KR20160142723A - 퀴닉산 유도체를 함유하는 패혈증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
퀴닉산 유도체를 함유하는 패혈증의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 퀴닉산 유도체(Quinic acid derivatives)를 함유하는 패혈증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 HMGB1(high mobility group box 1)의 발현을 억제하고, CLP 수술법(cecal ligation and puncture operation)에 따른 사망률을 억제하는 효과가 우수하여, 패혈증의 예방 또는 치료용 조성물이나 패혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로 용이하게 이용가능하다.
Description
본 발명은 퀴닉산 유도체(Quinic acid derivatives)를 함유하는 패혈증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
패혈증(sepsis, 敗血症)은 녹농균, 대장균, 연쇄상구균, 포도상구균, 폐렴균 같은 미생물에 감염되었을 때 미생물이나 그 미생물이 생산한 독소에 의해 오한과 함께 고열, 관절통, 두통, 권태감 등의 전신적인 증상이 나타나는 상태를 말한다. 이러한 증상이 심해지면 저혈압이 동반되고 소변량이 줄며 패혈성 쇼크가 나타나기도 한다(Nat. Med., 2003, 9, 517-524). 미생물의 감염 경로를 잘 알 수 없는 경우도 있으나 맹장염, 중이염, 피부화농증, 욕창, 폐질환, 담낭염, 신우염, 골수염 등이 패혈증의 원인 병소로 알려져 있다. 또한, 패혈증은 혈액검사와 소변검사, 뇌척수액 검사 등을 통해 진단할 수 있으며, 백혈구 수와 급성염증성물질이 증가한 경우도 패혈증을 진단하는데 도움을 준다.
그러나 아직까지 패혈증의 치료를 위한 근본적인 치료제는 확인되지 않은 상태이다. 패혈증은 통상적인 염증 억제 치료방법으로는 잘 낫지 않으며, 유일하게 FDA 승인을 받은 드로트레코긴 알파(drotrecogin alfa, Xigris®, Engl. J. Med., 2012, 366, 2055-2064)조차도 임상단계에서 패혈증에 대한 치료 효과가 명확하지 않아, 이에 대한 연구가 중단되어 있는 실정이다.
현재 패혈증은 주로 항생제나 항진균제 주사로 치료하고, 치료 약제와 기간은 미생물의 종류에 따라 결정하며, 환자의 상태에 따라 혈액투석 또는 수혈을 하기도 한다. 항생제와 항진균제가 잘 들으면 패혈증은 완치되기도 하지만, 약제에 내성이 있는 미생물에 감염된 경우, 면역력이 약한 환자인 경우, 너무 늦게 치료를 시작한 경우 등에서는 치료가 어려워 환자가 사망하기도 한다. 또한, 패혈증의 사망률은 50~70%에 달해 매우 높은 편이며, 전세계적으로도 사망의 원인 중에서 높은 비중을 차지하는 것으로 알려져 있다(Nat. Med., 2003, 9, 517-524).
패혈증에 대한 합병증이 발생할 경우에는 후유증이 생길 수 있다. 합병증으로 뇌막염이 있는 경우에는 신경학적 후유증이, 화농성 관절염이 함께 나타났을 경우에는 뼈 성장에 이상이 생기기도 한다.
함초(Salicornia herbacea)의 공식적인 명칭은 퉁퉁마디이지만 주로 함초라고 불린다. 바닷물이 잘 드나들고 비교적 땅이 잘 굳는 갯벌지에서 자란다. 줄기는 육질이고 원기둥 모양이며 가지가 마주달리고 퇴화한 비늘잎이 마주달리며 마디가 불룩하게 튀어나오므로 퉁퉁마디라는 이름이 생겼다. 우리나라 서해안과 남해안 전역에 고루 분포한다.
함초는 오래전부터 식용으로도 많이 먹었는데 줄기를 잘라다가 국을 끓이거나, 갈아서 밀가루에 함께 반죽하여 전을 부쳐서 먹기도 한다. 미네랄이 풍부하기 때문에 건강식으로 알려져 있으며, 몸 안에 쌓인 독소와 숙변을 없애고, 암, 자궁근종, 축농증, 고혈압, 저혈압, 요통, 당뇨병, 기관지천식, 갑상선 기능저하, 갑상선 기능항진, 피부병, 관절염, 신장염이나 갖가지 난치병에 탁월한 치료 효과를 지니고 있는 놀라운 약초라고도 알려져 있다. 또한, 비만증을 치료하는 효과가 탁월하며, 혈액순환을 좋게 하고 피를 맑게 하며 혈관을 튼튼하게 하여 염증과 관절염으로 인한 수종 등의 치료에 이용되며, 먹는 화장품이라고 할 만큼 피부미용에 효과가 탁월하다. 함초의 유효성분 중, 함초로부터 분리된 3-카페오일-4-다이하이드로카페오일 퀴닉산은 항산화효과, 통풍치료, 항염증 효과, 비만, 지방간 등의 억제 효과가 있음이 있다고 보고되었다.
HMGB1(high mobility group box 1)은 패혈증이 진행되어 혈관의 손상이 있을 때 발현되는 단백질로서(Toxicol. Appl. Pharm., 2012, 262, 91-98; J. Cell. Physio., 2013, 228, 975-982), 본 발명자들은 함초 유래의 퀴닉산 유도체 화합물들이 HMGB1의 발현을 억제함으로써 패혈증의 치료 효과가 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
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강스미, 함초와 함초 종자 추출물의 항산화, 세포독성 및 항염 활성, 서울여자대학교, 식품공학, 2011년.
본 발명의 목적은 퀴닉산 유도체를 함유하는 패혈증의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산(3-O-caffeoyl-5-O-dihydrocaffeoyl quinic acid, 화합물 1), 3,5-디-O-카페오일 퀴닉산(3,5-di-O-caffeoyl quinic acid, 화합물 3), 2,3-디-O-카페오일 퀴닉산(2,3-di-O-caffeoyl quinic acid, 화합물 5), 및, 3-5-디-O-디히드로카페오일 퀴닉산(3-5-di-O-dihydrocaffeoyl quinic acid, 화합물 6)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 퀴닉산 유도체(Quinic acid derivatives) 화합물을 함유하는 패혈증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 퀴닉산 유도체 화합물은 HMGB1(high mobility group box 1)의 발현을 억제하는 효과가 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산(3-O-caffeoyl-5-O-dihydrocaffeoyl quinic acid, 화합물 1), 3,5-디-O-카페오일 퀴닉산(3,5-di-O-caffeoyl quinic acid, 화합물 3), 2,3-디-O-카페오일 퀴닉산(2,3-di-O-caffeoyl quinic acid, 화합물 5), 및, 3-5-디-O-디히드로카페오일 퀴닉산(3-5-di-O-dihydrocaffeoyl quinic acid, 화합물 6)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 퀴닉산 유도체(Quinic acid derivatives) 화합물을 함유하는 패혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 하기 화학구조의 신규 화합물 3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산(3-O-caffeoyl-5-O-dihydrocaffeoyl quinic acid, 화합물 1) 또는 4,5-디-O-디히드로카페오일 퀴닉산(4,5-di-O-dihydrocaffeoyl quinic acid, 화합물 2)에 관한 것이다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 신규 화합물 3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산(화합물 1) 또는 4,5-디-O-디히드로카페오일 퀴닉산(화합물 2)을 함초로부터 분리하는 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산(화합물 1), 3,5-디-O-카페오일 퀴닉산(화합물 3), 2,3-디-O-카페오일 퀴닉산(화합물 5), 및, 3-5-디-O-디히드로카페오일 퀴닉산(화합물 6)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 퀴닉산 유도체 화합물을 함유하는 패혈증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
상기 화합물들은 함초 추출물로부터 유래된 것일 수 있으며, 상기 함초 추출물은 함초를 물, 탄소수 1 내지 4개의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출 농축하여 얻은 것일 수 있다. 이 외의 추출조건은 제한되지는 않으나, 상기 물, 탄소수 1 내지 4개의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매는 함초 중량의 1~20배를 가하는 것이 바람직하며, 추출온도는 20~100℃인 것이 바람직하고, 추출시간은 1시간 내지 7일 이내가 바람직하다. 상기 함초 추출물은 상법에 따라, 물 또는 각종 유기용매에 의한 추출, 유기용매와 물의 분배, 칼럼크로마토그래피에 의한 방법 등, 식물체 성분의 분리 추출에 이용되는 공지의 방법을 단독 또는 적합하게 조합한 방법을 이용하여 분획 또는 정제하여 사용할 수 있다.
바람직하게는 상기 함초 추출물은 함초를 물, 탄소수 1 내지 4개의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출 농축하여 얻은 함초 추출물을 함초 추출물의 중량의 1~50배의 물을 가하여 현탁한 후, 상기 현탁물에 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 및, 부탄올로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 가하여 얻은 함초 분획물로 제조할 수 있다. 상기 함초 분획물은 바람직하게는, 함초를 물, 탄소수 1 내지 4개의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출 농축하여 얻은 함초 추출물을 물에 현탁한 후 헥산과 혼합하여 얻은 헥산층의 농축물, 상기 헥산층을 제거하고 남은 잔사(물층)에 클로로포름을 혼합하여 얻은 클로로포름층의 농축물, 또는 상기 클로로포름층을 제거하고 남은 잔사(물층)에 에틸아세테이트를 혼합하여 얻은 에틸아세테이트층의 농축물, 상기 에틸아세테이트층을 제거하고 남은 잔사(물층)에 부탄올을 혼합하여 얻은 부탄올층의 농축물, 또는 상기 부탄올층을 제거하고 남은 잔사(물층)의 농축물일 수 있다.
한편, 이 외의 분획조건은 제한되지는 않으나, 상기 함초 추출물에 함초 추출물의 중량의 1~50배의 물을 가하여 현탁물을 제조한 후, 상기 물과 동량의 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 및, 부탄올로 이루어진 군에서 선택되는 용매를 가하여 분획할 수 있다. 또한, 헥산층을 제거한 후 남은 잔사에 클로로포름을 가하고, 클로로포름층을 제거하고 남은 잔사에 에틸아세테이트를 가하고, 에틸아세테이트를 제거하고 남은 잔사에 부탄올을 가할 때에도, 단계적으로 이루어 질 때도 역시 잔사와 동량의 각 용매(클로로포름, 에틸아세테이트 또는 부탄올)를 순차적으로 가하여 분획할 수 있다. 이 때의 각 분획시간은 특별히 제한되지는 않으나 10분 내지 1일 이내인 것이 바람직하다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 함초 추출물 또는 함초 분획물로부터 분리된 퀴닉산 유도체(Quinic acid derivatives) 화합물이다.
상기 함초 추출물을 분획하거나 이로부터 퀴닉산 유도체를 분리할 때 크로마토그래피를 이용할 수 있는데, 상기 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 엘에이취-20 컬럼 크로마토그래피(LH-20 column chromatography), 이온교환수지 크로마토그래피(ion exchange resin chromatography), 중압 액체 크로마토그래피(MPLC; medium pressure liquid chromatography), 박층 크로마토그래피(TLC; thin layer chromatography), 실리카겔 진공 액체 크로마토그래피(silica gel vacuum liquid chromatography), 역상 크로마토그래피(reversed phase chromatography) 및 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 중에서 선택될 수 있다.
상기 함초 추출물은 함초의 전초, 뿌리, 잎, 줄기 등의 어떤 부위로부터 선택되는 모든 부위로부터 추출가능하다.
한편, 본 발명은 신규 화합물 3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산(화합물 1) 또는 4,5-디-O-디히드로카페오일 퀴닉산(화합물 2)을 제공하며, 상기 신규 화합물들을 함초로부터 분리하는 방법을 제공한다. 바람직하게는 상기 신규 화합물 3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산(화합물 1) 또는 4,5-디-O-디히드로카페오일 퀴닉산(화합물 2)은 함초를 물, 탄소수 1 내지 4개의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출 농축하여 얻은 함초 추출물을 물에 현탁한 후 헥산과 혼합하여 얻은 헥산층, 상기 헥산층을 제거하고 남은 잔사(물층)에 에틸아세테이트를 혼합하여 얻은 에틸아세테이트층, 상기 에틸아세테이트층을 제거하고 남은 잔사(물층)에 부탄올을 혼합하여 얻은 부탄올층의 농축물, 또는 상기 부탄올층을 제거하고 남은 잔사(물층)의 농축물로부터 분리될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산(화합물 1), 3,5-디-O-카페오일 퀴닉산(화합물 3), 2,3-디-O-카페오일 퀴닉산(화합물 5), 및, 3-5-디-O-디히드로카페오일 퀴닉산(화합물 6)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 퀴닉산 유도체 화합물을 함유하는 패혈증의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 퀴닉산 유도체를 함유한 약학 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01 ㎎/㎏/일 내지 대략 2000 ㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1 ㎎/㎏/일 내지 500 ㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 상기 화합물들은 본 발명의 약학 조성물에 바람직하게는 0.001~90 중량%, 더 바람직하게는 0.001~50 중량%, 가장 바람직하게는 0.001~30 중량%로 하여 첨가될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산(화합물 1), 3,5-디-O-카페오일 퀴닉산(화합물 3), 2,3-디-O-카페오일 퀴닉산(화합물 5), 및, 3-5-디-O-디히드로카페오일 퀴닉산(화합물 6)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 퀴닉산 유도체 화합물 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 패혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다. 상기 화합물들은 본 발명의 건강기능식품에 바람직하게는 0.001~90 중량%, 더 바람직하게는 0.001~50 중량%, 가장 바람직하게는 0.001~30 중량%로 하여 첨가될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강기능성식품류 등이 있다.
본 발명은 퀴닉산 유도체(Quinic acid derivatives)를 함유하는 패혈증의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 HMGB1(high mobility group box 1)의 발현을 억제하고, CLP 수술법(cecal ligation and puncture operation)에 따른 사망률을 억제하는 효과가 우수하여, 패혈증의 예방 또는 치료용 조성물이나 패혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로 용이하게 이용가능하다.
도 1은 본 발명의 화합물 1 및 2의 COSY (━) 및 HMBC (→) 상관관계를 나타낸다.
도 2의 상단 그림은 화합물 1과 2의 퀴닉산 모이어티(quinic acid moiety)의 최소 에너지화 된 화학구조(MMFF-minimized structures)를 나타내고, 하단 그림은 화합물 1 및 2의 상대적 배치(relative configuration)를 확립하기 위한 3 J H-3,H-4 및 3 J H-4,H-5 의 짝지음 상수(coupling constant)로부터 추론된 C-3-C-5 결합과 관련된 구조적 변화를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 화합물 1, 3, 5 및 6에 대한 세포독성을 MTT 어세이를 통해 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 화합물 1, 3, 5 및 6이 CLP로 유도된 패혈증 동물 모델에서 HMGB1의 생성을 억제하는 것을 나타내는 결과이다.
도 5는 본 발명의 화합물 1, 2, 3, 5 및 6이 HMGB1 또는 CLP로 유도된 패혈증 동물 모델에서 혈관 내로 주입된 염료가 복강으로 누출되는 것을 억제하는 결과이다.
도 6은 본 발명의 화합물 1 내지 6에 대한 CLP 수술법으로 유도된 패혈증 동물들의 생존율을 확인한 결과이다.
도 2의 상단 그림은 화합물 1과 2의 퀴닉산 모이어티(quinic acid moiety)의 최소 에너지화 된 화학구조(MMFF-minimized structures)를 나타내고, 하단 그림은 화합물 1 및 2의 상대적 배치(relative configuration)를 확립하기 위한 3 J H-3,H-4 및 3 J H-4,H-5 의 짝지음 상수(coupling constant)로부터 추론된 C-3-C-5 결합과 관련된 구조적 변화를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 화합물 1, 3, 5 및 6에 대한 세포독성을 MTT 어세이를 통해 확인한 결과이다.
도 4는 본 발명의 화합물 1, 3, 5 및 6이 CLP로 유도된 패혈증 동물 모델에서 HMGB1의 생성을 억제하는 것을 나타내는 결과이다.
도 5는 본 발명의 화합물 1, 2, 3, 5 및 6이 HMGB1 또는 CLP로 유도된 패혈증 동물 모델에서 혈관 내로 주입된 염료가 복강으로 누출되는 것을 억제하는 결과이다.
도 6은 본 발명의 화합물 1 내지 6에 대한 CLP 수술법으로 유도된 패혈증 동물들의 생존율을 확인한 결과이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 함초로부터 화합물의 분리>
건조된 함초(Salicornia herbacea)의 지상부(aerial aerial) 8.3㎏을 메탄올 72ℓ로 실온에서 4일간 추출하고 이를 1회 더 반복한 뒤, 얻은 액상들을 수집하여 여과한 후 농축하여 갈색의 슬러리 상태의 메탄올 추출물(1.9㎏)을 얻었다.
상기 메탄올 추출물을 모두 물(4.0ℓ)에 현탁한 후, n-헥산(3ℓ씩 가하여 4번 반복) 및 에틸아세테이트(3ℓ씩 가하여 4번 반복)로 순차적으로 분획하여, n-헥산 분획물(106.6g) 및 에틸아세테이트 분획물(45.7g)을 얻었다.
상기 에틸아세테이트 분획물(45.7g)을 실리카 컬럼 VLC (25×18㎝)로 분리한 후 n-헥산:아세톤(100:0 → 0:100, 10%[v/v] increment, each step 2ℓ, final washing with 6ℓ of 100% MeOH)의 농도구배 조건으로 용출하여, 10개의 소분획물[E1 (1.4㎎), E2 (9.3㎎), E2 (1.40g), E4 (1.30g), E5 (1.22g), E6 (1.55g), E7 (2.80g), E8 (5.40g), E9 (9.53g), 및 E10 (18.03g)]을 얻었다.
소분획물 E9를 RP-MPLC로 분리한 후, 메탄올:물(3:7[v/v] → 1:1[v/v], final washing with 6ℓ 100% MeOH)의 농도구배 조건으로 용출하여 11개의 소분획물[E9-1 (470.0㎎), E9-2 (553.0㎎), E9-3 (641.1㎎), E9-4 (89.0㎎), E9-5 (142.2㎎), E9-6 (304.5㎎), E9-7 (343.0㎎), E9-8 (821.7㎎), E9-9 (941.4㎎), E9-10 (491.4㎎) 및 E9-11 (1967.0㎎)]을 얻었다.
다시 소분획물 E9-6을 HPLC로 분리하여 0.1%(v/v) 아세트산이 포함된 메탄올:물(0-10 min: 30%[v/v] MeOH, 15 min: 40%[v/v] MeOH, 20 min: 40%[v/v] MeOH, 25 min: 50%[v/v] MeOH, 60 min: 50%[v/v] MeOH, 65 min: 100% MeOH, 80 min: 100% MeOH)의 농도구배 조건으로 용출하여 6개의 소분획물[E9-6-1 (30㎎), E9-6-2 (97㎎), E9-6-3 (14.6㎎), E9-6-4 (63.5㎎), E9-6-5 (28.0㎎) 및 E9-6-6 (63.5㎎)]을 얻었다.
소분획물 E9-6-2를 HPLC로 분리하여 0.1%(v/v) 아세트산이 포함된 메탄올:물(0-10 min: 30%[v/v] MeOH, 60 min: 60%[v/v] MeOH, 65 min: 100%[v/v] MeOH, 80 min: 100% MeOH)의 농도구배 조건으로 용출하여 화합물 3(t R 33 min, 55㎎)을 얻었다.
소분획물 E9-7를 E9-6의 분획방법으로 HPLC 하여 화합물 4(t R 45 min, 92㎎)를 얻었다.
E9-5, E9-3 및 E9-2를 HPLC로 분리하고 0.1%(v/v) 아세트산이 포함된 메탄올:물(0-10 min: 25%[v/v] MeOH, 15 min: 30%[v/v] MeOH, 20 min: 30%[v/v] MeOH, 25 min: 40%[v/v] MeOH, 70 min: 50%[v/v] MeOH, 85 min: 80%[v/v] MeOH, 90 min: 100% MeOH, 100 min: 100% MeOH)의 농도구배 조건으로 용출하여 화합물 5(t R 44 min: 106.5㎎) 및 화합물 1(t R 43 min, 135㎎)을 얻었다.
소분획물 E9-2-5 (24㎎)를 HPLC로 분리하고 0.1%(v/v) 아세트산이 포함된 메탄올:물(0-10 min: 25%[v/v] MeOH, 15 min: 30%[v/v] MeOH, 80 min: 50%[v/v] MeOH)의 농도구배 조건으로 용출하여 화합물 6(t R = 43 min, 14㎎)을 얻었다.
소분획물 E9-2-9 (31.5㎎)를 HPLC로 분리하고 0.1%(v/v) 아세트산이 포함된 메탄올:물(0-10 min: 25%[v/v] MeOH, 15 min: 40%[v/v] MeOH, 60 min: 70%[v/v] MeOH, 70 min: 80%[v/v] MeOH, 80 min: 100% MeOH)의 농도구배 조건으로 용출하여 화합물 2(t R = 38 min, 12㎎)를 얻었다.
<실시예 2. 화합물의 물리화학적 성질 확인>
실시예 2-1. 3-
O
-카페오일-5-
O
-디히드로카페오일 퀴닉산(화합물 1)
3-O-caffeoyl-5-O-dihydrocaffeoyl quinic acid;
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) 및 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) 데이터 : 표 1 참조;
IR (KBr, νmax): 3314, 1717, 1522, 1186 ㎝-1;
UV-vis (MeOH, λmax (log ε)): 328 (4.03), 290 (3.91), 252 (3.21) ㎚;
HR-ESI-MS: m/z 541.1342 [M+Na]+ (calcd. for C25H26O12Na, 541.1322).
화합물 1은 밝은 노란색의 분말(a light yellow powder) 상태로 분리되었다. HR-ESI-MS 분석(obsd. [M+Na]+, m/z 541.1342; calcd. [M+Na]+, m/z 541.1316)과 13C NMR 데이터를 통해 화합물 1의 분자식은 C25H26O12로 확인되었다.
IR 스펙트럼은 히드록시(3314 ㎝-1), 에스테르 카보닐(1717 ㎝-1), 아로마틱 (1522 ㎝-1) 및 에테르(1186 ㎝-1)의 치환기(functionalities)에 대한 흡수 밴드 특성을 보여주었다.
화합물 1에 대한 1H NMR 스펙트럼(표 1 참조)은, 화합물 1이 δH 6.34 및 7.61(모두 1H, d, J = 15.9 Hz)에서의 한 쌍의 트랜스-올레피닉 양자 공명(a pair of trans-olefinic protons resonating)이 있으며, 또한, δH 6.55 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.1 Hz) 및 6.67 (1H, d, J = 1.7 Hz)와, δH 6.78 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz) 및 7.07 (1H, d, J = 1.7 Hz) 간의 ABX 시스템을 갖는 2개의 삼치환된 아로마틱 구조(two trisubstituted aromatic moieties with ABX systems)가 있음을 나타낸다.
13C NMR과 COSY, HMQC 및 HMBC 데이터(도 1 참조)를 통해, 2개의 산화된 탄소(δC 146.6, 149.4 및 146.0, 144.5), 4개의 비산화된 탄소(δC 127.8, 115.4, 116.4 및 122.9, 그리고, 133.4, 116.3, 116.3, 및 120.4), 2개의 올레피닉 탄소(δC 146.9 및 115.5), 2개의 메틸렌 탄소(δC 31.1 및 37.2)를 품고 있는 2개의 벤젠 고리가 있음이 확인되며, 이는 카페오일 모이어티와 디하이드로카페오일 모이어티가 화합물 1에 있음을 의미한다.
퀴닉산 구조체의 존재는 δC 35.9 및 37.4의 2개의 메틸렌 탄소, δC 72.0, 70.5 및 72.4의 3개의 산화된 메틴 탄소, δC 74.5 및 177.2의 1개씩의 산화된 4차 및 에스테르 카보닐기의 13C NMR 공명으로부터 유도되었다.
카페오일 및 디히드로카페오일 모이어티의 위치는 C-3 및 C-5에 위치한 것으로 확인되는데, 이는 H-3 (δH 5.37) 및 H-5 (δH 5.29)의 미차폐된 공명, H-3 (δH 5.37)으로부터 C-1 (δC 74.5), C-5 (δC 72.4) 및 C-9' (δC 168.7)까지, H-5 (δH 5.29)로부터 C-1 (δC 74.5) 및 C-9" (δC 173.9)까지의 HMBC 상관관계를 통해 유추가능하다(도 1 참조).
퀴닉산 모이어티의 상대적 배치는 3 J H-3,H-4 (3.3 Hz) 및 3 J H-4,H-5 (7.8 Hz)의 짝지음 상수들에 근거해 확립하였다. 이 짝지음 상수들(small- and medium-ranged coupling constants)(J. Org. Chem., 1999, 64, 866-876)은 도 2에 개시된 C-3-C-5 결합과 연관된 명백한 구조적 변화를 가리키는데, 도 2는 입체 구조(stereogenic center)가 3R* 및 5R* 인 구조임을 나타내고 있다.
이러한 결과들과 기존의 퀴닉산 유도체의 생합성 경로가 개시된 문헌들(Anal., 1998, 9, 177-185; J. Nat. Prod., 2005, 68, 794-796)에 포함된 정보를 통해, 화합물 1은 3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산(3-O-caffeoyl-5-O-dihydrocaffeoyl quinic acid)의 화학구조를 갖는 화합물임이 확인된다.
실시예 2-2. 4,5-디-O-디히드로카페오일 퀴닉산(화합물 2)
4,5-di-O-dihydrocaffeoyl quinic acid;
1H-NMR (600 MHz, CD3OD) 및 13C-NMR (150 MHz, CD3OD) 데이터 : 표 1 참조;
IR (KBr, νmax): 3368, 1723, 1525, 1197 ㎝-1;
UV-vis (MeOH, λmax (log ε)): 282 (2.68) ㎚;
HR-ESI-MS: m/z 543.1495 [M+Na]+ (calcd. C25H28O12Na, 543.1478).
화합물 2는 밝은 노란색 분말(a light yellow powder) 상태로 분리되었다. 분자식은 13C NMR 및 HR-ESI-MS 데이터(quasi-molecular ion at m/z 543.1495, calcd. [M+Na]+, m/z 543.1472)를 통해 분자식은 C25H28O12로 확인되었다.
화합물 2의 1D NMR 스펙트럼은 트랜스-올레피닉 그룹에 대한 공명이 없는 대신 2개의 메틸렌 그룹(δH 2.72, 2.57; δC 31.2, 37.1)이 있는 점만 제외하고 화합물 1이 갖는 일반적인 특징을 가지고 있는데, 이는 화합물 2가 퀴닉산 구조를 기본으로 하고, 화합물 1의 카페오일 모이어티 대신에 추가적인 디히드로카페오일 모이어티를 갖고 있음을 의미한다.
이 2개의 디히드로카페오일 잔기는 H-4 (δH 4.92) 및 H-5 (δH 5.39)의 미차폐된(deshielded) 공명, H-4 (δH 4.92) 및 C-9' (δC 174.1), 그리고, H-5 (δH 5.39) 및 C-9" (δC 173.8) 사이의 HMBC 데이터 상관관계로부터 고려되는 퀴닉산 모이어티의 C-4 및 C-5에 위치하고 있다(도 1 참조).
이러한 퀴닉산의 구조체의 배열 형태는 3 J H-3,H-4 (3.0 Hz) 및 3 J H-4,H-5 (9.0 Hz)에 근거한 화합물 1의 구조를 근거해 확립하였다.
따라서, 화합물 2는 4,5-디-O-디히드로카페오일 퀴닉산(4,5-di-O-dihydrocaffeoyl quinic acid)의 구조를 갖는 화합물임이 확인된다.
| Position | 화합물 1 | 화합물 2 | ||||
| δ H (J in Hz) | δ C | δ H (J in Hz) | δ C | |||
| 1 | - | 74.5 | - | 75.9 | ||
| 2 | 2.14 (m), 2.27 (dd, 14, 3.3) |
35.9 | 2.02, 2.20 (m) | 38.2 | ||
| 3 | 5.37 (dt, 6.4, 3.3) | 72.5 | 4.23 (m) | 69.1 | ||
| 4 | 3.89 (dd, 7.8, 3.3) | 70.5 | 4.92 (dd, 9.0, 3.0) | 75.5 | ||
| 5 | 5.29 (m) | 72.4 | 5.39 (m) | 68.9 | ||
| 6 | 2.12 (m) | 37.6 | 2.07 (m) | 39.0 | ||
| CO | - | 177.2 | - | 176.8 | ||
| 1' |
3 C a f |
- | 127.8 |
4 D c a f |
- | 133.5 |
| 2' | 7.07 (d, 1.7) | 115.4 | 6.62 (d, 1.8) | 116.5 | ||
| 3' | - | 146.6 | - | 146.2 | ||
| 4' | - | 149.4 | - | 144.6 | ||
| 5' | 6.78 (d, 8.2) | 116.4 | 6.67 (d, 8.0) | 116.4 | ||
| 6' | 6.96 (dd, 8.2, 1.7) | 122.9 | 6.51 (dd, 8.0, 1.8) | 120.6 | ||
| 7' | 7.61 (d, 15.9) | 146.9 | 2.76 (t, 7.5) | 31.2 | ||
| 8' | 6.34 (d, 15.9) | 115.5 | 2.57 (m) | 37.1 | ||
| 9' | - | 168.7 | - | 174.1 | ||
| 1" |
5 D c a f |
- | 133.4 |
5 D c a f |
- | 133.4 |
| 2" | 6.67 (d, 1.7) | 116.3 | 6.65 (d, 1.8) | 116.5 | ||
| 3" | - | 146.0 | - | 146.2 | ||
| 4" | - | 144.5 | - | 144.6 | ||
| 5" | 6.67 (d, 8.1) | 116.3 | 6.65 (d, 8.0) | 116.4 | ||
| 6" | 6.55 (dd, 8.1, 1.7) | 120.4 | 6.49 (dd, 8.0, 1.8) | 120.6 | ||
| 7" | 2.79 (t, 7.6) | 31.1 | 2.72 (t, 7.4) | 31.2 | ||
| 8" | 2.59 (m) | 37.2 | 2.47 (m) | 37.1 | ||
| 9" | - | 173.9 | - | 173.8 | ||
실시예
2-3. 3,5-디-
O
-카페오일
퀴닉산
(화합물 3)
3,5-di-O-caffeoyl quinic acid;
A pale yellow powder;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.58 (2H, t, J = 15.6 Hz, H-7', H-7"), 7.04 (2H, d, J = 10.3 Hz, H-2', H-2"), 6.95 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-6', H-6"), 6.77 (2H, d, J = 8.1 Hz, H-5', H-5"), 6.28 (2H, dt, J = 15.8, 10.8 Hz, H-8', H-8"), 5.39 (2H, m, H-3, H-5), 3.95 (1H, dd, J = 7.3 Hz, H-4), 2.12-2.32 (4H, m, H-2a and H-2b, H-6a and H-6b);
13C-NMR (100MHz, CD3OD): δ 177.60 (CO), 168.90 (C-9'), 168.41 (C-9"), 149.54 (C-4'), 149.44 (C-4"), 147.24 (C-3'), 147.03 (C-3"), 146.72 (C-7'), 146.72 (C-7"), 127.90 (C-1'), 127.78 (C-1"), 123.05 (C-6'), 122.99 (C-6"), 116.46 (C-8'), 116.46 (C-8"), 115.58 (C-5'), 115.24 (C-5"), 115.13 (C-2'), 115.11 (C-2"), 74.82 (C-1), 72.64 (C-3), 72.06 (C-5), 70.78 (C-4), 37.81 (C-2), 36.07 (C-6).
실시예 2-4. 메틸 에스테르(화합물 4)
methyl ester;
A yellow powder;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.62 (1H, d, J = 15.9 Hz, H-7'), 7.55 (1H, d, J = 15.9 Hz, H-7"), 7.06 (2H, s, H-2', overlapped with H-2"), 6.96 (2H, d, J = 8.1 Hz, H-6', and H-6"), 6.78 (2H, dd, J = 8.1, 3.6 Hz, H-5' and H-5"), 6.34 (1H, m, H-8'), 6.22 (1H, d, J = 15.9 Hz, H-8"), 5.40 (1H, m, H-5), 5.31 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-3), 3.98 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz, H-4), 3.70 (3H, s, -OCH3), 2.31 (2H, m, H-2a and H-2b), 2.16 (2H, m, H-6a and H-6b);
13C-NMR (100MHz, CD3OD): δ 176.00 (CO), 169.10 (C-9'), 168.31 (C-9"), 150.10 (C-4'), 149.89 (C-4"), 147.78 (C-3'), 147.48 (C-3"), 147.21 (C-7'), 147.14 (C-7"), 128.18 (C-1'), 127.91 (C-1"), 123.37 (C-6'), 123.31 (C-6"), 116.85 (C-8'), 116.78 (C-8"), 116.30 (C-5'), 115.73 (C-5"), 115.43 (C-2'), 115.13 (C-2"), 76.29 (C-1), 75.20 (C-3), 72.78 (C-5), 72.53 (C-4), 36.18 (C-2), 36.16 (C-6). 53.57 (-OCH3).
실시예 2-5. 2,3-디-
O
-카페오일 퀴닉산(화합물 5)
2,3-di-O-caffeoyl quinic acid;
A yellow powder;
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.58 (2H, d, J = 15.9 Hz, H-7', H-7"); 7.06 (2H, s, H-2', H-2"); 6.96 (2H, d, J = 8.2 Hz, H-6', H-6"); 6.78 (2H, d, J = 8.1 Hz, H-5', H-5"); 6.28 (2H, dd, J = 15.9, 9.4 Hz, H-8', H-8"); 5.38 (1H, td, J = 8.4, 4.0 Hz, H-5); 4.29 (1H, d, J = 3.6 Hz, H-3); 3.78 (1H, dd, J = 8.0, 3.2 Hz, H-4); 2.56 (1H, dd, J = 13.7, 3.7 Hz, H-6a); 2.44 (2H, s, H-2); 2.06 (1H, dd, J = 13.6, 9.0 Hz, H-6b);
13C-NMR (75 MHz, CD3OD): δ 174.81 (CO), 168.64 (C-9'), 168.02 (C-9"), 149.63 (C-4'), 149.59 (C-4"), 147.52 (C-3'), 147.31 (C-3"), 146.78 (C-7'), 146.78 (C-7"), 127.78 (C-1', C-1"), 123.10 (C-6'), 123.03 (C-6"), 116.48 (C-5', C-5"), 115.23 (C-8', C-8"), 115.15 (C-2'), 115.09 (C-2"), 80.90 (C-1), 36.85 (C-2), 72.76 (C-3), 71.53 (C-4), 69.37 (C-5), 35.61 (C-6).
실시예 2-6. 3-5-디-
O
-디히드로카페오일 퀴닉산(화합물 6)
3-5-di-O-dihydrocaffeoyl quinic acid;
1H-NMR (300 Hz, CD3OD): δ 2.05-2.20 (4H, m, H-2, H-6), 2.58 (4H, m, H-8', H-8"), 2.62 (2H, m, H-7"), 2.77 (2H, m, H-7'), 3.81 (1H, dd, J = 7.4, 3.5 Hz, H-4), 5.24 (2H, ddd, J = 17, 9.8, 5.3 Hz, H-3, H-5), 6.54 (2H, m, H-2', H-2"), 6.67 (4H, m, H-5', H-5", H-6', H-6");
13C-NMR (75 MHz, CD3OD): δ 31.7 (C-7"), 31.8 (C-7'), 35.5 (C-2), 37.3 (C-6), 37.8 (C-8"), 37.9 (C-8'), 70.2 (C-4), 71.7 (C-3), 72.4 (C-5), 74.4 (C-1), 116.1 (C-5', C-5"), 116.2 (C-6', C-6"), 120.3 (C-2', C-2"), 133.2 (C-1"), 133.5 (C-1'), 143.9 (C-3', C-3"), 144.3 (C-4', C-4"), 173.4 (C-9"), 174.3 (C-9'), 177.2 (CO).
<실시예 3. 세포독성 확인>
본 발명의 화합물들이 세포독성이 있는지를 확인하기 위해, MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) 어세이를 수행하였다.
먼저, HUVEC을 96웰 플레이트에 웰당 5×103개로 분주한 후, 24시간 뒤에, ESM(effective screening medium) 배양액으로 교체하였다. 이때, 본 발명의 화합물 1 내지 6을 최종농도가 0~20μM가 되도록 처리하고, 48시간 후, 100㎕의 1㎎/㎖ MTT 용액을 세포에 더하여 4시간 동안 반응시켰다. 이 후 DMSO(dimethyl sulfoxide) 150㎕를 더하고, 세포 내에 생성된 포마잔염(formazan salt)을 용해시킨 뒤, 포마잔의 양을 Microplate reader(Tecan Austria GmbH, Austria)로 540㎚에서 측정하여, 도 3에 나타내었다.
도 3의 결과를 참고하면, 본 발명의 화합물 1, 3, 5 및 6은 모두 세포독성이 없는 것으로 확인되며, 도 3에는 나타내지 않았으나 본 발명의 화합물 2 및 4도 세포독성이 없음을 확인할 수 있었다.
<
실시예
4.
CLP
수술법을 이용한 패혈증 동물모델 유도>
마우스의 맹장을 터트리는 CLP 수술법(cecal ligation and puncture operation)을 이용하여 마우스에 패혈증을 유도하였다. CLP 수술에 이용된 마우스는 수컷 C57BL/6 마우스를 이용하였고, 각 군당 10마리씩 이용하였다(6~7주령 및 체중 18~20g의 마우스를 구입하고 12일간 실험실에서 순응화한 후 사용, Orient Bio Co. Sungnam, Kyungki-Do, Republic of Korea). 마우스를 졸레틸 50(zoletil 50) 및 3%(w/v) 이소플루란(isoflurane, Forane®, Choongwae Pharma. Corp., Seoul, Korea)으로 마취시키고, 패혈증 모델을 유도하기 위해 배 부위 2㎝ 절개를 하여 맹장과 근처의 창자를 노출시켰다. 맹장 끝으로부터 5㎜ 부위의 맹장을 3.0-실크 봉합선으로 강하게 묶고, 22-게이지 바늘로 이를 터트렸다. 맹장을 부드럽게 짜 내어 천공 부위를 통해 소량의 배설물(장내 소화물)이 누출되게 하였고, 이 배설물을 복강에 노출시켰으며, 개복부위를 4.0-실크 봉합선으로 봉합하였다. 대조군(sham, sham-operated mice)은 맹장을 묶고 터트리는 단계를 수행하지 않고 단순히 배만 절개하고 다시 봉합하였다. 각 마우스들은 CLP 수술 24시간 후부터 패혈증 증상에 노출되었는데, 전율(shivering)이 있거나 털이 곤두서거나(bristled hair) 또는 무기력증(weakness) 등의 현상이 나타났다.
<실시예 5. CLP 수술 패혈증 동물모델의 혈중 HMGB1 농도 확인>
실시예 4의 방법으로 CLP 수술을 수행한 마우스에 본 발명의 화합물 1, 3, 5 및 6(20μM/mouse)을 정맥투여하였다(CLP 수술을 수행 후 12시간 후에 투여).
CLP 수행 24시간 후 마우스를 희생하여 혈액을 채취한 후 2000×g에서 5분간 원심분리하여 혈청 샘플을 얻었다. 상기 혈청 샘플을 이용하여 ELISA(competitive enzyme-linked immunosorbent assays)를 수행하기 위해 96웰 플레이트(96-well plastic flat microtiter plates, Corning, NY, USA)에 HMGB1 단백질(Taipei City, Taiwan, 20mM carbonate/bicarbonate buffer[pH 9.6] containing 0.02%[w/v] sodium azide)을 코팅하여 4℃에서 18시간 이상 밤을 지새워 반응하였다. 이 후, 플레이트를 PBS-T(PBS-0.05%[w/w] Tween 20)로 3번 세척한 후, PBS-T를 넣어서 4℃에서 18시간 이상 밤을 지새워 보관하였다.
한편, HMGB1 단백질(Taipei City, Taiwan, 단백질 정량용, PBS-T에 희석), 마우스의 혈청 샘플은 각각 96웰 플레이트에서 항-HMGB1 항체(Santa Cruz, CA, PBS-T에 1:1000 희석)와 37℃에서 90분간 전반응시켰다. 상기 마우스의 혈청 샘플은 1mM PMSF, 1mM Na3VO4, 1mM NaF, 1㎍/㎖ 아프로티닌(aprotinin), 1㎍/㎖ 펩스타틴(pepstatin), 1㎍/㎖ 류펩틴(leupeptin) 및 10% RIPA lysis buffer(Upstate Biotechnology, USA)를 함유하고 있는 단백질 분리 시약을 이용해 4℃에서 1시간 동안 볼텍싱(vortexing)하여 분해시킨 후 원심분리(15000rpm, 4℃, 20분)하여 얻은 상층액이다.
상기 항체가 전반응된 HMGB1 단백질, 마우스 혈청 샘플을 HMGB1이 코팅된 플레이트로 옮겨 실온에서 30분간 반응시켰다. 이 후, 각 플레이트들은 PBS-T로 3번 세척하였고, 실온에서 90분간 2차 항체(peroxidase-conjugated anti-goat IgG antibodies, R&D Systems, PBS-T에 1:2000 희석)와 반응시켰다.
각 플레이트들을 PBS-T로 3번 세척한 후, 실온의 암실에서 60분간 200㎕씩의 기질용액(100㎍/㎖ o-phenylenediamine & 0.003% H2O2)을 처리하였다. 다음으로는 50㎕의 8N H2SO4으로 모든 반응을 중단시킨 후, 490㎚에서 흡광도를 확인하였으며, 이에 대한 결과는 도 4에 나타내었다.
도 4를 참고하면, CLP 수술법으로 유도된 패혈증 동물에서, 본 발명의 화합물 1, 3, 5 및 6이 HMGB1의 발현을 현저하게 억제하는 효과가 있는 것으로 확인된다.
<실시예 6. 혈관세포의 투과성 억제 효과 확인>
혈관세포의 투과성 억제 효과는, HMGB1 또는 CLP 수술법으로 유도된 패혈증 동물에 대해 본 발명의 화합물 1, 2, 3, 5 및 6을 함께 처리함으로써 확인하였다.
먼저, HMGB1에 대한 혈관세포의 투과성 억제 효과를 확인하기 위해, 수컷 C57BL/6 마우스를 준비하고(각 군당 10마리씩 준비, 6-7주령 및 체중 18~20g의 마우스를 구입하고 12일간 실험실에서 순응화한 후 사용, Orient Bio Co. Sungnam, Kyungki-Do, Republic of Korea), 상기 마우스에 HMGB1(2㎍/mouse)를 정맥주사한 후, 16시간 뒤에 화합물 1, 2, 3, 5 및 6(20μM/mouse)도 정맥주사를 통해 처리하였다. 6시간 후 살린(saline) 용액에 녹인 1%(w/v) 에반스 블루 용액을 정맥주사하였다.
또는, HMGB1 대신 실시예 4에서 CLP를 수행한 마우스에, 수술 12시간 후에 화합물 1, 2, 3, 5 및 6(20μM/mouse)을 정맥주사를 통해 처리하고, 16시간 후 살린(saline) 용액에 녹인 1%(w/v) 에반스 블루 용액을 정맥주사하였다.
에반스 블루 용액을 정맥주사한 지 2시간 후 마우스를 희생시키고, 복강을 5㎖의 살린 용액으로 세척하면서 복막 삼출물(peritoneal exudate)을 모아 200×g에서 10분간 원심분리하였다. 상기 원심분리물 상층액(supernatant)의 흡광도는 650nm에서 확인하였으며, 이는 에반스 블루 용액의 염료가 복강 내로 흘러나온 것을 통해 혈관세포에 생긴 미세천공으로 인한 투과성을 확인할 수 있기 때문이다(Int. Immunopharmacol., 2009, 9, 268-276.). 상기 결과는 도 5에 나타내었다.
도 5를 참고하면, CLP를 수행하거나 HMGB1이 처리된 마우스에서는 다량의 염색약 누출이 있는 반면, 본 발명의 화합물 1, 2, 3, 5 및 6이 처리된 군에서는 염색약의 누출이 현저하게 억제되었음을 알 수 있다. 이에 본 발명의 화합물들이 혈관벽 손상을 보호함으로써 패혈증을 억제함을 입증할 수 있다.
<
실시예
7. 패혈증 동물모델에서의 생존율 확인>
실시예 4의 방법으로 CLP 수술을 수행한 마우스에 본 발명의 화합물 1 내지 6(20μM/mouse)을 2회 정맥투여하였다(CLP 수술을 수행 후 12시간 및 50시간, 총 2회 투여)(각 군당 20마리). 마우스의 생존은 CLP 수술을 수행한 지 6시간 후부터 126시간까지 확인하였고(카플란-마이어의 생존 분석법[Kaplan-Meier survival analysis]에 따라 관찰), 시간에 따른 마우스의 생존결과는 도 6에 나타내었다.
도 6을 참고하면, 본 발명의 화합물 1 내지 6을 투여한 마우스 그룹은 화합물 2 및 4를 제외한 모든 화합물에서 CLP 수술 이후 126시간째에 각각 20~40%의 생존율을 갖는 것으로 확인되어 패혈증의 치료 효과가 우수함을 알 수 있다.
<
실시예
8. 독성실험>
실시예
8-1.
급성독성
본 발명의 화합물 1(3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산)을 단기간에 과량을 섭취하였을 때 급성적(24시간 이내)으로 동물체내에 미치는 독성을 조사하고, 치사율을 결정하기 위하여 본 실험을 수행하였다. 일반적인 마우스인 ICR 마우스 계통을 각 군당 10마리씩 배정하였다. 대조군에는 PEG-400:Tween-80:에탄올(8:1:1, v:v:v) 만을 투여하고, 실험군은 본 발명의 화합물 1을 상기 PEG-400:Tween-80:에탄올(8:1:1, v:v:v)에 녹여 각각 경구투여하였다. 투여 24시간 후에 각각의 치사율을 조사한 결과, 대조군과 2g/㎏/day 농도의 본 발명의 화합물 1을 투여한 실험군에서 마우스가 모두 생존하는 것으로 확인되었다.
실시예
8-2.
실험군
및 대조군의 장기 및 조직 독성 실험
장기 독성 실험은 본 발명의 화합물 1(3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산)을 각 농도로 8주 동안 C57BL/6J 마우스(각 군당 10마리)에 투여하여 실험하였다. 동물의 각 장기(조직)에 미치는 영향을 조사하기 위하여 본 발명의 화합물 1을 투여한 실험군과 PEG-400:Tween-80:에탄올(8:1:1, v:v:v)만을 투여한 대조군의 동물들로부터 8주 후 혈액을 채취하여 GPT(glutamate-pyruvate transferase) 및 BUN(blood urea nitrogen)의 혈액 내 농도를 Select E(Vital Scientific NV, Netherland) 기기를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 간독성과 관계있는 것으로 알려진 GPT와 신장독성과 관계있는 것으로 알려진 BUN의 경우, 대조군과 비교하여 실험군은 별다른 차이를 보이지 않았다. 또한, 각 동물로부터 간과 신장을 절취하여 통상적인 조직절편 제작과정을 거쳐 광학현미경으로 조직학적 관찰을 시행하였으며 모든 조직에서 특이한 이상이 관찰되지 않았다.
<제제예 1. 약학적 제제>
제제예 1-1. 정제의 제조
본 발명의 화합물 1(3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산) 200 g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10%(w/v) 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
제제예 1-2. 주사액제의 제조
본 발명의 화합물 1(3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산) 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르브산 0.1g을 증류수에 용해시켜서 100㎖를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
<제제예 2. 식품 제조>
제제예 2-1. 조리용 양념의 제조
본 발명의 화합물 1(3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산)을 조리용 양념에 1 중량%로 첨가하여 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
제제예 2-2. 밀가루 식품의 제조
본 발명의 화합물 1(3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산)을 밀가루에 0.1 중량%로 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
제제예 2-3. 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 화합물 1(3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산)을 스프 및 육즙에 0.1 중량%로 첨가하여 건강 증진용 수프 및 육즙을 제조하였다.
제제예 2-4. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 화합물 1(3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산)을 우유에 0.1 중량%로 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
제제예 2-5. 야채주스 제조
본 발명의 화합물 1(3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산) 0.5g을 토마토주스 또는 당근주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채주스를 제조하였다.
제제예 2-6. 과일주스 제조
본 발명의 화합물 1(3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산) 0.1g을 사과주스 또는 포도주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일주스를 제조하였다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1의 3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산(3-O-caffeoyl-5-O-dihydrocaffeoyl quinic acid, 화합물 1), 3,5-디-O-카페오일 퀴닉산(3,5-di-O-caffeoyl quinic acid, 화합물 3), 2,3-디-O-카페오일 퀴닉산(2,3-di-O-caffeoyl quinic acid, 화합물 5), 및, 3-5-디-O-디히드로카페오일 퀴닉산(3-5-di-O-dihydrocaffeoyl quinic acid, 화합물 6)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 퀴닉산 유도체(Quinic acid derivatives) 화합물을 함유하는 패혈증의 예방 또는 치료용 조성물.
[화학식 1]
- 제1항에 있어서,
상기 퀴닉산 유도체 화합물은 HMGB1(high mobility group box 1)의 발현을 억제하는 효과가 있는 것을 특징으로 하는 패혈증의 예방 또는 치료용 조성물. - 하기 화학식 1의 3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산(3-O-caffeoyl-5-O-dihydrocaffeoyl quinic acid, 화합물 1), 3,5-디-O-카페오일 퀴닉산(3,5-di-O-caffeoyl quinic acid, 화합물 3), 2,3-디-O-카페오일 퀴닉산(2,3-di-O-caffeoyl quinic acid, 화합물 5), 및, 3-5-디-O-디히드로카페오일 퀴닉산(3-5-di-O-dihydrocaffeoyl quinic acid, 화합물 6)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 퀴닉산 유도체(Quinic acid derivatives) 화합물을 함유하는 패혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
[화학식 1]
- 제3항에 있어서,
상기 퀴닉산 유도체 화합물은 HMGB1(high mobility group box 1)의 발현을 억제하는 효과가 있는 것을 특징으로 하는 패혈증의 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 하기의 화학구조를 갖는 신규 화합물 3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산(3-O-caffeoyl-5-O-dihydrocaffeoyl quinic acid, 화합물 1).
- 하기의 화학구조를 갖는 신규 화합물 4,5-디-O-디히드로카페오일 퀴닉산(4,5-di-O-dihydrocaffeoyl quinic acid, 화합물 2).
- 하기의 화학구조를 갖는 신규 화합물 3-O-카페오일-5-O-디히드로카페오일 퀴닉산(3-O-caffeoyl-5-O-dihydrocaffeoyl quinic acid, 화합물 1)을 함초로부터 분리하는 방법.
- 하기의 화학구조를 갖는 신규 화합물 4,5-디-O-디히드로카페오일 퀴닉산(4,5-di-O-dihydrocaffeoyl quinic acid, 화합물 2)을 함초로부터 분리하는 방법.
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-
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