KR20170005820A - 피라진 카르복사미드 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

피라진 카르복사미드 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20170005820A
KR20170005820A KR1020167033075A KR20167033075A KR20170005820A KR 20170005820 A KR20170005820 A KR 20170005820A KR 1020167033075 A KR1020167033075 A KR 1020167033075A KR 20167033075 A KR20167033075 A KR 20167033075A KR 20170005820 A KR20170005820 A KR 20170005820A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
activated
btk
itk
jak3
Prior art date
Application number
KR1020167033075A
Other languages
English (en)
Inventor
사토시 고나가이
히로아키 다나카
히로코 야마모토
히데키 사카가미
Original Assignee
아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20170005820A publication Critical patent/KR20170005820A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • Y10S514/908—

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

[과제] BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 또는 복수의 키나아제가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
[해결 수단] BTK 저해 작용, JAK3 저해 작용 및 ITK 저해 작용을 가진 화합물을 검토한 결과, 본 발명자들은 특정 피라진 카르복사미드 화합물이 BTK 저해 작용, JAK3 저해 작용 및 ITK 저해 작용을 갖고, 이들 화합물을 유효 성분으로 함유하는 의학적 조성물이 BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암, 다른 양태로서 BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 다른 양태로서 B 세포 수용체 시그널이 활성화한 암, 또 다른 양태로 JAK3 이 활성화-변이 또는 활성화한 암, 및 또 다른 양태로서 ITK 가 활성화된 암에 대해 치료 효과를 갖는다는 점을 확인하고 본 발명을 완성했다.

Description

피라진 카르복사미드 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물 {MEDICINAL COMPOSITION COMPRISING PYRAZINE CARBOXAMIDE COMPOUND AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 피라진 카르복사미드 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 암의 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
BTK (Bruton's tyrosine kinase; 브로톤 티로신 키나아제) 는 Tec 패밀리 키나아제에 속하는 비수용체형 티로신 키나아제이고, 플렉스트린 (pleckstrin) 상동 도메인, Tec 상동 도메인, Src 상동 2 도메인, Src 상동 3 도메인, 및 키나아제 도메인을 갖는 단백질이다. BTK 는 T 세포와 형질 세포를 제외한 대부분의 조혈 세포에서 발현하고, B 세포의 생성에 필수적인 분자이다 (Exp. Hematol. Oncol. 2014; 3(1):4, and J. Hematol. Oncol. 2013; 6:59). B 세포에 있어서, BTK 는 B 세포 수용체 시그널을 하류의 포스포리파아제 C 감마에 전달하고, 칼슘 이온 동원 및 분열 촉진 인자- 활성화 단백질 키나아제 경로 또는 핵 인자 카파 B 의 활성화를 일으킨다 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(29):13075-13080).
지금까지, 만성 림프구성 백혈병, 외투 세포 림프종, 소포 림프종, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, 급성 림프구성 백혈병을 포함하는 B 세포성 악성 종양, 및 급성 골수성 백혈병의 진행에 있어서 BTK 가 관여하고 있음이 시사되고 있다 (Exp. Hematol. Oncol. 2014; 3(1):4, and Blood. 2014; 123(8):1229-1238). 또한, 급성 골수성 백혈병 환자 유래 초대 배양 세포에 있어서 miRNA 에 의한 BTK 의 발현의 억제가 세포 증식을 저해하고, BTK 저해제는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 미만성 대세포형 B-세포성 림프종 세포의 증식을 저해하는 것이 보고되어 있다 (Blood. 2014; 123(8):1207-1213, and Nature. 2010; 463:88-92). 소포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 소 림프구성 림프종, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병을 포함하는 암을 표적으로 한 BTK 저해제의 임상 개발을 행해왔으며, BTK 저해제가 이들 암을 갖는 환자에게 있어서 일정한 유효성을 보이는 것이 확인되었다 (Scand. J. Immunol. 2013; 78(2):130-139). 또, 한 조직구성 림프종 세포주에서도, BTK 의 발현이 확인되고 있는 것이 공지되어 있다 (J. Immunol. 1994; 152(2):557-565).
이들의 결과는, BTK 가 관여하고 있는 백혈병 및 림프종을 비롯한 암에서, 예를 들어 BTK 가 과발현 또는 활성화된 암에서, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암에서, BTK 가 이들 암의 증식에 관여하고, BTK 저해제는 이들 암에 대해 유망한 치료제가 될 수 있음을 나타낸다.
JAK3 (Janus kinase 3; 자누스 키나아제 3) 는 JAK 패밀리 키나아제에 속하는 비(非)수용체형 티로신 키나아제이고, FERM 도메인, Src 상동 2 도메인, 의사 키나아제 (pseudokinase) 도메인, 및 키나아제 도메인을 갖는 단백질이다 (Genome Biol. 2004; 5:253). JAK3 는 주로 조혈계 세포에서 발현되고, 사이토카인 수용체와 상호작용해, 시그널을 하류의 STAT 에 전달한다 (Acta. Biochim. Biophys. Sin. 2012; 44(3):187-196).
지금까지, JAK3 가 급성 거핵구 백혈병, NK 세포/T 세포 림프종, 피부 T 세포 림프종, 및 T 세포 급성 림프모구 백혈병에 있어서 활성화-변이된다는 점이 보고 되어있고, 이들 암의 진행에 있어서 JAK3 이 관여한다는 점이 시사되고 있다 (Cancer Cell. 2006; 10:65-75, Cancer Discov. 2012; 2(7):591-597, Blood. 2009; 113:2746-2754, 및 Leukemia. 2012; 26:2144-2146). 또한, JAK 저해제가 급성 거핵구 백혈병 세포, NK 세포/T 세포 림프종 세포, 및 역형성 대세포 림프종 세포의 세포 증식을 저해하는 것이 보고되어 있다 (Cancer Cell. 2006; 10:65-75, Cancer Discov. 2012; 2(7):591-597, 및 Leukemia. 2014; 28:941-944).
이들의 결과는, 백혈병 및 림프종을 비롯한, JAK3 가 관여된 암에 있어서, 예를 들어 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암에 있어서, JAK3 가 이들의 암 증식에 관여하고, JAK3 저해제는 이들 암에 대해 유망한 치료제가 될 수 있음을 나타낸다.
ITK (IL2 inducible T cell kinase; IL2 유도성 T 세포 키나아제) 는 Tec 패밀리 키나아제에 속하는 비수용체형 티로신 키나아제이고, 플렉스트린 상동 도메인, Tec 상동 도메인, Src 상동 2 도메인, Src 상동 3 도메인, 및 키나아제 도메인을 갖는 단백질이다. ITK 는 주로 T 세포에서 발현하는 것 외에 비만 세포에서 발현하고, T 세포 수용체 시그널 전달의 조절을 담당하고 있다 (Curr. Top. Med. Chem. 2009; 9(8):690-703, 및 Mol. Pharmacol. 2012; 82:938-947).
지금까지, 피부 T 세포 림프종을 포함하는 T 세포성 종양에 있어서, ITK 의 발현이 보고되어 있다. 또, ITK 저해제는 ITK 가 발현된 T 세포 급성 림프모구 백혈병 세포의 세포 증식을 저해하는 것이 보고되어 있다 (Mol. Pharmacol. 2012; 82:938-947).
이들의 결과는, 백혈병 및 림프종을 비롯해 ITK 가 관여된 암에 있어서, 예를 들어 ITK 가 활성화된 암에 있어서, ITK 가 이들 암의 증식에 관여하고, ITK 저해제는 이들 암에 대해 유망한 치료제가 될 수 있음을 나타낸다.
5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 (이하, "화합물 A" 라고 지칭될 수 있다) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이, EGFR T790M 변이 양성 암의 치료용 약제학적 조성물의 유효 성분으로서 유용하다라는 점이 공지되어 있다 (특허문헌 1).
특허문헌 1 에 있어서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은,실시예 54 에서 그 유리 염기 (free base) 로서, 실시예 261 에서 그의 모노메탄술포네이트로서 개시되어 있고, EGFR 변이 키나아제에 대한 저해 작용이 확인되어 있다.
관련 기술
특허 문헌
특허 문헌 1: WO 2013/108754
암의 치료용 약제학적 조성물, 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물, 다른 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물, 및 한층 더 다른 양태에서, ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명자들은, 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 목적으로 예의 검토한 결과, 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약제학적 조성물이, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물로서 유용한 것을 발견하였고, 이로써 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은,
1. 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물.
2. BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이, BTK 가 관여된 암인, 1 에 기재된 약제학적 조성물.
3. BTK 가 관여된 암이, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암인, 2 에 기재된 약제학적 조성물.
4. BTK 가 관여된 암이, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암인, 2 에 기재된 약제학적 조성물.
5. BTK 가 관여된 암이, 소포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 소 림프구성 림프종, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 조직구성 림프종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어지는 군에서 선택되는 암인, 2 에 기재된 약제학적 조성물.
6. BTK 가 관여된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병 및/또는 조직구성 림프종인, 5 에 기재된 약제학적 조성물.
7. BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이, JAK3 가 관여된 암인, 1 에 기재된 약제학적 조성물.
8. JAK3 가 관여된 암이, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암인, 7 에 기재된 약제학적 조성물.
9. JAK3 가 관여된 암이, 급성 거핵구 백혈병 및/또는 역형성 대세포 림프종인, 7 에 기재된 약제학적 조성물.
10. BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이, ITK 가 관여된 암인, 1 에 기재된 약제학적 조성물.
11. ITK 가 관여된 암이, ITK 가 활성화된 암인, 10 에 기재된 약제학적 조성물.
12. ITK 가 관여된 암이, 급성 T 세포 림프종 및/또는 림프모구 백혈병인, 10 에 기재된 약제학적 조성물.
13. BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이, BTK 및 JAK3 가 관여된 암인, 1 에 기재된 약제학적 조성물.
14. BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이, BTK 및 ITK 가 관여된 암인, 1 에 기재된 약제학적 조성물.
15. BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이, JAK3 및 ITK 가 관여된 암인, 1 에 기재된 약제학적 조성물.
16. BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이, BTK, JAK3 및 ITK 가 관여된 암인, 1 에 기재된 약제학적 조성물.
17. 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이, 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 모노메탄술포네이트인, 1 ~ 16 중 어느 하나에 기재된 약제학적 조성물.
18. BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
19. BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
20. BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
21. 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료 방법
에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료제; 한 양태에서, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이 BTK 가 관여된 암인, BTK 가 관여된 암의 치료제; 다른 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료제; 한층 더 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료제; 한층 더 다른 양태에서, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이 JAK3 가 관여된 암인, JAK3 가 관여된 암의 치료제; 한층 더 다른 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료제; 한층 더 다른 양태에서, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이 ITK 가 관여된 암인, ITK 가 관여된 암의 치료제; 또 한층 더 다른 양태에서, ITK 가 활성화된 암의 치료제를 포함한다.
또, 본 발명은, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 한 양태에서, BTK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 다른 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 한층 더 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 한층 더 다른 양태에서, JAK3 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 한층 더 다른 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 한층 더 다른 양태에서, ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 및 또 한층 더 다른 양태에서, ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도; BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 한 양태에서, BTK 가 관여된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 다른 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 한층 더 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 한층 더 다른 양태에서, JAK3 가 관여된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 한층 더 다른 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도, 한층 더 다른 양태에서, ITK 가 관여된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도 및 또 한층 더 다른 양태에서, ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도; BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 한 양태에서, BTK 가 관여된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 다른 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 한층 더 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 한층 더 다른 양태에서, JAK3 가 관여된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 한층 더 다른 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 한층 더 다른 양태에서, ITK 가 관여된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 또 한층 더 다른 양태에서, ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료 방법, 한 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 BTK 가 관여된 암의 치료 방법, 다른 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료 방법, 한층 더 다른 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료 방법, 한층 더 다른 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 JAK3 가 관여된 암의 치료 방법, 한층 더 다른 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료 방법, 한층 더 다른 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 ITK 가 관여된 암의 치료 방법, 및 또 한층 더 다른 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는 ITK 가 활성화된 암의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, "대상" 이란, 그 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 밖의 동물이며, 한 양태에서는, 그 치료를 필요로 하는 인간이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 유효 성분인 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, BTK, JAK3 및 ITK 저해 작용을 갖고, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물, 한 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암, JAK3 가 관여된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, ITK 가 관여된 암, 및/또는 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물, 다른 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물, 한층 더 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물, 한층 더 다른 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물, 또 한층 더 다른 양태에서, ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 유효 성분으로서 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기 서술한 대로, 화합물 A 의 화학명은 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드이며, 그의 화학 구조는 이하에 나타낸 바와 같다.
[화학식 1]
Figure pct00001
BTK 가 관여된 암이란, 암의 원인 주 하나가 BTK 인 암을 의미하고, 예를 들어, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 및 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암을 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어, 소포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 소 림프구성 림프종, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 조직구성 림프종 및 급성 골수성 백혈병; 특히, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병 및 조직구성 림프종을 들 수 있다.
JAK3 가 관여된 암이란, 암의 원인 중 하나가 JAK3 인 암을 의미하고, 예를 들어, JAK3 가 과발현 또는 활성화된 암, 및 JAK3 이 활성화-변이된 암, 예를 들어, GenBank 등록 번호 NM_000215.3 으로 정의되는 JAK3 에서의 위치 132 번째의 프롤린으로부터 트레오닌으로의 변이, 위치 572 번째의 알라닌으로부터 발린으로의 변이, 및 위치 722 번째의 발린으로부터 이소류신으로의 변이를 갖는 암 (Cancer Cell. 2006;10:65-75) 등을 들 수 있고, 급성 거핵구 백혈병, 역형성 대세포 림프종이 포함된다.
ITK 가 관여된 암란, 암의 원인 중 하나가 ITK 인 암을 의미하고, 예를 들어, ITK 가 과발현 또는 활성화된 암을 들 수 있고, 급성 T 세포 림프종, 림프모구 백혈병을 들 수 있다.
또한, 본 명세서에 있어서 "암"은 혈액 암을 나타낸다.
본 발명의 하나의 양태를 이하에 나타낸다.
(1-1) 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 BTK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물. 한 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물. 다른 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물.
(1-2) BTK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
(1-3) BTK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
(1-4) BTK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
(1-5) 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK 가 관여된 암의 치료 방법. 한 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료 방법. 다른 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료 방법.
(2-1) 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 BTK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물. 한 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물. 다른 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물.
(2-2) BTK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도.
(2-3) BTK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도.
(2-4) BTK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트.
(2-5) 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK 가 관여된 암의 치료 방법. 한 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료 방법. 다른 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료 방법.
(3) BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 소포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 소 림프구성 림프종, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 조직구성 림프종, 또는 급성 골수성 백혈병인, (1-1) 또는 (2-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (1-2) 또는 (2-2) 에 기재된 용도; (1-3) 또는 (2-3) 에 기재된 용도; (1-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (2-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (1-5) 또는 (2-5) 에 기재된 치료 방법.
다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 또는 조직구성 림프종인, (1-1) 또는 (2-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (1-2) 또는 (2-2) 에 기재된 용도; (1-3) 또는 (2-3) 에 기재된 용도; (1-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (2-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (1-5) 또는 (2-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종인, (1-1) 또는 (2-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (1-2) 또는 (2-2) 에 기재된 용도; (1-3) 또는 (2-3) 에 기재된 용도; (1-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (2-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (1-5) 또는 (2-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 외투 세포 림프종인, (1-1) 또는 (2-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (1-2) 또는 (2-2) 에 기재된 용도; (1-3) 또는 (2-3) 에 기재된 용도; (1-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (2-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (1-5) 또는 (2-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 급성 골수성 백혈병인, (1-1) 또는 (2-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (1-2) 또는 (2-2) 에 기재된 용도; (1-3) 또는 (2-3) 에 기재된 용도; (1-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (2-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (1-5) 또는 (2-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 조직구성 림프종인, (1-1) 또는 (2-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (1-2) 또는 (2-2) 에 기재된 용도; (1-3) 또는 (2-3) 에 기재된 용도; (1-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (2-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (1-5) 또는 (2-5) 에 기재된 치료 방법.
(4-1) 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 JAK3 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물. 한 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물.
(4-2) JAK3 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 한 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
(4-3) JAK3 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 한 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
(4-4) JAK3 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 한 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
(4-5) 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, JAK3 가 관여된 암의 치료 방법. 한 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료 방법.
(5-1) 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 JAK3 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물. 한 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물.
(5-2) JAK3 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 한 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도.
(5-3) JAK3 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 한 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도.
(5-4) JAK3 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트. 한 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트.
(5-5) 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, JAK3 가 관여된 암의 치료 방법. 한 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료 방법.
(6) JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병 또는 역형성 대세포 림프종인, (4-1) 또는 (5-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (4-2) 또는 (5-2) 에 기재된 용도; (4-3) 또는 (5-3) 에 기재된 용도; (4-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (5-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (4-5) 또는 (5-5) 에 기재된 치료 방법.
다른 양태에서, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병인, (4-1) 또는 (5-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (4-2) 또는 (5-2) 에 기재된 용도; (4-3) 또는 (5-3) 에 기재된 용도; (4-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (5-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (4-5) 또는 (5-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종인, (4-1) 또는 (5-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (4-2) 또는 (5-2) 에 기재된 용도; (4-3) 또는 (5-3) 에 기재된 용도; (4-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (5-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (4-5) 또는 (5-5) 에 기재된 치료 방법.
(7-1) 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물. 한 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물.
(7-2) ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 한 양태에서, ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
(7-3) ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 한 양태에서, ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
(7-4) ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 한 양태에서, ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
(7-5) 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, ITK 가 관여된 암의 치료 방법. 한 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, ITK 가 활성화된 암의 치료 방법.
(8-1) 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물. 한 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물.
(8-2) ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 한 양태에서, ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도.
(8-3) ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 한 양태에서, ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도.
(8-4) ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트. 한 양태에서, ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트.
(8-5) 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, ITK 가 관여된 암의 치료 방법. 한 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, ITK 가 활성화된 암의 치료 방법.
(9) ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종 또는 림프모구 백혈병인, (7-1) 또는 (8-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (7-2) 또는 (8-2) 에 기재된 용도; (7-3) 또는 (8-3) 에 기재된 용도; (7-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (8-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (7-5) 또는 (8-5) 에 기재된 치료 방법.
다른 양태에서, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (7-1) 또는 (8-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (7-2) 또는 (8-2) 에 기재된 용도; (7-3) 또는 (8-3) 에 기재된 용도; (7-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (8-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (7-5) 또는 (8-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (7-1) 또는 (8-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (7-2) 또는 (8-2) 에 기재된 용도; (7-3) 또는 (8-3) 에 기재된 용도; (7-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (8-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (7-5) 또는 (8-5) 에 기재된 치료 방법.
(10-1) 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 BTK 및 JAK3 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물. 한 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물. 다른 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물.
(10-2) BTK 및 JAK3 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
(10-3) BTK 및 JAK3 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
(10-4) BTK 및 JAK3 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
(10-5) 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK 및 JAK3 가 관여된 암의 치료 방법. 한 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료 방법. 다른 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료 방법.
(11-1) 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 BTK 및 JAK3 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물. 한 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물. 다른 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물.
(11-2) BTK 및 JAK3 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도.
(11-3) BTK 및 JAK3 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도.
(11-4) BTK 및 JAK3 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트.
(11-5) 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK 및 JAK3 가 관여된 암의 치료 방법. 한 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료 방법. 다른 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료 방법.
(12) BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 소포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 소 림프구성 림프종, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 조직구성 림프종, 또는 급성 골수성 백혈병이며, 및 JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병 또는 역형성 대세포 림프종인, (10-1) 또는 (11-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (10-2) 또는 (11-2) 에 기재된 용도; (10-3) 또는 (11-3) 에 기재된 용도; (10-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (11-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (10-5) 또는 (11-5) 에 기재된 치료 방법.
다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 또는 조직구성 림프종이며, 및 JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병인, (10-1) 또는 (11-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (10-2) 또는 (11-2) 에 기재된 용도; (10-3) 또는 (11-3) 에 기재된 용도; (10-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (11-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (10-5) 또는 (11-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 또는 조직구성 림프종이며, 및 JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종인, (10-1) 또는 (11-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (10-2) 또는 (11-2) 에 기재된 용도; (10-3) 또는 (11-3) 에 기재된 용도; (10-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (11-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (10-5) 또는 (11-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종이며, 및 JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병인, (10-1) 또는 (11-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (10-2) 또는 (11-2) 에 기재된 용도; (10-3) 또는 (11-3) 에 기재된 용도; (10-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (11-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (10-5) 또는 (11-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종이며, 및 JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종인, (10-1) 또는 (11-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (10-2) 또는 (11-2) 에 기재된 용도; (10-3) 또는 (11-3) 에 기재된 용도; (10-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (11-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (10-5) 또는 (11-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 외투 세포 림프종이며, 및 JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병인, (10-1) 또는 (11-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (10-2) 또는 (11-2) 에 기재된 용도; (10-3) 또는 (11-3) 에 기재된 용도; (10-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (11-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (10-5) 또는 (11-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 외투 세포 림프종이며, 및 JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종인, (10-1) 또는 (11-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (10-2) 또는 (11-2) 에 기재된 용도; (10-3) 또는 (11-3) 에 기재된 용도; (10-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (11-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (10-5) 또는 (11-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 급성 골수성 백혈병이며, 및 JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병인, (10-1) 또는 (11-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (10-2) 또는 (11-2) 에 기재된 용도; (10-3) 또는 (11-3) 에 기재된 용도; (10-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (11-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (10-5) 또는 (11-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 급성 골수성 백혈병이며, 및 JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종인, (10-1) 또는 (11-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (10-2) 또는 (11-2) 에 기재된 용도; (10-3) 또는 (11-3) 에 기재된 용도; (10-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (11-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (10-5) 또는 (11-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 조직구성 림프종이며, 및 JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병인, (10-1) 또는 (11-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (10-2) 또는 (11-2) 에 기재된 용도; (10-3) 또는 (11-3) 에 기재된 용도; (10-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (11-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (10-5) 또는 (11-5) 에 기재된 치료 방법.
또 한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 조직구성 림프종이며, 및 JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종인, (10-1) 또는 (11-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (10-2) 또는 (11-2) 에 기재된 용도; (10-3) 또는 (11-3) 에 기재된 용도; (10-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (11-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (10-5) 또는 (11-5) 에 기재된 치료 방법.
(13-1) 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 BTK 및 ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물. 한 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물. 다른 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물.
(13-2) BTK 및 ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
(13-3) BTK 및 ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
(13-4) BTK 및 ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
(13-5) 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK 및 ITK 가 관여된 암의 치료 방법. 한 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료 방법. 다른 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료 방법.
(14-1) 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 BTK 및 ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물. 한 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물. 다른 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물.
(14-2) BTK 및 ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화되고 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화되고 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도.
(14-3) BTK 및 ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도.
(14-4) BTK 및 ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트.
(14-5) 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK 및 ITK 가 관여된 암의 치료 방법. 한 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료 방법. 다른 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료 방법.
(15) BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 소포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 소 림프구성 림프종, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 조직구성 림프종, 또는 급성 골수성 백혈병이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종 또는 림프모구 백혈병인, (13-1) 또는 (14-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (13-2) 또는 (14-2) 에 기재된 용도; (13-3) 또는 (14-3) 에 기재된 용도; (13-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (14-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (13-5) 또는 (14-5) 에 기재된 치료 방법.
다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 또는 조직구성 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (13-1) 또는 (14-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (13-2) 또는 (14-2) 에 기재된 용도; (13-3) 또는 (14-3) 에 기재된 용도; (13-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (14-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (13-5) 또는 (14-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 또는 조직구성 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (13-1) 또는 (14-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (13-2) 또는 (14-2) 에 기재된 용도; (13-3) 또는 (14-3) 에 기재된 용도; (13-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (14-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (13-5) 또는 (14-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (13-1) 또는 (14-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (13-2) 또는 (14-2) 에 기재된 용도; (13-3) 또는 (14-3) 에 기재된 용도; (13-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (14-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (13-5) 또는 (14-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (13-1) 또는 (14-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (13-2) 또는 (14-2) 에 기재된 용도; (13-3) 또는 (14-3) 에 기재된 용도; (13-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (14-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (13-5) 또는 (14-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 외투 세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (13-1) 또는 (14-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (13-2) 또는 (14-2) 에 기재된 용도; (13-3) 또는 (14-3) 에 기재된 용도; (13-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (14-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (13-5) 또는 (14-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 외투 세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (13-1) 또는 (14-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (13-2) 또는 (14-2) 에 기재된 용도; (13-3) 또는 (14-3) 에 기재된 용도; (13-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (14-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (13-5) 또는 (14-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 급성 골수성 백혈병이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (13-1) 또는 (14-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (13-2) 또는 (14-2) 에 기재된 용도; (13-3) 또는 (14-3) 에 기재된 용도; (13-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (14-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (13-5) 또는 (14-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 급성 골수성 백혈병이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (13-1) 또는 (14-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (13-2) 또는 (14-2) 에 기재된 용도; (13-3) 또는 (14-3) 에 기재된 용도; (13-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (14-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (13-5) 또는 (14-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 조직구성 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (13-1) 또는 (14-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (13-2) 또는 (14-2) 에 기재된 용도; (13-3) 또는 (14-3) 에 기재된 용도; (13-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (14-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (13-5) 또는 (14-5) 에 기재된 치료 방법.
또 한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 조직구성 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (13-1) 또는 (14-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (13-2) 또는 (14-2) 에 기재된 용도; (13-3) 또는 (14-3) 에 기재된 용도; (13-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (14-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (13-5) 또는 (14-5) 에 기재된 치료 방법.
(16-1) 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물. 한 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물.
(16-2) JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 한 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
(16-3) JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 한 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
(16-4) JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 한 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
(16-5) 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료 방법. 한 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료 방법.
(17-1) 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물. 한 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물.
(17-2) JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 한 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도.
(17-3) JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 한 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도.
(17-4) JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트. 한 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트.
(17-5) 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료 방법. 한 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암 및 ITK 가 활성화된 암의 치료 방법.
(18) JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병 또는 역형성 대세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종 또는 림프모구 백혈병인, (16-1) 또는 (17-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (16-2) 또는 (17-2) 에 기재된 용도; (16-3) 또는 (17-3) 에 기재된 용도; (16-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (17-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (16-5) 또는 (17-5) 에 기재된 치료 방법.
다른 양태에서, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (16-1) 또는 (17-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (16-2) 또는 (17-2) 에 기재된 용도; (16-3) 또는 (17-3) 에 기재된 용도; (16-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (17-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (16-5) 또는 (17-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (16-1) 또는 (17-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (16-2) 또는 (17-2) 에 기재된 용도; (16-3) 또는 (17-3) 에 기재된 용도; (16-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (17-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (16-5) 또는 (17-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (16-1) 또는 (17-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (16-2) 또는 (17-2) 에 기재된 용도; (16-3) 또는 (17-3) 에 기재된 용도; (16-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (17-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (16-5) 또는 (17-5) 에 기재된 치료 방법.
또 한층 더 다른 양태에서, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (16-1) 또는 (17-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (16-2) 또는 (17-2) 에 기재된 용도; (16-3) 또는 (17-3) 에 기재된 용도; (16-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (17-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (16-5) 또는 (17-5) 에 기재된 치료 방법.
(19-1) 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 BTK, JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물. 한 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물. 다른 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물.
(19-2) BTK, JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
(19-3) BTK, JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
(19-4) BTK, JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
(19-5) 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK, JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료 방법. 한 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료 방법. 다른 양태에서, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료 방법.
(20-1) 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 BTK, JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물. 한 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물. 다른 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트를 포함하는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물.
(20-2) BTK, JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도.
(20-3) BTK, JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 용도.
(20-4) BTK, JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트. 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트. 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료를 위한, 화합물 A 모노메탄술포네이트.
(20-5) 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK, JAK3 및 ITK 가 관여된 암의 치료 방법. 한 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료 방법. 다른 양태에서, 화합물 A 모노메탄술포네이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암, 및 ITK 가 활성화된 암의 치료 방법.
(21) BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 소포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 소 림프구성 림프종, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 조직구성 림프종, 또는 급성 골수성 백혈병이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병 또는 역형성 대세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종 또는 림프모구 백혈병인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 또는 조직구성 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병 또는 역형성 대세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종 또는 림프모구 백혈병인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 또는 조직구성 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 또는 조직구성 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 또는 조직구성 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 또는 조직구성 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 외투 세포 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 외투 세포 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 외투 세포 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 외투 세포 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 급성 골수성 백혈병이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 급성 골수성 백혈병이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 급성 골수성 백혈병이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 급성 골수성 백혈병이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 조직구성 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 조직구성 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 급성 거핵구 백혈병이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 조직구성 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 급성 T 세포 림프종인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
한층 더 다른 양태에서, BTK 가 관여된 암, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암, 또는 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암이, 조직구성 림프종이며, JAK3 가 관여된 암, 또는 JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암이, 역형성 대세포 림프종이며, ITK 가 관여된 암, 또는 ITK 가 활성화된 암이, 림프모구 백혈병인, (19-1) 또는 (20-1) 에 기재된 약제학적 조성물; (19-2) 또는 (20-2) 에 기재된 용도; (19-3) 또는 (20-3) 에 기재된 용도; (19-4) 에 기재된 화합물 A, 또는 (20-4) 에 기재된 화합물 A 모노메탄술포네이트; 또는, (19-5) 또는 (20-5) 에 기재된 치료 방법.
화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은, 상기 특허 문헌 1 (WO 2013/108754) 에 기재된 방법에 따라, 또는 그 변법에 의해 입수할 수 있다.
또, "화합물 A 의 약제학적으로 허용가능한 염"이란, 화합물 A 의 산 부가 염을 의미하고, 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 및 인산 등의 무기산, 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디톨루오일 타르타르산, 시트르산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 벤젠 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 아스파르트산, 및 글루타민산 등의 유기산과의 산 부가 염을 들 수 있다. 또한, "화합물 A 의 약제학적으로 허용가능한 염"에는, 화합물 A 의 용매화물, 구체적으로는, 예를 들어 수화물 또는 에탄올레이트를 포함하고, 추가로 화합물 A 의 산 부가 염의 용매화물을 포함한다.
또한, "화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염"의 예에는 한 양태에서, 화합물 A (유리 염기) 를 들 수 있고, 다른 양태로서는, 화합물 A 모노메탄술포네이트를 들 수 있다.
화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은, 당업계에 통상 이용되는 부형제, 즉, 약제용 부형제, 약제용 담체 등을 사용하여, 통상 사용되고 있는 방법으로써 제조할 수 있다.
약제학적 조성물의 투여는 정제, 환제 (pill), 캡슐제, 과립제, 산제 (powder) 및 액제에 의한 경구 투여, 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첨부제, 점막관통 액제, 점막관통 첨부제, 흡입제 등에 의한 비경구투여일 수 있다.
경구투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제 및 과립제 등이 사용된다. 이와 같은 고체 조성물에 있어서는, 1 종 또는 2 종 이상의 유효 성분이, 적어도 1 종의 불활성인 부형제와 혼합된다. 통상적인 방법에 있어서, 조성물은 불활성인 첨가제, 예를 들어 활택제, 붕괴제, 안정화제, 및 용해 보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 당 또는 위용성 또는 장용성 물질 필름으로 코팅될 수 있다.
경구투여를 위한 액체 조성물은, 약제학적으로 허용가능한 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서 등을 포함한다. 당해 액체 조성물은, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 함유하고, 한층 더 용해 보조제, 습윤제, 및 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 또는 방부제를 함유할 수 있다.
비경구투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 포함한다. 수성의 용매로서는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용매로서는, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이와 같은 조성물은, 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 된다. 이들은 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화 된다. 또, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조해, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
통상적으로, 경구투여의 경우, 1 일의 투여량은, 체중 당 약 0.001 ~ 100 mg/kg, 바람직하게는 0.01 ~ 30 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 ~ 10 mg/kg 이고, 이것을 1 분량으로 또는 2 회 ~ 4 회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여되는 경우에는, 1 일의 투여량은, 체중 당 약 0.0001 ~ 10 mg/kg 가 적당하고, 1 일 1 회~복수회로 나누어 투여한다. 또, 점막관통제로서는, 체중 당 약 0.001 ~ 100 mg/kg 를 1 일 1 회 ~ 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려해 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 또는 부형제 또는 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 약제학적 조성물은 0.01 ~ 99 중량%, 한 양태에서는 0.01 ~ 50 중량%의 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 암, 특히 BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암에 유효하다고 생각되는 여러 가지의 치료제와 병용할 수 있다. 당해 병용 제제는, 동시 투여, 또는 별개로 연속해, 또는 원하는 시간 간격을 두어 투여될 수 있다. 동시 투여되는 제제는, 혼합물일 수 있거나, 또는 개별적으로 제조될 수 있다. 특히 본원에서 병용될 수 있는 약제의 예에는 리툭시마브와 같은 항 CD20 모노클로날 항체, 시클로포스파미드 및 이포스파미드와 같은 알킬화제, 독소루비신, 시스플라틴, 메토트렉세이트, 안트라시클린, 및 레날리도미드와 같은 항 악성 종양제, 빈크리스틴와 같은 미소관 중합 저해제, 프레드니손, 프레드니소론 및 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드, 벤다뮤스틴과 같은 대사 길항제, 이마티니브 및 다사티니브와 같은 키나아제 저해제, 인터페론과 같은 사이토카인 제형, 미톡산트론 및 블레오마이신과 같은 항생 물질, 및 아스파라기나아제가 포함된다.
실시예
본 발명의 약제학적 조성물의 약리적 효과를 이하의 실시예에 의해 확인했다. 또한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 이하의 실시예에서는 화합물 A 모노메탄술포네이트 (이하, "시험 화합물 B"로 지칭함) 를 사용했다. 각각의 실시예에 있어서, 시험 화합물 B 의 농도는, 화합물 A 유리 형태의 농도로 환산해 산출했다.
실시예 1 BTK 키나아제 저해 활성 평가
BTK 키나아제 저해 활성에 대해서는 QSS Assist BTK_MSA kit (Carna Bioscience) 를 사용하여 평가했다.
시험 화합물 B 를 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해해, 최종 농도와 비교했을 때 100 배 농도의 용액을 제조했다. 그 용액을 또한 부속의 어세이 버퍼에서 25 배 희석해 시험 화합물 B 용액을 수득했다. 나아가, 반응에는 키트에 부속되어 있는 BTK 키나아제를 사용했다.
상기의 어세이 버퍼를 이용하여 제조한 5μL 의 4 배 농도 시험 화합물 B 용액 및 10μL 의 2 배 농도 BTK 키나아제 용액을 384 웰 플레이트의 웰 내에서 혼합하고, 실온에서 30 분간 방치했다. 계속해서, 5μL 의 4 배 농도 기질 펩티드/ATP/MgCl2 용액을 첨가해, 실온에서 1 시간 반응시켰다. 기질 펩티드는 최종 농도 1000 nM, ATP 는 최종 농도 1 mM, MgCl2 는 최종 농도 5 mM 에서 사용했다. 그 후, 부속의 종료 버퍼 60μL 를 첨가해 반응을 정지시켰다. BTK 키나아제 활성은 기질 펩티드의 피크 높이와 생산물 (인산화 기질 펩티드) 의 피크 높이로부터 수득되는 생성물의 변환율을 LabChip EZ Reader II (PerkinElmer) 로 정량해 산출했다.
데이터 해석은, 모든 반응 요소를 포함하는 대조군 웰의 평균 변환율을 0% 저해로서 정의하고, BTK 키나아제 이외의 모든 반응 요소를 포함하는 배경 웰의 평균 변환율을 100% 저해로서 정의해, 각 시험 화합물 B 를 시험하는 웰의 평균 변환율로부터 저해율을 계산했다. IC50 값은 시험 화합물 B 농도 및 저해율에 의한 플롯을 기반으로 한 비선형 회귀로부터 측정했다.
그 결과, 시험 화합물 B 는 BTK 키나아제 활성을 0.17 nM 의 IC50 값으로 저해했다.
실시예 2 인간 미만성 대세포형 B-세포성 림프종 세포주 OCI-Ly10 세포를 이용한 증식 저해 평가
OCI-Ly10 는, B 세포성 악성 신생물인 인간 미만성 대세포형 B-세포성 림프종 유래의 세포주이며, BTK 의존성이 확인된 바 있다 (Nature. 2010; 463:88-92). 20% 우혈청을 함유하는 이스코브 개변 둘베코 배지 (Iscove's Modified Dulbecco's Medium) (Sigma) 에서 배양한 인간 미만성 대세포형 B-세포성 림프종 세포주 OCI-Ly10 세포 (University Health Network) 를 96 웰 플레이트에 파종했다. 같은 날에, 여기에 최종 농도 0.1 nM 에서 1μM 인 시험 화합물 B 의 DMSO 용액, 또는 DMSO 만 (DMSO 군) 을 첨가해, 상기 세포를 5% CO2 존재 하, 37℃ 에서 3 일간 배양했다. 그 후, 세포수 측정 시약 (CellTiter-Glo (등록상표) Luminescent Cell Viability Assay (Promega)) 를 사용하여 세포수를 측정했다. DMSO 군에서의 측정치를 0% 저해, 세포를 파종한 날 DMSO 군에서의 측정치를 100% 저해로서 세포 증식 저해율을 산출했다.
그 결과, 시험 화합물 B 는 OCI-Ly10 세포의 증식을 저해하고 GI50 값은 1.0 nM 였다.
실시예 3 인간 외투 세포 림프종 세포주 Rec-1 세포를 이용한 증식 저해 평가
Rec-1 는, B 세포성 악성 신생물의 일종인 인간 외투 세포 림프종 유래의 세포주이며, BTK 의 발현 및 인산화가 확인된 바 있다 (Cell Oncol. 2011; 34:141-153). 10% 우혈청을 함유하는 RPMI1640 배지 (Sigma) 에서 배양한 인간 외투 세포 림프종 세포주 Rec-1 세포 (American Type Culture Collection, CRL-3004) 를 96 웰 플레이트에 파종했다. 다음날, 여기에 최종 농도 1 nM 에서 10μM 가 되는 시험 화합물 B 의 DMSO 용액, 또는 DMSO 만 (DMSO 군) 을 첨가해, 상기 세포를 5% CO2 존재 하, 37℃ 에서 3 일간 배양했다. 그 후, 세포수 측정 시약 (CellTiter-Glo (등록상표) Luminescent Cell Viability Assay (Promega)) 를 사용하여 세포수를 측정했다. DMSO 군에서의 측정치를 0% 저해, 세포가 파종되어지지 않은 배지만의 웰에서의 측정치를 100% 저해로서, 세포 증식 저해율을 산출했다.
그 결과, 시험 화합물 B 는 Rec-1 세포의 증식을 저해하고, IC50 값은 68 nM 였다.
실시예 4 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 KG-1 세포를 이용한 증식 저해 평가
KG-1 는, 인간 급성 골수성 백혈병 유래의 세포주이며, BTK 의 발현이 확인된 바 있다 (J. Immunol. 1994; 152(2):557-565). 10% 우혈청을 함유하는 RPMI1640 배지 (Sigma) 에서 배양한 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 KG-1 세포 (American Type Culture Collection, CCL-246) 를 96 웰 플레이트에 파종했다. 다음날, 여기에 최종 농도 1 nM 에서 10μM 가 되는 시험 화합물 B 의 DMSO 용액, 또는 DMSO 만 (DMSO 군) 을 첨가해, 상기 세포를 5% CO2 존재 하, 37℃ 에서 3 일간 배양했다. 그 후, 세포수 측정 시약 (CellTiter-Glo (등록상표) Luminescent Cell Viability Assay (Promega)) 을 사용하여 세포수를 측정했다. DMSO 군에서의 측정치를 0% 저해, 세포가 파종되어지지 않은 배지만의 웰에서의 측정치를 100% 저해로서 세포 증식 저해율을 산출했다.
그 결과, 시험 화합물 B 는 KG-1 세포의 증식을 저해하고, IC50 값은 38 nM 였다.
실시예 5 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 MV4-11 세포를 이용한 증식 저해 평가
MV4-11 는, 인간 급성 골수성 백혈병 유래의 세포주이며, BTK 의 발현이 확인된 바 있다 (Mol. Cell Proteomics. 2009; 8(7):1751-1764). 10% 우혈청을 함유하는 이스코브 개변 둘베코 배지 (Sigma) 에서 배양한 인간 급성 골수성 백혈병 세포주 MV4-11 세포 (American Type Culture Collection, CRL-9591) 를 96 웰 플레이트에 파종했다. 다음날, 여기에 최종 농도 1 nM 에서 10μM 가 되는 시험 화합물 B 의 DMSO 용액, 또는 DMSO만 (DMSO 군) 을 첨가해, 상기 세포를 5% CO2 존재 하, 37℃ 에서 3 일간 배양했다. 그 후, 세포수 측정 시약 (CellTiter-Glo (등록상표) Luminescent Cell Viability Assay (Promega)) 을 사용하여 세포수를 측정했다. DMSO 군에서의 측정치를 0% 저해, 세포가 파종되어지지 않은 배지만의 웰에서의 측정치를 100% 저해로서 세포 증식 저해율을 산출했다.
그 결과, 시험 화합물 B 는 MV4-11 세포의 증식을 저해하고, IC50 값은 10 nM 였다.
실시예 6 인간 조직구성 림프종 세포주 U-937 세포를 이용한 증식 저해 평가
U-937 세포는, 인간 조직구성 림프종 유래의 세포주이며, BTK 의 발현이 확인된 바 있다 (J. Immunol. 1994; 152(2):557-565). 10% 우혈청을 함유하는 RPMI1640 배지 (Sigma) 에서 배양한 인간 조직구성 림프종 세포주 U-937 세포 (Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.) 를 96 웰 플레이트에 파종했다. 같은 날에, 여기에 최종 농도 1 nM 에서 10μM 가 되는 시험 화합물 B 의 DMSO 용액, 또는 DMSO만 (DMSO 군) 을 첨가해, 상기 세포를 5% CO2 존재 하, 37℃ 에서 3 일간 배양했다. 그 후, 세포수 측정 시약 (CellTiter-Glo (등록상표) Luminescent Cell Viability Assay (Promega)) 를 사용하여 세포수를 측정했다. DMSO 군에서의 측정치를 0% 저해, 세포가 파종되어지지 않은 배지만의 웰에서의 측정치를 100% 저해로서 세포 증식 저해율을 산출했다.
그 결과, 시험 화합물 B 는 U-937 세포의 증식을 저해하고, IC50 값은 63 nM 였다.
실시예 7 OCI-Ly10 피하 이종이식 마우스 모델에서의 항 종양 평가
면역결핍 마우스 (NOD.CB17-Prkdc scid/J, 수컷, 4주령 (Charles River Laboratories Japan, Inc.)) 의 등쪽 부분에, 인간 미만성 대세포형 B-세포성 림프종 세포주 OCI-Ly10 세포를 피하 이식해, OCI-Ly10 피하 이종이식 마우스 모델을 제조했다. 종양 체적을 기반으로 하여 나눈 마우스에, 0.5% 메틸셀룰로오스 (대조군：10 mL/kg/day, QD, po (n=4)), 시험 화합물 B (시험 화합물 B 투여군：30 또는 100 mg/kg/day, QD, po (n=4), 0.5% 메틸셀룰로오스 현탁액으로서) 를 투여했다. 종양 체적의 변화를 시간 경과에 따라 평가했다.
그 결과, 대조군에서는 투여 개시일에 188 ㎣ 의 크기인 종양 체적이, 14 일 후에는 520 ㎣ 의 크기로 증가했다. 한편, 30 mg/kg/day 의 시험 화합물 B 를 투여한 군에서는, 투여 개시일에 190 ㎣ 인 종양 체적이 14 일 후에는 50 ㎣ 의 크기로 감소했다. 게다가, 100 mg/kg/day 의 시험 화합물 B 투여군에서는 184 ㎣ 에서 22 ㎣ 로 종양 체적의 크기가 감소되었다.
실시예 8 JAK3 키나아제 저해 활성 평가
JAK3 키나아제 저해 활성에 대해서는 QSS Assist JAK3 MSA kit Carna Bioscience) 를 사용하여 평가했다.
시험 화합물 B 를 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해해, 시험 농도의 100 배 농도의 용액을 제조했다. 그 용액을 또한 부속의 어세이 버퍼에서 25 배 희석해 시험 화합물 B 용액을 수득했다. 또한, 반응에는 키트에 부속되어 있는 JAK3 키나아제를 사용했다.
상기의 어세이 버퍼를 이용해 제조한 5μL 의 4 배 농도 시험 화합물 B 용액 및 10μL 의 2 배 농도의 JAK3 키나아제 용액을 384 웰 플레이트의 웰 내에서 혼합하고, 실온에서 30 분간 인큐베이션했다. 계속해서, 여기에, 5μL 의 4 배 농도 기질 펩티드/ATP/MgCl2 용액을 첨가해, 실온에서 1 시간 반응시켰다. 기질 펩티드는 최종 농도 1μM, ATP는 최종 농도 1 mM, MgCl2 는 최종 농도 5 mM 에서 사용했다. 그 후, 부속의 종료 버퍼 60μL 를 첨가해 반응을 정지시켰다. JAK3 키나아제 활성은 기질 펩티드의 피크 높이와 생산물 (인산화 기질 펩티드) 의 피크 높이로부터 수득되는 생성물의 변환율을 LabChip EZ Reader II (PerkinElmer) 로 정량해 산출했다.
데이터 해석은, 모든 반응 요소를 포함하는 대조군 웰의 평균 변환율을 0% 저해로서 정의하고, JAK3 키나아제 이외의 모든 반응 요소를 포함하는 배경 웰의 평균 변환율을 100% 저해로서 정의하여, 각 시험 화합물 B 시험을 위한 웰의 평균 변환율로부터 저해율을 계산했다. IC50 값은 시험 화합물 B 농도와 저해율에 의한 플롯을 기반으로 한 비선형 회귀로부터 측정했다.
그 결과, 시험 화합물 B 는 JAK3 키나아제 활성을 저해하고, IC50 값은 0.44 nM 였다.
실시예 9 인간 역형성 대세포 림프종 세포주 SU-DHL-1 세포를 이용한 증식 저해 평가
SU-DHL-1 는, 인간 역형성 대세포 림프종 유래의 세포주이며, JAK3 의 활성화가 확인된 바 있다 (Leukemia. 2014; 28:941-944). 10% 우혈청을 함유하는 RPMI1640 배지 (Sigma) 에서 배양한 인간 역형성 대세포 림프종 세포주 SU-DHL-1 세포 (American Type Culture Collection, CRL-2955) 를 96 웰 플레이트에 파종했다. 같은 날에, 여기에 최종 농도 1 nM 에서 10μM 가 되는 시험 화합물 B 의 DMSO 용액, 또는 DMSO 만 (DMSO 군) 을 첨가해, 상기 세포를 5% CO2 존재 하, 37℃ 에서 4 일간 배양했다. 그 후, 세포수 측정 시약 (CellTiter-Glo (등록상표) Luminescent Cell Viability Assay (Promega)) 를 사용하여 세포수를 측정했다. DMSO 군에서의 측정치를 0% 저해, 세포가 파종되어지지 않은 배지만의 웰의 측정치를 100% 저해로서 세포 증식 저해율을 산출했다.
그 결과, 시험 화합물 B 는 SU-DHL-1 세포의 증식을 저해하고, IC50 값은 120 nM 였다.
실시예 10 인간 역형성 대세포 림프종 세포주 KARPAS-299 세포를 이용한 증식 저해 평가
KARPAS-299 는, 인간 역형성 대세포 림프종 유래의 세포주이며, JAK3 의 활성화가 확인된 바 있다 (Oncogene. 2002; 21:1038-1047). 10% 우혈청을 함유하는 RPMI1640 배지 (Sigma) 에서 배양한 인간 역형성 대세포 림프종 세포주 KARPAS-299 세포 (DSMZ, ACC31) 를 96 웰 플레이트에 파종했다. 같은 날에, 여기에 최종 농도 1 nM 에서 10μM 가 되는 시험 화합물 B 의 DMSO 용액, 또는 DMSO 만 (DMSO 군) 을 첨가해, 상기 세포를 5% CO2 존재 하, 37℃ 에서 3 일간 배양했다. 그 후, 세포수 측정 시약 (CellTiter-Glo (등록상표) Luminescent Cell Viability Assay (Promega)) 를 사용하여 세포수를 측정했다. DMSO 군에서의 측정치를 0% 저해, 세포가 파종되어지지 않은 배지만의 웰의 측정치를 100% 저해로서 세포 증식 저해율을 산출했다.
그 결과, 시험 화합물 B 는 KARPAS-299 세포의 증식을 저해하고, IC50 값은 250 nM 였다.
실시예 11 인간 급성 거핵구 백혈병 세포주 CMK 세포를 이용한 증식 저해 평가
CMK 는, 인간 급성 거핵구 백혈병 유래의 세포주이며, JAK3 의 활성화가 확인된 바 있다 (Cancer Cell. 2006; 10:65-75). 20% 우혈청 및 2 mM 글루타민을 함유하는 RPMI1640 배지 (Sigma) 에서 배양한 인간 급성 거핵구 백혈병 세포주 CMK 세포 (DSMZ, ACC392) 를 96 웰 플레이트에 접종했다. 같은 날에, 여기에 최종 농도 1 nM 에서 10μM 가 되는 시험 화합물 B 의 DMSO 용액, 또는 DMSO 만 (DMSO 군) 을 첨가해, 상기 세포를 5% CO2 존재 하, 37℃ 에서 4일간 배양했다. 그 후, 세포수 측정 시약 (CellTiter-Glo (등록상표) Luminescent Cell Viability Assay (Promega)) 를 사용하여 세포수를 측정했다. DMSO 군에서의 측정치를 0% 저해, 세포가 파종되어지지 않은 배지만의 웰에서의 측정치를 100% 저해로서 세포 증식 저해율을 산출했다.
그 결과, 시험 화합물 B 는 CMK 세포의 증식을 저해하고, IC50 값은 110 nM 였다.
실시예 12 ITK 키나아제 저해 활성 평가
ITK 키나아제 저해 활성에 대해서는 Mobility Shift Assay 계를 사용하여 평가했다.
시험 화합물 B 를 디메틸 술폭시드 (DMSO) 에 용해해, 시험 농도의 100 배 농도의 용액을 제조했다. 그 용액을 또한 어세이 버퍼 (20 mM HEPES, 0.01% Triton X-100, 1 mM DTT, pH 7.5) 에서 25 배 희석해 시험 물질 용액을 수득했다.
상기의 어세이 버퍼를 이용하여 제조한 5μL 의 4 배 농도 시험 화합물 B 용액 및 10μL 의 2 배 농도의 ITK 키나아제 용액을 384 웰 플레이트의 웰 내에서 혼합하고, 실온에서 30 분간 인큐베이션했다. 계속해서, 여기에, 5μL 의 4 배 농도 기질 펩티드 (Srctide, PEPTIDE INSTITUTE, INC. #AD-995)/ATP/MgCl2 용액을 첨가해, 실온에서 1 시간 반응시켰다. 기질 펩티드는 최종 농도 1000 nM, ATP 는 최종 농도 1000μM, MgCl2 는 최종 농도 5 mM 에서 사용했다. 그 후, 여기에 종료 버퍼 (127 mM HEPES, 0.01% Triton X-100, 26.7 mM EDTA, 1% DMSO, pH 7.5) 60μL 를 첨가해 반응을 정지시켰다. ITK 키나아제 활성은 기질 펩티드의 피크 높이와 생산물 (인산화 기질 펩티드) 의 피크 높이로부터 수득되는 생성물의 변환율을 LabChip3000(PerkinElmer)로 정량해 산출했다.
데이터 해석은, 모든 반응 요소를 포함하는 대조군 웰의 평균 변환율을 0% 저해로서 정의하고, ITK 키나아제 이외의 모든 반응 요소를 포함하는 배경 웰의 평균 변환율을 100% 저해로서 정의해, 각 시험 화합물 B 시험용 웰의 평균 변환율로부터 저해율을 계산했다.
그 결과, ITK 키나아제 활성에 대해, 1 nM 및 10 nM 에 있어서의 시험 화합물 B 의 저해율% 는 각각 29.5% 및 92.6% 였다.
실시예 13 인간 급성 T 세포 림프종 세포주 Jurkat 6.1 E 세포를 이용한 증식 저해 평가
Jurkat 6.1 E 는, 인간 급성 T 세포 림프종 유래의 세포주이며, ITK 의 발현이 확인된 바 있다 (Mol. Pharmacol. 2012; 82:938-947). 10% 우혈청을 함유하는 RPMI1640 배지 (Sigma) 에서 배양한 인간 급성 T 세포 림프종 세포주 Jurkat 6.1 E 세포 (European Collection of Cell Cultures, 88042803) 를 96 웰 플레이트에 파종했다. 같은 날에, 여기에 최종 농도 1 nM 에서 10μM 가 되는 시험 화합물 B 의 DMSO 용액, 또는 DMSO 만 (DMSO 군) 을 첨가해, 상기 세포를 5% CO2 존재 하, 37℃ 에서 4 일간 배양했다. 그 후, 세포수 측정 시약 (CellTiter-Glo (등록상표) Luminescent Cell Viability Assay (Promega)) 을 사용하여 세포수를 측정했다. DMSO 군에서의 측정치를 0% 저해, 세포가 파종되어지지 않은 배지만의 웰에서의 측정치를 100% 저해로서 세포 증식 저해율을 산출했다.
그 결과, 시험 화합물 B 는 Jurkat 6.1 E 세포의 증식을 저해하고, IC50 값은 940 nM 였다.
실시예 14 인간 림프모구 백혈병 세포주 MOLT-4 세포를 이용한 증식 저해 평가
MOLT-4 는, 인간 림프모구 백혈병 유래의 세포주이며, ITK 의 발현이 확인된 바 있다 (Mol. Pharmacol. 2012; 82:938-947). 10% 우혈청을 함유하는 RPMI1640 배지 (Sigma) 에서 배양한 인간 림프모구 백혈병 세포주 MOLT-4 세포 (European Collection of Cell Cultures, 85011413) 를 96 웰 플레이트에 접종했다. 같은 날에, 여기에 최종 농도 1 nM 에서 10μM 가 되는 시험 화합물 B 의 DMSO 용액, 또는 DMSO 만 (DMSO 군) 을 첨가해, 상기 세포를 5% CO2 존재 하, 37℃ 에서 4 일간 배양했다. 그 후, 세포수 측정 시약 (CellTiter-Glo (등록상표) Luminescent Cell Viability Assay (Promega)) 를 사용하여 세포수를 측정했다. DMSO 군에서의 측정치를 0% 저해, 세포가 파종되어지지 않은 배지만의 웰에서의 측정치를 100% 저해로서 세포 증식 저해율을 산출했다.
그 결과, 시험 화합물 B 는 MOLT-4 세포의 증식을 저해하고, IC50 값은 410 nM 였다.
이상의 결과로부터, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 BTK, JAK3 및 ITK 키나아제 활성을 저해하는 것이 확인되었고, 상기 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물의 유효 성분으로서의 사용이 기대될 수 있는 것이 나타났다. 구체적으로는, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 미만성 대세포형 B-세포성 림프종 세포주인 OCI-Ly10 세포, 외투 세포 림프종 세포주인 Rec-1 세포, 급성 골수성 백혈병 세포주인 KG-1 세포 및 MV4-11 세포, 조직구성 림프종 세포주인 U-937 세포, 역형성 대세포 림프종 세포주인 SU-DHL-1 세포, 및 KARPAS-299 세포, 급성 거핵구 백혈병 세포주인 CMK 세포, 급성 T 세포 림프종 세포주인 Jurkat 6.1 E, 및 림프모구 백혈병 세포주인 MOLT-4 세포의 증식을 저해하는 것이 확인되고, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암에 대해 효과를 갖는다는 점이 확인된다. 게다가, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종 세포주인 OCI-Ly10 세포를 피하 이종이식한 마우스 모델에 있어서도, 화합물 A 모노메탄술포네이트가 용량 의존적 방식으로 퇴행되는 현저한 항종양 활성을 나타내었다.
산업적 이용가능성
본 발명의 약제학적 조성물의 유효 성분인, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 BTK 저해 작용, JAK3 저해 작용 및 ITK 저해 작용을 갖고, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물, 한 양태에서, BTK 가 과발현 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물, 다른 양태에서, B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물, 한층 더 다른 양태에서, JAK3 가 활성화-변이 또는 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물, 또 한층 더 다른 양태에서, ITK 가 활성화된 암의 치료용 약제학적 조성물의 유효 성분으로서 사용될 수 있다는 것을 기대할 수 있다.

Claims (21)

  1. 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이 BTK 가 관여된 암인, 약제학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, BTK 가 관여된 암이 BTK 가 과발현 또는 활성화된 암인, 약제학적 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, BTK 가 관여된 암이 B 세포 수용체 시그널이 활성화된 암인, 약제학적 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서, BTK 가 관여된 암이 소포 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 소 림프구성 림프종, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 조직구성 림프종, 및 급성 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암인, 약제학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, BTK 가 관여된 암이 미만성 대세포형 B-세포성 림프종, 외투 세포 림프종, 급성 골수성 백혈병 및/또는 조직구성 림프종인, 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이 JAK3 이 관여된 암인, 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, JAK3 이 관여된 암이 JAK3 이 활성화-변이 또는 활성화한 암인, 약제학적 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, JAK3 이 관여된 암이 급성 거핵구 백혈병 및/또는 역형성 대세포 림프종인, 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이 ITK 가 관여된 암인, 약제학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, ITK 가 관여된 암이 ITK 가 활성화된 암인, 약제학적 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서, ITK 가 관여된 암이 급성 T 세포 림프종 및/또는 림프 모구 백혈병인, 약제학적 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이 BTK 및 JAK3 이 관여된 암인, 약제학적 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이 BTK 및 ITK 가 관여된 암인, 약제학적 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이 JAK3 및 ITK 가 관여된 암인, 약제학적 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암이 BTK, JAK3 및 ITK 가 관여된 암인, 약제학적 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 5-{[(3R)-1-아크릴로일피롤리딘-3-일]옥시}-6-에틸-3-({4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)피라진-2-카르복사미드 모노메탄술포네이트인, 약제학적 조성물.
  18. BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료용 약제학적 조성물 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  19. BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  20. BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 화합물 A 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, BTK, JAK3 및 ITK 중 1 종 이상의 키나아제가 관여된 암의 치료 방법.
KR1020167033075A 2014-05-28 2015-05-27 피라진 카르복사미드 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물 KR20170005820A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014109952 2014-05-28
JPJP-P-2014-109952 2014-05-28
PCT/JP2015/065154 WO2015182628A1 (ja) 2014-05-28 2015-05-27 ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20170005820A true KR20170005820A (ko) 2017-01-16

Family

ID=54698952

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167033075A KR20170005820A (ko) 2014-05-28 2015-05-27 피라진 카르복사미드 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20170196859A1 (ko)
EP (1) EP3150206A1 (ko)
JP (1) JPWO2015182628A1 (ko)
KR (1) KR20170005820A (ko)
CN (1) CN106456636A (ko)
AU (1) AU2015266552A1 (ko)
CA (1) CA2949028A1 (ko)
EA (1) EA201692479A1 (ko)
IL (1) IL249010A0 (ko)
MA (1) MA39908A (ko)
MX (1) MX2016015551A (ko)
PH (1) PH12016502313A1 (ko)
SG (1) SG11201609837WA (ko)
TW (1) TW201625254A (ko)
WO (1) WO2015182628A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10188737B2 (en) * 2015-04-27 2019-01-29 Astellas Pharma Inc. Stabilized pharmaceutical composition
JP2019014653A (ja) * 2015-11-27 2019-01-31 アステラス製薬株式会社 がん免疫を介したがん治療方法
EP3533448A4 (en) * 2016-10-26 2020-06-10 Astellas Pharma Inc. STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION
TW202340177A (zh) 2021-12-30 2023-10-16 美商拜歐米富士恩股份有限公司 作為 flt3抑制劑之吡嗪化合物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2711249T3 (es) * 2008-06-27 2019-04-30 Celgene Car Llc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos
PL2975042T3 (pl) * 2010-06-23 2019-07-31 Hanmi Science Co., Ltd. Nowe pochodne skondensowanych pirymidyn do hamowania aktywności kinaz tyrozynowych
UA111010C2 (uk) * 2012-01-17 2016-03-10 Астеллас Фарма Інк. Сполука піразинкарбоксаміду

Also Published As

Publication number Publication date
IL249010A0 (en) 2017-01-31
CN106456636A (zh) 2017-02-22
EP3150206A1 (en) 2017-04-05
WO2015182628A1 (ja) 2015-12-03
CA2949028A1 (en) 2015-12-03
TW201625254A (zh) 2016-07-16
PH12016502313A1 (en) 2017-02-13
JPWO2015182628A1 (ja) 2017-04-20
MX2016015551A (es) 2017-03-23
AU2015266552A1 (en) 2016-12-01
MA39908A (fr) 2015-12-03
EA201692479A1 (ru) 2017-03-31
SG11201609837WA (en) 2016-12-29
US20170196859A1 (en) 2017-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20160040719A (ko) 피리미딘 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물
AU2015215578B2 (en) Pharmaceutical composition comprising diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient
KR20170005820A (ko) 피라진 카르복사미드 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물
CN111646995A (zh) 4-氨基-嘧啶并氮杂环-苯基脲类衍生物及其制备方法和用途
WO2013129443A1 (ja) 新規ピペリジン化合物又はその塩
TWI759316B (zh) Bcl-2抑制劑及mcl1抑制劑之組合、其用途及醫藥組合物
ES2625492T3 (es) Combinación terapéutica que comprende un inhibidor de Cdc7 y un agente antineoplásico
AU2017248762A1 (en) Combinations for the treatment of neoplasms using quiescent cell targeting and EGFR inhibitors
KR20170132314A (ko) 신규한 암 치료제
JP2020508313A (ja) 血液悪性腫瘍患者の治療方法
CN108367006A (zh) 用于治疗血液癌症的赛度替尼
JP2022538817A (ja) Ｆｌｔ３阻害剤および化学療法剤を含む急性骨髄白血病を治療するための薬学的組成物
Davis-Gilbert et al. Discovery of a Potent and Selective Naphthyridine-Based Chemical Probe for Casein Kinase 2
KR102505218B1 (ko) BCL-2 억제제와 MCl-1 억제제의 조합물, 이의 용도 및 약학적 조성물
JP6367038B2 (ja) 受容体の細胞内輸送制御による白血病治療のための新規医薬組成物
WO2016175252A1 (ja) ピラジンカルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物
WO2020099542A1 (en) Combination of a mcl-1 inhibitor and midostaurin, uses and pharmaceutical compositions thereof
JP2024514098A (ja) ＥｒｂＢ２突然変異体を標的とする阻害薬の調製における化合物の使用
JP2015531355A (ja) 腫瘍治療のための薬剤組成物及びその適用
JP2019014653A (ja) がん免疫を介したがん治療方法
US20230132535A1 (en) Proliferation suppressing agent for canine cancer cells
JP7493503B2 (ja) Ｍｃｌ－１阻害剤とミドスタウリンとの組み合わせ、その使用及び医薬組成物
TW201008945A (en) Therapeutic combination comprising an aurora kinase inhibitor and antiproliferative agents
JP2015163592A (ja) 抗癌剤の併用による癌治療方法
US20100022553A1 (en) Therapeutic Combination Comprising an Aurora Kinase Inhibitor and Imatinib