CN106103450B - 作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

式I的化合物：或其药物可接受的盐，其中：W为O、N‑H、N‑(C1‑C10烷基)或S；各个X独立地为CH或N；R1为5元至7元的饱和或不饱和的任选取代的杂环，其包含选自N或O的至少1个杂原子；R2为LY；各个L为化学键、C1‑C10亚烷基、C2‑C10亚烯基或C2‑C10亚炔基；Y为任选取代的稠合、桥接或螺环的非芳香族5‑12元杂环，其包含选自N或O的至多4个杂原子；并且各个R3独立地为H、C1‑C10烷基、卤素、氟代C1‑C10烷基、O‑C1‑C10烷基、NH‑C1‑C10烷基、S‑C1‑C10烷基、O‑氟代C1‑C10烷基、NH‑酰基、NH‑C(O)‑NH‑C1‑C10烷基、C(O)‑NH‑C1‑C10烷基、芳基或杂芳基，所述化合物或其药物可接受的盐用作IA类磷酸肌醇3‑激酶PI3K‑p110δ的抑制剂，并因此在癌症、免疫疾病和炎性疾病的治疗中具有潜在效用。

Description

作为磷酸肌醇3-激酶抑制剂的三环杂环化合物
发明领域
本发明涉及用作IA类磷酸肌醇3-激酶PI3K-p110δ的抑制剂的新型化合物，其用来治疗癌症、免疫疾病和炎性疾病。
发明背景
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)构成了参与控制调节一系列细胞过程的信号转导通路网络的脂质激酶家族。基于其底物的特异性，PI3K分为三个不同的亚家族，称为I类、II类和III类。IA类PI3K具有与三个调节亚基p85α、p85β或p55δ之一复合的p110α、p110β或p110δ催化亚基。IA类PI3K通过受体酪氨酸激酶、抗原受体、G-蛋白偶联受体(GPCR)和细胞因子受体激活。IA类PI3K主要产生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸盐(PI(3,4,5)P3)，其是激活下游靶AKT的第二信使。AKT生物活化的结果包括肿瘤细胞进展、肿瘤细胞增殖、肿瘤细胞存活和生长，并且存在大量的证据表明在许多的人类癌症中PI3K/AKT通路被异常调节。此外，PI3K活性已涉及内分泌学、心血管疾病、免疫失调及炎症。已经确定PI3K-p110δ在免疫细胞和炎性细胞的募集和活化中起着关键性作用。PI3K-p110δ还在许多的人类肿瘤中上调并且在肿瘤细胞增殖和存活中起着关键作用。
能够调节p110δ活性的化合物在癌症及免疫失调和炎性病症中具有重要的治疗潜力。
WO 2011/021038描述了用作PI3K-p110δ抑制剂的化合物。
发明概述
本发明涉及与WO 2011/021038中所描述的化合物相比具有增强的活性和/或生物利用度的化合物的选择。不希望受理论的束缚，认为这是由于在R2位置提供了桥接非芳香族基团或螺环非芳香族基团。
因此，本发明为式I的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
W为O、N-H、N-(C1-C10烷基)或S；
每次出现时各个X独立地选自CH、CR3或N；
R1为5元至7元的饱和或不饱和的任选取代的杂环，其包含选自N或O的至少1个杂原子；
R2为L-Y；
各个L选自化学键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基和C2-C10亚炔基；
Y为任选取代的稠合、桥接或螺环的非芳香族杂环，其包含各自独立地选自N或O的至多4个杂原子(例如，一个杂原子、两个杂原子、三个杂原子或四个杂原子)，且其总计包含5至12个碳原子或杂原子；以及
各个R3独立地为H、C1-C10烷基、卤素、氟代C1-C10烷基、O-C1-C10烷基、-NH-C1-C10烷基、S-C1-C10烷基、O-氟代C1-C10烷基、NH-酰基、NH-C(O)-NH-C1-C10烷基、C(O)-NH-C1-C10烷基、芳基或杂芳基。
优选实施方案描述
定义
如本文所使用，“烷基”意指C1-C10烷基，其可以是直链的或支链的。优选地，其为C1-C6烷基部分。更优选地，其为C1-C4烷基部分。实例包括甲基、乙基、正丙基和叔丁基。其可以是二价的，例如亚丙基。
如本文所使用，“烯基”意指C2-C10烯基。优选地，其为C2-C6烯基。更优选地，其为C2-C4烯基。所述烯基可以是单饱和的或双饱和的，更优选为单饱和的。实例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基和1-丁烯基。其可以是二价的，例如亚丙烯基。
如本文所使用，“炔基”为C2-C10炔基，其可以是直链或支链的。优选地，其为C2-C4炔基或部分。其可以是二价的。
C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基中的每一个可以被彼此任选取代，即，C1-C10烷基被C2-C10烯基任选取代。它们也可以被芳基、环烷基(优选为C3-C10)、芳基或杂芳基任选取代。它们也可以被卤素(例如F、Cl)、NH2、NO2或羟基取代。优选地，它们可以被至多10个卤素原子或更优选为至多5个卤素原子取代。例如，它们可以被1个卤素原子、2个卤素原子、3个卤素原子、4个卤素原子或5个卤素原子取代。优选地，所述卤素为氟。例如，它们可以被CF3、CHF2、CH2CF3、CH2CHF2或CF2CF3取代。
如本文所使用，术语“氟代C1-C10烷基”意指被一个或多个氟原子取代的C1-C10烷基。优选地，一个氟原子、两个氟原子、三个氟原子、四个氟原子或五个氟原子。“氟代C1-C10烷基”的实例为CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2或CF2CF3。
如本文所使用，“芳基”意指单环、双环或三环的一价或二价(视情况而定)的芳香族基团，例如苯基、联苯基、萘基、蒽基，其可以被优选选自以下的至多五个取代基任选取代：C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基，C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基，C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰氨基，C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
如本文所使用，“杂芳基”意指单环、双环或三环的一价或二价(视情况而定)的芳香族基团，其包含选自氧、氮和硫的至多四个杂原子，例如，噻唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基，所述基团被优选选自以下的至多三个取代基任选取代：C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
如本文所使用，术语“杂环”或“杂环烷基”为包含选自氧、氮和硫的至多4个杂原子的一价或二价的碳环基团。优选地，其包含一个或两个杂原子。优选地，杂原子中的至少一个为氮。其可以是单环或双环。其优选地是饱和的。杂环的实例为哌啶、哌嗪、硫代吗啉、吗啉、氮杂环丁烷或氧杂环丁烷。更优选地，所述杂环为吗啉。
所述杂环可以是单不饱和的或双不饱和的。所述基团可以被独立地选自以下的至多三个取代基任选取代：C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、卤素(例如F)、硝基、氰基、羧基、C1-C3-卤代烷基(例如CF3)、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
总之，上述定义的各个基团，即，烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环、杂环烷基，可以被优选选自以下的至多三个取代基任选取代：C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰基、卤素(例如氟)、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
应注意，-NH-C1-C10烷基、NH-酰基、NH-C(O)-NH-C1-C10烷基和C(O)-NH-C1-C10烷基也可以写成-N-C1-C10烷基、N-酰基、N-C(O)-N-C1-C10烷基和C(O)-N-C1-C10烷基。
如本文所使用，上述基团可以加前缀“亚……”。这意指所述基团为二价，即连接基团。
如本文所使用，术语“稠合”意图采取其在有机化学领域中的通常含义。稠合体系，例如稠合双环体系，是其中两个环共用两个原子且只共用两个原子的那些。
如本文所使用，术语“桥接”意图采取其在有机化学领域中的通常含义。桥接化合物为包含联锁环的化合物。根据本发明，形成桥头的桥接非芳香族基团的原子是叔碳原子(当其余的原子为氢时)或季碳原子(当其余的原子不为氢时)。可以认为所述桥是原子链(例如，烷基)或连接两个桥头的单个原子(例如，O、S、N、C)。
如本文所使用，术语“螺环”意图采取其在有机化学领域的通常含义。例如，螺环化合物是其中环通过仅仅一个原子(被称为螺原子)连接的双环。所述环的大小可以是不同的，或者它们可以大小相同。优选地，根据本发明，经相同原子连接的两个环为非芳香族杂环，优选为杂环烷基。例如，式I的螺环非芳香族基团可以是其中两个环均为杂环烷基且通过相同的原子(优选碳原子)连接的双环。
由于不对称原子或转动限制的存在，本发明涉及的化合物可以以一种或多种立体异构形式存在，其可以作为在各个手性中心处具有R或S立体化学的多种立体异构体存在，或者作为在各个手性轴处具有R或S立体化学的旋转对映异构体存在。本发明包括所有此类对映异构体和非对映异构体及其混合物。
本发明的优选基团
优选地，本发明的化合物如权利要求1中所定义，但此外可以是其中至少一个R3为NH2的化合物。
优选地，R1由下列结构的任一个表示：
最优选地，R1为吗啉。
在本发明的优选的实施方案中，W为氧或硫，优选为氧。
优选地，X为CH。
优选地，R3为H、C1-C10烷基、卤素或氟代C1-C10烷基。更优选R3为H。
优选地，式I中的6,5-环体系为吲哚。换言之，R3为氢且X为CH。
如通式I所述，可以将R2连接于芳基上的任何合适的原子。然而，优选地，将R2连接于吡啶环的间位。例如，如果将吡啶的氮原子标记为原子序数1，那么R2连接在3-位置。
R2为LY。优选地，L为C1-C10亚烷基，优选为亚甲基。
优选地，Y为任选取代的桥接杂环烷基或螺环杂环烷基，其包含选自N或O的至多4个杂原子，且总计包含5至12个原子。
优选地，Y包含一个或两个杂原子，优选地包含两个杂原子。更优选地，如在以下优选的Y基团中所述，杂原子中的至少一个为氮且Y通过所述氮原子与L连接：
其中：
A选自O、S、NR4、任选取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基和C2-C3亚炔基；
W选自NR4、O和CH2；
其中R4选自H、任选取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基和C1-C3卤代氟烷基；
p选自0、1或2；
各个m独立地选自0、1或2；以及
各个n独立地选自1、2或3。
优选地，A为O或C1-C3亚烷基，最优选为亚甲基。
优选地，W为O或CH2，最优选为O。
当R4存在时，其优选为H、C1-C3烷基或C1-C3卤代氟烷基。更优选地，R4为H。
优选地，选择各个m及各个n以便形成5元、6元或7元的含氮的杂环烷基。优选地，p为1。具体地，当A为O、S或NR4时，p为1。
优选地，Y为双环，更优选为桥接双环或螺环双环。
甚至更优选地，Y选自以下基团中的一个：
在某些实施方案中，本文提供了由以下表示的化合物：
其中Y和R3如上文所定义。
在另一实施方案中，本文提供了由以下表示的化合物：
及其药物可接受的盐，
其中：
每次出现时R33独立地选自H、卤素、NH-C1-3烷基、NH2、C1-6烷基和-O-C1-6烷基(其中每次出现时C1-6烷基被选自卤素和羟基中的一个、两个或三个取代基任选取代)；
R34选自H或C1-3烷基；
R44和R45，当和与它们连接的氮一起时，形成7元-10元的双环的螺环杂环或桥接杂环，所述螺环杂环或桥接杂环各自含有选自O、S或NR55的额外的杂原子，其中R55为H或C1-3烷基。
例如，R44和R45，当和与它们连接的氮一起时，可以形成由以下表示的7元-8元的双环桥接杂环：
其中D为O、S或NR55；E为O或(CH2)r，其中r为1或2，且V为O或NR55，其中R55为H或C1-3烷基。
在另一示例性实施方案中，R44和R45，当和与它们连接的氮一起时，形成7元-10元螺环，其含有选自O或NR55的一个额外的杂原子，其中R55为H或C1-3烷基。可选地，R44和R45，和与它们连接的氮一起可以是如上所述的Y取代基。
体现本发明的结构的实例为：
本发明的药物组合物通常包含至多85wt％的本发明的化合物。更通常地，其包含至多50wt％的本发明的化合物。优选的药物组合物为无菌的且无热原的。此外，本发明提供的药物组合物通常包含基本上为纯光学异构体的本发明的化合物。优选地，所述药物组合物包含本发明的化合物的药物可接受的盐形式。例如，本文涵盖的是包含所公开的化合物及药物可接受的赋形剂的药物可接受的组合物。
如本文所使用，药物可接受的盐为药物可接受的酸或碱的盐。药物可接受的酸包括：无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸或硝酸；以及有机酸，例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、醋酸、甲磺酸、乙磺酸、水杨酸、硬脂酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药物可接受的碱包括：碱金属(例如钠或钾)氢氧化物和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物，以及诸如烷基胺、芳基胺或杂环胺的有机碱。
为避免产生疑义，本发明还包括在体内发生反应以产生本发明的化合物的前药。
可以通过将对本领域技术人员而言为显而易见的合成路线来制备本发明的化合物，例如基于实施例。
可以以多种剂型施用本发明的化合物及包含该化合物的组合物。在一个实施方案中，可以将包含本发明的化合物的药物组合物配制为适于口服施用、直肠施用、肠胃外施用、鼻内施用或经皮施用的形式，或者适于通过吸入施用或通过栓剂施用的形式。典型的施用途径为肠胃外施用、鼻内施用或经皮施用或者通过吸入施用。
可以口服施用本发明的化合物，例如以片剂、含片(troches)、锭剂(lozenges)、水性悬浮液或油性悬浮液、可分散的粉剂或粒剂的形式。优选的本发明的药物组合物为适于口服施用(例如片剂和胶囊)的组合物。在一些实施方案中，与例如在上述R2处含有非螺环或非桥接的杂环部分的化合物相比，所公开的化合物可以具有显著较高的口服生物利用度。
也可以肠胃外施用本发明的化合物，不论是皮下、静脉内、肌内、胸骨内、经皮或通过输注技术。也可以以栓剂的形式施用化合物。
也可以通过吸入施用本发明的化合物。与经口服途径摄取的许多药物相比，吸入药物的优势为其直接递送至血液供给丰富的区域。因此，由于肺泡具有巨大的表面积和丰富的血液供给且避免了首过代谢而使吸收非常快速。另一个优势可以是治疗肺部系统的疾病，使得通过吸入递送的药物将它们递送至需要治疗的细胞附件。
本发明还提供了包含此类药物组合物的吸入装置。通常所述装置为定量吸入器(MDI)，其包含药物可接受的化学推进剂以将药物推出吸入器。
也可以通过鼻内施用来施用本发明的化合物。鼻腔的高渗透性组织非常易于接受药物并对其进行快速且有效地吸收，这胜过片剂形式的药物。与注射相比，鼻药物递送的疼痛较少且侵入性较少，在患者中产生较少的焦虑。通过该方法，吸入非常快速且通常避免了首过代谢，因此降低了患者与患者之间的可变性。此外，本发明还提供包含此类药物组合物的鼻内装置。
也可以通过经皮施用来施用本发明的化合物。因此，本发明也提供包含本发明的化合物的经皮贴剂。
也可以通过舌下施用施用本发明的化合物。因此，本发明也提供包含本发明的化合物的舌下片剂。
也可以将本发明的化合物与降低物质降解(通过除了患者的正常代谢之外的过程)的试剂一起配制，所述试剂例如为抗菌剂或者蛋白酶抑制剂，其可能存在于患者中或存在于患者体表或患者体内的共生生物或寄生生物中，并且能够降解化合物。
用于口服施用的液体分散剂可以是糖浆、乳剂和悬浮剂。
悬浮剂和乳剂可以包含载体，例如天然胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、或聚乙烯醇。用于肌内注射的悬浮剂或溶液可以包含与活性化合物一起的药物可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇(例如丙二醇)，并且若需要，包含适量的盐酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)。
用于注射或输注的溶液可以包含载体，例如，无菌水，或优选地，它们可以是无菌盐水溶液、水性盐水溶液、等渗盐水溶液的形式。
本发明的化合物可以用于治疗和预防癌症并且可以用于单一治疗或组合治疗中。当用于组合治疗时，通常将本发明的化合物与诸如铂复合物的小化学化合物、抗代谢物、DNA拓扑异构酶抑制剂、放疗、基于抗体的治疗(例如赫赛汀和利妥昔单抗)、抗癌疫苗、基因治疗、细胞治疗、激素治疗或细胞因子治疗一起使用。
在本发明的一个实施方案中，在癌症治疗中将本发明的化合物与另外的化学治疗剂或抗肿瘤剂组合使用。此类其他化学治疗剂或抗肿瘤剂的实例包括：包括顺铂和卡铂的铂复合物、米托蒽醌、诸如长春新碱和长春花碱的长春花生物碱、诸如道诺菌素和阿霉素的蒽环类抗生素、诸如瘤可宁和美法仑的烷基化试剂、诸如紫杉醇的紫杉烷类、诸如氨甲蝶呤和雷替曲塞的叶酸拮抗剂、诸如依托泊苷的表鬼臼毒素、诸如伊立替康及其活性代谢物SN38的喜树碱类、以及诸如在WO02/085400中公开的DNA甲基化抑制剂的DNA甲基化抑制剂。
因此，根据本发明，提供了产品，其包含本发明的化合物和另外的化学治疗剂或抗肿瘤剂，作为同时、单独或依次用于缓解癌症的组合制剂。根据本发明，还提供了本发明的化合物在制备用于通过与另外的化学治疗剂或抗肿瘤剂共施用来缓解癌症的药剂中的用途。可以以任何顺序施用本发明的化合物和所述其他试剂。在这些情况下，本发明的化合物与其他试剂可以一起施用，或者如果单独施用，则以由医师确定的任何顺序施用。
也可以将本发明的PI3K抑制剂用来治疗由于在人类患者的手术过程中对身体组织的损害而引起的异常细胞增殖。这些损害可以由于诸如关节手术、肠道手术和瘢痕疙瘩(cheloid scarring)的各种手术程序引起出现。产生可以使用本发明的PI3K抑制剂治疗的纤维化组织的疾病包括肺气肿。可以使用本发明治疗的重复性运动障碍包括腕管综合征。可以使用本发明治疗的细胞增殖病症的实例是骨肿瘤。
可以使用本发明的PI3K抑制剂治疗的与器官移植相关的增殖反应包括引起潜在的器官排斥或相关并发症的增殖反应。具体而言，这些增殖反应可以在心脏、肺、肝、肾和其他身体器官或器官系统的移植过程中发生。
可以使用本发明治疗的异常血管生成包括伴随有以下的那些异常血管生成：类风湿性关节炎、与缺血性再灌注相关的脑水肿和脑损伤、皮质缺血、卵巢增生和血管过多(hypervascularity)、多囊卵巢综合症、子宫内膜异位、银屑病、糖尿病视网膜病变和其他诸如早产儿视网膜病变(晶状体后纤维形成)、黄斑变性、角膜移植排斥、新生血管性青光眼(neuroscular glaucoma)和奥-韦综合征(Oster Webber syndrome)。
可以根据本发明治疗的与失控的血管生成相关的疾病的实例包括但不限于，视网膜/脉络膜新生血管和角膜新生血管形成。包括视网膜/脉络膜新生血管形成的一些组分的疾病的实例包括但不限于，Best氏疾病、近视、视盘小凹(optic pits)、Stargart氏疾病、Paget氏疾病、静脉阻塞、动脉阻塞、镰状细胞性贫血、肉样瘤、梅毒、假性弹性黄色瘤颈动脉阻塞病(pseudoxanthoma elasticum carotid apo structive diseases)、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病、系统性红斑狼疮、早产儿视网膜病变、Eale氏疾病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、Bechet氏疾病、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、拟眼组织胞浆菌病、睫状体扁平部炎(pars planitis)、慢性视网膜脱落、高粘稠性综合征、弓形体病、损伤并发症和激光术后并发症(trauma and post-laser complications)、与发红相关的疾病(角度的新生血管)、以及由纤维血管组织或纤维组织的异常增生引起的疾病(包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变)。角膜新生血管形成的实例包括但不限于：流行性角膜结膜炎、维生素A缺陷、隐形眼镜过度疲劳、异位性角膜炎、上缘角膜炎(superior limbickeratitis)、翼状胬肉干燥性角膜炎(pterygium keratitis sicca)、干燥综合征(sjogrens)、酒糟鼻(acne rosacea)、phylectenulosis、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、蚕蚀性角膜炎(Mooren ulcer)、Terrien氏角膜边缘变性、边缘性角质层分离(marginal keratolysis)、多动脉炎、Wegener肉状瘤病、巩膜炎、类天疱疮的放射状角膜切开术(periphigoid radial keratotomy)、新生血管性青光眼及晶体后纤维增生症、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯性疱疹感染、带状疱疹感染、原虫感染和卡波西肉瘤。
也可以使用本发明的PI3K抑制剂治疗与失控的血管生成相关的慢性炎性疾病。慢性炎症依赖毛细血管肉芽的持续形成以维持炎性细胞的流入。炎性细胞的流入和存在产生肉芽肿并因此维持所述慢性炎性状态。单独地或与其他抗炎剂组合使用PI3K抑制剂抑制血管生成可以阻止肉芽肿的形成并因此缓解疾病。慢性炎性疾病的实例包括但不限于：诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的炎性肠道疾病、银屑病、肉状瘤病和类风湿性关节炎。
诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的炎性肠道疾病是以胃肠道中多个位点的慢性炎症和血管生成为特征的。例如，克罗恩氏病出现为慢性透壁性炎性疾病，其最常影响回肠末端和结肠，但也可能出现在从口腔至肛门的胃肠道的任何部分及肛周区域。患有克罗恩氏病的患者通常患有与腹痛、发烧、厌食症、体重减轻和腹部肿胀相关的慢性腹泻。溃疡性结肠炎也是出现在结肠粘膜中的慢性、非特异性的炎症和溃疡性疾病，且其特征为存在带血腹泻。这些炎性肠道疾病通常是由贯穿胃肠道的慢性肉芽肿性炎症引起的，其包括由圆柱状炎性细胞包围的新毛细血管芽。通过这些抑制剂抑制血管生成可抑制所述肉芽的形成并阻止肉芽肿的形成。炎性肠道疾病还显示出额外的肠道临床表现，例如皮肤病灶。此类病灶的特征为炎症和血管生成，且可以发生在除胃肠道的许多位点。通过本发明的PI3K抑制剂抑制血管生成可以减少炎性细胞的流入并预防病灶形成。
肉状瘤病是另一种慢性炎性疾病，其特征为多系统性肉芽肿性病症。该疾病的肉芽肿可以在身体的任何地方形成。因此，其症状取决于肉芽肿的位点以及所述疾病是否是活动性的。肉芽肿是由提供恒定的炎性细胞供应的血管生成性毛细血管出芽生成。通过使用本发明的PI3K抑制剂来抑制血管生成，可以抑制此类肉芽肿形成。银屑病也是慢性且复发性的炎性疾病，其特征为各种尺寸的丘疹和斑块。单独地或与其他抗炎剂组合使用这些抑制剂的治疗可阻止维持特征性病变所必需的新的血管形成并为患者提供症状的缓解。
类风湿性关节炎(RA)也是以外周关节的非特异性炎症为特征的慢性炎性疾病。据信关节的滑膜内层中的血管经历了血管生成。除了形成新的血管脉络，内皮细胞还释放引起血管翳生长及软骨破坏的因子和活性氧物质。参与血管生成的因子可以有效地促进并帮助维持类风湿性关节炎的慢性炎症状态。单独或与其他抗-RA试剂组合地使用本发明的PI3K抑制剂的治疗可以阻止维持慢性炎症所必需的新的血管的形成。
优选地，所述病况为癌症、特别是包括慢性骨髓性白血病和急性骨髓性白血病的白血病、淋巴瘤、实体瘤，以及包括PTEN-阴性血癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、皮肤癌、脑癌和前列腺癌的PTEN-阴性肿瘤(其中PTEN是指“在染色体10上删除的磷酸酶和张力蛋白同系物”)。更优选地，通过向有需求的患者施用有效量的所公开的化合物来治疗的病况是选自以下的病症：类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、多发性硬化、银屑病和其他炎性皮肤病症、系统性红斑狼疮、炎性肠道疾病和器官移植排斥。例如，本文提供的是治疗患有选自以下病症的患者的方法：白血病(包括例如，慢性骨髓性白血病和急性骨髓性白血病)；淋巴瘤；诸如乳腺癌、肺癌或前列腺癌的实体瘤癌症；包括PTEN-阴性血癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、皮肤癌、脑癌和前列腺癌的PTEN-阴性肿瘤(其中PTEN是指“在染色体10上删除的磷酸酶和张力蛋白同系物”)，所述方法包括施用有效量的所公开的化合物。
现在将通过下列实施例例示本发明。
实施例
中间物X(式I的化合物的前体)的合成
试剂和条件：1)K2CO3、乙醇酸乙酯、DMF，115℃；2)(i)氯磺酰异氰酸酯、CH2Cl2，0-10℃随后室温(ii)水，75℃(iii)NaOH，最高温度40℃；3)POCl3、N,N-二甲基苯胺，107℃；4)吗啉、MeOH，室温；5)N,N,-二甲基丙烯酰胺、PdCl2(PPh3)2、NaOAc、DMF，110℃；6)NaIO4、OsO4、THF、水，室温；7)吲哚-4-硼酸频哪醇酯、PdCl2(PPh3)2、碳酸钠、二噁烷、水，102℃。
i.乙基-3-氨基-5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸酯
在N2(g)下，向10L烧瓶中添加5-溴-2-氯吡啶-3-甲腈(435g，2.0mol，1当量)、DMF(2790mL)和碳酸钾(553g，4.0mol，2当量)。随后添加乙醇酸乙酯(208.2mL，2.2mol，1.1当量)。将反应混合物加热至115℃过夜。完成后，将反应混合物冷却至室温并添加水(13.1L)，这导致沉淀物的形成。将混合物搅拌20mins，随后过滤。将所得到的褐色固体在50℃下干燥，在Et2O:庚烷(9:1,2.8L)中浆化并过滤以得到405.6g。使用TBME(4.5L)经索氏提取(soxhlet extraction)进行进一步纯化产生黄色固体的产物(186g,34％)。重复该程序两次。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),5.00(br.s.,2H),4.44(q,J＝7.0Hz,2H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)。
MS(ES+)309(100％,[M+Na]+),307(100％,[M+Na]+)。
ii.12-溴-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),10,12-四烯-4,6-二酮
在0-10℃下，向溶解于CH2Cl2(5.5L)中的乙基-3-氨基-5-溴呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸酯(239.0g,0.84mol,1当量)中逐滴添加氯磺酰异氰酸酯(87.6mL,1.0mol,1.2当量)。将所得到的反应物搅拌30min，汽提至干燥并将所得到的固体研磨成细粉末。向所述固体中添加水(5.5L)并将悬浮液在75℃下加热1h。冷却至室温后，添加固体NaOH(335g,8.4mol,10当量)使得反应放热(最高温度40℃)。将反应物冷却至0-10℃并使用5M HCl(～1L)将pH值调节至5-6。将反应物搅拌30mins，随后过滤。用水(2.3L)洗涤固体并吸干。在40℃的真空烘箱中进一步干燥产生褐色固体的产物(193g,76％)。重复该程序两次。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:12.01(br.s.,1H),11.58(br.s,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H)。
MS(ES-)282(100％,[M+H]+)。
iii.12-溴-4,6-二氯-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),3,5,10,12-六烯
向12-溴-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),10,12-四烯-4,6-二酮(387g,1.27mol,1当量)中添加POCl3(6070mL)和N,N-二甲基苯胺(348mL,2.8mol,2.2当量)。将混合物在107℃下加热10h。一旦冷却至室温，在真空下与甲苯(3×3.9L)共沸去除溶剂。将所得到的残余物在CH2Cl2(12.76L)与水(3.9L)之间分配并将相分离。用水(2×3.9L)洗涤有机相。将合并的水溶液用CH2Cl2(7.7L)反萃取并将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并汽提以产生褐色固体的产物(429g,～定量)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.78(d,J＝2.5Hz,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H)。
iv.12-溴-4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),3,5,10,12-六烯
在室温下，向在MeOH(8588mL)中的12-溴-4,6-二氯-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),3,5,10,12-六烯(419.3g,1.32mol,1当量)中添加吗啉(259mL,2.90mol,2.2当量)。搅拌2h后，添加水(0.8L)。随后将其冷却至0-5℃并再搅拌30mins。将所得到的固体过滤，用水(5.2L)洗涤并吸干。通过使用CH2Cl2/EtOAc(1:0-9:1)的硅胶柱色谱法进一步纯化产生所需产物(419g,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),4.07-4.21(m,4H),3.85-3.91(m,4H)。
MS(ES+)393(100％,[M+Na]+),391(80％,[M+Na]+)。
v.(2E)-3-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),3,5,10,12-六烯-12-基]-N,N-二甲基丙-2-烯酰胺
向12-溴-4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),3,5,10,12-六烯(60g,0.15mol,1当量)中添加在DMF(1.2L)中的N,N-二甲基丙烯酰胺(16.7mL,0.15mol,1当量)、PdCl2(PPh3)2(3.4g,4.5mmol,0.03当量)和NaOAc(40g,0.45mol,3当量)。将反应物在110℃下加热7h。重复该过程3次并合并所有批次。一旦冷却至室温，在真空下去除溶剂并将所得到的残余物在CH2Cl2(6.5L)与水(5.5L)之间分配。将相分离并将水相用CH2Cl2(2×4L)萃取。将合并的有机物用盐水(2×4L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并汽提。将所得到的固体在EtOAc/庚烷(1:1,0.8L)中浆化30mins，过滤，洗涤并用EtOAc/庚烷(1:1,2×450mL)洗涤。在40℃的真空烘箱中进一步干燥产生橙色固体的所需产物(203.0g,86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.70(s,2H),7.82(d,J＝15.6Hz,1H),7.07(d,J＝15.6Hz,1H),4.11-4.19(m,4H),3.85-3.93(m,4H),3.22(s,3H),3.11(s,3H)。
MS(ES+)388(100％,[M+H]+)。
vi.4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),3,5,10,12-六烯-12-甲醛
在65℃下，将(2E)-3-[4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),3,5,10,12-六烯-12-基]-N,N-二甲基丙-2-烯酰胺(124.0g,0.39mol,1当量)溶解于THF(12.4L)中。一旦冷却至35℃，添加水(4.1L)、NaIO4(205.4g,1.17mol,3当量)和OsO4(2.5wt％在tBuOH中,80.3mL,2％)。将反应物在室温下搅拌60h。将反应物冷却至0-5℃，搅拌30mins随后过滤。用水(545mL)洗涤固体并吸干。将粗产物与另外两个批次(2×118.3g规模)合并，并在室温下在水(6.3L)中浆化30mins。将固体过滤，用水(1.6L)洗涤并吸干。在真空烘箱中进一步干燥产生粉色固体的所需产物(260g,88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3:MeOD,9:1)δH:10.13(s,1H),9.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.91(d,J＝2.0Hz,1H),3.99-4.13(m,4H),3.73-3.84(m,4H)。
MS(ES+)351(100％,[M+MeOH+H]+)。
vii.4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02 ,7]十三碳-1(9),2,4,6,10,12-六烯-12-甲醛
向4-氯-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(9),2(7),3,5,10,12-六烯-12-甲醛(164.4g,0.52mol,1当量)中添加在二噁烷(16.4L)/水(5.8L)中的吲哚-4-硼酸频哪醇酯(376.0g,1.55mol,3当量)、PdCl2(PPh3)2(72.0g,0.10mol,2当量)和碳酸钠(110.2g,1.04mol,2当量)。将反应混合物回流1h。随后将其冷却至60℃-70℃。添加水(9.8L)、盐水(4.9L)和EtOAc(9.5L)。将相分离并将水相用EtOAc(3×9.5L)在60℃-65℃下萃取。将合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并汽提。将所得到的固体在CH2Cl2(4.75L)中浆化30mins，过滤，用CH2Cl2(3×238mL)洗涤并吸干。在真空烘箱中在40℃下进一步干燥产生黄色固体的中间物X(135.7g,66％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:11.27(br.s,1H),10.26(s,1H),9.16(d,J＝2.3Hz,1H),9.11(d,J＝2.3Hz,1H),8.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.58-7.67(m,2H),7.49(t,J＝2.8Hz,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),4.08-4.16(m,4H),3.83-3.90(m,4H)。
MS(ES+)432.0(100％，[M+MeOH+H]+)。
本发明的实例的合成
实例A：
4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-12-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基]-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
向中间物X(7.00g,17.53mmol,1当量)、(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(7.13g,52.58mmol,3当量)和NaOAc(4.31g,52.58mmol,3当量)在无水CH2Cl2(150mL)中的悬浮液添加NaBH(OAc)3(7.43g,35.06mmol,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，将其用1N NaOH(100mL)分配并用CH2Cl2(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，随后经MgSO4干燥并在真空下去除溶剂。通过使用EtOAc/MeOH(1:0-7:1)的硅胶柱色谱法纯化产生白色固体的产物A(6.02g，71％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.65(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(br.s.,1H),8.24(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.62(td,J＝2.6,0.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.41(m,1H),7.31-7.37(m,1H),4.47(s,1H),4.22-4.30(m,4H),4.18(d,J＝8.1Hz,1H),3.98(d,J＝2.3Hz,2H),3.91-3.97(m,4H),3.70(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),3.53(s,1H),2.94(dd,J＝10.0,1.5Hz,1H),2.64(d,J＝10.2Hz,1H),1.97(dd,J＝9.8,1.9Hz,1H),1.80(dt,J＝9.8,1.1Hz,1H)。
MS(ES+)483.1(100％,[M+H]+)。
4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-12-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基]-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯；甲磺酸
将A(5.98g,12.38mmol,1当量)溶解于热的EtOAc(1L)和THF(200mL)中。一旦冷却至室温，缓慢添加MsOH(884μL,13.6mmol,1.1当量)在EtOAc(5mL)中的溶液。立即形成黄色沉淀。将悬浮液剧烈摇振10s随后留其在室温静置过夜。当固体沉降时，倾出过量的上清液(200mL)，随后添加EtOAc(200mL)。再次摇振悬浮液并留其静置1h。将该操作重复两次，随后在真空下去除溶剂。获得黄色固体的A的盐形式(6.50g，91％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.33(br.s.,1H),9.69-10.24(m,1H),9.05(d,J＝2.1Hz,1H),8.79-8.93(m,1H),8.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.54-7.62(m,2H),7.50(t,J＝2.7Hz,1H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),4.64-4.89(m,2H),4.47-4.61(m,2H),4.14(m,4H),3.94-4.00(m,2H),3.83-3.91(m,4H),3.72-3.83(m,1H),3.29-3.46(m,2H),2.33(s,4H),2.02-2.15(m,1H)。
MS(ES+)483.1(100％,[M-MsOH+H]+)。
实例B：
4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-12-{2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基}-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
向中间物X(3.108g,7.78mmol,1当量)、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷半草酸盐(4.02g,23.3mmol,3当量)和NaOAc(1.91g,23.3mmol,3当量)在无水CH2Cl2(280mL)中的悬浮液添加NaBH(OAc)3(3.30g,15.6mmol,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，将其用1N NaOH(150mL)分配并用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用50％盐水(100mL)洗涤随后经MgSO4干燥，并在真空下去除溶剂。通过使用EtOAc/MeOH(1:0-8:1)的硅胶柱色谱法纯化产生灰白色固体的产物B(3.154g,79％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(d,J＝1.9Hz,1H),8.41(br.s.,1H),8.24(dd,J＝7.4,0.8Hz,1H),7.61(t,J＝2.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.41(m,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),4.43(s,4H),4.22-4.30(m,4H),3.86-4.00(m,4H),3.68(s,2H),2.23-2.59(m,4H),1.83-2.00(m,4H)。
MS(ES+)511.1(100％,[M+H]+)。
4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-12-{2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基}-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯；甲磺酸
在室温下，向B(2.987g,5.854mmol,1当量)在EtOAc(1.2L,加热至70℃，持续5min以溶解)中的溶液添加MsOH(590μL,6.14mmol,1.05当量)在EtOAc(16mL)中的溶液。立即形成黄色沉淀。将悬浮液剧烈摇振20s随后留其在室温下静置过夜。倾去过量的上清液(600mL)，随后添加EtOAc(500mL)。再次摇振悬浮液并留其静置1h，然后倾去另外的500mL过量的上清液。在真空下去除溶剂以得到黄色固体的F的盐形式(3.230g,91％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.33(br.s.,1H),9.45(br.s.,1H),8.90(d,J＝1.9Hz,1H),8.72(d,J＝1.9Hz,1H),8.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.41-7.69(m,3H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),4.58(d,J＝3.8Hz,2H),4.39(s,2H),4.29(s,2H),4.03-4.22(m,4H),3.81-3.97(m,4H),3.40(d,J＝12.1Hz,2H),2.88-3.13(m,2H),2.33(s,3H),2.26(d,J＝13.9Hz,2H),1.69-1.91(m,2H)。
MS(ES+)511.1(100％,[M-MsOH+H]+)。
实例C：
4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-12-{8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基}-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
向中间物X(100mg,0.25mmol,1当量)、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(112mg,0.75mmol,3当量)和NaOAc(62mg,0.75mmol,3当量)在无水CH2Cl2(10mL)中的悬浮液中添加NaBH(OAc)3(106mg,0.50mmol,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，将其用1N NaOH(10mL)分配，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤随后经MgSO4干燥，并在真空下去除溶剂。通过使用EtOAc/MeOH(1:0-49:1)的硅胶柱色谱法纯化产生灰白色固体的产物C(116mg,93％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.56(d,J＝3.6Hz,2H),8.35(br.s.,1H),8.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.58-7.66(m,1H),7.51-7.57(m,1H),7.31-7.44(m,2H),4.30-4.38(m,2H),4.23-4.30(m,4H),3.89-4.01(m,4H),3.68(s,2H),2.61(d,J＝10.7Hz,2H),2.40-2.52(m,2H),1.96-2.09(m,2H),1.83-1.95(m,2H)。
MS(ES+)497.1(100％,[M+H]+)。
实例D：
4-(1H-吲哚-4-基)-12-({2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基}甲基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
向中间物X(1.02g,2.55mmol,1当量)、2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(1.46g,7.66mmol,3当量)和NaOAc(628mg,7.66mmol,3当量)在无水CH2Cl2(100mL)中的悬浮液中添加NaBH(OAc)3(1.08g，5.1mmol,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，将其用1N NaOH(30mL)分配并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤随后经MgSO4干燥，并在真空下去除溶剂。通过使用CH2Cl2/MeOH(0:1-4:1)的硅胶柱色谱法纯化产生白色固体的产物D(890mg,65％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.60(d,J＝2.1Hz,1H),8.54(d,J＝2.1Hz,1H),8.39(br.s.,1H),8.24(dd,J＝7.4,0.8Hz,1H),7.62(t,J＝2.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(t,J＝2.8Hz,1H),7.30-7.37(m,1H),4.21-4.31(m,4H),3.89-3.99(m,4H),3.69(s,2H),2.59(t,J＝6.8Hz,2H),2.38-2.50(m,5H),2.35(s,3H),1.54-1.73(m,7H)。
MS(ES+)538.2(100％,[M+H]+)。
4-(1H-吲哚-4-基)-12-({2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基}甲基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯；双(甲磺酸)
将化合物D(821mg,1.52mmol,1当量)溶解于热的EtOAc(400mL)中。一旦冷却至室温，缓慢添加MsOH(218μL,3.36mmol,2.2当量)在EtOAc(5mL)中的溶液。立即形成黄色沉淀。将悬浮液剧烈摇振10s随后留其在室温下静置过夜。当固体沉降时，倾去过量的上清液(200mL)，随后添加EtOAc(200mL)。再次摇振悬浮液并留其静置1h。将该操作重复两次，随后在真空下去除溶剂。获得为黄色固体的D的盐形式(1.037g,93％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.32(br.s.,1H),9.46-10.03(m,2H),8.93(d,J＝2.1Hz,1H),8.76(d,J＝1.7Hz,1H),8.19(dd,J＝7.4,0.7Hz,1H),7.53-7.60(m,2H),7.50(t,J＝2.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),4.63(br.s.,2H),4.10-4.20(m,4H),3.82-3.91(m,5H),3.54-3.77(m,2H),3.36-3.51(m,2H),3.05-3.25(m,3H),2.89-3.03(m,1H),2.80-2.89(m,3H),2.36(s,6H),2.02-2.17(m,1H),1.65-1.95(m,4H)。
MS(ES+)538.2(100％,[M-2MsOH+H]+)。
实例E：
4-(1H-吲哚-4-基)-12-({7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基}甲基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
向中间物X(250mg，0.63mmol,1当量)、2-甲基-2,7-二氮杂螺[4,4]壬烷二盐酸盐(400mg,1.87mmol,3当量)和NaOAc(305mg,3.70mmol,6当量)在无水CH2Cl2(20mL)中的悬浮液中添加NaBH(OAc)3(265mg,1.25mmol,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，将其用1N NaOH(10mL)分配，用CH2Cl2(3×10mL)和EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤随后经MgSO4干燥，并在真空下去除溶剂。通过使用CH2Cl2/MeOH(0:1-4:1)的硅胶柱色谱法纯化产生白色固体的产物E(169mg,52％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δH:8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(d,J＝2.1Hz,1H),8.48(br.s.,1H),8.23(dd,J＝7.4,0.8Hz,1H),7.63(t,J＝2.2Hz,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(t,J＝2.7Hz,1H),7.29-7.36(m,1H),4.21-4.30(m,4H),3.89-3.99(m,4H),3.72-3.85(m,2H),2.49-2.83(m,8H),2.45(s,3H),1.81-2.06(m,4H)。
MS(ES+)524.1(100％,[M+H]+)。
4-(1H-吲哚-4-基)-12-({7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基}甲基)-6-(吗啉-4-基)-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯；双(甲磺酸)
将化合物E(129mg,0.25mmol,1当量)溶解于热的EtOAc(50mL)中。一旦冷却至室温，缓慢添加MsOH(35μL,0.54mmol,2.2当量)在EtOAc(2mL)中的溶液。立即形成黄色沉淀。将悬浮液剧烈摇振10s随后留其在室温下静置过夜。当固体沉降时，倾去过量的上清液(20mL)，随后添加EtOAc(20mL)。再次摇振悬浮液并留其静置1h。将该操作重复两次，随后在真空下去除溶剂。获得黄色固体的E的盐形式(173mg,98％).
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH:11.33(br.s.,1H),10.39(br.s.,1H),9.72-10.12(m,1H),8.73-9.09(m,2H),8.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.41-7.63(m,3H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),4.53-4.87(m,2H),4.10-4.22(m,4H),3.79-3.93(m,4H),3.32-3.77(m,6H),2.99-3.29(m,2H),2.78-2.89(m,3H),2.36(s,6H),1.87-2.22(m,3H)。
MS(ES+)524.5(100％,[M-2MsOH+H]+)。
实例F：
4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-12-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基]-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
向中间物X(200mg,0.50mmol,1当量)、(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(204mg,1.50mmol,3当量)和NaOAc(123mg，1.5mmol,3当量)在无水CH2Cl2(10mL)中的悬浮液添加NaBH(OAc)3(160mg,0.76mmol,2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，将其用1N NaOH(20mL)分配并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。使合并的有机萃取物经过相分离器并在真空下去除溶剂。通过使用EtOAc/MeOH(1:0-9:1)的硅胶柱色谱法纯化产生白色固体的产物F(141.1mg,59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δH:8.64(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(br.s.,1H),8.23(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.62(m,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.36-7.39(m,1H),7.31-7.36(m,1H),4.46(s,1H),4.25(m,4H),4.18(d,J＝8.1Hz,1H),3.97(d,J＝2.3Hz,2H),3.93-3.97(m,4H),3.68(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),3.53(s,1H),2.93(dd,J＝10.0,1.5Hz,1H),2.62(d,J＝10.2Hz,1H),1.95(dd,J＝9.8,1.9Hz,1H),1.79(dt,J＝9.8,1.1Hz,1H)。
MS(ES+)483.1(100％,[M+H]+)。
4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-12-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基]-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯；甲磺酸
将化合物F(141mg,0.29mmol,1当量)溶解于热的EtOAc(100mL)中，随后在剧烈涡旋下用0.87mL的0.308M MsOH在EtOAc中的溶液处理。将混合物留置过夜。倾去过量的上清液(使用小的巴斯德移液管(Pasteur pipette))并添加更多的EtOAc(50mL)。将悬浮液再次剧烈摇振随后留其在室温下静置过夜。再一次倾去过量的上清液并在真空下去除溶剂。将所得到的固体在40℃的真空烘箱中干燥。获得黄色固体的F的盐形式(160mg,95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH:11.33(br.s.,1H),9.65-10.16(m,1H),9.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.83-8.90(m,1H),8.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.58-7.61(m,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(t,J＝2.8Hz,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),4.82(dd,J＝13.1,4.5Hz,1H),4.65-4.76(m,1H),4.50-4.59(m,2H),4.11-4.19(m,4H),3.99(d,J＝9.6Hz,1H),3.88(t,J＝4.5Hz,4H),3.78(dd,J＝9.5,1.4Hz,1H),3.31-3.38(m,2H),2.52-2.57(m,1H),2.30(s,3H),2.02-2.18(m,1H)。
MS(ES+)483.2(100％,[M-MsOH+H]+)。
实例G
4-(1H-吲哚-4-基)-6-(吗啉-4-基)-12-{6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚-1-基甲基}-8-氧杂-3,5,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2(7),3,5,9,11-六烯
在室温下，将中间物X(125mg,0.31mmol)、6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(134mg,0.93mmol,3当量)和NaOAc(76mg,0.93mmol,3当量)悬浮于CH2Cl2(16mL)中。将混合物搅拌15mins随后添加NaBH(OAc)3(131mg,0.62mmol,2当量)。将所得到的悬浮液在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物用0.5N NaOH(8mL)分配并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将合并的有机物用50％盐水(5mL)洗涤随后经MgSO4干燥，并在真空下去除溶剂。将残余物溶解于DMSO(2mL)中并通过碱性的制备型LCMS纯化以产生白色固体的G(48mg,32％)。
1H NMR(DMSO-d6)δH:11.30(br s,1H),8.62(s,2H),8.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.58(m,2H),7.46-7.51(m,1H),7.22(t,J＝7.7Hz,1H),4.89(d,J＝7.6Hz,2H),4.55(d,J＝7.3Hz,2H),4.08-4.17(m,4H),4.03(s,2H),3.81-3.91(m,4H),3.03(t,J＝6.7Hz,2H),2.32(t,J＝6.7Hz,2H)。
MS(ES+)483.3(100％,[M+H]+)。
生物学数据
以下列出了由使用HTRF生物化学分析所测定的对PI3K同种型的倍数形式的选择性抑制数据。
说明：*＝≥10x≥50x；**＝≥50x
说明：****≥10μM；***≤10μM≥1μM；**≤1μM≥500nM；*≤500nM
啮齿类动物药代动力学比较数据
公开的化合物具有增加的生物利用度和减少的清除率(以下为小鼠的数据)。
实施例A
使用以下方案来测定口服的生物利用度和清除率，且结果示于以下：
·物种＝雄性小鼠；
·品系＝CD1；
·n＝3只雄性小鼠/时间点/途径；
·8个时间点(5min、10、min、0.5hr、1hr、3hr、6hr、8hr和24hr)的末端血液取样；
·血浆的收集、生物分析及AUC、AUMC、Vss、CL、半衰期、MRT和生物利用度的报告。
配制物：10％DMSO，90％盐水
给药：10mg/kg P.O.和5mg/kg I.V.
血浆PK总结：
实例A
口服生物利用度(F)＝74％
清除率＝21mL/min/kg
实施例B
使用以下方案来测定口服生物利用度和清除率，且结果示于以下：
·物种＝雄性小鼠；
·品系＝Balb/c；
·将18只雄性小鼠分成两组：组1(3mg/kg；I.V.)，组2(10mg/kg；P.O.)，且每组包含9只小鼠；
·在轻度异氟烷麻醉下，从眶后血管丛(retro orbital plexus)中收集血液样品(大约60μL)，以便获得在给药前、0.08hr、0.25hr、0.5hr、1hr、2hr、4hr、8hr和24hr(I.V.)以及在给药前、0.25hr、0.5hr、1hr、2hr、4hr、6hr、8hr和24hr(P.O.)的样品；
·在各个时间点，从一组的三只小鼠中收集血液样品，置于包含K2EDTA作为抗凝剂的经标记的微型离心管中；
·将血浆样品通过离心全血进行分离并贮存在-70℃以下直至进行生物分析；
·将所有样品通过使用乙腈(ACN)进行蛋白质沉淀处理用于分析并用LC/MS/MS方法(LLOQ:2.02ng/mL)进行分析；
·使用非房室分析工具Phoenix WinNonlin(Version 6.3)计算药代动力学参数。
配制物：
经尾静脉以3mg/kg的剂量，对组1中的动物静脉内施用实例B在20％丙二醇、50％PEG 400和30％的(20％HPβCD在水中)中的溶液配制物。
以10mg/kg的剂量，对组2中的动物施用实例B在20％丙二醇、50％PEG 400和30％的(20％HPβCD的水溶液)中的口服溶液配制物；
给药：10mg/kg P.O.和3mg/kg I.V.
血浆PK总结：
参数-IV，3mg/kg 值-甲磺酸盐
t1/2(hr) 1.23
Cmax(ng/mL) 621.42
AUClast(hr*ng.mL) 1512.20
AUCinf(hr*ng/mL) 1512.20
清除率(mL/hr/Kg) 1983.6
Vss(L/Kg) 5.51
参数-PO，10mg/kg 值-甲磺酸盐
Tmax(hr) 1.00
Cmax(ng/mL) 779.58
AUClast(hr*ng/mL) 3725.56
AUCinf(hr*ng/mL) 4103.86
F 74％
实例B
口服生物利用度(F)＝74％
清除率＝33mL/min/kg
实施例G
使用以下方案来测定口服生物利用度和清除率，且结果示于以下：
·物种＝雄性小鼠；
·品系＝Balb/c；
·将18只雄性小鼠分成两组：组1(3mg/kg；I.V.)，组2(10mg/kg；P.O.)，且每组包含9只小鼠；
·在轻度异氟烷麻醉下，从眶后血管丛中收集血液样品(大约60μL)，以便获得在给药前、0.08hr、0.25hr、0.5hr、1hr、2hr、4hr、8hr和24hr(I.V.)以及给药前、0.25hr、0.5hr、1hr、2hr、4hr、6hr、8hr和24hr(P.O.)的样品；
·在各个时间点，从一组的三只小鼠中收集血液样品，置于包含K2EDTA作为抗凝剂的经标记的微型离心管中；
·将血浆样品通过离心全血进行分离并贮存在-70℃以下直至进行生物分析；
·将所有样品通过使用乙腈(ACN)进行蛋白质沉淀处理用以分析并用LC/MS/MS方法(LLOQ:2.47ng/mL)进行分析；
·使用非房室分析工具Phoenix WinNonlin(Version 6.3)计算药代动力学参数。
配制物：
以3mg/kg剂量，对组1中的动物静脉内施用实例G在5％NMP、含5％solutol HS-15的90％HPβCD溶液(20％HPβCD在RO水中)中的溶液配制物。
对组2中的动物口服施用实例G在5％NMP、含5％solutol HS-15的90％HPβCD溶液(20％HPβCD在RO水中)中的10mg/kg溶液配制物。
给药：10mg/kg P.O.和3mg/kg I.V.
血浆PK总结：
参数-IV，3mg/kg 值-甲磺酸盐
t1/2(hr) 0.59
Cmax(ng/mL) 2205.80
AUClast(hr*ng.mL) 1918.37
AUCinf(hr*ng/mL) 1935.24
清除率(mL/hr/Kg) 1550.4
Vss(L/Kg) 1.25
参数-PO，10mg/kg 值-甲磺酸盐
Tmax(hr) 0.25
Cmax(ng/mL) 833.35
AUClast(hr*ng/mL) 1892.53
AUCinf(hr*ng/mL) 2144.97
F 30％
实例G
口服生物利用度(F)＝30％
清除率＝26mL/min/kg
比较例(在WO2011/021038中的实施例I)
使用以下方案来测定口服生物利用度和清除率，且结果示于以下：
·物种＝雄性小鼠；
·品系＝CD1；
·n＝3只雄性小鼠/时间点/途径；
·8个时间点(5min、10min、0.5hr、1hr、3hr、6hr、8hr和24hr)的末端血液取样；
·血浆的收集、生物分析及AUC、AUMC、Vss、CL、半衰期、MTR和生物利用度的报告。
配制物：10％DMSO，90％盐水
给药：10mg/kg P.O.和5mg/kg I.V.
血浆PK总结：
在WO2011/021038中的实例I(比较例)
口服生物利用度(F)＝28％
清除率＝66mL/min/kg
总结

Claims (23)

1.式I的化合物：
或其药物可接受的盐，其中：
W为O、N-H、N-(C1-C10烷基)或S；
各个X独立地为CH或N；
R1为5元至7元的饱和或不饱和的任选取代的杂环，其包含选自N或O的至少1个杂原子；
R2为LY；
各个L为化学键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基；
Y为任选取代的稠合、桥接或螺环的非芳香族5-12元杂环，其包含选自N或O的至多4个杂原子；以及
各个R3独立地为H、C1-C10烷基、卤素、氟代C1-C10烷基、O-C1-C10烷基、NH-C1-C10烷基、S-C1-C10烷基、O-氟代C1-C10烷基、NH-酰基、NH-C(O)-NH-C1-C10烷基、C(O)-NH-C1-C10烷基，
其中所述杂环任选地被选自以下的至多三个取代基取代：C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1由下列结构中的任一个表示：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1为吗啉。
4.如权利要求1所述的化合物，其中W为O或S。
5.如权利要求1所述的化合物，其中W为O。
6.如权利要求1所述的化合物，其中X为CH。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R3为H。
8.如权利要求1所述的化合物，其中L为C1-C10亚烷基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中L为亚甲基。
10.如权利要求1所述的化合物，其中Y包含一个或两个杂原子。
11.如权利要求1所述的化合物，其中Y包含两个杂原子。
12.如权利要求1所述的化合物，其中Y选自：
其中：
A选自O、S、NR4或任选取代的C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基或C2-C3亚炔基；
W为NR4、O或CH2；
其中R4为H或任选取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；
p选自0或1；
各个m独立地选自0、1或2；以及
各个n独立地选自1、2或3，
其中所述C1-C3亚烷基、C2-C3亚烯基、C2-C3亚炔基、C1-C10烷基、C2-C10烯基和C2-C10炔基任选地被选自以下的至多三个取代基取代：C1-C6烷基、羟基、C1-C3羟烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、氨基、C1-C3单烷基氨基、C1-C3双烷基氨基、C1-C3酰氨基、C1-C3氨基烷基、单(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、双(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基、C1-C3-酰氨基、C1-C3烷基磺酰基氨基、酰基、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、单C1-C3烷基氨基羰基、双C1-C3烷基氨基羰基、-SO3H、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、单C1-C3烷基氨基磺酰基和双C1-C3-烷基氨基磺酰基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中A为O或C1-C3亚烷基。
14.如权利要求12所述的化合物，其中A为亚甲基。
15.如权利要求12至14中任一项所述的化合物，其中W为O或CH2。
16.如权利要求15所述的化合物，其中W为O。
17.如权利要求1所述的化合物，其由下列结构中的任一个表示：
18.药物组合物，包含权利要求1至17中任一项所述的化合物以及药物可接受的赋形剂。
19.权利要求1至17中任一项所述的化合物或权利要求18所述的药物组合物制造用于治疗的药剂的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述治疗针对癌症、免疫失调或炎性病症。
21.如权利要求20所述的用途，其中所述癌症为白血病或PTEN-阴性实体瘤。
22.如权利要求19或20所述的用途，其中所述治疗针对类风湿性关节炎。
23.权利要求1至17中任一项所述的化合物或权利要求18所述的药物组合物制造用于器官移植后的抗排斥治疗的药剂的用途。
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