KR20170000426A - 강심 활성을 갖는 크로메논 유도체 및 이를 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

강심 활성을 갖는 크로메논 유도체 및 이를 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명의 신규 크로메논 유도체 및 이를 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물은, 심근 미오신 ATPase 활성화 효과 및 심실 근육수축을 증가시키는 효과가 우수하여, 심부전의 예방 또는 치료용 약물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

강심 활성을 갖는 크로메논 유도체 및 이를 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물 {Chromenones derivatives with cardiac myosin activating function and pharmaceutical composition containing thereof for preventing or treating heart failure}
본 발명은 강심 활성을 갖는 크로메논 유도체 및 이를 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
심부전(Heart Failure, HF)이란 심장의 구조적 또는 기능적 이상으로 인해 심장이 혈액을 받아들이는 이완 기능이나, 혈액을 내뿜는 수축 기능이 감소하여 신체 조직에 필요한 혈액을 제대로 공급하지 못해 발생하는 질환군을 말하며, 구체적으로 심박출률이 50 내지 60% 이하로 저하되는 증상을 일컫는다. 수명증가에 따른 인구의 고령화와 더불어 의료기술의 발달로 과거 급성 심부전 환자들이 만성화되어 심부전의 유병률은 꾸준히 증가할 것으로 예상되는데, 국내의 경우 심부전 유병률에 관한 정확한 통계는 보고되지 않았으나, 현재 약 100만 명으로 추정하고 있다(Han et al., 2005, Korean Circulation Journal, 35, 357-361). 또한 전 세계적으로는 매년 약 570만 명의 심부전 환자가 새로이 발생하고 있어 심부전 환자 수는 증가할 것으로 예상된다(Gallagher, R., 2010, European Journal of Cardiovascular Nursing, 9, 153-160).
가장 흔하고 중요한 증상은 호흡곤란이며, 이는 주로 심장에 혈액이 정체(울혈)되면서 심실의 충만 압력이 높아지고 이로 인해 심장으로 들어오는 폐혈관에 혈액이 정체되어 생기고 이로 인해 기침이 발생할 수 있다. 호흡곤란은 정도에 따라 운동 시 호흡곤란, 누웠을 때 호흡곤란, 발작성 야간 호흡곤란 등으로 진행한다.
심부전은 매우 다양한 원인에 의해 초래할 수 있는데, 심장 혈관(관상동맥) 질환이 2/3 정도로 가장 흔한 원인이고, 심근 질환, 고혈압, 판막 질환 등이 주요 원인이다. 흔히는 심장 근육의 이상에 의해 발생할 수 있으며, 그 중 다른 심혈관계 질환과는 별개로 심장 근육에 이상이 발생하는 것을 심근증이라 하고, 상기 심근증은 심부전증의 주요한 원인 중 하나이다. 따라서 다양한 원인에 의한 심부전증, 특히 심혈관계 질환과 별개로 심근증에 의해 발생한 심부전증까지 효과적으로 예방, 완화 및 치료할 수 있는 약의 개발이 요구된다.
심부전의 치료를 위한 약물 요법은 강심제, 이뇨제 및 혈관확장제 등이 사용되고 있다. 이중 강심제는 심근의 수축에 영향을 미쳐 심장 박동을 강화시키는 약물이다. 기존의 심부전 치료제는 심근의 수축을 간접적으로 활성화시키는 것인데, 부작용이 심하고 효과가 한정적이다. 또한 도부타민(Dobutamine) 또는 밀리논(Milrinone)과 같은 기존 심근수축제는 세포내 칼슘의 농도를 높여 심장세포의 수축력을 증가시킨다. 그러나 이러한 칼슘 농도에 대한 효과는 생명을 위협하는 부작용이 있다. 아울러 기존 약물들의 심근수축 기전은 심장수축의 속도를 증가시키고 수축기 박출시간(Systolic ejection time)을 단축시킨다. 따라서 심근의 수축을 직접적으로 항진시키는 새로운 기전의 심부전 치료제의 개발이 필요하다.
현재 개발중인 약물로 암젠(Amgen)사의 오메캄티브(omecamtiv mecarbil)가 있으나, 심근세포의 산소소모와 수축기 Ca2+ 농도 변화가 거의 없이 심장기능 개선할 수 있는 더욱 다양한 약물의 개발이 필요하다. 국제공개공보 WO 2011/133882에는 아미노-피리다진류의 골격근 수축성을 조절하는 화합물이 개시되어 있으며, 국제공개공보 WO 2004/064730 및 WO 2006/009726에는 심장수축 부진의 치료에 유용한 특정 치환된 우레아 유도체가 개시되어 있다.
한편, 크로메논 유도체와 관련된 선행문헌으로서, 한국공개특허 제2012-0098724호에는 항종양 활성을 갖는 크로메논 유도체에 대해 개시되어 있으며, 한국공개특허 제2014-0026266호에는 인터루킨-5 저해효과를 갖는 하이드록시에틸아미노메틸크로메논 유도체에 대해 개시된 바 있으나, 본 발명의 강심 활성을 갖는 크로메논 유도체 및 이를 포함하는 심부전의 치료용 조성물에 대해서는 아직까지 개시된 바 없다.
한국공개특허 제2012-0098724호 (항종양 활성을 갖는 크로메논 유도체, 2012.09.05. 공개) 한국공개특허 제2014-0026266호 (인터루킨-5 저해효과를 갖는 신규 하이드록시에틸아미노메틸크로메논 유도체, 2014.03.05. 공개) 국제공개공보 WO 2011/133882 (CERTAIN AMINO-PYRIDAZINES, COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF THEIR USE, 2011.10.27. 공개) 국제공개공보 WO 2004/064730 (COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS, 2004.08.05. 공개) 국제공개공보 WO 2006/009726 (COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS, 2006.01.26. 공개)
Gallagher, R., 2010, Self management, symptom monitoring and associated factors in people with heart failure living in the community. European Journal of Cardiovascular Nursing, 9, 153-160. Han et al., 2005, Korean Circulation Journal, 35, 357-361. Pollard, T. D., 1982, Myosin purification and characterization. Methods in Cell Biology, 24, 333-371. Straight, A. F. et al., 2002, Nature Cell Biology, 4, 83. Vahey, M., 1983, A 72,000-mol-wt protein from tomato inhibits rabbit acto-S-1 ATPase activity. Journal Cell Biology, 96, 1761-1765. Woo, S. H. et al., 2002, Ca2+ current-gated focal and local Ca2+ release in rat atrial myocytes: evidence from rapid 2-D confocal imaging. J. Physiol., 543, 439-453.
본 발명의 목적은 강심 활성을 갖는 신규 크로메논 유도체 및 이를 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 있다. 보다 자세하게는, 본 발명의 신규 크로메논 유도체는 심근 미오신 ATPase 활성화 효과 및 심실 근육수축을 증가시키는 효과가 우수하여, 심부전의 예방 또는 치료용 약물로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위해 한 양태에서 본 발명은 후술하는 바와 같은 화학식 1의 신규 크로메논 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 화학식 1 또는 이의 염을 포함하는 급성 및 만성 심장 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 심근 미오신 ATPase 활성화 효과를 통해, 심장 수축성 심부전, 이완기 심부전 또는 울혈성 심부전 등을 포함하는 급성 및 만성 심장 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 크로메논 유도체 구조를 기본으로 하는 화합물을 포함하는 심근 미오신 활성화제의 구조활성연구(Structure Activity Relationship)를 통해 얻은 화합물이 심장 질환 예방 또는 치료에 유용하다는 발견에 근거한 것이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
한 양태에서 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 하나 이상의 수소; 또는 할로겐; 또는 히드록시; 또는 C1-C5 알킬; 또는 C1-C5 알콕시; 또는 CO2H; 또는 NO2; 또는 NH2;이고,
R2는 수소; 또는 할로겐; 또는 히드록시; 또는 C1-C5 알킬; 또는 C1-C5 알콕시; 또는 CO2H; 또는 NO2; 또는 NH2;이고,
R3는 하나 이상의 수소; 또는 할로겐; 또는 히드록시; 또는 C1-C5 알킬; 또는 C1-C5 알콕시; 또는 CO2H; 또는 NO2; 또는 NH2;이다.
본 발명의 용어 “알킬”은 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화탄화수소기를 말하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필 등이 있다.
본 발명의 용어 “알콕시”는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 말하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시 등이 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은,
5-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
6-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온;
7-클로로-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
3,5-디히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
3,6-디히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
3-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-7-메톡시-4H-크로멘-4-온;
7-클로로-3-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
3-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
7-클로로-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(4-히드록시페닐)-3,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온;
7-클로로-2-(4-히드록시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
2-(4-클로로페닐)-3,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온;
7-클로로-2-(4-클로로페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
7-클로로-2-(3-히드록시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-7-메톡시-4H-크로멘-4-온;
7-클로로-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온;
7-클로로-3-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
7-클로로-3-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
(E)-1-(4-클로로-2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온; 및
2-(3,4-디메톡시페닐)-5-히드록시-3,6,7-트리메톡시-4H-크로멘-4-온인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물은,
2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온;
7-클로로-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
7-클로로-3-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
2-(4-히드록시페닐)-3,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온;
7-클로로-2-(4-히드록시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온; 및
7-클로로-2-(3-히드록시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온이다.
본 발명에 개시된 화학식 1의 화합물은 또한 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 또는 염기 부가염, 이의 용매화물을 포함하는 것이다.
약학적으로 허용가능한 산부가염은 화학식 1의 화합물에 의해 형성될 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 부가염을 포함하는 것이다.
본 발명은 본 발명에 개시된 화학식 1의 화합물 유도체로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물을 모두 포함하는 것으로 용매화물은 예를 들면 수화물, 알코올레이트 등을 포함한다.
상술한 바와 같이 본 발명에 따른 화학식 1의 어느 하나에 따른 화합물은, 심장 미오신을 활성화효과를 갖는다. 본 이론으로 한정하는 것은 아니나, 본 발명에 따른 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물은 심장 근육을 구성하는 미오신의 ATPase[ATP(Adenosine triphosphate)를 ADP(Adenosine diphosphate)로 가수분해 하는 효소]의 활성을 증가시켜 심장 근육의 수축능을 조절, 특히 증가시킨다. 심장 근육은 마이크로미터 정도 크기의 근절(sarcomere)로 구성되며, 각 근절은 미오신 필라멘트와 액틴 필라멘트로 구성되어 있다. 미오신은 꼬리 및 머리 구조로 구성되며, 꼬리 구조를 통해 다른 미오신과 필라멘트를 형성하며, 머리 구조는 액틴과 연결되어 액틴 필라멘트와 미오신 필라멘트가 서로 미끄러지면 심장 근육을 수축하게 된다. 이 과정에서는 미오신 머리 구조 부분에 결합된 ATP가 가수분해되면서 에너지로 사용된다. 따라서 ATP 가수분해 증가는 근수축력 또는 그 속도를 증가시킬 수 있다.
이에, ATPase의 활성을 증가시키는 본 발명에 따른 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물은, 기존의 근육 수축을 조절하는 약물(inotropic)과 달리 세포 내 칼슘농도를 증가시키지 않는다. 칼슘농도가 증가되는 경우 심장 근육의 수축 속도가 증가되고, 수축기 박출시간이 짧아지게 되어 심각한 부작용이 초래될 수 있다. 심장 미오신 활성화제는 운동 단백질인 미오신의 활성을 직접 자극하는 작용기전으로 세포 내 칼슘의 변화가 거의 없이 효능을 발휘한다. 미오신 활성화제는 미오신의 속도제한 단계(rate-limiting) 단계를 가속화하고, 그 주기를 근력생성(force-producing) 상태 쪽으로 전환한다. 이러한 심근 수축 기전은 심근 수축의 속도를 증가시키지 않는 대신 수축기 박출시간을 연장시켜, 보다 산소 효율적인 방식으로 심장 수축력과 심장 기능을 증가시킨다.
따라서 본 발명에 따른 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물은 심부전의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 심부전이란 심장의 기능이 신체가 요구하는 심박출량을 충족시키지 못하는 현상을 일컫는 것으로, 숨가쁨, 손 발 부종, 무력감, 피로, 호흡곤란으로 인한 수면장애, 더부룩한 배, 식욕감퇴, 혼란감 또는 기억력 감퇴 증의 증상이 수반된다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물이 효과가 있는 심부전은 급성 또는 만성 심부전은 물론, 다양한 원인에 의한 심부전 예를 들면 심혈관질환, 심근경색, 고혈압, 심장판막 질환, 심근질환(예를 들면 확정성 심근병증, 비후성 심근병증) 또는 심근염, 심장내막염, 선천성 심질환, 만성 폐질환, 당뇨병 또는 부정맥에 의한 심부전을 포함하나 이로 제한하는 것은 아니다. 또한 심장 수축성 심부전, 이완기 심부전 또는 울혈성 심부전을 포함한다. 수축기 심부전이란 심장이 정상적인 수축기능을 유지하지 못해 심장에서 혈액을 뿜어내는 심박출량이 감소하고, 심실 혈액이 적절히 비워지지 않아 시간이 경과하면서 심실의 크기가 늘어나 수축기능이 더욱 떨어지는 전통적인 심부전증을 말하며, 이완기 심부전이란 심실의 이완이 잘 되지 않아 이완기 때 심실 내 압력이 증가하는 것이 문제가 되는 심부전을 말한다. 일 구현예에서는 수축기 심부전에 효과가 있다.
본 발명에 사용된 용어 “예방”은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 관련 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명의 조성물이 증상 발생 전이나 초기에 투여할 경우 이러한 질환을 예방할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명에 사용된 용어 “치료”는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 관련 질환의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미하며, 치료는 완화 또는 개선을 포함한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한 의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
또 다른 양태에서 본 발명은, 본 발명에 따른 조성물을 심부전의 치료에 유효한 양으로, 심부전의 치료가 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 심부전의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명의 용어 “개체”는 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명의 용어“치료적으로 유효한 양”은 앞서 기술한 바와 같은 심부전을 치료, 억제, 경감 또는 방지에 충분한, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 포함하는 약학조성물의 양을 일컫는 것으로 임의의 약물에 적용되는 효과대비위험성(benefit/risk ratio) 판단을 적용하여 결정할 수 있을 것이다. 하지만 하루 총 투여량은 의사의 합리적 소견에 따라 결정될 수 있을 것이다. 아울러, 특정 환자의 하루 투여량 또한 다양한 요인, 예를 들면, 구체적 질환의 종류, 질환의 심각성, 구체적 투여 약물의 종류, 사용된 조성물의 종류, 환자의 나이, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이, 투여시간, 투여경로, 약물의 흡수, 분포 및 배설률, 투여기간, 사용되는 다른 약물의 종류 등과 같은 당업계에 알려진 요인을 고려하여 결정될 수 있을 것이다. 나아가, 초기 약물 투여시에는 목적하는 효과에 필요한 양보다 적은 양으로 투여를 시작하여, 목적하는 효과를 얻을 때까지 점차적으로 투여량을 증가시킨다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 적합한 형태로 제형화될 수 있다. '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 예로서 약학적으로 허용되는 담체로는 예를 들면, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등과 같은 비경구 투여용 담체 등이 있다.
또한 본 발명에 따른 조성물은 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 또한 본 발명에 따른 조성물은 그 투여방법이나 제형에 따라 필요한 경우, 현탁제, 용해보조제, 안정화제, 등장화제, 보존제, 흡착방지제, 계면활성화제, 희석제, 부형제, pH 조정제, 무통화제, 완충제, 산화방지제 등을 적절히 포함할 수 있다. 상기에 예시된 것들을 비롯하여 본 발명에 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 최신판]에 상세히 기재되어 있다. 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 약학적 조성물에서 본 발명의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001~10 중량%, 바람직하게는 0.001~1 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 약학 조성물의 투여방법은 제형에 따라 용이하게 선택될 수 있으며, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로, 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제형에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 화합물 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질과 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본 발명에 개시된 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 인체에 대한 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 1일 0.001~100㎎/체중㎏으로, 보다 바람직하게는 0.01~30㎎/체중㎏으로 투여한다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등의 여러 가지 조건에 따라 변동가능하기 때문에, 상기 투여량에 가감이 있을 수 있다는 사실은 당업자에게 자명하며, 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 투여횟수는 원하는 범위 내에서 하루에 1회, 또는 수회로 나누어 투여할 수 있으며, 투여 기간도 특별히 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 심근 미오신 ATPase 활성화 효과가 우수할 뿐만 아니라, 약물의 농도가 높아짐에 따라 심박수의 변화가 거의 없이 지속적으로 심실 수축기능과 이완기능의 변화를 가능하게 하는, 심장 근육의 미오신을 활성화시킴으로써 급성 및 만성 심장 질환의 예방 및 치료용 약물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 크리소스플레놀 C(도 1A), 본 발명의 화합물 3(도 1B), 12(도 1C), 13(도 1D) 및 16(도 1E)에 대한 심실 근육수축의 변화를 나타낸 그림이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 크로메논 신규 유도체의 합성>
실시예 1-1. 중간체 촬콘(chalcone)의 합성
[반응식 1]
Figure pat00002
상기 반응식 1을 참고하여, 중간체 1(치환된-2-히드록시아세토페논, 1.0 당량)을 90%[v/v] 에탄올 수용액에 용해하고, 수산화칼륨(2.0 당량)을 더한 뒤, 중간체 2(치환된-벤즈알데히드, 1.02 당량)를 넣어 2~3시간 동안 환류 반응시켰다. 반응이 끝난 뒤, 감압 하에서 용매를 증발시켰으며, 잔여물은 디클로로메탄에 용해하고, 물로 세척하였다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 뒤, 감압 조건에서 증발시켜 조생성물을 얻었으며, 이는 컬럼크로마토그래피로 정제하여 상기 반응식 1의 중간체 3(촬콘 유사체)을 얻었다.
실시예 1-2. 크로메논 유도체의 합성
[반응식 2]
Figure pat00003
상기 반응식 2를 참고하여, 에탄올과 디옥산이 1:1[v:v]로 혼합된 혼합물에서, 10%[w/v] 수산화칼륨 수용액(10㎖)과 중간체 3(2'-히드록시촬콘, 0.5g, 0.32mmol)의 혼합물을, 5~10℃조건에서 35%[v/v] 과산화수소 10㎖을 천천히 적가하면서 상기 혼합물을 2시간 동안 상기 온도 조건에서 교반한 뒤, 실온에서 12시간 교반하여 황색의 현탁액을 얻었다. 이후, 2M-HCl로 산성화하고, 침전물은 여과한 뒤, 물로 세척하였다. 반응 조생성물을 에탄올로부터 재결정화하여, 연한 노란색 결정의 중간체 4를 얻었다.
또한, 상기 반응식 2를 참고하여, 본 발명의 화합물 1 내지 5, 12 내지 16 및 19의 제조를 위해, 3-히드록시 그룹의 메틸화와 중간체 4를 벤질 그룹의 탈보호 반응을 실시하였다. 이후, 실온에서, DMF에 용해된 중간체 4의 용액에, 소듐 하이드라이드(NaH, 1당량)와 요오드화메틸(CH3I, 1당량)을 순차적으로 더하였다. 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 켄칭(quenching)한 다음 4시간 더 반응시키고, 이어서 물을 가하여 얻게 되는 메틸화된 중간체를, 촉매 티오-아니솔(thio-anisole) 존재하에서 3배 볼륨의 트리플루오로아세트산을 넣고 상온에서 8시간 반응하였다. 반응이 끝난 뒤, 용매는 증발시켰으며 잔여물은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 본 발명의 화합물 1 내지 5, 12 내지 16 및 19를 얻었다.
또한, 본 발명의 화합물 11을 얻기 위해, 상기 반응식 2를 참고하여, 먼저 DMSO(20.0㎖)에 용해된 중간체 3(1 당량) 용액과 요오드(I2, 0.05 당량)를 더하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하고, 물을 더한 뒤 에틸아세테이트로(3회×25.0㎖) 추출하였다. 유기층은 물과 브라인(brine)으로 세척한 뒤, 무수 황산나트륨으로 탈수하였다. 용매는 진공조건하에서 증발시켰으며, 잔여물은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 본 발명의 화합물 11을 얻었다.
[반응식 3]
Figure pat00004
상기 반응식 3을 참고하여, 본 발명의 화합물 6 내지 10, 17, 18 및 20은 중간체 4의 탈보호기 반응 과정을 통해 얻었다.
[반응식 4]
Figure pat00005
상기 반응식 4를 참고하면, 5~10℃의 온도 조건에서 DMF에 용해된 크리소스플레놀 C에 소듐 하이드라이드(NaH, 2.2 당량) 및 요오드화메틸(CH3I, 2.2 당량)을 순차적으로 더하였다. 반응이 끝난 뒤, 에틸아세테이트를 첨가하고, 물로 세척하였으며, 유기층은 무수 소듐설페이트로 탈수시키고, 용매를 증발시킨 다음에 잔여물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 본 발명의 화합물 22를 얻었다.
본 발명의 크로메논 유도체 화합물의 구조는 표 1에 나타내었다.
Figure pat00006
R1 R2 R3
화합물 1 5-OH OMe 3-OMe, 4-OH
화합물 2 6-OH OMe 3-OMe, 4-OH
화합물 3 7-OMe OMe 3-OMe, 4-OH
화합물 4 7-Cl OMe 3-OMe, 4-OH
화합물 5 H OMe 3-OMe, 4-OH
화합물 6 5-OH OH 3-OMe, 4-OH
화합물 7 6-OH OH 3-OMe, 4-OH
화합물 8 7-OMe OH 3-OMe, 4-OH
화합물 9 7-Cl OH 3-OMe, 4-OH
화합물 10 H OH 3-OMe, 4-OH
화합물 11 7-Cl H 3-OMe, 4-OH
화합물 12 7-OMe OMe 4-OH
화합물 13 7-Cl OMe 4-OH
화합물 14 7-OMe OMe 4-Cl
화합물 15 7-Cl OMe 4-Cl
화합물 16 7-Cl OMe 3-OH
화합물 17 7-OMe OH 4-OH
화합물 18 7-Cl OH 4-OH
화합물 19 7-Cl OMe 3-OMe
화합물 20 7-Cl OH 3-OMe
화합물 21 (E)-1-(4-클로로-2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온
화합물 22 5-OH, 6-OMe, 7-OMe OMe 3-OMe, 4-OMe
크리소스플레놀 C 5-OH, 6-OH, 7-OMe OMe 3-OMe, 4-OH
<실시예 2. 크로메논 유도체의 물리화학적 구조 확인>
실시예 2-1. 5-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 1)
5-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-4H-chromen-4-one;
Yield 34%;
Light Yellow Solid;
mp. 208-211℃;
IR (cm-1) 3115, 1579, 1433, 1251, 820;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.21 (br. s., 1H), 7.32 (t, J = 8.16, Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.27 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.82 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 178.0, 153.9, 148.7, 148.5, 147.5, 145.8, 137.5, 123.1, 122.6, 122.2, 121.0, 119.8, 115.6, 111.8, 106.8, 55.6;
HRMS: calculated for C17H14O6: m/z 314.0790, Found: 314.0784.
실시예 2-2. 6-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 2)
6-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-4H-chromen-4-one;
Yield 52%;
Light Yellow Solid;
mp. 263-269℃;
IR (cm-1) 3126, 1587, 1442, 1255, 823;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 2.56, 5.49 Hz, 2H), 7.69 - 7.73 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.27 Hz, 1H), 7.22 - 7.25 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 6.20 (br. s., 1H), 5.97 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 172.3, 154.2, 148.7, 148.5, 147.5, 145.8, 137.5, 123.0, 122.6, 122.2, 121.8, 119.8, 115.6, 111.8, 106.8, 55.8;
HRMS: calculated for C17H14O6: m/z 314.0790, Found: 314.0789.
실시예 2-3. 2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 3)
2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3,7-dimethoxy-4H-chromen-4-one;
Yield 77%;
Light Yellow Solid;
mp. 174-177℃;
IR (cm-1) 3118, 1582, 1433, 1248, 820;
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.16 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.83, 8.41 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 6.95 - 7.00 (m, 1H), 6.92 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.6, 164.1, 157.0, 155.2, 148.0, 146.4, 140.7, 127.2, 123.1, 122.5, 118.1, 114.5, 114.3, 111.0, 99.9, 59.9, 56.1, 55.8;
HRMS: calculated for C18H16O6: m/z 328.0947, Found: 328.0942.
실시예 2-4. 7-클로로-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 4)
7-chloro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-4H-chromen-4-one;
Yield 68%;
Light Yellow Solid;
mp. 183-187℃;
IR (cm-1) 1621, 1477, 1288, 1257, 823;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 2H), 7.57 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.3, 155.8, 155.3, 148.4, 146.4, 141.0, 139.5, 127.2, 125.6, 122.8, 122.8, 122.5, 118.0, 114.6, 111.0, 59.9, 56.1;
HRMS: calculated for C17H13ClO5: m/z 332.0452, Found: 332.0448.
실시예 2-5. 2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 5)
2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-methoxy-4H-chromen-4-one;
Yield 44%;
Light Yellow Solid;
mp. 170-174℃;
IR (cm-1) 3234, 1621, 1511, 1256, 1131, 820;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (dd, J = 8.05, 1.71 Hz, 1 H) 7.77 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) 7.65 - 7.75 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 7.42 (d, J = 7.07 Hz, 1 H) 7.07 (d, J = 8.29 Hz, 1 H) 6.09 (s, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.1, 155.7, 155.2, 148.2, 146.3, 140.9, 133.4, 125.8, 124.7, 122.7, 117.9, 114.5, 111.1, 59.9, 56.0;
HRMS: calculated for C17H14O5: m/z 298.0841, Found: 298.0837.
실시예 2-6. 3,5-디히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 6)
3,5-dihydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one;
Yield 28 %;
Yellow Solid;
mp. 278-281℃;
IR (cm-1) 3237, 2935, 1587, 1433, 1255, 820;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (br. s., 1H), 9.26 (br. s., 1H), 7.22 (t, J = 8.10, Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.27 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.54 (m, 1H), 3.82 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 178.0, 153.9, 148.7, 148.5, 147.5, 145.8, 137.5, 123.1, 122.6, 122.2, 121.0, 119.8, 115.6, 111.8, 106.8, 55.6;
HRMS: calculated for C16H12O6: m/z 300.0634, Found: 300.0629.
실시예 2-7. 3,6-디히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 7)
3,6-dihydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one;
Yield 35 %;
Yellow Solid;
mp. 263-270℃;
IR (cm-1) 3232, 2933, 1578, 1358, 1258, 820;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (br. s., 1H), 9.68 (br. s., 1H), 9.16 (br. s., 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 1.95, 8.54 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.05, 9.15 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 172.3, 154.2, 148.7, 148.5, 147.5, 145.8, 137.5, 123.0, 122.6, 122.2, 121.8, 119.8, 115.6, 111.8, 106.8, 55.8;
HRMS: calculated for C16H12O6: m/z 300.0633, Found: 314.0628.
실시예 2-8. 3-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-7-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 8)
3-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-7-methoxy-4H-chromen-4-one;
Yield 56 %;
Yellow Solid;
mp. 220-225℃;
IR (cm-1) 3234, 2935, 1620, 1358, 1258, 820;
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 8.16 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.64 - 7.79 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 6.95 - 7.00 (m, 1H), 6.92 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.86 - 4.01 (m, 9H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 172.1, 163.6, 156.4, 148.6, 147.5, 145.3, 137.7, 128.5, 128.3, 126.1, 125.8, 122.5, 121.6, 115.6, 115.2, 114.6, 111.7, 100.4, 56.1, 55.9;
HRMS: calculated for C17H14O6: m/z 314.0790, Found: 314.0787.
실시예 2-9. 7-클로로-3-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 9)
7-chloro-3-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one;
Yield 60%;
Yellow Solid;
mp. 200-205℃;
IR (cm-1) 3120, 1437, 1620, 1358, 1258, 820;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.07 - 8.13 (m, 1H), 7.83 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.75 - 7.80 (m, 3H), 7.46 (ddd, J = 2.44, 5.61, 8.05 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 172.1, 154.6, 149.0, 147.6, 146.3, 138.3, 137.8, 126.7, 125.1, 122.1, 120.3, 118.4, 115.6, 111.7, 55.8;
HRMS: calculated for C16H11ClO5: m/z 318.0295, Found: 318.0290.
실시예 2-10. 3-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 10)
3-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one;
Yield 58%;
Yellow Solid;
mp. 209-211℃;
IR (cm-1) 3120, 1437, 1620, 1358, 1258, 820;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.09 - 8.13 (m, 1H), 7.83 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.77 - 7.80 (m, 2H), 7.42 - 7.49 (m, 1H), 7.08 - 7.17 (m, 1H), 6.95 - 7.04 (m, 1H), 3.87 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 172.7, 154.5, 148.9, 147.5, 146.0, 138.1, 133.5, 122.4, 122.0, 121.4, 118.5, 115.6, 55.8;
HRMS: calculated for C16H12O5: m/z 284.0685, Found: 284.0679.
실시예 2-11. 7-클로로-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 11)
7-chloro-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one;
Yield 49%;
White Solid;
mp. 210-212℃;
IR (cm-1) 3130, 1434, 1622, 1358, 1257, 820;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 7.96 - 8.05 (m, 2H), 7.60 - 7.64 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 1.95, 8.54 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 176.4, 163.3, 156.0, 150.8, 148.2, 138.2, 126.7, 126.7, 125.9, 122.3, 121.7, 120.5, 118.6, 118.6, 118.5, 115.9, 110.3, 105.3, 56.0;
HRMS: calculated for C16H11ClO4: m/z 302.0346, Found: 302.0340.
실시예 2-12. 2-(4-히드록시페닐)-3,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 12)
2-(4-hydroxyphenyl)-3,7-dimethoxy-4H-chromen-4-one;
Yield 53%;
Light Yellow Solid;
mp. 223-226℃;
IR (cm-1) 3130, 1437, 1620, 1355, 1251, 820;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.32, 8.54 Hz, 3H), 7.26 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.54 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 173.2, 163.8, 160.0, 156.6, 154.9, 139.7, 130.1, 126.3, 121.1, 117.4, 115.6, 114.6, 100.6, 59.4, 56.1;
HRMS: calculated for C17H14O5: m/z 298.0841, Found: 298.0838.
실시예 2-13. 7-클로로-2-(4-히드록시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 13)
7-chloro-2-(4-hydroxyphenyl)-3-methoxy-4H-chromen-4-one;
Yield 78%;
Light Yellow Solid;
mp. 138-141℃;
IR (cm-1) 3132, 1477, 1620, 1355, 1251, 823;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (br. s., 1H), 8.07 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.98 - 8.02 (m, 2H), 7.96 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.95, 8.54 Hz, 1H), 6.94 - 6.99 (m, 2H), 3.81 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 173.1, 160.3, 155.6, 154.9, 140.0, 138.2, 130.4, 130.4, 130.3, 126.9, 125.5, 122.5, 120.7, 118.3, 115.7, 59.4;
HRMS: calculated for C16H11ClO4: m/z 302.0346, Found: 302.0339.
실시예 2-14. 2-(4-클로로페닐)-3,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 14)
2-(4-chlorophenyl)-3,7-dimethoxy-4H-chromen-4-one;
Yield 61%;
Light Yellow Solid;
mp. 140-143℃;
IR (cm-1) 3130, 1437, 1620, 1355, 1251, 820;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 - 8.12 (m, J = 8.54 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.64 - 7.70 (m, J = 8.54 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.32, 8.90 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 173.4, 164.1, 156.7, 153.3, 140.9, 135.6, 130.1, 129.5, 128.9, 126.4, 117.4, 115.0, 100.6, 59.8, 56.2;
HRMS: calculated for C17H13ClO4: m/z 316.0502, Found: 316.0498.
실시예 2-15. 7-클로로-2-(4-클로로페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 15)
7-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3-methoxy-4H-chromen-4-one;
Yield 66%;
White Solid;
mp. 168-171℃;
IR (cm-1) 3129, 1433, 1620, 1353, 1251, 820;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.94 - 8.01 (m, 2H), 7.96 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.95, 8.54 Hz, 1H), 6.94 - 6.99 (m, 2H), 3.83 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 173.1, 160.3, 155.6, 154.9, 140.0, 138.2, 130.4, 130.4, 130.3, 126.9, 125.5, 122.5, 120.7, 118.3, 115.7, 59.4;
HRMS: calculated for C16H10Cl2O3: m/z 320.0007, Found: 320.0001.
실시예 2-16. 7-클로로-2-(3-히드록시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 16)
7-chloro-2-(3-hydroxyphenyl)-3-methoxy-4H-chromen-4-one;
Yield 24%;
White Solid;
mp. 221-226℃;
IR (cm-1) 3130, 1439, 1620, 1345, 1258, 820;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.64 - 7.67 (m, 1H), 7.60 - 7.63 (m, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 3.86 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 173.5, 159.3, 155.0, 155.0, 141.2, 138.5, 131.5, 130.0, 126.9, 125.8, 122.5, 120.7, 118.6, 116.7, 113.8, 59.7, 55.3;
HRMS: calculated for C16H11ClO4: m/z 302.0346, Found: 302.0340.
실시예 2-17. 3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-7-메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 17)
3-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-7-methoxy-4H-chromen-4-one;
Yield 39%;
White Solid;
mp. 254-257℃;
IR (cm-1) 3130, 1437, 1620, 1355, 1251, 820;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (br. s., 1H), 9.21 (br. s., 1H), 8.10 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.32, 8.90 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 172.2, 163.6, 159.0, 156.4, 145.5, 137.5, 129.4, 129.4, 129.3, 126.2, 122.2, 115.5, 115.3, 114.5, 100.3, 56.0;
HRMS: calculated for C16H12O5: m/z 284.0685, Found: 284.0679.
실시예 2-18. 7- 클로로 -3-히드록시-2-(4- 히드록시페닐 )-4H- 크로멘 -4-온(화합물 18)
7-chloro-3-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-chromen-4-one;
Yield 54%;
Yellow Solid;
mp. 248-251℃;
IR (cm-1) 3129, 1433, 1620, 1358, 1250, 820;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br. s., 1H), 9.52 (br. s., 1H), 8.12 (d, J = 9.02 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.95, 8.54 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.02 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 172.1, 159.4, 154.7, 146.5, 138.1, 137.8, 129.7, 126.7, 125.1, 121.8, 120.4, 118.3, 115.5;
HRMS: calculated for C15H9ClO4: m/z 288.0189, Found: 288.0183.
실시예 2-19. 7-클로로-3-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 19)
7-chloro-3-methoxy-2-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one;
Yield 79%;
White Solid;
mp. 115-119℃;
IR (cm-1) 1437, 1620, 1355, 1251, 823;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.71 Hz, 1H), 7.64 - 7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.63 (m, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 173.5, 159.3, 155.0, 155.0, 141.2, 138.5, 131.5, 130.0, 126.9, 125.8, 122.5, 120.7, 118.6, 116.7, 113.8, 59.7, 55.3;
HRMS: calculated for C17H13ClO4: m/z 316.0502, Found: 316.0498.
실시예 2-20. 7-클로로-3-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 20)
7-chloro-3-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)-4H-chromen-4-one;
Yield 56%;
Yellow Solid;
mp. 204-206℃;
IR (cm-1) 3135, 1433, 1620, 1355, 1258, 820;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 0.67, 7.93 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 2.07 Hz, 1H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 2.68, 8.29 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 172.6, 159.3, 154.8, 145.2, 139.6, 138.2, 132.4, 129.8, 126.8, 125.3, 120.3, 118.5, 115.6, 113.3, 55.3;
HRMS: calculated for C16H11ClO4: m/z 302.0346, Found: 302.0340.
실시예 2-21. (E)-1-(4-클로로-2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온(화합물 21)
(E)-1-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one;
Yield 81%;
Yellow Solid;
mp. 185-189℃;
IR (cm-1) 3135, 1437, 1648, 1251, 820;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.54 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.55 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.83, 8.17 Hz, 1H), 7.03 - 7.14 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.29 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 193.0, 162.8, 150.6, 148.2, 146.7, 140.1, 132.4, 126.1, 125.1, 119.9, 119.4, 117.9, 117.5, 115.7, 112.1, 55.9;
HRMS: calculated for C16H13ClO4: m/z 304.0502, Found: 304.0498.
실시예 2-22. 2-(3,4-디메톡시페닐)-5-히드록시-3,6,7-트리메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 22)
2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-3,6,7-trimethoxy-4H-chromen-4-one;
Yield 32%;
White Solid;
mp. 147-152℃;
IR (cm-1) 3131, 1437, 1620, 1579, 1355, 1259, 820;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 2.07, 8.66 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.95 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 178.5, 158.9, 155.6, 152.0, 151.8, 151.5, 148.6, 138.2, 131.8, 122.2, 111.7, 111.3, 105.7, 91.6, 60.1, 59.8, 56.6, 55.7;
HRMS: calculated for C18H16O8: m/z 360.0845, Found: 360.0839.
<실시예 3. 수축성 어세이(Contractility assay)>
실시예 3-1. 단일세포 분리(single-cell isolation)
심실 근육세포의 단일세포를 추출하기 위해 이전 보고를 참고(Woo, S. H. et al., 2002, J. Physiol., 543, 439-453)하였고, 하기 심장적출과정은 대학윤리지침에 따라 실시하였다.
랫드(Rat) 심실 근육세포(Ventricular myocytes)는, SD-랫드 수컷(male Sprague-Dawley rats, 200-300g)으로부터 효소로 추출하였으며, 랫드를 펜토바비탈나트륨(Sodium pentobarbital, 150㎎/㎏)으로 복강내 주사하여 마취시킨 후, 흉부를 개복하고, 심장을 적출하였다. 적출된 심장의 대동맥(36.5℃)을 통해 처음 3분 동안은 칼슘 이온이 없는 타이로드 용액(137mM NaCl, 5.4mM KCl, 10mM HEPES, 1mM MgCl2, 10mM glucose, pH 7.3)을 공급하였고, 다음 12분 동안에는 콜라게나아제(Collagenase, 1.4㎎/㎖, Type I, Roche)와 프로테아제(Protease, 0.14㎎/㎖, Type XIV, Sigma-Aldrich)가 포함된 칼슘 이온이 없는 타이로드 용액을 공급하였고, 마지막 8분 동안에는 0.2mM CaCl2가 포함된 타이로드 용액을 7㎖/min으로 공급하였다. 상기 효소 처리된 심장의 심실은 몇 개의 부분으로 자르고, 세포를 용해시키고자 부드럽게 섞어주었다.
실시예 3-2. 세포 수축의 측정(Measurement of Cell Shortenings)
추출된 심실 근육세포에, 상기 2mM의 Ca2+가 포함된 타이로드 용액을 지속적으로 공급하였으며, 심실 근육세포의 수축을 유도하기 위하여 두 개의 백금선을 챔버의 양쪽 측면에 두어 전기 자극기(Hugo Sach, 독일)로 1 Hz의 자극을 세포에 가하고, 동시에 세포의 길이 변화를 세포 끝부분을 추적하는 장치를 이용하여 기록하였다.
심실 근육세포의 수축 변화는 CCD 카메라(CCD camera, LCL902C, Till Photonics, Graefelting, Germany)와 비디오 모니터(video monitor, ViewFinder III, Polychrome V system, Till Photonics)가 연결된 비디오 엣지 검출기(video edge detector, Model VED-105, Crescent Electronics, Sandy, UT)로 측정하였다. 상기 검출기의 아날로그 신호는 A/D 변환기(Digidata 1322A, Molecular Devices)에 의해 디지털 신호로 변환되며, 디지털화된 세포 수축의 신호는 PC 프로그램(pClamp 9, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)에 기록하였다.
크리소스플레놀 C와 본 발명의 크로메논 유도체는 DMSO에 녹여 제조하였으며, 타이로드 용액으로 최종 농도 50μM 또는 10μM이 되게 희석한 후, 심실 근육세포에 처리하였다. 약물 용액은 커스텀-메이드 용액 스위칭 장치(custom-made solution switching apparatus)를 이용하여 슈퍼-퓨전(super-fusion)에 의해 세포에 적용하였다.
실험은 모두 실온(22-25℃)에서 수행하였으며, 이의 결과는 표 2 및 도 1에 나타내었다.
조건 Ventricular cell contractility [rat]
(% of change at 10μM)
화합물 3 60.7 ± 3.1(3)**
화합물 4 43.9 ± 6.8(3)**
화합물 5 30.5 ± 5.1(3)**
화합물 9 23.5 ± 2.4(3)**
화합물 12 42.1 ± 2.5(3)**
화합물 13 49.6 ± 4.7(3)**
화합물 16 54.8 ± 2.8(3)**
크리소스플레놀 C 16.6 ± 3.05 at 10μM
53.0 ± 4.07 at 50μM
오메캄티브 메카빌
(Omecamtiv Mecarbil)		 33.8 ± 4.1(5) at 1μM
* 오메캄티브 메카빌: 미오신 활성화제
표 2 및 도 1을 참고하면, 심실 근육수축에 효과가 있는 크리소스플레놀 C를 50μM로 처리했을 때와 대비하여, 10μM로 처리한 본 발명의 화합물 3, 12, 13 및 16도 유사한 심실 근육수축 효과를 나타낸다. 즉, 크리소스플레놀 C보다 처리농도가 5배 더 줄어들었음에도 불구하고, 상기 화합물과 크리소스플레놀 C의 심실 근육수축 효과가 유사하게 나타내어 본 발명의 크로메논 유도체가 심부전 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 확인할 수 있다.
실시예 3-3. 근절 어세이(Sarcomere Assay)
근절(sarcomere)에서의 에너지 생성은 직접적으로 ATP 가수분해와 연관이 된다. 근절 어세이에서 미오신 ATPase 활성의 증가를 측정함으로써 화합물이 근절을 활성화시킬 수 있는지를 다음의 문헌을 참고하여 측정하였다(Pollard, T. D., 1982, Methods in Cell Biology, 24, 333-371; Vahey, M., 1983, Journal Cell Biology, 96, 1761-1765; Straight, A. F. et al., 2002, Nature Cell Biology, 4, 83)
구체적으로 액틴(Actin)에 의해 자극되어진 ATPase의 활성은 분광광도법(spectrophometry)으로 측정하였으며, (Pollard, T. D., 1982, Methods in Cell Biology, 24, 333; Hartman, et al., 2002, US Patent 6,495,337 B1)에 기재된 방법을 변형하여 측정하였다.
표준 반응 혼합물은 10μM 농도의 본 발명의 화합물 3, 4, 12, 13 및 16, 20mM Tris HCl(pH 7.5), 15mM KCl, 6mM MgCl2, 1mM ATP, 0.006㎎/㎖ S1 미오신(Cardiac myosin S1, CS-MYS03, Bovine; Skeletal myosin S1, CS-MYS04, Rabbit Psoas Muscle; Smooth muscle myosin S1, CS-MYS05, Chicken gizzard, with 0.029㎎/㎖ tropomyosin, 0.2㎎/㎖ actin) 및 0.2㎎/㎖ 액틴 필라멘트 복합체(actin thin filament complex, CS-TFC01, Cytoskeleton)와 pCa2 + = 6.5를 포함하였다. 상기 반응은 사이토포스 시약(Cytophos reagent, Cytoskeleton BK054 kit)을 더하여 종결하였으며, 실온에서 10분 배양 후 TECAN Infinite사의 스펙트로포토미터를 이용하여 650㎚에서 흡광도를 측정하여 무기 인산염을 분석하였다.
각 실시예 화합물들에 대하여 분석된 ATPase 활성은 하기 표 3에 나타내었다.
조건 % ATPase activity
Skeletal 10μM Smooth 10μM Cardiac 10μM
화합물 3 -2.75 ± 6.15 1.40 ± 4.60 33.74 ± 2.64
화합물 4 -2.90 ± 9.90 3.15 ± 3.35 36.40 ± 1.32
화합물 12 1.40 ± 5.50 3.40 ± 3.70 30.92 ± 1.01
화합물 13 -9.40 ± 2.30 5.65 ± 1.45 28.94 ± 2.29
화합물 16 -5.90 ± 2.00 0.15 ± 4.15 38.71 ± 1.09
크리소스플레놀 C -5.60 ± 7.70 1.75 ± 5.70 28.10 ± 1.20
(-)블레비스타틴 at 100μM -52.40 ± 8.50 -17.40 ± 3.40 -
* (-)블레비스타틴: ATPase 저해제
상기 표 3을 참고하면, 본 발명의 화합물 3, 4, 12, 13 및 16은 선택적으로 심근 미오신 ATPase의 활성화 효과가 있는 크리소스플레놀 C와 유사한 결과를 나타내어, 심부전의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실시예 4. 독성실험>
실시예 4-1. 급성독성
본 발명의 2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 3)을 단기간에 과량을 섭취하였을 때 급성적(24시간 이내)으로 동물 체내에 미치는 독성을 조사하고, 치사율을 결정하기 위하여 본 실험을 수행하였다. 일반적인 마우스인 ICR 마우스를 20마리를 준비하였고, 각 군별로 10마리씩 배정하였다. 대조군에는 30% PEG-400만을 투여하고, 실험군은 상기 화합물 3을 1.0g/㎏의 농도로 각각 경구 투여하였다. 투여 24시간 후에 각각의 치사율을 조사한 결과, 대조군과 상기 화합물 3을 투여한 실험군에서는 모두 생존하였다.
실시예 4-2. 실험군 및 대조군의 장기 및 조직 독성 실험
장기 독성 실험은 C57BL/6J 생쥐를 대상으로 동물의 각 장기(조직)에 미치는 영향을 조사하기 위하여 본 발명의 2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 3)을 1.0g/㎏의 농도로 투여한 실험군과 용매만을 투여한 대조군의 동물들로부터 8주 후 혈액을 채취하여 GPT(glutamate-pyruvate transferase) 및 BUN(blood urea nitrogen)의 혈액 내 농도를 Select E(vital scientific NV, Netherland) 기기를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 간독성과 관계있는 것으로 알려진 GPT와 신장독성과 관계있는 것으로 알려진 BUN의 경우, 대조군과 비교하여 실험군은 별다른 차이를 보이지 않았다. 또한, 각 동물로부터 간과 신장을 절취하여 통상적인 조직절편 제작과정을 거쳐 광학현미경으로 조직학적 관찰을 시행하였으나 특이한 이상은 관찰되지 않았다.
<제제예 1. 약학적 제제>
제제예 1-1. 정제의 제조
본 발명의 2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 3) 200g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
제제예 1-2. 주사제의 제조
본 발명의 2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온(화합물 3) 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00007

    상기 화학식 1에서,
    R1은 하나 이상의 수소; 또는 할로겐; 또는 히드록시; 또는 C1-C5 알킬; 또는 C1-C5 알콕시; 또는 CO2H; 또는 NO2; 또는 NH2;이고,
    R2는 수소; 또는 할로겐; 또는 히드록시; 또는 C1-C5 알킬; 또는 C1-C5 알콕시; 또는 CO2H; 또는 NO2; 또는 NH2;이고,
    R3는 하나 이상의 수소; 또는 할로겐; 또는 히드록시; 또는 C1-C5 알킬; 또는 C1-C5 알콕시; 또는 CO2H; 또는 NO2; 또는 NH2;이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은,
    5-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
    6-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
    2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온;
    7-클로로-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
    2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
    3,5-디히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
    3,6-디히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
    3-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-7-메톡시-4H-크로멘-4-온;
    7-클로로-3-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
    3-히드록시-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
    7-클로로-2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
    2-(4-히드록시페닐)-3,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온;
    7-클로로-2-(4-히드록시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
    2-(4-클로로페닐)-3,7-디메톡시-4H-크로멘-4-온;
    7-클로로-2-(4-클로로페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
    7-클로로-2-(3-히드록시페닐)-3-메톡시-4H-크로멘-4-온;
    3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-7-메톡시-4H-크로멘-4-온;
    7-클로로-3-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-4H-크로멘-4-온;
    7-클로로-3-메톡시-2-(3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
    7-클로로-3-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-4H-크로멘-4-온;
    (E)-1-(4-클로로-2-히드록시페닐)-3-(4-히드록시-3-메톡시페닐)프로프-2-엔-1-온; 및
    2-(3,4-디메톡시페닐)-5-히드록시-3,6,7-트리메톡시-4H-크로멘-4-온;으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 심부전 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 심부전은 급성 또는 만성 심부전인 심부전 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 심부전은 심장 수축성 심부전, 이완기 심부전 또는 울혈성 심부전인 것을 특징으로 하는 심부전 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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