KR20160128418A - 고양이과 동물에서 간질 장애의 치료에 사용하기 위한 이메피토인 - Google Patents

고양이과 동물에서 간질 장애의 치료에 사용하기 위한 이메피토인 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고양이과 동물, 바람직하게는 고양이에서 하나 이상의 간질 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

Description

고양이과 동물에서 간질 장애의 치료에 사용하기 위한 이메피토인{IMEPITOIN FOR USE IN TREATING EPILEPTIC DISORDERS IN A FELINE}
본 발명은 수의학, 특히, 고양이과 동물에서 간질 장애(epileptic disorder)의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
고양이에서 항간질 약물(AED)에 의한 임상적 특징 및 치료는 기본적으로 개 및 다른 종과 상이하다. 치료 옵션은 제한되며, 단지 제한된 데이타가 이용가능하다(Platt 2001). "국제 간질 연맹"(International League Against Epilepsy; ILAE)은, 다수의 사례를 갖는 충분히 조절된, 무작위화된, 이중-맹검 시험의 경우 클래스 I로부터 전문가의 의견 및 일화적 사례 보고의 경우 클래스 IV까지 4개의 연구 품질 카테고리로 사람 치료에 대한 연구를 등급화한다. 고양이에서 간질 치료에 대한 지식은 최저 등급의 증거(클래스 IV)로 여겨질 수 있다.
따라서, 고양이에 대한 적절한 치료 옵션을 선택하는 것은 당해 분야의 숙련가에게 매우 어렵다. 또한, 고양이가 개 및 다른 종과 비교하여 대부분의 AED에 대해 다르게 반응한다는 것을 입증하는 충분한 양의 증거가 존재한다(Pakozdy et al. 2014). 많은 AED는 고양이에서 호의적이지 않은 약동학적 특성, 낮거나 입증되지 않은 효능 또는 심지어 독성 효과를 가지면서, 하기 상세히 기재된 바와 같이 이들의 잠재적 사용을 제한한다.
경구 디아제팜(diazepam)은 개(3 내지 4시간)에서보다 고양이에서 더 긴 제거 반감기(15 내지 20시간)를 가지며, 고양이는, 랫트, 마우스, 개 및 사람을 포함하는, 다른 종과 대조적으로 약물에 대한 기능적 내성(functional tolerance)이 발달되지 않는다. 진정(sedation), 다뇨증(polyuria) 및 다음증(polydipsia)과 같은 치명적이지 않은 부작용 사례(adverse event) 이외에, 이는 잠재적으로 치명적인 특이 간독성(idiosyncratic hepatotoxicosis), 간 괴사(hepatic necrosis) 및 간부전(liver failure)과 관련되어 있다. 결과적으로 경구 디아제팜은 고양이에서 금기되는 것으로 간주된다(Smith Bailey 2009). 이러한 상황은 클로라제페이트(clorazepate)와 같은 다른 벤조디아제핀과 유사하다. 효능 측면에서, 완전 벤조디아제핀 작용제가 매우 효과적인 치료인 것으로 여겨지지만, 가능한 생명 위협적인 부작용으로 인해 사용되지 않는다.
브로마이드(bromide)도 또한 충분히 효과적인 것으로 간주되지 않으며, 그 이유는 발작이 치료된 고양이의 약 35%에서만 조절되기 때문이며, 브로마이드는 고양이에서 심각한 부작용, 특히 치료된 고양이의 35 내지 42%에서 발생하는 특이적 알레르기 폐렴과 관련된다. 이러한 부작용 사례는 잠재적으로 생명을 위협하기 때문에, 브로마이드도 또한, 개와 대조적으로, 고양이에서 치료 옵션이 아니다(Boothe et al. 2002).
페노바르비탈(phenobarbital)은, 이의 낮은 가격, 비교적 긴 제거 시간, 오랜 만성적 사용 이력 및 허용되는 내약성(tolerability)에 의거하여, 현재 선택되는 치료법이다. 그러나 안전성 프로파일 및 약동학은 개 및 다른 종과 상이하다. 개와 대조적으로, 이는 간병증 및 약물 내성의 발달과 연관되지 않는다. 고양이에서, 진정, 실조(ataxia), 다뇨증, 다음증, 백혈구감소증(leukopenia), 혈소판감소증(thrombocytopenia), 림프절병증(lymphadenopathy), 피부 발진(skin eruption) 및 응고병증(coagulopathy)이 부작용 사례로서 기재되었다. 최근 연구에서, 진정은 모든 치료된 사례 중 40%가 넘는 사례에서 보고되었으며, 심지어 2건의 치명적인 사례를 초래했다(한 고양이는 페노바르비탈이 발작을 조절하지 못하고 심각한 진정(severe sedation)으로 이어졌기 때문에 안락사되었고, 또 다른 고양이는 심각한 진정으로 인해 사망 사고가 있었다)(Pakozdy et al. 2013). 또한, 페노바르비탈은 강력한 중독 효과를 갖는다. 이는 다수의 사례에서 효과적이지만; 여전히 상당히 높은 비율의 불량한 반응 간질 고양이(약 30%)가 존재하는 것으로 여겨진다.
20mg/kg 용량의 조니사마이드(zonisamide)를 투여받은 건강한 고양이 중 대략 절반이 식욕부진, 설사, 구토, 기면 및 실조와 같은 부작용을 경험하며, 충분한 효능이 납득이 가도록 입증되지 못했다.
레베티라세탐(levetiracetam)은 페노바르비탈 치료 하에 난치성 간질(refractory epilepsy)을 갖는 고양이에서 부가적 치료(add-on therapy)로서 어느 정도 효과적인 것으로 한 연구에서 나타났지만, 이는 단지 10마리의 고양이에서 그리고 방법론적 약점을 갖는 연구에서 보여준 결과였다. 진정, 식욕부진 및 과다침분비는 귀속된 부작용이었다. 다른 약물은 고양이에서 단지 일화적으로 사용되었고, 임상적 실시에서 이들의 일상적 사용을 지지하는 데이타는 없다(Pakozdy et al. 2014).
반즈 HL 등(Barnes HL et al., JAVMA 2004, 225(11): 1723-1726)은 발작을 갖는 17마리의 고양이에서 임상적 징후, 기저 원인 및 결과를 논의하였다.
프롬 GH 등(Fromm et al. 1985)은 고양이의 삼차 신경 복합체에 대한 실험적인 항간질 감마-아미노부티르산(GABA) 작용제 약물 프로가바이드(progabide)의 효과를, 확립된 항간질 약물의 효과 및 다양한 GABA 작용제 및 길항제의 효과와 비교하였다. 이들 실험에 의해, THIP 또는 무스시몰이 아닌, 프로가바이드가 항간질 특성을 가질 것으로 나타났다. 그러나, 3가지 GABA 작용제의 차별적인 효과에 대한 이유는 아직 해명되지 않았다.
모리모토 K 및 동료(Morimoto K et al. 1993)는 고양이과 동물의 편도 또는 해마 점화된 발작에 대한 GABA 작용제의 항경련 효과의 비교 연구를 수행하였다. 이들은 프로가바이드, SKF89976A 및 감마-비닐 GABA가 부분적 발병 및 이차적으로 전신화된 변연계 발작에 대해 강력한 항경련 효과를 갖는다는 것을 보여주었다. 그러나, 선택적인 GABAB 수용체 작용제인 바클로펜은 발화된 발작의 임의의 지표에 대해 항경련 효과를 나타내지 않았다.
퀘스넬 AD 등(Quesnel AD et al., JAVMA 1997, 210(1): 72-77)은 30건의 사례에서 발작 장애를 갖는 고양이의 임상 관리 및 결과를 논의하였다.
슈바르츠-포르쉐 D 등(Schwartz-Porsche D et al., Feline Epilepsy. In: Inderi RJ ed. Problems in Veterinary Medicine. Vol. 1, No. 4., Philadelphia, PA, Lippincott, 1989: 628-649)은 고양이과 간질에 대한 검토를 제공한다.
WO　2013/024023은 맛 차폐된 약제학적 조성물을 개시한다.
요약하면, 고양이에서 AED는 개와 상당히 상이한 부작용 사례 프로파일을 보여준다. 개, 사람 및 설치류에서 페노바르비탈 및 벤조디아제핀에 대해 흔한 내약성의 발달은 고양이에서 미미한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 진정은 상기 언급된 바와 같이 고양이에서 사용되는 모든 항간질 약물에서 흔한 부작용이다. 이는 병든 고양이에서 삶의 질을 관련성 있게 감소시키는 것으로 여겨질 수 있으며, 또한 주인-고양이 상호작용에 있어서 불리한 점이다.
따라서, 본 발명의 목적은, 선행 기술의 문제를 극복하는, 고양이과 동물에서 간질 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제를 제공하기 위한 것이다.
한 측면에서, 본 발명의 목적은 고양이과 동물에서 하나 이상의 간질 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인) 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 제공함으로써 놀랍게도 달성되었다.
하나 이상의 간질 장애의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 고양이과 동물에서 하나 이상의 간질 장애의 상응하는 예방 및/또는 치료 방법, 및 고양이과 동물에서 하나 이상의 간질 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제학적 조성물/약제의 제조를 위한 용도도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
이메피토인(AWD 131-138 또는 ELB 138; 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온)은 신규한 항간질 약물(AED)에 대한 EILAT IV, V 및 XI 회의에서 발표된 신규한 화학 물질이다(Bialer et al., 1999, 2001, 2013).
Figure pct00001
이는 일련의 이미다졸리논으로부터 1990년도에 개발되었다. 더욱이, 이는 NINDS-후원 항경련제 선별 프로젝트(ASP)에서 시험되었다. 이메피토인은 이의 광범위한 항경련 활성, 높은 치료 지수 및 불안 완화 효과를 예측하는 시험에서의 이의 효능으로 인해 추가의 개발을 위해 선택되었다. 이는 I상 임상 연구가 진행되었지만, 사람을 위한 추가의 임상적 개발은 보류되었다. 그러나, 개에서의 흥미로운 발견은 개과 동물의 간질을 위한 신규한 AED로서 이메피토인을 개발하려는 결정으로 이어졌다. 설치류, 개 및 영장류에서 이메피토인의 항경련제 효능을 논의하는 다양한 문헌이 존재한다(Loescher W et al., 2004; Rieck S et al., 2006; Loescher W et al., 2013; Penderis J et al., 2013; Rundfeldt C et al., 2014; WO 2004/032938).
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 고양이과 동물에서 하나 이상의 간질 장애의 예방을 위한 방법에서 본원에 기재된 바와 같은 사용을 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인) 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 제공함으로서 놀랍게도 달성되었다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같은 사용을 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인) 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 제공함으로써 놀랍게도 달성되었으며, 여기서 하나 이상의 간질 장애는 특발성(원발성, 유전성) 간질(idiopathic(primary, genetic) epilepsy), 증후성(속발성, 구조적/대사성) 간질(symptomatic(secondary, structural/metabolic) epilepsy), 잠복성(원인 불명, 가능 증후성) 간질(cryptogenic(of unknown cause, probable symptomatic) epilepsy), 반응성 간질 발작(reactive epileptic seizure)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 특발성(원발성, 유전성) 간질 및 증후성(속발성, 구조적/대사성) 간질 및 잠복성(원인 불명, 가능 증후성) 간질이고, 더 바람직하게는 특발성(원발성, 유전성) 간질이다.
이러한 맥락에서 그리고 본 발명의 과정에서, 용어 "특발성 간질", "원발성 간질" 및 "유전성 간질"은 상호교환적으로 사용된다. 이것은 또한 상호교환적으로 사용되는 용어 "증후성 간질", "속발성 간질" 및 "구조적/대사성 간질"에 대해서도 마찬가지이다. 마지막으로, 용어 "가능 증후성 간질", "잠복성 간질" 및 "원인 불명 간질"도 상호교환적으로 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 제공함으로써 놀랍게도 달성되었으며, 여기서 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염은 하나 이상의 추가의 항간질 약물과 함께, 바람직하게는 동시, 순차적 및/또는 시간순으로 엇갈린 공-투여의 형태로, 더 바람직하게는 동시 공-투여로 투여된다.
바람직하게는, 이러한 하나 이상의 추가의 항간질 약물은 페노바르비탈, 디아제팜, 포타슘 브로마이드(potassium bromide), 클로라제페이트, 레베티라세탐, 가바펜틴(gabapentin), 조니사마이드, 프레가발린(pregabalin), 프로펜토필린(propentophyllin), 타우린(taurine), 토피라메이트(topiramate)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더 바람직하게는, 고양이과 동물은 우선 페노바르비탈, 디아제팜, 포타슘 브로마이드, 클로라제페이트, 레베티라세탐, 가바펜틴, 조니사마이드, 프레가발린, 프로펜토필린, 타우린, 토피라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 항간질 약물, 바람직하게는 페노바르비탈로 치료된 후 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염으로 치료를 전환시켰다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 제공함으로써 놀랍게도 달성되었으며, 여기서 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염은 단일요법의 형태로 투여되고, 즉, 하나 이상의 추가의 항간질 약물, 예를 들면, 본원에 개시된 것들, 특히 페노바르비탈과 함께, 예를 들면, 동시, 순차적 및/또는 시간순으로 엇갈린 공-투여로 투여되지 않는다.
의혹을 피하기 위해, 이러한 맥락에서 "단일요법"은 단지 항간질 약물로의 치료를 나타낸다. 즉, 이러한 단일요법 항간질 치료 동안 고양이과 동물에게 다른 항간질 약물이 주어지지 않는다. 그러나, 하나 이상의 다른 약물, 즉, 비-항간질 약물이 하나 이상의 간질 장애가 아닌 하나 이상의 다른 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 고양이과 동물에게, 예를 들면, 동시, 순차적 및/또는 시간순으로 엇갈린 공-투여로 공-투여된다는 것은 사실일 수 있고/있거나 심지어 바람직할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 제공함으로써 놀랍게도 달성되었으며, 여기서 하나 이상의 간질 장애는 항간질 약물 내성 또는 -난치성 간질 장애, 바람직하게는 페노바르비탈-내성 또는 -난치성 간질 장애, 더 바람직하게는 페노바르비탈-내성 또는 -난치성 특발성(원발성, 유전성) 간질 및 페노바르비탈-내성 또는 -난치성 증후성(속발성, 구조적/대사성) 간질 및 페노바르비탈-내성 또는 -난치성 가능 증후성(잠복성, 원인 불명) 간질, 가장 바람직하게는 페노바르비탈-내성 또는 -난치성 특발성(원발성, 유전성) 간질이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 제공함으로써 놀랍게도 달성되었으며, 여기서 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염은 l일 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회, 더 바람직하게는 1일 2회 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 제공함으로써 놀랍게도 달성되었으며, 여기서 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염은 체중 1kg당 1 내지 150mg, 바람직하게는 체중 1kg당 5 내지 100mg, 더 바람직하게는 체중 1kg당 5 내지 50mg, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 20 내지 100mg, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 20 내지 60mg, 가장 바람직하게는 체중 1kg당 25 내지 40mg의 용량으로 투여되며, 이러한 용량은 바람직하게는 1일 1회, 2회 또는 3회, 더 바람직하게는 1일 1회 또는 2회, 가장 바람직하게는 1일 2회 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 제공함으로써 놀랍게도 달성되었으며, 여기서 투여되는 용량은 체중 1kg당 20 내지 60mg, 바람직하게는 체중 1kg당 25 내지 40mg이고, 바람직하게는 이러한 용량은 1일 2회 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 제공함으로써 놀랍게도 달성되었으며, 여기서 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염은 경구로 또는 비경구적으로, 바람직하게는 경구로 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 제공함으로써 놀랍게도 달성되었으며, 여기서 고양이과 동물은 고양이이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공함으로써 놀랍게도 달성되었다. 다른 고양이과 항간질 약물 치료와 달리, 이메피토인은 유리하게, 심지어 고용량, 예를 들면, 체중 1kg당 20 내지 60mg, 바람직하게는 체중 1kg당 25 내지 40mg, 예를 들면, 체중 1kg당 20 내지 60mg, 바람직하게는 체중 1kg당 25 내지 40mg으로 1일 1회, 2회 또는 3회 투여될 때에도, 고양이과 동물에서 진정 또는 다른 상당한 부작용을 유발하지 않는다.
더욱이, 벤조디아제핀 결합 부위에서 부분 작용제인 이의 작용 방식을 고려하면, 다른 벤조디아제핀에 대한 것과 유사한 잠재적으로 치명적인 부작용이 이메피토인에 대해서도 예상될 수 있다. 그러나, 놀랍게도 이메피토인은 간에 대한 임의의 독성 효과나 다른 벤조디아제핀-유사 부작용 사례도 유발하지 않는다.
또한 그리고 예상외로, 이메피토인은 고양이에서 간질 발작을 조절하는데 매우 효과적이다. 페노바르비탈 치료 하에 조절되지 않거나 지속적인 발작을 갖는 고양이는 이메피토인 단일요법 치료로 이행된 후 발작이 없어졌고, 이는, 단지 부가적 치료만이 효과적인 제한된 레베티라세탐 데이타보다 우수하다. 이는, 이메피토인이 페노바르비탈과 단지 유사한 효능을 갖고, 난치성 페노바르비탈 사례, 즉, 페노바르비탈 내성 또는 -난치성 간질 장애를 겪는 환자를 위한 대체물로서 여겨지지 않는 개에서의 상황과 매우 대조적이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 제공함으로써 놀랍게도 달성되었으며, 여기서 고양이과 동물은 페노바르비탈, 디아제팜, 포타슘 브로마이드, 클로라제페이트, 레베티라세탐, 가바펜틴, 조니사마이드, 프레가발린, 프로펜토필린, 타우린, 토피라메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 항간질 약물로의 치료 하에, 바람직하게는 페노바르비탈로의 치료 하에 조절되지 않거나 지속적인 발작을 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 제공함으로써 놀랍게도 달성되었으며, 여기서 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인) 또는 이의 생리적으로 허용되는 염의 투여는, 바람직하게는 체중 1kg당 15mg 이상의 용량, 더 바람직하게는 체중 1kg당 20 내지 60mg의 용량, 더 바람직하게는 체중 1kg당 25 내지 40mg의 용량, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg 또는 60mg의 용량, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg 또는 60mg의 용량, 가장 바람직하게는 체중 1kg당 25mg, 30mg, 35mg 또는 40mg의 용량에서 완전한 발작의 예방(발작 자유(seizure freedom))을 초래한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 제공함으로써 놀랍게도 달성되었으며, 여기서 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인) 또는 이의 생리적으로 허용되는 염의 높은 초기/개시 용량은, 발작의 효과적인 조절 및/또는 예방, 바람직하게는 보통의 또는 양호한 발작 조절, 더 바람직하게는 발작의 완전한 예방(발작 자유)을 유지하면서 치료 과정 동안 감소된다. 바람직한 초기/개시 용량은 체중 1kg당 15mg 이상, 더 바람직하게는 체중 1kg당 20 내지 60mg의 용량, 더 바람직하게는 체중 1kg당 25 내지 40mg의 용량, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg 또는 60mg의 용량, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg 또는 60mg의 용량, 가장 바람직하게는 체중 1kg당 25mg, 30mg, 35mg 또는 40mg의 용량이다. 초기/개시 용량은 초기 치료 후 체중 1kg당 0.5 내지 60mg, 바람직하게는 체중 1kg당 1 내지 30mg, 더 바람직하게는 체중 1kg당 5 내지 20mg, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 1mg, 2mg, 5mg, 8mg, 10mg, 12,5mg, 15mg, 18mg, 20mg, 25mg 또는 30mg 체중, 가장 바람직하게는 체중 1kg당 5mg, 10mg, 15mg 또는 20mg의 낮은 유지 용량으로 감소될 수 있다. 바람직하게는 이러한 용량은 1일 1회, 2회 또는 3회, 더 바람직하게는 1일 1회 또는 2회, 가장 바람직하게는 1일 2회 투여된다. 초기/개시 용량은 낮은 유지 용량보다 더 높아야 한다. 초기/개시 용량(초기 치료)으로부터 낮은 유지 용량으로의 전환은 치료 개시 후 1일, 바람직하게는 치료 개시 후 2일 내지 9개월, 더 바람직하게는 치료 개시 후 3일 내지 6개월, 가장 바람직하게는 치료 개시 후 3일 내지 3개월에 시작하여 치료 중 어느 때라도 수행될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 양태를 추가로 상세하게 기재하기 전에, 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 맥락상 달리 분명히 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함하는 것으로 주지되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 모든 주어진 범위 및 값은 당해 분야의 숙련가에 의해 달리 지시되거나 공지되지 않는 한 1 내지 5%로 가변적일 수 있으며, 따라서, 용어 "약"은 설명 및 청구범위로부터 통상적으로 생략되었다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있더라도, 바람직한 방법, 장치 및 물질이 이하 기재된다. 본원에 언급된 모든 공보는 본 발명과 관련되어 사용될 수 있는 공보에 보고된 물질, 부형제, 담체 및 방법을 기재하고 개시하는 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다. 본 발명이 선행 발명으로 인해 이러한 개시내용에 앞설 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되는 것은 본원에 단 하나도 없다.
하기에서, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인)이 또한 (본) 발명의 화합물로서 언급된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 2급 또는 3급 아민과 같이 충분한 염기성 그룹을 갖는 경우, 무기산 및 유기산에 의해 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 요오드산, 황산, 인산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 탄산, 포름산, 아세트산, 설포아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말론산, 말레산, 석신산, 타르타르산, 라세미산, 말산, 엠본산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 타우로콜산, 글루타르산, 스테아르산, 글루탐산 또는 아스파르트산에 의해 형성된다. 형성된 염은, 특히, 하이드로클로라이드, 클로라이드, 하이드로브로마이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 포스페이트, 메탄설포네이트, 토실레이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 포르메이트, 아세테이트, 설포아세테이트, 트리플레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 석시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 엠보네이트, 만델레이트, 푸마레이트, 락테이트, 시트레이트, 글루타레이트, 스테아레이트, 아스파르테이트 및 글루타메이트이다. 더욱이, 본 발명의 화합물로부터 형성된 염의 화학양론은 1의 정배수(integral multiple) 또는 비-정배수일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 카복시, 설폰산, 인산 또는 페놀 그룹과 같은 충분한 산성 그룹을 함유하는 경우, 무기 염기 및 유기 염기에 의해 이의 생리적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 적합한 무기 염기의 예는 수산화암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘이고, 유기 염기의 예는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 데하이드로아비에틸아민, 사이클로헥실아민, 디벤질에틸렌-디아민 및 라이신이다. 더욱이, 본 발명의 화합물로부터 형성된 염의 화학양론은 1의 정배수 또는 비-정배수일 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 용매 또는 수용액으로부터의 결정화에 의해 수득될 수 있는 이의 용매화물, 특히, 수화물의 형태로 존재하는 것이 또한 가능하다. 더욱이, 1, 2, 3개 또는 임의의 수의 용매화물 또는 수 분자가 본 발명의 화합물과 조합하여 용매화물 및 수화물을 제공하는 것이 가능하다. 용어 "용매화물"은 수화물, 알코올화물 또는 다른 결정화 용매화물을 의미한다.
본 발명의 과정에서, (항간질) 약물 내성 또는 -난치성 간질 장애, 바람직하게는 페노바르비탈-내성 또는 -난치성 간질 장애는 지속된 치료 성공(예를 들면, 발작 자유 또는 발작 빈도의 유의미한 감소)을 달성하기 위해 1개 또는 2개의 허용되고 적절하게 선택되고 사용된 항간질 약물(AED) 스케쥴(단일요법으로든 병용하든)의 충분한 시도의 실패를 나타낸다.
고양이과 동물
본원에서, 고양이과 동물은 펠리다에과(Felidae family)(즉, 펠리드(felid))의 일원이다. 따라서 이는 고양이아과(felinae) 또는 표범아과(pantherinae)에 속할 수 있다. 용어 고양이과 동물은 용어 고양이, 예를 들면, 집고양이를 포함한다. 용어 집고양이는 용어 펠리스 카투스(Felis catus) 및 펠리스 실베스트리스 카투스(Felis silvestris catus)를 포함한다.
투여량
본 발명에 따르는 본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은, 예를 들면, 특정한 제제의 약력학적 특성 및 이의 투여 모드 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 본질 및 정도; 동시 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능 및 목적하는 효과와 같은 공지된 인자에 따라 물론 가변적일 것이다. 의사 또는 수의사는 장애의 예방, 대항 또는 이의 진행의 저지에 필요한 약물의 유효량을 결정하고 처방할 수 있다.
또한, 방사성 동위원소 표지된 본 발명의 화합물(예: 99 mTc)은 본 발명의 화합물 및 이의 신체 내 잠재적 대사물의 분포를 검사하는데 사용될 수 있다. 현재 이용가능한 과학적 데이타를 토대로, 본 발명의 화합물의 용량은, 지시된 효과를 위해 사용될 때, 체중 1kg당 0,5 또는 1 내지 150mg, 바람직하게는 체중 1kg당 5 내지 100mg, 더 바람직하게는 체중 1kg당 5 내지 50mg, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 20 내지 100mg, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 20 내지 60mg, 가장 바람직하게는 체중 1kg당 25 내지 40mg의 범위일 것이다. 개별적인 용량의 예는 체중 1kg당 1mg, 2mg, 5mg, 8mg, 10mg, 12,5mg, 15mg, 18mg, 20mg, 22mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 바람직하게는 체중 1kg당 10mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg 또는 60mg, 더 바람직하게는 체중 1kg당 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg 또는 60mg, 가장 바람직하게는 체중 1kg당 25mg, 30mg, 35mg 또는 40mg이다. 이들 용량은 바람직하게는 1일 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 매일 1회 또는 2회/1일 1회 또는 2회, 더 바람직하게는 1일 2회 투여된다. 또한, 1일 2회 또는 3회 처리되는 경우, 동일하거나 상이한 용량이 투여될 수 있다.
대안적으로, 상기 투여량은 2일에 1회 한 번의 용량 내지 1주에 1회 한 번의 용량까지 어디든 분할/감소될 수 있다. 치료는 급성 뿐만 아니라 만성 환경 모두에서 임상적으로 명백한 사례에 권할 만하다.
투여
투여에 적합한 형태는 예를 들면 본 발명의 화합물의 비경구 또는 경구 투여, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 화합물은 예를 들면 고체, 바람직하게는 정제 제형 또는 액체 제형으로 제형화될 수 있다.
효능
효능은 주어진 관찰 기간, 예를 들면, 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 24개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년, 10년 또는 심지어 더 긴 기간에 걸쳐 발작 자유(발작의 완전한 예방)를 달성한 동물의 비율을 토대로 한다. 이러한 발작 자유는, 예를 들면, 체중 1kg당 15mg 이상의 용량, 예를 들면, 체중 1kg당 20 내지 60mg의 용량 또는 체중 1kg당 25 내지 40mg의 용량, 예를 들면, 체중 1kg당 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg 또는 60mg, 바람직하게는 체중 1kg당 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg 또는 60mg, 더 바람직하게는 체중 1kg당 25mg, 30mg, 35mg 또는 40mg의 용량의 본 발명의 화합물로 바람직하게는 상당한 부작용 사례 없이 달성될 수 있다.
치료 과정 동안, 초기/개시 용량은 본원에 기재된 지시된 효과를 달성하기 위해 낮은 유지 용량으로 감소될 수 있다. 이들 낮은 유지 용량은 바람직하게는 체중 1kg당 0.5 내지 60mg, 더 바람직하게는 체중 1kg당 1 내지 30mg, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 5 내지 20mg의 범위이다. 개별적인 용량의 예는 체중 1kg당 1mg, 2mg, 5mg, 8mg, 10mg, 12.5mg, 15mg, 18mg, 20mg, 22mg, 25mg, 30mg, 가장 바람직하게는 체중 1kg당 5mg, 10mg, 15mg, 20mg 또는 25mg이다. 이들 용량은 또한 바람직하게는 1일 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 하루 1회 또는 2회/1일 1회 또는 2회, 더 바람직하게는 1일 2회 투여된다.
이러한 맥락에서 그리고 본 발명의 맥락에서 "발작 자유"(발작의 완전한 예방) 또는 "발작이 없는"은 주어진 동물이 각각의 관찰 기간, 바람직하게는 1년 내에 1회 이상의 발작을 나타내지 않음을 의미한다.
본 발명의 맥락에서 "양호한 발작 조절" 또는 "발작의 양호한 조절"은 주어진 동물 용량이 각각의 관찰 기간, 바람직하게는 1년 내에 1회 내지 5회의 발작만을 나타냄을 의미한다.
본 발명의 맥락에서 "온건한 발작 조절" 또는 "발작의 온건한 조절"은 주어진 동물 용량이 각각의 관찰 기간, 바람직하게는 1년 내에 6회 내지 10회의 발작만을 나타냄을 의미한다.
본 발명의 맥락에서 "불량한 발작 조절" 또는 "발작의 불량한 조절"은 주어진 동물 용량이 각각의 관찰 기간, 바람직하게는 1년 내에 단지 10회가 넘는 발작을 나타냄을 의미한다.
상당한 부작용 사례
본 발명의 화합물은 고양이과 동물에게 본원에 기재된 용량 및 투여 요법의 투여시 유리하게는 그리고 바람직하게는 상당한 부작용 사례를 유발/유도하지 않는다. 이러한 맥락에서 그리고 본 발명의 맥락에서 "상당한 부작용 사례"는 심각한 진정, 심각하고 장기간 지속되는 기면(severe and long lasting somnolence)(즉, 3시간 초과), 간독성, 간 괴사, 간부전, 신장 손상(kidney damage), 신부전(kidney failure), 약물 중독(drug addiction), 백혈구감소증, 혈소판감소증, 림프절병증, 응고병증 및/또는 사망(death)을 나타낸다.
도 1은 수컷(M) 및 암컷 고양이(F)에서 0일, 14일 및 29일에 30　mg/kg 이메피토인의 제1 경구 용량 후 이메피토인의 평균 혈장 농도-시간 곡선이다(반-대수 척도).
도 2는 간 기능을 판단하고 간 병리를 규명하는데 일상적으로 사용되는, 혈중 효소에 대한 임상 화학 결과(A = 미처리/대조군; B = 1일 2회 체중 1kg당 30mg의 이메피토인)이다.
도 3은 1일 2회 체중 1kg당 40 또는 80mg의 용량의 이메피토인 또는 플라세보의 투여 후 혈청 중 알칼리성 포스파타제(AP)의 측정이다. AP는 간 기능을 판단하고 간 병리를 규명하는데 일상적으로 사용되며, 상승된 AP는 다양한 질환이 있음을 나타낸다. 여기서 측정된 모든 값은 정규 분산으로 생리학적 범위 내에 있다. 0일은 치료 개시 전 측정을 반영한다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이지만; 이는 본원에 개시된 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1 - 약동학
예를 들면, 1일 2회 체중 1kg당 30mg(체중 1kg당 60mg의 1일 용량)의 이메피토인의 바람직한 용량에서 경구로 투여되는 경우, 최고 혈장 농도(tMax)는 투여 후 중앙값 1시간(0.5 내지 3시간 범위), 대부분의 경우 1시간 내에 도달한다. 이 혈장 농도는 다음 24시간에 걸쳐 급격히 감소하고, 이때 반감기 시간 t½은 1.5시간이다.
이메피토인의 최고 Cmax-값은 투여 첫 날(0일), 제1 용량이 제공된 후 1 내지 3시간에 관찰된다. 평균 Cmax 값은 수컷(n=3)의 경우 7050ng/mL이고, 암컷(n=3)의 경우 6643ng/mL이다.
상응하는 AUC0 -6h-값은 각각 28001ng.h/mL 및 24467ng.h/mL이다. 1일 2회 투여로 14일 및 29일 후, 제1 투여일에 비해 약간 더 낮은 이메피토인 노출이 관측되며, 이는 장기간 BID 투여시 축적이 발생하지 않음을 나타낸다.
마지막 측정가능한 농도는 18시간 초과 후 발견되고, 이는 12시간의 투여 간격(1일 2회)이 만성적 처리 내내 영구적인 혈장 수준을 보장하기에 충분하다는 것을 나타낸다.
시간의 경과에 따른 이메피토인 혈청 혈장 농도는 도 1에 도시된다.
결론적으로, 약동학 데이타는 고양이과 동물에서의 투여에 대해 호의적인 프로파일을 보여준다.
실시예 2 - 안전성 1
무작위화되고, 조절된, 맹검 연구에서, 이메피토인의 내성은 30일 동안 반복된 경구 투여 후 임상적으로 건강한 수컷 및 암컷 고양이에서 조사된다.
체중 범위가 2.8 내지 4.4kg인, 12마리의 1 내지 3연령 수컷 및 암컷 단모 집고양이(domestic short hair cat)가 이 연구에 배정된다. 동물을 2개의 그룹으로 무작위로 배분하고, 그룹당 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 동물로 배분된다. 시험품(이메피토인)을 0 내지 29일에 8 내지 12시간의 간격으로 1일 2회 체중 1kg당 30mg 이메피토인의 표적 용량으로 그룹 II의 동물에게 경구로 투여한다. 그룹 I은 미처리된 채로 두어 대조군의 역할을 한다.
사망은 관찰되지 않았다. 체중 증가, 음식 및 물 소비, 심박수, 호흡률 및 검사실 검사의 지표(즉, 혈액학, 임상 화학 및 요검사)에서 고양이에 대한 이메피토인의 반복된 투여의 명백한 효과의 증거가 발견되지 않았다. 진정은 모든 동물에서 관찰되지 않았다.
간과 관련하여, 간 효소 측정에 의해 보여주는 바와 같이 이메피토인-처리된 및 미처리된(대조군) 동물 사이에 차이가 없었다(도 2A + B).
일시적인 구토 또는 질식은 처리 둘째 주부터 처리 그룹의 6마리 동물 중 3마리에서 주목된다. 미처리된 대조군 그룹의 2마리 수컷은 또한 한때 구토를 나타낸다. 구토는 투여되는 물질과 무관하게 경구 투여 후 고양이에서 가끔씩 관찰된다는 사실이 주목할 만하다.
결론적으로, 이메피토인은 바람직한 고용량으로 고양이과 동물에서 호의적인 안전성 프로파일을 보여준다.
실시예 3 - 안전성 2
체중 범위가 2.3 내지 4.9kg인, 18마리의 9월령, 수컷 및 암컷 단모 집고양이가 이 연구에 배정된다. 동물을, 대략 동등한 평균 체중을 갖는 그룹을 수득하는 의사 무작위 체중 계층화(pseudo-random body weight stratification) 절차를 사용하여 3개의 그룹으로 배분하고, 그룹당 3마리의 수컷 및 3마리의 암컷 동물로 배분된다. 시험품(이메피토인)을 0 내지 30일에 8 내지 12시간의 간격으로 1일 2회 체중 1kg당 40mg 이메피토인 및 80mg 이메피토인의 표적 용량으로 상기 동물에게 경구로 투여한다. 제3 그룹은 육안으로 동일한 플라세보 정제를 수용하여 플라세보 그룹의 식별이 회피된다.
처리 개시 하루 전 그리고 7, 14 및 30일의 연구일의 신체 검사는 체온(직장), 안구계, 근골격계, 심장혈관계, 생식기계, 림프계, 거동, 신경계, 외피계, 호흡기계, 비뇨계 및 위장관계를 포함한다. 또한, 혈액 및 뇨 샘플은 처리 전 및 처리 30일 후 분석된다.
임상적으로 건강한 수컷 및 암컷 고양이에게 30일 동안 1일 2회 체중 1kg당 40 및 80mg 이메피토인의 고용량으로 이메피토인의 반복된 경구 투여는 모든 고양이에 의해 충분히 허용되며, 그 이유는 조기에 사망한 동물이 없었고 상당한 부작용 사례가 관찰되지 않았기 때문이다. 거동 변화 또는 진정은 연구 과정 동안 주목되지 않는다. 이러한 랜덤화된, 조절된, 맹검 연구에서 구토는 처리 둘째 주 및 셋째 주에 간헐적으로 관찰되며, 이는 고용량에서의 일시적인 효과임을 나타낸다. 혈액학적 또는 생화학적 이상은 혈액 검사에서 주목되지 않으며(예를 들면, 도 3 참조), 뇨 분석에 의해 생리적 결과를 보여준다.
예상외로, 이메피토인은 심지어 매우 고용량에서도 고양이과 동물에서 우호적인 안전성 프로파일을 보여준다. 다른 항간질 약물과 대조적으로, 심각한 진정, 심각하고 장기간 지속되는 기면(즉, 3시간 초과), 간독성, 간 괴사, 간부전, 신장 손상, 신부전, 약물 중독, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 림프절병증, 응고병증 및/또는 사망이 관찰되지 않았다.
실시예 4 - 효능 1
대부분의 다른 공지된 항간질제는 고양이에서 진정을 유발하며, 특히 페노바르비탈의 경우 상당히 현저하다. 이는 사람-동물-상호작용(애완동물 주인/동물)을 위해 심각한 도전과제이다.
2마리의 고양이는 심각한 전신 발작을 갖는 간질로 진단된다. 두 마리 모두는 체중 1kg당 30mg의 개시 용량으로 1일 2회 이메피토인으로 처리된다.
14연령 유럽 단모 고양이인 첫 번째 고양이는 2가지의 심각한 전신 발작을 나타냈다. 둘 모두 대략 2분 유지되었고, 고양이는 의식을 잃었고 발작 후 방향감각을 잃어버렸다. 또한, 섬유육종 및 갑상선항진증이 진단되었다. 고양이는 체중 1kg당 25mg의 용량으로, 100mg 이메피토인으로 1일 2회 처리되었다. 상기 고양이는 처리에 대해 즉시 반응하는 한편, 추가 발작을 나타내지 않았다. 상당한 부작용 사례가 관찰되지 않았다. 처음에, 고양이는 약물 적용 후 1 내지 1.5시간에 피로를 보였고, 이는 약 2시간 동안 지속되었다. 이것은 처리 10일 후 자연적으로 해결되었다. 3개월 후, 피로는 상기 기재된 바와 같이 재발되었고, 그 결과 용량을 체중 1kg당 20mg으로 감소시켰고, 피로가 사라졌다. 6개월의 관찰 기간 종료시까지, 고양이는 어떠한 발작도 나타내지 않았으며, 이는 6개월 동안 완전한 발작 자유를 입증했다.
7연령의 두 번째 고양이는 이틀 연속 2가지 전신 발작을 경험하였고, 진단시 간질 원인 불명이었다. 고양이는 첫번째 발작의 발생 전 시간에 더 졸린 것처럼 보였다. 상기 고양이는 또한 1일 2회 체중 1kg당 30mg의 이메피토인으로의 처리에 대해 즉시 반응했지만, 처리 개시 후 이미 첫 번째 고양이에서 관찰된 피로를 나타냈다. 1일 2회 체중 1kg당 10mg으로의 용량의 감소는 피로를 해결하였지만, 이 용량의 경우에 고양이는 다시 발작을 경험했다. 용량을 1일 2회 체중 1kg당 20mg의 이메피토인으로 증가시켰고, 고양이는 2,5개월의 관찰 기간 동안 완전한 발작 자유를 나타냈다. 피로 또는 다른 부작용 사례는 이러한 마지막 용량에서 관찰되지 않았다.
놀랍게도 그리고 개와 대조적으로, 고용량의 이메피토인은 간질을 앓는 고양이에서 발작 자유를 유도하며, 이는 저용량에서 달성되지 않는다. 예상외로, 상당한 부작용 사례가 관찰되지 않았다.
실시예 5 - 효능 2
진단시 미처리된 상태와 비교하여, 발작 빈도 및 중증도는 상당히 감소되며 - 적어도 40%의 고양이는, 예를 들면, 8 내지 14시간의 간격으로 1일 2회 체중 1kg당 30mg 이메피토인의 표적 용량을 고양이과 동물 환자에게 투여하는 경우 심지어 발작 자유를 달성한다. 이러한 고양이는 상당한 부작용 사례를 경험하지 않는다. 대부분의 다른 고양이에서, 발작 빈도 및 중증도는 상당히 감소된다.
일부 동물에서, 현재 치료 표준인, 페노바르비탈로의 처리는 고용량 처리에도 불구하고 효과적이지 않으며 종종 심각한 발작을 초래한다. 1일 2회 또는 3회 바람직한 용량, 예를 들면, 체중 1kg당 20 내지 60mg, 바람직하게는, 예를 들면, 체중 1kg당 25mg 내지 50mg, 더 바람직하게는, 예를 들면, 체중 1kg당 25mg 내지 40mg으로 이메피토인의 투여는, 최상의 경우에 완전한 발작 자유가 될 때까지 발작 빈도 및/또는 중증도를 상당히 감소시킨다.
실시예 6 - 효능 3
간질 장애를 앓는 2 그룹의 고양이를 1일 2회 체중 1kg당 30mg의 바람직한 용량의 이메피토인 또는 1일 2회 체중 1kg당 3,5mg의 통상적인 용량의 페노바르비탈로 처리한다. 페노바르비탈 그룹에서, 처리된 고양이 중 65%가 적어도 하나의 부작용 사례를 경험하고, 모든 처리된 고양이 중 대략 40%가 부작용으로서 진정을 경험한다. 반대로, 부작용 사례의 발생은 이메피토인 처리된 그룹에서 크게 그리고 상당히 감소되며, 여기서 모든 고양이 중 약 30%가 적어도 하나의 부작용 사례를 경험한다.
페노바르비탈 그룹에서, 처리된 고양이 중 30%가 불량하게 조절되는 것으로 간주되며 70%에서 간질이 충분히 조절되었다. 이메피토인의 경우, 약 15%의 고양이에서 처리는 질병을 적절하게 조절할 수 없다. 85%의 고양이에서 발작은 충분히 조절되며, 이들 중 다수는 발작 자유에 도달한다.
실시예 7 - 효능 4
간질 장애를 앓는 고양이는 1일 2회 체중 1kg당 3mg으로부터 개시하여 최대 허용 용량까지 페노바르비탈의 용량을 증가시킴으로써 처리된다. 이러한 치료 프로토콜에 의해, 발작 빈도의 지속적이고 상당한 감소는 수득될 수 없었고, 발작은 여전히 불량하게 조절된다. 이러한 치료 실패에 따라서 이는 약물-내성 간질 장애를 나타낸다. 약물 내성 간질을 갖는 이들 고양이의 처리를 이후, 예를 들면, 1일 2회 체중 1kg당 30mg과 같은 고용량으로 제공되는 이메피토인으로 변경시킨다. 이들 고양이의 발작 빈도는 대부분의 경우에 적어도 50%까지 상당히 감소되었다.
참조문헌
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Claims (16)

  1. 고양이과 동물에서 하나 이상의 간질 장애(epileptic disorder)의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, 고양이과 동물에서 하나 이상의 간질 장애의 예방을 위한 방법에 사용하기 위한, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 간질 장애가 특발성(원발성, 유전성) 간질(idiopathic(primary, genetic) epilepsy), 증후성(속발성, 구조적/대사성) 간질(symptomatic(secondary, structural/metabolic) epilepsy), 가능 증후성(잠복성, 원인 불명) 간질(probable symptomatic(cryptogenic, of unknown cause) epilepsy), 반응성 간질 발작(reactive epileptic seizure)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 특발성(원발성, 유전성) 간질 및 증후성(속발성, 구조적/대사성) 간질 및 가능 증후성(잠복성, 원인 불명) 간질이고, 더 바람직하게는 특발성(원발성, 유전성) 간질인, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염이 하나 이상의 추가의 항간질 약물과 함께 바람직하게는 동시, 순차적 및/또는 시간순으로 엇갈린 공-투여, 더 바람직하게는 동시 공-투여의 형태로 투여되는, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 항간질 약물이 페노바르비탈(phenobarbital), 디아제팜(diazepam), 포타슘 브로마이드(potassium bromide), 클로라제페이트(clorazepate), 레베티라세탐(levetiracetam), 가바펜틴(gabapentin), 조니사마이드(zonisamide), 프레가발린(pregabalin), 프로펜토필린(propentophyllin), 타우린(taurine), 토피라메이트(topiramate)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 간질 장애가 항간질 약물 내성 또는 -난치성 간질 장애, 바람직하게는 페노바르비탈-내성 또는 -난치성 간질 장애, 더 바람직하게는 페노바르비탈-내성 또는 -난치성 특발성(원발성, 유전성) 간질 및 페노바르비탈-내성 또는 -난치성 증후성(속발성, 구조적/대사성) 간질 및 페노바르비탈-내성 또는 -난치성 가능 증후성(잠복성, 원인 불명) 간질, 가장 바람직하게는 페노바르비탈-내성 또는 -난치성 특발성(원발성, 유전성) 간질인, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염이 단일요법의 형태로 투여되는, 즉, 하나 이상의 추가의 항간질 약물과 함께, 예를 들면, 동시, 순차적 및/또는 시간순으로 엇갈린 공-투여로 투여되지 않는, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염이 1일 1회, 2회 또는 3회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회, 더 바람직하게는 1일 2회 투여되는, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염이 체중 1kg당 0,5 또는 1 내지 150mg, 바람직하게는 체중 1kg당 5 내지 100mg, 더 바람직하게는 체중 1kg당 5 내지 50mg, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 20 내지 100mg, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 20 내지 60mg, 가장 바람직하게는 체중 1kg당 25 내지 40mg의 용량으로 투여되고, 바람직하게는 이러한 용량이 1일 1회, 2회 또는 3회, 더 바람직하게는 1일 1회 또는 2회, 가장 바람직하게는 1일 2회 투여되는, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, 상기 투여되는 용량이 체중 1kg당 20 내지 60mg, 바람직하게는 체중 1kg당 25 내지 40mg이고, 바람직하게는 이러한 용량이 1일 2회 투여되는, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온(이메피토인) 또는 이의 생리적으로 허용되는 염의 높은 초기/개시 용량이, 발작의 효과적인 조절 및/또는 예방, 바람직하게는 온건한 또는 양호한 발작 조절, 더 바람직하게는 발작의 완전한 예방(발작 자유)을 유지하면서 치료 과정 동안 감소되며, 바람직하게는 상기 초기/개시 용량은 체중 1kg당 15mg 이상, 더 바람직하게는 체중 1kg당 20 내지 60mg, 더 바람직하게는 체중 1kg당 25 내지 40mg, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg 또는 60mg, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg 또는 60mg, 가장 바람직하게는 체중 1kg당 25mg, 30mg, 35mg 또는 40mg이고, 상기 초기/개시 용량은 초기 치료 후 체중 1kg당 0,5 내지 60mg, 바람직하게는 체중 1kg당 1 내지 30mg, 더 바람직하게는 체중 1kg당 5 내지 20mg, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 1mg, 2mg, 5mg, 8mg, 10mg, 12,5mg, 15mg, 18mg, 20mg, 22mg, 25mg 또는 30mg, 가장 바람직하게는 체중 1kg당 5mg, 10mg, 15mg, 20mg 또는 25mg의 낮은 유지 용량으로 감소되고, 바람직하게는 모든 이러한 용량은 1일 1회, 2회 또는 3회, 더 바람직하게는 1일 1회 또는 2회, 가장 바람직하게는 1일 2회 투여되는, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염이 경구로 또는 비경구적으로, 바람직하게는 경구로 투여되는, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염의 투여가, 바람직하게는 체중 1kg당 15mg 이상의 용량, 더 바람직하게는 체중 1kg당 20 내지 60mg의 용량, 더 바람직하게는 체중 1kg당 25 내지 40mg의 용량, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg 또는 60mg의 용량, 더욱 더 바람직하게는 체중 1kg당 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg 또는 60mg의 용량, 가장 바람직하게는 체중 1kg당 25mg, 30mg, 35mg 또는 40mg의 용량에서 주어진 관찰 기간 내에 발작 자유(발작의 완전한 예방)를 초래하는, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염의 투여가 심각한 진정(severe sedation), 심각하고 장기간 지속되는 기면(severe and long lasting somnolence)(즉, 3시간 초과), 간독성(hepatotoxicosis), 간 괴사(hepatic necrosis), 간부전(liver failure), 신장 손상(kidney damage), 신부전(kidney failure), 약물 중독(drug addiction), 백혈구감소증(leukopenia), 혈소판감소증(thrombocytopenia), 림프절병증(lymphadenopathy), 응고병증(coagulopathy) 및/또는 사망(death)과 같은 상당한 부작용 사례를 초래하지 않는, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고양이과 동물이 고양이인, 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따라서 사용하기 위한 1-(4-클로로페닐)-4-(4-모르폴리닐)-2,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-온 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
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