KR20160127757A - 포스포이노시티드 3-키나아제 억제제로서의 트리사이클릭 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

포스포이노시티드 3-키나아제 억제제로서의 트리사이클릭 헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물
Figure pct00033
(I)
또는 약학적으로 허용되는 그것의 염은 클래스 IA 포스포이노시티드 3-키나아제 효소(PI3K-p110δ)의 억제제들로서 유용하며 따라서 암, 면역 및 염증성 질환들의 치료에서 잠재적인 유용성을 갖는다. 화학식 I에서, W 는 O, N-H, N-(C1-C10 알킬) 또는 S이고, 각 X 는, 독립적으로, CH 또는 N이고, R1 은, N 또는 O 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는, 5개 내지 7 개의 멤버를 가진 포화된 또는 불포화된, 선택적으로 치환된 헤테로사이클이고, R2 는 LY이고, 각 L은 직접 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 알키닐렌이고, Y는, N 또는 O 중에서 선택된 4개까지의 헤테로 원자들을 포함하는, 선택적으로-치환된 융합, 가교 또는 스피로사이클릭 비-방향족의 5개 내지 12개의 멤버를 가진 헤테로사이클이고, 그리고 각 R3 은, 독립적으로, H, C1-C10 알킬, 할로겐, 플루오르 C1-C10 알킬, O- C1-C10 알킬, NH-C1-C10 알킬, S-C1-C10 알킬, O-플루오르 C1-C10 알킬, NH-아실, NH-C(O)-NH-C1-C10 알킬, C(O)-NH-C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.

Description

포스포이노시티드 3-키나아제 억제제로서의 트리사이클릭 헤테로사이클릭 화합물{TRICYCLIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITORS}
본 발명은, 암 및 면역/염증성 질환들을 치료를 위한, 클래스 IA 포스포이노시티드 3-키나아제 효소 (PI3K-p110δ)의 억제제들로서 작용하는 새로운 화합물들에 관한 것이다.
상기 포스포이노시티드 3-키나아제들 (PI3K)은, 세포 과정들의 범위를 제어하는 상기 신호 전달 통로들의 네트워크의 규정에 관여하는, 지방질 키나아제들의 패밀리를 구성한다. PI3K은, 그들의 기질 특이성에 기초하여 클래스 I, II, 및 III이라는 이름의, 세가지 다른 하위 패밀리들로 구분될 수 있다. 클래스 IA PI3K은 p85α, p85β 또는 p55δ의 세가지 제어 서뷰 유닛들 중의 하나와 복합화되는, p110α, p110β 또는 p110δ의 촉매 서브 유닛을 갖는다. 클래스 IA PI3K은 수용체 타이로신 키나아제들, 항원 수용체들, G-단백질 결합 수용체들 (GPCRs), 및 시토킨 수용체들에 의해 활성화된다. 상기 클래스 IA PI3K은 주로, 하류 목표 AKT를 활성화시키는 제 2 메신저인, 포스파티딜이노시톨-3,4,5-3인산 (PI(3,4,5)P3)을 생성한다. 상기 AKT의 생물학적 활성화의 결과들에는 종양 세포 진행, 확산, 생존 및 증가가 있으며, 상기 PI3K/AKT 통로가 많은 인체 암들에서 소실된다는 것을 암시하는 상당한 증거가 있다. 이에 더하여, PI3K 활성도가 내분비학, 심혈관 질환, 면역 장애 및 염증에 관련된다는 것이 보여졌다. PI3K-p110δ가 면역 및 염증성 세포들의 보충 및 활성화에 핵심적인 역할을 한다는 것이 증명되었다. PI3K-p110δ는 또한 수많은 인체 종양들에서 증가되어 종양 세포 확산 및 생존에 핵심적인 역할을 한다.
P110δ 활성도를 조절할 수 있는 화합물들은 암 및 면역/염증성 장애들에서 중요한 치료적 잠재성을 갖는다.
WO 2011/021038는 PI3K-p110δ의 억제제들로서 기능하는 화합물들을 개시하고 있다.
본 발명은 암 및 면역/염증성 질환들을 치료를 위한 화합물들을 제공한다.
본 발명은, WO 2011/021038에 개시된 상기 화합물들에 비해, 증가된 활성도 및/또는 생체이용률을 갖는 화합물들의 선택에 관한 것이다. 이론에 구애되기를 바라지 않지만, 이것은, R2 위치에, 가교 또는 스피로사이클릭 비-방향족 기를 제공한 때문인 것으로 여겨진다.
따라서, 본 발명은 아래 화학식 1의 화합물이거나,
Figure pct00001
(I)
약학적으로 인정될 수 있는, 그것의 염이되,
W 는 O, N-H, N-(C1-C10 알킬) 또는 S이고;
각 X 는, 각각의 출현 시, CH, CR3, 또는 N 중에서 독립적으로 선택되고,
R1 은, N 또는 O 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는, 5개 내지 7 개의 멤버를 가진 포화된 또는 불포화된, 선택적으로 치환된 헤테로사이클이고,
R2 는 LY이고,
각 L은 직접 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 및 C2-C10 알키닐렌으로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
Y는, 그 각각은 N 또는 O 중에서 독립적으로 선택된, 4개까지의 헤테로 원자들(예를 들면, 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 헤테로 원자들)을 포함하면서, 총 5개 내지 12개의 탄소 또는 헤테로 원자들을 가진, 선택적으로-치환된 융합, 가교 또는 스피로사이클릭 비-방향족의 헤테로사이클이고, 그리고
각 R3 은, 독립적으로, H, C1-C10 알킬, 할로겐, 플루오르 C1-C10 알킬, O- C1-C10 알킬, -NH-C1-C10 알킬, S-C1-C10 알킬, O-플루오르 C1-C10 알킬, NH-아실, NH-C(O)-NH-C1-C10 알킬, C(O)-NH-C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염은 클래스 IA 포스포이노시티드 3-키나아제 효소(PI3K-p110δ)의 억제제들로서 유용하며 따라서 암, 면역 및 염증성 질환들의 치료에서 잠재적인 유용성을 갖는다.
정의
여기에서 사용되는 것처럼, "알킬"은, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, C1-C10 알킬기를 의미한다. 바람직하게는, 알킬은 C1-C6 알킬의 일부(moiety)일 수 있다. 보다 바람직하게는, 알킬은 C1-C4 알킬의 일부일 수 있다. 알킬의 예들로서는, 메틸, 에틸, n-프로필 및 t-부틸이 포함될 수 있다. 알킬은 2가(예를 들면, 프로필렌)일 수도 있다.
여기에서 사용되는 것처럼, "알케닐"은 C2-C10 알케닐기를 의미한다. 바람직하게는, 알케닐은 C2-C6 알케닐기일 수 있다. 보다 바람직하게는, 알케닐은 C2-C4 알케닐기일 수 있다. 알케닐 래디컬들은 단일- 또는 이중-포화된 (더 바람직하게는 단일-포화된) 것들일 수 있다. 예들로서는, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐 및 1-부테닐이 포함될 수 있다. 이는 2가(예를 들면, 프로필렌)일 수 있다.
여기에서 사용되는 것처럼, "알키닐"은, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, C2-C10 알키닐기를 의미한다. 바람직하게는, 알키닐은 C2-C4 알키닐기 또는 일부일 수 있다. 알키닐은 2가일 수 있다.
상기 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 및 C2-C10 알키닐 기들 각각은, 선택적으로, 서로 치환될 수 있다: 즉, C1-C10 알킬은, 선택적으로, C2-C10 알케닐로 치환될 수 있다. 또한, 선택적으로, 이들은 아릴, 시클로알킬 (바람직하게는 C3-C10), 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있다. 또한, 이들은 할로겐 (예를 들면, F, Cl), NH2, NO2 또는 하이드록실로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 이들은 10개(더 바람직하게는 5개)까지의 할로겐 원자들로 치환될 수 있다. 예를 들면, 이들은 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 할로겐 원자들로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 상기 할로겐은 불소이다. 예를 들면, 이들은 CF3, CHF2, CH2CF3, CH2CHF2 또는 CF2CF3로 치환될 수 있다.
여기에서 사용되는 것처럼, 상기 "플루오르 C1-C10 알킬"은 하나 또는 그 이상의 불소 원자들로 치환된 C1-C10 알킬을 의미한다. 바람직하게는, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 불소 원자들일 수 있다. "플루오르 C1-C10 알킬"의 예들에는, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2 또는 CF2CF3이 포함될 수 있다.
여기에서 사용되는 것처럼, "아릴"은 (페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐과 같은) 모노시클릭, 바이시클릭, 또는 트리시클릭 1가 또는 (적절하게는) 2가 방향성 라디칼을 의미할 수 있으며, 이때, 필요에 따라, 상기 라디칼은, 바람직하게는, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, C1-C3 모노 알킬아미노, C1-C3 비스 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, C1-C3 아미노알킬, 모노 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, 비스(C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노, C1-C3 알킬 술포닐아미노, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오르메틸, 카르복시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노카르보닐, 비스 C1-C3 알킬 아미노카르보닐, -SO3H, C1-C3 알킬술포닐, 아미노술포닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노술포닐, 및 비스 C1-C3-알킬 아미노술포닐의 그룹으로부터 선택된, 5개까지의 치환기들로 치환될 수 있다.
여기에서 사용되는 것처럼, "헤테로아릴"은 (티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티에닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미딘일, 인도릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴과 같은), 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 4개까지의 헤테로 원자들을 포함하는, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 1가 또는 (적절하게는) 2가 방향성 라디칼을 의미할 수 있으며, 이때, 상기 라디칼은 바람직하게는 C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, C1-C3 모노 알킬아미노, C1-C3 비스 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, C1-C3 아미노알킬, 모노 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, 비스 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노, C1-C3 알킬 술포닐아미노, 할로, 니트로, 시아노, 트리플루오르메틸, 카르복시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노카르보닐, 비스 C1-C3 알킬 아미노카르보닐, -SO3H, C1-C3 알킬술포닐, 아미노술포닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노술포닐, 및 비스 C1-C3-알킬 아미노술포닐의 그룹에서 선택된 세 개까지의 치환기들로 치환될 수 있다.
여기에서 사용되는 것처럼, 상기 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로알킬"의 용어는, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 4개까지의 헤테로 원자들을 포함하는, 1가 또는 2가 탄소고리 모양의 라디칼일 수 있다. 바람직하게는, 그것은 하나 또는 두 개의 헤테로 원자들을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 헤테로 원자들 중의 적어도 하나는 질소일 수 있다. 그것은 모노시클릭하거나 바이시클릭할 수 있다. 바람직하게는, 그것은 포화될 수 있다. 헤테로사이클들의 예들에는, 피레리딘, 피레라진, 싸이오모르폴린, 모르폴린, 아제티딘 또는 옥세탄이 있다. 보다 바람직하게는, 상기 헤테로사이클은 모르폴린일 수 있다.
상기헤테로사이클릭 고리는 단일 또는 이중-포화된 것일 수 있다. 상기 라디칼은, 필요에 따라, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, C1-C3 모노 알킬아미노, C1-C3 비스 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, C1-C3 아미노알킬, 모노 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬 , 비스 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노, C1-C3 알킬 술포닐아미노, 할로 (예를 들면, F), 니트로, 시아노, 카르복시, C1-C3-할로알킬 (예를 들면, CF3), C1-C3 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노카르보닐, 비스 C1-C3 알킬 아미노카르보닐, -SO3H, C1-C3 알킬술포닐, 아미노술포닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노술포닐 및 비스 C1-C3-알킬 아미노술포닐로부터 독립적으로 선택된, 세 개까지의 치환기들로 치환될 수 있다.
요약하면, 위에서 정의된 상기 기들(즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬) 각각은, 필요에 따라, 바람직하게는, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, C1-C3 모노 알킬아미노, C1-C3 비스 알킬아미노, C1-C3 아실아미노, C1-C3 아미노알킬, 모노 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, 비스 (C1-C3 알킬) 아미노 C1-C3 알킬, C1-C3-아실아미노, C1-C3 알킬 술포닐아미노, 아실, 할로 (예를 들면, 플루오르), 니트로, 시아노, 트리플루오르메틸, 카르복시, C1-C3 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노카르보닐, 비스 C1-C3 알킬 아미노카르보닐, -SO3H, C1-C3 알킬술포닐, 아미노술포닐, 모노 C1-C3 알킬 아미노술포닐 및 비스 C1-C3-알킬 아미노술포닐의 그룹으로부터 선택된 세 개까지의 치환기들로 치환될 수 있다.
한편, 주목할 점은 -NH-C1-C10 알킬, NH-아실, NH-C(O)-NH-C1-C10 알킬 및 C(O)-NH-C1-C10 알킬은 -N-C1-C10 알킬, N-아실, N-C(O)-N-C1-C10 알킬 및 C(O)-N-C1-C10 알킬로 표현될 수도 있다는 것이다.
여기에서 사용되는 것처럼, 상기 접미사 '-엔(ene)'이 상술한 기들에 붙을 수 있다. 이는 상기 기가 2가(즉, 연결기)일 수 있음을 의미한다.
여기에서 사용되는 것처럼, 상기 용어 "융합된(fused)"는 유기 화학 기술 분야에서의 통상적인 의미를 갖는다. 융합된 시스템들(예를 들면 융합된 이중 고리 시스템들)은 두 개의 고리들이 두 개 및 단지 두 개의 원자들을 공유하는 것들이다.
여기에서 사용되는 것처럼, 상기 용어 "가교(bridged)"는 유기 화학 기술 분야에서의 통상적인 의미를 갖는다. 가교 화합물들은 교합 고리들(interlocking rings)을 포함하는 화합물들이다. 본 발명에 따르면, 다리목을 형성하는 가교 비-방향족 기의 원자들은 (남은 원자가 수소인 경우) 3차 탄소 원자 또는 (남은 원자가 수소가 아닐 경우) 4차 탄소 원자 중의 한가지이다. 상기 가교는, 두 개의 다리목들을 연결하는, 원자들의 체인 (예를 들면, 알킬)이거나 단일 원자 (예를 들면, O, S, N, C)인 것으로 생각될 수 있다.
여기에서 사용되는 것처럼, 상기 용어 "스피로사이클릭"는 유기 화학 기술 분야에서의 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들면, 스피로사이클릭 화합물은 고리들이 (스피로 원자로 알려진) 단지 하나의 원자를 통해 부착되는 이중 고리이다. 상기 고리들은 크기에서 다를 수 있지만 동일한 크기일 수도 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 같은 원자를 통해 결합된 두 개의 고리들은 비-방향족 헤테로사이클들(바람직하게는 헤테로시클로알킬들)일 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 상기 스피로사이클릭 비-방향족 기는, 두 고리들 모두 헤테로시클로알킬이며 같은 원자(바람직하게는 탄소 원자)를 통해 부착되는, 이중 고리일 수 있다.
본 발명과 관련된 화합물들은 하나 또는 그 이상의 입체 이성질체적인 형태로 존재할 수 있으며, 비대칭 원자들의 존재 또는 회전 제약 때문에, 이들은 각 카이랄 중심에서 R 또는 S 입체 화학을 갖는 다수의 입체 이성질체들로서 또는 각 카이랄 축에서 R 또는 S 입체 화학을 갖는 회전장애 이성질체들로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 거울상체, 부분 입체 이성질체들, 및 이들의 혼합물들 모두를 포함할 수 있다.
본 발명의 선호되는 기들(Groups)
바람직하게는, 본 발명의 화합물은, 청구항 1에 정의된 것이지만, 추가적으로, 적어도 하나의 R3은 NH2인 화합물일 수 있다.
바람직하게는, R1은 아래의 구조들 중의 어느 것을 통해 표현될 수 있다.
Figure pct00002
.
가장 바람직하게는, R1은 모르폴린이다.
본 발명의 바람직한 선호되는 실시예에서, W는 산소 또는 황(바람직하게는 산소)이다.
바람직하게는, X는 CH이다.
바람직하게는 R3는 수소, C1-C10 알킬, 할로겐 또는 플루오르 C1-C10 알킬일 수 있다. 보다 바람직하게는, R3는 수소이다.
바람직하게는, 화학식 I의 6,5-고리 시스템은 인돌(indole)이다. 즉, R3는 수소이고 X 는 CH이다.
R2 는, 일반 화학식 I에 표현된 것처럼, 상기 아릴 기 상의 적당한 원자에 부착될 수 있다. 하지만, R2 는 상기 피리딘 고리의 상기 메타-자리에 부착되는 것이 바람직하다. 예를 들면, 상기 피리딘의 질소 원자가 원자 수 1로서 표지(라벨)될 경우, R2 는 3-자리에 부착된다.
R2 는 LY이다. 바람직하게는, L은 C1-C10 알킬렌 (바람직하게는 메틸렌)이다.
바람직하게는, Y는 N 또는 O로부터 선택된 4개까지의 헤테로 원자들을 포함하면서 총 5 to 12 원자들을 구비하는, 선택적으로 치환된 가교 또는 스피로사이클릭 헤테로시클로알킬 기이다.
바람직하게는, Y는 하나 또는 두 개의 헤테로 원자들(바람직하게는 두 개의 헤테로 원자들)을 포함한다. 보다 바람직하게는, 아래에서와 같이 상기 선호되는 Y 기들에 그려진 것처럼, 상기 헤테로 원자들 중의 적어도 하나는 질소이고 Y는 상기 질소 원자를 통해 L에 결합되되,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
여기서,
A는 O, S, NR4, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌 및 C2-C3 알키닐렌로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
W는 NR4, O 및 CH2로 구성되는 그룹으로부터 선택되되,
여기서, R4은 H, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐 및 C1-C3 할로플루오르알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고,
p는 0, 1 또는 2 중에서 선택되고,
각 m은 0, 1 또는 2 중에서 독립적으로 선택되고, 그리고
각 n은 1, 2 또는 3 중에서 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, A는 O 또는 C1-C3 알킬렌(가장 바람직하게는 메틸렌)이다.
바람직하게는, W은 O 또는 CH2(가장 바람직하게는 O)이다.
R4가 제공될 때에는, R4는, 바람직하게는, H, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로플루오르알킬일 수 있다. 보다 바람직하게는, R4 는 H이다.
바람직하게는, 각 m 및 n은 5-, 6- 또는 7-개의 질소를 포함하는 헤테로시클로알킬 기들을 형성하도록 선택된다. 바람직하게는, p는 1이다. 특히, A가 O, S 또는 NR4일 경우, p는 1이다.
Y는, 바람직하게는, 이중 고리(보다 바람직하게는 가교 이중 고리 또는 스피로사이클릭 이중 고리)이다.
보다 더욱 바람직하게는, Y는 아래의 기들로부터 선택된 하나이다:
Figure pct00005
어떤 실시예들에서, 아래에 나타낸 화합물들이 여기에 제공된다.
Figure pct00006
, 여기서 Y 및 R3은 위에서 정의된 것이다.
다른 실시예에서, 아래에 나타낸 화합물들이 여기에 제공된다:
Figure pct00007
및 이들의 약학적으로 허용되는 염들, 이때,
R33는, 각각의 출현 시, H, 할로겐, NH-C1-3알킬, NH2, C1-6알킬 및 -O-C1-6알킬 (여기서, C1-6알킬은, 각각의 출현 시, 할로겐 및 하이드록실로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환기들에 의해 선택적으로 치환됨)로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
R34 는 H 또는 C1-3알킬로부터 선택되고,
R44 및 R45는, 이들이 부착되는 질소와 함께 고려될 경우, 7개 내지 10개의 멤버들을 갖는 이중 고리 스피로사이클 또는 가교 헤테로사이클(그 각각은 O, S, 또는 NR55로부터 선택된 추가적인 헤테로 원자를 가짐)을 형성한다. 여기서, R55 은 H 또는 C1-3알킬이다.
예를 들면, R44 및 R45는, 이들이 부착되는 질소와 함께 고려될 경우, 7개 내지 8개의 멤버들을 갖는, 아래의 이중 고리 가교 헤테로사이클을 형성한다:
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
;
여기서, D는 O, S 또는 NR55이고, E는 O 또는 (CH2)r-이다. 이때 r은 1 또는 2이고 V 는 O 또는 NR55이고, R55 는 H 또는 C1-3알킬이다.
다른 예시적인 실시예에서, R44 및 R45는, 이들이 부착되는 질소와 함께 고려될 경우, 7개 내지 10개의 멤버들을 갖고 (O 또는 NR55로부터 선택된) 하나의 추가적인 헤테로 원자를 갖는 스피로사이클이다. 이때, R55 는 H 또는 C1-3알킬이다. 이와 달리, R44 및 R45는, 이들이 부착되는 질소와 함께 고려될 경우, 위에서 설명한 Y 치환기들일 수도 있다.
아래는 본 발명을 구현하는 구조들의 예들이다.
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
본 발명의 의약 조성물은, 일반적으로, 본 발명의 화합물의 85 wt%까지 포함한다. 보다 일반적으로는, 본 발명의 의약 조성물은 본 발명의 화합물의 50 wt%까지 포함한다. 선호되는 의약 조성물들은 멸균 상태이다. 이에 더하여, 본 발명을 통해 제공되는 상기 의약 조성물들은, 일반적으로, 실질적으로 순수한 광학 이성질체인, 본 발명의 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 의약 조성물은 본 발명의 화합물의, 약학적으로 허용되는, 염 형태를 포함한다. 예를 들면, 개시된 화합물 및 약학적으로 허용되는 첨가물을 포함하는, 약학적으로 허용되는 조성물이 고려된다.
여기에서 사용되는 것처럼, 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 또는 염기를 갖는 염이다. 약학적으로 허용되는 산들은 무기산들(예를 들면, 염산, 황산, 인산, 이중 인산, 브롬 수소산, 또는 질산) 및 유기 산들 (예를 들면, 구연산, 푸마르산, 말레산, 사과산, 아스코르브산, 숙신산, 타르타르산, 안식향산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄설폰산, 살리실산, 스테아르산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산) 모두를 포함한다. 약학적으로 허용되는 염기들은 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토류금속 (예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물들 및 유기 염기(예를 들면, 알킬 아민류, 아릴 아민류 또는 헤테로사이클릭 아민류)을 포함한다.
의문의 여지를 없애기 위해, 본 발명은, 또한, 체내에서 반응하여 본 발명의 화합물을 만드는, 프로드러그들을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 화합물들은, 예를 들면 상기 예들에 기초하여, 당업자들에게 잘 알려진 합성 루트들을 통해 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 화합물들 및 이들을 포함하는 조성물들은 다양한 복용 형태들로 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은 구강, 직장, 비경구적, 비강, 또는 경피 투여 또는 흡입을 통한 또는 좌약을 통한 투여에 적합한 형태로 만들어질 수 있다. 전형적인 투여 방식은 비경구적, 비강 또는 경피 투여이거나 흡입을 통한 투여이다.
본 발명의 상기 화합물들은 구강적으로 (예를 들면, 알약들(tablets, troches, lozenges), 수성 또는 지성 현탁액들, 분산가능한 가루 또는 알갱이들) 투여될 수 있다. 본 발명의 선호되는 의약 조성물들은 구강 투여에 적합한 조성물들(예를 들면 알약들 및 캡슐들)이다. 일부 실시예들에서, 개시된 화합물들은, 예를 들면 위 R2에 비-스피로사이클 또는 비-가교 헤테로사이클릭 부분을 갖는 화합물들에 비해, 상당히 높은 경구적 생체이용률을 가질 수 있다.
본 발명의 상기 화합물들은 또한 비경구적으로(예를 들면, 피하적으로, 정맥 주사를 통해, 근육 주사를 통해, 흉골을 통해, 경피 패치를 통해 또는 주입 기술들을 통해) 투여될 수 있다. 상기 화합물들은 또한 좌약으로 투여될 수도 있다.
본 발명의 상기 화합물들은 또한 흡입법을 통해 투여될 수 있다. 흡입 약물 치료의 장점은, 구강 루트는 많은 약물이 제공되는데 비해, 풍부한 혈액 공급 영역에 약물을 직접 전달할 수 있다는 것이다. 폐포는 아주 넓은 표면적을 갖고 풍부한 혈액 공급양을 갖고 첫번째 통과 대사(first pass metabolism)를 건너뛰기 때문에, 흡수가 매우 빠르다. 흡입을 통한 전달 약물들은 약물들을 치료가 필요한 세포들 근처로 전달하므로, 폐 시스템의 질환들을 치료할 수 있다는 추가적인 장점을 갖는다.
본 발명은 또한, 그러한 의약 조성물이 포함된, 흡입 장치를 제공한다. 통상적으로, 상기 장치는, 상기 약물을 상기 흡입기 밖으로 밀어내는 약학적으로 허용되는 화학적 추진체를 포함하는, 계량 복용 흡입기(metered dose inhaler; MDI)이다.
본 발명의 상기 화합물들은 비강 투여를 통해 투여될 수 있다. 비강의 높은 투과성 세포 조직은 약물을 매우 잘 받아들이며, (정제 형태로 된 약들에 비해) 더욱 빠르고 효과적으로 약물을 흡수한다. 코 약제 전달은, 주사에 비해, 덜 고통스러우면서 침습적이기 때문에, 환자들의 걱정을 줄일 수 있다. 이 방법에 의해, 흡수는 매우 빠르고 첫번째 통과 대사는 대개 우회되어, 환자별 변화도를 줄인다. 이에 더하여, 본 발명은 그러한 의약 조성물을 포함하는 비강 장치를 제공한다.
본 발명의 상기 화합물들은 또한 경피 투여를 통해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 경피 패치를 제공한다.
본 발명의 상기 화합물들은 또한 설하 투여를 통해 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 설하 정제(sub-lingual tablet)를 제공한다.
본 발명의 화합물은, 환자의 정상적인 대사와는 다른 과정들에 의한 상기 물질의 열화를 줄이는, 약제(예를 들면, 항균제들) 또는, 환자에게 또는 환자의 몸 표면 상에 또는 몸 안에 사는 공생 또는 기생 동물들에게 있을지도 모를 그리고 화합물을 열화시킬 수 있는, 프로테아제 효소의 억제제들과 함께 만들어질 수 있다.
구강 투여를 위한 액체 분산은 시럽들, 유탁액들, 및 현탁액들일 수 있다.
현탁액들 및 유탁액들은 수송체(예를 들면 천연 껌, 한천, 알긴산 나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐 알콜)를 포함할 수 있다. 근육내 주사를 위한 상기 현탁액 또는 용액들은, 상기 활성 화합물과 함께, 약학적으로 허용되는 수송체(예를 들면, 멸균 수, 올리브 오일, 에틸 올레이트, 글리콜들(예를 들면, 프로필렌 글리콜), 및 (필요하다면) 염산 리도카인의 적당량)을 포함할 수 있다.
주사 또는 주입을 위한 용액들은 수송체(예를 들면, 멸균 수)를 포함하거나, 바람직하게는, 이들은 멸균된 수성의 미네랄-소금-함유 용액들의 형태일 수 있다.
본 발명의 상기 화합물들은 암 치료 및 예방 모두에 사용될 수 있으며 또한 단독 치료법 또는 조합 치료법에 사용될 수 있다. 조합 치료법에 사용될 경우, 본 발명의 상기 화합물들은 통상적으로 약간의 화학 화합물들(예를 들면, 백금 착염들), 항대사성물질, DNA 토포이소메르아제 억제제들, 방사선, 항체-기반 치료법들(예를 들면 헤르셉틴 및 리투시맵), 항암 백신 치료, 유전자 치료법, 세포 치료법, 호르몬 치료법들 또는 시토킨 치료법과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 한 실시예에서, 본 발명의 화합물은, 상기 암 치료에 있어서, 다른 화학요법적 또는 항종양 제제와 조합되어 사용될 수 있다. 그러한 다른 화학요법적 또는 항종양 제제들의 예들에는, 시스플라틴 및 카보플라틴을 포함하는 백금 착염들, 미톡산트론, 일일초알칼로이드(예를 들면 빈크리스틴 및 빈블라스틴), 안트라사이클린 항생제(예를 들면 다우노루비신 및 독소루비신), 알킬화제들(예를 들면 클로람부실 및 멜팔란), 탁산들(예를 들면 파클리탁셀), 항엽산제(예를 들면 메토트렉사트 및 토무덱스(tomudex)), 에피포도필로톡신(예를 들면 에토포시드), 캄프토테신 (예를 들면 이리노테칸 및 그것의 활성 대사산물 SN38), 및 DNA 메틸화 억제제들(예를 들면 WO02/085400에 개시된 DNA 메틸화 억제제들)이 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물 및 (암을 완화시키는데 있어서 동시적, 구분적 또는 순차적 사용을 위한, 조합된 대비책으로) 다른 화학요법 제제 또는 항종양 제제를 포함하는 생성물들이 제공된다. 또한, 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물의 사용은, 다른 화학요법 제제 또는 항종양 제제의 병행투여를 통해 암을 완화시키는 용도에서의, 약물 제조를 위해 제공된다. 상기 본 발명의 화합물 및 상기 다른 제제는 어떠한 순서로도 투여될 수 있다. 이러한 두 경우 모두에 있어서, 상기 본 발명의 화합물 및 상기 다른 제제는 함께 투여되거나, 별개의 투여가 필요한 경우, 내과 의사에 의해 결정되는 순서에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 PI3K 억제제들은, 환자 수술 동안 신체 조직에 대한 손상에 의한, 비정상 세포 증식을 치료하는데 이용될 수 있다. 이러한 손상들은 다양한 수술 과정들(관절 수술, 장 수술, 및 켈로이드 흉터)의 결과로서 나타날 수 있다. 폐기종은, 본 발명의 상기 PI3K 억제제들을 사용하여 치료될 수 있는, 섬유증 조직을 유발하는 질병들 중의 하나이다. 손목골 증후군은, 본 발명을 사용하여 치료될 수 있는 반복적 운동 장애들의 한 예이다. 뼈 종양은, 본 발명을 이용하여 치료될 수 있는, 세포 증식 장애의 한 예이다.
본 발명의 상기 PI3K 억제제들을 사용하여 치료될 수 있는, 기관 이식과 관련된 증식 반응들에는, 잠재적 장기 거부 또는 관련 합병증들에 관여하는, 증식 반응들이 있다. 구체적으로, 이러한 증식 반응들은 심장, 폐, 간, 신장, 및 다른 신체 기관들 또는 기관계들의 이식 과정에서 발생할 수 있다.
본 발명을 이용하여 치료될 수 있는 비정상적 혈관 형성은, 류머티스성 관절염, 허혈성 재관류와 관련된 뇌 부종 및 부상, 피질성 허혈, 난소 비후 및 과혈관증, 다낭성 난소 증후군, 자궁 내막증, 건선, 당뇨망막병증, 및 다른 혈관 형성 안과 질환들(예를 들면, 수정체 섬유 증식(retrolental fibroplastic), 황반 퇴화, 각막 이식 거부, 신경 혈관(neuroscular) 녹내장 및 오스터 웨버 증후군)에 수반하는 비정상적 혈관 형성들을 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는, 제어되지 않는 혈관 형성과 관련된 질병들의 예들에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 망막/맥락막 신생혈관 형성 및 각막 신생혈관 형성이 있다. 망막/맥락막 신생혈관 형성의 요소를 일부 포함하는 질병들의 예들에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 베스츠병(Best's disease), 근시, 광학 핏(optic pits), 스타르가르트병(Stargart's disease), 파겟병(Paget's disease), 정맥 흡장, 동맥 폐색, 낫적혈구 빈혈, 사르코이드, 매독, 탄력섬유거짓황색종 경동맥 아포 구조적 질환들(pseudoxanthoma elasticum carotid apo structive diseases), 만성 포도막염/유리체염, 마이코박테리아 감염, 라임병(Lyme's disease), 전신 홍반성 루프스, 미숙아 망막증, 일병(Eale's disease), 당뇨망막병증, 황반 퇴화, 베체트병, 망막염 또는 맥락막염을 유발하는 감염들, 추정된 안구 히스토플라스마증(presumed ocular histoplasmosis), 평면부염, 만성 망막 박리, 과점도 증후군, 톡소플라스마증, 트라우마 및 레이저-처리 후 합병증들, 피부 홍조와 관련된 질환들, 및 (확산되는 초자체망막증의 모든 형태들을 포함한) 섬유 혈관 또는 섬유 조직의 비정상적 확산에 의해 발생하는 질환들이 있다. 각막 신생혈관 형성의 예들에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 유행성 각결막염, 비타민 A 결핍, 콘택트렌즈 과다착용, 아토피성 각막염, 상위 대뇌 변연계 각막염, 익상편 각막염 농가진, 쇼그렌 증후군, 주사비, 필렉테누로시스(phylectenulosis), 당뇨망막병증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 무렌 궤양, 테리엔 변연 변성, 변연 표피박리, 다발 동맥염, 베게너 유육종증, 공막염, 페리피고이드(periphigoid) 방사상 각막 절개, 혈관신생성녹내장 및 후수정체 섬유 증식, 매독, 마이코박테리아 감염들, 지방 변질, 화학적 열상, 박테리아 궤양, 진균 궤양, 단순 헤르페스, 대상 포진, 원생동물 감염들 및 카포시 육종가 포함될 수 있다.
(억제되지 않은 혈관 형성과 관련된) 만성적인 염증성 질환들 역시 본 발명의 PI3K 억제제들을 사용하여 치료될 수 있다. 만성 염증은, 염증성 세포들의 유입을 유지하기 위한, 모세혈관 발아들의 계속적인 형성에 의존적이다. 염증성 세포들의 유입 및 존재는 육아종을 생성하며 이는 만성 염증성 상태를 지속시키게 된다. PI3K 억제제 단독으로 (또는 다른 항-염증성 제제와 함께) 사용한, 혈관 형성의 억제는 상기 육아종의 생성을 방지하며 따라서 이와 관련된 질환들을 경감시킨다. 만성 염증성 질환들의 예들에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, (크론병 및 궤양성 대장염과 같은) 염증성 장질환들, 건선, 유육종증, 및 류머티스성 관절염이 포함될 수 있다.
(크론병 및 궤양성 대장염과 같은) 염증성 장 질환들은 위장관의 다양한 위치에서의 만성 염증 및 혈관 형성을 특징으로 갖는다. 예를 들면, 크론병은, 상기 말단 회장 및 결장에 주로 영향을 미치는, 만성 경벽 염증성 질환으로 발생하지만 또한 입에서부터 항문 및 항문 주위까지의 위장관 중의 어느 한 부분에서도 발생할 수 있다. 크론병을 가진 환자들은 일반적으로 복통을 수반한 만성 설사, 열, 식욕 부진, 체중 감소 및 복부 팽창을 나타낸다. 궤양성 대장염 역시 결장 점막에서 발생하는 만성, 비특이성, 염증성 및 궤양성 질환인데, 유혈 설사라는 특징을 갖는다. 이러한 염증성 장질환들은 일반적으로, 염증성 세포들의 실린더에 의해 둘러싸인 신생 모세혈관 발아들을 수반하는, 위장관 전체에 걸친 만성 육아종 염증에 의해 발생한다. 억제제들을 통한 혈관 형성의 억제는 상기 발아들의 생성을 억제하고 육아종의 형성을 방지해야 한다. 염증성 장 질환들은, 장 이외의 징후들(예를 들면, 피부 병변들)도 나타낸다. 그러한 병변들은 염증 및 혈관 형성의 특징을 갖고 위장관 이외의 다른 많은 곳들에서 나타날 수 있다. 본 발명에 따른 PI3K 억제제들에 의한 혈관 형성의 억제는 염증성 세포들의 유입을 줄이고 병변의 형성을 방지할 수 있다.
또 다른 만성 염증성 질환인, 유육종증은 멀티시스템 육아종성 장애라는 특징을 갖는다. 이 질환의 육아종은 인체의 아무 곳에서 형성될 수 있다. 따라서, 증상들은 육아종의 위치에 그리고 상기 질환이 활성 상태인지에 의존적이다. 육아종은, 염증성 세포들을 일정하게 공급하는, 혈관기원-모세혈관 발아들에 의해 생성된다. 본 발명에 따른 PI3K 억제제들을 혈관 형성을 방지하기 위해 사용함으로써, 그러한 육아종의 형성은 방지될 수 있다. 만성 및 재발되는 염증성 질환인, 건선은 다양한 크기의 구진들 및 플라크들이라는 특징을 갖는다. 이러한 억제제들을 단독으로, 또는 다른 항-염증성 제제들과 함께, 사용한 치료는 상기 특징적 병변들의 유지를 위해 필요한, 신생 혈관들의 형성을 차단하고 그러한 증상들에 의한 환자의 고통을 줄여야 한다.
류머티즘성 관절염 (RA)은, 주변 관절들의 불특정한 염증이라는 특징을 갖는, 만성 염증성 질환이다. 이는, 관절들의 활액 라이닝 층 내의 혈관들이 혈관 형성의 과정을 겪기 때문이라고 여겨진다. 새로운 혈관 망들을 형성하는데 더하여, 내피 세포들은, 파누스 성장(pannus growth) 및 연골 파손을 초래하는, 요인들 및 반응성 산소종들을 나타낸다. 혈관 형성에 관여하는 상기 요인들은 류머티스성 관절염의 만성적인 염증성 상태에 활발하게 기여할 뿐만 아니라 이를 유지하는 데 기여한다. 본 발명에 따른 PI3K 억제제들을 단독으로, 또는 다른 항-류머티즘성 관절염 제제들과 함께, 사용한 치료는 만성 염증을 유지하는데 필요한, 신생 혈관 생성을 방지한다.
바람직하게는, 그 조건은 암 (특히, 만성 골수 백혈병 및 급성 골수 백혈병을 포함한 백혈병들), 림프종, 고형 종양들, 및 (PTEN-음성의 혈액학적, 유방암, 폐암, 자궁내막막, 피부암, 뇌암 및 전립선 암을 포함하는) PTEN-음성 종양들이다(여기서, PTEN은 "phosphatise and tensin homolog deleted on chromosome 10"을 나타낸다). 보다 바람직하게는, 유효한 양의 개시된 화합물을 투여함으로써 이를 필요로 하는 환자에서의, 치료될 조건은 류머티스성 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 다발 경화증, 건선 및 다른 염증성 피부 질환들, 전신 홍반성 루프스, 염증성 장 질환, 및 장기 이식 거부 반응 중에서 선택된 질병이다. 예를 들면, 유효한 양의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, (만성 골수 백혈병 및 급성 골수 백혈병을 포함하는) 백혈병들, 림프종, (유방암, 폐암, 또는 전립선 암과 같은) 고형 종양 암, (PTEN-음성의 혈액학적, 유방암, 폐암, 자궁내막암, 피부암, 뇌암 및 전립선 암을 포함하는) PTEN-음성 종양들로 구성되는 그룹에서 선택된 질병에 고통받는 환자를 치료하는 방법이 여기에 제공된다(여기서 PTEN은 "phosphatise and tensin homolog deleted on chromosome 10"을 나타낸다).
아래에서, 본 발명은 실험예들을 통해 설명될 것이다.
실험예들
중간 X의 합성 (화학식 I의 상기 화합물들에 대한 전구체)
Figure pct00013
시약들 및 조건들: 1) K2CO3, 에틸 글리콜산염, DMF, 115℃; 2) (i) 클로로술포닐 이소시안산염, CH2Cl2, 0-10℃ 후 상온 (ii) 물, 75℃ (iii) NaOH 최대 온도 40℃; 3) POCl3, N,N-디메틸아닐린, 107℃; 4) 모르폴린, MeOH, 상온; 5) N,N,-디메틸아크릴아미드, PdCl2(PPh3)2, NaOAc, DMF, 110℃; 6) NaIO4, OsO4, THF, 물, 상온; 7) 인돌-4-붕산 피나콜 에스테르, PdCl2(PPh3)2, 탄산나트륨, 디옥산, 물, 102℃.
i. 에틸-3-아미노-5-브로모푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 {Ethyl-3-amino-5-bromofuro[2,3-b]pyridine-2-carboxylate}
5-브로모-2-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (435g, 2.0mol, 1eq), DMF (2790mL) 및 탄산칼륨 (553g, 4.0mol, 2eq)이, N2(g) 아래에서, 10L 플라스크에 추가되었다. 이어서, 에틸 글리콜산염 (208.2mL, 2.2mol, 1.1eq)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 밤새 115℃로 가열되었다. 완료되면, 상기 반응 혼합물은 상온까지 냉각되고 물 (13.1L)이 첨가되었고, 그 결과로서, 침전물이 형성되었다. 상기 혼합물은 20분 동안 교반된 후 여과되었다. 그 결과로서 형성되는 갈색의 고체는 50℃에서 건조되고, Et2O:헵탄 (9:1, 2.8L) 속에서 이장된(섞여진) 후, 여과되어 405.6g이 되었다. TBME (4.5L)를 사용한 속슬레 추출을 통해, 추가적으로 정제되어 노란색의 고체 (186g, 34%)가 생성되었다. 이 과정은 두 번 반복되었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.53 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.00 (br. s., 2H), 4.44 (q, J=7.0Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.0Hz, 3H).
MS (ES+) 309 (100%, [M+Na]+), 307 (100%, [M+Na]+).
ii. 12-브로모-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-4,6-디온 {12-Bromo-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(9),2(7),10,12-tetraene-4,6-dione}
0-10℃에서 드롭 방식으로, 클로로술포닐 이소시안산 염 (87.6mL, 1.0mol, 1.2eq)이, CH2Cl2 (5.5L)에 용해된 에틸-3-아미노-5-브로모푸로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (239.0g, 0.84mol, 1eq)에 첨가되었다. 그 결과로 생성되는 반응물은 30분 동안 교반된 후 말려졌고, 그 결과로 얻어진 고체는 세말(fine powder)로 빻아졌다. 물 (5.5L)이 상기 고체에 첨가된 후, 상기 현탁액은 1 시간 동안 75℃로 가열되었다. 상온으로 냉각된 후, 그 반응물에서의 발열(최대 온도 40℃)을 가능하게 하는, 고체 상태의 NaOH (335g, 8.4mol, 10eq)가 첨가되었다. 상기 반응물은 0-10℃까지 냉각되었고, pH 값은 5M HCl (~1L)을 사용하여 5 내지 6으로 조절되었다. 상기 반응물은 30분동안 교반된 후, 여과되었다. 상기 고체는 물 (2.3L)을 사용하여 세척된 후, 꺼내져서 말려졌다. 40℃의 진공 오븐 속에서의 추가적인 건조의 결과로서, 갈색의 고체(193g, 76%)로서의 생성물이 생성되었다. 이 과정은 두 번 반복되었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δH: 12.01 (br. s., 1H), 11.58 (br. s, 1H), 8.72 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.0Hz, 1H).
MS (ES-) 282 (100%, [M+H]+).
iii. 12-브로모-4,6-디클로로-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔 {12-Bromo-4,6-dichloro-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(9),2(7),3,5,10,12-hexaene}
POCl3 (6070mL) 및 N,N-디메틸아닐린 (348mL, 2.8mol, 2.2eq)가 12-브로모-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),10,12-테트라엔-4,6-디온 (387g, 1.27mol, 1eq)에 첨가되었다. 상기 혼합물은 10시간 동안 107℃로 가열되었다. 일단 상온까지 냉각된 후, 톨루엔(3 x 3.9L)과 공비혼합하는 용제는 진공 속에서 제거되었다. 잔류물은 CH2Cl2 (12.76L) 및 물 (3.9L) 사이에서 분할되었고, 상들은 분리되었다. 유기 상(organic phase)은 물 (2 x 3.9L)로 세척되었다. 상기 조합된 수용성 물질은 CH2Cl2 (7.7L)을 사용하여 역-추출되었고, 상기 조합된 유기물들은 MgSO4 상에 건조되고, 여과된 후, 떼어 내짐으로써 갈색의 고체(429g, ~quant.)로서의 생성물을 형성하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.78 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.5Hz, 1H).
iv. 12-브로모-4-클로로-6-(모르폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔 {12-bromo-4-chloro-6-(morpholin-4-yl)-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(9),2(7),3,5,10,12-hexaene}
모르폴린 (259mL, 2.90mol, 2.2eq)이, 상온에서, MeOH (8588mL) 내의 12-브로모-4,6-디클로로-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔 (419.3g, 1.32mol, 1eq)에 첨가되었다. 2시간 동안의 교반 후, 물 (0.8L)이 첨가되었다. 그 후, 0-5℃ 까지 냉각된 후, 추가적으로 30분 동안 교반되었다. 그 결과로 얻어진 고체는 여과된 후, 물 (5.2L)로 세척된 후, 꺼내져서 말려졌다. CH2Cl2/EtOAc (1:0-9:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 추가적으로 정제됨으로써, 목표한 생성물(419g, 84%)이 생성되었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.66 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.07-4.21 (m, 4H), 3.85-3.91 (m, 4H).
MS (ES+) 393 (100%, [M+Na]+), 391 (80%, [M+Na]+).
v. (2E)-3-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-12-일]-N,N-디메틸프로프-2-에나미드 {2E)-3-[4-Chloro-6-(morpholin-4-yl)-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(9),2(7),3,5,10,12-hexaen-12-yl]-N,N-dimethylprop-2-enamide}
12-브로모-4-클로로-6-(모르폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔 (60g, 0.15mol, 1eq)에, DMF (1.2L) 내의 N,N-디메틸아크릴아미드 (16.7mL, 0.15mol, 1eq), PdCl2(PPh3)2 (3.4g, 4.5mmol, 0.03eq) 및 NaOAc (40g, 0.45mol, 3eq)가 첨가되었다. 그 반응물은 7시간동안 110℃로 가열되었다. 이 과정은 세 번 반복되었고, 배치들(batches)이 결합되었다. 일단 상온까지 냉각되면, 용제는 진공 속에서 제거되고, 상기 나머지 잔류물은 CH2Cl2 (6.5L) 및 물 (5.5L) 사이에서 분할되었다. 상들은 분리되었고, 수용성의 상은 CH2Cl2 (2 x 4L)를 사용하여 추출되었다. 조합된 유기물들은 소금물(2 x 4L)로 세척된 후, MgSO4 상에 건조되고, 여과된 후 및 떼어내졌다. 그 결과로 얻어진 고체는 EtOAc/헵탄 (1:1, 0.8L)에서 30분 동안 이장되고(섞여지고), 여과되고, 세척된 후, EtOAc/헵탄 (1:1, 2 x 450mL)를 사용하여 세척되었다. 40℃의 진공 오븐 속에서의 추가적인 건조의 결과로서, 목표한 생성물이 오렌지 색의 고체 (203.0g, 86%)로서 생성되었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.70 (s, 2H), 7.82 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.07 (d, J=15.6Hz, 1H), 4.11-4.19 (m, 4H), 3.85-3.93 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (s, 3H).
MS (ES+) 388 (100%, [M+H]+).
vi. 4-클로로-6-(모르폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-12-카르발데히드 {4-Chloro-6-(morpholin-4-yl)-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(9),2(7),3,5,10,12-hexaene-12-carbaldehyde}
(2E)-3-[4-클로로-6-(모르폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-12-일]-N,N-디메틸프로프-2-에나미드 (124.0g, 0.39mol, 1eq)가 65℃의 THF (12.4L)에 용해되었다. 일단 35℃까지 냉각된 후, 물 (4.1L), NaIO4 (205.4g, 1.17mol, 3eq) 및 OsO4 (2.5wt% in tBuOH, 80.3mL, 2%)가 첨가되었다. 상기 반응물은 상온에서 60 시간 동안 교반되었다. 상기 반응물은 0-5℃까지 냉각된 후, 30 분동안 교반된 후, 여과되었다. 상기 고체는 물(545mL)로 세척된 후 꺼내져서 말려졌다. 이러한 조생성물(crude product)은 두 추가 배치들(batches)(2 x 118.3g scale)과 조합된 후, 및 상온에서 30분 동안 물 (6.3L) 속에서 이장되었다. 상기 고체들은 여과되고, 물 (1.6L)로 세척된 후, 꺼내져서 말려졌다. 진공 오븐 내에서의 추가적인 건조의 결과로서, 목표한 생성물이 분홍색의 고체 (260g, 88%)로서 생성되었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3:MeOD, 9:1) δH: 10.13 (s, 1H), 9.04 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.91 (d, J=2.0Hz, 1H), 3.99-4.13 (m, 4H), 3.73-3.84 (m, 4H).
MS (ES+) 351 (100%, [M+MeOH+H]+).
vii. 4-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2,4,6,10,12-헥사엔-12-카르발데히드 {4-(1H-Indol-4-yl)-6-(morpholin-4-yl)-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(9),2,4,6,10,12-hexaene-12-carbaldehyde}
인돌-4-붕산 피나콜 에스테르 (376.0g, 1.55mol, 3eq), PdCl2(PPh3)2 (72.0g, 0.10mol, 2eq) 및 디옥산 (16.4L)/물(5.8L) 내의 탄산나트륨 (110.2g, 1.04mol, 2eq)이 4-클로로-6-(모르폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(9),2(7),3,5,10,12-헥사엔-12-카르발데히드(164.4g, 0.52mol, 1eq)에 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 환류되었다. 그 후, 60-70℃로 냉각되었다. 물 (9.8L), 소금물 (4.9L) 및 EtOAc (9.5L)가 추가되었다. 상들은 분리되었고, 수용성 물질이 60-65℃에서 EtOAc (3 x 9.5L)를 사용하여 추출되었다. 조합된 유기물들은 MgSO4 상에 건조되고, 여과된 후, 떼어 내졌다. 그 결과로 얻어진 고체는 CH2Cl2 (4.75L)에서 30분 동안 이장되고(섞여지고), 여과되고, CH2Cl2 (3 x 238mL)로 세척된 후, 꺼내져서 말려졌다. 40℃의 진공 오븐 속에서의 추가적인 건조의 결과로서, 노란색 고체(135.7g, 66%)로서 중간 X가 생성되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 11.27 (br. s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.16 (d, J=2.3Hz, 1H), 9.11 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.49 (t, J=2.8Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.7Hz, 1H), 4.08-4.16 (m, 4H), 3.83-3.90 (m, 4H).
MS (ES+) 432.0 (100%, [M+MeOH+H]+).
본 발명의 예들의 합성
실험예 A:
4-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)-12-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸]-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔 {4-(1H-Indol-4-yl)-6-(morpholin-4-yl)-12-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-ylmethyl]-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(13),2(7),3,5,9,11-hexaene}
Figure pct00014
A
NaBH(OAc)3 (7.43g, 35.06mmol, 2eq)가 중간 X (7.00g, 17.53mmol, 1eq), (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 염산 (7.13g, 52.58mmol, 3eq) 및 무수 CH2Cl2 (150mL) 내의 NaOAc (4.31g, 52.58mmol, 3eq) 의 현탁액에 첨가되었다. 그 반응 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 그 후, 1N NaOH (100mL)를 사용하여 분할된 후, CH2Cl2 (3 x 200mL)를 사용하여 추출되었다. 상기 결합된 유기 추출물들은 소금물 (50mL)을 사용하여 세척되고, MgSO4 상에 건조된 후, 상기 용제는 진공 속에서 제거되었다. EtOAc/MeOH (1:0-7:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통한 정제의 결과로서, 흰색의 고체(6.02g, 71%)로서 상기 생성물 A이 얻어진다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 8.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.37 (br. s., 1H), 8.24 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (td, J=2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.22-4.30 (m, 4H), 4.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J=2.3 Hz, 2H), 3.91-3.97 (m, 4H), 3.70 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.94 (dd, J=10.0, 1.5 Hz, 1H), 2.64 (d, J=10.2 Hz, 1H), 1.97 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 1.80 (dt, J=9.8, 1.1 Hz, 1H).
MS (ES+) 483.1 (100%, [M+H]+).
4-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)-12-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸]-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔; 메탄술폰산 {4-(1H-Indol-4-yl)-6-(morpholin-4-yl)-12-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-ylmethyl]-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(13),2(7),3,5,9,11-hexaene; methanesulfonic acid}
A (5.98g, 12.38mmol, 1eq)가 뜨거운 EtOAc (1L) 및 THF (200mL) 내에 용해되었다. 일단 상온까지 냉각되면, EtOAc (5mL) 내의 MsOH (884μL, 13.6mmol, 1.1eq) 용액이 천천히 첨가되었다. 즉각 노란색의 침전물이 형성되었다. 상기 현탁액은 10초동안 세차게 흔들어진 후, 상온에서 하룻밤 동안 그대로 두어졌다. 고체가 가라앉음에 따라, 남는 상청액(200mL)은 옮겨 부어진 후, EtOAc (200mL)가 첨가되었다. 상기 현탁액은 다시 흔들어진 후 1 시간 동안 그대로 두어졌다. 이 과정은 두 번 반복되었고, 그 후, 상기 용제는 진공 속에서 제거되었다. 상기 염 형태의 A가 노란색의 고체 (6.50g, 91%)로서 얻어졌다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δH: 11.33 (br. s., 1H), 9.69-10.24 (m, 1H), 9.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.79-8.93 (m, 1H), 8.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.50 (t, J=2.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.64-4.89 (m, 2H), 4.47-4.61 (m, 2H), 4.14 (m, 4H), 3.94-4.00 (m, 2H), 3.83-3.91 (m, 4H), 3.72-3.83 (m, 1H), 3.29-3.46 (m, 2H), 2.33 (s, 4H), 2.02-2.15 (m, 1H).
MS (ES+) 483.1 (100%, [M-MsOH+H]+).
실험예 B:
4-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)-12-{2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸}-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔 {4-(1H-Indol-4-yl)-6-(morpholin-4-yl)-12-{2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-ylmethyl}-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(13),2(7),3,5,9,11-hexaene}
Figure pct00015
B
NaBH(OAc)3 (3.30g, 15.6mmol, 2eq)가 중간 X (3.108g, 7.78mmol 1eq), 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 헤미옥살레이트 (4.02g, 23.3mmol, 3eq) 및 무수 CH2Cl2 (280mL) 내의 NaOAc (1.91g, 23.3mmol, 3eq) 의 현탁액에 첨가되었다. 그 반응 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 그 후, 1N NaOH (150mL)를 사용하여 분할된 후, CH2Cl2 (2 x 100mL)를 사용하여 추출되었다. 상기 결합된 유기 추출물들은 50% 소금물 (100mL)을 사용하여 세척되고, MgSO4 상에 건조된 후, 상기 용제는 진공 속에서 제거되었다. EtOAc/MeOH (1:0-8:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제됨으로써, 상기 생성물 B가 옅은 황백색(off-white)의 고체 (3.154g, 79%)로서 생성되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 8.59 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.24 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J=2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 4H), 4.22-4.30 (m, 4H), 3.86-4.00 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.23-2.59 (m, 4H), 1.83-2.00 (m, 4H).
MS (ES+) 511.1 (100%, [M+H]+).
4-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)-12-{2-옥사-7-아자스피로[3.5] 노난-7-일메틸}-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔; 메탄술폰산 {4-(1H-Indol-4-yl)-6-(morpholin-4-yl)-12-{2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-ylmethyl}-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(13),2(7),3,5,9,11-hexaene; methanesulfonic acid}
EtOAc (16mL) 내의 MsOH (590 μL, 6.14mmol, 1.05eq) 용액이, 상온의 EtOAc (1.2L, 용해하기 위해 5분 동안 70℃로 가열) 내의 B (2.987g, 5.854mmol, 1eq) 용액에 첨가되었다. 노란색의 침전물이 즉각 형성되었다. 상기 현탁액은 20초 동안 세차가 흔들어진 후, 상온에서 하룻밤 동안 그대로 두어졌다. 상기 남는 상청액(600mL)은 옮겨 부어진 후, EtOAc (500mL)가 첨가되었다. 상기 현탁액은 다시 흔들어진 후, 500mL의 다른 남는 상청액이 옮겨 부어지기 전까지, 1 시간 동안 그대로 두어졌다. 상기 용제는 진공 속에서 제거되어, 염 형태의 F 가 노란색의 고체 (3.230g, 91%)로서 얻어졌다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δH: 11.33 (br. s., 1H), 9.45 (br. s., 1H), 8.90 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.41-7.69 (m, 3H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J=3.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.03-4.22 (m, 4H), 3.81-3.97 (m, 4H), 3.40 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.88-3.13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.69-1.91 (m, 2H).
MS (ES+) 511.1 (100%, [M-MsOH+H]+).
실험예 C:
4-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)-12-{8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1] 옥탄-3-일메틸}-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔 {4-(1H-Indol-4-yl)-6-(morpholin-4-yl)-12-{8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ylmethyl}-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(13),2(7),3,5,9,11-hexaene}
Figure pct00016
C
NaBH(OAc)3 (106mg, 0.50mmol, 2eq)가 중간 X (100mg, 0.25mmol, 1eq), 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 염산 (112mg, 0.75mmol, 3eq) 및 무수 CH2Cl2 (10mL) 내의 NaOAc (62mg, 0.75mmol, 3eq)의 현탁액에 첨가되었다. 그 반응 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 그 후, 1N NaOH (10mL)를 사용하여 분할되고, CH2Cl2 (3 x 10mL)를 사용하여 추출되었다. 상기 결합된 유기 추출물들은 소금물 (10mL)을 사용하여 세척되고, MgSO4 상에 건조된 후, 상기 용제는 진공 속에서 제거되었다. EtOAc/MeOH (1:0-49:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제됨으로써, 옅은 황백색(off-white)의 고체 (116mg, 93%)로서, 생성물 C가 생성되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 8.56 (d, J=3.6 Hz, 2H), 8.35 (br. s., 1H), 8.24 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.31-7.44 (m, 2H), 4.30-4.38 (m, 2H), 4.23-4.30 (m, 4H), 3.89-4.01 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.61 (d, J=10.7 Hz, 2H), 2.40-2.52 (m, 2H), 1.96-2.09 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 2H).
MS (ES+) 497.1 (100%, [M+H]+).
실험예 D:
4-(1H-인돌-4-일)-12-({2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-8-일}메틸)-6-(모르폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔 {4-(1H-Indol-4-yl)-12-({2-methyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl}methyl)-6-(morpholin-4-yl)-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(13),2(7),3,5,9,11-hexaene}
Figure pct00017
D
NaBH(OAc)3 (1.08g, 5.1mmol, 2eq)가 중간 X (1.02g, 2.55mmol, 1eq), 2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸 염산 (1.46g, 7.66mmol, 3eq) 및 무수 CH2Cl2 (100mL) 내의 NaOAc (628mg, 7.66mmol, 3eq)의 현탁액에 첨가되었다. 그 반응 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 그 후, 1N NaOH (30mL)를 사용하여 분할되고, CH2Cl2 (3 x 50mL)를 사용하여 추출되었다. 상기 결합된 유기 추출물들은 소금물 (10mL)을 사용하여 세척되고, MgSO4 상에 건조된 후, 상기 용제는 진공 속에서 제거되었다. CH2Cl2/MeOH (0:1-4:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제됨으로써, 흰색의 고체 (890mg, 65%)로서, 생성물 D가 생성되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 8.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.24 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J=2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 4H), 3.89-3.99 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.38-2.50 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 1.54-1.73 (m, 7H).
MS (ES+) 538.2 (100%, [M+H]+).
4-(1H-인돌-4-일)-12-({2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5] 데칸-8-일}메틸)-6-(모르폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔; 비스(메탄술폰산) {4-(1H-Indol-4-yl)-12-({2-methyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl}methyl)-6-(morpholin-4-yl)-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(13),2(7),3,5,9,11-hexaene; bis(methanesulfonic acid)}
화합물 D (821mg, 1.52mmol, 1eq)가 뜨거운 EtOAc (400mL) 내에 용해되었다. 일단 상온까지 냉각되면, EtOAc (5mL) 내의 MsOH 용액(218μL, 3.36mmol, 2.2eq)이 천천히 첨가되었다. 즉각 노란색의 침전물이 형성되었다. 상기 현탁액은 10초동안 세차게 흔들어진 후, 상온에서 하룻밤 동안 그대로 두어졌다. 고체가 가라앉음에 따라, 남는 상청액(200mL)은 옮겨 부어진 후, EtOAc (200mL)가 첨가되었다. 상기 현탁액은 다시 흔들어진 후 1 시간 동안 그대로 두어졌다. 이 과정은 두 번 반복되었고, 그 후, 상기 용제는 진공 속에서 제거되었다. 염 형태의 D가 노란색의 고체 (1.037g, 93%)로서 얻어졌다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δH: 11.32 (br. s., 1H), 9.46-10.03 (m, 2H), 8.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.4, 0.7 Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 2H), 7.50 (t, J=2.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.63 (br. s., 2H), 4.10-4.20 (m, 4H), 3.82-3.91 (m, 5H), 3.54-3.77 (m, 2H), 3.36-3.51 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 3H), 2.89-3.03 (m, 1H), 2.80-2.89 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.02-2.17 (m, 1H), 1.65-1.95 (m, 4H).
MS (ES+) 538.2 (100%, [M-2MsOH+H]+).
실험예 E:
4-(1H-인돌-4-일)-12-({7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4] 노난-2-일}메틸)-6-(모르폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔 {4-(1H-Indol-4-yl)-12-({7-methyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl}methyl)-6-(morpholin-4-yl)-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(13),2(7),3,5,9,11-hexaene}
Figure pct00018
E
NaBH(OAc)3 (265mg, 1.25mmol, 2eq)가 중간 X (250mg, 0.63mmol, 1eq), 2-메틸-2,7-디아자스피로[4,4]노난 중염산염 (400mg, 1.87mmol, 3eq) 및 무수 CH2Cl2 (20mL) 내의 NaOAc (305mg, 3.70mmol, 6eq)의 현탁액에 첨가되었다. 그 반응 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 그 후, 1N NaOH (10mL)를 사용하여 분할되고, CH2Cl2 (3 x 10mL) 및 EtOAc (10mL)를 사용하여 추출되었다.. 상기 결합된 유기 추출물들은 소금물 (10mL)을 사용하여 세척되고, MgSO4 상에 건조된 후, 상기 용제는 진공 속에서 제거되었다. CH2Cl2/MeOH (0:1-4:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제됨으로써, 흰색의 고체(169mg, 52%)로서, 생성물 E가 생성되었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 8.58 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.23 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J=2.7 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 4.21-4.30 (m, 4H), 3.89-3.99 (m, 4H), 3.72-3.85 (m, 2H), 2.49-2.83 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 1.81-2.06 (m, 4H).
MS (ES+) 524.1 (100%, [M+H]+).
4-(1H-인돌-4-일)-12-({7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4] 노난-2-일}메틸)-6-(모르폴린-4-일)-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔; 비스(메탄술폰산) {4-(1H-Indol-4-yl)-12-({7-methyl-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-yl}methyl)-6-(morpholin-4-yl)-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(13),2(7),3,5,9,11-hexaene; bis(methanesulfonic acid)}
화합물 E (129mg, 0.25mmol, 1eq)가 뜨거운 EtOAc (50mL) 내에 용해되었다. 일단 상온까지 냉각되면, EtOAc (2mL) 내의 MsOH 용액(35μL, 0.54mmol, 2.2eq)이 천천히 첨가되었다. 즉작 노란색의 침전물이 형성되었다. 상기 현탁액은 10초동안 세차게 흔들어진 후, 상온에서 하룻밤 동안 그대로 두어졌다. 고체가 가라앉음에 따라, 남은 상청액(20mL)이 옮겨 부어진 후, EtOAc (20mL)가 첨가되었다. 상기 현탁액은 다시 흔들어진 후 1 시간 동안 그대로 두어졌다. 이 과정은 두 번 반복되었고, 그런 다음, 상기 용제는 진공 속에서 제거되었다. 염 형태의 E가 노란색의 고체(173mg, 98%)로서 얻어졌다.
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δH: 11.33 (br. s., 1H), 10.39 (br. s., 1H), 9.72-10.12 (m, 1H), 8.73-9.09 (m, 2H), 8.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41-7.63 (m, 3H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.53-4.87 (m, 2H), 4.10-4.22 (m, 4H), 3.79-3.93 (m, 4H), 3.32-3.77 (m, 6H), 2.99-3.29 (m, 2H), 2.78-2.89 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.87-2.22 (m, 3H).
MS (ES+) 524.5 (100%, [M-2MsOH+H]+).
실험예 F:
4-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)-12-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸]-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔 {4-(1H-Indol-4-yl)-6-(morpholin-4-yl)-12-[(1R,4R)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-ylmethyl]-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(13),2(7),3,5,9,11-hexaene}
Figure pct00019
F
NaBH(OAc)3 (160mg, 0.76mmol, 2eq)가 중간 X (200mg, 0.50mmol, 1eq), (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄 염산 (204mg, 1.50mmol, 3eq) 및 무수 CH2Cl2 (10mL) 내의 NaOAc (123mg, 1.5mmol, 3eq)의 현탁액에 첨가되었다. 그 반응 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 그 후, 1N NaOH (20mL)를 사용하여 분할된 후, CH2Cl2 (3 x 20mL)를 사용하여 추출되었다. 상기 결합된 유기 추출물들은 상 분리기(phase separator)을 통해 통과되었고, 상기 용제는 진공 속에서 제거되었다. EtOAc/MeOH (1:0-9:1)를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 통한 정제의 결과로서, 흰색의 고체 (141.1mg, 59%)로서, 생성물 F가 생성되었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.64 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.23 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J=2.3 Hz, 2H), 3.93-3.97 (m, 4H), 3.68 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.93 (dd, J=10.0, 1.5 Hz, 1H), 2.62 (d, J=10.2 Hz, 1H), 1.95 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 1.79 (dt, J=9.8, 1.1 Hz, 1H).
MS (ES+) 483.1 (100%, [M+H]+).
4-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)-12-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-5-일메틸]-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.0 2,7 ]트리데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔; 메탄술폰산 {4-(1H-Indol-4-yl)-6-(morpholin-4-yl)-12-[(1R,4R)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-ylmethyl]-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.0 2,7 ]trideca-1(13),2(7),3,5,9,11-hexaene; methanesulfonic acid}
화합물 F (141mg, 0.29mmol, 1eq)가 뜨거운 EtOAc (100mL) 내에 용해된 후, (세차게 휘저어지는 상태에 있는) EtOAc 내의 MsOH 용액(0.87 ml, 0.308M)으로 처리되었다. 상기 혼합물은 하룻밤 동안 한 쪽으로 치워졌다. 남은 상청액은 작은 파스퇴르피펫을 사용하여 옮겨 부어졌고, EtOAc (50 ml)가 첨가되었다. 상기 현탁액은 한번 세차게 흔들어진 후, 상온에서 하룻밤 동안 그대로 두어졌다. 상기 남은 상청액은 다시 한번 옮겨 부어진 후, 상기 용제가 진공 속에서 제거되었다. 그 결과로 얻어진 고체는 40℃의 진공 오븐에서 건조되었다. 염 형태의 F가 노란색의 고체(160mg, 95%)로서 얻어졌다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δH: 11.33 (br. s., 1H), 9.65-10.16 (m, 1H), 9.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.83-8.90 (m, 1H), 8.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.56 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.82 (dd, J=13.1, 4.5 Hz, 1H), 4.65-4.76 (m, 1H), 4.50-4.59 (m, 2H), 4.11-4.19 (m, 4H), 3.99 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.88 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.78 (dd, J=9.5, 1.4 Hz, 1H), 3.31-3.38 (m, 2H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.02-2.18 (m, 1H).
MS (ES+) 483.2 (100%, [M-MsOH+H]+).
실험예 G
4-(1H-인돌-4-일)-6-(모르폴린-4-일)-12-{6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일메틸}-8-옥사-3,5,10-트리아자트리시클로[7.4.0.02,7]트리데카-1(13),2(7),3,5,9,11-헥사엔 {4-(1H-indol-4-yl)-6-(morpholin-4-yl)-12-{6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptan-1-ylmethyl}-8-oxa-3,5,10-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-1(13),2(7),3,5,9,11-hexaene}
Figure pct00020
중간 X (125mg, 0.31mmol), 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄 헤미옥살레이트 (134mg, 0.93mmol, 3eq) 및 NaOAc (76mg, 0.93mmol, 3eq)가 상온의 CH2Cl2 (16 mL) 내에서 현탁(suspended)된다. 상기 혼합물은 15 분 동안 교반된 후, NaBH(OAc)3 (131mg, 0.62mmol, 2eq)가 첨가되었다. 그 결과로서 얻어진 현탁액은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 그 반응 혼합물은 0.5 N NaOH (8 mL)를 사용하여 분할된 후 CH2Cl2 (2 x 10mL)를 사용하여 추출되었다. 상기 결합된 유기물들은 50% 소금물 (5mL)로 세척된 후, MgSO4 상에서 건조되었고, 상기 용제는 진공 속에서 제거되었다. 잔류물은 DMSO (2 mL)에 용해된 후, 기본적인 조제용 LCMS에 의해 정제되어, 흰색의 고체 (48mg, 32%)로서, G를 생성하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δH: 11.30 (br s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.22 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.55 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.08-4.17 (m, 4H), 4.03 (s, 2H), 3.81-3.91 (m, 4H), 3.03 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.32 (t, J=6.7 Hz, 2H).
MS (ES+) 483.3 (100%, [M+H]+).
생물학적 데이터
HTRF 생화학적 분석을 사용하여 결정된, PI3K 동형에 대한 폴드 형 선택성 억제 데이터(Fold form selectivity inhibition data)가 아래에 열거되었다.
Figure pct00021
설치류 약동학 비교 데이터(Rodent Pharmacokinetic Comparative Data)
개시된 화합물들은 증가된 생체이용률 및 감소된 청소율을 갖는다 (쥐들에 대한 아래 데이터).
실험예 A
아래의 프로토콜이 경구적 생체이용률(bioavailability) 및 청소율(clearance)을 결정하기 위해 사용되었고, 그 결과는 아래와 같다:
* 종 = 수컷 생쥐;
* 품종 = CD1;
* n = 3 수컷 쥐들 (시점 당/ 루트 당);
* 종말 혈액 샘플링 (8개의 시점들(5min, 10min, 0.5hr, 1hr, 3hr, 6hr, 8hr and, 24hr)에서);
* 플라즈마 수집, 바이오 분석, 그리고 AUC, AUMC, Vss, CL, 반감기, MRT 및 생체이용률에 대한 보고서.
공식 표시(Formulation): 10% DMSO, 90% Saline
투약(Dosing): 10mg/kg P.O. 및 5mg/kg I.V.
플라즈마 PK 요약:
파라미터들 - IV, 5mg/kg 값 - 메실레이트 염
t 1/2 (hr) 1.3
Tmax (hr) 0.08
Cmax (ng/mL) 2640
AUClast (hr*ng.mL) 3905
AUCall (hr*ng/mL) 3905
AUCinf (hr*ng/mL) 3946
청소율 (mL/hr/Kg) 1267
Vd (mL/Kg) 2441
파라미터들 - PO, 10mg/kg 값 - 메실레이트 염
t1/2 (hr) 1.3
Tmax (hr) 1.00
Cmax (ng/mL) 1973
AUClast (hr*ng/mL) 5625
AUCall (hr*ng/mL) 5625
AUCinf (hr* ng/mL) 5822
F 73.77%
실험예 A
Figure pct00022
경구적 생체이용률 (F) = 74%
청소율 = 21mL/min/kg
실험예 B
아래의 프로토콜이 경구적 생체이용률 및 청소율을 결정하기 위해 사용되었고, 그 결과는 아래와 같다:
* 종 = 수컷 생쥐;
* 품종 = Balb/c;
* 18마리의 수컷 쥐들이, 각각 9마리의 쥐들을 포함하는, 두 그룹들로 나눠졌다: 그룹 1 (3 mg/kg; I.V.), 그룹 2 (10 mg/kg; P.O.);
* 혈액 샘플들 (대략 60 μL)은 광-아이소플루레인 마취(light isoflurane anesthesia) 아래에서 레트로-오비탈 망상 조직(retro orbital plexus)로부터 수집되었고, 상기 샘플들은 프리도즈(pre-dose), 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 hr (I.V.) 및 프리도즈, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 hr (P.O.)에서 얻어졌다;
* 혈액 샘플들은, (항응혈제로서 K2EDTA를 포함하는) 라벨된 마이크로 원심관 내의 시점들(time points) 각각에서, 세 마리 한 세트의 쥐들로부터 수집되었다.
* 플라즈마 샘플들은 전혈(whole blood) 원심 분리를 통해 분리된 후, 바이오 분석 때까지 -70℃ 아래에서 보관되었다;
* 모든 샘플들은 아세토니트릴 (ACN)을 사용하는 단백질 침점을 통한 분석을 위해 처리된 후, 목적에 적합한 LC/MS/MS 방법 (LLOQ: 2.02 ng/mL)을 사용하여 분석되었다;
* 약동학 파라미터들이 피닉스 윈논린(Phoenix WinNonlin)의 비구획적 분석 툴(Version 6.3)을 사용하여 계산되었다.
공식 표시(Formulation):
그룹 1의 동물들에는, 실험예 B의 용액(20%의 폴리프로필렌 글리콜, 50%의 PEG 400 및 30%의 (물 안에서 20%) HPβCD)이 꼬리 혈관을 통한 정맥 주사를 통해 3 mg/kg의 도즈로 투여되었다.
그룹 2의 동물들에는, 실험예 B의 구강 용액(20%의 폴리프로필렌 글리콜, 50%의 PEG 400 및 30%의 (물 안에서 20%) HPβCD)이 10 mg/kg의 도즈로 투여되었다;
투약: 10mg/kg P.O. 및 3mg/kg I.V.
플라즈마 PK 요약:
파라미터들 - IV, 3mg/kg 값 - 메실레이트 염
t1/2 (hr) 1.23
Cmax (ng/mL) 621.42
AUClast (hr*ng.mL) 1512.20
AUCinf (hr*ng/mL) 1512.20
청소율 (mL/hr/Kg) 1983.6
Vss (L/Kg) 5.51
파라미터들 - PO, 10mg/kg 값 - 메실레이트 염
Tmax (hr) 1.00
Cmax (ng/mL) 779.58
AUClast (hr*ng/mL) 3725.56
AUCinf (hr* ng/mL) 4103.86
F 74%
실험예 B
Figure pct00023
경구적 생체이용률 (F) = 74%
청소율 = 33mL/min/kg
실험예 G
아래의 프로토콜이 경구적 생체이용률 및 청소율을 결정하기 위해 사용되었고, 그 결과는 아래와 같다:
* 종 = 수컷 생쥐;
* 품종 = Balb/c;
* 18마리의 수컷 쥐들이, 각각 9마리의 쥐들을 포함하는, 두 그룹들로 나눠졌다: 그룹 1 (3 mg/kg; I.V.), 그룹 2 (10 mg/kg; P.O.);
* 혈액 샘플들 (대략 60 μL)은 광-아이소플루레인 마취(light isoflurane anesthesia) 아래에서 레트로-오비탈 망상 조직(retro orbital plexus)로부터 수집되었고, 상기 샘플들은 프리도즈(pre-dose), 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 hr (I.V.) 및 프리도즈, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24 hr (P.O.)에서 얻어졌다;
* 혈액 샘플들은, (항응혈제로서 K2EDTA를 포함하는) 라벨된 마이크로 원심관 내의 시점들(time points) 각각에서, 세 마리 한 세트의 쥐들로부터 수집되었다.
* 플라즈마 샘플들은 전혈(whole blood) 원심 분리를 통해 분리된 후, 바이오 분석 때까지 -70℃ 아래에서 보관되었다;
* 모든 샘플들은 아세토니트릴 (ACN)을 사용하는 단백질 침점을 통한 분석을 위해 처리된 후, 목적에 적합한 LC/MS/MS 방법 (LLOQ: 2.47 ng/mL)을 사용하여 분석되었다;
* 약동학 파라미터들이 피닉스 윈논린(Phoenix WinNonlin)의 비구획적 분석 툴(Version 6.3)을 사용하여 계산되었다.
공식 표시(Formulation):
그룹 1의 동물들에는, 실험예 G의 용액(5%의 NMP, 5%의 솔루톨 HS-15, 90%의 HPβCD 용액 (RO 물 내에서 20% HPβCD))이 정맥 주사를 통해 3 mg/kg의 도즈로 투여되었다.
그룹 2의 동물들에는, 실험예 G의 용액(5%의 NMP, 5%의 솔루톨 HS-15, 90%의 HPβCD 용액 (RO 물 내에서 20% HPβCD))이 구강을 통해 10 mg/kg로 투여되었다
투약: 10mg/kg P.O. 및 3mg/kg I.V.
플라즈마 PK 요약:
파라미터들 - IV, 3mg/kg 값 - 메실레이트 염
t1/2 (hr) 0.59
Cmax (ng/mL) 2205.80
AUClast (hr*ng.mL) 1918.37
AUCinf (hr*ng/mL) 1935.24
청소율 (mL/hr/Kg) 1550.4
Vss (L/Kg) 1.25
파라미터들 - PO, 10mg/kg 값 - 메실레이트 염
T max (hr) 0.25
Cmax (ng/mL) 833.35
AUClast (hr*ng/mL) 1892.53
AUCinf (hr* ng/mL) 2144.97
F 30%
실험예 G
Figure pct00024
경구적 생체이용률 (F) = 30%
청소율 = 26 mL/min/kg
비교 실험예 (WO2011/021038의 실험예 I)
아래의 프로토콜이 경구적 생체이용률 및 청소율을 결정하기 위해 사용되었고, 그 결과는 아래와 같다:
* 종 = 수컷 생쥐;
* 품종 = CD1;
* n=3마리의 수컷 쥐들 (시점 당/ 루트 당);
* 종말 혈액 샘플링 (8개의 시점들(5min, 10min, 0.5hr, 1hr, 3hr, 6hr, 8hr and, 24hr)에서);
* 플라즈마 수집, 바이오 분석, 그리고 AUC, AUMC, Vss, CL, 반감기, MRT 및 생체이용률에 대한 보고서.
공식 표시(Formulation): 10% DMSO, 90% Saline
투약: 10mg/kg P.O. 및 5mg/kg I.V.
플라즈마 PK 요약:
파라미터들 - IV, 5mg/kg 값 - 메실레이트 염 값 - 염산 염
t1/2 (hr) 1.6 7.6
Tmax (hr) 0.08 0.08
Cmax (ng/mL) 1618 1712
AUClast (hr*ng.mL) 1245 1479
AUCall (hr*ng/mL) 1245 1479
AUCinf (hr*ng/mL) 1261 1515
청소율 (mL/hr/Kg) 3966 3300
Vd (mL/Kg) 4601 10063
파라미터들 - PO, 10mg/kg 값 - 메실레이트 염 값 - 염산 염
t1/2 (hr) 1.9 1.8
Tmax (hr) 1.0 1.0
Cmax (ng/mL) 212 322
AUClast (hr*ng/mL) 657 849
AUCall (hr*ng/mL) 657 849
AUCinf (hr* ng/mL) 700 896
F 27.8% 29.6%
WO2011/021038의 실험예 I (비교예)
Figure pct00025
경구적 생체이용률 (F) = 28%
청소율 = 66mL/min/kg
요약
화합물 경구적 생체이용률 (F) 청소율 (mL/min/kg)
실험예 A 74 21
실험예 B 74 33
실험예 G 30 26
WO2011/021038의 실험예 I (비교예) 28 66

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물
    Figure pct00026
    (I)
    또는 약학적으로 허용되는 그것의 염이되,
    W 는 O, N-H, N-(C1-C10 알킬) 또는 S이고,
    각 X 는, 독립적으로, CH 또는 N이고,
    R1 은, N 또는 O 중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 포함하는, 5개 내지 7 개의 멤버를 가진 포화된 또는 불포화된, 선택적으로 치환된 헤테로사이클이고,
    R2 는 LY이고,
    각 L은 직접 결합, C1-C10 알킬렌, C2-C10 알케닐렌 또는 C2-C10 알키닐렌이고,
    Y는, N 또는 O 중에서 선택된 4개까지의 헤테로 원자들을 포함하는, 선택적으로-치환된 융합, 가교 또는 스피로사이클릭 비-방향족의 5개 내지 12개의 멤버를 가진 헤테로사이클이고, 그리고
    각 R3 은, 독립적으로, H, C1-C10 알킬, 할로겐, 플루오르 C1-C10 알킬, O- C1-C10 알킬, NH-C1-C10 알킬, S-C1-C10 알킬, O-플루오르 C1-C10 알킬, NH-아실, NH-C(O)-NH-C1-C10 알킬, C(O)-NH-C1-C10 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    R1 은 아래의 구조들 중의 어느 하나를 통해 표현되는 화합물.
    Figure pct00027
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    R1 은 모르폴린인 화합물.
  4. 앞선 청구항들 중의 어느 하나 청구항에 있어서,
    W 은 O 또는 S인 화합물.
  5. 앞선 청구항들 중의 어느 하나 청구항에 있어서,
    W 은 O인 화합물.
  6. 앞선 청구항들 중의 어느 하나 청구항에 있어서,
    X 는 CH인 화합물.
  7. 앞선 청구항들 중의 어느 하나 청구항에 있어서,
    R3 은 H인 화합물.
  8. 앞선 청구항들 중의 어느 하나 청구항에 있어서,
    L 은 C1-C10 알킬렌이고 바람직하게는 메틸렌인 화합물.
  9. 앞선 청구항들 중의 어느 하나 청구항에 있어서,
    Y는 하나 또는 두 개의 헤테로 원자들, 바람직하게는 두 개의 헤테로 원자들을 포함하는 화합물.
  10. 앞선 청구항들 중의 어느 하나 청구항에 있어서,
    Y 는 아래에서 선택되는 화합물이되,
    Figure pct00028
    또는
    Figure pct00029

    A는 O, S, NR4 또는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬렌, C2-C3 알케닐렌 또는 C2-C3 알키닐렌 중에서 선택되고,
    W 는 NR4, O 또는 CH2이되,
    R4 는 H 또는 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 또는 C2-C10 알키닐이고,
    p 는 0 또는 1 중에서 선택되고;
    각 m 은, 독립적으로, 0, 1 또는 2 중에서 선택되고; 그리고
    각 n 은, 독립적으로, 1, 2 또는 3 중에서 선택되는 화합물.
  11. 청구항 10에 있어서,
    A is O 또는 C1-C3 알킬렌, 바람직하게는 메틸렌.
  12. 청구항 10 또는 11에 있어서,
    W is O 또는 CH2, 바람직하게는 O.
  13. 아래의 구조들 중의 어느 하나에 도시된, 앞선 청구항들 중의 어느 하나에 따른 화합물.
    Figure pct00030

    Figure pct00031

    Figure pct00032
  14. 앞선 청구항들 중의 어느 하나에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 의약 조성물.
  15. 치료에 사용되는, 앞선 청구항들 중의 어느 하나에 따른 화합물 또는 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 치료는 암, 면역 장애 또는 염증성 장애의 치료인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서,
    상기 암은 백혈병 또는 PTEN-음성 고형 종양인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 조성물.
  18. 청구항 15 또는 16에 있어서, 상기 치료는 류머티스성 관절염의 치료인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 청구항 15에 있어서,
    상기 화합물 또는 조성물은 장기 이식 후 거부 반응 방지 치료에 사용되는 화합물 또는 조성물.
  20. 치료 용 약제 생산을 위해, 청구항 1 내지 14 중의 어느 하나의 청구항에 정의된 화합물 또는 조성물을 사용하는 것.
  21. 청구항 20에 있어서,
    상기 치료는 청구항 16 내지 19 중의 어느 하나의 청구항에 정의된 것인, 화합물 또는 조성물을 사용하는 것.
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