KR20160135835A - 인간 카나비노이드 1(cb1) 수용체 결합 항체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카나비노이드 1(CB1) 수용체에 결합하는 신규한 항체 및 이의 단편에 관한 것이다. 본원에 기재되는 상기 항체 및 이의 단편은 CB1 수용체에 결합하는 인간화 항체를 포함한다. 또한, 본 발명은 CB1 수용체의 길항 작용(antagonism) 또는 효능 작용(agonism)에 반응하는 질병 또는 질환 치료용 항체의 용도를 포함한다.

Description

인간 카나비노이드 1(CB1) 수용체 결합 항체{ANTIBODIES THAT BIND HUMAN CANNABINOID 1 (CB1) RECEPTOR}
본 출원은 2014년 3월 27일에 출원된 국제출원번호 PCT/CN2014/074199 및 2014년 7월 8일에 출원된 국제출원번호 PCT/CN2014/081797의 우선권을 주장하며, 이는 전체적으로 본원에 참고로 포함되고 있다.
본 발명은 카나비노이드 1(CB1) 수용체에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편과00 이러한 항체 및 항원-결합 단편의 사용방법에 관한 것이다.
이와 함께 전자적으로 제출된 텍스트 파일의 내용은 전체적으로 본원에 참고로 포함된다: 컴퓨터로 판독 가능한 형식의 서열목록(파일이름: 15-343-WO3-Seq_List_ST25.txt, 기록된 날짜: 2015년 3월 27일, 파일크기: 793 KB).
카나비노이드 1(CB1) 수용체는 G 단백질-연결 수용체(GPCR) 상과(superfamily)의 구성원이다. CB1 수용체는 중추신경계(CNS), 폐, 간, 지방조직 및 신장에서 발현되며, 특히 비만, 당뇨, 섬유증, 간질환, 심혈관계질환, 암, 통증, MS 경직(MS spasticity) 및 녹내장을 포함하는 여러 인간 질환에 연루되어 있다. 더욱 구체적으로, CB1 수용체는 예를 들어, 비만, 당뇨, 섬유증, 간질환, 심혈관계질환 및 암에 유해한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌으며; 특히, 통증, MS 경직 및 녹내장에는 유익한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
치료 목적뿐 아니라 진단/이미징을 위한 선택적 바인더(binder)에 대한 새로운 CB1 수용체 길항제(antagonist) 및 효능제(agonist)에 대한 필요성이 있다. 특히, CNS 투과성 능력이 부족한 CB1 수용체-표적 화합물은 역효능제(inverse agonist) 리모나반트과 관련된 정신과적 부작용 사례에 의해 강조되는, CB1 수용체 조절(modulation)의 잠재적인 CNS-매개 부작용을 감소시키는 것이 바람직하다.
일 양태에서, 본 발명은 카나비노이드 1 수용체(본원에서 "CB1 수용체" 또는 "CB1"로도 지칭됨)에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 일부 구현예에서, CB1 수용체는 인간 CB1 수용체이다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 단편은 CB1 수용체의 하나 이상의 세포외 에피토프(extracellular epitope)를 인식한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 CB1 수용체 결합 항체 및 이의 단편은 기능적 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, CB1 수용체 결합 항체 또는 이의 단편은 CB1 수용체 신호 활성을 억제하거나 증가시킨다. 일부 구현예에서, CB1 수용체 결합 항체 또는 이의 단편은 CB1 수용체 신호 활성을 억제하는 길항 항체이다. 일부 구현예에서, CB1 수용체 결합 항체 또는 이의 단편은 CB1 수용체 신호 활성을 향상시키는 효능 항체이다. 일부 구현예에서, CB1 수용체 결합 항체 또는 이의 단편은 CB1 수용체 신호 활성의 조절인자 또는 CB1 수용체 신호 활성의 알로스테릭(allosteric) 조절인자이다. 일부 구현예에서 CB1 수용체 결합 항체 또는 이의 단편은 효능 또는 길항 활성이 없는 선택적인 바인더이다. 일부 구현예에서, CB1 수용체 결합 항체 또는 이의 단편은 진단 및/또는 이미징 목적에 유용한 효능 또는 길항 활성이 없는 선택적인 바인더이다.
일부 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 적어도 저분자 CB1 수용체 조절인자, 예를 들어, AM6545, AM251, 또는 리모나반트 만큼 강력하다. 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 단편은 저분자 AM6545, AM251 또는 리모나반트에 비해 2배 이상, 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상, 10배 이상 또는 20배 이상 의 효능으로 CB1 수용체 억제 또는 활성화 활성을 갖는다. 일부 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CB1 수용체 효능제-매개 신호전달을 억제한다. 일부 구현예에서, CB1 수용체 효능제-매개 신호전달의 억제는 세포내 cAMP 레벨 및/또는 하위(downstream) ERK 인산화 반응의 검증을 통해 측정된다.
일부 구현예에서, 분리된 항체 및 이의 항원-결합 단편은 감소되거나 결여된 뇌 투과성의 이점을 갖는다. 일부 구현예에서, 분리된 항체 및 이의 항원-결합 단편의 뇌 투과성은 저분자 CB1 수용체 효능제 또는 길항제(예를 들어, AM6545, AM251 또는 리모나반트)에 비해 감소된 뇌 투과성을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 CB1 수용체 결합 항체 및 이의 단편은 저분자 CB1 수용체 효능제 또는 길항제에 대해 감소된 중추신경계 부작용에 대한 치료 효과를 제공한다. 저분자 CB1 수용체 길항제 리모나반트와 관련된 CNS 부작용은 불안, 우울, 초조, 식이장애, 과민성, 공격성 및 불면증을 포함한다(Moreira, 2009, Rev Bras Psiquiatr., 31(2):145-53).
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 분리된 항체 및 이의 항원-결합 단편은 하이브리도마 세포주로부터 생성된다. 다른 구현예에서, 본원에 제공되는 분리된 항체 및 이의 항원-결합 단편은 파지 디스플레이 라이브러리(phage display libraries)로부터 생성된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 분리된 항체 및 이의 항원-결합 단편은 고유(native) 인간 CB1 수용체에 대해 nM 범위 이상의 친화도를 갖는다. 예를 들어, 일부 구현예에서, CB1 수용체에 대한 친화도는 약 1μM 이하 또는 약 750nM 이하 또는 약 500nM 이하 또는 약 250nM 이하 또는 약 100nM 이하 또는 약 75nM 이하 또는 약 50nM 이하 또는 약 25nM 이하 또는 약 10nM 이하 또는 약 1nM 이하이다. 일부 구현예에서, 분리된 항체 및 이의 항원-결합 단편은 인간 CB1 수용체에 대해 약 0.01nM 내지 약 500nM, 약 0.02nM 내지 약 250nM, 약 0.02 내지 약 200nM, 약 0.05 내지 약 100nM, 약 0.05 내지 약 50nM의 친화도를 갖는다.
본 발명의 분리된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 마우스, 랫트, 래빗, 햄스터, 기니피그, 영장류, 라마 또는 인간을 포함하는 임의의 종으로부터 유래될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 분리된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 뮤린(murine) 항체이다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 키메라(chimeric) 항체이다. 또 다른 구현예에서, 분리된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 인간화 항체이다. 일부 구현예에서, 분리된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 완전한 인간 항체이다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이, 분리된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 인간화 또는 키메라 P1C4 항체이다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같이, 인간화 P1C4 항체는 P1C4-H0, P1C4-H2 및 P1C4-H4로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 분리된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 감소, 손상 또는 제거된 항체 작동인자(effector) 기능을 야기하는 Fc 변형을 포함한다. 추가의 구현예에서, 분리된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 P1C4-H0-IgG2-4 하이브리드, P1C4-H0-IgG2A330S/P331S, P1C4-H0-IgG4S228P, P1C4-H2-IgG2-4 하이브리드, P1C4-H2-IgG2A330S/P331S, P1C4-H2-IgG4S228P, P1C4-H4-IgG2-4 하이브리드, P1C4-H4-IgG2A330S/P331S, P1C4-H4-IgG4S228P로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO. 1, 9, 17, 25, 33, 41, 49 및 57로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산 서열을 포함하는 중쇄 가변부를 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO. 2, 10, 18, 26, 34, 42, 50 및 58로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부를 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO. 3, 11, 19, 27, 35, 43, 51 및 59로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산 서열을 포함하는 중쇄 불변부를 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO. 4, 12, 20, 28, 36, 44, 52 및 60로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부를 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO5, 13, 21, 29, 37, 45, 53 및 61로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산 서열을 포함하는 경쇄 가변부를 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO. 6, 14, 22, 30, 38, 46, 54 및 62로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부룰 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO. 7, 15, 23, 31, 39, 47, 55 및 63로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO. 8, 16, 24, 32, 40, 48, 56 및 64로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 1에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 3에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 5에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 7에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 2에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 4에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 6에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 8에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 9에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 11에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 13에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 15에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 10에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 12에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 14에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 16에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 17에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 19에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 21에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 23에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 18에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 20에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 22에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 24에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 25에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 27에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 29에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 31에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 26에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 28에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 30에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 32에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 33에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 35에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 37에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 39에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 34에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 36에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 38에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 40에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 41에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 43에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 45에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 47에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 42에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 44에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 46에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 48에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 49에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 51에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 53에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 55에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 50에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 52에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 54에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 56에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 57에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 59에 따른 핵산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 61에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 63에 따른 핵산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 58에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 60에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 62에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 64에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 SEQ ID NO. 1-351로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상 일치하는 핵산 서열 또는 아미노산 서열을 포함하는 분리된 항체 또는 이의 단편을 제공한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 10, 18 및 26에 따른 중쇄 가변부에 존재하는 상보성 결정부(CDR)로부터 독립적으로 선택되는 중쇄 CDR를 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 6, 14, 22 및 30에 따른 경쇄 가변부에 존재하는 CDR로부터 독립적으로 선택되는 경쇄 CDR를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 2, 10, 18 및 26에 따른 중쇄 가변부에 존재하는 상보성 결정부(CDR)로부터 독립적으로 선택되는 중쇄 CDR를 포함하는 인간화 항체이다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 6, 14, 22 및 30에 따른 경쇄 가변부에 존재하는 CDR로부터 독립적으로 선택되는 경쇄 CDR를 포함하는 인간화 항체이다.
일 구현예에서, 중쇄 가변부는 SEQ ID NO: 339-341로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 실질적으로 이루어지거나, 이루어진다. 일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 339-341로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 일치하는 중쇄 가변부 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구현예에서, 중쇄 가변부는 SEQ ID NO: 339-341로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 실질적으로 이루어지거나, 이루어진다.
다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 343-351로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 일치하는 중쇄 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구현예에서, 중쇄는 SEQ ID NO: 343-351로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하거나, 실질적으로 이루어지거나, 이루어진다.
다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 337에 따른 아미노산 서열과 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 일치하는 경쇄 가변부 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구현예에서, 중쇄 가변부는 SEQ ID NO: 337에 따른 아미노산을 포함하거나, 실질적으로 이루어지거나, 이루어진다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 338에 따른 아미노산 서열과 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 일치하는 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구현예에서, 경쇄는 SEQ ID NO: 338에 따른 아미노산 서열을 포함하거나, 실질적으로 이루어지거나, 이루어진다.
일 구현예에서, 본 발명은 CB1에 결합하는 인간화 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 추가의 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 337에 따른 경쇄 가변부 및 SEQ ID NO: 339에 따른 중쇄 가변부를 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 337에 따른 경쇄 가변부 및 SEQ ID NO: 340에 따른 중쇄 가변부를 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 337에 다른 경쇄 가변부 및 SEQ ID NO: 341에 따른 중쇄 가변부를 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 338에 따른 전체 경쇄 및 SEQ ID NO: 343-351로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열에 따른 전체 중쇄를 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 352(YYWMN)의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 상동하는 서열을 갖는 중쇄 CDR1 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 353(QIYPGDGETKY)의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 상동하는 서열을 갖는 중쇄 CDR2 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 354(SHGNYLPY)의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 상동하는 서열을 갖는 중쇄 CDR3 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 355(SSYLH)의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 상동하는 서열을 갖는 경쇄 CDR1 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 356(STSNLAS)의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 상동하는 서열을 갖는 경쇄 CDR2 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 단편은 SEQ ID NO: 357(HQYHRSPPTF)의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 상동하는 서열을 갖는 경쇄 CDR3 서열을 포함한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 352, 353 및 354에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 355, 356 및 357에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다. 추가의 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 SEQ ID NO: 352, 353, 354, 355, 356 및 357에 따른 아미노산을 포함하는 중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 중쇄 CDR3, 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2 및 경쇄 CDR3을 포함한다. 또 다른 추가의 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 단편은 키메라 또는 인간화이다.
통상의 지식을 가진 자는 임의의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3; 및 임의의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 항체 또는 이의 결합 단편을 형성하기 위해, 본원에 제공되는 항체의 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR가 독립적으로 선택되거나, 혼합 및 매칭될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 본원에 제공되는 항체로부터 임의의 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체 또는 결합 단편을 형성하기 위해, 본원에 제공되는 항체의 중쇄 및 경쇄 가변부가 독립적으로 선택되거나, 혼합 및 매칭될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
일 구현예에서, 본원에 제공되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 제공되는 CDR로부터 선택되는 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR를 포함하거나, 본원에 제공되는 CDR의 보존적 변이체(conservative variants)를 포함하는 키메라 항체 또는 단편이다. 다른 구현예에서, 본원에 제공되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 제공되는 CDR로부터 선택되는 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR를 포함하거나, 본원에 제공되는 CDR의 보존적 변이체를 포함하는 인간화 항체 또는 단편이다. 일 구현예에서, 본원에 제공되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 제공되는 서열을 포함하는 경쇄 및/또는 중쇄 또는 이들의 보존적 변이체를 포함한다. 일 구현예에서, 보존적 변이체는 본원에 제공되는 참조 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 상동하는 서열을 갖는다. 일 구현예에서, 보존적 변이체는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 10개 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 포함한다.
일부 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CB1에 결합하고, 감소된 작동인자 기능을 나타낸다. 일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CB1에 결합하고, 하나 이상의 Fc 영역 변형(modifications)를 포함한다. 추가의 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CB1에 결합하고, Fc 영역에서 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 228 및/또는 330 및/또는 331 위치에서 돌연변이를 갖는다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 Fc 영역의 228 위치에서 돌연변이를 가지며, 상기 Fc 영역은 IgG4의 동종형(isotype)이다. 추가의 구현예에서, 돌연변이는 S228P이다. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 330 위치 및/또는 331 위치에서 돌연변이를 갖는다. 추가의 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 330 및/또는 331 위치에서 돌연변이를 가지며, 상기 Fc 영역은 IgG2의 동종형이다. 추가의 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 Fc 영역에서 다음의 돌연변이를 갖는다: A330S 및 P331S. 다른 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 하이브리드 Fc 영역인 Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, Fc 영역은 하이브리드 IgG2/IgG4 Fc 영역이며, CH1 및 경첩 영역은 IgG2로부터 파생되며, CH2 및 CH3 영역은 IgG4로부터 파생된다.
따라서, 일 구현예에서, 본원에 제공되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 제공되는 CDR로부터 선택되는 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR를 포함하거나, 본원에 제공되는 보존적 변이체를 포함하는 키메라 또는 인간화 항체 또는 단편이며, 분리된 항체 또는 이의 단편은 항체 작동인자 기능을 변형시키는 변형을 포함하는 Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 SEQ ID NO: 352-357에 따른 경쇄 CDR 및 중쇄 CDR를 포함하거나, 이들의 보존적 변이체를 포함하며, 추가적으로 IgG2-IgG4 하이브리드 Fc 영역, 330 및 331 위치에서 아미노산 돌연변이(예를 들어, A330S 및 P331S)를 포함하는 IgG2 Fc 영역, 또는 228 위치에서 아미노산 돌연변이(예를 들어, S228P)를 포함하는 IgG4 Fc 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 CB1에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 항체 또는 단편은 CB1 수용체에 대해 약 70nM 이하, 약 60nM 이하, 약 50nM 이하, 약 40nM 이하, 약 30nM 이하, 약 25nM 이하, 약 20nM 이하, 약 15nM 이하, 약 10nM 이하, 약 8nM 이하, 약 6nM 이하, 약 5nM 이하, 약 4nM 이하, 약 3nM 이하, 약 2nM 이하 또는 약 1nM 이하의 결합친화도 Kd를 갖는다. 일 구현예에서, 본 발명은 CB1에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 단편을 제공하며, 항체 또는 단편은 CB1 수용체에 대해 약 1nM 내지 약 100nM, 약 2nM 내지 약 75nM, 약 3nM 내지 약 50nM, 약 4nM 내지 약 10nM의 범위의 결합친화도 Kd를 갖거나, CB2 수용체에 대해 약 50nM 또는 약 40nM 또는 약 30nM 또는 약 20nM 또는 약 10nM 또는 약 5nM 또는 약 4nM 또는 약 3nM 또는 약 2nM 또는 약 1nM의 결합친화도 Kd를 갖는다.
일 구현예에서, 본 발명은 저분자 리모나반트 보다 2배 이상, 3배 이상, 4배 이상, 5배 이상, 6배 이상, 7배 이상, 8배 이상, 9배 이상, 10배 이상, 11배 이상, 12배 이상, 13배 이상, 14배 이상 또는 15배 이상의 효능으로 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 항체 또는 단편, 또는 리모나반트의 효능은 cAMP 분석에서 CB1 수용체 길항제-매개 신호전달의 억제를 통해 측정된다. 추가의 구현예에서, 분리된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 인간화이다.
일 구현예에서, 본 발명은 CB1에 결합하는 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공하며, 상응하는 비인간화 또는 키메라 항체 보다 더 큰 결합친화도 및/또는 더 큰 효능을 나타내고, 인간화 항체 또는 단편, 및 상응하는 비인간화 또는 키메라 항체는 동일한 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR를 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 본 발명은 각각 SEQ ID NO: 352, 353, 354, 355, 356 및 357에 따른 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3과 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 인간화 항체 또는 이의 단편을 제공하며, 인간화 항체는 CB1 수용체에 대하여 더 큰 결합친화도를 나타내고/나타내거나 CB1 수용체 효능제의 억제에 대해 더 큰 효능을 나타낸다. 일 구현예에서, 본원에 제공되는 인간화 항체 및 단편은 상응하는 비인간화 또는 키메라 항체에 비해 50% 이상 더 큰, 100% 이상 더 큰, 2배 이상 더 큰, 3배 이상 더 큰, 4배 이상 더 큰, 5배 이상 더 큰 또는 10배 이상 더 큰 효능을 나타낸다. 추가의 구현예에서, 효능은 CB1-cAMP 생성의 억제를 통해 측정된다.
본원에 제공되는 CB1 수용체 항체의 효능은 임의의 공지된 방법을 통해 측정될 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서, 본원에 제공되는 항체 및 단편의 효능은 세포내 cAMP 레벨 또는 ERK 인산화 반응을 통해 측정된다. 예를 들어, 효능은 cAMP 기능 분석(Cisbio)에서 cAMP 생성의 억제를 통해 측정될 수 있거나, 웨스턴 블랏에서 WIN55,212-유도 ERK 인산화 반응의 억제 레벨을 통해 측정될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에서 제공하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 CB1 수용체 결합에 대해 경쟁할 수 있는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 일부 다른 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재되는 항체 또는 항원 결합 단편으로써 CB1 수용체의 본질적으로 동일한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 이러한 항체는 통상적인 경쟁적 결합 분석(competition binding assay)을 사용하여 확인할 수 있다. 특정 구현예에서, 경쟁은 ELISA, 유동세포분석 또는 표면 플라스몬 공명(SPR) 분석법에 의해 측정된다.
일부 구현예에서, 항체 및 이의 단편은 추가의 치료제, 세포독성제, 면역부착분자 및 영상화제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제와 접합한다. 일부 구현예에서, 영상화제는 방사선표지, 효소, 형광표지, 발광표지, 생물발광표지, 자기표지 및 비오틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 양태에서, CB1 수용체 발현 세포가 본원에 기재되는 항체 또는 이의 단편과 접촉하는 단계를 포함하는 CB1 수용체의 신호 활성 조절 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 CB1 수용체 신호 활성의 억제를 야기한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 증가된 CB1 수용체 신호 활성을 야기한다. 일부 구현예에서, CB1 수용체 신호 활성의 조절은 알로스테릭 조절인자인 것과 같이 간접적이다. 일부 구현예에서, CB1 수용체 신호 활성의 조절은 베타 아레스틴 매개 신호에 비해 Galpha i/o 매개 신호에 편향적이다.
일 양태에서, 이를 필요로 하는 개체에 있어서 CB1 수용체의 길항 작용 (antagonism) 또는 효능 작용(agonism)에 반응하는 질병 또는 질환 치료방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같이 개체에 항-CB1 수용체 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 개체는 포유동물이다. 추가의 구현예에서, 상기 개체는 인간이다. 일부 구현예에서, 상기 질병 또는 질환은 비만, 당뇨, 이상지혈증, 대사성질환, 섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 간질환, 원발성답증간경변, 신장질환, 신장섬유증, 만성신부전, 골다공증, 죽상경화증, 심혈관계질환, 암, 염증성질환, 통증, MS 경직 및 녹내장을 포함하는 안과질환이다. 일부 구현예에서, 상기 질병 또는 질환은 예를 들어, 비만, 당뇨, 섬유증, 간질환, 심혈관계질환 또는 암이며, 상기 방법은 CB1 수용체 활성의 억제를 야기한다. 일부 구현예에서, 질병 또는 질환은 예를 들어, 통증 또는 녹내장이며, 상기 방법은 CB1 수용체 활성의 활성화 또는 증가를 야기한다.
일 양태에서, 세포가 본원에 제공되는 CB1 수용체 결합 항체 또는 항원 결합 단편과 접촉하는 단계를 포함하는, 세포, 조직 또는 개체에서의 CB1 수용체 검출방법이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 세포는 개체 내에 존재한다. 다른 구현예에서, 상기 세포는 인간 개체내에 존재한다. 다른 구현예에서, 세포에서의 CB1 수용체 발현 레벨은 질병 상태와 관련이 있다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 인간 질환의 진단 및/또는 예후를 위한 도구로써 CB1 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 단편의 사용방법을 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재되는 CB1 수용체 항체 및 단편의 사용을 포함하는 CB1 수용체 이미징 방법을 제공한다. 일 구현예에서, CB1 수용체 검출방법은 CB1 수용체와 선택적으로 결합하는 본원에 기재되는 CB1 수용체 항체 또는 이의 단편으로 달성된다. 추가의 구현예에서, 선택적 CB1 수용체 항체 또는 이의 단편은 효능 또는 길항 활성을 나타내지 않는다. 추가의 구현예에서, 선택적 CB1 수용체 항체 또는 이의 단편은 내재화(internalize)되지 않는다. 일 구현예에서, 본 발명은 예를 들어, 방사선표지, 효소, 형광표지, 발광표지, 생물발광표지, 자기표지 또는 비오틴과 같은 영상화제와 접합하는 CB1 수용체 항체 또는 단편의 사용을 포함하는 진단 또는 이미징 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 CB1 수용체에 특이적으로 결합하는 분리된 항체 또는 이의 단편을 발현하는 숙주 세포를 제공한다. 다른 구현예에서, 면역 포유동물을 정제된 CB1 수용체 또는 이의 항원 단편, CB1/지질 북합체, CB1 수용체 iCAPS 및/또는 CB1 수용체 DNA로 면역화하는 단계를 포함하는, 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편의 제조방법이 제공된다. 추가의 구현예에서, 면역화된 포유동물은 마우스이다. 다른 구현예에서, 면역화된 포유동물로부터 세포를 수확하기 이전에, 포유동물은 정제된 CB1 또는 이의 항원 단편, CB1/지질 북합체, CB1 수용체 iCAPS 및/또는 CB1 수용체 DNA로 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 5회 이상 면역화된다. 추가의 구현예에서, CB1 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편은 면역화된 포유동물로부터 유래되는 세포를 포함하는 하이브리도마 세포주로부터 생성된다. 다른 구현예에서, CB1 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편은 파지 디스플레이 라이브러리로부터 생성된다. 추가의 구현예에서, 파지 디스플레이 라이브러리는 면역화된 포유동물의 분리된 세포로부터 유래된다. 추가의 구현예에서, 파지 디스플레이 라이브러리는 나이브(naive) 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된다.
일 양태에서, 본 발명은 인간 카나비노이드 1(CB1) 수용체에 선택적으로 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편과 같은 항원 결합 단백질을 제공한다. 항체 및 이의 단편은 CB1 수용체를 효능 또는 길항 작용하거나, 효능 또는 길항 활성없이 CB1을 선택적으로 인식하는 기능적 항체이다.
본원에 사용되는 용어로써, "항체"는 적어도 하나의 항원-결합 도메인을 갖는 결합 단백질을 의미하며, 재조합 폴리펩타이드, 융합 단백질 및 면역접합체를 포함하는 단일클론 항체 단편 및/또는 이들의 변이를 포함한다. 따라서, 용어 "항체," "항체 단편" 및 "항체 변이체"는 본원에서 호환적으로 사용된다. 본 발명의 항체 단편의 예로는 VL, VH, CL 및 CHI 도메인으로 이루어진 Fab 단편; VH 및 CHI 도메인으로 이루어진 Fc 단편; VL 및 VH로 이루어진 Fv 단편; VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편; 분리된 CDR 영역; 2개의 연결된 Fab 단편을 포함하는 2가 단편 F(ab')2; 및 단쇄 Fv 분자(scFv)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공되는 CB1 수용체 결합 항체는 마우스, 랫트, 래빗, 영장류, 라마 및 인간을 포함하는 임의의 종으로부터 생성될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. CB1 수용체 결합 항체는 키메라, 인간화 또는 완전한 인간 항체일 수 있다.
본원에 사용되는 용어로써, "유래되는"은 참조 항체 또는 다른 결합 단백질에 대한 분자 또는 폴리펩타이드를 의미하는데 사용되는 경우에는, 참조 항체 또는 다른 결합 단백질과 동일한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 분자 또는 폴리펩타이드를 의미한다.
구체적으로 언급하지 않는 한, 단수의 사용은 복수를 포함한다. 구체적으로 언급하지 않는 한, 단어 "일" 또는 "하나"는 "적어도 하나"를 의미한다. 별도로 언급하지 않는 한, "또는"의 사용은 "및/또는"을 의미한다. "적어도 하나"의 어구의 의미는 "하나 이상"의 어구의 의미와 동일한다. 또한, "포함하는" 뿐만 아니라 "포함" 및 "포함되는"과 같은 다른 형태의 용어의 사용은 제한되지 않는다. 또한, "요소" 또는 "성분"과 같은 용어는 구체적으로 언급하지 않는 한, 하나의 단위를 포함하는 요소 또는 성분과 하나 이상의 단위를 포함하는 요소 또는 성분 모두를 포함한다.
본원에 기재되는 항체 및 이의 항원-결합 단편은 카나비노이드 1(CB1) 수용체에 특이적이다. "특이적"이란, CB1 수용체에 결합하는 항체 및 이의 단편이 임의의 다른 표적에 비해 더 큰 친화도(즉, 더 낮은 결합친화도 Kd 값)로 CB1 수용체와 결합하는 것을 의미한다. 따라서, CB1 수용체에 대해 특이적인 항체 및 이의 단편은 임의의 다른 카나비노이드 수용체 또는 임의의 다른 GPCR 또는 임의의 다른 표적에 비해 더 큰 친화도(즉, 더 낮은 결합친화도 Kd 값)로 CB1 수용체와 결합한다. 항체 및 단편 또는 이들의 변이체는 CB1 수용체에 대하여 약 0.01nM 내지 약 500nM, 약 0.02nM 내지 약 250nM, 약 0.02 내지 약 200nM, 약 0.05 내지 약 100nM, 약 0.05 내지 약 50nM 범위의 결합친화도 Kd 값을 가질 수 있다. 항체 및 이의 단편은 CB1 수용체에 대하여 약 500nM, 약 250nM, 약 200nM, 약 150nM, 약 100nM, 약 75nM, 약 50nM, 약 25nM, 약 10nM, 약 5nM, 약 1nM, 약 500pM, 약 250pM, 약 100pM, 약 50pM 또는 약 10pM의 결합친화도 Kd 값을 가질 수 있다. 항체 및 이의 단편은 CB1 수용체에 대하여 약 100nM 이하, 약 75nM 이하, 약 50nM 이하, 약 10nM 이하, 약 1nM 이하, 약 500pM 이하 또는 약 100pM 이하의 결합친화도 Kd 값을 가질 수 있다.
본원에 사용되는 용어로써, "효능제(agonist)"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 신호 활성을 향상시키는 화합물을 의미한다.
본원에 사용되는 용어로써, "길항제(antagonist)"는 수용체 부위에서 다른 화합물의 신호 활성을 억제, 감소 또는 예방하는 화합물을 의미하며, 보다 일반적으로는 수용체의 활성 및/또는 신호 활성을 감소 또는 예방하는 화합물을 의미한다.
"알로스테릭 조절인자(allosteric modulator)"는 다른 화합물의 효능적 효과를 간접적으로 조절하는 화합물이다. 예를 들어, 알로스테릭 조절인자는 단백질 구조 내에 구조적 변화를 유도함으로써 수용체 효능제의 효능적 효과를 간접적으로 조절할 수 있다. 알로스테릭 조절인자는 양성(효능제 화합물의 효능적 효과를 증폭) 또는 음성(효능제 화합물의 효과를 감소) 조절인자일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어로써, "치료" 또는 "치료하는"은 치료법 및 예방법 또는 예방책 모두를 의미한다. 치료를 필요로 하는 개체는 질병 또는 질환이 이미 발병된 개체뿐만 아니라 질병 또는 질환이 발달될 수 있는 개체일 수 있고, 질병 또는 질환을 예방, 지연 또는 감소시키는 것을 목적으로 하는 개체이다. 본원에 기재되는 "치료"방법은 본원에 기재되는 항체 또는 항원 결합 단편을 개체에게 투여하는 것으로, 예를 들어, CB1-관련 질병 또는 질환(예를 들어, 섬유성 질환)을 갖는 개체 또는 이러한 질병 또는 질환을 갖는 체질의 개체에, 질병 또는 질환, 또는 반복성 질병 또는 질환의 중증도를 예방, 치유, 지연, 감소하거나, 이들의 하나 이상의 증상을 개선시키거나, 이러한 치료의 부재에서 예상되는 개체의 생존을 연장시키기 위해 사용된다. 본원에 사용되는 용어로써, "개체"는 포유동물, 예컨대, 설피류, 고양이과, 개과 및 영장류를 의미한다. 바람직하게는 본 발명에 따른 개체는 인간이다.
본원에 사용되는 "치료 유효량"은 개체에 대한 치료 및/또는 예방 효과를 제공하기에 필요한 화합물 또는 조성물의 양을 의미한다. 치료 유효량은 치료되는 개체 및 질병 상태, 개체의 몸무게 및 연령, 질병 상태의 중증도, 투여 방법 등에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 투여량은 예를 들어, 본원에 기재되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 약 1ng 내지 약 10,000mg, 약 1㎍ 내지 약 5,000mg, 약 1mg 내지 약 1,000mg, 약 10mg 내지 약 100mg의 범위일 수 있다. 투여방식은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 또한, 유효량은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 임의의 독성 또는 해로운 효과(즉, 부작용)가 유익한 효과에 의해 최소화되거나 가려지는 것이다.
I. 변형된 항-CB1 항체
특정 구현예에서, 본원에 기재되는 항-CB1 수용체 항체는 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 본원에 기재되는 항-CB1 수용체 항체의 변형된 형태는 임의의 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 항-CB1 수용체 항체 및 이의 단편은 추가의 치료제, 세포독성제, 면역부착분자 및 영상화제를 포함하는 군으로부터 선택되는 제제를 추가적으로 포함하는 접합체이다. 일부 구현예에서, 영상화제는 방사선표지, 효소, 형광표지, 발광표지, 생물발광표지, 자기표지 및 비오틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 영상화제는 3H, 14C, 35S, 64Cu, 89Zr, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho 및 153Sm로 이루어진 군으로부터 선택되는 방사선표지이다. 일부 구현예에서, 치료제 또는 세포독성제는 면역억제제, 면역자극제, 항-대사물질, 알킬화제, 항생제, 성장인자, 사이토카인, 항-혈관신생제, 항-유사분열제, 안트라사이클린, 독소 및 새포사멸제를 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본원에 기재되는 분리된 항-CB1 수용체 항체 또는 항원 결합 단편은 CB1 길항제에 접합한다. 공지된 CB1 길항제의 비제한적인 예는 리모나반트, 타라나반트, VD60, Isis-414930 안티센스 CB1, JD5037, AM6545 및 TM38837을 포함한다. 일 구현예에서, 본원에 기재되는 분리된 항-CB1 수용체 항체 또는 항원 결합 단편은 리모나반트에 접합한다. 일 구현예에서, 세포독성제에 접합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 CB1 수용체 효능제이다. 다른 구현예에서, 세포독성제에 접합하는 분리된 항체 또는 항원 결합 단편은 CB1 수용체 중성 바인더이며, 이는 수용체 내제화를 야기할 수 있다.
다른 양태에서, 본원에 기재되는 분리된 항-CB1 수용체 항체 또는 항원 결합 단편은 화학치료제에 접합한다. "화학치료제"는 암 치료에 유용한 화학 화합물이다. 화학치료제의 예는 알킬화제 예컨대, 티오테파(thiotepa) 및 사이톡산®(CYTOXAN®) 사이클로포스프미드(cyclosphosphamide); 알킬 설포네이트 예컨대, 부설판(busulfan), 임포설판(improsulfan) 및 피포설판(piposulfan); 아지리딘(aziridines) 예컨대, 벤조도파(benzodopa), 카보쿠온(carboquone), 메투레도파(meturedopa) 및 우레도파(uredopa); 알트레타민(altretamine), 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜아민; 아세토게닌(acetogenins)(특히 불라타신(bullatacin) 및 불라타시논(bullatacinone)); 캄프로테신(camptothecin)(합성 유사체 토포테칸(topotecan)을 포함); 브리오스타틴(bryostatin); 칼리스타틴(callystatin); CC-1065(이의 아도젤레신(adozelesin), 카젤레신(carzelesin) 및 비젤레신(bizelesin) 합성 유사체를 포함); 크립토파이신(cryptophycins)(특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴(dolastatin); 튜오카마이신(duocarmycin)(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함); 엘레우테로빈(eleutherobin); 판크라티스타틴(pancratistatin); 사코딕티인(sarcodictyin); 스폰기스타틴(spongistatin); 질소 머스타드 예컨대, 클로람부실(chlorambucil), 클로르나파진(chlornaphazine), 클로포스프아미드(cholophosphamide), 에스트라무스틴(estramustine), 이포스프아미드(ifosfamide), 메클로르에타민(mechlorethamine), 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 메팔란(melphalan), 노벰비친(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스프아미드(trofosfamide), 우라실 머스타드; 니트로소우레아(nitrosureas) 예컨대, 카무스틴(carmustine), 클로로조토신(chlorozotocin), 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴(lomustine), 니무스틴(nimustine) 및 라니무스틴(ranimustine); 항생제 예컨대, 에네다이인(enediyne) 항생제(예를 들어, 칼리케아미신(calicheamicin), 특히 칼리케아미신 감마 1l 및 칼리케아미신 오메가 1l(예를 들어, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186(1994) 참조); 다이네마이신(dynemici)n A를 포함하는 다이네마이신; 비스포스포네이트, 예컨대, 클로드로네이트(clodronate); 에스페라마이신(esperamicin); 뿐만 아니라 네오카지노스타틴(neocarzinostatin) 발색단 및 관련 발색단백질 에네다이인 항생제 발색단), 아클라시노마이신(aclacinomysins), 악티노마이신(actinomycin), 아우쓰라마이신(authramycin), 아자세린(azaserine), 블레오마이신(bleomycins), 칵티노마이신(cactinomycin), 카라비신(carabicin), 카미노마이신(carminomycin), 카지노필린(carzinophilin), 크로모마이시니스(chromomycinis), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신®(ADRIAMYCIN®) 독소루비신(doxorubicin)(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤피노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신(esorubicin), 이다루비신(idarubicin), 마셀로마이신(marcellomycin), 미토마이신 예컨대, 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycin), 펩로마이신(peplomycin), 포트피로마이신(potfiromycin), 퓨로마이신(puromycin), 쿠엘라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 튜버시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin); 항-대사물질 예컨대, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체 예컨대, 데노프테린(denopterin), 메토트렉세이트, 프테로프테린(pteropterin), 트리메트렉세이트(trimetrexate); 퓨린 유사체 예컨대, 플루다라빈(fludarabine), 6-머캡토퓨린, 티아미프린(thiamiprine), 티오구아닌(thioguanine); 피리미딘 유사체 예컨대, 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘(azacitidine), 6-아자유리딘(azauridine), 카모푸르(carmofur), 사이타라빈(cytarabine), 다이데옥시유리딘, 독시플루리딘(doxifluridine), 에노시타빈(enocitabine), 플록스유리딘(floxuridine); 안드로겐 예컨대, 칼루스테론(calusterone), 드로모스타놀론(dromostanolone) 프로피오네이트, 에피티오스타놀(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane), 테스토락톤(testolactone); 항-아드레날 예컨대, 아미노글루테티미드, 미토탄(mitotane), 트리로스탄(trilostane); 엽산 보충제 예컨대, 프롤린산(frolinic acid); 아세글라톤(aceglatone); 알도포스프아미드 글리코사이드(aldophosphamide glycoside); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 에닐우라실(eniluracil); 암사크린(amsacrine); 베스트라부실(bestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트락세이트(edatraxate); 데포파민(defofamine); 데메콜친(demecolcine); 디아지쿠온(diaziquone); 엘포르니틴(elfornithine); 엘립티늄(elliptinium) 아세테이트; 에포틸론(epothilone); 에토글루시드(etoglucid); 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난(lentinan); 로니다이닌(lonidainine); 메이탄시노이드(maytansinoid) 예컨대, 메이탄신(maytansine) 및 안사미토신(ansamitocin); 미토구아존(mitoguazone); 미톡산트론(mitoxantrone); 모피단몰(mopidanmol); 니트라에린(nitraerine); 펜토스타틴(pentostatin); 페나메트(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 로속산트론(losoxantrone); 포도필린산(podophyllinic acid); -에틸하이드라지드; 프로카바진(procarbazine); PSK® 폴리사카라이드 결합체(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); 라족산(razoxane); 리족신(rhizoxin); 시조피란(sizofiran); 스피로게르마늄(spirogermanium); 테누아존산(tenuazonic acid); 트리아지쿠온(triaziquone); 2,2',22''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(trichothecene)(특히 T-2 독소, 베라쿠린(verracurin) A, 로리딘(roridin) A 및 안구이딘(anguidine)); 우레탄(urethan); 빈데신(vindesine); 다카바진(dacarbazine); 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol); 미톨락톨(mitolactol); 피포브로만(pipobroman); 가사이토신(gacytosine); 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스프아미드; 티오테파; 탁소이드(toxoids), 예를 들어, 탁솔®(TAXOL®) 파클리탁셀(paclitaxel)(Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 아브락산™(ABRAXANE™) 크레모포르-부재(Cremophor-free), 알부민-조작된 나노입자 제형의 파클리탁셀(paclitaxel)(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) 및 탁소테레®(TAXOTERE®) 독세탁셀(doxetaxel)(Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); 클로란부신(chloranbucil); 젬자르®(GEMZAR®) 젬시타빈(gemcitabine); 6-티오구아닌; 메캅토푸린; 메토트렉세이트(methotrexate); 백금 유사체 예컨대, 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin); 빈블라스틴(vinblastine); 백금; 에토포사이드(etoposide)(VP-16); 이포스프아미드(ifosfamide); 미톡산트론(mitoxantrone); 빈크리스틴(vincristine); 나벨빈®(NAVELBINE®) 비노렐빈(vinorelbine); 노반트론(novantrone); 테니포시드(teniposide); 에다트렉세이트(edatrexate); 다우노마이신(daunomycin); 아미노프테린(aminopterin); 젤로다(xeloda); 이반드로네이트(ibandronate); CPT-11; 토포이소머라제(topoisomerase) 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드 예컨대, 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 화학치료제 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 또한, 상기 정의는 프로테아좀(proteasome) 억제제 예컨대, 보르테조밉(bortezomib)(벨카데(Velcade)), BCL-2 억제제, IAP 길항제(예를 들어, Smac 모방/xIAP 및 cIAP 억제제 예컨대, 특정 펩타이드, 피리딘 화합물 예컨대,(S)-N-{6-벤조[1,3]디오솔-5-일-1-[5-(4-플루오로-벤조일)-피리딘-3-일메틸]-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-3-일}-2-메틸아미노-프로피온아미드, xIAP 안티센스), HDAC 억제제(HDACI) 및 키나아제(kinase) 억제제(소라페닙(Sorafenib))를 포함한다. 일 구현예에서, 세포독성제에 접합하는 분리된 항체 또는 항원 결합 단편은 CB1 수용체 효능제이다.
일부 구현예에서, 결합 단백질은 제제에 직접적으로 접합한다. 다른 구현예에서, 결합 단백질은 연결기를 통해 제제에 접합한다. 적합한 연결기는 본원에 기재되는 아미노산 및 폴리펩타이드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 연결기는 절단 또는 비-절단될 수 있다.
특정 구현예에서, 항체 및 이의 단편은 이중특이성(bispecific) 또는 이중기능성(bifunctional) 항체이다. 용어 "이중특이성 항체"는 하나의 단일 분자 내에 2개의 항체의 항원-결합 부위와 결합하는 분자를 의미한다. 따라서, 이중특이성 항체는 2개의 상이한 항원에 동시에 결합할 수 있다. 이중특이성 항체는 일반적으로 2개의 상이한 중쇄/경쇄 쌍 및 2개의 상이한 결합 부위 또는 에피토프를 갖는 인공 하이브리드 항체이다. 이중특이성 항체는 단일클론 항체, 바람직하게는 인간 또는 인간화 항체일 수 있으며, 2개 이상의 상이한 항원에 대해 결합 특이성을 갖는다.
일 구현예에서, 이중특이성 항체 및/또는 이의 단편은 CB1 및 두 번째 표적 항원에 대해 직접적인 결합 특이성을 갖는다. 특정 구현예에서, 이중특이성 항체 및/또는 이의 단편은 CB1 및 TGF-β, 2-AG, PDGF-β, IL-6, 아난다미드(AEA) 또는 LOXL-2에 대해 직접적인 결합 특이성을 갖는다.
본원에 기재되는 항체 및 단편은 탄산무수화효소(carbonic anhydrase) IX, 알파-페토단백질(alpha-fetoprotein), α-액티닌-4, A3, A33 항체에 대해 특이적인 항원, ART-4, B7, Ba 733, BAGE, BrE3-항원, CA125, CAMEL, CAP-1, CASP-8/m, CCCL19, CCCL21, CD1, CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11A, CD14, CD15, CD16, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD29, CD30, CD32b, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD45, CD46, CD52, CD54, CD55, CD59, CD64, CD66a-e, CD67, CD70, CD74, CD79a, CD80, CD83, CD95, CD126, CD132, CD133, CD138, CD147, CD154, CDC27, CDK-4/m, CDKN2A, CXCR4, 콜론-특이적 항원-p(CSAp), CEA(CEACAM5), CEACAM1, CEACAM6, c-met, DAM, EGFR, EGFRvIII, EGP-1, EGP-2, ELF2-M, Ep-CAM, Flt-1, Flt-3, 엽산 수용체, G250 항원, GAGE, gp100, GROB, HLA-DR, HM1.24, 인융모막성고나도트로핀(HCG) 및 이의 서브유닛, HER2/neu, HMGB-1, 저산소증-유도인자(HIF-1), HSP70-2M, HST-2, Ia, IGF-1R, IFN-γ, IFN-α, IFN-β, IL-2, IL-4R, IL-6R, IL-13R, IL-15R, IL-17R, IL-18R, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, IL-23, IL-25, 인슐린-유사 성장인자-1(IGF-1), KC4-항원, KS-1-항원, KS1-4, Le-Y, LDR/FUT, 대식세포 이동 억제인자(MIF), MAGE, MAGE-3, MART-1, MART-2, NY-ESO-1, TRAG-3, mCRP, MCP-1, MIP-1A, MIP-1B, MIF, MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5, MUM-1/2, MUM-3, NCA66, NCA95, NCA90, PAM-4 항체에 대해 특이적인 항원, 태반 성장인자, p53, PLAGL2, 전립선산 포스파타아제, PSA, PRAME, PSMA, PIGF, IGF, IGF-1R, IL-6, RS5, RANTES, T101, SAGE, S100, 서바이빈(surviving), 서바이빈 -2B, TAC, TAG-72, 테나신(tenascin), TRAIL 수용체s, TNF-α, Tn 항원, 톰슨-프레덴레이치(Thomson-Friedenreich) 항원, 종양괴사 항원, VEGFR, ED-B 피브로넥틴(fibronectin), WT-1, 17-1A-항원, 보체 인자 C3, C3a, C3b, C5a, C5, 혈관신생 마커, bcl-2, bcl-6, Kras, cMET, 종양유전자(oncogene) 마커 및 종양유전자 생성물(oncogene product)(예를 들어, Sensi et al., Clin Cancer Res 2006, 12:5023-32; Parmiani et al., J Immunol 2007, 178:1975-79; Novellino et al. Cancer Immunol Immunother 2005, 54:187-207 참조)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 표적 항원에 결합할 수 있다.
이중특이성 항체의 제조방법은 공지되어 있다. 전통적으로, 이중특이성 항체의 재조합 제조는 2개의 면역글로불린 중쇄/경쇄 쌍의 동시발현에 기반하며, 2개의 중쇄는 상이한 특이성을 갖는다(Milstein et al., Nature 305:537(1983)). 면역글로불린 중쇄 및 경쇄의 랜덤 배열로 인해, 하이브리도마(쿼드로마; quadromas)는 10개의 상이한 항체 분자의 전위 혼합물을 생산하며, 이들 중 하나만이 적합한 이중특이성 구조를 갖는다. 적합한 분자의 정제는 일반적으로 친화도 크로마토그래피 단계로 수행된다. 유사한 절차가 WO 93/08829 및 Traunecker et al., EMBO J 10:3655(1991)에 개시되어 있다. 이중특이성 항체의 다른 제조방법은 예를 들어, Kufer et al., Trends Biotech 22:238-244, 2004에서 제공된다.
목적하는 결합 특이성을 갖는 항체 가변 도메인은 면역글로불린 불변 도메인 서열로 융합될 수 있다. 상기 융합체는 바람직하게는 적어도 일부의 정첩(hinge), CH2 및 CH3 영역을 포함하는 면역글로불린 중쇄 불변 도메인을 갖는다. 이는 적어도 하나의 융합체에 존재하는 경쇄 결합에 필요한 부위를 포함하는 첫번째 중쇄 불변부(CH1)를 가질 수 있다. 원하는 경우, 면역글로불린 중쇄 융합체를 코딩하는 DNA 및 면역글로불린 경쇄가 독립된 발현 벡터에 삽입되며, 적합한 숙주 유기체로 동시-형질전환된다. 이중특이적 항체 생성의 자세한 내용은 예를 들어 Suresh et al., Meth Enzym 121:210(1986)을 참조한다. 다양한 재조합 방법은 항체 단편(Carter et al.(1995), J. Hematotherapy 4: 463-470; Pluckthun et al.(1997) Immunotechology 3: 83-105; Todorovska et al.(2001) J. Immunol. Methods 248: 47-66) 및 전장 IgG 형식(Carter(2001) J. Immunol. Methods 248: 7-15)과 같이 이중특이성 항체의 효과적인 제조를 위해 개발되었다.
별도로 언급하지 않는 한, 본 발명의 실시는 종래에 공지되어 있고, 예를 들어, 분자생물학에서의 방법, Humana Press; Molecular Cloning: 실험 매뉴얼, second edition(Sambrook et al., 1989), 면역학에서의 현재 프로토콜(J. E. Coligan et al., eds., 1991); 면역생물학(C. A. Janeway and P. Travers, 1997); 항체(P. Finch, 1997); 항체: 실질적 접근법(D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); 단일클론 항체: 실질적 접근법(P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); 파지 디스플레이: 실험 매뉴얼(C. Barbas III et al, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001); 및 항체 사용: 실험 매뉴얼(E. Harlow and D. Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)에 개시되어 있는 관습적인 분자생물학, 세포생물학, 생화학 및 면역학 기술을 사용한다.
일 양태에서, 본 발명은 예를 들어, CB1 수용체 DNA, CB1 수용체 단백질 또는 CB1/지질 북합체와 같은 CB1 수용체 면역원으로 면역화되는 마우스를 포함하는 본원에 기재되는 항체 및 단편 또는 변이체의 제조방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 마우스는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 5회 이상 면역화된다. 일부 구현예에서, 마우스는 CB1 수용체 DNA로 면역화되며, CB1 수용체 반응은 CB1 수용체 DNA 및/또는 정제된 CB1 수용체 단백질, CB1 수용체 단백질을 포함하는 멤브레인 또는 CB1 수용체 iCAPS로 추가적인 면역화에 의해 증폭된다. 일부 구현예에서, 면역화된 마우스의 세포는 하이브리도마 및 파지 라이브러리를 생성하는데 사용된다.
일부 구현예에서, CB1 수용체 항체는 면역화된 마우스로부터 B 세포를 회수하고, CB1 수용체 항체-제조 하이브리도마 세포를 생성함으로써 생성된다. 하이브리도마의 생성은 공지된 기술이며, 항체-제조 세포와 골수종 또는 다른 불멸성 세포의 융합으로 인한 불명성 항체-제조 하이브리도마 세포주의 생성을 수반한다(예를 들어, Kohler and Milstein, 1975, Nature, 256:495 참조). 하이브리도마 세포에 의해 제조된 단일클론 항체는 통상적인 면역글로불린 정제 수단, 예컨대, 크로마토그래피, 한외여과, 원심분리, 겔 전기염동 및/또는 임의의 다른 공지된 방법으로 상등액으로부터 분리될 수 있다. 상등액 또는 분리된 단일클론 항체를 미성숙 멤브레인에 대한 CB1 수용체 멤브레인으로의 결합 평가를 통해 CB1 수용체로의 결합을 시험할 수 있다. 예를 들어, 상등액 또는 분리된 단일클론 항체를 ELISA에서 CB1 수용체로의 결합을 시험할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 파지 라이브러리의 사용을 포함하는 본원에 기재되는 항체 및 단편 또는 변이체의 제조방법을 포함한다. 파지 디스플레이 기술을 통한 항체의 재조합 생성방법은 공지되어 있다(예를 들어, Winter et al., Annu. Rev. Immunol. 12:433-455(1994), McCafferty et al., Nature 348: 552-553(1990) 및 Clackson et al. Nature 352:624(1991) 참조). 일부 구현예에서, 면역화된 마우스의 비장은 항-CB1 수용체 항체의 배열을 분리하고, 이러한 항체로부터 유래되는 다양한 유전자의 랜덤 조합 라이브러리를 형성하는데 사용된다. 일부 구현예에서, 면역화된 마우스의 세포를 사용하여 퍼지 디스플레이 라이브러리를 생성하는 대신에, 상기 라이브러리는 인간 일차 혈액 림프구의 다양한 중쇄 및 경쇄 유전자로부터 생성된다.
일부 구현예에서, 파지 라이브러리는 CB1 수용체 결합 파지에 대해 3 라운드 이상 패닝되고, 이어서, 파지 바인더는 ELISA에 의해 CB1 수용체에 대한 특이적 결합에 대해 스크리닝된다. 이어서, 특이적 바인더가 선택되고, 전체 항체로 전환될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 항체 및 단편은 키메라 항체 또는 인간화 항체이다. 키메라 및 인간화 항체의 생성방법은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, Lo, Benny, K. C., editor, Antibody Engineering: Methods and Protocols, volume 248, Humana Press, New Jersey, 2004에 요약되어 있다.
"키메라 항체"는 하나의 종으로부터 유래되는 중쇄 가변부의 적어도 일부 및 경쇄 가변부의 적어도 일부; 및 다른 종으로부터 유래되는 불변부의 적어도 일부를 갖는 항체이다. 예를 들어, 일 구현예에서, 키메라 항체는 뮤린 가변부 및 인간 불변부를 포함할 수 있다. "인간화 항체"는 비-인간 항체로부터 유래되는 상보성 결정부(CDR); 및 인간 항체로부터 유래되는 프레임워크 영역과 불변부를 포함하는 항체이다.
본원에 사용되는 용어로써, "CDR" 또는 "상보성 결정부"는 중쇄 및 경쇄 폴리펩타이드 모두의 가변부 내에서 발견되는 비접경(noncontiguous) 항원 결합 부위를 의미한다. 이러한 특정 영역은 Kabat et al., J. Biol . Chem. 252, 6609-6616(1977) 및 Kabat et al., Sequences of protein of immunological interest.(1991), 및 Chothia et al., J. Mol . Biol. 196:901-917(1987) 및 MacCallum et al., J. Mol . Biol. 262:732-745(1996)에 기재되어 있으며, 상기 정의는 아미노산 잔기를 서로 비교하여, 아미노산 잔기의 중복 또는 부분 집합을 포함한다. Kabat 정의는 서열 가변성에 기반한다. 모든 종의 모든 IG 및 TR V-영역에 대한 IMGT 고유번호는 가변부 구조의 높은 보존에 의존한다(Lefranc, Mp et al., Dev comp. Immunol. 27:55-77, 2003). 5,000개 이상의 서열을 얼라이닝(aligning)한 후 설정된 IMGT 번호는 프레임워크 및 CDR의 정의를 고려하여 조합된다. Clothia 정의는 구조적 루프 영역의 위치에 기반한다. 접촉 정의(MacCallum et al.)는 복합 결정 구조 및 항체-항원 상호작용의 분석에 기반한다. 상기 인용된 참고문헌 각각에 의해 정의된 CDR를 포괄하는 아미노산 잔기가 비교를 위해 제시된다. 본원에 기재되는 일 구현예에서, 용어 "CDR"은 Kabat 정의에 의해 정의된 CDR이다. 본원에 기재되는 다른 구현예에서, CDR은 IMGT에 의해 정의된 CDR이다.
CDR는 일반적으로 에피토프 인식 및 항체 결합에 있어 중요하다. 그러나, 변화는 동족(cognate) 에피토프를 인식하고 결합하는 항체의 능력을 방해하지 않는 CDR를 포함하는 잔기로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 에피토프 인식에 영향을 주지 않으면서, 에피토프에 대한 항체의 결합친화도를 증가시키는 변화가 이루어질 수 있다. 몇몇의 연구는 결합 및 발현 레벨과 같은 이들의 특성에 대한 일차 항체 서열의 지식에 기초하여 항체의 서열에서의 다양한 위치에서 하나 이상의 아미노산 변화의 도입 효과를 연구하였다(Yang et al., 1995, J Mol Biol 254:392-403; Rader et al., 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95:8910-8915; and Vaughan et al., 1998, Nature Biotechnology 16, 535-539).
따라서, 관심 항체의 당량(equivalents)은 CDR1, CDR2 또는 CDR3, 또는 프레임워크 영역에서의 중쇄 및 경쇄 유전자의 서열 변화에 의해 생성될 수 있으며, 올리코뉴클레오티드-매개 부위-특이적 변이, 카세트 돌변변이 유발(cassette mutagenesis), 오류가 발생하기 쉬운(error-prone) PCR, DNA 셔플링(shuffling) 또는 E. coli의 돌연변이 유발 유전자-균주(mutator-strains)와 같은 방법이 사용된다(Vaughan et al., 1998, Nat Biotech 16:535-539; and Adey et al., 1996, Chap. 16, pp. 277-291, in Phage Display of Peptides and Proteins, eds. Kay et al., Academic Press). 일차 항체의 핵산 서열의 변화방법은 향상된 친화도를 갖는 항체를 야기할 수 있다(Gram et al., 1992, Proc Natl Acad Sci USA 89:3576-3580; Boder et al., 2000, Proc Natl Acad Sci USA 97:10701-10705; Davies & Riechmann, 1996, Immunotech 2:169-179; Thompson et al., 1996, J Mol Biol 256:77-88; Short et al., 2002, J Biol Chem 277:16365-16370; alc Furukawa et al., 2001, J Biol Chem 276:27622-27628).
예를 들어, 본원에 제공되는 CB1 항체는 하나 이상의 뮤린 항체 및 인간 프레임워크 및 불변부로부터 유래되는 CDR를 포함할 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 본원에 기재되는 인간화 항체는 상기 항체의 CDR가 유래되는 뮤린 항체와 동일한 CB1의 에피토프에 결합한다. 예시적인 인간화 항체는 본원에 제공된다. 본원에 제공되는 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR를 포함하는 추가의 인간화 CB1 항체 또는 이들의 변이체는 임의의 프레임워크 서열을 사용하여 생성될 수 있으며, 또한 본 발명에 포함된다. 일 구현예에서, 본 발명에 사용하기 적합한 프레임워크 서열은 본원에 제공되는 프레임워크 서열과 구조적으로 유사한 프레임워크 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 인간 프레임워크는 부모 항체 및 인간 생식세포 계열 VH 및 VK 유전자 간에 상동성을 기반으로 하여 선택된다. 일부 구현예에서, 선택된 프레임 워크는 부모 항체 VH 및 VK 유전자와 높은 상동성을 가지며, 이는 부모 항체에 의해 나타나도록 예측되는 CDR 구조를 지원하는 컴퓨터 모델링 또는 다른 수단에 기반하여 예측된다.
프레임워크 영역에서 추가의 변형이 본원에 제공되는 항체의 특성을 향상시키기 위해 실시될 수 있다. 이러한 추가의 프레임워크 변형은 화학적 변형; 면역성 저하 또는 T 세포 에피토프 제거를 위한 점 돌연변이; 또는 기존 생식세포 계열 서열에서의 잔기로의 복귀 돌연변이를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 인간화 항체 및 이의 단편은 가변부에 대한 추가의 변형없이 본원에 제공되는 인간 프레임워크 및 그라프트된 CDR를 포함한다. 인간 프레임워크 복귀 돌연변이를 포함하지 않는 인간화 항체는 본원에서 H0(예를 들어, P1C4-H0)라고 지칭된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 인간화 항체 및 이의 단편은 본원에 제공되는 인간 프레임워크 및 그라프트된 CDR를 포함하며, 중쇄 프레임워크 영역 1의 27 및/또는 28 위치에서 아미노산이 복귀 돌연변이 된다. 추가의 구현예에서, 27 위치에서 아미노산은 Gly(G)에서 Tyr(Y)으로 복귀 돌연변이되며; 28 위치에서 아미노산은 Thr(T)에서 Glu(E)로 복귀 돌연변이 된다. 27 및 28 위치에서 이러한 돌연변이를 갖는 인간화 항체는 본원에서 "H2" 또는 "H2(YE)"(예를 들어, P1C4-H2 또는 P1C4-H2(YE))로 기재된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 인간화 항체 및 이의 단편은 본원에 제공되는 인간 프레임워크 및 그라프트된 CDR를 포함하며, 중쇄 프레임워크 영역 1의 27 및/또는 28 위치, 및 중쇄 프레임워크 영역 3의 60 및/또는 61 위치에서 아미노산이 복귀 돌연변이된다. 추가의 구현예에서, 27 위치에서 아미노산은 Gly(G)에서 Tyr(Y)으로 복귀 돌연변이되며; 28 위치에서 아미노산은 Thr(T)에서 Glu(E)로 복귀 돌연변이되고; 60 위치에서 아미노산은 Ala(A)에서 Asn(N)로 복귀 돌연변이되고; 61 위치에서 아미노산은 Gln(Q)에서 Gly(G)로 복귀 돌연변이된다. 27, 28, 60 및 61 위치에서 이러한 돌연변이를 갖는 인간화 항체는 본원에서 "H4" 또는 "H4(YENG)"(예를 들어, P1C4-H4 또는 P1C4-H4(YENG))로 기재된다. 본 발명의 일 구현예에서, 항체 및 이의 항원 결합 단편은 경쇄에서 복귀 돌연변이와 같은 프레임워크 변형을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 항체는 경쇄 프레임워크 영역 2의 45 및/또는 47 위치에서 돌연변이를 포함한다. 추가의 구현예에서, 45 위치에서 아미노산은 Arg(R)에서 Lys(K)로 돌연변이되며; 47 위치에서 아미노산은 Leu(L)에서 Trp(W)로 돌연변이된다. 또한, 본 발명은 CB1에 결합하는 인간화 항체를 포괄하며, 임의의 적합한 프레임워크 서열에 대한 본원에 기재되는 예시적인 변형뿐만 아니라, 항체의 특성을 향상시키는 다른 프레임워크 변형에 상응하는 프레임워크 변형을 포함한다. 본원에 기재되는 CB1 항체 및 이의 단편은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동종형, 또는 임의의 이들의 조합일 수 있다. 용어 "동종형(isotype)"은 중쇄 불변부에 의해 코딩되는 항체 클래스를 의미한다. 또한, 중쇄 불변부는 마우스, 랫트, 래빗, 햄스터, 기니피그, 영장류, 라마 또는 인간을 포함하는 임의의 종으로부터 유래될 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 일 구현예에서, 본 발명의 CB1 항체 및 이의 단편은 인간 IgG1 Fc 불변부를 포함한다. 다른 구현예에서, CB1 항체 및 이의 단편은 인간 IgG2, 인간 IgG4 또는 하이브리드 IgG2-IgG4 Fc 불변부를 포함한다.
II. 작동인자 기능 및 Fc 변형
일부 구현예에서, 본 발명은 가변 Fc 영역을 포함하는 CB1 항체를 제공한다. 항체의 Fc 영역은 Fcγ 수용체(FcγRs) 및 보체분자 C1q에 결합하는 항체의 일부이다. Fc 영역은 항체 작동인자 기능을 조정하는 역할을 한다. 항체 Fc와 관련하여 본원에서 사용되는 "작동인자 기능"은 예를 들어, C1q 결합; 보체의존성세포독성(CDC); Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC); 식균작용; 옵소닌작용; 통과세포외배출(transcytosis); 및 세포표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체)의 하향조절과 같은 항체 기능을 의미한다. 이러한 작동인자 기능은 일반적으로 결합 도메인(예를 들어, 항체 가변 도메인)과 결합하는 Fc 영역을 필요로 하며, 이러한 항체 작동인자 기능을 평가하기 위해 공지된 다양한 분석법을 사용하여 평가할 수 있다. 가변 Fc 영역은 작동인자 기능을 변형시키는 변형을 포함하는 Fc 영역이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 CB1 항체는 하나 이상의 작동인자 기능을 감소, 손상 또는 제거시키는 Fc 영역 변형을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 본원에 기재되는 항체 및 이의 단편은 CB1과 결합하며, 감소, 손상 또는 결실된 C1q 결합 및/또는 CDC 및/또는 ADCC를 나타낸다. Fc 변형은 아미노산 삽입, 결실 또는 치환일 수 있으며, 또는 화학적 변형일 수 있다. 예를 들어, Fc 영역 변형은 보체 결합의 증가 또는 감소; 항체-의존성 세포독성(dependent cellular cytoxicity)의 증가 또는 감소; 또는 글리코실화의 변경을 위해 실시될 수 있다. 다양한 Fc 변형은 공지되어 있으며, Labrijin et al., Nature Biotech 27(8):767-71(2009); Idusogie, et al. J Immunol 2000; Greenwood et al Eur J Immunol 23:1098-104(1993); Mueller et al. Mol Immunol 1997; 34:441-52; 및 Rother et al Nature Biotechnol 2007; 25:1256-64에 기재되어 있다. 공지된 임의의 Fc 변형은 작동인자 기능을 변형하기 위해 예시적인 CB1 항체에 적용될 수 있다. 또한, 다양한 치료 치료 항체는 작동인자 기능을 변형시키기 위한 Fc 영역 변형을 갖도록 설계된다. 이러한 치료 항체는 공지되어 있으며, 예를 들어, 알렘투주맙(alemtuzumab), 벤라리주맙(benralizumab), 베바시주맙(bevacizumab), 비메키주맙(bimekizumab), 칸투주맙(cantuzumab), 코드리투주맙(codrituzumab), 달로투주맙(dalotuzumab), 에팔리주맙(efalizumab), 엘로투주맙(elotuzumab), 에난바투주맙(enavatuzumab), 에노키주맙(enokizumab), 에트로리주맙(etrolizumab), 팔레투주맙(farletuzumab), 피클라투주맙(ficlatuzumab), 임가투주맙(imgatuzumab), 이톨리주맙(itolizumab), 리파스투주맙(lifastuzumab), 리겔리주맙(ligelizumab), 로델시주맙(lodelcizumab), 로보투주맙(lorvotuzumab), 모가물리주맙(mogamulizumab), 모타비주맙(motavizumab), 오비누투주맙(obinutuzumab), 오카라투주맙(ocaratuzumab), 오말리주맙(omalizumab), 파르사투주맙(parsatuzumab), 파테클리주맙(pateclizumab), 페라키주맙(perakizumab), 퍼투주맙(pertuzumab), 피딜리주맙(pidilizumab), 퀼리주맙(quilizumab), 로탈리주맙(rontalizumab), 소피투주맙(sofituzumab), 솔라네주맙(solanezumab), 수비주맙(suvizumab), 테플리주맙(teplizumab), 틸드라키주맙(tildrakizumab), 토실리주맙(tocilizumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 트라스투주맙 엠탄신(trastuzumab emtansine), 트레갈리주맙(tregalizumab), 베돌리주맙(vedolizumab), 보르세투주맙(vorsetuzumab), 보르세투주맙 마포도틴(mafodotin), 이트륨(yttrium)(90Y) 클리바투주맙(clivatuzumab) 테트라세탄(tetraxetan), 안루킨주맙(anrukinzumab), 다케투주맙(dacetuzumab), 다실리주맙(daclizumab), 에타라시주맙(etaracizumab), 밀라투주맙(milatuzumab), 오자네주맙(ozanezumab), 피나투주맙 베도틴(pinatuzumab vedotin), 펄리투주맙 베도틴(polatuzumab vedotin), 티카투주맙(tigatuzumab), 벨투주맙(veltuzumab), 아비투주맙(abituzumab), 보토시주맙(bococizumab), 데시주맙(demcizumab), 게보키주맙(gevokizumab), 포네주맙(ponezumab), 랄판시주맙(ralpancizumab), 로모소주맙(romosozumab), 타네주맙(tanezumab), 블로소주맙(blosozumab), 콘시주맙(concizumab), 크레네주맙(crenezumab), 이발리주맙(ibalizumab), 이세키주맙(ixekizumab), 레브리키주맙(lebrikizumab), 올로키주맙(olokizumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 심투주맙(simtuzumab), 울로쿠플루맙(ulocuplumab), 바텔리주맙(vatelizumab) 및 사말리주맙(samalizumab)(예를 들어, SEQ ID NO: 358-432 참조)를 포함한다. 공지된 임의의 Fc 변형은 작동인자 기능, 항체 반감기 또는 다른 항체 특성을 변형하기 위해 본원에 제공되는 CB1 수용체 항체에 적용될 수 있다.
일 구현예에서, CB1 항체는 감소된 작동인자 기능을 나타낸다. 추가의 구현예에서, CB1 항체는 228 위치에서 돌연변이를 갖는 IgG4 Fc 영역을 포함한다. 추가의 구현예에서, 228 위치에서 아미노산은 세린(S)에서 프롤린(P)(즉, S228P)으로 돌연변이된다. 다른 구현예에서, CB1 항체는 감소된 작동인자 기능을 나타내며, 330 및/또는 331 위치에서 돌연변이를 갖는 IgG2 Fc 영역을 포함한다. 추가의 구현예에서, 330 위치에서 아미노산이 알라닌(A)에서 세린(S)으로 돌연변이되며/되거나 331 위치에서 아미노산이 프롤린(P)에서 세린(S)으로 돌연변이된다. 추가의 구현예에서, CB1 항체는 A330S 및 P331S 돌연변이를 모두 갖는 IgG2 Fc 도메인을 포함한다. 다른 구현예에서, CB1 항체는 IgG2/IgG4 하이브리드 Fc 영역을 포함한다. 예를 들어, 일 구현예에서, CB1 항체는 IgG2로부터 유래되는 CH1 및 경첩 영역과 IgG4로부터 유래되는 CH2 및 CH3 영역을 포함한다.
형태 항원 표출 시스템(iCAPS). iCAPS은 정제된, 분리된, 형태적으로 적합한 기능적 GPCRs를 제시할 수 있게 한다. 정제된 GPCRs는 밸트 단백질(belt protein)에 둘러싸인 지질 이중층에 안정되어 있다.
일 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재되는 항체 및 항원 결합 단편 또는 이의 변이체 중 어느 하나로 코딩되는 분리된 핵산을 제공한다. 일부 구현예에서, 분리된 핵산을 포함하는 백터가 제공된다. 일부 구현예에서, 백터로 형질전환된 숙주 세포가 제공된다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 원핵세포이다. 추가의 구현예에서, 숙주 세포는 Escherichia coli이다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 진핵세포이다. 추가의 구현예에서, 진핵세포는 원생생물 세포, 동물 세포, 식물 세포 및 진균 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 숙주 세포는 293, COS, NS0, 및 CHO를 포함하는 포유동물 세포이며; 또는 Saccharomyces cerevisiae와 같은 진균 세포; 또는 Sf9와 같은 곤충 세포이지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 일 구현예는 결합 단백질을 제조하기에 충분한 조건하에 배양 배지에서 본원의 숙주 세포 중 어느 하나를 배양하는 단계를 포함하는 본원에 기재되는 항체 및 단편 또는 변이체의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 예시적인 CB1 수용체 결합 항체가 하기 표 1에 제공된다. 본 발명의 추가적으로 예시적인 CB1 수용체 결합 항체는 SEQ ID NO로 정의되며, 표 2에 나타낸 서열목록으로 제공된다. 본 발명의 예시적인 인간화 CB1 수용체 결합 항체에 대한 서열이 표 3에 제공된다.
예시적인 CB1 수용체 결합 항체의 중쇄 가변부 및 경쇄 가변부의 핵산 및 아미노산 서열
일반명 서열정보 SEQ ID NO 서열
PA13R3-P1C4(키메라) 중쇄(HC) 가변부 핵산 서열 1 GAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGTCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTATGAATTCAGTTACTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTGAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGAAACTAAGTACAATGGAAAGTTCAAGGGTAAAGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAACACAGCCTATATGCAGCTCAGCAGCCTAACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCCCATGGTAACTACCTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
HC 가변부 아미노산 서열 2 EVQLQQSGAELVRPGVSVKISCKASGYEFSYYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGETKYNGKFKGKATLTADKSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSA
HC 불변부 핵산 서열 3 GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCATGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
HC 불변부 아미노산 서열 4 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
경쇄(LC) 가변부 핵산 서열 5 GATATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAACGGGTCACCATGACCTGCACTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCAGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCACCAGTATCATCGTTCCCCACCCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
LC 가변부 아미노산 서열 6 DIVLTQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQYHRSPPTFGAGTKLELK
LC 불변부 핵산 서열 7 CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTTGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
LC 불변부 아미노산 서열 8 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSLPVTKSFNRGEC
36E12B6C2(키메라) 중쇄(HC) 가변부 핵산 서열 9 CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTATGAATTCAGTTACTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTCAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGATACTAACTACAATGGAAAGTTCAAGGGTAAAGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCACCTCACCAGCCTAACGTCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCGGGGGGTAACCCCTTTGCTTTCTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
HC 가변부 아미노산 서열 10 QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYEFSYYWMNWVKQRPGQGLQWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMHLTSLTSEDSAVYFCARSGGNPFAFWGQGTLVTVSA
HC 불변부 핵산 서열 11 GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCATGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
HC 불변부 아미노산 서열 12 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
경쇄(LC) 가변부 핵산 서열 13 GATATCCAGATGACACAGACTTCATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGAGTCACCTTCAGTTGCAGGGCAAGTCAGGACATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTACTACACATCAAGATTACACTCAGGAGTCACATCAAGGTTCCGTGGCAGTGGGTCTGGAACAGATTATTCTCTCACCATTAGCAACCTGGAGCAAGAAGACGTTGCCACTTACTTTTGCCAACAGGGTCATACGCTTCCGTGGTCGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
LC 가변부 아미노산 서열 14 DIQMTQTSSSLSASLGDRVTFSCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVTSRFRGSGSGTDYSLTISNLEQEDVATYFCQQGHTLPWSFGGGTKLEIK
LC 불변부 핵산 서열 15 CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
LC 불변부 아미노산 서열 16 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
36E12B6C2(마우스) 중쇄(HC) 가변부 핵산 서열 17 CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTATGAATTCAGTTACTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTCAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGATACTAACTACAATGGAAAGTTCAAGGGTAAAGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCACCTCACCAGCCTAACGTCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCGGGGGGTAACCCCTTTGCTTTCTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
HC 가변부 아미노산 서열 18 QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYEFSYYWMNWVKQRPGQGLQWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMHLTSLTSEDSAVYFCARSGGNPFAFWGQGTLVTVSA
HC 불변부 핵산 서열 19 GCTAAAACAACAGCCCCATCGGTCTATCCACTGGCCCCTGTGTGTGGAGATACAACTGGCTCCTCGGTGACTCTAGGATGCCTGGTCAAGGGTTATTTCCCTGAGCCAGTGACCTTGACCTGGAACTCTGGATCCCTGTCCAGTGGTGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTGCAGTCTGACCTCTACACCCTCAGCAGCTCAGTGACTGTAACCTCGAGCACCTGGCCCAGCCAGTCCATCACCTGCAATGTGGCCCACCCGGCAAGCAGCACCAAGGTGGACAAGAAAATTGAGCCCAGAGGGCCCACAATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAATGCCCAGCACCTAACCTCTTGGGTGGACCATCCGTCTTCATCTTCCCTCCAAAGATCAAGGATGTACTCATGATCTCCCTGAGCCCCATAGTCACATGTGTGGTGGTGGATGTGAGCGAGGATGACCCAGATGTCCAGATCAGCTGGTTTGTGAACAACGTGGAAGTACACACAGCTCAGACACAAACCCATAGAGAGGATTACAACAGTACTCTCCGGGTGGTCAGTGCCCTCCCCATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAGGAGTTCAAATGCAAGGTCAACAACAAAGACCTCCCAGCGCCCATCGAGAGAACCATCTCAAAACCCAAAGGGTCAGTAAGAGCTCCACAGGTATATGTCTTGCCTCCACCAGAAGAAGAGATGACTAAGAAACAGGTCACTCTGACCTGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAAGACATTTACGTGGAGTGGACCAACAACGGGAAAACAGAGCTAAACTACAAGAACACTGAACCAGTCCTGGACTCTGATGGTTCTTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGAGTGGAAAAGAAGAACTGGGTGGAAAGAAATAGCTACTCCTGTTCAGTGGTCCACGAGGGTCTGCACAATCACCACACGACTAAGAGCTTCTCCCGGACTCCGGGTAAATGA
HC 불변부 아미노산 서열 20 AKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
경쇄(LC) 가변부 핵산 서열 21 GATATCCAGATGACACAGACTTCATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGAGTCACCTTCAGTTGCAGGGCAAGTCAGGACATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTACTACACATCAAGATTACACTCAGGAGTCACATCAAGGTTCCGTGGCAGTGGGTCTGGAACAGATTATTCTCTCACCATTAGCAACCTGGAGCAAGAAGACGTTGCCACTTACTTTTGCCAACAGGGTCATACGCTTCCGTGGTCGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
LC 가변부 아미노산 서열 22 DIQMTQTSSSLSASLGDRVTFSCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVTSRFRGSGSGTDYSLTISNLEQEDVATYFCQQGHTLPWSFGGGTKLEIK
LC 불변부 핵산 서열 23 CGGGCAGATGCTGCACCAACTGTATCCATCTTCCCACCATCCAGTGAGCAGTTAACATCTGGAGGTGCCTCAGTCGTGTGCTTCTTGAACAACTTCTACCCCAAAGACATCAATGTCAAGTGGAAGATTGATGGCAGTGAACGACAAAATGGCGTCCTGAACAGTTGGACTGATCAGGACAGCAAAGACAGCACCTACAGCATGAGCAGCACCCTCACGTTGACCAAGGACGAGTATGAACGACATAACAGCTATACCTGTGAGGCCACTCACAAGACATCAACTTCACCCATTGTCAAGAGCTTCAACAGGAATGAGTGTTAG
LC 불변부 아미노산 서열 24 RADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
PA2LR3- P4B5(키메라)

 중쇄(HC) 가변부 핵산 서열 25 GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTATGCATTCAGTTATTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTGAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGATACTAACTACAGTGGAAGGTTCAAGGGTAAAGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATTCAGCTCAGCAGCCTAACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCGCACGGTAACTATTTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
HC 가변부 아미노산 서열 26 EVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSYYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYSGRFKGKATLTADKSSSTAYIQLSSLTSEDSAVYFCARSHGNYFPYWGQGTLVTVSA
HC 불변부 핵산 서열 27 GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCATGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
HC 불변부 아미노산 서열 28 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
경쇄(LC) 가변부 핵산 서열 29 GACATTGTTCTCAACCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAACGGGTCACCATGACCTGCACTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCAGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCACCAGTATCATCGTTCCCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAACTGGAAATAAAA
LC 가변부 아미노산 서열 30 DIVLNQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQYHRSPLTFGAGTKLEIK
LC 불변부 핵산 서열 31 CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTTGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
LC 불변부 아미노산 서열 32 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSLPVTKSFNRGEC
PA2LR3-P2D3(키메라) 중쇄(HC) 가변부 핵산 서열 33 GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTATGCATTCAGTTACTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTGAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGATACTAACTACAATGGAAAGTTCAAGGGTAAAGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGTACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTAACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCGCACGGTAGCTATTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
HC 가변부 아미노산 서열 34 EVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSYYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARSHGSYFAYWGQGTLVTVSA
HC 불변부 핵산 서열 35 GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCATGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
HC 불변부 아미노산 서열 36 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
경쇄(LC) 가변부 핵산 서열 37 GATATTGAGCTGGCCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATATCCTGCAGAGCCAGTGAAAGTGTTGATAGTTATGGCAATAGTTTTATGCACTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCTTGCATCCAACCTAGAATCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGCGGCAGTGGGTCTAGGGCAGACTTCACCCTCACCATTGATCCTGTGGAGGCTGATGATGCTGCAACCTATTACTGTCTACAATATGCTAGTTCTCCTCCTACGTTCGGTGCTGGGACCAAACTGGAAATAAAA
LC 가변부 아미노산 서열 38 DIELAQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSRADFTLTIDPVEADDAATYYCLQYASSPPTFGAGTKLEIK
LC 불변부 핵산 서열 39 CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTTGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
LC 불변부 아미노산 서열 40 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSLPVTKSFNRGEC
PA2LR3-P4B1
(키메라)		 중쇄(HC) 가변부 핵산 서열 41 GAGGTCCAGCTTCAGCAATCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTTTGCATTCAGTAACTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTGAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGATACTAACTTCAATGGAAAGTTCAAGGGTAGAGCCATACTGACTGCAGACATATCCTCCAACACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTAACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCGCACGGTAACTATTTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
HC 가변부 아미노산 서열 42 EVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGFAFSNYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNFNGKFKGRAILTADISSNTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARSHGNYFPYWGQGTLVTVSA
HC 불변부 핵산 서열 43 GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCATGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
HC 불변부 아미노산 서열 44 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
경쇄(LC) 가변부 핵산 서열 45 CAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAACGGGTCACCATGACCTGCACTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCAGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCACCAGTATCATCGTTCCCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
LC 가변부 아미노산 서열 46 QIVLTQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQYHRSPLTFGAGTKLELK
LC 불변부 핵산 서열 47 CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTTGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
LC 불변부 아미노산 서열 48 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSLPVTKSFNRGEC
PA2LR3-P6B12
(키메라)		 중쇄(HC) 가변부 핵산 서열 49 GAGGTCCAGCTTCAGCAATCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTATGCATTCAGTTACTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTGAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGATACTAACTACAATGGAAAGTTCAAGGGTAAAGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGTACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTAACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCGCACGGTAACTATTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
HC 가변부 아미노산 서열 50 EVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSYYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARSHGNYFAYWGQGTLVTVSA
HC 불변부 핵산 서열 51 GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCATGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
HC 불변부 아미노산 서열 52 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
경쇄(LC) 가변부 핵산 서열 53 CAAATTGTACTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAACGGGTCACCATGACCTGCACTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCAGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCACCAGTATCATCGTTCCCCCCTCGCGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
LC 가변부 아미노산 서열 54 QIVLTQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQYHRSPLAFGAGTKLELK
LC 불변부 핵산 서열 55 CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTTGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
LC 불변부 아미노산 서열 56 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSLPVTKSFNRGEC
PA2LR3-P6G7
(키메라)		 중쇄(HC) 가변부 핵산 서열 57 GAGGTTCAGCTTCAGCAATCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTTTGCATTCAGTAACTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCCGGACAGGGTCTTGAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGATACTAACTTCAATGGAAAGTTCAAGGGTAGAGCCATACTGACTGCAGACATATCCTCCAACACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTAACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCGCACGGTAACTATTTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
HC 가변부 아미노산 서열 58 EVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGFAFSNYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNFNGKFKGRAILTADISSNTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARSHGNYFPYWGQGTLVTVSA
HC 불변부 핵산 서열 59 GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCATGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
HC 불변부 아미노산 서열 60 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
경쇄(LC) 가변부 핵산 서열 61 GATATTGTGCTAACTCAGTCTCCAGCAATCATGTCCGCATCTCTAGGGGAACGGGTCACCATGACCTGCACTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTACACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACCTCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCAGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCACCAGCATCATCGTTCCCCACCCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
LC 가변부 아미노산 서열 62 DIVLTQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQHHRSPPTFGAGTKLELK
LC 불변부 핵산 서열 63
 CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTTGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
LC 불변부 아미노산 서열 64 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSLPVTKSFNRGEC
추가의 CB1 수용체 결합 항체에 대한 SEQ ID NO
일반명 서열정보 SEQ ID NO
PA2LR3 - P1G6 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 65
HC 가변부 아미노산 66
HC 불변부 핵산 67
HC 불변부 아미노산 68
경쇄(LC) 가변부 핵산 69
LC 가변부 아미노산 70
LC 불변부 핵산 71
LC 불변부 아미노산 72
PA2LR3 - P1H4 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 73
HC 가변부 아미노산 74
HC 불변부 핵산 75
HC 불변부 아미노산 76
경쇄(LC) 가변부 핵산 77
LC 가변부 아미노산 78
LC 불변부 핵산 79
LC 불변부 아미노산 80
PA2LR3 - P2B8 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 81
HC 가변부 아미노산 82
HC 불변부 핵산 83
HC 불변부 아미노산 84
경쇄(LC) 가변부 핵산 85
LC 가변부 아미노산 86
LC 불변부 핵산 87
LC 불변부 아미노산 88
PA2LR3 - P2E5 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 89
HC 가변부 아미노산 90
HC 불변부 핵산 91
HC 불변부 아미노산 92
경쇄(LC) 가변부 핵산 93
LC 가변부 아미노산 94
LC 불변부 핵산 95
LC 불변부 아미노산 96
PA2LR3 - P3A8 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 97
HC 가변부 아미노산 98
HC 불변부 핵산 99
HC 불변부 아미노산 100
경쇄(LC) 가변부 핵산 101
LC 가변부 아미노산 102
LC 불변부 핵산 103
LC 불변부 아미노산 104
PA2LR3 - P3B10 (키메라) 중쇄(HC) 불변부 핵산 105
HC 가변부 아미노산 106
HC 불변부 핵산 107
HC 불변부 아미노산 108
경쇄(LC) 가변부 핵산 109
LC 가변부 아미노산 110
LC 불변부 핵산 111
LC 불변부 아미노산 112
PA2LR3 - P3B8 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 113
HC 가변부 아미노산 114
HC 불변부 핵산 115
HC 불변부 아미노산 116
경쇄(LC) 가변부 핵산 117
LC 가변부 아미노산 118
LC 불변부 핵산 119
LC 불변부 아미노산 120
PA2LR3 - P3F8 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 121
HC 가변부 아미노산 122
HC 불변부 핵산 123
HC 불변부 아미노산 124
경쇄(LC) 가변부 핵산 125
LC 가변부 아미노산 126
LC 불변부 핵산 127
LC 불변부 아미노산 128
PA2LR3 - P4C6 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 129
HC 가변부 아미노산 130
HC 불변부 핵산 131
HC 불변부 아미노산 132
경쇄(LC) 가변부 핵산 133
LC 가변부 아미노산 134
LC 불변부 핵산 135
LC 불변부 아미노산 136
PA2LR3 - P4G10 (키메라) 중쇄(HC) 불변부 핵산 137
HC 가변부 아미노산 138
HC 불변부 핵산 139
HC 불변부 아미노산 140
경쇄(LC) 가변부 핵산 141
LC 가변부 아미노산 142
LC 불변부 핵산 143
LC 불변부 아미노산 144
PA2LR3 - P5E7 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 145
HC 가변부 아미노산 146
HC 불변부 핵산 147
HC 불변부 아미노산 148
경쇄(LC) 가변부 핵산 149
LC 가변부 아미노산 150
LC 불변부 핵산 151
LC 불변부 아미노산 152
PA2LR3 - P6D7 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 153
HC 가변부 아미노산 154
HC 불변부 핵산 155
HC 불변부 아미노산 156
경쇄(LC) 가변부 핵산 157
LC 가변부 아미노산 158
LC 불변부 핵산 159
LC 불변부 아미노산 160
PA2R3 - P1A7 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 161
HC 가변부 아미노산 162
HC 불변부 핵산 163
HC 불변부 아미노산 164
경쇄(LC) 가변부 핵산 165
LC 가변부 아미노산 166
LC 불변부 핵산 167
LC 불변부 아미노산 168
PA2R3 - P1F1 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 169
HC 가변부 아미노산 170
HC 불변부 핵산 171
HC 불변부 아미노산 172
경쇄(LC) 가변부 핵산 173
LC 가변부 아미노산 174
LC 불변부 핵산 175
LC 불변부 아미노산 176
PA13R3 - P3A7 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 177
HC 가변부 아미노산 178
HC 불변부 핵산 179
HC 불변부 아미노산 180
경쇄(LC) 가변부 핵산 181
LC 가변부 아미노산 182
LC 불변부 핵산 183
LC 불변부 아미노산 184
PA13R3 - P3C3 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 185
HC 가변부 아미노산 186
HC 불변부 핵산 187
HC 불변부 아미노산 188
경쇄(LC) 가변부 핵산 189
LC 가변부 아미노산 190
LC 불변부 핵산 191
LC 불변부 아미노산 192
PA13R3 - P3D10 (키메라) 중쇄(HC) 불변부 핵산 193
HC 가변부 아미노산 194
HC 불변부 핵산 195
HC 불변부 아미노산 196
경쇄(LC) 가변부 핵산 197
LC 가변부 아미노산 198
LC 불변부 핵산 199
LC 불변부 아미노산 200
PA13R3 - P3D11 (키메라) 중쇄(HC) 불변부 핵산 201
HC 가변부 아미노산 202
HC 불변부 핵산 203
HC 불변부 아미노산 204
경쇄(LC) 가변부 핵산 205
LC 가변부 아미노산 206
LC 불변부 핵산 207
LC 불변부 아미노산 208
PA13R3 - P3F6 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 209
HC 가변부 아미노산 210
HC 불변부 핵산 211
HC 불변부 아미노산 212
경쇄(LC) 가변부 핵산 213
LC 가변부 아미노산 214
LC 불변부 핵산 215
LC 불변부 아미노산 216
PA13R3 - P4C4 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 217
HC 가변부 아미노산 218
HC 불변부 핵산 219
HC 불변부 아미노산 220
경쇄(LC) 가변부 핵산 221
LC 가변부 아미노산 222
LC 불변부 핵산 223
LC 불변부 아미노산 224
PA13R3 - P4F8 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 225
HC 가변부 아미노산 226
HC 불변부 핵산 227
HC 불변부 아미노산 228
경쇄(LC) 가변부 핵산 229
LC 가변부 아미노산 230
LC 불변부 핵산 231
LC 불변부 아미노산 232
PA13R3 - P4G11 (키메라) 중쇄(HC) 불변부 핵산 233
HC 가변부 아미노산 234
HC 불변부 핵산 235
HC 불변부 아미노산 236
경쇄(LC) 가변부 핵산 237
LC 가변부 아미노산 238
LC 불변부 핵산 239
LC 불변부 아미노산 240
PA13R3 - P4H10 (키메라) 중쇄(HC) 불변부 핵산 241
HC 가변부 아미노산 242
HC 불변부 핵산 243
HC 불변부 아미노산 244
경쇄(LC) 가변부 핵산 245
LC 가변부 아미노산 246
LC 불변부 핵산 247
LC 불변부 아미노산 248
PA15R3 - P3A6 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 249
HC 가변부 아미노산 250
HC 불변부 핵산 251
HC 불변부 아미노산 252
경쇄(LC) 가변부 핵산 253
LC 가변부 아미노산 254
LC 불변부 핵산 255
LC 불변부 아미노산 256
PA15R3 - P3A7 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 257
HC 가변부 아미노산 258
HC 불변부 핵산 259
HC 불변부 아미노산 260
경쇄(LC) 가변부 핵산 261
LC 가변부 아미노산 262
LC 불변부 핵산 263
LC 불변부 아미노산 264
PA15R3 - P3C9 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 265
HC 가변부 아미노산 266
HC 불변부 핵산 267
HC 불변부 아미노산 268
경쇄(LC) 가변부 핵산 269
LC 가변부 아미노산 270
LC 불변부 핵산 271
LC 불변부 아미노산 272
PA16R3 - P2G6 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 273
HC 가변부 아미노산 274
HC 불변부 핵산 275
HC 불변부 아미노산 276
경쇄(LC) 가변부 핵산 277
LC 가변부 아미노산 278
LC 불변부 핵산 279
LC 불변부 아미노산 280
PA16R3 - P1A6 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 281
HC 가변부 아미노산 282
HC 불변부 핵산 283
HC 불변부 아미노산 284
경쇄(LC) 가변부 핵산 285
LC 가변부 아미노산 286
LC 불변부 핵산 287
LC 불변부 아미노산 288
PA16R3 - P1B5 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 289
HC 가변부 아미노산 290
HC 불변부 핵산 291
HC 불변부 아미노산 292
경쇄(LC) 가변부 핵산 293
LC 가변부 아미노산 294
LC 불변부 핵산 295
LC 불변부 아미노산 296
PA16R3 - P1E5 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 297
HC 가변부 아미노산 298
HC 불변부 핵산 299
HC 불변부 아미노산 300
경쇄(LC) 가변부 핵산 301
LC 가변부 아미노산 302
LC 불변부 핵산 303
LC 불변부 아미노산 304
PA16R3 - P1H5 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 305
HC 가변부 아미노산 306
HC 불변부 핵산 307
HC 불변부 아미노산 308
경쇄(LC) 가변부 핵산 309
LC 가변부 아미노산 310
LC 불변부 핵산 311
LC 불변부 아미노산 312
PA18R3 - P1D8 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 313
HC 가변부 아미노산 314
HC 불변부 핵산 315
HC 불변부 아미노산 316
경쇄(LC) 가변부 핵산 317
LC 가변부 아미노산 318
LC 불변부 핵산 319
LC 불변부 아미노산 320
PA18R3 - P1E5 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 321
HC 가변부 아미노산 322
HC 불변부 핵산 323
HC 불변부 아미노산 324
경쇄(LC) 가변부 핵산 325
LC 가변부 아미노산 326
LC 불변부 핵산 327
LC 불변부 아미노산 328
PA18R3 - P1H5 ( 키메라 ) 중쇄(HC) 불변부 핵산 329
HC 가변부 아미노산 330
HC 불변부 핵산 331
HC 불변부 아미노산 332
경쇄(LC) 가변부 핵산 333
LC 가변부 아미노산 334
LC 불변부 핵산 335
LC 불변부 아미노산 336
예시적인 인간화 항체의 서열
일반명 / 서열정보 SEQ ID NO 서열
인간화 P1C4 경쇄 가변부 337 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLHWYQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQYHRSPPTFGQGTKVEIK
인간화 P1C4 전체 경쇄 338 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLHWYQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQYHRSPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
인간화 P1C4-H0 중쇄 가변부 339 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSS
인간화 P1C4-H2 중쇄 가변부 340 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSS
인간화 P1C4-H4 중쇄 가변부 341 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYNGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSS
인간화 P1C4 중쇄 불변부 342 ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
인간화 P1C4 H0 IgG2-4 하이브리드 343 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
인간화 P1C4 H0 IgG2A330S/P331S 344 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
인간화 P1C4 H0 IgG4S228P 345 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
인간화 P1C4 H2 IgG2-4 하이브리드 346 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
인간화 P1C4 H2 IgG2A330S/P331S 347 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
인간화 P1C4 H2 IgG4S228P 348 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
인간화 P1C4 H4 IgG2-4 하이브리드 349 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYNGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
인간화 P1C4 H4 IgG2A330S/P331S 350 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYNGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
인간화 P1C4 H4 IgG4S228P 351 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYNGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 항-CB1 수용체 항체는 본원에 제공되는 서열 또는 이의 보존적 변이체를 포함한다. 본원에서 사용되는 "보존적 변이체"는 보존적 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 포함한다. 당업자는 보존적 아미노산 치환은 예를 들어, 유사한 측쇄와 같은 유사한 구조적 또는 화학적 특성을 갖는 다른 아미노산과 하나의 아미노산의 치환이며, 참조 서열의 생물학적 활성을 유지한다는 것을 인식할 것이다. 예시적인 보존적 치환은 당업계, 예를 들어, Watson et al., Molecular Biology of the Gene, The Bengamin/Cummings Publication Company, 4th Ed.(1987)에 기재되어 있다.
III. CB1-관련 질환의 치료방법
본원에 기재되는 항체 및 이의 항원 결합 단편은 치료적 목적을 위해 인간 개체에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 치료방법은 본원에 기재되는 항체 및 결합 단편 또는 이들의 변이체를 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 말초 CB1 수용체가 우선적으로 표적이 되는 질병의 치료방법이 제공된다. 본원에서 정의된 바와 같이, "말초 CB1 수용체"는 뇌 또는 중추신경계(예를 들어, 말초적으로 제한된 CB1 수용체)에 국소화되지 않는 CB1 수용체이다. 반면에, 용어 "글로벌 CB1 수용체"는 뇌 및 CNS를 포함하는 인체 어는곳에나 있는 CB1 수용체를 의미한다.
일 구현예에서, 분리된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 예를 들어, 특히 비만, 당뇨, 이상지혈증, 섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 간질환, 원발성답증간경변, 심혈관계질환, 암, 통증, 다발성경화증(MS) 경직, 녹내장, 염증성질환, 신경병증, 골다공증, 대사성질환, 정신질환, 신경질환, 퇴행성질환, 생식장애, 신장질환, 신장섬유증, 만성신부전, 죽상경화증, 암 및 피부질환과 같은 다양한 질병 또는 질환의 치료에 유용하다.
CB1 수용체 신호는 예를 들어, 비만, 당뇨, 섬유증, 간질환, 심혈관계질환 및 암에 유해한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다(Kunos et al., 2009, Trends Pharmacol Sci 30:1-7). 일 양태에서, 본원에 기재되는 항-CB1 항체 또는 이의 단편은 CB1 활성을 길항 작용시키는데 유용하다. 따라서, 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 기재되는 하나 이상의 항-CB1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여를 통한 CB1-관련 질환의 치료방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명에서 제공되는 길항제 CB1 수용체 항체 및 이의 단편은 비만, 당뇨, 섬유증, 간질환, 심혈관계질환, 중독 예컨대 니코틴 중독, 또는 암의 치료 또는 예방에 사용 시, 유익한 효과를 제공한다.
비알콜성 지방 간질환(NAFLD)으로도 알려진 비알콜성 지방간염(NASH)은 과량의 알코올 섭취로 인하지 않는 간지방증의 축적을 의미한다. NASH는 간 염증과 지방 축적이 동시에 발생하는 것을 특징으로 하는 간질환이다. 또한, NASH는 흔히 당뇨 및 비만을 가진 사람에서 발견되며, 이는 대사 증후군과 관련이 있다. NASH는 비교적 양호한 비알콜성 지방 간질환의 점진적 형태이며, 간에서의 섬유증 축적에 의해 서서히 악화되어 간경변에 이르게 한다(reviewed in Smith, et al., 2011, Crit Rev Clin Lab Sci., 48(3):97-113). 현재, NASH에 대한 구체적인 치료법은 존재하지 않는다.
일 양태에서, 본원에 기재되는 항-CB1 항체 또는 이의 단편은 섬유증의 치료, 예방, 검출 또는 연구에 사용된다. 마우스 모델에서의 여러 연구는 간섬유증을 포함하는 섬유증에서의 CB1 수용체 역할을 확인하였다(예를 들어, Wei et al., 2014, Exp. Biol. Med. 239(2):183-192; Tam et al., 2010, J. Clin. Invest. 120(8):2953-66; Wan et al., 2014, Cell Metabolism, 19(6):900-1; Takano et al., 2014, Synapse, 68:89-97 참조). 말초 CB1은 지방증(지방간), 염증 및 간 손상을 포함하는 NASH 및 간섬유증에 기여하는 여러 매커니즘과 연루되어 있다(reviewed by Mallat et al., 2013, J Hepatology, 59(4):891-896). CB1은 근섬유아세포로의 전이(transition)를 통해 섬유증을 매개하는 활성화된 인간 간성상세포(HSC)에서 상향조절되는 것으로 입증되었다(Teixeira-Clerc et al., 2006, Nature Med., 12(6):671-76). 또한, CB1은 당뇨병성신장증에 연루되어 있다(Lin et al., 2014 J. Mol. Med. 92(7):779-92).
간세포-특이적 및 글로벌 CB1-녹아웃 마우스에 대한 여러 대사성질환 및 질병과 관련되는 말초 세포 타입(간세포)에서 CB1의 주요한 역할을 시사한다. 식이-유도 비만 마우스 모델에서, 글로벌 CB1 녹아웃(CB1-/-) 및 간세포-특이적 CB1 녹아웃(LCB1-/-) 모두에서 지방증(지방간)의 감소 및 간 기능의 증가를 입증하였으며, 이에 따라, 비알콜성 지방간염(NASH), 당뇨 및 대사증후군 질환 병리와 관련되는 말초 세포 타입(간세포)에서 CB1의 역할이 입증되었다(OseiHyiaman et al., 2008, J. Clin. Invest., 118(9):3160-3169; Liu et al., 2012, Gastroenterology, 142:1218-1228). 대식세포-특이적 CB1 녹다운 siRNA(CB1R-GeRPs)를 사용하는 CB1의 선택적 녹다운은 T2C 인슐린 저항, 고혈당증 및 베타 세포 부전(beta cell failure)에 대한 일반적인 모델인 제2형 당뇨비만(Zucker diabetic fatty; ZDF) 랫트에서의 점진적 고혈당증, 및 인슐린과 C-펩타이드의 감소를 예방할 수 있다(Jourdan et al., 2013, Nature Med. 19(9):1132-1140). 알코올-유도 간지방증의 마우스 모델에서, 글로벌 CB1 녹아웃(CB1-/-) 및 간세포-특이적 CB1 녹아웃(LCB1-/-) 모두에서 지방증을 감소시키고 간 기능을 증가시켰으며, 이에 따라 지방증 질환 병리와 관련되는 말초 세포 타입(간세포)에서 CB1의 역할이 입증되었다(Jeong, et al., 2008, Cell Metabolism, 7:227-235). 지방 축적은 야생형 대조군에 비해 CB1 녹아웃 마우스에서 생성된 정소상체(epididymal) 백색 지방 세포주에서 감소된 것으로 나타났다(Wagner et al., 2011, Nutrition and Diabetes, 1:e16).
마우스에서 다양한 질병 모델 연구는 말초적으로-제한된 CB1 수용체 저분자 길항제가 간섬유증의 진행을 효과적으로 억제할 수 있음을 보여준다(예를 들어, Wei et al., 2014, Exp. Biol. Med. 239(2):183-192; Tam et al., 2010, J. Clin. Invest. 120(8):2953-66; Wan et al., 2014, Cell Metabolism, 19(6):900-1; Takano et al., 2014, Synapse, 68:89-97 참조). 공지된 CB1 길항제의 비제한적 실시예는 리모나반트, 타라나반트, VD60, Isis-414930 안티센스 CB1, JD5037, AM6545 및 TM38837을 포함한다. 리모나반트와 같은 CB1 길항제는 세포 증식의 억제를 보이며, 근섬유아세포로의 전이를 통해 섬유증을 매개하는 일차 인간 간성상세포(HSC)에서 전섬유형성(pro-fibrotic) 유전자 발현의 하향조절을 보인다(Patsenker et al., 2011, Mol Med.,17(11-12):1285-1294). CCl4-유도 간섬유증 마우스 모델에서, CB1 길항제 VD60(3,4,22-3-데메톡시카보닐-3-하이드록시메틸-4-데아세틸-빈돌린 3,4-티오카보네이트)가 전섬유형성 유전자 발현(알파 콜라겐)의 생성 및 활성화된 간성상세포(HSC 세포주 LX-2)에서의 증식은 선택적 CB1 효능제 ACEA(N-(2-클로로에틸)-5Z,8Z,11Z,14Z-에이코사테트라엔아미드)가 상기 효과를 예방하는 동안 억제됨이 입증되었다(Wei Y. et al., 2014, Exp. Biol. Med. 239(2):183-192). CB1 길항제 JD5037은 인슐린 신호의 엔도카나비노이드-유도 억제를 반전시키는 것으로 나타났다(Cinar et al., 2014, Hepatology, 59(1)143-153). 리모나반트 사용하는 CB1 차단은 고비만 식이 랫트에서 분리된 지방세포에서 글루코스 흡수의 염증-유도 손상을 반전시킨다(Miranville et al, 2010, Obesity 18: 2247-2254).
또한, 인간 연구에서 말초 CB1 수용체는 질병의 원인 및 진행과 관련된다. 예를 들어, NASH 및 HCV 환자의 간에서 CB1의 상향조절은 간지방증 및 섬유증의 중증도와 상관관계가 있다(Auguet et al., 2014, BioMed Res. Intl. Vol. 2014, Article ID 502542). 또한,(대마초 사용을 통한) 만성 CB1 효능 작용은 HCV 환자에서 간지방증 및 섬유증의 증가 정도와 상관관계가 있다(Van der Poorten et al., 2010, PlosOne 5, e12841). 또한, 비만 환자에서 CB1 차단이 간지방증을 향상시키는 것으로 나타났다(Despres et al., 2009, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29:416-423).
또한, CB1 길항 작용의 효과는 수용체의 위치에 따라 다르게 인식될 것이다. 예를 들어, CB1 길항 작용의 효과가 조직 특이적이라는 것이 알려져 있는 바와 같이, 환자에서 관찰되는 리모나반트의 이로운 심혈관대사 효과는 체중감소와 무관하다(Pi-Sunyeret al, 2006, J Am Coll Cardio. 147: 362A). 또한, 리모나반트는 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 개선시키지만(예를 들어, Hollander et al., 2010, 당뇨 Care. 33(3):605-7 참조), 이러한 효과는 CNS에 위치하는 CB1 수용체에 의한 심각한 정신적 부작용이 동반된다는 것이 알려져 있다(Kunos et al, 2009, Trends Pharmacol Sci 30:1-7; Moreira et al., 2009, Rev Bras Psiquiatr. 31(2):145-53; Pacher et al, 2013, FEBS J. 280(9): 1918-1943). CB1 수용체 길항제 리모나반트는 비만-지질(RIO-지질) 연구에서 리모나반트에 따른 과체중 환자의 여러 대사 위험 인자(아디포넥틴 레벨 포함)의 프로필을 개선시키는 것으로 밝혀졌다(예를 들어, Despres et al., 2005, N Engl J Med, 353:2121-2134 참조).
CB1 수용체 신호는 특히, 통증, MS 경직 및 녹내장에서 유익한 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다(Pacher et al., 2013, FEBS J. 280(9):1918-1943). 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 효능제 CB1 수용체 항체 및 이의 단편은 통증, MS 경직 또는 녹내장의 치료 또는 예방에 사용되는 경우, 유익한 효과를 제공한다. CB1 효능제는 간지방산 합성, 글루코오스신생합성 및 다른 대사 경로를 활성화시킨다는 것이 입증되었다(예를 들어, Osei-Hyiaman et al, 2005, J. Clin. Invest., 115(5):1298-1305; Chanda et al., 2012, JBC, 287(45):38041-38049 참조).
다발성경화증(MS) 경직은 강직된(stiffness) 느낌 및 넓은 범위의 무의식적인 근육 경련(지속적인 근육 수축 또는 갑작스러운 움직임)을 의미한다. 강직은 MS의 일반적인 증상 중 하나이며, 가벼운 압박감에서부터 제어할 수 없는 사지의 경련 통증까지 정도에 따라 다를 수 있다. 치료되지 않는 채 방치된 경직은 경축(contracture)(관절의 냉동 또는 고정화) 및 욕창(pressure sores)을 포함하는 심각한 합병증으로 이어질 수 있다. MS 경직에 대한 현재의 치료 방법은 특히, 바클로펜(baclofen), 티자니딘(tizanidine), 디아제팜(diazepam), 단트롤렌(dantrolene), 페놀을 포함한다. CB1 수용체는 MS 마우스 모델에서 경직의 조절을 매개하는 것으로 나타났다(Pryce et al., 2007, Br J Pharmacol. 150(4): 519-525).
CB1 수용체의 활성화는 위장관에서 발생하는 내장통을 포함하는 다양한 실험적 통증 모델에서 진통 효과를 나타낸다. 또한, WIN55,212-2 및 SAB-378와 같은 CB1 효능제는 반복적인 유해 자극에 대한 통증-관련 반응을 억제하는 것으로 나타났다(Brusberg et al., 2009, J. Neuroscience, 29(5):1554-1564; Talwar et al., 2011, CNS Neurol Disord Drug Targets. 10(5):536-44.)
당업자는 통상적인 실험을 통해, CB1-관련 질병 또는 질환을 치료하기 위한 목적으로써 항체(또는 추가의 치료제가)의 효과적이고, 비독성인 양을 결정할 수 있을 것이다. 예를 들어, 폴리펩타이드의 치료 활성양은 환자의 질병 단계(예를 들어, 단계 I 대 단계 IV), 연령, 성별, 의학적 합병증(예를 들어, 면역억제 상태 또는 질병) 및 체중과 환자에서 목적하는 반응을 야기하는 항체의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여방식은 최적의 치료 반응이 제공되도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 여러 분할 투여량을 매일 투여할 수 있고, 또는 투여량은 치료 상황의 위급성에 의해 나타낸 바와 같이 비례하여 감소될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 유효 투여량은 일 당 체중 kg 당 약 0.05 내지 100mg의 범위로 예상되며, 일 구현예에서, 일 당 체중 kg 당 약 0.5 내지 10mg의 범위가 될 것으로 예상된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 항-CB1 항체 및 단편은 병용 치료를 사용하는 방법에 이용되며, 인간 항체는 개체에 다른 표적에 결합하는 하나 이상의 추가의 항체(예를 들어, 다른 사이토카인 또는 세포 표면 분자에 결합하는 항체)와 같은 다른 치료체와 함께 투여된다. 신호 경로의 중복은 단일 항체에 대한 반응의 결핍을 야기할 수 있기 때문에, 동일한 표적 세포의 다른 에피토프 또는 다른 항원에 결합하는 항체와 병용 치료에 사용하는 다양한 전략이 제안된다. 항-CD20 및 항-CD22(Stein et al., Clin Cancer Res 2004, 10:2868-2878), 항-CD20 및 항-HLA-DR(Tobin et al., Leuk Lymphoma 2007, 48:944-956), 항-CD20 및 항-TRAIL-R1(Maddipatla et al., Clin Cancer Res 2007, 13:4556-4564), 항-IGF-1R 및 항-EGFR(Goetsche et al., Int J Cancer 2005, 113:316-328), 항-IGF-1R 및 항-VEGF(Shang et al., Mol Cancer Ther 2008, 7:2599-2608) 또는 인간 EGFR2의 다른 영역에 결합하는 트라스투주맙 및 퍼투주맙(Nahta et al., Cancer Res 2004, 64:2343-2346)과 같은 병용은 생체 외 및 생체 내에서 강화 또는 상승된 항종양 효과를 보이는 전임상으로 평가된다. 이러한 병용 치료는 투여되는 치료제의 낮은 투여량을 유리하게 이용할 수 있으며, 따라서, 가능성 있는 독성 또는 단독 치료와 관련된 다양한 합병증을 예방할 수 있다.
본원에 기재된 항체 및 단편은 임의의 목적하는 치료제와 병용 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 항체 및 단편은 예를 들어, LOXL2 항체, TGFβ 항체, nintedanib, 타이로신 활성효소 억제제, PPAR 효능제, Farnesoid X 수용체(FXR) 효능제, 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체 효능제 또는 카스파제 억제제와 병용 투여된다
II. 약학 조성물
다른 양태에서, 본 발명은 항-CB1 항체 또는 이의 단편을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
개체에 대한 본원에 기재된 항체 또는 이의 단편의 제조 또는 투여 방법은 공지되었거나 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본원에 기재된 항체 또는 이의 단편의 투여 경로는 경구, 비경구, 흡입 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 용어로써, 비경구는 정맥내, 동맥내, 복강내(intraperitoneal), 근육내, 피하, 직장 또는 질 투여를 포함한다. 비경구 투여의 정맥내, 동맥내, 피하 및 근육내 형태가 특정 구현예에서 사용될 수 있다. 상기 모든 투여 형태가 본원에 기재되는 범위 내에서 명백하게 고려되는 반면, 투여를 위한 형태는 주입, 특히 정맥내 또는 동맥내 주입 또는 점적주입(drip)을 위한 용액이 될 것이다. 일반적으로, 주입에 대한 적합한 약학 조성물은 완충제(예를 들어, 아세테이트, 포스페이트 또는 시트레이트 완충제), 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트), 임의적으로는 안정화제(예를 들어, 인간 알부민) 등을 포함할 수 있다. 그러나, 본원의 기술과 대응되는 다른 방법에서, 폴피펩타이드는 유해 세포 집단 부위에 직접적으로 전달될 수 있으며, 이에 따라 치료제에 대한 환부 조직의 노출을 증가시킬 수 있다.
비경구 투여의 제조는 수용액 또는 비수용액, 현탁애 및 에멀젼을 포함한다. 비수용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 클리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 및 에틸 올리에이트와 같은 주입가능한 유기 에스테르가 있다. 수용성 담체는 식염수 및 완충 배지를 포함하는 물, 알코올릭/수용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 대상 발명에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 0.01-0.1M(예를 들어, 0.05M) 포스페이트 완충제 또는 0.8% 식염수를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 다른 일반적인 비경구 담체는 소듐 포스페이트 용액, 링거 덱스트로오스(Ringer's dextrose), 덱스트로오스 및 소듐 클로라이드, 락테이티드 링거(lactated Ringer's), 또는 고정유를 포함한다. 정맥내 비히클은 수액 및 영양 보충액, 링거 덱스트로오스에 기반되는 전해질 보충제 등을 포함한다. 또한, 방부제 및 다른 첨가제는 예를 들어, 항균제, 항산화제, 킬레이트제 및 불활성 기체 등으로 존재할 수 있다. 더욱 구체적으로는, 주입가능한 용도에 적합한 약학 조성물은 멸균 수용액(수용성) 또는 분산액 및 멸균된 주입가능한 용액 또는 분산액의 즉각적인 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 이런한 경우에, 조성물은 반드시 멸균되어야 하며, 용이한 주입용이도(syringability)가 존재할 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정적이어야 하며, 일 구현예에서, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해서 보호될 것이다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 분산액일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해 유지될 수 있고, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 유지될 수 있으며, 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등과 같은 항세균 및 항진균제에 의해 달성될 수 있다. 특정 구현예에서, 등장화제(isotonic agents)는 예를 들어 조성물 내에 당류, 폴리알코올, 예건대 만니톨, 솔비톨, 또는 소듐 클로라이드를 포함한다. 주입가능한 조성물의 장기적인 흡수는 예를 들어, 알루미늄 모노스테라에리트 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 제제를 조성물에 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
임의의 경우에서는, 멸균된 주입가능한 용액은 필요에 따라, 본원에 열거된 성분 중 하나 또는 조합으로 적합한 용매와 필요한 양으로 활성 화합물(예를 들어, 항체 그 자체 또는 다른 활성제와 조합하여)을 혼입한 후 여과 멸균됨으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산매 및 상기 열거된 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 화합물을 혼입함으로써 제조된다. 멸균된 주입가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조방법은 진공 건조되고 동결 건조될 수 있으며, 이의 무균-여과된 용액으로부터 활성 성분 분말 및 임의의 추가적인 목적 성분이 수득된다. 주사를 위한 제제는 가공되며, 앰플, 주머니, 병, 실린지 또는 바이알과 같은 용기에 충진되며, 공지된 방법에 따라 무균 조건하에서 밀봉된다. 또한, 제조는 패키징될 수 있고, 본원에 각각 참고 문헌으로 포함되는 공동출원 U.S. Ser. No. 09/259,337 및 U.S. Ser. No. 09/259,338에 기재된 바와 같이 키트의 형태로 판매될 수 있다. 일 구현예에서, 이러한 제조품은 자가면역 또는 종양 질환 환자 그러한 체질의 환자의 치료에 유용한 관련 조성물을 표시하는 라벨이나 패키지 삽입물을 가질 것이다.
상기 전술한 증상의 치료를 위한 본원에 기재된 안정화 항체 또는 이의 단편의 유효 투여량은 투여 방법, 표적 부위, 환자의 생리학적 상태, 환자가 인간 또는 동물인지 여부, 다른 약물 투여 및 치료가 예방을 위한 치료 또는 치료적 치료인지 여부를 포함하는 여러 요인에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 환자는 인간이지만 형질전환(transgenic) 포유동물을 포함하는 비인간 포유동물 또한 치료될 수 있다. 치료 투여량은 안정성과 효능을 최적화하도록 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 적정될 수 있다.
본원에 기재된 항체의 수동 면역화의 경우, 투여량은 예를 들어 숙주 체중의 약 0.0001 내지 100mg/kg 및 더욱 일반적으로 0.01 내지 5mg/kg(예를 들어, 0.02mg/kg, 0.25mg/kg, 0.5mg/kg, 0.75mg/kg, 1mg/kg, 2mg/kg 등) 범위일 수 있다. 예를 들어, 투여량은 1mg/kg 체중 또는 10mg/kg 체중 또는 1-10mg/kg의 범위 내, 또는 특정 구현예에서, 1mg/kg 이상일 수 있다. 상기 범위의 중간 투여량은 또한 본원에 기재된 범위내에 포함된다.
개체는 이러한 투여량을 매일, 격일, 매주 또는 경험적 분석에 의해 결정된 임의의 다른 스케쥴로 투여될 수 있다. 예시적인 치료는 장기간, 예를 들어, 6개월 이상 다중 투여량으로 투여를 수반한다. 추가의 예시적인 치료 요법은 2주에 1회 또는 한달에 1회 또는 3 내지 6개월에 1회 투여를 수반한다. 예시적인 투여량 스케쥴은 운일에 1-10mg/kg 또는 15mg/kg, 격일에 30mg/kg 또는 매주 60mg/kg을 포함한다. 일부 방법에서, 상이한 결합 특이성을 갖는 두 개 이상의 단일클론 항체는 투여되는 각 항체의 투여량이 나타낸 범위 내에 속할 경우에 동시 투여된다.
본원에 기재된 항체 또는 이의 단편은 여려 차례 투여될 수 있다. 단일 투여량 간의 간격은 예를 들어, 매일, 매주, 매달 또는 매년이 될 수 있다. 또한, 환자에서 폴리펩타이드 또는 표적 분자의 혈중 농도를 측정하여 나타낸 바와 같이, 간격은 불규칙적일 수 있다. 일부 방법에서, 투여량은 플라즈마 항체 또는 독소 농도, 예를 들어, 1-1000㎍/㎖ 또는 25-300㎍/㎖를 달성하도록 조정된다. 대안적으로, 항체 또는 이의 단편은 낮은 빈도의 투여가 필요한 경우에, 서방형 제형으로 투여될 수 있다. 투여량 및 빈도는 환자에서 항체의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간화 항체는 가장 긴 반감기를 보이며, 다음으로 키메라 항체 및 비인간 항체이다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 단편은 비접합 형태로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 개시된 항체는 접합 형태로 여러 차례 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 항체 또는 이의 단편은 비접합 형태로 투여된 후 접합 형태로 투여될 수 있으며, 또는 그 반대일 수 있다.
투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방법 또는 치료법인지 여부에 따라 달라질 수 있다. 예방 적용에 있어서, 본 발명의 항체 또는 이들의 혼합제(cocktail)를 포함하는 조성물은 환자의 저항성을 향상시키기 위해 질병 상태가 아닌 환자에 투여된다. 이러한 양은 "예방 투여량"으로 정의된다. 이 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 및 보편적인 면역 상태에 의존하지만, 일반적으로 투여량 당 0.1 내지 25mg의 범위, 특히 투여량 당 0.5 내지 2.5mg의 범위이다. 비교적 낮은 투여량이 장기간에 걸쳐 비교적 낮은 빈도로 투여된다. 일부 환자에서는 일생 동안 치료가 지속된다.
치료법 적용에서, 특정 구현예에서, 환자가 질병 증상의 부분적 또는 완전한 경감을 보일 때까지, 비교적 짧은 간격으로 비교적 높은 투여량(예를 들어, 투여량 당 약 1 내지 400mg/kg의 항체가 5 내지 25mg의 투여량과 방사성면역접합체에 대해 일반적으로 사용되며, 더 높은 투여량이 세포독성-약물접합 분자에 사용됨)이 때때로 요구된다. 이후에, 환자에 예방 요법이 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 개체는 본원에 기재된 폴리펩타이트로 코딩된 핵산(예를 들어, 벡터에서)으로 처리될 수 있다. 폴리펩타이드로 코딩된 핵산에 대한 투여량은 환자 당 약 10ng 내지 1g, 100ng 내지 100mg, 1㎍ 내지 10mg 또는 30 내지 300㎍ DNA의 범위이다. 전염성 바이러스 벡터에 대한 투여량은 투여량 당 10-100비리온(virions) 또는 그 이상으로 다양할 수 있다.
치료제는 예방 또는 치료법 수단으로 비경구, 국소, 정맥내, 경구, 피하, 동맥내, 두개내(intracranial), 복강내, 비강내 또는 근육내로 투여될 수 있다. 근육내 주입 또는 정맥내 투입(infusion)은 본원에 기재된 항체의 투여를 위해 사용될 수 있다. 일부 방법에서, 치료 항체 또는 이의 단편은 두개골에 직접 주입된다. 일부 방법에서, 항체 또는 이의 단편은 MedipadTM 장치와 같은 서방형(sustained release) 조성물 또는 장치로써 투여된다.
본원에 기재된 제제는 치료를 필요로 하는 질환 또는 증상(예를 들어, 예방 또는 치료)의 치료에 효과적인 다른 제제와 병용하여 임의적으로 투여될 수 있다. 추가의 제제는 기술적으로 인식되며, 특정 질환에 대해 정기적으로 관리되는 제제이다.
다량의 임상경험으로 131I 및 90Y를 획득하였지만, 다른 방사선표지가 공지되어 있으며, 유사한 목적을 위해 사용되어 왔다. 또한, 다른 방사성동위원소가 이미징에 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 범위와 양립될 수 있는 추가의 방사성동위원소는 123I, 125I, 32P, 57Co, 64Cu, 67Cu, 77Br, 81Rb, 81Kr, 87Sr, 113In, 127Cs, 129Cs, 132I, 197Hg, 203Pb, 206Bi, 177Lu, 186Re, 212Pb, 212Bi, 47Sc, 105Rh, 109Pd, 153Sm, 188Re, 199Au, 225Ac, 211A 213Bi를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이 점에 있어서, 알파, 감마 및 베타 방사체는 모두 본 발명과 양립될 수 있다. 또한, 본 출원의 관점에서, 당업자는 과도한 실헙없이 선택되는 치료 과정과 양립되는 방사성핵종을 용이하게 결정할 수 있다. 이를 위하여, 추가의 임상 진단에 이미 사용되고 있는 방사성핵종은 125I, 123I, 99Tc, 43K, 52Fe, 67Ga, 68Ga 뿐 아니라 111In를 포함한다. 또한, 항체는 표적 면역요법에서 잠재적 사용을 위해 다양한 방사성핵종으로 표지된다(Peirersz et al. Immunol. Cell Biol. 65: 111, 1987). 이러한 방사성핵종은 188Re 및 186Re 뿐 아니라 199Au 및 67Cu를 보다 적게 포함한다. 미국특허번호 5,460,785는 이러한 방사성동위원소에 대한 추가 데이터를 제공하며 본원에 참고로 인용된다.
전술한 바와 같이, 본원에 기재된 항체 또는 이의 단편은 포유동물 질환의 생체 내 치료를 위한 약학적 유효량으로 투여될 수 있다. 이 점에서, 기재된 항체 또는 이의 단편은 투여를 용이하게 하고 활성제의 안정성을 증진시키도록 조제된다는 것이 이해될 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 생리식염수, 비독성 완충제, 보존제 등과 같은 약학적으로 허용가능한, 비독성, 멸균 담체를 포함한다. 즉각적인 적용 목적을 위해, 치료제에 접합하거나 접합하지 않는 본원에 기재된 항체의 약학적 유효량은 표적에 대해 효과적인 결합을 달성하고, 예를 들어, 질병 또는 질환 증상을 개선시키기 위한 효능, 또는 물질 또는 세포의 검출을 달성하기 위한 충분한 양으로 유지되어야 한다. 특정 구현예에서, 종양 세포의 경우, 폴리펩타이드는 종양 또는 면역 세포의 선택되는 면역반응성 항원과 상호작용할 수 있으며, 상기 세포의 사멸 증가를 제공한다. 물론, 본원에 기재된 약학 조성물은 폴리펩타이드의 약학적 유효량을 제공하기 위해 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 범위에 준하여, 본원에 기재되는 항체는 치료법 또는 예방법 효과를 생성시키기에 충분한 양으로 상술한 치료방법에 따라 인간 또는 다른 동물에 투여될 수 있다. 본원에 개시된 폴리펩타이드는 공지된 기술에 따라 본원에 개시된 항체와 통상적인 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 조합하여 제조된 통상적인 투여 형태로 상기 인간 또는 다른 동물에 투여될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 형태 및 특성은 조합되는 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 공지된 변수에 의해 결정된다는 것은 당업자에 의해 인식될 것이다. 또한, 당업자는 본 발명에 따른 폴리펩타이드의 하나 이상의 종을 포함하는 혼합제(cocktail)가 특히 효과적인 것으로 입증될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
또한, 환자 또는 개체에 약학적 유효량의 CB1 항체를 경구, 주입 용액에 의한 비경구, 흡입에 의한 비경구, 또는 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는, 증가된 CB1 발현 또는 증가된 CB1에 대한 감도로 인해 야기되는 증상의 치료방법이 본원에 기재되어 있다.
또한, 환자 또는 다른 개체에 경구, 주입 용액, 흡입에 의한 비경구, 또는 국소적으로 환자 또는 다른 개체에 투여하는 것을 포함하는, CB1 발현의 증가 또는 CB1에 대한 감도의 증가로 야기되는 증상을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 CB1 항체의 약학적 유효량의 사용이 본원에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 기재된 분리된 항체 및 이의 항원 결합 단편은 최소한의 뇌 투과성의 이점을 갖는다. 일부 구현예에서, 분리된 항체 및 이의 단편은 CB1 수용체에 대한 높은 선택성을 보이고 혈관 뇌 장벽을 투과하지 않으며, 또는 저분자 CB1 수용체 화합물에 비해 혈관 뇌 장벽의 감소된 투과성을 보이며, 따라서 CNS 부작용이 최소화된다. 추가의 구현예에서, 정맥내 주입에 따른 분리된 항체 및 이의 단편은 혈관 뇌 장벽을 투과하지 않거나, 리모나반트와 같은 저분자 CB1 수용체 화합물에 비해 혈관 뇌 장벽의 감소된 투과성을 보인다.
일 구현예에서, 본원에 기재되는 항체 및 결합 단편 또는 이들의 변이체는 비경구(parenteral), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 정맥내(intravenous), 관절강내(intrarticular), 기관지내(intrabronchial), 복강내(intraabdominal), 관절막내(intracapsular), 연골내(intracartilaginous), 강내(intracavitary), 복내(intracelial), 소뇌내(intracerebellar), 뇌실내(intracerebroventricular), 결장내(intracolic), 경부내(intracervical), 위장내(intragastric), 간내(intrahepatic), 심근내(intramyocardial), 골내(intraosteal), 골반내(intrapelvic), 심막내(intrapericardiac), 복강내(intraperitoneal), 흉부내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수내, 활액내, 흉곽내, 중이강내, 자궁내, 방광내(intravesical), 유리체내(intravitreal), 볼루스(bolus), 결막하(subconjunctival), 질(vaginal), 직장(rectal), 구강(buccal), 설하(sublingual), 비강(intranasal) 및 경피(transdermal)로부터 선택되는 적어도 하나의 경로로 개체에 투여될 수 있다.
본 발명은 분리된 항체 및 이의 항원 결합 단편, 및 이러한 항체 및 단편으로 코딩된 핵산뿐 아니라 이러한 분리된 항체, 단편 및 핵산을 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 분리된 항체 또는 이의 단편, 또는 이러한 항체 또는 단편으로 코딩된 핵산, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가적으로 포함하는 약학 조성물을 추가적으로 제공한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어, 부형제, 희석제, 캡슐화 물질, 충전제, 완충제 또는 다른 제제를 포함한다.
본원에 개시된 다른 양태 및 이들의 구현예는 서로 조합될 수 있다. 또한, 상술한 임의의 양태 및 이들의 구현예는 하기에 기재되는 특정 양태 및 구현예 중 어느 하나와 조합될 수 있다.
본 발명을 설명하기 위해 추가적으로 제공되는 일부 특정 양태 및 구현예는 하기와 같다:
1. 항체 또는 단편이 CB1 수용체에 대하여 약 1μM 이하의 결합친화도 Kd를 가지는, 카나비노이드 1(CB1) 수용체에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
2. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 CB1 수용체에 대하여 약 100nM 이하의 결합친화도 Kd를 가지는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
3. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 CB1 수용체에 대하여 약 10nM 이하의 결합친화도 Kd를 가지는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
4. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 CB1 수용체에 대하여 약 1nM 이하의 결합친화도 Kd를 가지는, 분리된 항체 또는 항원 결합 단편.
5. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 CB1 수용체의 세포외 에피토프(extracellular epitope)에 결합하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
6. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 인간 CB1 수용체에 결합하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
7. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 CB1 수용체 신호 활성을 억제하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
8. 제 7 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 저분자 리모나반트에 비해 적어도 동등한 효능으로 CB1 수용체 신호 억제활성을 가지며, 상기 효능은 cAMP 분석에서 CB1 수용체 효능제-매개 신호전달의 억제를 통해 측정되는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
9. 제 7 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 저분자 리모나반트에 비해 적어도 3배 이상의 효능으로 CB1 수용체 신호 억제활성을 가지며, 상기 효능은 cAMP 분석에서 CB1 수용체 효능제-매개 신호전달의 억제를 통해 측정되는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
10. 제 7 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 저분자 리모나반트에 비해 적어도 동등한 효능으로 CB1 수용체 신호 억제활성을 가지며, 상기 효능은 CB1 수용체 효능제-매개 EPK 인산화 반응을 통해 측정되는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
11. 제 7 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 저분자 리모나반트에 비해 3배 이상의 효능으로 CB1 수용체 신호 억제활성을 가지며, 상기 효능은 CB1 수용체 효능제-매개 EPK 인산화 반응을 통해 측정되는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
12. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 CB1 수용체 활성을 활성화시키거나 향상시키는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
13. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 CB1 수용체의 알로스테릭(allosteric) 조절인자인, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
14. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 CB1 수용체의 역효능제(inverse agonist)인, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
15. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 뮤린(murine)인, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
16. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 키메라(chimeric)인, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
17. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 인간화된, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
18. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 CB1에 선택적으로 결합하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
19. 제 1 구현예에 있어서, 항체가 추가의 치료제, 세포독성제, 면역부착분자 또는 영상화제(amaging agent)와 같은 제제에 접합하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
20. 제 19 구현예에 있어서, 제제가 추가의 치료제, 세포독성제, 면역부착분자 또는 영상화제인, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
21. 제 20 구현예에 있어서, 치료제가 리모나반트인, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
22. 제 20 구현예에 있어서, 영상화제가 방사선표지, 효소, 형광표지, 발광표지, 생물발광표지, 자기표지(magenetic label) 및 비오틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
23. 제 18 구현예에 있어서, 항체가 효능 또는 길항 활성을 가지지 않는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
24. 제 1 구현예에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 CB1 수용체 결합에 대해 경쟁할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
25. 제 1 구현예에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 본질적으로 동일한 에피토프에 특이적으로 결합하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
26. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 SEQ ID NO: 2, 10, 18 및 26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산을 포함하는 중쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 6, 14, 22 및 30으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
27. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 SEQ ID NO: 4, 12, 20 및 28로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 8, 16, 24 및 32로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 불변부를 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
28. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 이의 단편이 SEQ ID NO: 2에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 4에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 6에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 8에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
29. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 이의 단편이 SEQ ID NO: 10에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 12에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 14에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 16에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
30. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 이의 단편이 SEQ ID NO: 18에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 20에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 22에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 24에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
31. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 이의 단편이 SEQ ID NO: 26에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; SEQ ID NO: 28에 따른 중쇄 불변부; SEQ ID NO: 30에 따른 경쇄 가변부; 및 SEQ ID NO: 32에 따른 경쇄 불변부를 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
32. CB1 수용체 발현 세포와 제 1 구현예에 따른 항체 또는 결합 단편이 접촉하는 단계를 포함하는, CB1을 길항시키는 방법.
33. CB1 수용체 발현 세포와 제 1 구현예에 따른 항체 또는 결합 단편이 접촉하는 단계를 포함하는, CB1을 효능시키는 방법.
34. 개체에 제 1 구현예에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에 있어서 CB1 수용체의 길항 작용 또는 효능 작용에 반응하는 질병 또는 질환 치료방법.
35. 제 34 구현예에 있어서, 개체가 인간인, 방법.
36. 세포가 제 1 구현예에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉하는 단계를 포함하는, CB1 검출방법.
37. 제 34항 구현예에 있어서, 질병 또는 질환이 비만, 당뇨, 이상지혈증(dyslipidemia), 대사성질환, 섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 간질환, 원발성답증간경변(primary biliary cirrhosis), 신장질환, 신장섬유증, 만성신부전, 골다공증, 죽상경화증(atherosclerosis), 심혈관계질환, 암 및 염증성질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
38. 제 34 구현예에 있어서, 질병 또는 질환이 통증, 다발성경화증 경직(multiple sclerosis apasticity) 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
39. 제 37 구현예에 있어서, 질병 또는 질환이 섬유증인, 방법.
40. 제 37 구현예에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 CB1을 길항 작용시키는, 방법.
41. 제 38 구현예에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 CB1을 효능 작용시키는, 방법.
42. 세포가 제 1 구현예에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉하는 단계를 포함하는, CB1과 관련된 질병 또는 질환의 진단방법.
43. 세포가 제 1 구현예에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉을 통해 CB1 발현을 측정하는 단계를 포함하는, CB1과 관련된 질병 또는 질환 예후를 결정하는 방법.
44. 제 42-43 구현예에 있어서, 질병 또는 질환이 비만, 당뇨, 이상지혈증, 대사성질환, 섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 간질환, 원발성답증간경변, 신장질환, 신장섬유증, 만성신부전, 골다공증, 죽상경화증, 심혈관계질환, 암, 염증성질환, 통증, MS 경직 및 녹내장을 포함하는 안과질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
45. 제 44 구현예에 있어서, 질병 또는 질환이 섬유증인, 방법.
46. 제 36 구현예에 있어서, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 영상화제에 접합하는, 방법.
47. 제 46 구현예에 있어서, 영상화제가 방사선표지, 효소, 형광표지, 발광표지, 생물발광표지, 자기표지 및 비오틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
48. 제 42-43 구현예에 있어서, 세포가 개체내에 존재하는, 방법.
49. 제 48 구현예에 있어서, 개체가 인간인 방법.
50. 제 1 구현예에 따른 분리된 항체 또는 단편을 발현하는 숙주 세포.
51. 정제된 CB1 수용체 또는 이의 항원 단편, CB1/지질 복합체 및/또는 CB1 수용체 DNA로 포유동물을 면역화하는 단계를 포함하는, CB1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편 제조방법.
52. 제 51 구현예에 있어서, 항체 또는 이의 단편이 면역화된 포유동물로부터 유래되는 세포를 포함하는 하이브리도마 세포주로부터 생성되는, 방법.
53. 제 51 구현예에 있어서, 항체 또는 이의 단편이 파지 라이브러리(phage library)로부터 생성되는, 방법.
54. 인간 일차 혈액(primary blood) 림프구의 다양한 중쇄 및 경쇄 영역을 포함하는 파지 라이브러리를 생성하는 단계, 및 CB1 수용체 결합에 대한 파지 라이브러리를 패닝(panning)하는 단계를 포함하는, CB1에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편 제조방법.
55. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 352, 353 및 354에 따른 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, 카나비노이드 수용체 1(CB1)에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
56. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 355, 356 및 357에 따른 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, 카나비노이드 수용체 1(CB1)에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
57. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 352, 353 및 354의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 상동하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는, 카나비노이드 수용체 1(CB1)에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
58. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 355, 356 및 357의 아미노산 서열과 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 상동하는 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는, 카나비노이드 수용체 1(CB1)에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
59. 본원에 열거되거나 기재된 구현예 중 어느 하나에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 같이 동일한 에피토프에 특이적으로 결합하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
60. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 SEQ ID NO: 443-463으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1; SEQ ID NO: 464-577로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및 SEQ ID NO: 578-625로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는, 카나비노이드 수용체 1(CB1)에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
61. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 SEQ ID NO: 626-661로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1; SEQ ID NO: 662-742로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및 SEQ ID NO: 742-824로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하는, 카나비노이드 수용체 1(CB1)에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
62. 제 1 구현예에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 인간화 항체인, 분리된 항체 또는 이의 단편.
63. 본원에 기재된 바와 같이, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
64. 앞선 구현예 중 어느 하나에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 변형된 Fc 영역을 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
65. 제 64 구현예에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 IgG2/IgG4 하이브리드, A330S 및 P331S 돌연변이를 포함하는 IgG2 및 S228P 돌연변이를 포함하는 IgG4로 이루어진 군으로부터 선택되는 Fc 영역을 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
66. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 SEQ ID NO: 339-341로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변부 아미노산 서열을 포함하고, 및 임의적으로, SEQ ID NO: 337에 따른 경쇄 가변부를 포함하는, 카나비노이드 수용체 1(CB1)에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
67. 제 66 구현예에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 SEQ ID NO: 342에 따른 중쇄 불변부를 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
68. 제 66 구현예에 있어서, SEQ ID NO: 343-351로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 아미노산 서열, 및 SEQ ID NO: 338에 따른 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
69. SEQ ID NO: 341을 포함하는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO: 433, SEQ ID NO: 434 또는 SEQ ID NO: 435를 포함하는 중쇄 불변부를 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
70. SEQ ID NO: 340을 포함하는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO: 433, SEQ ID NO: 434 또는 SEQ ID NO: 435를 포함하는 중쇄 불변부를 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
71. SEQ ID NO. 1-351 및 SEQ ID NO. 436-824로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상 일치하는 핵산 서열 또는 아미노산 서열을 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 단편.
72. 항체 또는 단편이 CB1 수용체에 대하여 약 100nM 이하의 결합친화도 Kd를 가지는, CB1에 결합하는 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
73. 제 72 구현예에 대하여, 항체 또는 단편이 CB1 수용체에 대하여 약 5nM 이하의 결합친화도 Kd를 가지는, 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
74. 항체 또는 단편이 저분자 리모나반트에 비해 적어도 10배 이상의 효능으로 CB1 수용체 신호 억제활성을 가지며, 상기 효능은 cAMP 분석에서 CB1 수용체 효능제-매개 신호전달의 억제를 통해 측정되는, 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
75. 항체 또는 단편이 저분자 리모나반트에 비해 적어도 5배 이상의 효능으로 CB1 수용체 신호 억제활성을 가지며, 상기 효능은 cAMP 분석에서 CB1 수용체 효능제-매개 신호전달의 억제를 통해 측정되는, 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
76. 항체 또는 단편이 저분자 리모나반트에 비해 적어도 동등한 효능으로 CB1 수용체 신호 억제활성을 가지며, 상기 효능은 cAMP 분석에서 CB1 수용체 효능제-매개 신호전달의 억제를 통해 측정되는, 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
77. 항체 또는 단편이 상응하는 비인간화 또는 키메라 항체보다 더 큰 효능을 나타내며, 인간화 항체 또는 단편 및 상응하는 비인간화 또는 키메라 항체가 동일한 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR을 포함하고, 상기 효능은 cAMP 분석에서 CB1 수용체 효능제-매개 신호전달의 억제를 통해 측정되는, 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
78. 제 77 구현예에 있어서, 인간화 항체 또는 단편이 상응하는 비인간화 또는 키메라 항체 또는 단편에 비해 적어도 2배 이상의 효능으로 CB1 수용체 억제활성을 가지는, 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
79. 제 78 구현예에 있어서, 인간화 항체 또는 단편이 상응하는 비인간화 또는 키메라 항체 또는 단편에 비해 적어도 3배 이상의 효능으로 CB1 수용체 억제활성을 가지는, 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
80. 제 79 구현예에 있어서, 인간화 항체 또는 단편이 상응하는 비인간화 또는 키메라 항체 또는 단편에 비해 적어도 5배 이상의 효능으로 CB1 수용체 억제활성을 가지는, 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
81. 항체 또는 단편이 감소되거나 결여된 뇌 투과성을 나타내는, 본원에 기재된 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
82. 제 81 구현예에 있어서, 항체 또는 단편의 뇌 투과성이 저분자 CB1 수용체 효능제 또는 길항제에 비해 감소된 뇌 투과성을 나타내는, 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
83. 제 81 구현예에 있어서, 항체 또는 단편이 저분자 CB1 수용체 효능제 또는 길항제에 비해 감소된 중추신경계(CNS) 부작용을 나타내는, 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
84. 제 83 구현예에 있어서, 저분자 CB1 수용체 효능제 또는 길항제가 AM6545, AM251, 타라나반트 또는 리모나반트인, 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
85. 개체에 제 55-84 구현예에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 이를 필요로 하는 개체에 있어서 CB1 수용체의 길항 작용 또는 효능 작용에 반응하는 질병 또는 질환 치료방법.
86. 제 85 구현예에 있어서, 개체가 인간인, 방법.
87. 제 85 구현예에 있어서, 질병 또는 질환이 비만, 당뇨, 이상지혈증, 대사성질환, 섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 간질환, 원발성답증간경변, 신장질환, 신장섬유증, 만성신부전, 골다공증, 죽상경화증, 심혈관계질환, 암, 염증성질환, 통증, MS 경직 및 녹내장을 포함하는 안과질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
88. 제 85 구현예에 있어서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 감소되거나 결여된 뇌 투과성을 나타내는, 방법.
전술한 발명이 명확한 이해를 목적으로 예시 및 실시예에 의해 상세하게 설명되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 통상의 당업자에게 명백할 것이며, 특정 변경과 변형이 첨부된 청구 범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다. 하기 실시예는 예시적으로 제공될 뿐, 이에 한정되는 것은 아니다. 당업자는 용이하게 다양한 비-임계 변수를 인식할 것이며, 이는 본질적으로 유사한 결과를 산출하도록 변경되거나 변형될 수 있다.
도 1A는 300nM(상단 줄) 또는 30nM(하단 줄)에서 Trex-CHO 고유 인간 CB1 세포주(고유 CB1 수용체 발현; 진한 회색선), Trex-CHO CB1 T210A/융합 파트너(과발현 CB1; 중간 회색선) 또는 Trex-CHO 부모 세포주(CB1 수용체 발현 없음; 밝은 회색선)에 대한 P2A12 Bril mAb(왼쪽 컬럼), PA2LR3-P2D3(중간 컬럼) 또는 PA2R3-P1A7(오른쪽 컬럼)의 결합을 보이는 히스토그램 집단이다. 도 1B는 300nM(상단 줄) 또는 30nM(하단 줄)에서 Trex-CHO 고유 CB1 세포주(고유 인간 CB1 수용체 발현; 진한 회색선), Trex-CHO CB1 T210A/융합 파트너(과발현 CB1; 중간 회색선) 또는 Trex-CHO 부모 세포주(CB1 수용체 발현 없음; 밝은 회색선)에 대한 PA2R3-P1F1(왼쪽 컬럼), PA2LR3-P2E5(중간 컬럼) 또는 PA2LR3-P3B10(오른쪽 컬럼)의 결합을 보이는 히스토그램 집단이다. 도 1C는 300nM(상단 줄) 또는 30nM(하단 줄)에서 Trex-CHO 고유 인간 CB1 세포주(고유 CB1 수용체 발현; 진한 회색선), Trex-CHO CB1 T210A/융합 파트너(과발현 CB1; 중간 회색선) 또는 Trex-CHO 부모 세포주(CB1 수용체 발현 없음; 밝은 회색선)에 대한 PA2LR3-P3B8(왼쪽 컬럼) 또는 PA2LR3-P1H4(오른쪽 컬럼)의 결합을 보이는 히스토그램 집단이다. 도 1D는 300nM(상단 줄) 또는 30nM(하단 줄)에서 Trex-CHO 고유 인간 CB1 세포주(고유 CB1 수용체 발현; 진한 회색선), Trex-CHO CB1 T210A/융합 파트너(과발현 CB1; 중간 회색선) 또는 Trex-CHO 부모 세포주(CB1 수용체 발현 없음; 밝은 회색선)에 대한 PA2LR3-P4B1(왼쪽 컬럼), PA2LR3-P4B5(중간 컬럼) 또는 PA2LR3-P4C6(오른쪽 컬럼)의 결합을 보이는 히스토그램 집단이다. 도 1E는 300nM(상단 줄) 또는 30nM(하단 줄)에서 Trex-CHO 고유 인간 CB1 세포주(고유 CB1 수용체 발현; 진한 회색선), Trex-CHO CB1 T210A/융합 파트너(과발현 CB1; 중간 회색선) 또는 Trex-CHO 부모 세포주(CB1 수용체 발현 없음; 밝은 회색선)에 대한 PA2LR3-P4G10(왼쪽 컬럼) 또는 PA2LR3-P6D7(오른쪽 컬럼)의 결합을 보이는 히스토그램 집단이다. 도 1F는 Trex-CHO 부모 세포주(CB1 수용체 발현 없음; 상단 줄), Trex-CHO CB1 T210A/융합 파트너 세포주(과발현 CB1; 중간 줄) 또는 Trex-CHO A156 세포주(고유 인간 CB1 수용체 발현; 하단 줄)에 대한 PA2LR3-P1G6(왼쪽 컬럼), PA2LR3-P1H4(중간 컬럼) 또는 PA2LR3-P2B8(오른쪽 컬럼)의 결합을 보이는 히스토그램 집단이다.
도 2는 CB1 발현 세포로의 결합에 대한 2개의 CB1 수용체 항체인 PA13R3-P1C4 및 36E12B6C2의 선택성을 나타낸다. 도 2A(PA13R3-P1C4 결합을 보임) 및 도 2B(36E12B6C2 결합을 보임)는 상기 2개의 항체가 A156(고유 인간 CB1 수용체)에 결합하고, 더 큰 정도로 A56(T210A 돌연변이 및 융합 파트너로 대체된 ICL3에 의해 변형된 CB1 수용체를 과발현)에 결합하지만, 비-CB1 수용체 발현 CHO 세포, CB2 발현 세포주 또는 5HT2b 발현 세포주에 대한 결합은 보이지 않는 것으로 나타낸다. CB2(도 2C) 및 5HT2b(도 2D)의 발현을 각각 CB2 발현 및 5HT2b 발현 세포주에서 확인하였다.
도 3은 36E12B6C2 및 P1C4가 유사한 에피토프에 결합하는지 여부를 검증하기 위한 경쟁 분석의 결과를 나타낸다. Trex CHO A156 고유 인간 CB1 세포를 염색 IgG의 다양한 농도(P1C4의 300nM 또는 75nM, 도 3A; 36E12B6C2의 80nM 또는 25nM, 도 3B)에 따른 경쟁자 IgG(PA13R3-P1C4 IgG 또는 Fab 및 36E12B6C2)와 배양하였다.
도 4는 cAMP 기능적 길항제 분석 결과를 나타낸다. 항체 36E12B2H8(도 4A) 및 PA13R3-P1C4(도 4B)는 양성 대조군 저분자 CB1 수용체 억제제 AM251(도 4C), SR141716A(리모나반트)(도 4D) 및 AM6545(도 4E)와 동등한 효능(36E12B2H8) 또는 보다 좋은 효능(PA13R3-P1C4)을 갖는 길항 활성을 나타내었다. P2A12 및 하이브리도마 IgG 동종형을 음성 대조군으로써 사용하였다(도 4F 및 4G).
도 5A는 CB1 수용체 발현 및 대조군 IgG, 양성 대조군 저분자 AM6545 또는 파지 유래 mAb PA13R3-P1C4 또는 PA13R3-P1E4로의 처리 이후에 100nm의 수용체 효능제 WIN55,212로의 처리에 따른 Trex-CHO 고유 인간 CB1 수용체 세포에서의 인산화 ERK(pERK) 및 총 ERK를 보이는 웨스턴 블랏 집단이다. 웨스턴 블랏은 WIN55,212 활성화(왼쪽 패널)에 따른 10분 또는 WIN55,212 활성화에 따른 15분(오른쪽 패널)을 나타낸다. 도 5B는 CB1 수용체 발현 및 대조군 IgG1, 대조군 IgG2, WIN55,212, AM6545 또는 하이브리도마-유래 mAb 36E12B2E5, 36E12B6C2 또는 36E12B2F2로의 처리 이후에 WIN55,212 활성화에 따른 Trex-CHO 고유 인간 CB1 수용체 세포에서의 pERK 및 총 ERK를 보이는 웨스턴 블랏 집단이다.
도 6A는 도 6B: CP55940(양성 대조군), P2A12(음성 대조군) 또는 PA2R3-P1A7(음성 대조군)에 도식화된 대조군에 대한 PA2LR3-P2D3, PA2LR3-P4B1, PA2LR3-P6B12 및 PA2LR3-P6G6의 잠재적인 효능 활성을 평가하기 위해서, CP55940의 부재하에서 수행된 cAMP 기능 분석의 결과를 나타낸다. 도 6C는 도 6D: CP55940 단독(양성 대조군), P2A12(음성 대조군) 또는 PA2R3-P1A7(음성 대조군)에 도식화된 대조군에 대한 PA2LR3-P2D3, PA2LR3-P4B1, PA2LR3-P6B12 및 PA2LR3-P6G6의 잠재적인 알로스테릭 조절인자 활성을 평가하기 위해서, CP55940의 존재하에서 수행된 cAMP 기능 분석의 결과를 나타낸다.
도 7은 PA13R3-P1C4 및 36E12B6C2의 역효능제 또는 중성 길항 활성을 평가하기 위해서 수행된 cAMP 분석의 결과를 나타낸다. AM6545 및 SR141716A를 각각 중성 길항제 및 역효능제에 대한 양성 대조군으로써 사용하였다.
도 8A는 rBril-0918, 공 iCAPS, CB1 수용체(h13h iCAPS)를 발현하지 않는 iCAPS, 또는 인간 CB1 수용체(A138 iCAPS 및 A139 iCAPS)를 발현하는 iCAPS에 대한 36E12B6C2 Fab(왼쪽 패널 상단) 또는 IgG(오른쪽 패널 상단), 또는 P1F7 Fab(왼쪽 패널 하단) 또는 Fab(오른쪽 패널 하단)를 평가하는 iCAPS ELISA 결합 분석을 나타낸다. 도 8B는 rBril-0918, 공 iCAPS, CB1 수용체(h13h iCAPS)를 발현하지 않는 iCAPS, 또는 인간 CB1 수용체(A138 iCAPS 및 A139 iCAPS)를 발현하는 iCAPS에 대한 PA13R3-P1C4 Fab(왼쪽 패널 상단) 또는 IgG(오른쪽 패널 상단), 또는 P1F7 Fab(왼쪽 패널 하단) 또는 Fab(오른쪽 패널 하단)을 평가하는 iCAPS ELISA 결합 분석을 나타낸다.
도 9A 및 9B는 다양한 처리에 따른 CB1 수용체 내재화를 나타낸다. 도 9A는 CB1 항체가 WIN55,212 유도 수용체 내재화를 차단하지 않는다는 것을 나타낸다. 도 9A에서 히스토그램의 상단 줄은 WIN55,212 또는 대조군으로의 처리, 또는 CB1 특이적 중성 길항제 AM6545 이후 WIN55,212로의 전-처리에 따른 CB1의 표면 발현을 나타낸다. 도 9A에서 히스토그램의 중간 및 하단 줄은 CB1 항체 PA2LR3-P3A8, PA2LR3-P3F8, PA2LR3-P5B11, PA2LR3-P5E7, PA2LR3-P6B12, PA2LR3-P6G7, PA3R3-P4D5, PA2LR3-P4B1, PA2LR3-P4B5, PA2LR3-P4C6 및 PA2LR3-P4G10로의 전-처리, 또는 음성 대조군 P2A12 이후 WIN55,212로의 처리에 따른 CB1의 표면 발현을 나타낸다. 도 9B는 CB1 항체 단독은 CB1 수용체 내재화를 유도시키지 않는다는 것을 나타낸다. 도 9B에서 히스토그램의 상단 줄은 WIN55,212 또는 대조군으로의 처리, 또는 CB1 특이적 중성 길항제 AM6545 이후 WIN55,212로의 전-처리에 따른 CB1의 표면 발현을 나타낸다. 도 9B에서 히스토그램의 중간 및 하단 줄은 CB1 항체 PA2LR3-P3A8, PA2LR3-P3F8, PA2LR3-P5B11, PA2LR3-P5E7, PA2LR3-P6B12, PA2LR3-P6G7, PA3R3-P4D5, PA2LR3-P4B1, PA2LR3-P4B5, PA2LR3-P4C6 및 PA2LR3-P4G10, 또는 음성 대조군 P2A12로의 처리에 따른 CB1의 표면 발현을 나타낸다.
도 10은 인간화 대 키메라 P1C4 항체에 대한 cAMP 기능적 길항제의 결과를 나타낸다. 인간화 항체 P1C4-H0은 키메라 P1C4 항체와 유사한 길항 활성을 나타내었다. 인간화 항체 P1C4-H4 및 PIC4-H2는 키메라 P1C4 항체 또는 양성 대조군 저분자 CB1 수용체 억제제 리모나반트에 비해 좋은 효능을 갖는 길항 활성을 나타내었다.
도 11은 유동세포분석으로 측정된 인간화 P1C4 항체의 결합친화도, 상호-반응성 및 특이성을 나타낸다. 인간화 P1C4 항체 P1C4-H2 및 PIC4-H4는 P1C4 키메라 항체에 비해 고유 인간 CB1 세포(도 11A, 상단 패널) 및 과발현 CB1 세포(도 11A, 하단 패널) 모두에서 우수한 결합친화도를 나타내었다. 키메라 또는 인간화 항체는 마우스 CB1 발현 세포, TRex-CHO 부모 세포 또는 인간 CB2 발현 TRex-CHO 세포(도 11B)에 결합하지 않았다.
도 12는 세포에서 CB1에 대한 비표지 P4B5 항체 대 Vivotag 680 XL-표지 P4B5 항체의 친화도를 나타낸다.
도 13A는 0h, 1h, 5h, 24h, 48h, 72h, 96h 및 144h(13A.1) 시점에서 심장, 폐, 간, 신장, 위, 장 및 방광에서의 표지된 P485 항체의 검출; 및 0h, 1h, 5h, 24h, 48h, 72h, 96h 및 144h(13A.2) 시점에서 뇌에서의 표지된 P485 항체의 검출을 나타낸다. 도 13B는 조직 및 혈액을 모두 포함하는 뇌에서의 표지된 항체의 검출(왼쪽 패널) 대 감산된 혈액 신호를 갖는 뇌에서의 표지된 항체의 검출(즉, 뇌 조직 단독; 오른쪽 패널)을 나타낸다.
도 14는 293 및 CHO-K1 세포에서 발현되는 PA13R3-P1C4 인간화 변이체에 대한 SEC 프로필 및 SDS-PAGE 분석을 나타낸다. 도 14A는 하나의293 FreeStyle 배치에 대한 SEC 프로필(상단) 및 SDS-PAGE(하단) 분석을 나타낸다. 도 14B는 하나의 CHO-K1 배치에 대한 SEC 프로필(상단) 및 SDS-PAGE(하단) 분석을 나타낸다.
도 15는 부모 키메라 PA13R3-P1C4 및 P2A12 mAb, IgG1 동종형의 비-GPCR 표적 mAb 음성 대조군 항체와 비교한 PA13R3-P1C4 인간화 변이체에 대한 cAMP 기능 분석을 나타낸다.
도 16은 1.5μM 포스콜린 자극 TRex-CHO CB1 세포(도 16A)와 5μM 포스콜린 자극 TRex-CHO CB1 세포(도 16B)에서 인간화 변이 P1C4-h2-IgG2 및 P1C4-h2-IgG4와 리모나반트, AM6545 및 P2A12-IgG1 음성 대조군 항체 활성의 비교를 나타낸다.
도 17은 CP55,940(도 17A) 및 WIN55,212(도 17C)에서 증가된 P1C4-h2-IgG4 농도의 효과를 나타낸다. 또한, 각 처리에 대한 실드 플롯을 나타내었다(도 17B and 17D).
도 18A 및 18B는 WIN55,212 매개 ERK 활성을 차단하기 위한 PA13R3-P1C4 인간화 변이체의 능력을 평가한 웨스턴 블랏 ERK 활성화 분석을 나타낸다.
도 19A는 억제제(패널 A)의 부재하에서, 또는 리모나반트(패널 B) 또는 PA13R3-P1C4 인간화 변이(패널 C-G)의 존재하에서, 다양한 도입 조건하에서의 CB1 수용체 내재화 연구에 기반한 유세포 분석을 나타낸다. 도 19B는 상이한 인간 Fc 프레임워크 IgG2 및 IgG4로 클로닝된 P1C4-h2의 효과를 평가하는 동일한 CB1 수용체 내재화 분석을 나타낸다.
도 20, A-D는 테트라사이클린 유도성 인간 CB1와 안정적으로 형질주입된 TRex-CHO 세포에 대한 인간화 PA13R3-P1C4 항체 변이체의 결합을 측정한 유동세포분석 데이터를 나타낸다. 도 20, E-M은 인간 CB1 대 인간 CB2 및 마우스 CB1에 대한 인간화 PA13R3-P1C4 변이체의 결합선택성 및 상호-반응성을 나타낸다.
도 21은 다양한 CB1 구성체(왼쪽에 표시) 발현 세포에 대한 항체의 결합(상단에 표시)을 측정한 유동세포분석 데이터를 나타낸다.
도 22는 다우디 세포에서 인간화 P1C4 변이체 P1C4-h2-IgG2 및 P1C4-h2-IgG4의 항체 매개 세포독성 및 보체의존성세포독성을 나타낸다. 도 22A-C는 항체 매개 독성 분석에서 P14C 변이체의 효과를 나타낸다. 도 22D는 보체의존성세포독성 분석에서 P14C 변이체의 효과를 나타낸다.
도 23은 표시된 P1C4 일차 항체 또는 대조군 항체, 및 항-인간(도 23A) 또는 항-마우스(도 23B) 이차 항체를 통해 변성된 CB1 단백질 인식을 평가한 웨스턴 블랏을 나타낸다. 정제된 인간 IgG와 인간 이차 항체(도 23A, 레인 1), 및 마우스 일차와 항-래빗 이차 항체(도 23B, 레인 11)를 음성 대조군으로써 나타내었다.
도 24는 CB1 수용체 발현 세포와 배양한 키메라 및 인간화 P1C4 Fab 항체 단편에 의한 유동세포분석 결합 실험(도 24A), 및 cAMP 생성의 억제(24B) 결과를 나타낸다.
도 25는 초기 NASH(왼쪽 패널), NASH 섬유증(중간 패널) 및 후기 섬유증(오른쪽 패널) 샘플에서 대식세포, 간세포 및 간 근섬유아세포 내에 양성 CB1-특이적 염색을 나타낸다.
도 26은 정상(중간 패널) 및 NASH 섬유증(오른쪽 패널) 세포에서 유래되는 세포에서의 동종형 조절 비관련 항체에서 염색이 관찰되지 않는 것을 나타낸다.
도 27은 정상 조직에서 CB1 특이적 염색을 보이지 않는다
도 28은 PBS, 비-기능적 대조군 항체 및 P1C4-h2 항체로 처리한 일차 간성상세포에서 프로-콜라겐 A1(I)을 측정한 RT-PCR 발현 데이터를 나타낸다.
도 29는 표시된 항체, 농도 및 대조군으로 처리한 일차 간성상세포에서 TGFβ 발현 레벨을 측정한 RT-PCR 발현 데이터를 나타낸다.
도 30은 표시된 항체, 농도 및 대조군으로 처리한 일차 간성상세포에서 TIMP1 발현 레벨을 측정한 RT-PCR 발현 데이터를 나타낸다.
도 31은 표시된 항체, 농도 및 대조군으로 처리한 일차 간성상세포에서 SMA 발현 레벨을 측정한 RT-PCR 발현 데이터를 나타낸다.
실시예
실시예 1. CB1 수용체 항체의 생성을 위한 마우스 면역화
인간 CB1 수용체의 클로닝을 위한 cDNA 서열 및 프라이머는 pubmed NCBI 참조 서열 NM_001160258에 기반한다. CB1 수용체는 293 세포에서 리포펙타민과 일과성 발현 또는 안정세포주(stable cell line)의 생성에 의해 발현된다. 안정세포주의 생성을 위해, pcDNA4/TO 고유 전장(full length) 인간 CB1 수용체 구성체를 테트라사이클린 유도 시스템 Trex-CHO 및 Trex-293 세포로 형질주입시켰다. 세포를 항생제 제오신(zeocin) 및 블라스티시딘(blasticidine) 하에서 배양시켰다. 테트라사이클린 도입에 대한 CB1을 발현하는 클론을 R&D(클론 368302)의 항-CB1 수용체 항체와의 FACS 염색으로 확인하였다. 멤브레인을 제조하여 면역화에 직접적으로 사용하거나, 멤브레인 단백질의 가용화 후 탈론(talon) 정제 이후에 사용하였다. 정제된 CB1 수용체를 지질 이중층에 안정화시켰다. CB1/지질 북합체를 CB1 수용체 iCAPS로 지정하였다.
Balb/c 마우스를 CB1 수용체 DNA로 2회 면역화한 후, CB1 수용체 멤브레인 또는 CB1 수용체 iCAPS로 면역화를 증폭시켰다. 혈액 샘플을 전-면역화 및 후-면역화하고, 혈청을 ELISA에서 나이브 멤브레인에 대한 CB1 수용체 발현 멤브레인으로의 결합을 테스트하였다. 마우스 혈청이 나이브 멤브레인에 비해 CB1 수용체 멤브레인에서 양성 신호를 보이면, 마우스를 희생시키고 하이브리도마(hybridoma) 및 파지 라이브러리(phage library) 생성을 위해 비장을 제거하였다.
실시예 2. 림프구 회수, B 세포 분리, 융합, 및 하이브리도마 결합 CB1 수용체의 선별
면역화된 마우스의 비장을 제거하고 단일세포 현탁액을 생성하였다. 단일세포 현탁액을 생성하기 위해, 비장을 50mL 코니칼 원심분리 튜브의 상부에 배치된 스크린으로 이동시키고, 3mL 실린지 플런저(plunger)를 사용하여 비장으로부터 세포를 분쇄하였다. 적혈구를 얼음처럼 차가운 ACK 완충제에 10분 동안 용해시킨 후, 5ml DMEM를 첨가하고, 세포를 원심분리하였다. 상기 단계를 1회 반복하고, 세포를 DMEM 배지에서 2x107/ml의 농도로 재현탁(resuspended)하였다.
골수종 세포 회수 및 제조: SP2/0 세포를 약 5x104세포/mL의 밀도로 접종하였고, 2일마다 계대하였다. 세포 융합 전에, 부모 골수종 세포를 50mL 코니칼 원심분리 튜브에서 실온(RT)으로 500xg에서 10분 동안 원심분리하여 수확하였다. 세포를 30mL의 무혈청 배지를 첨가하여 3회 세척하고, 원심분리를 반복하였다. 상등액을 파이펫팅으로 제거하고, 세포 펠렛을 25mL의 배지에 재현탁한 후, 2x107/m 생세포(viable cell) 농도로 조정하였다.
세포 융합: 골수종 세포 및 비장 세포를 1:5의 비율로 혼합하였다. 세포 혼합물을 1000rpm에서 5분 동안 스핀다운(apin down)한 후, 상등액을 폐기하여 세포 펠렛을 수득하였다. 세포 혼합물을 융합 작업 완충제로 2회 세척하였고, 원심분리하여 세포 펠렛을 수득하였다. 세포 펠렛을 융합 완충제로 8x107/ml의 최종 세포농도로 완만하게 재현탁하였다. 새포 혼합물을 전극 배쓰(electrode bath)에 첨가하고 전기융합을 수행하였다. 세포 융합 후, 세포를 5분 동안 휴지시킨 후, 1x DMEM 배지로 세척하고, 예열된 HAT 배지를 0.5x106 B세포/ml의 최종 농도로 융합 세포에 첨가하였다. 이어서, 100㎕ 세포 현탁액(5x104 B 세포)을 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 평균 융합 효율(fusion efficiency)은 1 하이브리도마/1x104 B세포이며, 이에 따라 본 프로토콜을 각 웰 내에 5 하이브리도마를 목표로 한다.
하이브리도마 세포 배양. 융합 하이브리도마를 세포 배양 배양기에서 5% CO2, 37로 배양하였다. 하이브리도마 성장 상태를 매일 확인하였다. 일반적으로 클로니는 5일 이후에 보이기 시작한다. 양성 스크리닝 7일 전에, 배지를 신선한 DMEM 배지로 갈아주었다.
양성 스크리닝: 세포 융합 7-9일 이후, 콜로니가 커지기 시작하면, 각 하이브리도마 웰의 100μL 상등액을 새로운 96-웰 플레이트에서 별도의 웰에 이동시키고 ELISA와 CB1 단백질을 사용하여 분석하였다.
실시예 3. 파지 라이브러리의 생성 및 스크리닝
전체 RNA 추출: 비장 조직을 RNAlater에서 수확하였다. 냉동 조직의 작은 조각(~30mg)을 액체 N2로 냉각시킨 모르타르(mortar)에서 균질화하였고, 미세한 분말로 분쇄하였다. TRIzol® 시약을 손으로 30초 동안 빠르게 진탕하였다. 1mL 용액을 실온에서 2-3분 동안 1.5 미세원심분리 튜브로 이동시키고, 실온에서 수 분간 대기시켰다. 혼합물에, 1mL 용액 당 0.2ml 클로로포름을 첨가하고, 손으로 30초 동안 빠르게 진탕하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 배양한 후, 12,000xg에서 20분 동안 4℃로 원심분리하였다. 수상(aqueous phase)을 제거하고 새로운 튜브로 이동시켰다. 동일한 부피의 이소프로필 알코올을 튜브에 첨가하고 30초 동안 혼합하였다. 실온에서 5분 동안 배양한 후, 혼합물을 12,000g에서 15분 동안 4℃로 원심분리하였다. 펠렛을 500㎕ 75% 에탄올을 첨가하여 세척한 후, 12,000g에서 15분 동안 4℃로 원심분리하였다. 수득된 전체 RNA 펠렛을 자연 건조시키고 1㎍의 예상 RNA 당 50㎕ 무-RNase(RNase-free) 물에 용해시켰다. OD를 RNA 샘플을 1:10로 희석하여 260nm 및 280nm에서 측정하였다.
cDNA 제조: 제1가닥 cDNA 합성을 상업적 키트(Invitrogen, Cat. No: 18080-051)로 수행하였으며, 즉, 20㎍ 전체 RNA를 DEPC-처리 물 40㎕에서 5μM 올리고(dT)20 및 1mM dNTP와 혼합하고, 65℃에서 5분 동안 배양한 후, 80㎕의 RT 완충제와 5mM MgCl2, 10μM DTT, 16유닛의 RNaseOUT 및 80유닛의 Superscript III 역전사효소를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 50분 동안 배양하고, 4㎕의 RNase H를 첨가하여 잔여 RNA를 제거하기 전에 열불활성화하였다. 차후의 라이브러리 구축을 위해 cDNA를 사용하였다.
키메라 Fab 라이브러리를 다음과 같이 구축하였다: 중쇄 또는 경쇄의 가변부를 상기 제조된 마우스 cDNA 템플레이트를 사용하여 Barbas et al에 기재된 다양한 생식세포군(germline families)을 대표하는 중쇄 또는 경쇄-특이적 프라이머에 의헤 증식시켰다. 인간 중쇄 및 경쇄 불변부인 각각의 Ch1 및 CL1을 기존 클론 pCOM3xTT로부터 증식시켰다. 중쇄 가변부 및 불변부를 PCR 중첩에 의해 서로 연결하였다. 생성된 중쇄 및 경쇄를 다시 PCR 중첩에 의해 연결하여, 결찰(ligation)를 통해 SfiI 단편 인서트로써 변형 pCOM3x 벡터로 클로닝된 키메라 Fab DNA 단편을 수득하였다. 결찰된 라이브러리 DNA를 세정하고, SS320 고효율 적격세포(competent cell)로 형질전환하였다. 수득한 총 고유 형질전환체의 수는 5x107 이상이다.
파지 라이브러리의 패닝(panning)을 위하여, 면역화된 마우스의 파지 라이브러리를 공(empty) iCAPS로 코팅된 Maxisorp 면역튜브(Thermo Scientific)로 2회 감산한 후, 비오티닐화 Bril 단백질로 코팅된 Dynabeads MyOne Streptavidin T1(Life Technologies)로 2회 감산하였다. 모든 감산 단계를 30분간 지속하였다. 그 동안에, 비오티닐화 CB1 수용체 iCAPS를 Dynabeads MyOne Strepavidin T1(Life Technologies)에 코팅하였다. 이어서, 경쟁을 위해, 감산된 파지 풀 및 비드의 CB1 iCAPS를 비-비오티닐화 Bril 단백질 및 공 iCAPS와 함께 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 회전시키면서 배양하였다. 비드를 자석으로 결합 혼합물로부터 분리하고, 수회 세척하여 비결합 파지를 제거하였다(1 라운드에서 5회, 2 및 3 라운드에서 각각 10회). 결합 파지를 글리신 완충제 pH 2.2로 각각 10분 동안 2회 용출시켰다. 용축액을 혼합하고, Tris-HCl pH8.0로 중화하고, TG1 세포를 감염시키기 위해 사용하여 다음의 패닝 라운드를 위한 파지를 생성하였다. 3 라운드의 패닝 이후, 단일 클로니를 선정하고 단일클로 파지 ELISA로 스크리닝하였다.
파지 바인더의 스크리닝을 위해, 패닝 아웃풋으로 감염된 TG1의 단일 클로니를 2YT/카르베니실린/글루코스 배지를 함유하는 96-웰 플레이트에 포착하고, 30℃에서 밤새 진탕하였다. 다음 날, 소량의 포화 배양물을 신선한 2YT/카르베니실린/글루코스 배지로 이동시키고, OD600nm이 0.6-0.7에 도달할 때까지 37℃에서 진탕하였다. 이어서, 배양물을 KO7 헬퍼 파지로 감염시켰다. 감염된 TG1 세포를 스핀다운시키고, 2YT/카르베니실린/글루코스 배지에서 재현탁한 후, 30℃에서 밤새 진탕하였다. 그 동안에, Maxisorp 96-웰 플레이트(Thermo Scientific)를 스트렙타비딘(Wako)으로 4℃에서 밤새 코팅시켰다. 3일에, 비오티닐화 항원을 스트렙타비딘 코팅 플레이드에 포획한 후, 3% 무지방 우유로 PBST에서 차단시켰다. TG1 세포를 다시 스핀다운시켰다. 상등액을 함유하는 파지를 3% 무지방 우유로 차단한 후, ELISA 플레이트에 로딩하고 1시간 동안 실온에서 배양하였다. PBST로 3 라운드 세척한 후, PBST에서 3% 무지방 우유로 1:2000 희석된 HRP 마우스 항-M13 항체(GE Healthcare)를 상기 플레이트에 첨가하고 추가의 1시간 동안 실온에서 배양하였다. 플레이트를 PBST로 3회 세척한 후, TMB(Biopanda)로 전개하였다. HCl를 플레이트에 첨가하여 반응을 정지시켰다. 450nm에서의 흡광도를 Emax 정밀 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices)에서 리딩하였다. iCAPS에 특이적으로 결합하는 클론을 추가의 특징화 및 시퀀싱을 위해 선정하였다.
파지에 나타나는 Fab를 생산하는 E. coli 클로니 잠복(harboring) 플라즈미드를 회수하였다. 플라즈미드 DNA를 추출하고 시퀀싱하여 Fab DNA 정보를 수득하였다. 특정 프라이머를 중쇄의 V 영역을 증폭시키기 위해 설계하였고, PCR 생성물을 심리스 클로닝(seamless cloning)에 의해 인간 중쇄 불변부 전방에서 ApaI 및 SacI 제한 효소로 사전 처리된 pTT5 발현 벡터의 변형된 형태인 pTT5-HCV3로 클로닝하였다. 또한, 특정 프라이머를 Fab 단편의 전체 경쇄 영역을 증폭시키도록 설계하였다. 수득된 PCR 단편을 심리스 클로닝에 의해 EcoRI 및 NotI 처리된 변형 pTT5 벡터인 pTT5-IL2-LCC로 클로닝하고, 로 처리하였다. 수득한 2개의 플라즈미드의 서열을 확인하였다
실시예 4. 하이브리도마 시퀀싱
하이브리도마 세포(1x107)를 수확하고 전체 RNA를 상기 기재된 바와 같이, Tri 시약을 사용하여 비장 조직으로부터 추출하였다. cDNA를 전술한 제조사의 지침에 따라 SuperScript III 키트를 사용하여 제조하였다. 수득한 cDNA 생성물을 PCR과 프라이머 VhRevU 및 VhForU에 대한 템플레이트로써 사용하였고, 수득한 300bp PCR 생성물을 PCR 클린-업 키트를 사용하여 세정하였고, 동일한 프라이머를 사용하여 시퀀싱하였다. 또한, PCR 반응을 경쇄-V-영역 특정 프라이머 VkRev7 및 VkFor(가변부에만 해당) 또는 KappaFor 프라이머(전체 카파(kappa) 경쇄에 해당)로 수행하였다. 시퀀싱 반응을 세정된 PCR 생성물에 수행하였고 DNA 서열을 수득하였다.
실시예 5. IgG의 발현 및 분석
IgG 발현: 하나는 중쇄를 함유하고 다른 하나는 경쇄 DNA를 함유하는 2개의 pTT5-기반 플라즈미드를 IgG 발현을 위해 HEK293F 세포로 동시-형질주입하였다. 형질주입 24시간 이전에, 293F 세포를 8X105세포/ml의 밀도로 희석시켰다. 혈질주입 당일에, 세포를 1.1-1.3X106세포/ml로 유지시켰다. 1㎍의 플라즈미드 DNA를 1ml 세포 현탁액 배양물의 형질주입에 사용하였다. 80㎍의 DNA를 4ml의 신선한 293F freestyle 배지로 희석시켰다. 240㎍의 형질주입 시약 폴리에틸렌이민(PEI)을 4ml의 최종 부피 293F freestyle 배지로 희석시켰다. 배양 3분 후, 4ml DNA를 PEI와 충분히 혼합하였다. 8ml의 DNA 및 PEI 혼합물을 15분 동안 실온에서 배양하고 80ml의 293F 세포 현탁액 배양물에 천천히 첨가하였다. 세포를 130rpm의 속도로 37℃에서 5% CO2와 오비탈 진탕 플랫폼(orbital shaking platform)에서 배양하고, 4일에 수확하였다.
IgG 정제: 단백질 A의 0.4ml 충진부피를 1mL 컬럼에 배치하고 10mL의 dH2O 및 10ml의 pH 8.0 PBS로 세척하였다. 형질주입된 293F 세포 현탁액을 4000rpm에서 45분 동안 4℃로 스핀다운시켰다. 펠렛을 폐기하고, 상등액을 얼음에서 pH 8.0로 조정하였고, 제조된 단백질 A 컬럼에 로딩하였다. 상등액 로딩이 완료되면, 컬럼을 5ml의 pH 8.0 PBS로 세척하고 4ml의 0.1M Na 시트레이트-HCl pH3.5로 용출하였다. IgG를 함유하는 용출액을 200㎕ pH 8.8 1.5M Tris-HCl 완충제로 중화하였고 30kD 4ml 농축기로 농축하였다. 4.5ml의 PBS를 농축기에 충진하고 스핀다운시켰다. 최종적으로, IgG를 교환시키고 PBS에 저장하였다. IgG를 OD280로 검출하고, 순도를 SDS-PAGE 겔 및 SEC로 측정하였다.
4회의 상이한 실험에서 달성된 PA13R3-P1C4의 농도, 부피 및 수득률을 표 4에 나타내었다. 다양한 클론의 농도, 부피 및 양을 표 5에 나타내었다.
PA13R3 - P1C4 발현
일반명 농도(mg/ml) 부피(㎕) 양(㎍) 수득률(mg/L)
PA13R3-P1C4 0.3 200 60 0.75
PA13R3-P1C4 1.01 500 505 3.2
PA13R3-P1C4 0.49 500 245 1.5
PA13R3-P1C4 1.25 1250 1562.5 3.9
클론의 발현
클론 농도(mg/ml) 부피(㎕) 양(㎍)
PA13R3 - P1C4 (기능적) 0.3 200 60
PA2LR3 - P2D3 0.31 250 77.5
0.18 200 36
PA2LR3 - P1G6 1.99 350 696.5
PA2LR3 - P3B10 0.23 600 138
0.64 200 128
PA2R3 - P1A7 1.93 400 772
3.1 300 930
0.06 250 15
1.07 1200 1284
PA2LR3 - P1H4 1.94 300 582
PA2LR3 - P4B1 1.62 250 405
0.98 200 196
PA2LR3 - P4B5 0.8 200 160
0.85 450 382.5
0.61 200 122
1.68 600 1008
PA2LR3 - P4G10 1.32 250 330
PA2LR3 - P4C6 1.63 250 407.5
0.56 250 140
PA2LR3 - P3B8 4.13 250 1032.5
PA2LR3 - P2B8 1.01 550 555.5
1.78 500 890
1.1 500 550
3.3 900 2970
PA2LR3 - P2E5 0.47 550 258.5
PA2R3 - P1F1 0.8 500 400
PA2LR3 - P3A8 1.65 200 330
PA2LR3 - P3F8 1.97 150 295.5
PA2LR3 - P5E7 0.74 250 185
PA2LR3 - P6B12 2.45 200 490
PA2LR3 - P6G7 0.92 200 184
실시예 6. ELISA를 통한 CB1 iCAPS에 대한 IgG 결합
정제된 IgG를 정제된 CB1 수용체(CB1 형태 항원 표출 시스템(iCAPS))에 대한 결합을 ELISA로 테스트하였다. 비-비오티닐화 항원(예를 들어, 공 iCAPS)을 Maxisorp 플레이트에 직접적으로 코팅하였다. 일차 항체는 1:3로 계단희석된 정제된 IgG이며, 플레이트에서 1시간 동안 배양하였다. PBST로 3 라운드 세척한 후, 이차 항체 HRP 고트 항-마우스 IgG(Abmart) 또는 HRP 고트 항-인간 IgG(Sigma)를 IgG의 종에 따라 첨가하였고, 추가의 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBST로 3회 세척한 후, TMB(Biopanda)로 전개하였다. HCl를 플레이트에 첨가하여 반응을 정지시켰다. 450nm에서의 흡광도를 Emax 정밀 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices)에서 리딩하였다. 결합 데이터를 표 6에 기재하였다.
CB1 iCAPS에 대한 결합
클론 A139 EC50(nM) A138 EC50(nM)
PA2LR3-P1G6 35 81
PA2LR3-P1H4 33.52 21.04
PA2LR3-P2B8 1.8 6.7
PA2LR3-P2D3 2.6 4.9
PA2LR3-P2E5 3.2 10
PA2LR3-P3B10 0.78 1.4
PA2LR3-P3B8 71
PA2LR3-P4B1 1.406 1.277
PA2LR3-P4B5 0.24 0.24
PA2LR3-P4C6 0.4 0.4
PA2LR3-P4G10 1.354 1.189
PA2R3-P1A7 3.5 7.5
PA2R3-P1F1 1.1 1.3
PA13R3-P1C4 0.175 0.1719
실시예 7. FACS를 통한 IgG의 결합
TRex CHO 부모 세포, TRex CHO A56 과발현 CB1(CB1 T210A/융합 파트너) 및 고유 인간 CB1 TRex CHO A156을 플라스크에서 수확하였다. 100㎕의 1x106세포/ml의 세포를 일차 항체 IgG와 배양하였다. 이차 항체 PE 접합 항-인간 및 항-마우스를 1:200배로 희석시켰다. 항-인간 Fab FITC를 1:32배로 희석시켰다. 세포를 200㎕의 FACS 완충제로 2회 세척하고, BD 5ml 팔콘 튜브로 이동시키고, 유동세포분석으로 분석하였다. 정제된 IgG의 결합을 처음 30nM 및 300nM의 농도에서 테스트하였다. 바인더의 수를 확인하였고 도 1A-1F에 나타내었다.
TRex CHO 부모 세포를 추가적으로 평가하기 위해, TRex CHO A56 과발현 CB1, 고유 인간 CB1 TRex CHO A156, 5HT2B, 마우스 CB1 및 인간 CB2를 IgG 결합 특이성을 확인하기 위해 사용하였다. 100㎕의 1x106세포/ml의 세포를 일차 항체 IgG와 1μM로 시작하여 0.5nM까지 3-배 계단희석하여 30분 동안 얼음에서 배양하였다. 200㎕의 FACS 완충제로 2회 세척한 후, 세포를 이차 항체와 30분 동안 얼음에서 배양하였다. 세포를 200㎕의 FACS 완충제로 2회 세척하고 BD 팔콘 5ml 튜브에 이동시키고 FACS로 분석하였다.
산타크루즈 항-CB1 래빗 다중클론성 항체 및 이차 항체 FITC 접합 항-래빗을 마우스 CB1의 발현을 검출하기 위해 사용하였다. R&D 마우스 단일클론 항-CB2 및 인간 IgG P2C2를 각각 CB2 및 5HT2B의 발현을 확인하기 위해 사용하였다. 항-마우스 및 항-인간 이차 항체를 모두 PE-접합시켰다
선택되는 바인더에 대하여, 농도 범위를 테스트하여 CB1 수용체에 대한 전체 결합 곡선을 생성하였다. 1μM 내지 0.1μM로 3-배 계단희석액을 제조하였다. 선택성을 유동세포분석을 통하여 A156(고유 인간 CB1 수용체 발현) 또는 A56(융합 파트너로 대체된 T210A 변형 및 ICL3 대체 과발현-CB1 수용체)에 대한 결합에 대해서, 5HT2B 또는 CB2 발현 세포에 대한 결합을 측정하여 검증하였다. 도 2C 및 2D에 나타낸 바와 같이, CB2 및 5HT2B의 발현을 마우스 단일클론 항-CB2 및 P2C2 인간 IgG를 사용하여 확인하여, CB2 및 5HT2B 발현을 각각 확인하였다. PE-접합 항-마우스(항-CB2 검출용) 및 PE 접합 항-인간 항체를 각각 CB2 및 5HT2B를 검출하기 위해 사용하였다. 도 2A 및 2B에 나타낸 바와 같이, 항체 PA13R3-P1C4 및 36E12B6C2는 CB1에 선택적으로 결합한다. 또한, 표 7에 각각의 PA13R3-P1C4 및 36E12B6C2의 다양한 배치에 대한 농도 및 해리상수(Kd)를 나타내었다.
실험 결과는 PA13R3-P1C4 IgG 및 Fab 및 36E12B6C2가 부모 TRex CHO를 제외한 A56 및 A156에 결합하고, 5ht2b, 인간 CB2 또는 마우스 CB1와 상호-활성이 없다는 것을 나타낸다.
항체의 다양한 배치에 대한 유동세포분석 결과
IgG 농도 세포주 Kd
PA13R3-P1C4 1.01mg/ml A156 40.54nM
PA13R3-P1C4 1.01mg/ml A156 171nM
PA13R3-P1C4 0.49mg/ml A156 187nM
PA13R3-P1C4 1.25mg/ml A156 72.6nM
36E12B2E5 4mg/ml A156 37.4nM
36E12B2H8 7.05mg/ml A156 25.89nM
36E12B6C2 4.85mg/ml A156 63.95nM
36E12B6F2 5.57mg/ml A156 61.87nM
36E12B6C2 5.78mg/ml A156 151.1nM
36E12B6C2 5.9mg/ml A156 25.97nM
36E12B6C2 5.28mg/ml A156 27.66nM
PA13R3-P1C4 1.01mg/ml A56 27.3nM
PA13R3-P1C4 1.25mg/ml A56 50.59nM
36E12B2E5 4mg/ml A56 30.95nM
36E12B2H8 7.05mg/ml A56 20.34nM
36E12B6C2 4.85mg/ml A56 29.32nM
36E12B6F2 5.57mg/ml A56 23.91nM
36E12B6C2 5.78mg/ml A56 69.42nM
36E12B6C2 5.9mg/ml A56 60.24nM
36E12B6C2 5.28mg/ml A56 51.94nM
실시예 8. 경쟁 분석
TRex CHO A156 고유 인간 CB1 세포를 36E12B6C2 및 P1C4가 유사한 에피토프에 결합하는지 여부를 테스트하는데 사용하였다. P1C4 및 36E12B6C2의 EC80 및 EC50 농도를 염색에 사용하였다. PA13R3-P1C4 IgG, Fab 및 36E12B6C2의 초과량을 경쟁에 사용하였다. 100㎕의 1x106세포/ml의 A156 세포를 경쟁자 IgG와 30분 동안 얼음에서 배양한 후 염색 IgG를 얼음에서 30분 간 배양한 혼합물에 첨가하였다. 200㎕의 FACS 완충제로 2회 세척한 후, 세포를 이차 항체와 30분 동안 얼음에서 배양하였다. PE 접합-항-인간 및 항-마우스를 1:200배로 희석시켰다. 세포를 200㎕의 FACS 완충제로 2회 세척하고 BD 팔콘 5ml 튜브로 이동시키고 FACS로 분석하였다.
실험 결과는 CB1 결합에 대해 PA13R3-P1C4 Fab 및 IgG가 36E12B6C2와 경쟁적인 것으로 나타났으며, 이는 PA13R3-P1C4 및 36E12B6C2가 중첩 에피토프에 결합한다는 것을 시사한다(도 3A 및 B). 또한, 100nM 내지 500nM에서 성장된 경쟁자 36E12B6C2는 CB1으로의 결합에 대해 PA13R3-P1C4와 경쟁할 수 있다.
실시예 9. cAMP 기능 분석
cAMP 기능 분석을 항체의 길항 작용을 측정하기 위해 수행하였다. cAMP 기능 분석(Cisbio)를 백색 384-웰 저용량 플레이트(Greiner)에서 수행하였다. 안정적으로 발현되는 CB1 TRex CHO 세포의 8,000세포/웰을 플레이트에 접종한 후, 길항제를 다양한 농도(10mM 내지 0mM의 범위)로 실온에서 10분 동안 배양하였다. 5mM의 포스콜린(Sigma Aldrich) 및 9mM의 카나비노이드 CP55940(Sigma Aldrich)를 세포 자극 혼합물에 첨가하고 30분 동안 실온에서 배양하여 CB1을 활성화하였다. 30분 배양 이후, 5㎕의 cAMP-d2(Cisbio에서 제공된 접합체 및 용해 완충제를 1:39 희석) 및 5㎕의 항-cAMP 크립테이트(Cisbio에서 제공된 접합체 및 용해 완충제를 1:9 희석)를 세포 자극물에 첨가하고 1시간 동안 배양하였다. FRET 신호를 엔비전 멀티레이블 플레이트 리더(Envision multilabel plate reader)(Perkin Elmer)로 항-cAMP 크립테이트가 620nm에서 여기되고 665nm에서 방출될 때 검출하였다. 데이터 분석을 GraphPad Prism을 사용하여 수행하였다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 두 개의 항체, 36E12B2H8(하이브리도마) 및 PA13R3-P1C4(파지 유래)는 각각 350±28nM 및 90±13nM의 IC50값을 갖는 저분자 양성 대조군(역 CB1 수용체 효능제 SR141716A(리모나반트) 및 AM251과 중성 길항제 AM6545)에 대해 동등한 길항 활성의 효능(36E12B2H8) 또는 더욱 좋은 효능(PA13R3-PIC4)을 나타낸다.
실시예 10: ERK 활성 분석
추가적으로 mAns의 길항제 활성을 확인하기 위해, CB1 수용체 신호 경로의 일부로써 ERK 활성을 평가하였다. 실험 2일 전에, Trex-CHO CB1 수용체 세포를 500,000세포/웰로 6-웰 플레이트에 접종하였다. 24시간 이후, 1㎍/mL 테트라사이클린을 CB1 수용체 발현을 유도하기 위해 사용하였다. 세포를 실험 전 2시간 이상 동안 혈청-절식시켰다. 정제된 IgG를 300nM로 배양 배지에 첨가하고, 30분 이후에, 세포를 CB1 수용체 효능제 WIN55,212(100nM)로 10 및 15분 동안 자극시켰다. 세포 용해물을 수확하고 ERK 활성 레벨을 웨스턴 블랏으로 측정하였다. 항-ERK 및 항-포스포-특이적 ERK 항체를 Cell Signaling사로부터 제공받았다.
인산화 ERK 신호의 증가에 의해 입증된 바와 같이, CB1 수용체 효능제 WIN55,212의 처리는 ERK 활성을 유도시켰다. 샘플의 동일한 로딩을 나타내기 위해 전체 ERK를 웨스턴 블랏 로딩 대조군으로써 사용하였다. 도 5A에서 나타낸 바와 같이, 대조군 IgG(비관련 바이더) 또는 PA13R3-P1E4를 제외한 파지-유래 항체 PA13R3-P1C4(300nM)은 WIN55,212(100nM) 유도 ERK 인산화 반응을 차단시켰다. 도 5B에서 나타낸 바와 같이, 대조군 IgG를 제외한 하이브리도마-유래 항체 36E12B2E5, 36E12B6C2 및 36E12B6F2는 WIN55,212 유도 ERK 인산화 반응을 차단시켰다. AM6545(중성 길항제)를 도 5A 및 5B에 나타낸 바와 같이 양성 대조군으로써 사용하였다.
실시예 11. cAMP 기능 분석
cAMP 효능제 기능 분석(Cisbio)을 백색 384-웰 저용량 플레이트(Greiner)에서 수행하였다. 안정적으로 발현되는 CB1 TRex CHO 세포의 8,000세포/웰을 플레이트에 접종한 후, 효능제를 다양한 농도(1.5mM 내지 0mM의 범위)로 실온에서 10분 동안 배양하였다. 효능 활성(도 6A 및 6B)을 확인하기 위해, 5mM의 포스콜린(Sigma Aldrich)을 세포 자극 혼합물에 첨가하고 30분 동안 실온에서 배양하였다. 양성 알로스테릭 조절인자 활성(도 6C 및 6D)을 평가하기 위해, 5mM의 포스콜린(Sigma Aldrich) 및 1mM의 CP55940을 세포 자극 혼합물에 첨가하고 30분 동안 실온에서 배양하였다.
30분 배양 이후, 5㎕의 cAMP-d2(Cisbio에서 제공된 접합체 및 용해 완충제를 1:39 희석) 및 5㎕의 항-cAMP 크립테이트(Cisbio에서 제공된 접합체 및 용해 완충제를 1:9 희석)를 세포 자극물에 첨가하고 1시간 동안 배양하였다. FRET 신호를 엔비전 멀티레이블 플레이트 리더(Perkin Elmer)로 항-cAMP 크립테이트가 620nm에서 여기되고 665nm에서 방출될 때 검출하였다. 데이터 분석을 GraphPad Prism을 사용하여 수행하였다.
cAMP 효능제 스크리닝의 결과로부터 PA2LR3-P2D3, PA2LR3-P4B1, PA2LR3-P6G7 및 PA2LR3-P6B12를 포함하는 4개의 잠재적인 효능제를 확인하였다. 도 6A 및 6B에 나타낸 바와 같이, 특히, PA2LR3-P2D3, PA2LR3-P4B1 및 PA2LR3-P6G7은 EC50>300nM을 나타낸다. 또한, PA2LR3-P6B12는 잠재적인 알로스테릭 조절인자이며, 도 6C에서 나타낸 바와 같이, CP55940의 존재에서 약 1000nM의 EC50을 갖는다. 양성 및 음성 대조군을 도 6B 및 6D에 나타내었다.
또한, cAMP 분석을 수행하여 PA13R3-P1C4 및 36E12B6C2를 추가적으로 특징화하였다. cAMP 기능 분석(Cisbio)을 백색 384-웰 저용량 플레이트(Greiner)에서 수행하였다. 안정적으로 발현되는 CB1 TRex CHO 세포의 8,000세포/웰을 플레이트에 접종한 후, AM6545, SR141716A, PA12R3-P1C4 및 36E12B6C2를 포함하는 길항제를 3mM 내지 0mM 범위의 다양한 농도로 실온에서 10분 동안 배양하였다. 10분 배양 이후, 5mM의 포스콜린(Sigma Aldrich)을 세포 자극 혼합물에 첨가하고 30분 동안 실온에서 배양하였다. cAMP 생성을 수량화하기 위해, 5㎕의 cAMP-d2 및 5㎕의 항-cAMP 크립테이트를 세포 자극물에 첨가하고 1시간 동안 배양하였다. FRET 신호를 엔비전 멀티레이블 플레이트 리더(Perkin Elmer)로 항-cAMP 크립테이트가 620nm에서 여기되고 665nm에서 방출될 때 검출하였다. 데이터 분석을 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 실험 결과를 도 7에 나타내었다. 이전에, AM6545 및 SR141716A를 각각 중성 길항제 및 역효능제로써 특징화하였다. cAMP 기능 분석의 결과는 PA12R3-P1C4 및 36E12B6C2가 SR141716A와 유사한 억제 패턴을 가지는 것을 나타내며, 이는 PA12R3-P1C4 및 36E12B6C2가 역효능제인 것을 시사한다.
실시예 12. iCAPS ELISA 결합 분석
ELISA 결합 분석을 iCAPS 발현 CB1(단백질 1 서열로 대체된 ICL3 고유 서열을 함유하는 A138 및 BRIL로 대체된 ICL3 고유 서열을 함유하는 A139), iCAPS 발현 5HT2B(h13h), 공 iCAPS 또는 rBril-0918에 대한 CB1 수용체 IgG 또는 Fab 항체의 결합을 평가하기 위해 수행하였다. 음성 대조군 BRIL 바인더 P1F7 IgG 및 P1F7 Fab와 비교하여, 테스트된 IgG 및 Fab 분자는 36E12B6C2 IgG, 36E12B6C2 Fab, PA13R3-P1C4 IgG 및 PA13R3-P1C4 Fab이다. IgG 항체에 대하여, 결합을 검출하기 위해 사용되는 이차 항체는 항-마우스 IgG-HRP이고; Fab에 대하여, 결합을 검출하기 위해 사용되는 이차 항체는 항-인간 IgG-HRP이다. 실험 결과를 도 8A 및 8B 및 하기 표 8에 나타내었다. A138 iCAPS 및 A139 iCAPS 결합에 대하여, 36E12B6C2 Fab는 36E12B6C2 IgG에 비해 더 높은 EC50 값을 수득하였다. 반면에, PA13R3-P1C4 IgG 및 Fab는 A139 및 A138에 대한 결합과 거의 동등한 EC50 값을 수득하였다. CB1 항체 또는 Fab 중 어느 것도 rBril-0918, 공 iCAPs 또는 iCAPS 발현 5HT2B에 대한 결합을 나타내지 않았다. 대조군 mAb P1F7은 BRIL을 인식하며, 이에 따라 ICL3에서 BRIL이 결핍된 A138를 제외하고, BRIL 융합을 포함하는 A139에 대한 결합을 나타낸다.
36E12B6C2 및 PA13R3 - P1C4 IgG 및 Fab ELISA에서의 EC50 값
EC50 A139 A138
36E12B6C2 Fab 0.8054 1.017
36E12B6C2 IgG 0.19 0.2011
PA13R3 - P1C4 Fab 0.27 0.23
PA13R3 - P1C4 IgG 0.17 0.17
실시예 13. CB1 수용체 내재화 실험
WIN55,212(CB1 특이적 효능제) 유도 CB1 내재화에 대한 CB1 항체의 영향을 유동세포분석으로 조사하였다. 안정적으로 발현하는 CB1 TRex-CHO 세포를 5x105세포/웰로 6-웰 플레이트에 접종하였다. 테트라사이클린(1㎍/ml)을 배양 배지에 24시간 동안 첨가하여 CB1 발현을 유도하였다. 실험 당일에, 세포를 2시간 동안 혈청 절식시켰다. 이어서, 세포를 CB1 항체(300nM), AM6545(CB1 중성 길항제) 및 음성 대조군(BRIL 바인더)과 30분 동안 전-배양하였다. 이어서, CB1 효능제(1μM WIN55,212)를 배양 배지에 1시간 동안 첨가하여 수용체 내재화를 유도하였다. CB1의 표면 발현을 R&D의 항-CB1 N-말단 마우스 단일클론 항체로 염색하였고, 평균형광강도(MFI)를 유동세포분석을 이용하여 측정하였다. 실험 결과를 도 9A에 나타내었다. CB1 효능제 WIN55,212로의 처리는 대조군에 비해 MRI의 감소를 나타내며, 이는 CB1의 내재화를 시사한다(도 9A, 히스토그램 상단). CB1 특이적 중성 길항제 AM6545로의 전-처리는 WIN55,212 유도 CB1 수용체 내재화를 차단시킨다(도 9A, 히스토그램 상단). CB1 항체(300nM)의 전처리는 WIN55,212 유도 CB1 수용체 내재화에 영향을 미치지 않는다(도 9A, 히스토그램의 중간 및 하단).
또한, 수용체 내재화에 대한 CB1 항체의 영향을 조사하였다. 2시간 혈청 절식 이후, 300nM CB1 항체, P2A12 음성 대조군(BRIL 바인더) 및 CB1 효능제 WIN55,212를 배양 배지에 1시간 동안 첨가하였다. 세포를 수확하고 항-CB1 N-말단 마우스 단일클론 항체(R&D)로 염색하였다. 실험 결과를 도 9B에 나타내었다. WIN55212가 CB1 수용체 내재화를 유도시키며, CB1 중성 길항제 AM6545의 전-처리를 통해 차단시켰다(도 9B, 히스토그램의 상단). CB1의 표면 발현은 CB1 항체에 영향을 미치지 않으며, 이는 CB1 항체가 수용체 내재화를 유도하지 않는다는 것을 시사한다(도 9B, 히스토그램의 중간 및 하단).
실시예 14. 인간화 CB1 항체의 효능
인간화 P1C4 항체를 생성하여 효능, 특이성 및 친화도에 대해 평가하였다. 인간화 P1C4 항체를 생성하기 위해서, 인간 프레임워크를 P1C4과 인간 생식세포 VH 및 VK 유전자 간의 상동성에 기반하여 선택하였다. 선택된 프레임워크는 PIC4 VH 및 VK 영역과 가장 높은 상동성을 가지며, 이는 PIC4로 나타날 것으로 예상되는 CDR 구조를 지원할 수 있는 컴퓨터 모델링에 기반하여 선택된다. 다음의 인간화 항체를 생성하였다:(1) P1C4-H0-IgG;(2) P1C4-H2(YE)-IgG(중쇄 가변부에서 G27Y 및 T28E 돌연변이를 포함); 및(3) P1C4-H4(YENG)-IgG(중쇄 가변부에서 G27Y, T28E, A60N 및 Q61G를 포함)
cAMP 분석을 키메라 PA13R3-P1C4 및 인간화 PA13R3-P1C4 항체의 효능을 확인하기 위해 수행하였다. cAMP 기능 분석(Cisbio)을 백색 384-웰 저용량 플레이트(Greiner)에서 수행하였다. 안정적으로 발현되는 고유 인간 CB1 TRex-CHO 세포를 8,000세포/웰로 플레이트에 접종한 후, 리모나반트(SR141716A), PA12R3-P1C4 키메라, PA12R3-P1C4 H0(복귀 돌연변이(back mutation)가 아님), PA12R3-P1C4 H2(YE), PA12R3-P1C4 H4(YENG) 및 P2A12(음성 대조군)를 1mM 내지 0mM 범위의 농도로 실온에서 10분 동안 배양하였다. 10분 이후, 5mM의 포스콜린(Sigma Aldrich)을 자극 혼합물에 첨가하고 30분 동안 실온에서 배양하였다. cAMP 생성을 수량화하기 위해, 5㎕의 cAMP-d2 및 5㎕의 항-cAMP 크립테이트를 첨가하고 1시간 동안 배양하였다. FRET 신호를 엔비전 멀티레이블 플레이트 리더(Perkin Elmer)로 항-cAMP 크립테이트가 620nm에서 여기되고 665nm에서 방출될 때 검출하였다. 데이터 분석을 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
실험 결과를 도 10 표 9에 나타내었다. cAMP 기능 분석은 인간화 P1C4-H2 및 P1C4-H4가 각각 21nM 및 17nM의 IC50을 갖는 것을 나타내었다. 따라서, 테스트된 항체인 인간화 항체 H1C4-H2 및 PIC4-H4는 상응하는 키메라 항체에 비해 더욱 큰 효능을 나타내며, 이는 cAMP의 억제를 통해 측정하였다.
키메라 및 인간화 CB1 항체에 대한 IC50
PA13R3 -P1C4
키메라 		P1C4 -H0
돌연변이 없음 		P1C4 -H2
(YE) 		P1C4 -H4
( YENG ) 		재조합
IC50(nM) 93 146 21 17 415
인간화 P1C4 항체의 결합친화도, 상호-반응성 및 특이성을 TRex CHO 부모 세포, TRex CHO A56 과발현 CB1 세포(T210A/융합 파트너), 고유 인간 CB1 TRex CHO A156 세포, Trex 부모(nCB1가 아닌) 세포, 마우스 CB1 세포 및 인간 CB2 안정세포(stable cell)와 함께 유동세포분석으로 측정하였다. 100㎕의 1x106세포/ml의 세포를 PA13R3-P1C4 키메라, 인간화 P1C4-H0(돌연변이가 아닌), P1C4-H2(YE), P1C4-H4(YENG) 또는 P2A12(대조군) IgG와 300nM로 시작하여 0.5nM까지 3-배 계단희석하여 30분 동안 얼음에서 배양하였다. 200㎕의 FACS 완충제로 2회 세척한 후, 세포를 PE 접합 항-인간 이차 항체(Southern Biotech)와 30분 동안 얼음에서 배양하였다. 세포를 200㎕의 FACS 완충제로 2회 세척하고 BD 팔콘 5ml 튜브로 이동시켜 유동세포분석기(BD FACScalibur)로 분석하였다.
인간화 P1C4 항체의 결합친화도 및 상호-반응성
Kd (nM) TRexCHO A56
CB1 T210A /융합 파트너 		TRexCHO A156
고유 인간 CB1 		TRexCHO
부모 		TRexCHO
마우스 CB1 		TRexCHO
인간 CB2
PA13R3-P1C4
키메라		 10.5 25 결합하지 않음 결합하지 않음 결합하지 않음
P1C4-H0
돌연변이 없음		 4.5 25 결합하지 않음 결합하지 않음 결합하지 않음
P1C4-H2
(YE)		 4.2 9.4 결합하지 않음 결합하지 않음 결합하지 않음
P1C4-H4
(YENG)		 4.0 9.6 결합하지 않음 결합하지 않음 결합하지 않음
P2A12
(대조군)		 결합하지 않음 결합하지 않음 결합하지 않음 결합하지 않음 결합하지 않음
실험 결과를 도 11 및 상기 표 10에 나타내었다. 인간화 CB1 항체는 A56 세포 및 A156 세포에 결합한다. 키메라 P1C4 항체에 비해 인간화 항체 P1C4-H2 및 PIC4-H4는 TRex CHO A56 과발현 CB1 세포와 고유 인간 CB1 A156 세포에 대해 높은 친화도로 결합한다(도 11A). 또한, 테스트된 항체 중 어느 것도 마우스 CB1 또는 인간 CB2와 상호-반응성을 나타내지 않는다(도 11B).
실시예 15. 감소된 작동인자 기능 CB1 항체
감소된 작동인자 기능을 나타내도록 설계된 CB1 길항 항체를 구축하고 테스트하였다. 하나 이상의 하기 Fc 변형을 갖는 CB1 길항 항체를 생성하였다:(1) 228 위치에서 세린에서 프롤린으로의 돌연변이를 갖는 IgG4 불변부(S228P);(2) 330 위치에서 알라닌에서 세린으로의 돌연변이를 갖는 IgG2 불변부(A330S) 및 3331 위치에서 프롤린에서 세린으로의 돌연변이를 갖는 IgG2 불변부(P331S); 및(3) IgG2/IgG4 하이브리드 불변부.
프레임워크 영역에서 0, 2 또는 4 복귀 돌연변이를 갖는 생성된 인간화 CB1 항체를 SEQ ID NO: 343-351로 제공하였다. 항체를 Fcγ 수용체 및 보체 C1q에 대한 결합 정도를 ELISA를 통해 시험하였다. 또한, 생체 외에서, 일차 면역 세포를 활성시키기 위한 생성된 CB1 항체의 능력을 평가하였다. 구체적으로, 하나 이상의 Fc 변형을 갖는 CB1 항체를 면역 세포의 활성화를 테스트하였으며, 예를 들어, 이들의 가교능력 또는 활성화 마커의 발현을 유도하기 위한 항체의 능력을 통해 테스트하였다. 실험 결과는 CB1 길항 항체가 불변부 변형을 함유하지 않는 상응하는 CB1 길항 항체에 비해 감소된 FcγR 결합 및/또는 감소된 C1q 결합 및/또는 감소된 면역 세포 활성화를 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 16. 생물학적 분배 연구
마우스에서 생체 내 CB1 항체 P4B5의 생물학적 분배를 검증하기 위해 연구를 수행하였다. 항체 P4B5를 Vivotag 680 XL(Perkin Elmer)로 표지하였고, 무모(hairless) 마우스(군 당 n=4)에 5mg/kg 또는 25 mg/kg의 표지 항체를 정맥내 주입하였다. 여러 조직에서 형광을 측정하기 위해서, 전신 이미징을 형광 매개 단층촬영(FMT)을 사용하여 다음의 시점에서 수행하였다: 0시간(0h), 1h, 5h, 24h, 48h, 72h, 96h 및 144h. 도 12에 나타난바와 같이, 표지 P4B5는 비표지 P4B5에 비해 CB1 세포에 대하여 유사한 결합친화도를 나타내었다. 비표지 P4B5에 대한 EC50은 60.5nM이며, Vivotag 680 XL로 표지된 P4B5 항체에 대한 EC50은 57.8nM이다.
실험 결과를 도 13A 및 13B에 나타내었다. 도 13A.1 및 A.2에 나타낸 바와 같이, 시간경과 전반에 걸쳐 표지 항체를 검출하였고, 이는 보다 높은 항체 투여량(25mg/kg)이 적용되는 대표 마우스의 데이터를 제공한다. 그러나, 혈액으로부터 백그라운드 신호가 감산되면, 항-CB1 항체는 뇌에서 검출되지 않으며(도 13B), 이는 항체가 정맥내 주입 이후 혈액-뇌 장벽을 투과하지 못한다는 것을 시사한다.
실시예 17. PA13R3 - P1C4 인간화 변이에 대한 IgG의 발현 및 분석
다양한 인간 IgG 아강 중에서, IgG2 및 IgG4 아강의 Fc 영역은 활성화 FcγRs 또는 보체 1q(C1q)와 같은 작동인자 분자에 저조하게 결합하며, 이는 작동인자 가능 활성의 저하를 야기한다. 면역 작동인자 기능의 활성을 최소화하기 위해서, 인간화 선도(lead) 계열 항체 P1C4-H2 및 P1C4-H4를 3개의 인간 Fc 플레임워크 변이, IgG2, IgG4, 및 IgG2와 IgG4 간의 하이브리드로 클로닝하여, 이를 추가적으로 특징화하였다.
인간화 P1C4-H2(SEQ ID NO: 340) 중쇄의 가변부, 인간화 P1C4-H4(SEQ ID NO: 341)의 중쇄의 가변부 및 인간화 P1C4(SEQ ID NO: 338)의 경쇄를 표 11에 나타내었다. 굵은 글자로 나타낸 잔기는 복귀 돌연변이이며, 밑줄 친 부분의 잔기는 CDR 영역을 나타낸다. 다양한 IgG 군에서 Fc 변이체를 제조하기 위해, 3개의 중쇄 불변부 서열을 사용하였다. IgG2 중쇄 불변부(SEQ ID NO: 433), IgG4 중쇄 불변부(SEQ ID NO: 434), 하이브리드 IgG2/4 중쇄 불변부(SEQ ID NO: 435)의 서열을 표 11에 나타내었다.
Fc 변이 설계
항체/ 단편 일반명 또는
서열정보 		서열 SEQ ID NO:
인간화 P1C4-H2 중쇄 가변부
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSS
 340
인간화 P1C4-H4 중쇄 가변부 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKY NGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSS
 341
인간화 P1C4 전체 경쇄 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLHWYQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQYHRSPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 338
IgG2 중쇄 불변부 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 433
IgG4 중쇄 불변부 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 434
하이브리드 IgG2/4 중쇄 불변부 ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 435
P1C4-H2-IgG2 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 436
P1C4-H2-IgG4 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 437
P1C4-H2-IgG2/4 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 438
P1C4-H4-IgG2 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKY NGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 439
P1C4-H4-IgG4 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKY NGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 440
P1C4-H4-IgG2/4 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKY NGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK 441
P1C4-Lc 인간화 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLHWYQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQYHRSPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
 442
항체 변이체를 상이한 날짜에 상이한 배치로 293FreeStyle, CHO-S 및 CHO-K1 세포에서 발현시키고 정제하였다.
293 FreeStyle 발현에 위해서, 중쇄 및 경쇄 서열로 코딩된 독립된 pTT5 플라스미드를 전체 IgG 항체의 발현을 위해 FreeStyle HEK293F 세포로 동시-형질주입시켰다. 세포를 37℃에서 5% CO2와 FreeStyle 293 발현배지에서 배양하였다. 형질주입 24시간 전에, 세포를 8x105세포/mL의 밀도로 희석하였다. 형질주입 용액을 제조하기 위해, 80㎍ DNA(40㎍ 경쇄+40㎍ 중쇄) 및 240㎍ 폴리에틸렌이민(PEI)을 8mL Freestyle 293F 배지로 희석시키고, 충분히 혼합하고, 0.2㎛ 실린지-탑 필터를 통해 50mL 코니칼 튜브로 여과한 후, 15분 동안 22℃에서 배양하였다. 8mL의 형질주입 용액을 천천히 80mL 293F 세포 배양물(FreeStyle 293 발현배지에 1.1-1.3x106세포/mL로 희석)에 첨가한 후, 37℃에서 5% CO2와 130rpm로 회전시키면서 4일 동안 배양하였다. 형질주입된 세포 배양물의 상등액을 4000rpm에서 45분 동안 4℃로 원심분리하여 수확하였고, 0.1M NaOH를 사용하여 pH 8.0로 조정한 후 단백질 정제 시까지 얼음에 고정시켰다.
CHO-S 발현을 위해서, 중쇄 및 경쇄 서열로 코딩된 독립된 pTT5 플라즈미드를 전체 gG 항체의 발현을 위해 CHO-S 세포로 동시-형질주입시켰다. 세포를 37℃에서 5% CO2와 CD-CHO 발현배지에서 배양하였다. 형질주입 24시간 전에, 세포를 CD-CHO 배지에서 0.6-0.7x106세포/mL의 밀도로 희석하였다. 형질주입 당일에, 세포를 1.1-1.3x106세포/mL의 밀도로 250mL 진탕 플라스트 내에 CD-CHO 배지로 희석시켰다. 각각의 250mL 진탕 플라스트에, 80mL의 세포를 첨가하였다. 80㎍의 플라즈미드 DNA(40㎍ 경쇄+400㎍ 중쇄)를 4mL CD-CHO 배지의 최종 부피로 희석시키고, 0.2㎛ 실린지-탑 필터를 통해 50mL 코니칼 튜브로 여과하였다. 별도의 50mL 코니칼 튜브에, 80μL의 FreeStyle Max 시약을 4mL CD-CHO 배지의 최종 부피로 희석시켰다. 2개의 혼합물을 혼합하기 전에 22℃에서 3분 동안 배양한 후, 혼합하여 추가의 15분 동안 22℃에서 배양하였다. 8mL DNA/형질주입 시약 혼합물을 천천히 250mL 플스크 내에 80mL 세포 배양물로 첨가하였다. 이로써, 세포의 최종 밀도가 ~1.0x106세포/mL로 되었다. 이어서, 배양 플라스크를 37℃에서 5% CO2와 133rpm의 속도로 6일 동안 오비탈 진탕 플랫폼에서 배양하였다. 이어서, 배양 상등액을 원심분리기(Allegra X-15R, Beckman)로 4000xg에서 40분 동안 4℃에서 수확하고, 0.1M NaOH를 사용하여 pH 8.0로 조정한 후 단백질 정제 시까지 얼음에서 고정시켰다.
293 FreeStyle 및 CHO-S로부터 IgG의 정제를 다음과 같이 수행하였다: 상등액을 PBS pH 7.4로 전-평형화시킨 단백질 A 컬럼(0.4mL 충진 부피)에 로딩시키고 중력에 의해 흐르도록 하였다. 컬럼을 5mL의 PBS pH 7.4로 세척하고 단백질을 4mL의 0.1M Na 시트레이트-HCl pH 3.5로 용출하였다. 용출액을 200μL 1.5M Tris-HCl 완충제 pH 8.8로 중화하고, 제조사의 지침에 따라 Amicon 30kDa 4mL 농축기(Millipore)를 사용하여 농축하고 PBS pH 7.4와 완충제-교환하여 약 0.5-1mL의 최종 부피가 되게 하였다. 단백질 농도를 280nm에서 흡광도로 측정하였고, 순도를 SDS-PAGE 및 SEC로 측정하였다.
Contract research organization(CRO)에서 등록된 방법으로 CHO-K1 세포에서 단백질 발현 및 정제를 수행하였다. 즉, CHO-K1 세포를 형질주입에 사용하였다. IgGfmf를 MabSelect™ SuRe™ 비드 및 Dulbecco's PBS(Lonza BE17-512Q)를 사용한 세척 단계로 정제하였다. IgG를 0.1M 글리신 pH 3.5으로 용출하였다.
단백질 QC를 위해서, 3㎍의 항체를 각 SDS-PAGE 및 SEC 분석 테스트에 사용하였다. QC 통과 기준은 SDS PAGE에서 순도 >90%이고, SEC에서 모노머 피크 >90%이다. QC 테스트를 통과하는 정제된 IgG 단백질에 대하여, 단백질을 스크류 캡 튜브에 ~5mg/mL의 농도로 100μL/튜브를 분취하였다. 상기 분취량을 액체 질소에서 급송 냉동하고 -80℃에서 보관하였다.
293FreeStyle에서의 단백질 수득률은 낮은 mg/L 내지 53mg/L의 범위이다. CHO-S 세포에서의 수득률은 약 1mg/L로 낮다. CHO-K1 세포에서의 수득률은 198mg/L 내지 350mg/L의 범위이다. SDS-PAGE에서 원형 단백질(intact protein)을 약 150kDa로 비-환원 조건하에서 전개하였으며, 거시적인 분해 또는 응집을 보이지 않으면서 중쇄 및 경쇄를 나타내는 2개의 밴드를 보였다. 실시예로써 293 FreeStyle 배치 중 어느 하나에 대한 SEC 프로필 및 SDS-PAGE 분석을 도 14A에 나타내었으며, CHO-K1 배치 중 어느 하나를 도 14B에 나타내었다. 293FreeStyle 및 CHO-S 배치에 대한 단백질 정제 데이터를 표 12에 요약하였다.
PA13R3 - P1C4 mAb 단백질 정제 요약
샘플 단백질 농도(mg/mL) 부피(uL) 양(㎍) 배양물 부피(mL) 수득률(mg/L) SEC에 의한 모노머(%)
P1C4-H2-IgG2 2.10 11500 24150.00 600.00 40.25 >90
P1C4-H2-IgG2 2.94 500 1470.00 160.00 9.19 >90
P1C4-H2-IgG4 2.24 14400 32256.00 600.00 53.76 >90
P1C4-H2-IgG4 2.22 500 1110.00 160.00 6.94 >90
P1C4-H2-IgG4(CHO-S) 0.28 250 69.00 80.00 0.86 >90
P1C4-H2-IgG2/4 2.18 12500 27250.00 600.00 45.42 >90
P1C4-H2-IgG2/4 1.01 600 606.00 160.00 3.79 >90
P1C4-H4-IgG2 2.23 7200 16056.00 600.00 26.76 >90
P1C4-H4-IgG2 3.43 750 2572.50 160.00 16.08 >90
P1C4-H4-IgG4 2.39 10700 25573.00 600.00 42.62 >90
P1C4-H4-IgG4 5.45 500 2725.00 160.00 17.03 >90
P1C4-H4-IgG4(CHO-S) 0.28 250 68.75 80.00 0.86 >90
P1C4-H4-IgG2/4 2.02 9700 19594.00 600.00 32.66 >90
P1C4-H4-IgG2/4 3.14 750 2355.00 160.00 14.72 >90
실시예 18. PA13R3 - P1C4 인간화 변이에 대한 cAMP 기능 분석
크립테이트-표지 항-cAMP 항체 및 d2-표지 cAMP를 사용하는 경쟁면역분석 형식에 기반하는 상업적으로 이용가능한 키트(Cisbio)를 사용하여, CB1을 안정적으로 발현하는 TRex-CHO 세포에서 세포내 cAMP 레벨 변화의 측정을 통해 인간화 가변 항체를 특징화하였다. 세포 수, 포스콜린 농도 및 CP55,940 농도를 제조사의 지침에 따라 최적화하였다. cAMP 길항 기능 분석을 백색 384-월 저용량 플레이트(Greiner)에서 수행하였다. 인간 CB1 발현 TRex-CHO 세포를 8,000세포/웰의 밀도로 무혈청 Ham's F12 배지에 접종한 후 mAb 또는 대조군 화합물을 다양한 농도로 22℃에서 10분 동안 배양하였다. 그 후, 5mM 포스콜린(EC20에서, Sigma Aldrich) 및 9nM CP55,940(EC80에서, Sigma Aldrich)을 세포에 첨가하고 30분 동안 22℃에서 배양하여, 아데닐산고리화 효소 및 CB1 신호를 각각 활성화하였다. 이어서, 5μL cAMP-d2(Cisbio에서 제공된 접합체 및 용해 완충제를 1:39 희석) 및 5μL 항-cAMP 크립테이트(Cisbio에서 제공된 접합체 및 용해 완충제를 1:9 희석)를 세포에 첨가하고, 1시간 동안 22℃에서 배양하였다. FRET 신호를 엔비전 멀티레이블 플레이트 리더(Perkin Elmer)로 항-cAMP 크립테이트가 620nm에서 여기되고 665nm에서 방출될 때 검출하였다. 데이터 분석을 GraphPad Prism을 사용하여 수행하였다.
상기 분석에서 인간화 PA13R3-P1C4 항체의 활성을 부모 키메라 PA13R3-P1C4, 리모나반트, CB1의 저분자 역효능제 및 IgG1 동종형의 비-GPCR 표적 mAb 음성 대조군 항체인 2A12 mAb와 비교하였다. PA13R3-P1C4 mAb 및 이의 인간화 변이체는 투여-의존적으로 세포내 cAMP 레벨 내 CP55,940-유도 감소를 억제하는 반면에, 음성 대조군 P2A12 mAb은 어떠한 효과도 나타내지 않는다(도 15). PA13R3-P1C4 인간화 변이체의 평균 IC50s±SD를 표 13에 기재하였다.
cAMP 길항제 분석으로 검증된 인간화 P1C4 변이체의 IC 50 요약
cAMP IC50(nM) cAMP IC50(nM) cAMP IC50(nM) cAMP IC50(nM)
평균±SD [n] 평균 배치 1 [n] 평균 배치 2 [n] CHO -S [n]
키메라 P1C4-IgG 138±21 [6] # 120±11 [3] 155±8 [3] N/A
P1C4-h0-IgG1 195±96 [5] # 158±57 [4] 343 [1] N/A
P1C4-h2-IgG1 41±4 [3]**, ## 41±4 [3] N/A N/A
P1C4-h2-IgG2 84±13 [6] **, ## 77±13 [3] 91±11 [3] N/A
P1C4-h2-IgG4 61±13 [7] **, ## 54±8 [3] 63±17 [3] 72 [1]
P1C4-h2-IgG2/4 79±13 [6] **, ## 74±14 [3] 85±13 [3] N/A
P1C4-h4-IgG1 42±7 [6] **, ## 40±6 [3] 44±7 [3] N/A
P1C4-h4-IgG2 81±19 [6] **, ## 82±28 [3] 80±13 [3] N/A
P1C4-h4-IgG4 54±9 [7] **, ## 54±12 [3] 54±11 [3] 51 [1]
P1C4-h4-IgG2/4 80±17 [6] **, ## 69±9 [3] 90±17 [3] N/A
재조합 417±82 [3]* N/A N/A N/A
* p < 0.05, **p < 0.005; 및 리모나반트에 대하여, # p < 0.05, ## p < 0.02.
cAMP 길항제 분석에서 인간화 P1C4-h2 및 h4 변이체는 키메라 PA13R3-P1C4 mAb에 비해 더욱 효능이 좋았다(1.6-3.3배)(p<0.005). P1C4-h2 및 P1C4-h4 인간화 변이체는 비슷한 효능을 가지는 반면, 인간화 PA13R3-P1C4 변이체의 여러 동종형 중에서, IgG2 및 IgG2/4 변이체에 대하여 IgG1 및 IgG4 변이체의 더 높은 효능 동향이 관찰되었다.
PA13R3-P1C4 인간화 가변 항체 길항 작용의 메커니즘, 특히 상기 항체가 CB1 역효능제 또는 중성 길항제로써 작동하는지에 대한 여부를 추가적으로 특징화하였다. 공지된 CB1 역효능제인 리모나반트(SR141716A) 및 공지된 CB1 중성 길항제인 AM6545를 참조 화합물로써 사용하였다.
PA13R3-P1C4 인간화 가변 항체가 역효능제 또는 중성 길항제로써 작동하는지에 대한 여부를 특징화하기 위해서, cAMP 분석을 외생(exogenous) 효능제의 부재하에서 수행하였다. 비특이적 아데닐산고리화 효소 억제제인 포스콜린을 분석 배지에 첨가하여, 검출 한계 내에서 기저(basal) cAMP 레벨을 평가하였다. cAMP 효능제 기능 분석(Cisbio)을 백색 384-월 저용량 플레이트(Greiner)에서 수행하였다. 무혈청 Ham's F12 배지 내에 8,000세포/웰로 인간 CB1 발현 TRex-CHO 세포를 플레이트에 접종한 후 mAb 또는 대고준 화합물을 다양한 농도로 22℃에서 10분 동안 배양하였다. 5mM 포스콜린(Sigma Aldrich)을 세포에 첨가한 후 30분 동안 22℃에서 배양하였다. 22℃에서 30분 동안 배양한 후, 5μL cAMP-d2(Cisbio에서 제공된 접합체 및 용해 완충제를 1:39 희석) 및 5μL 항-cAMP 크립테이트(Cisbio에서 제공된 접합체 및 용해 완충제를 1:9 희석)를 세포에 첨가한 후 1시간 동안 배양하였다. FRET 신호를 엔비전 멀티레이블 플레이트 리더(Perkin Elmer)로 항-cAMP 크립테이트가 620nm에서 여기되고 665nm에서 방출될 때 검출하였다. 데이터 분석을 GraphPad Prism을 사용하여 수행하였다.
인간화 변이체 P1C4-h2-IgG2 및 P1C4-h2-IgG4의 활성을 리모나반트, AM6545 및 P2A12-IgG1 음성 대조군 항체와 1.5μM 포스콜린 자극 TRex-CHO CB1 세포(도 16A) 및 5μM 포스콜린 자극 TRex-CHO CB1 세포(도 16B)에서 비교하였다. 상기 결과는 P1C4-h2-IgG1, P1C4-h2-IgG2, P1C4-h2-IgG4 및 리모나반트가 투여-의존적으로 cAMP 레벨을 증가시키며, 이는 역효능제 메커니즘을 나타낸다는 것을 보여준다. 반면에, CB1 중성 길항제 AM6545 및 P2A12-IgG1 음성 대조군 항체는 cAMP 레벨에 영향을 미치지 않았다.
실드 플롯(Schild plot) 분석을 평형 해리 상수(KB)를 검증하기 위해 수행하였으며, 이는 사용되는 효능제의 성질 및 농도와 무관한 이의 수용체에 대한 길항제의 결합친화도의 측정이다. cAMP HTRF 길항제 분석에서 CB1 효능제 CP55,940 및 WIN55,212의 용량 반응 곡선(Dose response curves)을 다양한 농도의 P1C4-h2-IgG4의 존재하에서 검증하였다.
도 17 A-D는 cAMP 분석을 통해 각 CP55,940 및 WIN55,212에서의 P1C4-h2-IgG4 농도 증가의 효과가 CB1 활성을 유도한다는 것을 보여준다. 투여량비(R)를 P1C4-h2-IgG4의 부재하에서 수득되는 것과 같은 동일한 반응을 P1C4-h2-IgG4의 존재하에서 얻기 위해 증가될 필요가 있는 CB1 효능제(CP55,940 또는 WIN55,212)의 농도에 의한 CP55,940 또는 WIN55,212의 EC50에 기반하여 산출하였다. 하기 표 14 및 15에 4회의 상이한 실험으로부터 측정된 실드 기울기(Schild slope) 및 평형 해리 상수(KB)를 나타내었다.
실드 기울기 및 평형 해리 상수 CP55,940
CP55,940 실험 1 실험 2 실험 3 실험 4
실드 기울기 1.75 1.755 1.32 1.44
KB(nM) 48 15 26 28
실드 기울기 및 평형 해리 상수 WIN55 ,212
WIN55 ,212 실험 1 실험 2 실험 3 실험 4
실드 기울기 1.4 2.1 1.5 1.6
KB(nM) 21 17 22.4 28
실시예 19. PA13R3 - P1C4 인간화 변이체에 대한 ERK 활성화 분석
실시예 10 및 도 5A에 부모 항체 PA13R3-P1C4가 WIN55,212 유도 ERK 활성을 차단시킨다는 것을 나타내었다. PA13R3-P1C4 인간화 변이체 또한 WIN55,212 유도 ERK 활성을 차단시킨다는 것을 확인하기 위해서, WIN55,212 유도 ERK 인산화 반응을 억제하기 위한 상기 항체의 능력을 테스트하였다.
실험 2일 전에, Trex-CHO CB1 수용체-발현 세포를 500,000세포/웰로 6-웰 플레이트에 접종하였다. 24시간 이후, 1㎍/mL 테트라사이클린을 사용하여 CB1 수용체 발현을 유도하였다. 실험 전, 세포를 2시간 이상 동안 혈청-절식시켰다. 정제된 IgG를 300nM로 배양 배지에 첨가하고, 30분 이후에, 세포를 CB1 수용체 효능제 WIN55,212(100nM)로 10 및 15분 동안 자극시켰다. 세포 용해물을 수확하고 ERK 활성 레벨을 웨스턴 블랏으로 측정하였다. 항-ERK 및 항-포스포-특이적 ERK 항체를 Cell Signaling사로부터 제공받았다.
도 18A에 나타낸바와 같이, CB1 효능제 WIN55,212로의 처리는 인산화 ERK의 레벨을 증가시켰으며, 이는 EPK 경로를 통한 CB1 수용체 신호를 시사한다. CB1-특이적 길항제 리모나반트로의 전처리는 WIN55,212-유도 ERK 활성을 억제시켰다. 리모나반트와 유사하게, 항-CB1 항체 P1C4-h2-IgG1 및 P1C4-h4-IgG1로의 전처리는 WIN55,212 유도 ERK 활성을 억제시켰다(도 18A). P1C4-h0-IgG1은 WIN55,212 유도 ERK 활성을 억제하지 않았다. 이는 cAMP 길항제 분석과 일치하며, P1C4-h0-IgG1이 다른 인간화 P1C4 변이체에 비헤 효능이 낮으며, WIN55,212 유도 ERK 활성의 차단 효과가 부족하다고 가정하였다.
또한, WIN55,212 활성화 ERK 경로에서의 IgG2 및 IgG4 프레임워크에 대한 P1C4-h2의 효과를 확인하였다. 키메라 PA13R3-P1C4 및 인간화 P1C4-h2-IgG1와 유사하게, CB1 항체 P1C4-h2-IgG2 및 P1C4-h2-IgG4로의 전처리는 WIN55,212 유도 ERK 인산화 반응을 차단하였다(도 18B). 비-GPCR 표적 mAb P2A12는 WIN55,212 유도 ERK 활성을 차단하지 않았다. 상기 결과는 이러한 Fc 프레임워크가 PA13R3-P1C4의 길항 성질에 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다.
실시예 20. PA13R3 - P1C4 인간화 변이에 대한 CB1 수용체 내재화
CB1 수용체 내재화 분석에 유동세포분석을 이용하여 효능제 또는 길항제 화합물의 존재 또는 부재하에서 PA13R3-P1C4 및 인간화 가변 항체의 활성을 특징화 하였다.
실험 당일에, 세포를 2시간 동안 혈청 절식시켰다. 이어서, 세포를 CB1 항체(300nM), AM6545(CB1 중성 길항제) 및 음성 대조군(BRIL 바인더)과 30분 동안 전-배양하였다. 이어서, CB1 효능제(1μM WIN55,212)를 배양 배지에 1시간 동안 첨가하여 수용체 내재화를 유도하였다. CB1의 표면 발현을 R&D의 항-CB1 N-말단 마우스 단일클론 항체로 염색하였고, 평균형광강도(MFI)를 유동세포분석기(Guava)를 사용하여 측정하였다.
CB1 N-말단을 표적으로 하는 마우스 단일클론 항체를 사용하여 표면 염색이 증가된 것과 같이, TRex-293 세포에서 CB1 발현은 테트라사이클린에 의해 유도되었다(도 19A, 패널 A, 점선). 테트라사이클린 및 CB1 효능제 WIN55,212로의 처리는 표면 염색을 감소시키며, 이는 내재화를 통한 세포 표면에서의 CB1 손실을 나타낸다(도 19A, 패널 A, 파선). CB1-특이적 길항제 리모나반트로의 전처리는 세포 표면 CB1 염색에서 효능제-유도 환원을 억제시킨다(도 19A, 패널 B, 검정 실선). 리모나반트와 유사하게, 항-CB1 항체(PA13R3-P1C4(도 19A, 패널 D, 검정 실선), P1C4-h2-IgG1(도 19A, 패널 F, 검정 실선) 및 P1C4-h4-IgG1(도 19A, 패널 G, 검정 실선))로의 전처리는 WIN55,212 유도 CB1 수용체 내재화를 억제시킨다. P1C4-h0-IgG1(도 19A, 패널 E, 검정 실선) 및 음성 대조군 항체 P2A12-IgG1(도 19A, 패널 C, 검정 실선)는 WIN55,212 유도 CB1 내재화를 억제하지 않는다. 이는 cAMP 길항제 분석과 일치하며, P1C4-h0-IgG1이 다른 인간화 P1C4 변이체 보다 효능이 낮으며, WIN55,212 유도 수용체 내제화의 차단 효과가 부족하며, 이는 P1C4-h0-IgG1의 높은 오프율(off-rate)이 원인일 수 있다.
다양한 인간 IgG 아강 중에서, IgG2 및 IgG4 아강의 Fc 영역은 활성화 FcγRs 또는 보체 1q(C1q)와 같은 작동인자 분자에 저조하게 결합하며, 이는 작동인자 가능 활성화의 저하를 야기한다. 이와 같이, P1C4-h2를 인간 Fc 프레임워크 IgG2 및 IgG4에 클로닝하였으며, 면역 작동인자 기능의 치료법 적용에 관하여는 바람직하지 않다(실시예 17에 기재됨). 이어서, 인간화 변이체 P1C4-h2-IgG1, P1C4-h4-IgG1, P1C4-h2-IgG2 및 P1C4-h2-IgG4를 CB1 수용체 내재화의 차단에 대해 분석하였다. 상기와 같이, CB1 N-말단을 표적으로 하는 마우스 단일클론 항체를 사용하여 표면 염색이 증가된 것과 같이, TRex-293 세포에서 CB1 발현은 테트라사이클린에 의해 유도되었다(도 19B, 패널 A, 점선). 테트라사이클린 및 CB1 효능제 WIN55,212로의 처리는 표면 염색을 감소시키며, 이는 내재화를 통한 세포 표면에서의 CB1 손실을 나타낸다(도 19B, 패널 A, 파선). CB1-특이적 길항제 리모나반트로의 전처리는 세포 표면 CB1 염색에서 효능제-유도 환원을 억제시킨다(도 19B, 패널 B, 검정 실선). 리모나반트와 유사하게, 항-CB1 항체(PA13R3-P1C4(도 19B, 패널 D, 검정 실선), P1C4-h2-IgG1(도 19B, 패널 F, 검정 실선) 및 P1C4-h4-IgG1(도 19B, 패널 G, 검정 실선))로의 전처리는 WIN55,212 유도 CB1 수용체 내재화를 억제시킨다. P1C4-h0-IgG1(도 19B, 패널 E, 검정 실선) 및 음성 대조군 항체 P2A12-IgG1(도 19B, 패널 C, 검정 실선)는 WIN55,212 유도 CB1 내재화를 억제하지 않는다.
실시예 21. 유동세포분석 을 통한 인간화 PA13R3 - P1C4 항체 변이체의 결합
PA13R3-P1C4 인간화 변이체의 결합친화도를 유동세포분석으로 CB1와 안정적으로 형질주입된 TRex CHO 세포를 사용하여 확인하였다. TRex CHO 부모 세포, 및 테트라사이클린 유도성 인간 CB1과 안정적으로 형질주입된 TRex-CHO 세포, 인간 CB2 또는 마우스 CB1 발현 구성체를 수확하였다. 테스트 항체의 결합을 확인하기 위해서, 100μL의 1x106세포/mL의 세포를 테스트 항체와 1μM 및 1.3nM 사이의 농도 범위로 30분 동안 얼음에서 배양하였다. 이어서, 세포를 4℃에서 1600rpm으로 3분 동안 원심분리하였다; 상등액을 흡입하고 세포를 200μL FACS 완충제로 세척하였다. 상기 세척 절차를 2회 반복하였다. 최종 세척 후, 세포를 PE-접합 항-인간 Fc 이차 항체(1:200 희석)를 함유하는 FACS 완충제로 재현탁하였고, 4℃에서 30분 동안 배양하였다. 세포를 200μL FACS 완충제로 2회 세척하고 유동세포분석기(Guava)로 분석하였다. 결합친화도(KD)의 분석 및 측정 데이터를 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. PA13R3-P1C4 인간화 변이체의 평균 해리 상수(KD)를 2개 이상의 상이한 단백질 배치를 사용하여 4회 이상의 상이한 실험으로 평균화하여 검증하였다(도 20A-D 및 표 16).
PA13R3 - P1C4 인간화 변이체의 평균 해리 상수(K D )
결합친화도 K D (nM) 결합친화도 K D (nM)
평균±SD [n] 평균 배치 1 [n] 평균 배치 2 [n] 평균 배치 3 [n]
PA13R3-P1C4 103±18 [7] 92 [3] 116 [3] 96 [1]
P1C4-h0-IgG1 24±6 [7] *** 23 [4] 24 [3] 24 [3]
P1C4-h2-IgG1 41±18 [4] ** 41 [4] N/A N/A
P1C4-h2-IgG2 78±24 [6] 74 [3] 77 [3] N/A
P1C4-h2-IgG4 57±11 [7] *** 59 [3] 59 [3] 43 [1]
P1C4-h2-IgG2/4 82±24 [6] 82 [3] 82 [3] N/A
P1C4-h4-IgG1 37±12 [7] *** 37 [4] 37 [3] N/A
P1C4-h4-IgG2 65±26 [6] * 65 [3] 65 [3] N/A
P1C4-h4-IgG4 49±15 [7] *** 51 [3] 49 [3] 49 [1]
P1C4-h4-IgG2/4 75±41 [6] 69 [3] 74 [3] N/A
h2-IgG2, h2-IgG2/4 및 h4-IgG2/4를 제외한 인간화 변이체는 부모 키메라 항체 PA13R3-P1C4에 비해 인간 CB1에 대하여 통계학적으로 유의하게 증가된 결합친화도를 보였다. 각 종의 평균 해리 상수를 2개 이상의 상이한 단백질 제제(단 하나의 단백질 제제를 갖는 P1C4-h2-IgG1 제외)를 사용하여 검증하였다. 각 종의 해리 상수는 다른 단백질 제제와 비슷하였다(표 16). P1C4-h2 및 P1C4-h4 변이체의 결합친화도는 유사하였다. 그러나, 통계학적으로 유의하지는 않지만, IgG1 변이체는 IgG2, IgG4 및 IgG2/4 변이체에 비해 결합친화도가 높은 경미한 동향이 관찰되었다.
P1C4-h0-IgG1은 측정된 가장 낮은 겉보기 해리 상수(KD 24nM)를 갖는다. 그러나, P1C4-h0-IgG1의 최대 FACS 신호(평균형광강도)는 다른 P1C4 변이체만큼 높게 도달되지는 않는다. 이는 P1C4-h0-IgG1의 높은 오프율을 나타낸다.
또한, 관심 GPCR와 안정적으로 형질주입된 TRex CHO 세포를 사용하여 유동세포분석으로 PA13R3-P1C4 및 이의 인간화 변이체의 결합선택성 및 상호-반응성을 확인하였다. 구체적으로, CB2에 대한 CB1의 결합선택성을 검증하였다. 또한, 마우스 CB1에 대한 교차 반응성을 측정하였다. 마우스 CB1의 발현을 검출하기 위해, 100μL의 1x106세포/mL의 세포와 항-CB1 래빗 다중클론성 항체(Santa Cruz)를 1㎍/100μL로 얼음에서 30분 동안 배양하였다. R&D Systems의 마우스 단일클론 항-CB2 항체를 CB2의 발현을 확인하는데 사용하였다. 100μL의 1x106세포/mL의 세포와 항-CB2 항체를 0.5㎍/100μL로 얼음에서 30분 동안 배양하였다. 배양 이후에, 세포를 4℃에서 1600rpm으로 3분 동안 원심분리하였다; 상등액을 흡입하고 세포를 200μL FACS 완충제로 세척하였다. 상기 절차를 2회 반복하였다. 최종 세척 후, 세포를 FITC-접합 항-래빗 이차 항체(1:200 희석)를 함유하는 FACS 완충제로 CB2 발현을 위해 재현탁하였고, 4℃에서 30분 동안 배양하였다. 이차 항체와 30분 동안 배양한 후에, 세포를 4℃에서 1600rpm으로 3분 동안 원심분리하였다; 상등액을 흡입하여 과량의 이차 항체를 제거하였다. 세포를 200μL FACS 완충제로 2회 세척하고 유동세포분석기(Guava)로 분석하였다. 1μM 내지 1.3nM 범위의 정제된 IgG 전체 농도 곡선의 결합을 검증하였다. 결합친화도(KD)의 분석 및 측정 데이터를 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
인간 CB1에 대한 인간화 PA13R3-P1C4 변이체의 결합선택성 및 상호-반응성을 인간 CB2 및 마우스 CB1에 대하여 도 20E-M에 나타내었다. PA13R3-P1C4와 유사하게, 인간화 변이체는 인간 CB2에 비해 인간 CB1에 선택적으로 결합한다. 마우스 CB1에 대한 실질적인 결합은 1μM보다 높은 농도에서 관찰되지 않으며, 이는 세포외 도메인에서 인간과 마우스 CB1 간의 높은 아미노산 일치(97% 일치)에도 불구하고, 종 간의 상호-반응성이 부족함을 나타낸다.
실시예 22. FACS 결합에 대한 ELC2 교환(Swapping) 효과
세포 표면에 발현하는 CB1에 대한 P1C4의 결합 능력에 대하여 ECL2 돌연변이의 효과를 테스트하기 위해서, 부위-특이적 변이(site-directed mutagenesis)에 의해 CB1 세포 발현 구성체를 구축하였다. 즉, 2개의 올리고(oligos), Apollo_ECL2_h2m_F(CTGCAATCTGTTTGCTCAGACATTTTCCCACTCATTGATGAAACCTACCT)(SEQ ID NO: 826) 및 Apollo_ECL2_h2m_R(GGAAAATGTCTGAGCAAACAGATTGCAGTTTCTTGCAGTTCCAGCCCAGG)(SEQ ID NO: 827)를 pcDNA4TO-인간 CB1을 템플레이트로써 사용하는 PCR 반응에서 프라이머로 사용하였다. 상기 반응은 ECL2에서 EK 및 HL 돌연변이를 초래하며, 뮤린 CB1 ECL2와 일치하는 인간 CB1 ECL2 서열이 제조된다. 50μL PCR 반응 혼합물은 10μL 5x PCR 완충제, 2μL dNTPs(각 10mM), 각각 0.25μL의 전방향 프라이머 및 역방향 프라이머(100μM 스톡), 50ng의 템플레이트 DNA, 1μL DMSO 및 1μL Phusion 중합효소(NEB)를 함유한다. PCR 사이클을 95℃에서 30초, 55℃에서 1분, 72℃에서 7분 동안 진행하였고, 16회 반복하였다. PCR 반응이 완료된 후에, 1μL DpnI(20U/μL)를 PCR 생성물에 첨가하였다. PCR 생성물을 37℃에서 1시간 동안 배양한 후, 이의 1μL를 Dh5α E. coli로 형질전환하였다. 생성된 형질전환체를 도포하고 단일 클로니를 시퀀싱하여 돌연변이를 확인하였다. 생성된 구성체를 pcDNA4TO-인간/마우스 ECL2 교환 CB1-IRES-GFP라고 명명하였다.
ECL2에서 PA13R3-P1C4 CB1 결합에 중요한 EK 및 HL 부위를 확인하기 위해서, 인간 CB1, 마우스 CB1 또는 인간/마우스 ECL2 교환 발현 구성체와 일시적으로 형질주입된 TRex-CHO 세포를 유동세포분석으로 P1C4-h4-IgG1의 결합을 관찰하기 위해 사용하였다.
TRex-CHO 세포를 10% 소태아혈청, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신 및 10㎍/ml 블라스티시딘으로 보충된 Ham's F12 배양 배지에서 성장시켰다. 형질주입 전날에, 세포를 계대(passaged)하였고 6-웰 플레이트에 웰 당 2ml 배양 배지에 0.5x106개의 세포로 접종하였다. 형질주입 당일에, 세포를 Life Technologies' 지침에 따라 리포펙타민 2000을 사용하여 pcDNA4TO-인간 CB1, pcDNA4TO-마우스 CB1-IRES-GFP, pcDNA4TO-인간/마우스 ECL2 교환 CB1-IRES-GFP 또는 pcDNA4TO-GFP 음성 대조군과 형질주입하였다. 형질주입 다음 날에, 세포를 1㎍/ml 테트라사이클린으로 24시간 동안 처리하여 CB1 발현을 유도하였다. 실험 당일에, 배지를 흡입하였다; 세포를 DPBS로 1회 세척하고 세포 해리 완중체와 5분 동안 배양하였다. 세포를 수집하고 1600rpm에서 3분 동안 원심분리하였다. 상등액을 흡입하고 세포를 DPBS로 세척하였다. 세포수를 Bio-Rad T10 세포 계수기를 사용하여 측정하였다. 세포를 1600rpm에서 3분 동안 원심분리하였다; 상등액을 흡입하여 DPBS를 제거하고 1x106세포/mL FACS 완충제(DPBS 내에 3% FBS, 0.09% 소듐 아지드)에서 재현탁하였다. 인간 CB1, 마우스 CB1, 인간/마우스 ECL2 교환 CB1 및 대조군 세포에 대한 PA13R3-P1C4 mAb의 결합을 검증하기 위해, 100μL의 1x106세포/mL의 세포를 P1C4-h4-IgG1, R&D CB1 mAb 또는 P2A12와 30분 동안 얼음에서 배양하였다. 이차 PE-접합 항-인간 mAb 또는 PE-접합 항-마우스 mAb를 1:200배로 FACS 완충제에서 희석하였다. 세포를 이차 항체로만 염색시키고 음성 대조군으로써 사용하였다. 이차 항체로 배양 이후에, 세포를 200μL의 FACS 완충제로 2회 세척하고 유동세포분석기(Guava)로 분석하였다.
도 21에 나타낸 바와 같이, P1C4-h4-IgG1은 인간 CB1에 결합하지만, 마우스 CB1 또는 인간/마우스 ECL2 교환 CB1에는 결합하지 않는다. 인간 CB1 및 인간/마우스 ECL2 교환 CB1 간의 유일한 차이점은 ECL2 잔기에서의 EK 및 HL이다. 유동세포분석 결합 결과는 ECL2가 P1C4 결합에 중요하다는 것을 나타낸다. R&D CB1 단일클론 항체를 CB1의 발현을 보이는 양성 대조군으로써 사용하였다. P2A12 및 pcDNA4TO-GFP를 각각 염색 대조군 및 공백터 대조군으로써 사용하였다.
실시예 23. ADCC 및 CDC 작동인자 기능 분석
인간화 P1C4 변이체 P1C4-h2-IgG2 및 P1C4-h2-IgG4의 작동인자 기능의 부재 추정 유무를 확인하기 위해서, 항체 의존 세포 매개 독성(ADCC) 및 보체의존성세포독성(CDC) 분석을 다우디 세포(Daudi cell)를 사용하여 수행하였다.
ADCC 분석을 위해, 다우디 표적 세포 농도를 12.5x104세포/mL로 ADCC 배지를 사용하여 조정하였다. 80μL의 세포 현탁액(1x104개의 생세포)를 둥근-바닥 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. ADCC 배지에서 계단희석된 20μL의 항체를 각 웰에 세 차례 분배하였다. 리투시맙(Rituximab) 및 항-hel-hIgG1의 최종 농도는 다음과 같다: 0.128ng/mL, 0.64ng/mL, 3.2ng/mL, 16ng/mL, 80ng/mL, 0.4㎍/mL, 2㎍/mL; 항-hel-hIgG2, 항-hel-hIgG4, P1C4-h2-IgG2 및 P1C4-h2-IgG4의 최종 농도는 다음과 같다: 3.2ng/mL, 16ng/mL, 80ng/mL, 0.4㎍/mL, 2㎍/mL, 10㎍/mL, 50㎍/mL. 플레이트를 22-25℃에서 30분 동안 배양하였다. PBMC 농도를 ADCC 배지로 조정하여 작동인자:표적 세포의 농도가 각각 25:1 및 50:1이 되도록 100μL의 PBMC 세포를 표적 세포에 첨가하였다. 플레이트를 250xg에서 4분 동안 원심분리한 후, 37℃에서 배양하였다. 상등액을 수확하기 45분 전에, CytoTox 96 키트(Promega)에서 20μL의 용해액을 최대 용해 대조군 웰에 첨가하였다. 배양 5시간 이후에, 플레이트를 250xg에서 4분 동안 원심분리하였다. 각 웰에서의 50μL의 상등액을 무균 평면-바닥 분석 플레이트에 이동시켰다. CytoTox 96 키트(Promega)에서 50μL의 기질을 각 웰에 첨가하고 30초 동안 혼합하였다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 배양한 후, 각 웰에 50μL의 정지액을 첨가하고 30초 동안 혼합하였다. 흡광도를 490nm에서 리딩하였다. 데이터 분석에 대하여, GraphPad Prism 5.0를 사용하여 다음과 같이 % 용해(% Lysis)를 계산하였고, IC50를 산출하였다:
Figure pct00001
리투시맙은 50:1 E/T 비율에서 1.19ng/mL, 25:1 E/T 비율에서 0.92ng/mL의 IC50를 갖는 다우디 세포에서 ADCC 효과를 유도한다. 도 22A-C에 나타낸 바와 같이, 다우디 세포에서 Fc 변이 항체는 50:1 및 25:1 E/T 비율에서 ADCC 효과를 갖지 않는다.
CDC 분석을 위해, 다우디 표적 세포를 수확하고 세포 농도를 80x104세포/mL로 세포 배양 배지를 사용하여 조정하였다. 평면-바닥 96-웰 백색 플레이트에 25μL/웰의 세포를 첨가하였다. 이어서, ADCC 배지에서 계단희석된 12.5μL/웰의 P1C4, 리투시맙, 항-HEL-hIgG1 및 항-HEL-hIgG2를 각 웰에 두 차례 첨가하였다. 리투시맙 및 항-hel-hIgG1의 최종 농도는 다음과 같다: 0.128ng/mL, 0.64ng/mL, 3.2ng/mL, 16ng/mL, 80ng/mL, 0.4㎍/mL, 2㎍/mL; 항-hel-hIgG2, 항-hel-hIgG4, P1C4-H2-IgG2 및 P1C4-H2-IgG4의 최종 농도는 다음과 같다: 3.2ng/mL, 16ng/mL, 80ng/mL, 0.4㎍/mL, 2㎍/mL, 10㎍/mL, 50㎍/mL. 플레이트를 후드에서 15분 동안 배양하였다. ADCC 배지로 희석된 인간 보체를 10%의 최종 농도에 도달하도록 12.5μL/웰의 세포를 함유하는 플레이트에 첨가하였다. 최대 용해 웰에, 5μL의 용해액을 첨가하였다. 모든 웰의 최종 부피가 50μL가 되도록 ADCC 배지로 조정하였다. 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 배양한 후, 50μL/웰의 CTG 용액을 세포에 첨가하였다. 플레이트를 마이크로플레이트 진탕기에 2분 동안 200의 속도로 진탕한 후, 실온에서 10분 동안 배양하였다. 엔비전(Envision)을 사용한 발광 신호는 적색이었다. 데이터 분석에 대하여, GraphPad Prism 5.0를 사용하여 다음과 같이 % 세포독성 및 IC50을 계산하였다:
Figure pct00002
항체의 CDC 효과를 다우디 세포에서 테스트하였고, PBMC에 의한 다우디의 세포 용해를 세포 역가 Glo 분석으로 평가하였고, 보체의 최종 농도는 10%였다. 리투시맙은 399ng/mL의 IC50을 갖는 다우디 세포에서 CDC 효과를 유도한다. 도 22D에 나타낸 바와 같이, P1C4 Fc 변이 항체는 다우디 세포에서 CDC 효과를 갖지 않는다.
실시예 24. P1C4 항체에 의한 변성 CB1 단백질의 인식
웨스턴 블랏 분석으로 PA13R3-P1C4 및 이의 인간화 가변 항체가 변성 CB1 단백질(His 태그, N/C-말단 절삭 CB1)에서 에피토프(들)을 인식하는지 여부를 확인하기 위해서 본 연구를 수행하였다. 정제된 인간 CB1 단백질(레인 당 750ng)을 베타-메캅토에탄올(Double Helix)을 함유하는 SDS 환원 완충제와 혼합하였다. 변성 CB1 재조합 단백질을 12% 환원 SDS-PAGE 겔에 로딩하고 단백질을 120V에서 1시간 동안 분리한 후, (메탄올에 미리 담근) PVDF 멤브레인으로 300mA에서 70분 동안 전기-이동시켰다. 멤브레인을 5% NFDM/PBS-T로 1시간 동안 22℃에서 차단시켰고, 5% NFDM/PBS-T에서 테스트 항체(2㎍/mL)로 면역-블랏팅에 의해 밤새 4℃에서 차단시켰다. 상업용 마우스 항-His 항체 및 마우스 항-CB1 항체(R&D Systems)를 양성 대조군으로써 사용하였고, 본 연구에 사용되는 재조합 CB1 단백질로부터 삭제된 C-말단 영역을 인식하는 래빗 항-CB1 항체(Cayman)를 음성 대조군으로써 사용하였다.
밤새 배양한 후, 멤브레인을 0.5% Tween-20 PBS(PBS-T)로 22℃에서 3회 세척하였다. 5% NFDM/PBS-T에서 이차 항체 AP-접합 항-인간 IgG(1:5000) 또는 항-마우스 IgG 또는 항-래빗 IgG를 각각의 멤브레인에 첨가하고 1시간 동안 22℃에서 배양하였다. 멤브레인을 PBS-T로 각각 5분 동안 3회 세척하였다. 최종 세척 후, 신호를 NBT/BCIP 기질 용액으로 22℃에서 배양하여 전개시키고, 흐르는 물에 멤브레인을 세척하여 반응을 정지시켰다.
웨스턴 블랏 결과는 음성 대조군 항체가 63kDa의 적합한 겉보기 분자량을 갖는 변성 CB1 단백질을 검출할 수 있다는 것을 보여준다(도 23B, 레인 9 및 10). 음성 대조군 C-말단 특이적 항체(도 23B, 레인 11), PA13R3-P1C4(도 23A, 레인 2) 또는 인간화 가변 항체(도 23A, 레인 3 내지 6)에 의해 어떠한 밴드도 검출되지 않았다. 본 실험에 사용되는 항-인간 Fc 이차 항체는 정제된 인간 IgG(도 23A, 레인 1)를 검출할 수 있다. 상기 결과는 PA13R3-P1C4 및 인간화 가변 항체가 변성 및 선형 CB1 단백질을 인식할 수 없다는 것을 나타낸다. 유동세포분석 실험과 함께, 상기 결과는 PA13R3-P1C4 및 인간화 가변 항체가 선형 에피토프가 아닌 입체 에피토프를 인식한다는 것을 입증한다.
실시예 25. 키메라 및 인간화 P1C4 Fab cAMP 및 FACS 결합
PA13R3-P1C4 Fab 결합친화도를 검증하기 위해서, 유동세포분석에 의해 테트라사이클린 유도성 인간 CB1 발현 구성체와 안정적으로 형질주입된 TRex-CHO 세포를 사용하여 농도 범위를 테스트하여 CB1 수용체에 대한 전체 결합 곡선을 생성하였다. 3μM 내지 0.1μM로 3-배 연속적인 희석액을 제조하였다. FITC-접합 항-인간 항체를 PA13R3-P1C4 Fab를 검출하는데 사용하였다. PA13R3-P1C4 Fab는 용량 의존적으로 TRex-CHO CB1 세포에 결합한다(도 24A 및 표 17).
cAMP 기능 분석을 수행하여 P1C4 Fab의 길항 작용을 측정하였다. cAMP 기능 분석(Cisbio)을 백색 384-웰 저용량 플레이트(Greiner)에서 수행하였다. 8,000세포/웰의 안정적으로 발현하는 CB1 TRex CHO 세포를 플레이트에 접종한 후, P1C4 Fab를 다양한 농도로 실온에서 10분 동안 배양하였다. 5μM의 포스콜린(Sigma Aldrich) 및 9nM의 카나비노이드 CP55940(Sigma Aldrich)를 세포 자극 혼합물에 첨가하고 30분 동안 실온에서 배양하여 CB1을 활성화하였다. 30분 배양 이후, 5㎕의 cAMP-d2(Cisbio에서 제공된 접합체 및 용해 완충제를 1:39 희석) 및 5㎕의 항-cAMP 크립테이트(Cisbio에서 제공된 접합체 및 용해 완충제를 1:9 희석)를 세포 자극물에 첨가하고 1시간 동안 배양하였다. FRET 신호를 엔비전 멀티레이블 플레이트 리더(Perkin Elmer)로 항-cAMP 크립테이트가 620nm에서 여기되고 665nm에서 방출될 때 검출하였다. 데이터 분석을 GraphPad Prism을 사용하여 수행하였다. 상기 결과를 도 24B 및 표 17에 나타내었다. 나타낸 IC50 및 해리 상수(Kd)의 평균±SD를 2회 이상의 상이한 실험으로부터 측정하였다.
PA13R3 - P1C4 Fab의 IC 50 및 해리상수
Fab 세포주 유동세포분석에 의한 Kd IC 50 cAMP 분석
키메라 P1C4 인간 CB1 130±9nM 427±121nM
P1C4-h2 인간 CB1 14±0.4nM 52±22nM
P1C4-h4 인간 CB1 16.2±2.3nM 43±5nM
실시예 26. P1C4 인간화 변이의 생물물리학적 특성
PA13R3-P1C4 인간화 Fc 변이체의 안정성과 용해도를 특징화하기 위해 테스트를 수행하였고, 낮은 pH 및 높은 pH에서 안정성을 측정하고, 최대 용해도를 측정하였다. 또한, 다중의 동결/해동 사이클 이후, 인간 및 비-인간 영장류 혈청에서, 상기 분자의 안정성을 가속 조건 및 pH 이동 조건하에서 특징화하였다.
P1C4 인간화 변이체의 pH 안정성을 특징화하기 위해서, 200μL의 각 항체(~5mg/mL) 및 PBS 대조군을 제조하고 Pur-A-Lyzer Maxi 12000 투석 카세트(Sigma, Cat# PURX12015-1KT)에 도입하였다. 단백질을 2L의 pH 3 완충제(NaOH에 의해 pH 3로 조정한 0.1M 아세트산) 또는 pH 9 완충제(NaOH에 의해 pH 9로 조정한 0.2M 글리신)에 대해 각각 4℃에서 밤새 투석하였다. 단백질 샘플을 투석 카세트에서 사전-계랑한 공 에펜도프(Eppendorf) 튜브로 회수하고 거시적인 침전을 확인하였다. 샘플 부피 질량을 측정하였다. 투석의 성공을 확인하기 위해, 3μL의 투석 샘플을 추출하여 pH 페이퍼로 확인하였다. 50μL 샘플을 SEC 분석을 위해 제거하였다. 잔여 샘플을 40 배양기에 48시간 동안 유지시켰다. 이후에, 샘플을 다시 거시적인 침전에 대해 확인하였다. 6μL의 48시간-배양된 샘플을 TSK G3000SWXL SEC 컬럼으로 주입하였고 단백질 농도를 SEC 피크 영역(40 배양 이후)으로 계산하였다. 단백질 회수율을 검증하기 위해서, 다음의 식을 사용하였다: 투석 전(부피x농도)/투석 후(부피x농도)x100%.
pH 3 및 pH 9 완충제로의 투석에 따른 40℃에서 48시간 배양 이후에 4개의 IgG의 침전은 관찰되지 않았다. 모든 4개의 IgG에 대하여, 회수율은 약 71-83%이었다. 낮은 회수율은 투석 카세트에 남은 샘플이 원인일 수 있다. SEC 프로필에 의해 산출된 모노머 IgG는 모든 4개의 투석 IgG에 대해 99% 보다 초과되었다. 40℃에서 48시간 배양 이후, pH 3 완충제 내에 IgG는 더 넓은 SEC 피크를 보이며, 이는 pH 3 완충제에서 장기간 배양 이후 IgG의 더 높은 불균질(heterogeneity)을 시사한다. cAMP 및 CB1-발현 세포-결합 활성을 실시예 11 및 17에 따라 측정하였고, 각각 표 18 및 19에 요약하였다. 상기 결과는 pH 3에서의 P1C4-h2-IgG4, P1C4-h4-IgG2 및 P1C4-h4-IgG4의 cAMP 활성이 pH 9에서의 P1C4-h4-IgG2와 마찬가지로 감소된다는 것을 나타낸다.
P1C4 인간화 변이의 pH 안정성: 용해도
샘플 pH 기존 농도(mg/mL) 기존 부피(uL) 농도(mg/mL) 회수 부피(uL) 회수율 % 모노머 SEC(%)
P1C4-H2-IgG2 3 4.6 200 3.79 189 77.86 >99
P1C4-H2-IgG4 3 5.2 200 4.06 184 71.83 >99
P1C4-H4-IgG2 3 4.6 200 3.85 177 74.07 >99
P1C4-H4-IgG4 3 5.5 200 2.99 282 76.65 >99
P1C4-H2-IgG2 9 4.6 200 4.23 176 80.92 >99
P1C4-H2-IgG4 9 5.2 200 4.6 182 80.50 >99
P1C4-H4-IgG2 9 4.6 200 4.26 179 82.88 >99
P1C4-H4-IgG4 9 5.5 200 4.77 188 81.52 >99
P1C4 인간화 변이의 pH 안정성: cAMP 활성
IC 50( nM) h2- IgG2 h2- IgG4 h4- IgG2 h4- IgG4
평균±SD(Evitra) 69±16 58±5 50±17 61±23
허용범위(50-150%) 34.5-103.5 29-87 25-75 30.5-91.5
pH 3 83 104 115 139
pH 9 87 85 97 64
P1C4 인간화 변이체의 용해도를 14000xg에서 4℃로 원심분리(Amicon Ultra-0.5mL 30K)에 의해 400μL IgG(~5mg/mL)에서 ~100μL로 농축시킴으로써 특징화하였다. 200μL 이상의 IgG를 원심분리 필터에 첨가하고 14000xg 및 4℃에서 ~100μL까지 농축하였다. 이후에, 다른 200μL IgG를 원심분리 필터에 첨가하고 14000xg 및 4℃로 ~100μL(총 800μL에서 100μL까지)까지 농축하였다. 농축된 단백질을 위 아래로 파이펫핑하여 거시적인 침전을 확인하였다. 이어서, 14000xg 및 4℃로 부피가 50μL 미만이 될 때까지 농축을 지속하였다. 원심분리 필터를 반전시키고 전-계량한 공 튜브에 고정시켰다. 원심분리 필터를 1000xg에서 5분 동안 4℃에서 스핀다운시켜 농축 샘플을 수집하였다. 튜브를 계량하여 샘플 부피를 수득하였다. 침전이 거시적인 경우에는, 튜브를 14000xg에서 10분 동안 4℃에서 스핀다운시켰다. 상등액을 새로운 1.5mL 에펜도프 튜브로 제거하고 실온에서 24시간 동안 배양하였다. 이후에, 침전을 14000xg에서 10분 동안 4℃에서 원심분리에 의해 스핀다운시키고 상등액을 새로운 1.5mL 에펜도프 튜브에 이동시켰다. SEC 특징화를 위해, 농축 샘플의 6μL 상등액을 TSK G3000SWXL SEC 컬럼으로 주입하고 단백질 농도를 SEC 피크 영역으로 계산하였다. 단백질 회수율을 다음과 같이 계산하였다: 농축 전(부피x농도)/농축 후(부피x농도)x100 %.
4개의 Fc 변이체를 85mg/mL 보다 높은 단백질 농도로 농축하였다. 회수율은 99% 보다 초과하였다. 실온에서 24시간 배양 전 및 후에, 93.9mg/mL에서 P1C4-h2-IgG4의 경미한 거시적인 침전을 관찰하였다. 실온에서 24시간 배양 후에, 85mg/mL 보다 높은 농도에서 다른 3개의 IgG에 대한 거시적인 침전은 관찰되지 않았다. SEC 프로필로 산출된 모노머 IgG는 출발 레벨 ~99%에 비해 모든 4개의 농축된 IgG에 대해 96% 보다 초과된다. 데이터를 표 20에 요약하였다.
P1C4 인간화 변이의 용해도
샘플 기존 농도(mg/mL) 기존 부피(uL) 농도(mg/mL) 농도 부피(uL) 회수율 % 모노머 SEC(%)
P1C4-H2-IgG2 4.6 800 85.6 43.6 >99 96.84
P1C4-H2-IgG4 5.2 800 93.9 44.5 >99 97.39
P1C4-H4-IgG2 4.6 800 87.84 42.2 >99 97.05
P1C4-H4-IgG4 5.5 800 116.51 38.7 >99 96.38
또한, P1C4 인간화 변이체의 가속 안정성을 평가하였다. 1.5mL 에펜도프 튜브에, 100μL 단백질 샘플(~5mg/ml)을 배치하였다. 튜브를 파라필름으로 밀봉하였다. 2개의 튜브를 하나는 4℃에서 보관하고 다른 하나는 40℃에서 33일 동안 보관하도록 설정하였다. SEC 분석하기 위해 20μL의 분취량을 제거하여 거시적인 침전을 확인하였다. SEC 분석을 위해서, 6μL 샘플을 TSK G3000SWXL SEC 컬럼으로 주입하고 단백질 농도를 SEC 피크 영역으로 측정하였다. 단백질 회수율을 다음과 같이 계산하였다: 배양 전(부피x농도)/배양 후(부피x농도)x100 %.
4℃ 및 40℃에서 33일 배양 이후에 침전은 관찰되지 않았다. SEC 프로필에 의해 산출된 모노머 IgG는 4℃ 및 40℃ 모두에서 모든 4개의 IgG에 대해 98% 보다 초과되었다. SEC 프로필에 의해 산출된 회수율은 4℃ 및 40℃ 모두에서 모든 4개의 IgG에 대해 96% 보다 초과되었다(표 21). 참조 범위 밖의 IC50를 보이는 P1C4-h4-IgG2는 이의 효능이 경미하게 감소된 것을 나타내며, 이를 제외한 P1C4 Fc 가변의 효능에 대한 변화는 4℃ 및 40℃에서 33일 이후에 관찰되지 않는다(표 22).
가속 안정성: 용해도
샘플 온도(℃) 배양일 기존 농도(mg/mL) 농도(mg/mL) 회수율 % 모노머 SEC(%)
P1C4-H2-IgG2 4 33 4.6 4.66 >99 >99
P1C4-H2-IgG4 4 33 5.2 5.23 >99 >99
P1C4-H4-IgG2 4 33 4.6 4.71 >99 >99
P1C4-H4-IgG4 4 33 5.5 5.47 >99 >99
P1C4-H2-IgG2 40 33 4.6 4.66 >99 >99
P1C4-H2-IgG4 40 33 5.2 5.28 >99 98
P1C4-H4-IgG2 40 33 4.6 4.46 96.96 >99
P1C4-H4-IgG4 40 33 5.5 5.28 96.00 >99
가속 안정성: 효능
IC 50 (nM) h2- IgG2 h2- IgG4 h4- IgG2 h4- IgG4
평균±SD(Evitra) 69±16 58±5 50±17 61±23
허용범위(50-150%) 34.5-103.5 29-87 25-75 30.5-91.5
4℃에서 33일 동안 75 55 69 62
40℃에서 33일 동안 65 68 88 71
또한, P1C4 인간화 변이체의 혈청 안정성을 특징화하였다. 인간 혈청을 Sigma로부터 제공받았다. 비-인간 영장류 혈청을 Crown Bioscience에서 수집하였다. 에펜도프 튜브에, 950μL 혈청을 50μL IgG와 최종 농도 250㎍/㎖(~1.6μM)로 혼합하고 37℃에서 배양하였다. 200μL의 샘플을 0, 24, 48 및 72시간 시점에서 CB1-발현 세포를 사용하는 유동세포분석 결합 분석을 위해 선정하였다. 테스트된 IgG에 대한 출발 농도는 500nM이고, 샘플을 유동세포분석을 위해 3배 계단희석하여 결합 KD를 검증하였다. 표 23 및 24에 기재된 상기 결과는 인간 또는 NHP 혈청과 37℃에서 24시간 배양한 이후, 친화도의 변화를 보이지 않았다. 인간 및 NHP 혈청으로 48시간 배양한 이후 CB1-발현 세포-결합친화도의 감소를 나나태는 P1C4-h2-IgG2를 제외한 샘플에 대해서는 KD에서 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 또한, P1C4-h4-IgG2는 48시간 이후 감소된 CB1-발현 세포 결합친화도를 나타낸다.
P1C4 인간화 변이체의 인간 혈청 안정성, 24시간
인간 혈청에서 K d (nM) h2- IgG2 h2- IgG4 h4- IgG2 h4- IgG4
평균±SD(Evitra) 69±16 58±5 50±17 61±23
허용범위(50-150%) 14.5-43.5 17-51 15.5-46.5 15-45
0시간 21 16 23 16
24시간 21 11 17 12
48시간 56 19 31 12
72시간 38 20 11 15
P1C4 인간화 변이체의 NHP 혈청 안정성
NHP 혈청에서 Kd (nM) h2-IgG2 h2-IgG4 h4-IgG2 h4-IgG4
평균±SD(Evitra) 69±16 58±5 50±17 61±23
허용범위(50-150%) 14.5-43.5 17-51 15.5-46.5 15-45
0시간 21 19 20 20
24시간 15 12 16 13
48시간 57 37 48 28
72시간 41 29 33 26
P1C4 인간화 변이체의 동결/해동 안정성을 다음과 같이 특징화하였다. 각 인간화 P1C4 Fc 변이체의 동결 스톡으로부터 100μL 분취량을 에서 해동시킨 후, 액체 질소로 빠르게 냉동시켰다. 동결 샘플을 -80℃에서 20분 이상 동안 유지시키고, 이후에 22℃ 수조에서 다시 해동시켰다. 샘플에 이러한 동결/해동 사이클을 10회 수행하였다. 침전을 확인하기 위해 육안 검사를 사용하였다. 상기 샘플로부터 SEC 분석을 위해 동결/해동 사이클 1, 5 및 10에서 20μL 분취량을 제거하였다. SEC 특징화를 위해, 6μL의 배양 샘플을 TSK G3000SWXL SEC 컬럼으로 주입시켰다. 단백질 농도를 SEC 피크 영역으로 측정하였다. 단백질 회수율을 다음의 식으로 계산하였다: F/T 전(농도)/F/T 후(농도)x100 %.
상기 결과는 10 동결/해동 사이클 이후에, 모노머 IgG가 테스트된 모든 4개의 IgG에 대해 97% 보다 높은 것으로 나타났다. 단백질 회수율은 모든 IgG에 대해 96% 보다 초과되었다. P1C4-H2-IG4는 첫번째 동결 해동 사이클 이후에 경미한 탁도를 보였으나, 유의한 침전 또는 단백질 농도의 감소는 관찰되지 않았다. 상기 결과를 표 25-28에 요약하였다. 또한, 5회의 동결/해동 사이클 이후에 회수된 단백질 샘플을 cAMP 길항제 분석으로 테스트하였고, 산출된 IC50 결과는 정상 범위 내에 포함되는 값으로 효능면에서 유의한 변화를 보이지 않는 것으로 나타났다(표 29).
P1C4 -H2- IgG2의 동결/해동 안정성
샘플 F/T 사이클 기존 농도(mg/mL) 농도(mg/mL) 회수율 % 모노머 SEC(%)
P1C4-H2-IgG2 0 4.6 4.60 >99 >99
P1C4-H2-IgG2 1 4.6 4.66 >99 >99
P1C4-H2-IgG2 5 4.6 4.57 >99 >99
P1C4-H2-IgG2 10 4.6 4.58 >99 >99
P1C4 -H2- IgG4의 동결/해동 안정성
샘플 F/T 사이클 기존 농도(mg/mL) 농도(mg/mL) 회수율 % 모노머 SEC(%)
P1C4-H2-IgG4 0 5.2 5.20 >99 >99
P1C4-H2-IgG4 1 5.2 5.21 >99 >99
P1C4-H2-IgG4 5 5.2 5.18 >99 98.49
P1C4-H2-IgG4 10 5.2 5.01 96.41 97.88
P1C4 -H4- IgG2의 동결/해동 안정성
샘플 F/T 사이클 기존 농도(mg/mL) 농도(mg/mL) 회수율 % 모노머 SEC(%)
P1C4-H4-IgG2 0 4.6 4.60 >99 >99
P1C4-H4-IgG2 1 4.6 4.60 >99 >99
P1C4-H4-IgG2 5 4.6 4.58 >99 >99
P1C4-H4-IgG2 10 4.6 4.52 98.35 >99
P1C4 -H4- IgG4의 동결/해동 안정성
샘플 F/T 사이클 기존 농도(mg/mL) 농도(mg/mL) 회수율 % 모노머 SEC(%)
P1C4-H4-IgG4 0 5.5 5.50 >99 >99
P1C4-H4-IgG4 1 5.5 5.46 >99 >99
P1C4-H4-IgG4 5 5.5 5.53 >99 98.60
P1C4-H4-IgG4 10 5.5 5.37 97.64 98.05
인간화 변이체의 동결/해동 안정성: 5일 후 cAMP 활성
IC50(nM) h2-IgG2 h2-IgG4 h4-IgG2 h4- IgG4
평균±SD(Evitra) 69±16 58±5 50±17 61±23
허용범위(50-150%) 34.5-103.5 29-87 25-75 30.5-91.5
5 F/T 사이클 38 28 43 32
4개의 P1C4 Fc 변이체의 안정성을 pH 이동하에서 측정하기 위해서, 0.2mL MabSelect 수지를 10mL 컬럼에 채우고 10mL DPBS pH 7.4로 평형화하였다. 150μL IgG 샘플(~5mg/mL)을 컬럼에 로딩하였다. 컬럼을 1.6mL DPBS로 세척하였다. 이어서, IgG를 1.6mL 소듐 시트레이트(pH ~3.5)로 용출하였다. 단백질의 농도를 측정하였다. 이어서, 기능 분석을 위해 단백질을 ~3mg/mL로 농축하였다. 거식적인 침전이 관찰되지 않았다. 상기 샘플을 14000xg에서 10분 동안 4℃로 스핀다운시켰다. 상등액을 새로운 에펜도프 튜브로 이동시키고, 단백질 농도를 측정하였다. 또한, 상기 샘플을 SEC를 통해 응집에 대해 확인하였고, cAMP 길항제 분석을 통해 기능적 테스트하였다. SEC 프로필은 모노머 IgG 퍼센트가 pH가 pH 3.5로 이동된 이후에 95% 보다 초과된 것을 보였다. cAMP 길항제 결과를 표 30에 기재하였고, P1C4-h2-IgG4, P1C4-h4-IgG2 및 P1C4-h4-IgG4가 pH 3.5에서 안정하며, 측정된 IC50가 허용가능한 범위 내에 포함되는 것으로 나타났다. P1C4-h2-IgG2는 pH 3.5에서 다르게 작동하며, 허용가능한 범위에 비해 낮은 IC50 값을 갖는다. 상기 결과는 pH 안정성 테스트와 유사하다.
pH 이동하에서 PIC4 인간화 변이체의 안정성
IC50(nM) P1C4 -h2-IgG2 P1C4 -h2-IgG4 P1C4 -h4-IgG2 P1C4 -h4-IgG4
평균±SD(Evitra) 69±16 58±5 50±17 61±23
허용범위 34.5-103.5 29-87 25-75 30.5-91.5
pH3.5 34 59 55 43.4
실시예 27. PA13R3 - P1C4의 CDR 돌연변이
각 CDR에서 각각의 아미노산 위치의 역할을 조사하기 위해서, 부위-특이적 포화 돌연변이를 키메라 P1C4 Fab의 모든 CDR 위치에서 수행하였다. NNS 또는 특정 코돈을 포함하는 돌연변이 프라이머를 합성하고, Tris-EDTA 완충제에 용해시키고, 10μM 작업 스톡으로 희석시켰다. 25μL PCR 반응을 고성능 DNA 중합효소를 사용하여 96-웰 플레이트에 수립하였다. 생성된 PCR 생성물을 0.8μL DpnI(20U/μL)으로 각 웰에 37℃에서 5시간 동안 처리하였다. DpnI-처리 PCR 생성물(2μL)을 30㎕ E. coli Dh5α 적격세포로 형질전환하였다. DNA를 형질전환체로부터 미니프렙(miniprep)으로 분리하였고 목적하는 돌연변이를 확인하기 위해서 시퀀싱하였다. 목적하는 클론의 플라즈미드 DNA를 사용하여 E. coli BL21(CodonPlus) 적격세포로 형질전환하였다. 단일 클로니를 Fab 단백질 발현에 사용하였다.
Fab 발현을 위해서, 클로니를 100μL SB 배지를 함유하는 96-웰 플레이트에 포착하고 밤새 배양하였다. 다음 날, 각 웰의 10μL를 사용하여, 500μL ZYM 배지와 50㎍/mL 카나마이신을 딥 웰(deep well) 96 웰 플레이트에 접종하였다. 플레이트를 통기성이 있는 플레이트 밀봉기(breathable plate sealer)로 밀봉하고 36시간 동안 25℃에서 450rpm로 진탕기에서 진탕하였다.
ELISA를 위한 샘플을 제조하기 위해서, 딥 웰 96-웰 플레이트를 3000rpm로 베크만 테이블-탑(Beckman table-top)에서 20분 동안(~2050rcf) 4℃에서 원심분리하였다. 100μL 상등액을 발현 플레이트에서 200μL PBS, pH 7.4를 함유하는 희석 플레이트로 이동시키고 충분히 혼합하였다.
Fab 발현을 ELISA로 측정하였다. 96-웰 하프-웰 ELISA 플레이트(Corning, 3690)를 직접적으로 2㎍/㎖ 항-his 항체(Sigma H1029 2mg/ml)로 50μL/웰로 밤새 4℃에서 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 150μL PBST로 6회 세척하였다. 이어서, 각 웰을 175μL/웰의 3% 우유/PBS, pH 7.4로 1시간 동안 22℃에서 차단시켰다. 이어서, 플레이트를 PBST로 6회 세척한 후, PBS, pH 7.4에서 3회 희석된 25μL/웰 Fab 함유-배양 배지를 각 웰이 첨가하고, 1시간 동안 22℃에서 배양하였다. 플레이트를 다시 PBST로 6회 세척한 후, 50μL/웰의 HRP 표지 항-인간 Fab 항체(0293 Sigma)를 3% 우유로 1:10000으로 희석하여 첨가하고, 22℃에서 1시간 동안 배양하였다. ELISA를 전개하기 위해서, 플레이트를 PBST로 6회 세척하고 50μL/well의 TMB 기질을 첨가하였다. 50μL/웰 1N HCl를 첨가하여 반응을 정지시키고 OD450을 BioTek 리더기로 리딩하였다.
iCAPS-결합 측정 ELISA를 위하여, 96-웰 하프-월 ELISA 플레이트를 2㎍/㎖, 25μL/웰의 스트렙타비딘으로 PBS, pH 7.4에서 밤새 4℃에서 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 중간마다 회전시키면서 150μL PBST로 6회 세척하였다. 이어서, 25μL/웰의 5㎍/㎖ CB1 iCAPS를 플레이트에 첨가하여 1시간 동안 배양하였다. PBST로 6회 세척한 후, 각 웰을 175μL/웰의 3% 우유/PBS pH 7.4로 1시간 동안 22℃에서 차단시켰다. 이어서, 플레이트를 PBST로 6회 세척한 후, PBS pH 7.4로 3회 희석된 25μL/웰 Fab 함유-배양 배지를 각 웰에 첨가하고, 1시간 동안 22℃에서 배양하였다. 플레이트를 다시 PBST로 6회 세척한 후, 50μL/웰의 HRP 표지 항-인간 Fab 항체(0293 Sigma)를 3% 우유로 1:10000으로 희석하여 첨가하고, 22℃에서 1시간 동안 배양하였다. 플레이트를 전개하기 위해서, 플레이트를 PBST로 6회 세척하고, 50μL/웰의 TMB 기질을 첨가하였다. 50μL/웰 1N HCl를 첨가하여 반응을 정지시키고, OD450를 BioTek 리더기로 리딩하였다.
각 클론을 세 차례 분석하였다. Fab 발현에 의해 정규화된 iCAPS에 대한 상대적인 결합을 산출하기 위해서, iCAPS 결합에 대한 ELISA 신호를 Fab 발현 ELISA 데이터로 분할하고, 부모 클론 데이터와 비교하였다. 허용가능한 변화를 부모 클론에 비해 50% 이상의 특이적 iCAPS 결합 활성을 유지하는 클론으로써 정의하였다. 상기 허용가능한 변화를 표 31 및 표 32에 요약하였다. 표시된 돌연변이의 CDR 서열을 표 34에 나타내었다.
허용가능한 돌연변이 PA13R3 - P1C4 중쇄 CDR
CDR 위치 허용 변경
HCDR1 Y1 H, W
　 Y2 F, I, K, N
　 W3 A, F
　 M4 A, E, F, L, N, Q, T, V
　 N5 I, K, L, S, W
HCDR2 Q1 D, E
　 I2 A,D,E,F,G,H,K,L,N,Q,R,S,T,W,Y
Y3 F
　 P4 A,F,H,K
　 G5 A,C,D,E,F,H,I,K,L,M,Q,R,S,T,V,W,Y
　 D6 I,L,M,N,P,Q,V,W,Y
　 G7 A,D,E,F,H,I,K,L,M,N,P,Q,R,S,T,V,Y
　 E8 A,D,M,Q,V,Y
　 T9 A,D,E,F,G,H,I,K,Q,R,S,T,W,Y
　 K10 D,E,H,I,L,M,N,P,Q,R,S,T,V,W,Y
　 Y11 C,D,E,F,G,H,I,L,N,P,Q,R,T,W
HCDR3 S1 N,T,Y
　 Y5 A,C,F,H,N,S
　 L6 D,E,F,G,H,I,K,M,N,Q,S,W,Y
　 P7 A,E,F,G,H,KL,Q,R,S,V,W,Y
　 Y8 A,D,E,F,G,H,I,K,L,M,R,S,V
허용가능한 돌연변이 PA13R3 - P1C4 경쇄 CDR
CDR 위치 허용 변경
LCDR1 S1 A,D,F,L,M,R,T,V,W,Y
　 S2 A,D,E,F,G,H,K,M,N,P,Q,V,W
　 Y3 F
　 L4 F,H,I,K,N,P,Q,R,S,T,W,Y
LCDR2 S1 A,H,N,R
　 T2 A,D,F,G,H,L,M,S,V,W,Y
　 S3 D,F,H,I,K,LN,Q,Y
　 N4 D,E,F,G,H,I,K,Q,R,S,V
　 L5 D,E,F,G,H,I,K,M,N,P,Q,V,W,Y
　 A6 D,F,G,I,K,Q,R,S,V,W
　 S7 A,D,F,G,H,K,L,R,T,V,W
　 G8 A,F,I,N,P,R,S,T,V,Y
LCDR3 H1 A,C,D,E,F,I,K,L,N,R,S,T,V,W,Y
　 Q2 A,C,E,G,N,S,T,V
　 Y3 A,F,G,H,Q,W
　 H4 A,E,G,K,L,N,Q,S,T,V,W
　 R5 A,C,D,E,F,I,L,M,N,Q,V,W,Y
　 S6 A,C,E,F,G,I,M,P,R,T,V,W,Y
　 P7 K,W,Y
P8 D,H
　 T9 D,F,G,I,L,M,N,Q,R,S,V,Y
실시예 28. HRP에 접합하는 P1C4 -h2- IgG4 항체에 의한 간 조직 샘플에서 CB1의 면역-염색.
P1C4-h2-IgG4 항체를 광-연결(Lightning-Link) HRP 접합 키트 형태(Innova Bioscience, 701-0010)로 제조사의 지침에 따라 표지하였다. 파라필름 처리된 인간 간 샘플의 슬라이드를 Clearene 용매(Leica Biosystems)로 5분 동안 처리한 후, 에탄올을 최종 50%의 농도로 감소시켰다. 이어서, 슬라이드를 메탄올/과산화수소에 15분 동안 배치하고 PBS로 간단히 세척하였다. 이어서, 슬라이드를 항원을 회수하기 위해 가열하면서 시트릭 식염수(Vector, H-3300)로 처리한 후, 37℃ 수조에서 20분 동안 미리 예열시킨 PBS(350ml) 및 트립신(2.45ml)에 배치하였다. PBS로 세척한 후, 슬라이드를 카세인(casein)(Vector, SP-5020)으로 1시간 동안 실온에서 차단시켰다. 1:100 희석된 HRP 접합 P1C4-h2-IgG4 또는 동종형을 차단시킨 이후, 대조군 항체를 첨가하고 밤새 4℃에서 배양하였다. 이어서, 슬라이드를 PBS로 세척하고, 3 방울의 ABC 삼차 벡터(Vector ABC Tertiary)(Vector, PK-7100)로 22℃에서 45분 동안 처리하였다. PBS를 사용하여 슬라이드를 3회 세척하였고, DAB 믹스(Vector, SK-4100)를 슬라이드에 5-10분 동안 첨가하고, 이후에 PBS로 간단히 다시 세척하였다. 이후에, 슬라이드를 마이어 헤마토실린(Meyers Haematoxylin)(TCS Biosciences, HS315)으로 1분 동안 대조염색하고 물에 에탄올 농도(50% 내지 100%)를 증가시키면서, 2 라운드의 Clearene 용매로 처리한 후, 퍼텍스(Pertex)(Leica Biosystems)에 고정시켰다.
상기 결과는 양성 초기 NASH(도 25, 왼쪽 패널), NASH 섬유증(도 25, 중간 패널) 및 말기 섬유증(도 25, 오른쪽 패널) 샘플에서 대식세포, 간세포 및 간 근섬유아세포 내의 양성 CB1-특이적 염색을 나타낸다. 동종형 조절 무관 항체(도 26) 또는 정상 조직 샘플(도 27)에서 염색은 관찰되지 않았다.
실시예 29. 일차 인간 간성상세포에서 섬유증의 유전자 마커에 대한 항-CB1 항체의 효과 측정
일차 간성상세포(HSC)를 3명의 건강한 기증자로부터 제공받은 간 조직으로부터 분리하였다. DMEM+10% FBS에서 3계대 이후에, 세포를 플라스틱에서 활성화시키고, 배지에 0.5% 혈청과 밤새 배치하였다. 이어서, 세포를 6 또는 24시간 동안 리모나반트(CB1 길항제), P1C4-h2-IgG4 및 비-기능적 대조군 항체로 다양한 농도에서 처리하였다. α-SMA, 프로-콜라겐 A1(I), TIMP1 및 TGFβ를 포함하는 전섬유형성(pro-fibrotic) 유전자 지문의 억제를 RT-PCR로 측정하고, 데이터를 플롯(plot)하였다.
상기 결과는 HSC가 P1C4-h2 항체로 처리되는 경우에는 프로-콜라겐 A1(I) 발현이 유의하게 감소하지만, 비-기능적 대조군 및 PBS로 처리되는 경우에는 그렇지 않는 것으로 나타났다(도 28). 또한, PBS 및 비-기능적 항체 대조군에 비해 TGFβ(도 29) 및 TIMP1(도 30) 발현이 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 또한, α-SMA 발현의 감소는 PBS 또는 비-기능적 바인더 처리된 세포에 비해 P1C4-IgG1 또는 IgG4로 처리된 세포에서 유의하게 감소되었다(도 31).
실시예 30: 시노몰구스 원숭이( cynomolgus monkey) 뇌 척수액(CSF)에서 항-CB1 항체의 정량화
시노몰구스 원숭이(수컷 2마리 및 암컷 2마리/군)를 표 33의 치료 계획에 따라 P1C4-h2-IgG4로 처리하고 CSF를 표시된 시점에서 수집하였다. 96 웰 플레이트를 1㎍/㎖의 항-ID 항체로 코팅한 후, CSF의 첨가하고 HRP-접합 항-IgG 항체(Abcam) 및 발색시약으로 검출하여 P1C4-h2-IgG4를 ELISA로 정량화하였다.
표 33에 나타낸 바와 같이, 항체는 매우 낮은 레벨에서만 검출된다. 최대 투여량 군에서, 0.1% 미만의 주입된 용량이 CSF에서 검출가능하며, 이는 CNS의 항체 노출이 매우 낮다는 것을 나타낸다.
시노몰구스 원숭이 CSF에서 항-CB1 항체의 정량화
군 시점 농도(ng/ml)
0.3mg/kg IV 투여전 BLQ BLQ BLQ BLQ
2h 1st 투여후(d 1) BLQ BLQ BLQ BLQ
2h 2nd 투여후(d 8) BLQ BLQ 35 BLQ
2h 3rd 투여후(d 15) BLQ BLQ BLQ BLQ
3mg/kg SC 투여전 BLQ BLQ BLQ BLQ
2h 1st(d 1), 2nd(d 8) 및 3rd 투여후(d 15) BLQ BLQ BLQ BLQ
3mg/kg IV 투여전 BLQ BLQ BLQ BLQ
2h 1st 투여후(d 1) BLQ BLQ 37 BLQ
2h 2nd 투여후(d 8) 15 BLQ BLQ BLQ
2h 3rd 투여후(d 15) 21 BLQ BLQ BLQ
40mg/kg IV 투여전 BLQ BLQ NA NA
9h 투여후 86 136* NA NA
BLQ=정량 한계 미만
실시예 31. 시노몰구스 원숭이에서 대사 및 심혈관 요인에 대한 항-CB1 항체의 효과 측정
RIO 프로그램은 여러 요인을 이용한 리모나반트 처리에 대한 심혈관 대사 효과를 입증하였다. 예를 들어, Pi-Sunyeret al., 2006, J Am Coll Cardio, l47:362A가 참조된다. 또한 이와 같이, 본원에 기재된 항-CB1 항체의 효과를 유사한 심혈관 대사 요인에 대한 효과에 대해 평가하였다.
비만 시노몰구스 및 레서스(rhesus) 원숭이에 항-CB1 항체 P1C4-h2-IgG4를 3mg/kg 또는 0.3mg/kg로 매주 피하투여(s.c) 처리하였다. 음성 대조군에 대하여, 영장류의 집합에(1) 약학 담체 단독; 또는(2) CB1에 결합하지 않는 공지된 대조군 항체 중 하나를 주입하였다. 영장류 식품 섭취, 체중, 인슐린 민감성, 중성지방 레벨 및 다른 심혈관 위험 요인에 대한 효과를 관찰하였다.
항-CB1 항체 P1C4-h2-IgG4를 3mg/kg 또는 0.3mg/kg로 처리한 영장류는 감소된 중성지방 레벨 및 다른 심혈관 위험 요인을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 또한, 항-CB1 항체 P1C4-h2-IgG4를 3mg/kg 또는 0.3 mg/kg로 처리한 영장류는 향상된 인슐린 민감성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 대조군 항체 또는 담체-단독 중 하나를 주입한 영장류는 상기 요인의 어떠한 개선도 관찰되지 않았다.
상기 예시적인 실시예에 기재된 본 발명의 많은 변형 및 변화는 당업자에게 일어날 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 첨부된 청구범위에 나타나는 이러한 제한은 본 발명에 배치되어야 한다. 본원에 인용된 모든 참고문헌은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
PA13R3 - P1C4 CDR 내에 허용가능한 돌연변이의 서열
공급원 서열정보 돌연변이 SEQ ID NO
중쇄 CDR1 서열 YYWMN 352
HYWMN Y1→H 443
IYWMN Y1→I 444
WYWMN Y1→W 445
YFWMN Y2→F 446
YKWMN Y2→K 447
YNWMN Y2→N 448
YYAMN W3→A 449
YYFMN W3→F 450
YYWAN M4→A 451
YYWEN M4→E 452
YYWFN M4→F 453
YYWLN M4→L 454
YYWNN M4→N 455
YYWQN M4→Q 456
YYWTN M4→T 457
YYWVN M4→V 458
YYWMI N5→I 459
YYWMK N5→K 460
YYWML N5μL 461
YYWMS N5→S 462
YYWMW N5→W 463
중쇄 CDR2 서열 QIYPGDGETKY 353
DIYPGDGETKY Q1→D 464
EIYPGDGETKY Q1→E 465
QAYPGDGETKY I2→A 466
QDYPGDGETKY I2→D 467
QEYPGDGETKY I2→E 468
QFYPGDGETKY I2→F 469
QGYPGDGETKY I2→G 470
QHYPGDGETKY I2→H 471
QKYPGDGETKY I2→K 472
QLYPGDGETKY I2→L 473
QNYPGDGETKY I2→N 474
QQYPGDGETKY I2→Q 475
QRYPGDGETKY I2→R 476
QSYPGDGETKY I2→S 477
QTYPGDGETKY I2→T 478
QWYPGDGETKY I2→W 479
QYYPGDGETKY I2→Y 480
QIFPGDGETKY Y3→F 481
QIYAGDGETKY P4→A 482
QIYFGDGETKY P4→F 483
QIYHGDGETKY P4→H 484
QIYKGDGETKY P4→K 485
QIYPADGETKY G5→A 486
QIYPCDGETKY G5→C 487
QIYPDDGETKY G5→D 488
QIYPEDGETKY G5→E 489
QIYPFDGETKY G5→F 490
QIYPHDGETKY G5→H 491
QIYPIDGETKY G5→I 492
QIYPKDGETKY G5→K 493
QIYPLDGETKY G5→L 494
QIYPMDGETKY G5→M 495
QIYPQDGETKY G5→Q 496
QIYPRDGETKY G5→R 497
QIYPSDGETKY G5→S 498
QIYPTDGETKY G5→T 499
QIYPVDGETKY G5→V 500
QIYPWDGETKY G5→W 501
QIYPYDGETKY G5→Y 502
QIYPGIGETKY D6→I 503
QIYPGLGETKY D6→L 504
QIYPGMGETKY D6→M 505
QIYPGNGETKY D6→N 506
QIYPGPGETKY D6→P 507
QIYPGQGETKY D6→Q 508
QIYPGVGETKY D6→V 509
QIYPGWGETKY D6→W 510
QIYPGYGETKY D6→Y 511
QIYPGDAETKY G7→A 512
QIYPGDDETKY G7→D 513
QIYPGDEETKY G7→E 514
QIYPGDFETKY G7→F 515
QIYPGDHETKY G7→H 516
QIYPGDIETKY G7→I 517
QIYPGDKETKY G7→K 518
QIYPGDLETKY G7→L 519
QIYPGDMETKY G7→M 520
QIYPGDNETKY G7→N 521
QIYPGDPETKY G7→P 522
QIYPGDQETKY G7→Q 523
QIYPGDRETKY G7→R 524
QIYPGDSETKY G7→S 525
QIYPGDTETKY G7→T 526
QIYPGDVETKY G7→V 527
QIYPGDYETKY G7→Y 528
QIYPGDGATKY E8→A 529
QIYPGDGDTKY E8→D 530
QIYPGDGMTKY E8→M 531
QIYPGDGQTKY E8→Q 532
QIYPGDGVTKY E8→V 533
QIYPGDGYTKY E8→Y 534
QIYPGDGEAKY T9→A 535
QIYPGDGEDKY T9→D 536
QIYPGDGEEKY T9→E 537
QIYPGDGEFKY T9→F 538
QIYPGDGEGKY T9→G 539
QIYPGDGEHKY T9→H 540
QIYPGDGEIKY T9→I 541
QIYPGDGEKKY T9→K 542
QIYPGDGEQKY T9→Q 543
QIYPGDGERKY T9→R 544
QIYPGDGESKY T9→S 545
QIYPGDGETKY T9→T 546
QIYPGDGEVKY T9→W 547
QIYPGDGEYKY T9→Y 548
QIYPGDGETDY K10→D 549
QIYPGDGETEY K10→E 550
QIYPGDGETHY K10→H 551
QIYPGDGETIY K10→I 552
QIYPGDGETLY K10→L 553
QIYPGDGETMY K10→M 554
QIYPGDGETNY K10→N 555
QIYPGDGETPY K10→P 556
QIYPGDGETQY K10→Q 557
QIYPGDGETRY K10→R 558
QIYPGDGETSY K10→S 559
QIYPGDGETTY K10→T 560
QIYPGDGETVY K10→V 561
QIYPGDGETWY K10→W 562
QIYPGDGETYY K10→Y 563
QIYPGDGETKC Y11→C 564
QIYPGDGETKD Y11→D 565
QIYPGDGETKE Y11→E 566
QIYPGDGETKF Y11→F 567
QIYPGDGETKG Y11→G 568
QIYPGDGETKH Y11→H 569
QIYPGDGETKI Y11→I 570
QIYPGDGETKL Y11→L 571
QIYPGDGETKN Y11→N 572
QIYPGDGETKP Y11→P 573
QIYPGDGETKQ Y11→Q 574
QIYPGDGETKR Y11→R 575
QIYPGDGETKT Y11→T 576
QIYPGDGETKW Y11→W 577
중쇄 CDR3 서열 SHGNYLPY 354
NHGNYLPY S1→N 578
THGNYLPY S1→T 579
YHGNYLPY S1→Y 580
SHGNALPY Y5→A 581
SHGNCLPY Y5→C 582
SHGNFLPY Y5→F 583
SHGNHLPY Y5→H 584
SHGNNLPY Y5→N 585
SHGNSLPY Y5→S 586
SHGNYDPY L6→D 587
SHGNYEPY L6→E 588
SHGNYFPY L6→F 589
SHGNYGPY L6→G 590
SHGNYHPY L6→H 591
SHGNYIPY L6→I 592
SHGNYKPY L6→K 593
SHGNYMPY L6→M 594
SHGNYNPY L6→N 595
SHGNYQPY L6→Q 596
SHGNYSPY L6→S 597
SHGNYWPY L6→W 598
SHGNYYPY L6→Y 599
SHGNYLAY P7→A 600
SHGNYLEY P7→E 601
SHGNYLFY P7→F 602
SHGNYLGY P7→G 603
SHGNYLHY P7→H 604
SHGNYLKY P7→K 605
SHGNYLLY P7→L 606
SHGNYLQY P7→Q 607
SHGNYLRY P7→R 608
SHGNYLSY P7→S 609
SHGNYLVY P7→V 610
SHGNYLWY P7→W 611
SHGNYLYY P7→Y 612
SHGNYLPA Y8→A 613
SHGNYLPD Y8→D 614
SHGNYLPE Y8→E 615
SHGNYLPF Y8→F 616
SHGNYLPG Y8→G 617
SHGNYLPH Y8→H 618
SHGNYLPI Y8→I 619
SHGNYLPK Y8→K 620
SHGNYLPL Y8→L 621
SHGNYLPM Y8→M 622
SHGNYLPR Y8→R 623
SHGNYLPS Y8→S 624
SHGNYLPV Y8→V 625
경쇄 CDR1 서열 SSYLH 355
ASYLH S1→A 626
DSYLH S1→D 627
FSYLH S1→F 628
LSYLH S1→L 629
MSYLH S1→M 630
RSYLH S1→R 631
TSYLH S1→T 632
VSYLH S1→V 633
WSYLH S1→W 634
YSYLH S1→Y 635
SAYLH S2→A 636
SDYLH S2→D 637
SEYLH S2→E 638
SFYLH S2→F 639
SGYLH S2→G 640
SHYLH S2→H 641
SKYLH S2→K 642
SMYLH S2→M 643
SNYLH S2→N 644
SPYLH S2→P 645
SQYLH S2→Q 646
SVYLH S2→V 647
SWYLH S2→W 648
SSFLH Y3→F 649
SSYFH L4→F 650
SSYHH L4→H 651
SSYIH L4→I 652
SSYKH L4→K 653
SSYNH L4→N 654
SSYPH L4→P 655
SSYQH L4→Q 656
SSYRH L4→R 657
SSYSH L4→S 658
SSYTH L4→T 659
SSYWH L4→W 660
SSYYH L4→Y 661
경쇄 CDR2 서열 STSNLAS 356
ATSNLAS S1→A 662
HTSNLAS S1→H 663
NTSNLAS S1→N 664
RTSNLAS S1→R 665
SASNLAS T2→A 666
SDSNLAS T2→D 667
SFSNLAS T2→F 668
SGSNLAS T2→G 669
SHSNLAS T2→H 670
SLSNLAS T2→L 671
SMSNLAS T2→M 672
SSSNLAS T2→S 673
SVSNLAS T2→V 674
SWSNLAS T2→W 675
SYSNLAS T2→Y 676
STDNLAS S3→D 677
STFNLAS S3→F 678
STHNLAS S3→H 679
STINLAS S3→I 680
STKNLAS S3→K 681
STLNLAS S3→L 682
STNNLAS S3→N 683
STQNLAS S3→Q 684
STYNLAS S3→Y 685
STSDLAS N4→D 686
STSELAS N4→E 687
STSFLAS N4→F 688
STSGLAS N4→G 689
STSHLAS N4→H 690
STSILAS N4→I 691
STSKLAS N4→K 692
STSQLAS N4→Q 693
STSRLAS N4→R 694
STSSLAS N4→S 695
STSVLAS N4→V 696
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Phe 1 5 10 <210> 763 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 763 His Ser Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 764 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 764 His Thr Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 765 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 765 His Val Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 766 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 766 His Gln Ala His Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 767 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 767 His Gln Phe His Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 768 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 768 His Gln Gly His Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 769 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 769 His Gln His His Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 770 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 770 His Gln Gln His Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 771 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 771 His Gln Trp His Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 772 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 772 His Gln Tyr Ala Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 773 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 773 His Gln Tyr Glu Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 774 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 774 His Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 775 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 775 His Gln Tyr Lys Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 776 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 776 His Gln Tyr Leu Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 777 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 777 His Gln Tyr Asn Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 778 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 778 His Gln Tyr Gln Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 779 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 779 His Gln Tyr Ser Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 780 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 780 His Gln Tyr Thr Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 781 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 781 His Gln Tyr Val Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 782 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 782 His Gln Tyr Trp Arg Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 783 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 783 His Gln Tyr His Ala Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 784 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 784 His Gln Tyr His Cys Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 785 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 785 His Gln Tyr His Asp Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 786 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 786 His Gln Tyr His Glu Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 787 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 787 His Gln Tyr His Phe Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 788 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 788 His Gln Tyr His Ile Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 789 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 789 His Gln Tyr His Leu Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 790 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 790 His Gln Tyr His Met Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 791 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 791 His Gln Tyr His Asn Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 792 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 792 His Gln Tyr His Gln Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 793 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 793 His Gln Tyr His Val Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 794 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 794 His Gln Tyr His Trp Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 795 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 795 His Gln Tyr His Tyr Ser Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 796 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 796 His Gln Tyr His Arg Ala Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 797 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 797 His Gln Tyr His Arg Cys Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 798 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 798 His Gln Tyr His Arg Glu Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 799 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 799 His Gln Tyr His Arg Phe Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 800 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 800 His Gln Tyr His Arg Gly Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 801 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 801 His Gln Tyr His Arg Ile Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 802 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 802 His Gln Tyr His Arg Met Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 803 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 803 His Gln Tyr His Arg Pro Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 804 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 804 His Gln Tyr His Arg Arg Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 805 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 805 His Gln Tyr His Arg Thr Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 806 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 806 His Gln Tyr His Arg Val Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 807 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 807 His Gln Tyr His Arg Trp Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 808 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 808 His Gln Tyr His Arg Tyr Pro Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 809 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 809 His Gln Tyr His Arg Ser Lys Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 810 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 810 His Gln Tyr His Arg Ser Trp Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 811 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 811 His Gln Tyr His Arg Ser Tyr Pro Thr Phe 1 5 10 <210> 812 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 812 His Gln Tyr His Arg Ser Pro Asp Thr Phe 1 5 10 <210> 813 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 813 His Gln Tyr His Arg Ser Pro His Thr Phe 1 5 10 <210> 814 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 814 His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Asp Phe 1 5 10 <210> 815 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 815 His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Phe Phe 1 5 10 <210> 816 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 816 His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Gly Phe 1 5 10 <210> 817 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 817 His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Ile Phe 1 5 10 <210> 818 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 818 His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Leu Phe 1 5 10 <210> 819 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 819 His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Met Phe 1 5 10 <210> 820 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 820 His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Asn Phe 1 5 10 <210> 821 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 821 His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Gln Phe 1 5 10 <210> 822 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 822 His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Arg Phe 1 5 10 <210> 823 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 823 His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Ser Phe 1 5 10 <210> 824 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 824 His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Val Phe 1 5 10 <210> 825 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Light chain CDR3 sequence mut <400> 825 His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Tyr Phe 1 5 10 <210> 826 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Apollo_ECL2_h2m_F <400> 826 ctgcaatctg tttgctcaga cattttccca ctcattgatg aaacctacct 50 <210> 827 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Apollo_ECL2_h2m_R <400> 827 ggaaaatgtc tgagcaaaca gattgcagtt tcttgcagtt ccagcccagg 50

Claims (38)

  1. 항체 또는 단편이 CB1 수용체에 대하여 약 1μM 이하의 결합친화도 Kd를 가지는, 카나비노이드 1(CB1) 수용체에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  2. 제 1항에 있어서,
    항체 또는 단편이 CB1 수용체의 세포외 에피토프(extracellular epitope)에 결합하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  3. 제 1항에 있어서,
    항체 또는 단편이 인간 CB1 수용체에 결합하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  4. 제 1항에 있어서,
    항체 또는 단편이 CB1 수용체 신호 활성을 억제하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  5. 제 1항에 있어서,
    항체 또는 단편이 CB1 수용체 활성을 활성화시키거나 향상시키는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  6. 제 1항에 있어서,
    항체 또는 단편이 CB1 수용체의 역효능제(inverse agonist)인, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  7. 제 1항에 있어서,
    항체가 추가의 치료제, 세포독성제, 면역부착분자(immunoadhesion molecule) 또는 영상화제(imaging agent)와 같은 제제에 접합하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  8. 제 1항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 CB1 수용체 결합에 대해 경쟁할 수 있는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  9. 제 1항에 있어서,
    항체 또는 이의 항원 결합 단편이
    SEQ ID NO: 2, 10, 18 및 26로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부; 및
    SEQ ID NO: 6, 14, 22 및 30로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부를 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  10. 제 1항에 있어서,
    항체 또는 단편이
    SEQ ID NO: 4, 12, 20 및 28로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부; 및
    SEQ ID NO: 8, 16, 24 및 32로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 불변부를 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  11. 제 1항에 있어서,
    항체 또는 이의 단편이
    SEQ ID NO: 2에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변부;
    SEQ ID NO: 4에 따른 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변부;
    SEQ ID NO: 6에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변부; 및
    SEQ ID NO: 8에 따른 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 불변부를 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  12. CB1 수용체 발현 세포와 제 1항에 따른 항체 또는 결합 단편이 접촉하는 단계를 포함하는, CB1을 길항시키는 방법.
  13. CB1 수용체 발현 세포와 제 1항에 따른 항체 또는 결합 단편이 접촉하는 단계를 포함하는, CB1을 효능시키는 방법.
  14. 개체에 제 1항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 이를 필요로 하는 개체에 있어서 CB1 수용체의 길항 작용(antagonism) 또는 효능 작용(agonism)에 반응하는 질병 또는 질환 치료방법.
  15. 제 14항에 있어서,
    질병 또는 질환이 비만, 당뇨, 이상지혈증(dyslipidemia), 대사성질환, 섬유증, 비알콜성 지방간염(NASH), 간질환, 원발성답증간경변(primary biliary cirrhosis), 신장질환, 신장섬유증, 만성신부전, 골다공증, 죽상경화증(atherosclerosis), 심혈관계질환, 암 및 염증성질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  16. 제 14항에 있어서,
    질병 또는 질환이 통증, 다발성경화증 경직(multiple sclerosis spasticity; MS 경직) 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  17. 세포가 제 1항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉하는 단계를 포함하는, CB1과 관련된 질병 또는 질환의 진단방법.
  18. 세포가 제 1항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 접촉하는 단계를 포함하는, CB1 검출방법.
  19. 제 1항에 따른 분리된 항체 또는 단편을 발현하는, 숙주 세포.
  20. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 352, 353 및 354에 따른 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, 카나비노이드 수용체 1(CB1)에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  21. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 각각 SEQ ID NO: 355, 356 및 357에 따른 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는, 카나비노이드 수용체 1(CB1)에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  22. 제 20항 또는 제 21항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 같이 동일한 에피토프에 특이적으로 결합하는, 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  23. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이
    SEQ ID NO: 443-463로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR1;
    SEQ ID NO: 464-577로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR2; 및
    SEQ ID NO: 578-625로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 CDR3을 포함하는, 카나비노이드 수용체 1(CB1)에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  24. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이
    SEQ ID NO: 626-661로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR1;
    SEQ ID NO: 662-742로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR2; 및
    SEQ ID NO: 742-824로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 CDR3을 포함하는, 카나비노이드 수용체 1(CB1)에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  25. 제 20항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 항원 결합 단편이 인간화 항체인, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  26. 제 25항에 있어서,
    항체 또는 이의 항원 결합 단편이 인간 IgG1 Fc 영역을 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  27. 제 20항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서,
    항체 또는 이의 항원 결합 단편이 변형된 Fc 영역을 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  28. 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 SEQ ID NO: 339-341로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변부 아미노산 서열, 및 임의적으로, SEQ ID NO: 337에 따른 경쇄 가변부를 포함하는, 카나비노이드 수용체 1(CB1)에 결합하는 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  29. SEQ ID NO: 341를 포함하는 중쇄 가변부 및 SEQ ID NO: 433, SEQ ID NO: 434 또는 SEQ ID NO: 435를 포함하는 중쇄 불변부를 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  30. SEQ ID NO: 340을 포함하는 중쇄 가변부 및 SEQ ID NO: 433, SEQ ID NO: 434 또는 SEQ ID NO: 435를 포함하는 중쇄 불변부를 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  31. 항체 또는 단편이 CB1 수용체에 대하여 약 100nM 이하의 결합친화도 Kd를 가지는, CB1에 결합하는 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  32. 제 31항에 있어서,
    인간화 항체 또는 단편이 상응하는 비인간화 또는 키메라 항체 또는 단편에 대하여 적어도 2배 이상의 효능으는 CB1 수용체 억제활성을 가지는, 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  33. 제 31항 또는 제 32항에 있어서,
    항체 또는 단편이 감소되거나 결여된 뇌 투과성을 나타내는, 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  34. 제 33항에 있어서,
    항체 또는 단편이 저분자 CB1 수용체 효능제 또는 길항제에 비해 감소된 중추신경계(CNS) 부작용을 나타내는, 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  35. 제 34항에 있어서,
    저분자 CB1 수용체 효능제 또는 길항제가 AM6545, AM251, 타라나반트(taranabant) 또는 리모나반트(rimonabant)인, 분리된 인간화 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  36. 개체에 제 20항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 따른 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하며, 이를 필요로 하는 개체에 있어서 CB1 수용체의 길항 작용 또는 효능 작용에 반응하는 질병 또는 질환 치료방법.
  37. 제 36항에 있어서,
    질병 또는 질환이 비만, 당뇨, 이상지혈증, 대사성질환, 섬유증, 비알콜성 지방간(NASH), 간질환, 원발성답증간경변, 신장질환, 신장섬유증, 만성신부전, 골다공증, 죽상경화증, 심혈관계질환, 암, 염증성질환, 통증, MS 경직(MS spasticity) 및 녹내장을 포함하는 안과질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  38. 제 36항에 있어서,
    항체 또는 이의 항원 결합 단편이 감소되거나 결여된 뇌 투과성을 나타내는, 방법.
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