JP6253804B2 - ネコ科動物(feline)におけるてんかん性障害の治療における用途のためのイメピトイン - Google Patents
ネコ科動物(feline)におけるてんかん性障害の治療における用途のためのイメピトイン Download PDFInfo
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Description
したがって、当業者がネコにとっての適切な治療選択肢を選ぶことは非常に難しい。加えて、ネコは大半のAEDに対してイヌおよび他の種とは異なる形で反応する、ということを証明する十分な一連の証拠が存在する(Pakozdy et al. 2014)。多くのAEDは、ネコにおいては、薬物動態学的特性が望ましくない、または有効性が低いもしくは証明されていない、または有毒作用すら有する、という状況であることから、詳細に後述するように、AEDの使用可能性は限定的となっている。
ブロム剤も十分に効果的とは考えられない。その理由は、治療したネコの約35%において発作がコントロールされているにすぎないこと、および、ブロム剤はネコにおいては重度の副作用を伴うこと、特に、治療したネコの35〜42%において特異体質性のアレルギー性肺炎が生じていることによる。この有害事象は生命を脅かす可能性があるため、ブロム剤も、イヌとは対照的に、ネコにおいては治療選択肢にならない(Boothe et al. 2002)。
20mg/kg用量のゾニサミドの投与を受けている健康なネコのほぼ半数が、食欲不振、下痢、嘔吐、傾眠および運動失調などの有害反応を経験しており、十分な有効性は、納得いく形では実証されていない。
Barnes HL et al. (JAVMA 2004, 225(11): 1723-1726)は、発作を起こすネコ17匹における臨床徴候、根底原因および転帰について考察している。
Fromm GHら(Fromm et al. 1985)は、実験的な抗てんかん薬であるγ−アミノ酪酸(GABA)アゴニスト薬プロガビドがネコの三叉神経複合体(trigeminal complex)に及ぼす効果を、既存の抗てんかん薬の効果ならびに多様なGABAアゴニストおよびアンタゴニストの効果と比較した。彼らの実験は、おそらくプロガビドには抗てんかん特性があるがTHIPやムシモールにはない、ということを示していた。しかし、3種類のGABAアゴニストの効果に差がある理由は解明されないままであった。
Quesnel AD et al. (JAVMA 1997, 210(1): 72-77)は、発作性障害を有するネコの臨床管理および転帰について、30例を用いて考察している。
Schwartz-Porsche D et al. (Feline Epilepsy. In: Inderi RJ ed. Problems in Veterinary Medicine. Vol. 1, No. 4., Philadelphia, PA, Lippincott, 1989: 628-649)は、ネコ科動物のてんかんについての総説を提出している。
要約すれば、AEDは、ネコにおいては、イヌとは大きく異なる有害事象プロファイルを示す。
薬物耐性の獲得は、イヌ、ヒトおよび齧歯類においてはフェノバルビタールおよびベンゾジアゼピンに対してよくみられるが、ネコにおいてはそれほど関係ないようである。鎮静は、先述のとおり、ネコに使用されるすべての抗てんかん薬においてよくみられる副作用である。このことは、罹患したネコのクオリティー・オブ・ライフの低下に関わるといえ、飼い主とネコとのふれあいの点でも不利である。
必要があるネコ科の動物における1つまたは複数のてんかん性障害の予防および/または治療の対応する方法、ならびに、ネコ科の動物における1つまたは複数のてんかん性障害を予防および/または治療するための医薬組成物/医薬品の調製のための使用も本発明の範囲内にあることを意図している。
イメピトイン(AWD131−138またはELB138;1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オン)は、新しい抗てんかん薬(AED)に関するEILAT IV、VおよびXI会議の場で発表された新しい化学的実体である(Bialer et al., 1999, 2001, 2013)。
この文脈において、また、本発明に関して、用語「特発性てんかん」、「一次性てんかん」および「遺伝性てんかん」は、互換的に用いる。用語「症候性てんかん」、「二次性てんかん」および「構造的/代謝性てんかん」についても同様であり、これらも互換的に用いる。最後に、用語「症候性の疑いのあるてんかん」、「原因不明のてんかん」および「原因のわからないてんかん」も互換的に用いる。
より好ましくは、ネコ科の動物は、フェノバルビタール、ジアゼパム、臭化カリウム、クロラゼペート、レベチラセタム、ガバペンチン、ゾニサミド、プレガバリン、プロペントフィリン、タウリン、トピラメートから成る群から選択される1つまたは複数のさらなる抗てんかん薬で、好ましくはフェノバルビタールで最初に治療されており、その後で、治療薬が、1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オンまたはその生理学的に許容される塩に切り替えられる。
誤解を避けるために、この文脈においては、「単独療法」は、抗てんかん薬のみで治療することを指す。つまり、そのような単独療法による抗てんかん治療の過程においては、他の抗てんかん薬はネコ科の動物に一切与えない。ただし、1つまたは複数の他の薬物、すなわち抗てんかん薬以外の薬物を、例えば同時、逐次および/または時間差併用投与の形でネコ科の動物に併用投与することによって1つまたは複数のてんかん性障害ではない1つまたは複数の他の疾患を治療および/または予防することは場合によりあり得るおよび/または好ましくすらあり得る。
さらに別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、本明細書に記載の用途のための1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オンまたはその生理学的に許容される塩であって、経口的または非経口的に、好ましくは経口的に投与される、1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オンまたはその生理学的に許容される塩を提供することにより解決された。
さらに別の態様において、本発明の目的は、驚くべきことに、本明細書に記載の用途のための1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オンまたはその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することにより解決された。他のネコ科動物向け抗てんかん薬薬物療法(feline antiepileptic drug medication)とは対照的に、イメピトインは、有利なことに、より高用量で、例としては体重に対して20〜60mg/kg、好ましくは体重に対して25〜40mg/kgで投与した場合でも、例えば、体重に対して20〜60mg/kg、好ましくは体重に対して25〜40mg/kgを1日当たり1回、2回または3回投与した場合でも、ネコ科の動物において鎮静その他の重大な副作用を生じさせない。
以下、1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オン(イメピトイン)は、本発明の化合物とも呼ぶ。
本発明の化合物がその溶媒和物の形態、とりわけ、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる水和物の形態であることも、同様に可能である。さらに、1つ、2つ、3つまたは任意の数の溶媒和物または水分子を本発明の化合物と化合させて溶媒和物および水和物とすることも可能である。用語「溶媒和物」とは、結晶化により得られた水和物、アルコレート他の溶媒和物の意味である。
ネコ科の動物
本明細書において、ネコ科の動物とは、科としてはネコ科(Felidae)に属する動物(すなわち、ネコ科動物(felid))である。したがって、ネコ科の動物は、亜科としてはネコ亜科(felinae)またはヒョウ亜科(pantherinae)のいずれかに属し得る。用語「ネコ科の動物」は、用語「ネコ」、例えば、飼いネコを包含する。用語「飼いネコ」は、用語「ネコ(Felis catus)」および「イエネコ亜種(Felis silvestris catus)」を包含する。
本発明による本発明の化合物の投与法は、当然ながら、既知の因子、例えば、特定の薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与様式および投与経路;被投与者の種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体重;症状の性質および程度;併用治療の種類;治療の頻度;投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに所望の効果などによって異なる。
医師または獣医師は、障害の進行を予防、防止または阻止するために必要な薬物の有効量を決定および処方することができる。
加えて、本発明の放射性同位体標識化合物(例えば99mTc)を使用することで、本発明の化合物の分布および体内におけるその潜在的な代謝産物を調べることができる。
投与
適当な投与形態は、例えば、本発明の化合物の非経口または経口投与、好ましくは経口投与である。
本発明の化合物は、例えば、固体、好ましくは錠剤製剤の形態で、または、液体製剤の形態で、製剤化することができる。
有効性は、所与の観察期間にわたって、例えば、1週間、2週間、3週間、4週間、1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、12カ月、13カ月、14カ月、15カ月、16カ月、17カ月、18カ月、19カ月、20カ月、21カ月、22カ月、23カ月、24カ月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、またはさらに長い期間にわたって発作消失(発作の完全な予防)を達成する動物の割合を根拠とする。そのような発作消失は、好ましくは、例えば体重に対して15mg/kg以上の用量、例としては体重に対して20〜60mg/kgの用量または体重に対して25〜40mg/kgの用量、例えば体重に対して15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kgまたは60mg/kg、好ましくは体重に対して20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kgまたは60mg/kg、より好ましくは体重に対して25mg/kg、30mg/kg、35mg/kgまたは40mg/kgの本発明の化合物で、重大な有害事象を伴うことなく達成することができる。
本発明の文脈において、「良好な発作コントロール」または「発作の良好なコントロール」とは、所与の動物が、それぞれの観察期間において、好ましくは1年のうちに、1〜5回の発作を示すのみであることを意味する。本発明の文脈において、「適度な発作コントロール」または「発作の適度なコントロール」とは、所与の動物が、それぞれの観察期間において、好ましくは1年のうちに、6〜10回の発作を示すのみであることを意味する。本発明の文脈において、「不十分な発作コントロール」または「発作の不十分なコントロール」とは、所与の動物が、それぞれの観察期間において、好ましくは1年のうちに、10回を超える発作を示すのみであることを意味する。
本発明の化合物は、本明細書に記載されている用量および投与法をネコ科の動物に施す際、有利にかつ好ましくは、重大な有害事象を生じさせない/引き起こさない。この文脈において、また、本発明の文脈において、「重大な有害事象」とは、重度の鎮静、重度かつ長期に及ぶ傾眠(すなわち3時間を超える)、肝中毒症、肝壊死、肝不全、腎損傷、腎不全、薬物中毒、白血球減少、血小板減少、リンパ節腫脹、凝固障害および/または死を指す。
薬物動態
好ましい用量、例えば体重に対して30mg/kgを1日2回(体重に対して60mg/kgが1日用量である)という用量でイメピトインを経口投与すると、中央値にして投与後1時間(範囲は0.5〜3時間である)、ほとんどの場合は1時間のうちに最高血漿中濃度(tMax)に到達する。この血漿中濃度は、次の24時間にわたって急速に低下し、半減期時間(half−life time)t1/2は1.5時間である。
イメピトインの最も高いCmax値は、投薬初日(第0日)、初回用量が与えられてから1〜3時間後に観察される。平均Cmax値は、雄(n=3)については7050ng/mL、雌(n=3)については6643ng/mLである。対応するAUC0-6h値は、それぞれ28001ng.時/mL、24467ng.時/mLである。1日2回投薬を開始して14日後および29日後、イメピトインへの曝露量が、初回投薬日に比してわずかに低下していることが観察されるが、このことは、長期にわたるBID投薬を行った際に蓄積が起こらないことを示している。
時間の経過に伴うイメピトインの血清血漿中濃度(serum plasma concentration)を図1に示す。
結論として、薬物動態学的データは、ネコ科の動物に投与するものとして望ましいプロファイルを示している。
安全性1
ランダム化対照二重盲検試験において、臨床的に健康な雌雄のネコを用いて反復経口投与を30日間行ってからイメピトインの耐性を調査する。
体重範囲が2.8〜4.4kgである1〜3歳の雌雄の短毛家ネコ12匹を本試験に割り当てる。動物を、1群当たり雄3匹および雌3匹の2群にランダムに割り付ける。被験物質(イメピトイン)を、第II群の動物に、体重1kgに対してイメピトイン30mgの標的用量で1日2回、8〜12時間の間隔で第0日〜第29日に経口投与する。第I群は、非治療のまま対照とする。
死亡は観察されない。イメピトインの反復投与がネコに対して体重増加(body weight development)、食餌および水の消費量、心拍数、呼吸数の点で、ならびに臨床検査(すなわち、血液学的検査、臨床化学的検査および尿検査)のパラメーターの点で明らかな効果を及ぼしたという証拠は見出されない。いずれの動物においても鎮静は観察されない。
一時的な嘔吐も窒息も、治療群の6匹のうち3匹においては、治療第2週以降認められない。非治療の対照群のうち雄2匹も、一度嘔吐を示している。ネコにおいては、投与される物質に関係なく、経口投与後に時々嘔吐が観察されることは、注目に値する。
結論として、イメピトインは、好ましい高用量では、ネコ科の動物において望ましい安全性プロファイルを示す。
(実施例3)
安全性2
体重範囲が2.3〜4.9kgである生後9カ月の雌雄の短毛家ネコ18匹を本試験に割り当てる。動物は、擬似ランダム体重層化法(pseudo−random body weight stratification procedure)を用いて3つの被験群に割り付ける。これにより、平均体重がほぼ等しく1群当たり雄3匹および雌3匹の群が得られた。被験物質(イメピトイン)を、動物に、体重1kgに対してイメピトイン40mgおよび体重1kgに対してイメピトイン80mgの標的用量で1日2回、8〜12時間の間隔で第0日〜第30日に経口投与する。第3の群には、プラセボ群の特定を避けるために、視覚的に同一のプラセボ錠剤を与える。
臨床的に健康な雌雄のネコに、体重1kgに対してイメピトイン40mgおよび80mgという高用量でイメピトインを1日2回30日間にわたって行う反復経口投与は、試験途中で死亡した動物が皆無であり重大な有害事象も観察されていないことから、すべてのネコに対して忍容性良好である。行動の変化や鎮静は、試験の過程を通じて認められない。このランダム化対照二重盲検試験において、治療第2週および第3週に催吐が間欠的に観察されており、このことは、催吐は高用量の場合にみられる一過性の影響であることを示している。血液検査においては血液学的異常や生化学的異常は認められず(例えば図3を参照のこと)、尿分析は生理学的な結果を示す。
(実施例4)
有効性1
他の既知の抗てんかん薬は大半がネコにおいて鎮静を生じさせ、特にフェノバルビタールではそれがかなり際立っている。このことは、ヒトと動物とのふれあい(ペットの飼い主/動物)にとって深刻な難題である。
1匹目のネコは14歳のヨーロピアンショートヘア品種のネコで、重度の全般性発作を2回起こしたことがある。2回とも2分前後続き、ネコは意識を失い、発作後は失見当識状態であった。加えて、線維肉腫および甲状腺機能亢進症と診断されていた。このネコを、100mgのイメピトインで1日に2回治療した。これは、体重に対して25mg/kgの用量であった。ネコは、治療に即座に反応し、さらなる発作は示さなかった。重大な有害事象は観察されなかった。当初、薬物施用の1〜1.5時間後にネコは倦怠感を示し、この状態が約2時間続いた。倦怠感は、治療を開始してから10日が経過すると自然に解消された。3カ月が経過すると、先述したのと同じように倦怠感が再度みられた。そのため、用量を体重に対して20mg/kgに減量すると、倦怠感は消失した。6カ月の観察期間終了時までネコは発作を一度も示さなかった。これにより、6カ月間の完全な発作消失が実証された。
(実施例5)
有効性2
診断時点での非治療状態に比して、発作の頻度および重症度は有意に低減し、ネコ科動物患者に、標的用量、例えば体重1kgに対して30mgのイメピトインを1日2回、8〜14時間の間隔で投与すると、少なくとも40%のネコが、発作消失までも達成する。当該ネコは、重大な有害事象も経験しない。他のネコの大半においては、発作の頻度および重症度は有意に低減する。
有効性3
てんかん性障害を有するネコ2群を、体重に対して30mg/kgという好ましい用量のイメピトインで1日2回、または、体重に対して3.5mg/kgという一般的な用量のフェノバルビタールで1日2回のいずれかで治療する。フェノバルビタール群においては、治療したネコのうち65%が少なくとも1つの有害事象を経験し、治療したネコすべてのうちおよそ40%が副作用として鎮静を経験する。これに対して、イメピトイン治療群においては、有害事象の発生は大きくかつ有意に低減し、すべてのネコのうち約30%が少なくとも1つの有害事象を経験する。
フェノバルビタール群においては、治療したネコのうち30%はコントロールが不十分と考えられ、70%においては、てんかんは十分コントロールされた。イメピトインの場合、ネコのうち約15%においては、治療しても疾患を十分にコントロールできない。ネコのうち85%においては、発作は十分にコントロールされ、そのうち大半は、発作消失に至った。
有効性4
てんかん性障害を有するネコを、漸増用量のフェノバルビタールで治療する。用量は、体重に対して3mg/kgを1日2回から開始して最大耐用量まで増量する。この治療プロトコールを用いた場合には、発作頻度の持続的かつ有意な低下を得ることはできず、発作はコントロールが不十分なままである。この治療が失敗であったことから、これは薬物抵抗性てんかん性障害である。そこで、薬物抵抗性てんかんを有するこれらのネコの治療薬をイメピトインに変更する。ただしこのとき、高用量、例としては体重に対して30mg/kgを1日2回などとする。これらのネコの発作頻度は、ほとんどの場合において少なくとも50%、有意に低減する。
参考文献
Claims (12)
- 1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オンまたはその生理学的に許容される塩を含む、ネコ科の動物における1つもしくは複数のてんかん性障害を治療および/もしくは予防するための医薬組成物であって、1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オンまたはその生理学的に許容される塩が、体重に対して20〜60mg/kgの用量で、1日当たり2回、少なくとも14日間の連続する期間投与される、前記医薬組成物。
- ネコ科の動物における1つもしくは複数のてんかん性障害を予防するための請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記1つまたは複数のてんかん性障害が、特発性(一次性、遺伝性)てんかん、症候性(二次性、構造的/代謝性)てんかん、症候性の疑いのある(原因不明の、原因のわからない)てんかん、反応性てんかん発作から成る群から選択される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オンまたはその生理学的に許容される塩が、1つまたは複数のさらなる抗てんかん薬と組み合わせて投与される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記1つまたは複数のさらなる抗てんかん薬が、フェノバルビタール、ジアゼパム、臭化カリウム、クロラゼペート、レベチラセタム、ガバペンチン、ゾニサミド、プレガバリン、プロペントフィリン、タウリン、トピラメートから成る群から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記1つまたは複数のてんかん性障害が、抗てんかん薬抵抗性または不応性のてんかん性障害である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オンまたはその生理学的に許容される塩が、単独療法の形態で、すなわち、1つまたは複数のさらなる抗てんかん薬と組み合わせることなく投与される、請求項1〜3及び6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オン(イメピトイン)またはその生理学的に許容される塩の高い初回/開始用量が、発作の効果的なコントロールおよび/または予防を維持しながら、治療の過程において減量され、前記初回/開始用量が、治療の開始後は、体重に対して0.5〜60mg/kgという、より低い維持用量に減量される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オンまたはその生理学的に許容される塩が、経口的または非経口的に投与される請求項1〜8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オンまたはその生理学的に許容される塩の投与が、所与の観察期間における発作消失(発作の完全な予防)をもたらす、請求項1〜9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1−(4−クロロフェニル)−4−(4−モルホリニル)−2,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−オンまたはその生理学的に許容される塩の投与が、重大な有害事象をもたらさない、請求項1〜10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ネコ科の動物がネコである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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