CN106163525A - 猫科动物中癫痫性病症的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1‑(4‑氯苯基)‑4‑(4‑吗啉基)‑2,5‑二氢‑1H‑咪唑‑2‑酮或其生理学可接受的盐，在猫科动物(优选在猫)中治疗和/或预防一或多种癫痫性病症的方法中的用途。

Description

猫科动物中癫痫性病症的治疗
发明领域
本发明涉及兽医，特别是涉及猫科动物中癫痫性病症的治疗和/或预防。
发明背景
在猫中的临床特征以及用抗癫痫药物(AED)进行的治疗在根本上与狗和其它物种不同。治疗的额选择有限，并且仅有有限的数据(Platt 2001)。“抗癫痫国际联盟”(ILAE)评级以四个研究质量的分类来研究人类治疗，从有大量病例的良好对照的、随机的、双盲试验的I类到专家意见和传闻病例报告的IV类。在猫中对治疗癫痫的知识可以视为是最低等级的证据(IV类)。
因此本领域技术人员很难选择出适宜的用于猫的治疗选项。另外，有充分的证据证明与狗和其它物种相比，猫对大部分AED的反应不同(Pakozdy等人2014)。许多AED具有不利的药代动力学性质、在猫中低下的或者未经证明的效力甚至是毒性作用，限制了它们的潜在用途，如下文所详述。
口服地西泮(diazepam)在猫中具有比狗中(3-4h)更长的的清除半衰期(15-20h)，并且猫与其它物种(包括大鼠、小鼠、狗和人)相反，其不会发展出对药物的功能性耐受性。除了非致命的副作用如镇静作用(sedation)、多尿和烦渴之外，其还与潜在致命的特异体质肝中毒(idiosyncratic hepatotoxicosis)、肝坏死和肝衰竭相关联。因此，口服地西泮被认为在猫中是禁用的(Smith Bailey 2009)。此情形类似于其它苯二氮卓类，如氯拉卓酸。就效力而言，完整的苯二氮卓激动剂被认为是非常有效的治疗，但是却由于可能危及生命的副作用而不被使用。
溴化物也不被认为是足够有效的，因为只有在大约35％的受治疗的猫中发作得到了控制，而且溴化物在猫中与严重的副作用相关联，特别是在35-42％的受治疗的猫中发生的特异体质过敏性肺炎(idiosyncratic allergic pneumonitis)。由于此副作用是对生命有潜在威胁的，与在狗中不同，溴化物在猫中也不是治疗的选项(Boothe等人2002)。
苯巴比妥是目前的治疗选择，这是基于其低价格、相对长的清除时间、慢性使用的长期历史以及可以接受的耐受性。然而安全性特征和药代动力学与狗和其它物种不同。与狗相反，其不与肝病变以及药物耐受的发展相关联。在猫中，已经将镇静作用、共济失调、多尿、烦渴、白细胞减少、血小板减少、淋巴结病变、皮疹和凝血病变描述为副作用。在最近的研究中，在所有经治疗病例的中的40％报道有镇静作用，甚至还导致了两次致命情况(一只猫被安乐死，因为苯巴比妥并未控制发作但却导致了严重的镇静作用，另一只猫由于严重的镇静作用而发生了致命事故)(Pakozdy等人2013)。另外，苯巴比妥具有强烈的上瘾作用。其在许多病例中是有效的；然而似乎依然有很高比例的反应不良的癫痫猫(约30％)。
大约一半接受了20mg/kg剂量的唑尼沙胺的健康猫经历了副作用，如厌食症、腹泻、呕吐、嗜睡和共济失调，并且并未令人信服地证明其充分的效力。
在一个研究中显示出，左乙拉西坦在接受苯巴比妥治疗的难治性癫痫猫中作为附加疗法稍有作用，然而只是在10只猫中并且该研究是方法学有弱点的研究。镇静作用、食欲不振和唾液过多都被归为是副作用。其它药物仅仅是传言用于猫，并且没有数据支持它们在临床实践中进行常规应用(Pakozdy等人2014)。
Barnes HL等人(JAVMA 2004,225(11):1723-1726)讨论了17只有发作的猫中的临床迹象、成因、和结果。
Fromm GH等人(Fromm等人1985)将实验性抗癫痫γ-氨基丁酸(GABA)激动剂药物普罗加胺对于猫的三叉神经复合体的作用与已确立的抗癫痫药物的作用以及与各种GABA激动剂和拮抗剂的作用进行了比较。他们的实验表明，是普罗加胺(而不是THIP或蝇蕈醇)应具有抗癫痫性质。然而，该三种GABA激动剂作用差异的原因仍需要进行阐明。
Morimoto K与合作者(Morimoto K等人1993)对GABA激动剂对于猫科杏仁核或者海马趾激发的发作的抗痉挛作用进行了比较性的研究。他们显示出普罗加胺、SKF89976A和γ-乙烯基GABA对于部分发作和继发产生的边缘发作具有强抗痉挛作用。然而，选择性的GABAB受体激动剂巴氯芬对于激发的发作的任何参数都没有显示出抗痉挛作用。
Quesnel AD等人(JAVMA 1997,210(1):72-77)在30个病例中讨论了有犯病的猫的临床管控和结果。
Schwartz-Porsche D等人(Feline Epilepsy.In:Inderi RJ ed.Problems inVeterinary Medicine.Vol.1,No.4.,Philadelphia,PA,Lippincott,1989:628-649)给出了猫科癫痫的综述。
WO 2013/024023公开了味道遮蔽的(taste masked)药物组合物。
总而言之，AED在猫中显示出不良反应特征，这与狗中显著不同。在狗、人类和啮齿类中常见的对苯巴比妥和苯二氮卓类药物耐受性的发展，似乎在猫中只起到很小的作用，镇静作用是在猫中使用的所有抗癫痫药物的共同副作用，如上文所述。这对于患病猫可以认为是生活质量的相对降低，并且这也是主人和猫之间互动的不利因素。
因此本发明的目标是提供用于在猫科动物中预防和/或治疗癫痫性病症的药物，其客服了现有技术中的问题。
发明的公开
发明概述
在一方面，本发明的目标已经出乎意料地通过以下得到了解决：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮(伊匹妥英，imepitoin)或其生理学可接受的盐，用于在猫科动物中治疗和/或预防一或多种癫痫性病症的方法。
在有需要的猫科动物中治疗和/或预防一或多种癫痫性病症的相应方法以及制备用于制备在猫科动物中治疗和/或预防一或多种癫痫性病症的药物组合物/药物的用途，也会在本发明的范围内。
伊匹妥英(AWD 131-138或ELB 138；1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮)是在EILAT IV、V和XI届新抗癫痫药物(AED)会议上推介的新化合物个体(Bialer等人,1999,2001,2013)。
其是在1990年代从一些列的咪唑啉酮开发出来的。另外，其在NINDS-赞助的抗痉挛筛选计划(ASP)中进行了测试。选择伊匹妥英进行进一步开发是因为其广谱的抗痉挛活性、高治疗指数、以及其在抗焦虑作用预测实验中的效力。其进行了I期临床研究，但是进一步的人类临床开发暂停了。然而，在狗中的有趣发现使得决定开发伊匹妥英作为用于犬科癫痫的新AED。有大范围的文献讨论了伊匹妥英在啮齿类、狗和灵长类中的抗痉挛效力(W等人,2004；Rieck S等人,2006；W等人,2013；Penderis J等人,2013；Rundfeldt C等人,2014；WO 2004/032938)。
在另一方面，本发明的目标已经出乎意料地通过以下得到了解决：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮(伊匹妥英)或其生理学可接受的盐用于本文所述的在猫科动物中预防一或多种癫痫性病症的方法中的用途。
在另一方面，本发明的目标已经出乎意料地通过以下得到了解决：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮(伊匹妥英)或其生理学可接受的盐用于本文所述的用途，其中所述一或多种癫痫性病症选自以下组：特发性(原发的、遗传性)癫痫、症状性(继发的、结构性/代谢性)癫痫,隐源性(原因未知的、可能为症状性)癫痫、反应性癫痫发作；优选特发性(原发的、遗传性)癫痫和症状性(继发的、结构性/代谢性)癫痫和隐源性(原因未知的、可能为症状性)癫痫，更优选特发性(原发的、遗传性)癫痫。
在此背景下以及在本发明的过程中，术语“特发性癫痫”、“原发性癫痫”和“遗传性癫痫”可互换使用。术语“症状性癫痫”、“继发癫痫”和“结构性/代谢性癫痫”也是如此，也可互换使用。最后，术语“可能的症状性癫痫”、“隐源性癫痫”和“原因未知的癫痫”也可互换使用。
在另一方面，本发明的目标已经出乎意料地通过以下得到了解决：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐用于本文所述的用途，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐要与一或多种另外的抗癫痫药物组合施用，优选是以同时、顺次和/或时间交错的共施用形式，更优选是同时共施用。
优选地，此类一或多种抗癫痫药物选自以下组：苯巴比妥、地西泮、溴化钾、氯拉卓酸、左乙拉西坦、加巴喷丁、唑尼沙胺、普加巴林、丙戊茶碱、牛磺酸、托吡酯。
更优选地，在治疗切换至1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐之前，所述猫科动物首先用选自以下组的一或多种另外的抗癫痫药物治疗：苯巴比妥、地西泮、溴化钾、氯拉卓酸、左乙拉西坦、加巴喷丁、唑尼沙胺、普加巴林、丙戊茶碱、牛磺酸、托吡酯，优选使用苯巴比妥。
在另一方面，本发明的目标已经出乎意料地通过以下得到了解决：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐用于本文所述的用途，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐是要以单一疗法的形式施用，也即不与一或多种另外的抗癫痫药物组合(如本文公开的那些，尤其是苯巴比妥，如同时、顺次和/或时间交错的共施用)。
为了避免疑问，在此背景中“单一疗法”是指仅用抗癫痫药物治疗。也即在此种单一疗法抗癫痫治疗的过程中，没有其它抗癫痫药物提供给猫科动物。然而，可以有和/或甚至优选有一或多种其它药物(也即非-抗癫痫药物)共施用至猫科动物，例如同时、顺次和/或时间交错的共施用，以便治疗和/或预防不是一或多种癫痫性病症的一或多种其它疾病。
在另一方面，本发明的目标已经出乎意料地通过以下得到了解决：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐用于本文所述的用途，其中所述一或多种癫痫性病症是抗癫痫药物-抗性的或-难治性癫痫性病症，优选苯巴比妥-抗性的或-难治性癫痫性病症，更优选苯巴比妥-抗性的或-难治性特发性(原发的、遗传性)癫痫和苯巴比妥-抗性的或-难治性症状性(继发的、结构性/代谢性)癫痫和苯巴比妥-抗性的或-难治性可能的症状性(隐源性，原因未知的)癫痫，最优选苯巴比妥-抗性的或-难治性特发性(原发的、遗传性)癫痫。
在另一方面，本发明的目标已经出乎意料地通过以下得到了解决：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐用于本文所述的用途，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐要每天施用一次、两次或三次，优选每天一次或两次，更优选每天两次。
在另一方面，本发明的目标已经出乎意料地通过以下得到了解决：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐用于本文所述的用途，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐要以以下的剂量施用：1至150mg/kg体重、优选5至100mg/kg体重、更优选5至50mg/kg体重、更优选20至100mg/kg体重、更优选20至60mg/kg体重、最优选25至40mg/kg体重，并且其中此剂量优选每天施用一次、两次或三次、更优选每天施用一次或两次、最优选每天两次。
在另一方面，本发明的目标已经出乎意料地通过以下得到了解决：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐用于本文所述的用途，其中要施用的剂量是20至60mg/kg体重、优选25至40mg/kg体重，并且其中优选此剂量每天施用两次。
在另一方面，本发明的目标已经出乎意料地通过以下得到了解决：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐用于本文所述的用途，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐要口服施用或不经肠道施用，优选口服。
在另一方面，本发明的目标已经出乎意料地通过以下得到了解决：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐用于本文所述的用途，其中所述猫科动物是猫。
在另一方面，本发明的目标已经出乎意料地通过以下得到了解决：提供药物包含1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐的组合物，用于本文所述的用途。与其他猫科抗癫痫药物相反，伊匹妥英有利地不会引起镇静作用或者其它猫科动物中可观的副作用，即便是以更高的剂量施用，如20至60mg/kg体重、优选25至40mg/kg体重，如20至60mg/kg体重、优选25至40mg/kg体重每天一次、两次或三次。
另外，考虑到其作用方式(作为苯二氮卓结合位点处的部分激动剂)，可能会预期伊匹妥英具有与其他苯二氮卓类类似的、潜在致命的副作用。然而，出乎意料的是，伊匹妥英既不会在肝脏引起任何毒性作用也不会引起其它的类苯二氮卓副作用。
另外以及出乎意料地，伊匹妥英在猫中控制癫痫发作高度有效。接受苯巴比妥治疗的具有非受控的或持续发作的猫，在转至伊匹妥英单一疗法治疗后变成没有发作，这优于有限的左乙拉西坦数据(其中仅有附加治疗是有效的)。这与狗中的情形大大相反，在狗中伊匹妥英仅仅具有与苯巴比妥相当的效力，并且不认为其是难治性苯巴比妥病例(也即患有苯巴比妥-抗性的或-难治性癫痫性病症的病患)的替代。
在另一方面，本发明的目标已经出乎意料地通过以下得到了解决：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐用于本文所述的用途，其中所述猫科动物在一或多种选自以下组的另外的抗癫痫药物的治疗下具有非受控的或持续的发作：苯巴比妥、地西泮、溴化钾、氯拉卓酸、左乙拉西坦、加巴喷丁、唑尼沙胺、普加巴林、丙戊茶碱、牛磺酸、托吡酯，优选是在苯巴比妥的治疗下。
在另一方面，本发明的目标已经出乎意料地通过以下得到了解决：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐用于本文所述的用途，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮(伊匹妥英)或其生理学可接受的盐的施用导致发作的完全预防(无发作)，其中优选是以这样的剂量：15mg/kg体重或更高、更优选20至60mg/kg体重的剂量、更优选25至40mg/kg体重的剂量、更优选15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg体重、更优选20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg体重、最优选25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg或40mg/kg体重。
在另一方面，本发明的目标已经出乎意料地通过以下得到了解决：提供1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐用于本文所述的用途，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮(伊匹妥英)或其生理学可接受的盐的高初始/起始剂量在治疗期间被降低，但却仍保持对发作的有效控制和/或防止，优选是中等的或良好的发作控制，更优选完全防止发作(无发作)。优选的初始/起始剂量为15mg/kg体重或更高、更优选20至60mg/kg体重的剂量、更优选25至40mg/kg体重的剂量、更优选15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg体重、更优选20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg体重、最优选25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg或40mg/kg体重。所述初始/起始剂量可以在起始治疗之后降低至较低的维持剂量：0.5至60mg/kg体重、优选1至30mg/kg体重、更优选5至20mg/kg体重、更优选1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、18mg/kg、20mg/kg、25mg/kg或30mg/kg体重、最优选5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg或20mg/kg体重。优选此剂量要每天施用一次、两次或三次，更优选每天一次或两次，最优选每天两次。所述初始/起始剂量应当高于所述较低的维持剂量。可以在治疗起始一天之后的任何治疗时间进行从初始/起始剂量(初始治疗)至较低的维持剂量的切换，优选在治疗起始之后2天至9个月、更优选在治疗起始之后3天至6个月、最优选在治疗起始之后3天至3个月。
发明详述
在进一步详述本发明的实施方案之前，应注意到的是，如本文以及随后所附的权利要求中所用，单数形式的术语包括了其复数形式，除非上下文另有明示。
除非另有明示,本文所使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常理解的相同含义。所有给出的范围和数值可以变化1-5％，除非另有明示或者本领域技术人员已知另外的情形，术语“大约”通常已经从说明书和权利要求中省略。虽然在实践中或者在本发明的测试中可以使用与本文所述的类似的或相当的任何方法和材料，但是现在要描述优选的方法、装置、和材料。本文提到的所有出版物援引加入本文，以用于描述和公开所述出版物中报道的物质、赋形剂、载体和方法(其可能与本发明联系使用)。本文的所有内容都不应理解为是承认本发明由于在先发明而不早于此类公开。
在下文中，1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮(伊匹妥英)也称作本发明的化合物。
本发明的化合物如果具有足够碱性的基团(如例如仲胺或叔胺)，可以用无机酸或有机酸将其转化为盐。本发明的化合物药物可接受的盐优选是用以下酸形成的：盐酸、氢溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、苹果酸、扑酸、扁桃酸、延胡索酸、乳酸、柠檬酸、牛磺胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸。所形成的盐其中有：氯化氢、氯化物、溴化氢、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲基磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、扁桃酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。从本发明的化合物所形成的盐的化学计量可以另外是一个的整数倍或非整数倍。
本发明的化合物如果含有足够酸性的基团(如例如羧基、硫酸、磷酸或酚基)，则其可被无机碱和有机碱转化为生理学耐受的盐。适宜的无机碱的实例有氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，而有机碱的实例有乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脱氢枞胺、环己胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。从本发明的化合物所形成的盐的化学计量可以另外是一个的整数倍或非整数倍。
本发明的化合物也同样可以是其溶剂化物的形式，以及特别是水合物的形式，其可以例如通过从溶剂或者从水城溶液中结晶来获得。另外也可以有一个、两个、三个或任何数目的溶剂或水分子与本发明的化合物组合，来得到溶剂化物和水合物。术语"溶剂化物"是指结晶的水合物、醇合物或其它溶剂化物。
在本发明的进程中，(抗癫痫)药物-抗性的或-难治性癫痫性病症(优选苯巴比妥-抗性的或-难治性癫痫性病症)，是指没有足够的试验来成功实现一种或两种耐受的以及适当选择和使用的抗癫痫药物(AED)方案(作为单一疗法或者进行组合)的持续治疗成功(例如无发作或发作频率显著降低)。
猫科动物
在本文中，猫科动物是猫科的成员(也即猫科动物(felid))。其因而可以属于猫亚科或者豹亚科。术语猫科动物涵盖了术语猫，例如，家猫。术语家猫涵盖了术语家猫(Feliscatus)和家猫(Felis silvestris catus)。
剂量
本发明化合物根据本发明的剂量方案，当然将会基于已知的因素而发生改变，如特定物质的药代动力学特征以及其施用的方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况、和重量；症状的性质和程度；并行治疗的类型；治疗的频率；施用的途径，病患的肾和肝功能，以及期望的效果。
医师或兽医可以确定和规定防止、对抗、或阻止病征的进展所需的药物有效量。
另外，放射同位素标记的本发明化合物(例如99mTc)可用于检验本发明的化合物的分布以及其在体内的可能代谢。
基于目前可用的科学数据，当用于指定作用时，本发明化合物的剂量在以下范围内：0.5或1至150mg/kg体重、优选5至100mg/kg体重、更优选5至50mg/kg体重、更优选20至100mg/kg体重、更优选20至60mg/kg体重、最优选25至40mg/kg体重。个别剂量的实例有1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12,5mg/kg、15mg/kg、18mg/kg、20mg/kg、22mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg体重、优选10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg体重，更优选20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg体重，最优选25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg或40mg/kg体重。这些剂量优选每天施用一次、两次或三次，优选日一次或两次/每天一次或两次，更优选每天两次。另外，如果一天治疗两次或三次，可以施用相同的或不同的剂量。
或者，剂量可以分割为/减少至两天一次剂量至每周一次一个剂量之间的任何情况。所述治疗建议用于临床表现清楚的病例(急性以及慢性状况)。
施用
用于施用的适宜形式例如有不经肠道或口服施用本发明的化合物，优选口服施用。
本发明的化合物可以配制为固体制剂(优选片剂)或液体制剂。
效力
效力是基于在给定的观察期后实现无发作(发作的完全防止)的动物的比例，所述给定的观察期例如为1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年或更长。此种无发作(优选无可观的副作用)可以例如以15mg/kg体重或更高的剂量来实现，如20至60mg/kg体重的剂量或25至40mg/kg体重的剂量，例如15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg体重，优选20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg体重，更优选25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg或40mg/kg体重的本发明的化合物。
在治疗期间，初始/起始剂量可以减少至较低的保持剂量，以实现本文所指定的效果。这些较低的保持剂量优选范围在：0.5至60mg/kg体重、更优选1至30mg/kg体重、更优选5至20mg/kg体重。个别剂量的实例有：1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12.5mg/kg、15mg/kg、18mg/kg、20mg/kg、22mg/kg、25mg/kg、30mg/kg体重，最优选5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg或25mg/kg体重。这些剂量优选每天施用一次、两次或三次，优选日一次或两次/每天一次或两次，更优选每天两次。
在此背景和本发明的背景下，“无发作”(发作的完全防止)或“无发作的”是指给定的动物在各自的观察期间(优选一年)未显示出一或多次发作。
在本发明的背景下，“良好的发作控制”或“发作的良好控制”是指给定的动物在各自的观察期间(优选一年)仅显示出1-5次发作。
在本发明的背景下，“中等发作控制”或“发作的中等控制”是指给定的动物在各自的观察期间(优选一年)仅显示出6-10次发作。
在本发明的背景下，“不佳的发作控制”或“发作的不佳控制”是指给定的动物在各自的观察期间(优选一年)仅显示出超过10次发作。
可观的副作用
本发明的化合物在根据本文所述的剂量和剂量方案施用至猫科动物后，有利地以及优选地并不引起/激发可观的副作用。在此背景以及本发明的背景下“可观的副作用”是指严重的镇静作用、严重的以及长时间的嗜睡(也即超过3小时)、肝中毒、肝坏死、肝衰竭、肾脏受损、肾衰竭、药物上瘾、白细胞减少、血小板减少、淋巴结病变、凝血病变和/或死亡。
附图简述
图1：在雄性(M)和雌性(F)猫中于第0天、14天、和29天(半对数标度)第一次30mg/kg伊匹妥英的口服剂量后伊匹妥英的平均血浆浓度-时间曲线。
图2：血液中酶的临床化学结果，其通常用于判断肝功能和诊断肝病理学(A＝未处理的/对照；B＝伊匹妥英每天两次30mg/kg体重)。
图3：以每天两次40或80mg/kg体重的剂量(或安慰剂)施用伊匹妥英后，血清中碱性磷酸酶(AP)的测量。AP常规用于判断肝功能以及诊断肝病理学，且AP的提升表明多种疾病。此处测量的所有数值是在生理范围内(有正常偏差)。第0天反应了治疗开始前的测量。
实施例
以下实施例用于进一步说明本发明；但是其不应理解为对本文公开的发明范围的限制。
实施例1：药代动力学
当以优选的剂量例如每天两次30mg/kg体重(60mg/kg体重的每天剂量)口服施用伊匹妥英时，施用后中位1小时(范围0.5至3小时)达到了最高血浆浓度(t最大)，在大部分病例中为1小时。出血浆浓度在接下来的24小时快速回落，其中半衰期时间t1/2为1.5小时。
伊匹妥英的最高C最大-值在给药的第一天观察到(第0日)，给予第一个剂量之后1至3小时。平均C最大值为雄性7050ng/mL(n＝3)以及雌性6643ng/mL(n＝3)。相应的AUC0-6h-值分别为28001ng.h/mL和24467ng.h/mL。在每天两次剂量14和29天后，观察到与第一次给药那天相比稍微低一些的伊匹妥英暴露，表明长期的BID给药没有发生累积。
在超过18小时后发现最终的可测量浓度，表明12小时(每天两次)的给药间隔足够确保慢性治疗期间的长期血浆水平。
随着时间的伊匹妥英血清血浆浓度在图1中示出。
结论是，药代动力学数据显示出在猫科动物中施用的有利特征。
实施例2：安全性1
重复口服施用30天后，在临床健康的雄性和雌性猫中进行了随机的、对照的、盲法的伊匹妥英耐受性研究。
将12只1-3岁大的雄性和雌性混种短毛猫(体重范围2.8-4.4kg)分配至此研究。将动物随机分至两个组，每组三只雄性和三只雌性。在第0-29天，将测试对象(伊匹妥英)以每天两次(间隔8-12h)30mg伊匹妥英/kg体重的目标剂量口服施用至组II的动物。组I不进行治疗用作对照。
未观察到死亡。没有证据表明重复施用伊匹妥英对猫体重的发展、食物和水的消耗、心率、呼吸率以及实验研究的参数(也即血液学、临床化学和验尿)有明显影响。没有在任何动物中观察到镇静作用。
对于肝脏，经伊匹妥英治疗的和未经治疗的(对照)动物之间没有差异，如肝脏酶测量所显示的(图2A+B)。
从治疗的第二周起在治疗组的动物中注意到3-6只动物有偶尔的呕吐或哽噎。未治疗对照组中也有两只雄性猫显示出一次呕吐。值得注意的是，无论口服施用的物质是什么，施用后都会时不时地在猫中观察到呕吐。
结论是，伊匹妥英显示是在猫科动物中优选的高剂量下有利的安全性特征。
实施例3：安全性2
将18只9个月大的雄性和雌性混种短毛猫(体重范围2.3-4.9kg)分配至此研究。利用假随机体重分层过程将动物分配至三个测试组，以产生具有大约相等的平均体重的组，每组3至雄性和3只雌性。在第0-30天，将测试对象(伊匹妥英)以每天两次(间隔8-12h)40mg伊匹妥英/kg体重和80mg伊匹妥英/kg体重的目标剂量口服施用至。第3组接受目测相同的安慰剂片剂，以避免分辨出安慰剂组。
在治疗开始前一天和研究的第7、14和30天进行的体检包括体温(直肠)、视觉系统、肌肉骨骼系统、心血管系统、生殖系统、淋巴系统、行为、神经系统、体被系统、呼吸系统、泌尿系统和肠胃系统。另外，在治疗前和第30天后分析了血液和尿液样品。
以每天两次40和80mg伊匹妥英/kg体重的高剂量重复口服施用30天伊匹妥英至临床健康的雄性和雌性猫得到了所有猫的良好耐受，因为没有动物未成熟死亡也没有观察到可观的副作用。在此研究的过程中没有观察到行为改变或镇静作用。在此随机的、对照的、盲法的研究中，在治疗的第2周和第3周间歇性地观察到了呕吐，表明了高剂量的瞬时影响。在血液检验中没有注意到血液或生化异常(参见例如图3)，并且尿检显示出生理学结果。
出乎意料地，伊匹妥英在猫科动物中即使在很高的剂量也显示出有利的安全性特征。与其它抗癫痫药物不同，并未观潮到严重的镇静作用、严重且长期的嗜睡(也即超过3小时)、肝中毒、肝坏死、肝衰竭、肾脏受损、肾衰竭、药物上瘾、白细胞减少、血小板减少、淋巴结病变、凝血病变和/或死亡。
实施例4：效力1
大部分的其它已知抗癫痫剂在猫中引起镇静作用，其中尤其是苯巴比妥非常显著。这对于人-动物互动(宠物主人/动物)而言是严重的挑战。
两只猫被诊断为癫痫，具有严重的普遍性发作。两只都以每天两次30mg/kg体重的起始剂量用伊匹妥英进行治疗。
第一只猫，14岁大的欧洲短毛猫，具有两次严重的普遍性发作。两次均持续大约2分钟，该猫失去意识并且在发作后分不清方向。另外，诊断出纤维肉瘤和甲状腺机能亢进。该猫以每天两次100mg伊匹妥英进行治疗，也即25mg/kg体重。其理解对治疗有了反应，不再显示出有进一步发作。未观察到有可观的副作用。起初，该猫在应用药物后1-1.5小时显示出疲惫，持续了大约2小时。这在10天的治疗之后自然消失。3个月后，如上所述的疲惫又出现了，因而将剂量降低至20mg/kg体重，疲惫消失。直至6个月的观察期结束，该猫未显示出发作，证明了6个月的完全无发作。
第二只猫，7岁大，在连续两天经历了两次普遍性发作，诊断为原因未知的癫痫。此猫在该时表现为比第一次发作之前更困倦。其也立刻对每天两次30mg/kg体重伊匹妥英的治疗有了反应，但是在治疗开始后就已经显示出第一只猫所观察到的疲惫。将剂量降低至每天两次10mg/kg体重解决了疲惫的问题，但是以此剂量该猫又经历了一次发作。将剂量提升至每天两次20mg/kg体重伊匹妥英，则该猫显示出2.5个月的观察期间完全无发作。以此最终的剂量未观察到疲惫或其它副作用。
出乎意料地并且与在狗中相反地，高剂量的伊匹妥英在患有癫痫的猫中导致无发作，这以低剂量却没有实现。出乎意料地，未观察到有可观的副作用。
实施例5：效力2
当向猫科病患施用每天两次(间隔8-14小时)的例如30mg伊匹妥英/kg体重的目标剂量时，与诊断时未治疗的状况相比，发作频率和严重性显著降低-至少40％得猫甚至实现了无发作。这些猫也未经历可观的副作用。在大部分的其它猫中，发作频率和严重性都显著降低。
在一些动物中，用目前的标准护理(苯巴比妥)进行治疗，并不有效并且导致了频繁的严重发作(即便施用高剂量治疗)。以优选的剂量施用伊匹妥英，如20至60mg/kg体重、优选如25mg/kg体重至50mg/kg体重、更优选如25mg/kg体重至40mg/kg体重(每天两次或三次)，显著降低了发作频率和/或严重性，在最佳情况甚至完全无发作。
实施例6：效力3
两组患有癫痫性病症的，以每天两次30mg/kg体重的优选剂量伊匹妥英、或以每天两次3.5mg/kg体重的通用剂量的苯巴比妥进行治疗。在苯巴比妥组，65％的经治疗猫经历了至少一次严重的副作用，并且所有经治疗猫的大约40％经历了镇静作用作为副作用。相反，在伊匹妥英治疗组中，副作用的发生大大地以及显著地降低，其中所有猫的大约30％经历至少一次副作用。
在苯巴比妥组，30％经治疗的猫认为是控制不佳而有70％的癫痫得到了良好控制。而对于伊匹妥英，大约15％的猫治疗未能充分控制疾病。85％的猫中发作得到良好控制，其中大部分达到了无发作。
实施例7：效力4
用提高剂量的苯巴比妥治疗患有癫痫性病症的猫，从每天两次3mg/kg体重至最大耐受剂量。以此治疗方案，未能获得持续的且显著的发作频率降低，而发作依然控制不佳。根据此治疗失败，这表示药物抗性癫痫性病症。现在将这些具有药物抗性癫痫的猫的治疗转变为伊匹妥英，以每天两次的高剂量例如30mg/kg体重。在大部分病例中，这些猫的发作频率都显著降低至少50％。
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Claims (16)

1.1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐，其用途是用在治疗和/或预防猫科动物中一或多种癫痫性病症的方法中。
2.用于权利要求1的用途的1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐，用在预防猫科动物中一或多种癫痫性病症的方法中。
3.用于权利要求1-2任一项的用途的1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐，其中所述一或多种癫痫性病症选自以下组：特发性(原发的、遗传性)癫痫、症状性(继发的、结构性/代谢性)癫痫、可能的症状性(隐源性、原因未知的)癫痫、反应性癫痫发作；优选特发性(原发的、遗传性)癫痫和症状性(继发的、结构性/代谢性)癫痫和可能的症状性(隐源性、原因未知的)癫痫、更优选特发性(原发的、遗传性)癫痫。
4.用于权利要求1-3任一项的用途的1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐，其中所述1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐与一或多种另外的抗癫痫药物组合施用，优选以同时、顺次和/或时间交错的共施用的形式，更优选同时共施用。
5.用于权利要求4的用途的1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐，其中所述一或多种另外的抗癫痫药物选自以下组：苯巴比妥、地西泮、溴化钾、氯拉卓酸、左乙拉西坦、加巴喷丁、唑尼沙胺、普加巴林、丙戊茶碱、牛磺酸、托吡酯。
6.用于权利要求1-3任一项的用途的1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐，其中所述一或多种癫痫性病症是抗癫痫药物-抗性或-难治性的癫痫性病症，优选是苯巴比妥-抗性或-难治性癫痫性病症，更优选苯巴比妥-抗性或-难治性特发性(原发的、遗传性)癫痫、和苯巴比妥-抗性或-难治性症状性(继发的、结构性/代谢性)癫痫、和苯巴比妥-抗性或-难治性可能的症状性(隐源性，原因未知的)癫痫，最优选苯巴比妥-抗性或-难治性的特发性(原发的、遗传性)癫痫。
7.用于权利要求1-3和6任一项的用途的1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐是以单一疗法的形式施用，也即不与一或多种另外的抗癫痫药物组合如同时、顺次和/或时间交错的共施用。
8.用于权利要求1-7任一项的用途的1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐要每天施用一次、两次或三次，优选每天一次或两次，更优选每天两次。
9.用于权利要求1-8任一项的用途的1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐要以0.5或1至150mg/kg体重的剂量施用，优选5至100mg/kg体重、更优选5至50mg/kg体重、更优选20至100mg/kg体重、更优选20至60mg/kg体重、最优选25至40mg/kg体重，并且其中优选所述剂量要每天施用一次、两次或三次，更优选每天一次或两次，最优选每天两次。
10.用于权利要求9的用途的1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐，其中所要施用的剂量为20至60mg/kg体重，优选25至40mg/kg体重，并且其中优选所述剂量每天施用两次。
11.用于权利要求1-8任一项的用途的1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮(伊匹妥英)或其生理学可接受的盐的高初始/起始剂量在治疗过程中降低而保持对发作的有效控制和/或防止，优选为中等的或良好的发作控制、更优选发作的完全防止(无发作)，其中优选所述初始/起始剂量为15mg/kg体重或更高，更优选为20至60mg/kg体重，更优选25至40mg/kg体重，更优选为15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg体重，更优选为20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg体重，最优选为25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg或40mg/kg体重，并且其中所述初始/起始剂量在治疗起始之后降低至0.5至60mg/kg体重的较低的维持剂量，优选1至30mg/kg体重，更优选5至20mg/kg体重，更优选1mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12,5mg/kg、15mg/kg、18mg/kg、20mg/kg、22mg/kg、25mg/kg或30mg/kg体重，最优选5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg或25mg/kg体重，其中优选所有这些剂量都是每天施用一次、两次或三次，更优选每天一次或两次，最优选每天两次。
12.用于权利要求1-11任一项的用途的1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐是口服施用或不经肠道施用，优选口服。
13.用于权利要求1-12任一项的用途的1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐的施用导致在给定的观察期间无发作(发作的完全防止)，优选是以15mg/kg体重或更高的剂量，更优选以20至60mg/kg体重的剂量，更优选以25至40mg/kg体重的剂量，更优选15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg体重，更优选20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg体重，最优选25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg或40mg/kg体重。
14.用于权利要求1-13任一项的用途的1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐，其中1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐的施用并未导致可观的副作用，如严重的镇静作用、严重并且长时间的嗜睡(也即超过3小时)、肝中毒、肝坏死、肝衰竭、肾脏受损、肾衰竭、药物上瘾、白细胞减少、血小板减少、淋巴结病变、凝血病变和/或死亡。
15.用于权利要求1-14任一项的用途的1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐，其中所述猫科动物是猫。
16.药物组合物，其包含用于权利要求1-15任一项的用途的1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2,5-二氢-1H-咪唑-2-酮或其生理学可接受的盐。
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