KR20170003542A - 자가면역성 및 다발성 경화증 치료 - Google Patents
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Abstract
다발성 경화증 또는 다른 자가면역 또는 염증성 질환의 증상을 완화시키기 위한 방법에는 다발성 경화증 또는 다른 자가면역 질환을 갖는 대상체를 확인하는 단계가 포함된다. 공복 모방 식이가 대상체에 제1 소정 시기 동안 투여되며, 공복 모방 식이는 대상체의 정상 칼로리 섭취의 50% 미만을 제공한다. 비-공복 식이가 제1 시기에 이어 제2 시기에 대상체에 투여된다. 비-공복 식이는 대상체의 정상 칼로리 섭취의 60% 초과를, 그러나 대상체에 있어서 정상 건강 체중으로 회복하기 위해 필요한 칼로리 섭취를 대상체에 제공한다.
Description
관련
출원에 대한 교차
-참조
본 출원은 그 개시의 전문이 본원에 참조로 포함되는, 2014년 4월 2일에 출원된 U.S. 가출원 일련 번호 61/974,189의 이익을 청구한다.
연방 지원 연구 개발에 관한 진술
본 발명은 National Institutes of Health/National Institute of Aging에서 수여하는 계약 번호 PO1AGT034906 하의 정부 지원으로 수행되었다. 정부는 본 발명에 대해 일정 권리를 갖는다.
기술 분야
적어도 하나의 양태에서, 본 발명은 식이 제형의 확인 및 다발성 경화증, 1형 당뇨병 및 다른 자가면역/염증성 질환의 치료 및 역전 방법 그리고 부분적으로 자가면역성 및 염증의 감소, 예방 또는 역전 및 병소 부위에서의 재생 촉진에 의한 질환의 재발 방지 방법에 관한 것이다.
자가면역 질환은 정상 조직이 비정상 면역 반응에 의해 손상되는 질병의 한 클래스이다. T 림프구 모집단은 여러 자가면역/만성 염증성 질환의 면역-병인에서 중추적 역할을 담당한다. 반응성 CD4+ T 세포 및 세포독성 CD8+ T 세포 모두와 관련된 사이토카인이 다발성 경화증, 1형 당뇨병, HIV, 류마티스성 관절염, 아토피성 피부염, 궤양성 장염, 크론병, 건선, 파킨슨 질환, 자극성 장 증후군, 천식, 및 간염을 포함하는 주요 자가면역 질환/만성 염증성 질환의 병인에 중요하게 기여하는 것으로 나타났다.
이들 자가면역/염증성 질환은 종종 대상체 자신 세포형의 T-세포 매개 공격에 의해 일어나지만, 또한 TNF 및 인터류킨을 포함하는 세포, 조직 및 기관에 직접 손상을 유도할 수 있는 다양한 사이토카인이 관여될 수 있다. 자가면역성을 조정할 수 있는 항체, 백신, 사이토카인, 화학물질 및 줄기 세포 이식은 T 세포-매개 자가면역 질환 및 만성 염증성 질환에 대한 잠재적 치료법으로 간주되었다. 그러나, 통상적 치료법과 관련된 정맥내(IV) 투여의 불편함뿐만 아니라 높은 비용 및 빈혈, 호중구감소증 및 혈소판감소증을 포함하는 유해 효과는 제1선 약제로서의 이들의 광범위 사용을 방지한다.
다발성 경화증은 비정상 염증 반응, 만성 탈미엘린화 및 액손 손실과 연관되는 중추 신경계(CNS)의 자가면역 질환이다. MS 병소는 내인성 희소돌기아교세포 전구체 세포(OPCs)에 의해 보수될 수 있지만, 대부분의 경우 재-미엘린화가 일어나지 않거나 불충분하여, 만성 장애로 이어진다. 현재의 MS 치료는 대부분 CNS 미엘린의 재생에서 그리고 질환 증상 및 손상 효과의 역전에서 최소 효과를 가지는 면역억제 약물이다. 따라서, 면역억제 효과뿐만 아니라 재미엘린화를 촉진하는 치료법의 개발은 MS 치료에서뿐만 아니라 1형 당뇨병, HIV, 류마티스성 관절염, 아토피성 피부염, 궤양성 장염, 크론병, 건선, 파킨슨 질환, 자극성 장 증후군, 천식, 및 간염을 포함하는 면역 세포 또는 사이토카인이 특정 조직의 손상에 관여되는 다양한 자가면역 및 염증성 질환에서의 중요한 진보를 나타낼 것이다.
따라서, 자가면역 및 염증성 질환, 특히 다발성 경화증을 치료하기 위한 개선된 방법에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 적어도 하나의 구현예에서 부분적으로 자가면역성 및 염증의 감소/예방/역전에 의해 그리고 부분적으로 재생 촉진에 의해, 증상의 완화 및/또는 자가면역 질환의 치료 방법을 제공함으로써 선행 기술의 하나 이상의 문제를 해결한다. 본 방법에는 자가면역 또는 염증성 질환을 갖는 대상체를 확인하는 단계가 포함된다. 공복 모방 식이가 대상체에 제1 소정 시기 동안 투여된다. 공복 모방 식이는 칼로리 제한 식이 및/또는 전형적으로 단백질/아미노산 및 탄수화물은 제한되지만 다르게는 고 미세영양소 양분을 제공하는 케톤체 생성 식이이다. 비-공복 식이가 대상체에, 제1 시기에 이어 제2 시기 동안 투여된다. 비-공복 식이는 정상 및 건강 체중으로 회복하기 위해 필요한 정상 또는 심지어 상승된 칼로리 섭취를 대상체에 제공한다.
또 다른 구현예에서, 다발성 경화증 또는 또 다른 자가면역/염증성 질환의 증상 완화 및/또는 치료 방법이 제공된다. 본 방법에는 다발성 경화증 또는 또 다른 자가면역/염증성 질환을 갖는 대상체를 확인하는 단계가 포함된다. 공복 모방 식이는 대상체에 제1 소정 시기 동안, 공복 모방 식이가 투여된다. 공복 모방 식이는 칼로리 제한 식이 및/또는 전형적으로 단백질 및 탄수화물이 제한되는 케톤체 생성 식이이다. 비-공복 식이가 대상체에, 제1 시기에 이어 제2 시기 동안 투여된다. 비-공복 식이는 정상 및 건강 체중으로 회복하기 위해 필요한 정상 또는 심지어 상승된 칼로리 섭취를 대상체에 제공한다.
또 다른 구현예에서, T-세포 또는 사이토카인-매개 질환의 증상 완화 및/또는 치료 방법이 제공된다. 본 방법에는 T-세포 또는 사이토카인-매개 질환을 갖는 대상체를 확인하는 단계가 포함된다. 공복 모방 식이가 대상체에 제1 시기 동안 투여된다. 공복 모방 식이는 칼로리 제한 식이 및/또는 전형적으로 단백질/아미노산 및 탄수화물은 제한되지만 다르게는 고 미세영양소 양분을 제공하는 케톤체 생성 식이이다. 비-공복 식이가 대상체에, 제1 시기에 이어 제2 시기 동안 투여된다. 비-공복 식이는 정상 및 건강 체중으로 회복하기 위해 필요한 정상 또는 심지어 상승된 칼로리 섭취를 대상체에 제공한다.
이제 본 발명에서 나타내는 바람직한 조성물, 구현예 및 방법에 대해 상세히 언급할 것이다. 도면이 반드시 축적에 맞는 것은 아니다. 개시된 구현예는 다양하고 대안적인 형태로 구현될 수 있는 본 발명의 단순 예시이다. 따라서 본원에 개시된 구체적 상세내용은 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 단순히 본 발명의 임의 양태의 대표적 기준으로서 및/또는 본 발명을 다양하게 구현하기 위해 당업자에게 교시하기 위한 대표적 기준으로서 해석되어야 한다.
실시예에서 또는 달리 명시적으로 나타낸 경우를 제외하고, 물질의 양 또는 반응 및/또는 사용 조건을 나타내는 본 기재에서의 모든 수치량은 본 발명의 가장 광의의 범위의 기재에서 "약"으로 수식된 것으로 이해되어야 한다. 언급된 수치 한계 내의 실시가 일반적으로 바람직하다. 또한 명시적으로 반대로 언급되지 않는 한: 백분율, "의 부" 및 비 값은 중량 기준이며; 본 발명에 관해 주어진 목적을 위해 적합하거나 바람직한 물질 군 또는 클래스의 기재는 군 또는 클래스의 임의의 둘 이상의 구성원의 혼합물이 동등하게 적합하거나 바람직함을 시사한다; 화학적 용어에서 구성성분의 기재는 기재에서 명시된 임의의 조합에 대한 첨가 시점에서의 구성성분을 나타내며, 일단 혼합된 혼합물의 구성성분 간 화학적 상호작용을 반드시 배제하는 것은 아니다; 두문자어 또는 다른 약어의 최초 정의가 동일한 약어의 본원에서의 모든 후속 사용에 적용되며, 처음 정의된 약어의 일반적인 문법적 변형에도 준용된다; 그리고 명시적으로 반대로 언급되지 않는 한, 특성의 측정은 동일한 특성에 대해 이전에 또는 이후에 언급되는 것과 동일한 기법에 의해 결정된다.
당연히 특정 성분 및/또는 조건이 변할 수 있으므로, 본 발명은 후술되는 특정 구현예 및 방법에 제한되지 않는다. 또한, 본원에서 이용되는 용어는 본 발명의 특정 구현예를 기재하기 위한 목적만을 위해 이용되며, 어떤 방식으로든 제한하려는 것이 아니다.
명세서 및 첨부된 청구범위에서 이용되는 단수 형태는 문맥 상 명확히 다르게 나타내지 않는 한 복수의 참조물을 포함한다. 예를 들어, 단수 성분에 대한 언급은 복수 성분을 포함하려는 것이다.
용어 "킬로칼로리"(kcal) 및 "칼로리(Calorie)"는 식품 칼로리를 나타낸다. 용어 "칼로리(calorie)"는 소위 소 칼로리를 나타낸다.
용어 "대상체"는 모든 포유동물, 예컨대 영장류(특히 고등 영장류), 양, 개, 설치류(예로, 마우스 또는 랫트), 기니아 픽, 염소, 돼지, 고양이, 토끼 및 소를 포함하는 인간 또는 동물을 나타낸다.
"공복 모방 식이"는 공복에 의해 유도되는 것과 유사하게 글루코오스, 케톤체, IGF-1 및 IGFBP1에서 변화를 생성하지만 고양분을 제공하고 허기짐을 최소화할 수 있는 방식으로 제형화된 칼로리 제한 식이를 대상체에게 제공하는 식이를 의미한다.
약어:
"AL"은 자율을 의미한다.
"DAPI"는 형광 색소인 4',6-디아미디노-2-페닐인돌을 의미한다.
"EAE"는 실험적 자가면역 뇌척수염을 의미한다.
"FMD"는 공복 모방 식이를 의미한다.
"KB"는 케톤체를 의미한다.
"KD"는 케톤체 생성 식이를 의미한다.
"MOG35-55"는 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질을 의미한다.
"MS"는 다발성 경화증을 의미한다.
"STZ"는 스트렙토조토신을 의미한다.
하나의 구현예에서, 부분적으로 자가면역성 및 염증의 감소/예방/역전에 의해 그리고 부분적으로 재생의 촉진에 의해 자가면역 또는 염증성 질환의 증상 완화 방법이 제공된다. 본 방법에는 자가면역 또는 염증성 질환을 갖는 대상체를 확인하는 단계가 포함된다. 공복 모방 식이가 대상체에 제1 시기 동안 투여된다. 하나의 변형에서, FMD 식이는 대상체의 IGF-1 혈청 농도를 25% 내지 90% 그리고 혈중 글루코오스 농도를 25% 내지 75% 감소시킨다. 본 발명에서 사용될 수 있는 FMD 식이의 예는 U.S. 특허 출원 번호 14/060494 및 14/178953에서 확인된다; 그 전체 개시는 본원에 참조로 포함된다. 하나의 개량에서, 공복 모방 식이는 단백질/아미노산 및 탄수화물이 제한되며, 대상체의 정상 칼로리 섭취의 60% 미만을 제공한다. 하나의 개량에서, 공복 모방 식이는 하루에 100 g 미만의 탄수화물 및 30 g 미만의 당 그리고 하루에 28 g 미만의 단백질/아미노산을 제공한다. 또 다른 개량에서, 공복 모방 식이는 본원에 나타낸 칼로리 제한을 포함하거나 포함하지 않는 케톤체 생성 식이이다. 유용한 케톤체 생성 식이는 총 1 일 칼로리 섭취의 52.4% 내지 82.4%의 지방, 10% 내지 16.6%의 탄수화물, 및 8% 내지 15%의 단백질을 제공할 것이다.
하나의 변형에서, 비-공복 식이는 대상체에, 후술되는 바와 같이 제1 시기에 이어 제2 시기 동안 투여된다. 일부 개량에서, 비-공복 식이는 대상체에 정상 및 건강 체중으로 회복하기 위해 필요한 정상 또는 심지어 상승된 칼로리 섭취를 제공한다. 본 발명의 방법은 자가면역 질환을 겪는 임의의 대상체, 구체적으로 인간 및 다른 포유동물을 치료하기 위해 유용하다. 정상 칼로리 섭취는 대상체의 체중을 유지하기 위해 대상체가 소비하는 칼로리 수이다. 전형적으로, 정상 칼로리 섭취는 하루에 약 1600 칼로리(Calorie) 내지 2400 칼로리(Calorie, 즉 킬로칼로리)이다. 하나의 개량에서, 정상 칼로리 섭취는 1800 킬로칼로리 내지 2200 킬로칼로리이다.
하나의 변형에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 자가면역 질환 및 만성 염증성 질환을 포함하는 T-세포 매개 질환을 치료하기 위해 이용된다. 상기 변형에서, 방법에는 T-세포 매개 질환을 갖는 대상체를 확인하는 단계가 포함된다. 공복 모방 식이가 대상체에 제1 시기 동안 투여되며, 공복 모방 식이는 단백질 및 탄수화물이 제한되며 대상체의 정상 칼로리 섭취의 60% 미만을 제공한다. 하나의 개량에서, 공복 모방 식이는 하루에 100 g 미만의 탄수화물을 30 g 미만의 당 그리고 하루에 28 g 미만의 단백질/아미노산을 제공한다. 추가 개량에서, 공복 모방 식이는 하루에 20 g 미만의 당을 제공한다. 각각의 이들 개량에서, 칼로리의 밸런스는 지방으로 맞춘다. 하나의 변형에서, 비-공복 식이는 아래에서 보다 상세히 나타낸 바와 같이, 제1 시기에 이어 제2 시기 동안 대상체에 투여된다. 하나의 개량에서, 본 방법은 병원성 T 세포의 수 및 순환 사이토카인의 수준을 변형시켜서 자가면역 손상의 중증도를 완화시킬 뿐만 아니라 EAE 유도 다발성 경화증(MS)을 포함하는 염증성 질환 및 STZ 유도된 1형 당뇨병(T1D) 마우스 모델에서 고도로 연관되는 마커를 감소시킨다. 예를 들어, 본 방법은 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 수를 적어도 20% 그리고 순환 사이토카인 수준을 적어도 20 중량%만큼 감소시킬 수 있다. 일부 개량에서, 본 방법은 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 수를 적어도 30%, 40% 또는 50% 감소시킬 수 있다. 다른 개량에서, 본 방법은 순환 사이토카인의 수준을 적어도 30 중량%, 40 중량% 또는 50 중량% 감소시킬 수 있다. 또한, 방법의 적어도 일부 변형은 염증성 T 세포에 의해 공격받거나 소실되는 분화된 기능적 세포 및 미분화된 전구체 세포의 재생을 자극한다.
FMD 사이클은 부분적으로 순환 T 림프구의 수 및 병원성 T 세포에 의해 유도되는 손상을 감소시킴으로써 자가면역/염증성 질환, 예컨대 다발성 경화증 및 1형 당뇨병을 완화시킨다. FMD는 염증성 질환과 연관되는 마커, 즉 TNF 알파, T 세포, 및 C-반응성 단백질을 감소시킨다. 최소한의 초기 요건 및 장기 안전성/이익을 가지며 T 세포 모집단 및 염증성 마커에 대한 이러한 높은 효율, 광범위한 효과는 본 발명의 방법이 생물학적 및 약학적 치료법이 관여되는 것을 포함하는 다양한 유형의 치료법에 포함될 수 있도록 한다. 전체적으로, FMD는 여기서 본원에 나타낸 상이하지만 유사한 질환에서 나타나는 자가면역/염증성 질환: 1형 당뇨병, 다발성 경화증, 및 염증성 피부염에 대한 예방 및 치료 모두에서 큰 가능성을 부여하며; 이에 따라, FMD 치료는 다른 자가면역/염증성 질환의 치료를 위해 널리 적용 가능하다. 침습성 접근법이 필요 없이, T 세포 모집단을 직접 조절하고/하거나 사이토카인을 간접적으로 변화시켜 염증성 자가면역 손상을 완화시킬 수 있는 방식으로 통상적 면역조절 접근의 이익을 얻을 수 있다. 여기서, 본 발명자들은 공복을 모방할 수 있으면서 영양실조를 방지하는 특정한 영양소 제한의 집중적이지만 간략한 형태로서의 공복 모방 식이(FMD)가 대부분의 자가면역의 주요 치료 표적인 T 세포 모집단의 수치적 및 기능적 프로필 및 순환 사이토카인의 수준을 변형시킬 뿐만 아니라 염증성 질환과 연관된 마커를 감소시킬 수 있음을 나타낸다(표 1). 표 1은 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 질환 및 상태의 예를 제공한다. 이는 또한 FMD가 MS 및 1형 당뇨병 모델에서 희소돌기아교세포의 재생을 촉진함을 나타낸다. FMD 사이클은 또한 전구체 세포(희소돌기아교세포 전구체 세포)의 분화를 촉진함으로써 기능적 세포 유형(희소돌기아교세포)을 증가시켜서 MS에서 희소돌기아교세포의 재생을 증가시킨다. 낮은 순응도 및 영양실조 부작용으로 인해 인간 대상체를 성공적으로 공복처리하기가 극히 어려우므로, FMD가 120-hr 공복에 비해 바람직하다. 유리하게는, 대체 식이를 이용하는 본 발명은 면역계 재-조정 및 재생 촉진에서 공복 상태의 유익한 효과를 방해하지 않고 미세영양소를 최대화한다.
적어도 하나의 구현예에서, 다발성 경화증(MS)의 증상 재발의 치료, 완화 및 예방 방법이 제공된다. 본 방법에는 다발성 경화증이 진단되었거나 다발성 경화증의 하나 이상의 증상을 나타내는 대상체를 확인하는 단계가 포함된다. 다발성 경화증의 증상의 예에는 비제한적으로 신경학적 기능부전(예로, 자율, 시각, 운동 및 감각 기능부전), 근육 약화, 근육 경련, 우울, 기분 동요, 신경계 병소(예로, 공막), 탈미엘린화 등이 포함된다. 대상체는 다발성 경화증의 증상을 치료하거나 완화시키기 위해 본원에 나타낸 바와 같이 공복 모방 식이(FMD)가 주기적으로 투여된다. 예를 들어, 하나의 개량에서, 공복 모방 식이는 단백질/아미노산 및 탄수화물이 제한되면서 대상체의 정상 칼로리 섭취의 60% 미만을 제공한다. 추가 개량에서, 공복 모방 식이는 하루에 100 g 미만의 탄수화물 및 30 g 미만의 당 그리고 하루에 28 g 미만의 단백질/아미노산을 제공한다. 또 다른 개량에서, 공복 모방 식이는 본원에 나타낸 바와 같은 칼로리 제한을 포함하거나 포함하지 않는 케톤체 생성 식이이다. 유용한 케톤체 생성 식이는 총 1 일 칼로리 섭취의 52.4% 내지 82.4%의 지방, 10% 내지 16.6%의 탄수화물, 및 8% 내지 15%의 단백질을 제공할 것이다.
상기 나타낸 방법의 하나의 변형에서, 공복 모방 식이는 대상체에 대상체의 정상 칼로리 섭취의 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만 또는 35% 미만을 제공한다. 또 다른 개량에서, 공복 모방 식이는 대상체에 대상체의 정상 칼로리 섭취의 10% 초과, 20% 초과, 25% 초과 또는 30% 초과를 제공하며, 뒤로 갈수록 선호된다. 하나의 개량에서, FMD는 제1 소정 시기 동안 투여된다. 전형적으로, 공복 모방 식이는 대상체에 하루에 30 g 미만의 당, 하루에 28 g 미만의 단백질, 하루에 20 g 내지 30 g의 단일불포화 지방, 하루에 6 g 내지 10 g의 다중불포화 지방 및 하루에 2 g 내지 12 g의 포화 지방을 제공한다. 하나의 개량에서, 공복 모방 식이는 25 g 미만의 당, 23 g 미만의 단백질, 16 g 내지 25 g의 단일불포화 지방, 4.8 g 내지 8 g의 다중 불포화 지방 및 1 g 내지 10 g의 포화 지방을 제공한다. 또 다른 개량에서, 공복 모방 식이는 대상체에 하루에 20 g 미만의 당, 하루에 18 g 미만의 단백질, 하루에 10 g 내지 15 g의 단일불포화 지방, 하루에 3 g 내지 5 g의 다중불포화 지방 및 하루에 1 g 내지 6 g의 포화 지방을 제공한다. 또 다른 개량에서, 공복 모방 식이는 16 g 미만의 당, 15 g 미만의 단백질, 8 g 내지 12 g의 단일불포화 지방, 2 g 내지 4 g의 다중 불포화 지방 및 1 g 내지 6 g의 포화 지방을 제공한다. 전형적으로, 공복 모방 식이는 비타민, 미네랄 및 필수 지방산에 대한 권장 1 일 허용치(RD)의 100%를 제공한다.
상기 나타낸 방법의 하나의 변형에서, 제1 시기는 3 일 내지 30 일이다. 상기 나타낸 방법의 또 다른 변형에서, 제1 시기는 3 일 내지 7 일이다. 하나의 개량에서, 제1 시기는 약 1 일 또는 2 일 또는 3 일 또는 4 일 또는 5 일 또는 6 일 또는 7 일이다. 상기 나타낸 방법의 또 다른 변형에서, 제1 시기는 3 일 내지 7 일이다. 하나의 개량에서, 제1 시기는 약 1 일 또는 2 일 또는 3 일 또는 4 일 또는 5 일 또는 6 일 또는 7 일이다. 추가 개량에서, 제1 시기는 약 5 일이다. 전형적으로, 공복 모방 식이는 대상체에 주기적으로 투여된다. 하나의 변형에서, 공복 모방 식이는 대상체에 4 주 내지 16 주 시간 간격으로 투여된다. 또 다른 변형에서, 공복 모방 식이는 대상체에 2 주 내지 4 주 시간 간격으로 투여될 수 있다. 하나의 변형에서, 대상체에는 공복 모방 식이의 제1 일에 대상체의 파운드 당 4.5 킬로칼로리 내지 7 킬로칼로리가 제공된다. 하나의 개량에서, 대상체에는 공복 모방 식이의 제1 일에 대상체의 파운드 당 3.5 킬로칼로리 내지 5 킬로칼로리가 제공된다. 상기 변형의 공복 모방 식이의 2 일 내지 5 일 동안, 대상체에는 대상체의 체중 파운드 당 3 킬로칼로리 내지 5 킬로칼로리가 제공된다. 하나의 변형에서 공복 모방 식이가 4 일 동안 투여되는 경우, 공복 모방 식이는 2 일 내지 4 일 동안 대상체의 파운드 당 2.4 킬로칼로리 내지 4 킬로칼로리를 제공한다.
상기 나타낸 방법의 하나의 변형에서, FMD는 대상체가 정상 체중을 재획득할 수 있도록 비-공복 식이(비-FD)와 교대된다. 전형적으로, 비-FD는 FMD의 사이클 완료 다음 날 투여된다. 하나의 개량에서, 비-FD는 FMD의 사이클 완료 1 일 내지 7 일(예로, 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일 또는 7 일) 후 투여된다. 비-FD 식이는 대상체에 정상 칼로리 섭취를 제공한다. 비-FD는 제2 시기 동안 투여된다. 전형적으로, 제2 시기는 1 일 내지 55 일이다. 하나의 개량에서, 제2 시기는 1 일 이상, 3 일 이상, 7 일 이상, 14 일 이상, 또는 20 일 이상이며, 뒤로 갈수록 선호된다. 또 다른 개량에서, 제2 시기는 1 일 내지 55 일이다. 하나의 개량에서, 제2 시기는 60 일 이하, 50 일 이하, 40 일 이하, 30 일 이하, 또는 25 일 이하이며, 뒤로 갈수록 선호된다. 하나의 변형에서, FMD 및 비-FD는 치료 기간에 걸쳐 2 주 내지 4 주마다 대상체에 투여된다. 또 다른 변형에서, FMD 및 비-FD는 치료 기간에 걸쳐 2 주 내지 8 주마다 대상체에 투여된다. 치료 기간은 전형적으로 1 개월 내지 수년, 또는 대상체의 평생이다.
도 1은 주요 자가면역 질환 및 만성 염증성 질환을 치료하기 위한 치료 표적으로서의 FMD-변형된 T 세포 모집단 및 사이토카인을 나타내는 표 1을 제공한다.
도 2는 MOG35 _55 유도 EAE MS 마우스 모델의 공복 모방 식이(FMD) 처리 마우스의 평균 임상 EAE 중증도 스코어를 나타내는 막대 그래프이다.
도 3은 췌장-침윤 T 세포(CD3+)가 FMD 사이클에 의해 크게 감소되는 것이 관찰됨을 나타내는 췌장 조직의 형광 염색을 나타낸다.
도 4는 FMD가 파일럿 인간 시험에서 순환 C-반응성 단백질 수준을 감소시킴을 나타내는 막대 그래프이다(*p<0.05; n=5).
도 5는 FMD가 파일럿 인간 시험에서 순환 코르티솔 수준을 증가시킴을 나타내는 막대 그래프이다(*p<0.05; n=5).
도 2는 MOG35 _55 유도 EAE MS 마우스 모델의 공복 모방 식이(FMD) 처리 마우스의 평균 임상 EAE 중증도 스코어를 나타내는 막대 그래프이다.
도 3은 췌장-침윤 T 세포(CD3+)가 FMD 사이클에 의해 크게 감소되는 것이 관찰됨을 나타내는 췌장 조직의 형광 염색을 나타낸다.
도 4는 FMD가 파일럿 인간 시험에서 순환 C-반응성 단백질 수준을 감소시킴을 나타내는 막대 그래프이다(*p<0.05; n=5).
도 5는 FMD가 파일럿 인간 시험에서 순환 코르티솔 수준을 증가시킴을 나타내는 막대 그래프이다(*p<0.05; n=5).
하기 공복 모방 식이(FMDs) 및 방법은 다발성 경화증을 효과적으로 치료하고 다발성 경화증의 재발을 방지-완화시키기 위해 요구될 것이다. 이들은 정상/자율 섭취 대비 칼로리 섭취 및 거대영양소 및 미세영양소 조성(표준 조성 대비)에 기반하여 항-염증성 코르티코스테로이드 및 염증성 마커에 영향을 미치고 마우스 식이와 유사한 글루코오스, 케톤체, IGF-1 수준 및 IGFBP-1 수준 농도의 배율 변화 범위에 도달하는 진행 중인 임상 시험으로부터의 인간 데이터를 이용해서 마우스 식이로부터의 외삽에 의해 개발되었다(도면 참고).
하기 실시예는 본 발명의 다양한 구현예를 예시한다. 당업자는 본 발명의 정수 및 청구범위의 범위 내에 있는 여러 변형을 인식할 것이다.
대체 식이는 아래에 나타낸 실험에서 마우스에 대한 척도가 조정된다. 자가면역/염증성 질환의 치료 및 역전 모두를 위해, 식이 1 또는 식이 2가 대상체에 주어질 수 있고, 사이클의 빈도는 정상 체중을 재획득하는 대상체의 능력 및/또는 적어도 18 이상의 건강 체중-BMI가 되도록 하는 의사의 권고에 기반하여 결정되어야 한다.
FMD 사이클은 글루코오스 및 혈청 IGF-1 수준을 감소시키는 것으로 나타났다. 혈청 IGF-1 수준의 감소는 마우스 및 인간 모두에서 조혈 줄기 세포에서 줄기 및 및/또는 전구체 세포의 증가 및 재생 효과를 시사하는 바이오마커 중 하나인 것으로 나타났다(Cheng et al., 2014 Cell Stem Cell; 특허 계류 중). 10 주령 암컷 C57B1/6 마우스에서, 1 사이클의 FMD)는 대조군 대비 체중을 18% 감소시켰고, 글루코오스 수준 및 혈청 IGF-1 수준을 유의미하게 감소시켰다. 재-섭취 시, FMD는 그 정상 체중으로 회복시켰다. 유사한 방식으로, 인간에서 진행 중인 임상 시험에서도 유사한 FMD(체중 및 인간에 대해 특이적인 다른 요건에 대해 조정됨)의 단회 사이클이 감소된 혈중 글루코오스 수준뿐만 아니라 혈청 IGF-1 수준을 나타내는 것으로 나타났다. 또한, IGF-1에 결합하고 그 생체이용률을 감소시키는 IGFBP-1은 단회 FMD 사이클 시 유의미하게 증가되어 IGF-1 신호전달의 저해에 추가로 기여하였다.
실험적 마우스 FMD는 저 칼로리 소비 기간 동안 고양분을 허용하는, 성분이 확인된 영양 스크리닝에 기반한다. 마우스 FMD 식이는 1 일 식이 및 2일 내지 3 일 식이로 명명되고 각각 상기 순서로 섭취되는 2 가지 상이한 성분으로 구성된다. 1 일 식이는 7.87 kJ/g을 함유하며, 2일 내지 3 일 식이는 모든 섭취일에 동일하고 1.51 kJ/g을 함유한다. 1 일 및 2일 내지 3 일 식이는 2 주마다 자율 대조군(약 4 g)의 평균 섭취로 FMD 코호트에 공급되었다. 평균적으로, 마우스는 FMD 요법의 각각의 날에 11.07 kJ(식물-기반 단백질 0.75 kJ, 탄수화물 5.32 kJ, 지방 5 kJ)을 소비하였다. MS 및 T1D 모델 모두에서, 본 발명자들은 2일 내지 3 일 식이 종료 후 4 일 내지 7 일 동안 TD.7912 사료를 자율 공급하였다. FMD 기간 및 TD.7912의 재섭취 기간은 체중 감소(20% 이하) 및 회복(95% 이상)에 의해 조정될 수 있다. MS 모델의 경우, 재섭취 기간은 4 일로 제한되었다. FMD 식이의 공급 전에, 동물을 새 우리로 옮겨서 잔여 사료 섭취 및 식분증을 배제하였다. 실험적 마우스 KD는 0.34 kcal/gm의 단백질, 6.76 kcal/gm의 지방 및 0.13 kcal/gm의 탄수화물을 함유한다.
개질된 인간 공복 모방 식이 1: FMD는 대상체의 질환 상태 유형 및 중증도 그리고 다음 사이클이 개시되기 전에 환자가 체중을 재획득하는 능력에 근거하여 4 주 내지 16 주마다 5 일 내지 7 일의 기간 동안 대상체의 정상 식이를 대체하게 된다(하기 참고). 체중을 재획득할 수 있는 보다 중증 증상을 갖는 환자는 4 주마다 식이를 수여받게 되며, 더 온화한 형태의 질환을 갖는 환자는 8 주 내지 16 주마다 식이를 수여받게 된다. FMD는 일반적으로 안전하게 간주되는(RGAS) 성분으로 구성된다. 칼로리(Calories)는 대상체의 체중에 따라 소비된다. 1 일에 있어서 총 칼로리 소비는 파운드 당 18.8 kJ 내지 29.2 kJ(4.5 kcal 내지 7 kcal)(또는 킬로그램 당 42 kJ 내지 67 kJ)이다. 일별 식이는 100 g 미만의 탄수화물과 30 g 미만의 당, 28 g 미만의 단백질/아미노산, 20 g 내지 30 g의 단일불포화 지방, 6 g 내지 10 g의 다중불포화 지방 및 2 g 내지 12 g의 포화 지방을 함유해야 한다. 2 일 내지 5 일 또는 2 일 내지 7 일에 있어서, 총 칼로리 소비는 파운드 당 12.5 kJ 내지 20.9 kJ(3 kcal 내지 5 kcal)(또는 킬로그램 당 29 kJ 내지 46 kJ)이다. 식이는 100 g 미만의 탄수화물과 20 g 미만의 당, 18 g 미만의 단백질/아미노산, 10 g 내지 15 g의 단일불포화 지방, 및 3 g 내지 5 g의 다중불포화 지방 및 1 g 내지 6 g의 포화 지방을 함유해야 한다. 식이는 또한 비타민, 미네랄과 필수 지방산에 대한 RDA의 100%를 함유하는 고양분이어야 한다.
개질된 인간 공복 모방 식이 2: FMD는 대상체의 질환 상태 유형 및 중증도 그리고 다음 사이클이 개시되기 전에 환자가 체중을 재획득하는 능력에 근거하여 4 주 내지 16 주마다 4 일의 기간 동안 대상체의 정상 식이를 대체하게 된다(하기 참고). 체중을 재획득할 수 있는 보다 중증 증상을 갖는 환자는 2 주마다 식이를 수여받게 되며, 더 온화한 형태의 질환을 갖는 환자는 4 주마다 식이를 수여받게 된다. FMD는 일반적으로 안전하게 간주되는(RGAS) 성분으로 구성된다. 칼로리 (Calories)는 대상체의 체중에 따라 소비된다. 1 일에 있어서, 총 칼로리 소비는 파운드 당 18.8 kJ 내지 29.2 kJ(4.5 kcal 내지 7 kcal)(또는 킬로그램 당 42 kJ 내지 67 kJ)이다. 일별 식이는 100 g 미만의 탄수화물과 25 g 미만의 당, 23 g 미만의 단백질/아미노산, 16 g 내지 25 g의 단일불포화 지방, 4.8 g 내지 8 g의 다중불포화 지방 및 1 g 내지 10 g의 포화 지방을 함유해야 한다. 2 일 내지 4 일에 있어서, 총 칼로리 소비는 파운드 당 10 kJ 내지 16.7 kJ(2.4 kcal 내지 4 kcal)(또는 킬로그램 당 22.2 kJ 내지 36.8 kJ)이다. 식이는 100 g 미만의 탄수화물과 16 g 미만의 당, 15 g 미만의 단백질/아미노산, 8 g 내지 12 g의 단일불포화 지방, 2 g 내지 4 g의 다중불포화 지방 및 1 g 내지 6 g의 포화 지방을 함유해야 한다. 식이는 또한 비타민, 미네랄과 필수 지방산에 대한 RDA의 100%를 함유하는 고양분이어야 한다.
개질된 인간 케톤체 생성 식이: KD는 대상체의 질환 상태가 지속될 때까지 대상체의 정상 식이를 연속 대체하게 된다. 케톤체 생성 식이는 단일-다중 불포화 지방 및 포화 지방에서 주로 얻어지는 식품원을 함유해야 한다. 간략하게, 케톤체 생성 식이는 총 일별 칼로리 섭취의 52.4% 내지 82.4% 지방, 10% 내지 16.6% 탄수화물, 및 8% 내지 15% 단백질을 함유해야 한다. 식이는 또한 비타민, 미네랄과 필수 지방산에 대한 RDA의 100%를 함유하는 고양분이어야 한다.
도 2는 MOG35 _55 유도 EAE MS 마우스 모델의 공복 모방 식이(FMD) 처리 마우스의 평균 임상 EAE 중증도 스코어를 나타내는 막대 그래프를 제공한다. 실험적 자가면역 뇌척수염은 인간 다발성 경화증에 대해 가장 일반적으로 이용되는 설치류 실험 모델이다. 주기적 사이클의 공복 모방 식이(FMD)(1 주 당 FMD 3 일 및 자율 식이 4 일)는 다발성 경화증의 MOG35 _55 유도 EAE C57B1/6 마우스 모델에서 치료 효과뿐만 아니라 자가면역성의 감소 및 질환 재발의 방지를 갖는 것으로 나타난다. 공복 모방 식이(FMD)의 주간 사이클은 대조군 식이(CTRL) 대비 유의미하게 감소된 EAE 중증도 스코어로 이어진다(0 - 관찰 가능한 증상 없음 및 5 - 빈사상태). 연속적인 케톤체 생성 식이(KD)는 대조군에 비해 감소된 EAE 중증도를 나타내었으나 FMD 정도는 아니었다.
대체 식이 사이클은 자가면역 질환 증상과 연관된 사이토카인 및 T 세포 모집단을 감소시켰으며, 생체내 다발성 경화증(MS) 및 1형 당뇨병(T1D)의 마우스 모델에서 증상을 완화시켰다. 표 2는 FMD가 FMD의 마지막 3 일째에 MS의 마우스 모델에서 비장 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 감소시킴을 나타내는 결과를 제공한다.
| 수(x106) | CTRL | FMD |
| CD4 | 1.52±0.09 | 0.81±0.16** |
| CD8 | 1.07±0.16 | 0.60±0.16* |
| 활성 CD4 | 0.81±0.04 | 0.48±0.09** |
| 활성 CD8 | 0.56±0.01 | 0.35±0.53** |
표 3은 FMD가 MS 마우스 모델의 척수 병소에서의 희소돌기아교세포 전구체 및 분화된 희소돌기아교세포를 촉진함을 나타낸다. NG2는 미분화된 희소돌기아교세포 전구체 세포에 대한 마커로서 이용된다. BrdU는 증식에 대한 마커로서 이용된다. GSTπ는 분화된 희소돌기아교세포에 대한 마커로서 이용된다. BrdU+ GSTπ+ 세포는 재생에 대한 마커로서 미엘린화 기능적 희소돌기아교세포로 분화되는 전구체 세포가 새로 증식됨을 시사한다. FMD 처리는 척수 병소에서 NG2+ 희소돌기아교세포 전구체 세포 및 GSTπ+ 성숙 희소돌기아교세포의 증가를 나타낸다. 전구체 및 분화된 희소돌기아교세포 모두의 FMD 매개 증가는 성숙 희소돌기아교세포(BrdU+ GSTπ+)로 성공적으로 분화되는 증식(BrdU+ 세포)의 증가에 기인한다. 이들 변화는 병소 부위에서의 재생을 나타낸다.
| 대조군으로부터의 배율 변화 | CTRL | FMD |
| NG2 + 희소돌기아교세포 전구체 | 1.00±0.31 | 1.21±0.28 |
| 희소돌기아교세포 | 1.00±0.047 | 1.44±0.23* |
| BrdU + GSTπ + 세포(새로 증식되고 분화된 희소돌기아교세포) | 1.00±0.26 | 1.94±0.28↑* |
도 3은 췌장 조직의 형광 염색을 나타낸다. 췌장-침윤 T 세포(CD3+)가 FMD 사이클에 의해 크게 감소되는 것이 관찰되었다. 표 4는 FMD가 STZ 유도 1형 당뇨병에서 병원성 자가면역 반응을 완화시킴을 나타낸다. 표 5는 FMD가 β-세포 손상과 연관된 순환 사이토카인의 수준을 감소시킴을 나타낸다.
| d0 | FMD | FMD -후 | |
| 총 T 세포 | 1.03±0.20 | 0.58±0.10* | 0.35±0.14↓* |
| 세포독성 T 세포% | 39.54±5.07 | 43.03±6.70 - | 14.52±3.76↓** |
| 세포독성 T 세포 | 2.62±0.34 | 1.34±0.17↓* | 2.18 0.30* |
| STZ | FMD + STZ | |
| TNFα | 0.52±0.28 | -0.10±0.14↓ |
| MCP -1 | 2.02±1.02 | 0.35±0.62↓* |
| IL-12 | 0.09±0.16 | -0.31±0.12↓*** |
| RANTES | 0.00±0.06 | -0.45±0.07↓* |
도 4는 FMD가 인간 시험에서 혈청 CRP 수준을 감소시키고 코르티솔 수준을 증가시킴을 나타내는 막대 그래프이다. CRP는 염증성 질환에 대한 주요 마커 중 하나인 것으로 알려져 있다. FMD 처리는 인간 임상 시험에서 CRP 수준의 3-배 감소를 나타낸다.
도 5는 FMD가 인간 임상 시험에서 순환 코르티솔 수준을 증가시킴을 나타낸다(*p<0.05; n=5). 코르티솔은 T-세포 증식 및 활성화를 방해할 뿐만 아니라 TNF알파를 포함하는 광범위한 세포독성 사이토카인을 감소시킴으로써 항염증성인 것으로 알려진 글루코코르티코이드의 한 클래스이다. FMD 처리는 인간 임상 시험에서 대조군 대비 코르티솔 수준의 거의 2 배 증가를 나타낸다.
대체 식이 사이클은 표 6에 요약된 바와 같이 야생형 C57B1/6 마우스에서의 피부염 발생의 2 배 감소(대조군 코호트에서 20% 대 FMD 코호트에서 10%)를 나타내었다.
| 대조군 | FMD | |
| 발생% | 20 | 10* |
표 7은 1형 당뇨병 STZ 자가면역 모델 및 MS EAE 자가면역 모델로부터 회복된/개선을 나타낸 질환-유도 마우스의 백분율을 나타낸다.
| 대조군 | FMD | ||
| 1형 당뇨병(STZ 모델) | 0% | 100% | |
| 다발성 경화증(EAE 모델) | 0% | 52.7% |
예시적 구현예가 상기에 기재되지만, 이들 구현예는 본 발명의 모든 가능한 형태를 기재하려는 것이 아니다. 오히려, 명세서에서 이용된 용어는 제한이 아닌 설명의 용어이며, 다양한 변화가 본 발명의 정수 및 범위에서 벗어나지 않고 수행될 수 있음이 이해된다. 추가적으로, 다양한 실시 구현예의 특징이 조합되어 본 발명의 추가 구현예를 형성할 수 있다.
Claims (25)
- 재생을 촉진하면서 자가면역 또는 염증성 질환의 증상을 완화시키기 위한 방법으로서,
자가면역 또는 염증성 질환을 갖는 대상체를 확인하는 단계;
제1 소정 시기 동안 대상체에 공복 모방 식이를 투여하는 단계(공복 모방 식이는 하루에 100 g 미만의 탄수화물과 30 g 미만의 당 그리고 하루에 28 g 미만의 단백질/아미노산을 제공함); 및
제1 시기에 이어 제2 시기 동안 대상체에 비-공복 식이를 투여하는 단계(비-공복 식이는 대상체에 정상 칼로리 섭취를 제공함)를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 공복 모방 식이가 대상체의 정상 칼로리 섭취의 60% 미만을 제공하는 방법.
- 제1항에 있어서, 공복 모방 식이가 케톤체 생성 식이인 방법.
- 제1항에 있어서, 제1 시기가 3 일 내지 7 일인 방법.
- 제1항에 있어서, 공복 모방 식이가 대상체에 주기적으로 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 공복 모방 식이가 대상체에 4 주 내지 16 주 시간 간격으로 투여되는 방법.
- 제1항에 있어서, 제1 시기가 5 일인 방법.
- 제7항에 있어서, 공복 모방 식이의 제1 일에 대상체 파운드 당 4.5 킬로칼로리 내지 7 킬로칼로리가 대상체에 제공되는 방법.
- 제8항에 있어서, 공복 모방 식이가 하루에 20 g 내지 30 g의 단일불포화 지방, 하루에 6 g 내지 10 g의 다중불포화 지방 및 하루에 2 g 내지 12 g의 포화 지방을 대상체에 제공하는 방법.
- 제7항에 있어서, 공복 모방 식이의 2 일 내지 5 일 동안 대상체의 체중 파운드 당 3 킬로칼로리 내지 5 킬로칼로리가 대상체에 제공되는 방법.
- 제8항에 있어서, 공복 모방 식이가 하루에 100 g 미만의 탄수화물 및 20 g 미만의 당, 하루에 18 g 미만의 단백질/아미노산, 하루에 10 g 내지 15 g의 단일불포화 지방, 하루에 3 g 내지 5 g의 다중불포화 지방 및 하루에 1 g 내지 6 g의 포화 지방을 대상체에 제공하는 방법.
- 제7항에 있어서, 공복 모방 식이가 비타민, 미네랄 및 필수 지방산에 대한 권장 1 일 허용치(RD)의 100%를 제공하는 방법.
- 제1항에 있어서, 제1 시기가 4 일인 방법.
- 제13항에 있어서, 공복 모방 식이의 제1 일에 대상체 파운드 당 3.5 킬로칼로리 내지 5 킬로칼로리가 대상체에 제공되는 방법.
- 제14항에 있어서, 공복 모방 식이가 100 g 미만의 탄수화물 및 25 g 미만의 당, 23 g 미만의 단백질/아미노산, 16 g 내지 25 g의 단일불포화 지방, 4.8 g 내지 8 g의 다중불포화 지방 및 1 g 내지 10 g의 포화 지방을 제공하는 방법.
- 제14항에 있어서, 2 일 내지 4 일 동안 공복 모방 식이가 대상체 파운드 당 2.4 킬로칼로리 내지 4 킬로칼로리를 제공하는 방법.
- 제16항에 있어서, 공복 모방 식이가 100 g 미만의 탄수화물과 16 g 미만의 당, 15 g 미만의 단백질/아미노산, 8 g 내지 12 g의 단일불포화 지방, 2 g 내지 4 g의 다중불포화 지방 및 1 g 내지 6 g의 포화 지방을 제공하는 방법.
- 제13항에 있어서, 공복 모방 식이가 비타민, 미네랄 및 필수 지방산에 대한 권장 1 일 허용치(RD)의 100%를 제공하는 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 포유동물인 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
- 제1항에 있어서, 자가면역 질환이 다발성 경화증인 방법.
- 다발성 경화증의 치료 방법으로서,
다발성 경화증을 갖는 대상체를 확인하는 단계;
제1 소정 시기 동안 대상체에 공복 모방 식이를 투여하는 단계(공복 모방 식이는 중증 단백질/아미노산 및 탄수화물 제한 섭취 및 하루에 30 g 미만의 당 및 하루에 28 g 미만의 단백질을 모두 포함하여, 대상체의 정상 칼로리 섭취의 50% 미만을 제공함); 및
제1 시기에 이어 제2 시기 동안 대상체에 비-공복 식이를 투여하는 단계(비-공복 식이는 대상체의 정상 칼로리 섭취의 60% 초과를, 그러나 대상체가 정상 건강 체중으로 회복하기 위해 필요한 칼로리 섭취를 대상체에 제공함)를 포함하는 방법. - T-세포 매개 질환의 치료 방법으로서,
T-세포 매개 질환을 갖는 대상체를 확인하는 단계;
제1 소정 시기 동안 대상체에 공복 모방 식이를 투여하는 단계(공복 모방 식이는 중증 단백질/아미노산 및 탄수화물 제한 섭취 및 하루에 30 g 미만의 당 및 하루에 28 g 미만의 단백질/아미노산을 모두 포함하여, 대상체의 정상 칼로리 섭취의 50% 미만을 제공함); 및
제1 시기에 이어 제2 시기 동안 대상체에 비-공복 식이를 투여하는 단계(비-공복 식이는 대상체의 정상 칼로리 섭취의 60% 초과를, 그러나 대상체가 정상 건강 체중으로 회복하기 위해 필요한 칼로리 섭취를 대상체에 제공함)를 포함하는 방법. - 제23항에 있어서, T-세포 매개 질환이 염증 또는 자가면역 질환인 방법.
- 재생을 촉진하면서 자가면역 또는 염증성 질환의 증상을 완화시키기 위한 방법으로서,
자가면역 또는 염증성 질환을 갖는 대상체를 확인하는 단계;
제1 소정 시기 동안 대상체에 공복 모방 식이를 투여하는 단계(공복 모방 식이는 케톤체 생성 식이임); 및
제1 시기에 이어 제2 시기 동안 대상체에 비-공복 식이를 투여하는 단계(비-공복 식이는 대상체에 정상 칼로리 섭취를 제공함)를 포함하는 방법.
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