TR201807906T4 - Fosfoinositid 3 kinaz inhibitörleri olarak trisiklik heterosiklik bileşikler. - Google Patents
Fosfoinositid 3 kinaz inhibitörleri olarak trisiklik heterosiklik bileşikler. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201807906T4 TR201807906T4 TR2018/07906T TR201807906T TR201807906T4 TR 201807906 T4 TR201807906 T4 TR 201807906T4 TR 2018/07906 T TR2018/07906 T TR 2018/07906T TR 201807906 T TR201807906 T TR 201807906T TR 201807906 T4 TR201807906 T4 TR 201807906T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- compound according
- optionally substituted
- alkylene
- Prior art date
Links
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 5
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 4
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 10
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 abstract description 4
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- -1 -NH-C1-C10 alkyl Chemical group 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 5
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000006697 (C1-C3) aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 125000006677 (C1-C3) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006699 (C1-C3) hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 3
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 3
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241001463143 Auca Species 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 2
- 230000007067 DNA methylation Effects 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N (3R)-4-[[(3S,6S,9S,12R,15S,18R,21R,24R,27R,28R)-12-(3-amino-3-oxopropyl)-6-[(2S)-butan-2-yl]-3-(2-carboxyethyl)-18-(hydroxymethyl)-28-methyl-9,15,21,24-tetrakis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octazacyclooctacos-27-yl]amino]-3-[[(2R)-2-[[(3S)-3-hydroxydecanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)CC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](C)OC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC1=O)[C@@H](C)CC XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N 0.000 description 1
- NWXMGUDVXFXRIG-NAOJVREFSA-N (4s,4as,5as,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-NAOJVREFSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDCIXBBEUHMLDN-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-indole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC2=C1C=CN2 QDCIXBBEUHMLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028187 ATP-binding cassette sub-family C member 6 Human genes 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008574 Capsicum frutescens Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000019878 Eales disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020897 Formins Human genes 0.000 description 1
- 108091022623 Formins Proteins 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051151 Hyperviscosity syndrome Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710201884 Malonate-semialdehyde dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 208000004788 Pars Planitis Diseases 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L PdCl2(PPh3)2 Substances [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 201000004613 Pseudoxanthoma elasticum Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 102100024547 Tensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010088950 Tensins Proteins 0.000 description 1
- 240000001923 Thevetia neriifolia Species 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 244000071378 Viburnum opulus Species 0.000 description 1
- 235000019013 Viburnum opulus Nutrition 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010047663 Vitritis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 238000011230 antibody-based therapy Methods 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000036782 biological activation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000004035 construction material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002344 fibroplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001497 fibrovascular Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000010758 granulomatous inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 208000013653 hyalitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000035984 keratolysis Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003916 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphates Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 208000023558 pseudoxanthoma elasticum (inherited or acquired) Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000012358 sourcing Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
- C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Formül I'in bir bileşiği: (I) veya farmasötikal bir şekilde kabul edilebilir bir tuzu olup, burada: W; O, N-H, N-(C1 -C 10 alkil) veya S olmaktadır; her X bağımsız olarak CH veya N'dir; R1 bir 5 ila 7-üyeli doygun veya doymamış, N veya O'dan seçilen en az 1 heteroatom içeren isteğe bağlı ikameli heterosikldir; R2 LY'dir; her L bir doğrudan bağ, C1 -C 10 alkilen, C2 -C10 alkenilen veya C2 -C 10 alkinilendir; Y bir isteğe bağlı ikameli kaynaşık, köprülü veya spirosiklik aroması-olmayan 5 ila 12 üyeli N veya O'dan seçilen 4'e kadar heteroatom içeren heterosikldir; ve her R3 bağımsız olarak H, C1-C 10 alkil, halojen, floro C1 -C10 alkil, O- C1 -C10 alkil, NH-C1 -C10 alkil, S-C1 -C10 alkil, O- floro C1 -C10 alkil, NH-asil, NH-C(O)-NH-C1 -C10 alkil, C(O)-NH-C1 -C10 alkil, aril, veya heteroaril, bunlar sınıf IA fosfoinositid 3-kinaz enzimi, PI3K-p110δ#& inhibitörü olarak işe yaramaktadır, ve böylece kanser, immün ve inflamatuvar hastalıkların terapisinde potansiyel işlevleri bulunmaktadır.
Description
TARIFNAME
FOSFOINOSITID 3-KINAZ INHIBITÖRLERI OLARAK TRISIKLIK HETEROSIKLIK
BILESIKLER
Teknik alan
Mevcut bulus, kanser, immün ve inflamatuvar hastallEIarII tedavisi için, sIlIJIA fosfoinositid
3-kinaz enzimi, PI3K-p1106 için inhibitör olarak islev gören yeni bilesikler ile ilgilidir.
Önceki teknik
Fosfoinositid 3-kinazlarE(PL3K'ler) bir dizi hücresel süreci kontrol eden sinyal transdüksiyon
yollarII bir agIIJIÖnetmekle alakalßlan bir lipit kinazlar familyasüilusturmaktadß PI3K'Ier
substrat özgünlüklerine göre, sI[El I, II, ve III adIa üç ayrlîl alt-familyaya
sIlîlhndlEIlEiaktadlB SIlElIA Pl3K'Ier bir p110ci, bir p110ß, veya plloö katalitik karlgllîlaltbirim
ve p850, p85ß veya p556 düzenleyici altbirimlerden birine sahip olmaktadB SIüîllA Pl3K'Ier
reseptör tirozin kinazlarü antijen reseptörleri, G-protein ile eslendirilmis reseptörler
(GPCR'Ier), ve sitokin reseptörleri tarafIdan etkinlestirilmektedir. SIiElIA Pl3K'ler özellikle
hedef AKT'ye aklgsagü etkinlesen bir haberci olan, fosfatidilinozitol-3,4,5-trifosfat
(Pl(3,4,5)P3) üretmektedir. AKT'nin biyolojik etkinlestirilmesinin sonuçlarütümör hücresi
ilerlemesine, üremesine, hayatta kalmasEb ve büyümesine içermektedir, ve birçok insan
kanserinde Pl3K/AKT yolunun bozuldugunu öne süren kayda deger seviyede kan[t3
bulunmaktadlEl Ilaveten, PI3K eylemleri endokrinoloji, kardiyovasküler hastalllZJar, immün
bozukluklarElve enflamasyona dahil edilmektedir. PI3K-p1106'nun immün ve inflamatuvar
hücrelerin rekturmanIa ve etkinlestirilmesinde kritik bir rol 0ynad[glEýap[lândlElllÜilStlElPl3K-
p1106 aynüamanda birden çok insan tümöründe upregüledir ve tümör hücresi üremesinde
ve hayatta kalmalelda ana bir rol oynamaktadlü
pllOö aktivitesini modüle edebilen bilesiklerin kanser ve immün ve inflamatuvar
rahatslîllKlarda önemli tedavisel potansiyelleri bulunmaktadlB
açllZlamaktadlEl
Bulusun klîila aciElamasEl
çok eylemi ve/veya biyoyararlanlüilan bir bilesik yelpazesi ile ilgilenmektedir. Teoriye baglEl
kalmak istemeden, bu R2 konumunda bir köprülü veya spirosiklik aromasEcblmayan grubun
tedariki sayesinde oldugu düsünülmektedir.
Böylece, mevcut bulus Formül I'in bir bilesigi olup:
veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz olup, burada:
W 0, N-H, N-(Ci-Cioalkil) veya S'dir;
her X her meydana gelis için baglislîta CH, CR3, veya N'den seçilmektedir;
R1 bir 5 ila 7-üyeli doygun veya doymamS] N veya O'dan seçilen en az 1 heteroatom
içeren istege bagllîkameli heterosikl olmaktadE
R2 L-Y'dir;
her L bir dogrudan bag içeren gruptan seçilmektedir, Cl-Cm alkilen, Cz-Cw alkenilen, ve
Cz-Cm alkinilen.
Y her biri bagIisIZta N veya O'dan seçilen ve toplam 5 ila 12 karbon veya heteroatom
içeren, istege baglEikame kaynaslKl köprülü veya spirosiklik aromasErblmayan 4'e kadar
heteroatom (örnegin bir iki, üç veya dört heteroatom) içeren bir heterosikl; ve
her R3 bag Iislîta H, C1-C10 alkil, halojen, floro C1-C10 alkil, O-Cl-Cm alkil, -NH-Ci-Clo alkil,
aril veya heteroaril olmaktadlB
Tercih Edilen Yapilîind lEInalarI Acüilamasü
Bundan böyle kullanIiglEgibi, "alkil", dogrusal veya dallEbIabilmek üzere, bir C1-C10 alkil
grubu anlamli-la gelmektedir. Tercihen, bir C1-C6 alkil parçasIlEI Daha tercihen, bir C1-C4 alkil
parçasILEI Örnekler metil, etil, n-propil ve t-bütil içermektedir. Divalent olabilmektedir, örn.
propilen.
Bundan böyle kullanIIIgJDgibi, i'alkenil" bir Cz-Cio alkenil grubu anlamlîila gelmektedir.
Tercihen, bir C2-C6 alkenil grubudur. Daha tercihen, bir C2-C4 alkenil grubudur. Alkenil
radikalleri mono- veya di-doygun olabilmektedir, daha tercihen monodoygun. Örnekler vinil,
alil, 1-propenil, izopropenil ve 1-butenil içermektedir. Divalent olabilmektedir, örn.
propenilen.
Bundan böyle kullanI[g]Egibi, "alkinil" dogrusal veya dallEblabilen bir Cz-Cm alkinil grubu
anlam. gelmektedir. Tercihen, bir C2-C4 alkenil grubu veya parçasIlB Divalent
olabilmektedir.
Ci-Clo alkil, Cz-Cm alkenil ve Cz-Cio alkinil gruplarII her biri istege baglEbirbiriyle ikame
edilebilmektedir, örn. Cz-Cio alkenil ile istege bagIElkame edilen Ci-Cio alkil. AynEtamanda
istege baglüril, sikloalkil (tercihen C3-C10)i ariI veya heteroaril ile ikame edilebilmektedirler.
AynElzamanda halojen (örn. F, CI), NHz, N02 veya hidroksil ile ikame edilebilmektedirler.
Tercihen 10'a kadar halojen atomu ile veya daha tercihen 5'e kadar halojen atomu ile ikame
edilebilmektedirler. Örnek olarak, 1, 2, 3, 4 veya 5 halojen atomu taraflEL'Ian ikame
edilebilmektedirler. Tercihen, halojen florindir. Örnek olarak, CF3, CHFZ, CHZCF3, CHZCHFZ
veya CFZCF3 ile ikame edilebilmektedirler.
Bundan böyle kullan.[g]Egibi, "floro C1-C10 alkil" terimi bir veya daha fazla florin atomu ile
ikame edilen bir C1-C10 alkil anlam. gelmektedir. Tercihen, bir, iki, üç, dört veya bes florin
atomudur. CF3, CHFZ, CHZF, CHZCF3, CHZCHFZ veya CFZCF3. "floro Ci-Cw alkilin" örnekleri
olmaktadlü
Bundan böyle kullanI[g]Egibi, "aril" bir monosiklik, bisiklik, veya trisiklik monovalent veya
divalent (uygun oldugu gibi) aromatik radikal anlam. gelmektedir, örnegin fenil, bifenil,
naftil, antrasenil, bunlar istege baglEblarak bese kadar ikame ile ikame edilebilmektedir,
mono alkilamino, C1-C3 bis alkilamino, C1'C3 asilamino, C1-C3 aminoalkil, mono (Cl-C3 alkil)
halo, nitro, siyano, triflorometil, karboksi, C1-C3 alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono C1-C3
alkil aminokarbonil, bis C1-C3 alkil aminokarbonil, -SO3H C1-C3 alkilsülfonil, aminosülfonil,
mono C1-C3 alik aminosülfonil ve bis C1-C3-alkil aminosülfonil grubundan seçilmektedir.
Bundan böyle kullan-[glgibi, "heteroaril" tiyazolil, isotiazolil, tetrazolil, imidazolil, oksazolil,
isoksazolil, tienil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, indolil, kinolil, isokinolil, triazolil,
tiyadiazolil, oksadiazolil gibi oksijen, nitrojen ve sülfürden seçilen dörde kadar heteroatom
içeren bir monosiklik, bisiklik veya trisiklik monovalent veya divalent (uygun oldugu gibi)
aromatik radikal anlam. gelmektedir, söz konusu radikal istege baglEbIarak üçe kadar
sübstitüentle ikame edilebilmektedir, tercihen Ci-CG alkil, hidroksi, C1-C3 hidroksiallkil, C1-C3
alkoksi, C1-C3 haloalkoksi, amino, C1-C3 mono alkilamino, C1-C3 bis alkilamino, C1-C3
asilamino, C1-C3 aminoalkil, mono (Cl-C3 alkil) amino C1-C3 alkil, bis (Cl-C3 alkil) amino C1-C3
alkil, C1-C3-asilamino, C1-C3 alkil sülfonilamino, halo, nitro, siyano, triflorometil, karboksi, C1-
C3 alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono C1-C3 alkil aminokarbonil, bis C1-C3 alkil
aminokarbonil, -SO3H C1-C3 alkilsülfonil, aminosülfonil, mono C1-C3 alkil aminosülfonil ve bis
Ci-Cg-alkil aminosülfonil grubundan seçilmektedir.
Bundan böyle kullanlglîgibi, "heterosikl" veya "heterosikloalkil" terimi oksijen, nitrojen ve
sülfürden seçilen 4'e kadar heteroatom içeren bir mono- veya di-valent karbosiklik radikal
anlam. gelmektedir. Tercihen, bir veya iki heteroatom içermektedir. Tercihen,
heteroatomlardan en az biri nitrojen olmaktadB Monosiklik veya bisiklik olabilmektedir.
Tercihen doygundur. Piperidin, piperazin, tiyomorfolin, morfolin, azetidin veya oksetan
heterosikllerin örnekleri olmaktadlEI Daha tercihen, heterosikl morfolin olmaktadlB
Heterosiklik halka mono- veya di-doymamEolabilmektedir. Radikal istege bagllîblarak C1-C6
alkil, hidroksi, C1-C3 hidroksialkil, C1-C3 alkoksi, C1-C3 haloalkoksi, amino, C1-C3 mono
alkilamino, C1-C3 bis alkilamino, C1-C3 asilamino, C1-C3 aminoalkil, mono (Cl-C3 alkil) amino
C1-C3 alkil, bis (Cl-C3 alkil) amino C1-C3 alkil, C1-C3-asilamino, C1-C3 alkil sülfonilamino, halo
(örn. F), nitro, siyano, karboksi, C1-C3-haloalkil (örn. CF3), C1'C3 alkoksikarbonil,
aminokarbonil, mono C1-C3 alkil aminokarbonil, bis C1-C3 alkil aminokarbonil, -SO3H C1-C3
alkilsülfonil, aminosülfonil, mono C1-C3 alkil aminosülfonil ve bis C1-C3-alkil aminosülfonil
arasIan baglislîta seçilen üçe kadar sübstitüentle ikame edilebilmektedir.
Özet olarak, yukarldh tanIiIanan gruplar. her biri, örn. alkil, alkenil, alkinil, aril, heteroaril,
heterosikl, heterosikloalkil, istege bagllîblarak C1-C5 alkil, hidroksi, C1-C3 hidroksialkil, C1-C3
alkoksi, C1-C3 haloalkoksi, amino, Ci-C3 mono alkilamino, Ci-Cg bis alkilamino, C1-C3
asilamino, C1-C3 aminoalkil, mono (Cl-C3 alkil) amino C1-C3 alkil, bis (Cl-C3 alkil) amino C1-C3
alkil, C1-C3-asilamin0, C1-C3 alkil sülfonilamino, asil, halo (örn. floro), nitro, siyano,
triflorometil, karboksi, C1-C3 alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono C1-C3 alkil aminokarbonil,
bis C1-C3 alkil aminokarbonil, -503H C1-C3 alkilsülfonil, aminosülfonil, mono Ci-Cg alkil
aminosülfonil ve bis C1-C3-alkil alkilsülfonil grubundan tercihen seçilen üçe kadar
sübstitüentle ikame edilebilmektedir.
Not edilmelidir ki -NH-Ci-Clo alkil, NH-asil, NH-C(O)-NH-C1-C10 alkil ve C(O)-NH-C1-C10 alkil
aynEIzamanda -N-Ci-Cio alkil, N-asil, N-C(O)-N-C1-C10 alkil ve C(O)-N-C1-C10 alkil olarak
yazllâbilmektedir.
Bundan böyle kullanIlglEgibi, yukarIki gruplar -en sonekiyle takip edilebilmektedir. Bu
grubun divalent oldugu anlamlEla gelmektedir, örn. bir baglaylElîgrup.
Bundan böyle kullanI[g]l:i_lJibi, "kaynasllZl' terimi organik kimya teknigindeki olagan anlamlEia
gelmesi beklenmektedir. Kaynasügl sistemler, örnegin kaynaslig bisiklik sistemler, iki halkanI
iki ve sadece iki atom paylastllîlarüilmaktadß
Bundan böyle kullanIIglîgibi, "köprülü" terimi organik kimya teknigindeki olagan anlam-
gelmesi beklenmektedir. Köprülü bilesikler anklasman halkalar içeren bilesikler olmaktadE
Bulusa göre, köprübasllîblusturan köprülü aromasHJlmayan grubun atomlarlja bir üçüncül
karbon atomu (kalan atomun hidrojen oldugu) ya da bir kuvaterner karbon atomu (kalan
atomun hidrojen olmadlgiiîl olmaktadlEI Köprü iki köprübasIElbaglayan bir atom zinciri
(örnegin, alkil) veya bir tek atom (örnegin, 0, S, N, C) olarak görülebilmektedir.
Bundan böyle kullanIlg]l1;ibi, "spirosiklik" terimi organik kimya teknigindeki olagan anlamlEb
gelmesi beklenmektedir. Örnek olarak, bir spirosiklik bilesik halkalarEtek bir atom üzerinden
baglandlgiüspiroatom olarak bilinen) bir bisiklet olmaktadB Halkalar farklEboyutlarda, veya
aynEboyutIarda olabilmektedir. Tercihen, bulusa göre, aynEbtomdan birlestirilen iki atom
aromasEd›lmayan heterosikller, tercihen heterosikloalkiller olmaktadlEl Örnek olarak, Formül
Pin spirosiklik aromasüalmayan grubu, iki halkanlEl heterosikloalkil olup aynüsitomdan baglü
olup, tercihen bir karbon atomu olabilmektedir.
Bulusun ilgilendigi bilesikler bir veya daha fazla stereoizomer halinde var olabilmektedir,
asimetrik atomlarI veya dönel sIIlEiiandEinaIar varligilîhedeniyle, herhangi bir say. her
kiral merkezde R veya 5 stereokimyaslîblan stereoizomer olarak veya her kiral eksende R
veya S stereokimyaslîlolan atropizomer olarak var olabilmektedirler. Bulus her türlü
enantiomerler ve diastereoizomerler ve bunlar. karElEiilarIübermektedir.
Bulusun tercih edilen gruplari]
Tercihen, bulusun bir bilesigi istem 1'de tanIilandlgiEgibidir, ama ayriýieten en az bir R3'ün
NH2 oldugu bir bilesik olabilmektedir.
Tercihen, R1 asag-ki yapiiârl herhangi biri tarafIan temsil edilmektedir:
**Oh 11,2 &MX &ww ?Nî
En tercihen, R1 morfolindir.
Bulusun tercih edilen bir yapllândlîtinasia, W oksijen veya sülfürdür, tercihen oksijen.
Tercihen X CH'dir.
Tercihen R3; H, Ci-Cio alkil, halojen veya floro Ci-Cm alkil olmaktadlEI Daha tercihen, R3 H'dir.
Tercihen, Formül I'deki 6,5-halka sistemi bir indol olmaktadlü Baska bir deyisle, R3 hidrojen
ve X CH'dir.
Genel formül I'de gösterildigi gibi, R2 ariI grubunda herhangi bir uygun atoma
baglanabilmektedir. Ancak, R2 piridin halkasII meta-konumuna baglanmasEl tercih
edilmektedir. Örnegin, piridinin nitrojen atomu 1 numarallîiatom olarak etiketlenirse, R2 3-
konumda baglanmaktad lü
R2 LY'dir. Tercihen, L Ci-Cw alkilendir, tercihen metilen.
Tercihen, Y her biri bagIislîta N veya O'dan seçilen ve toplam 5 ila 12 karbon veya
heteroatom içeren, istege bagllîikame köprülü veya spirosiklik 4'e kadar heteroatom içeren
bir heterosikloalkildir.
Tercihen, Y bir veya iki heteroatom, tercihen iki heteroatom içermektedir. Daha tercihen,
heteroatomlarl en az biri nitrojendir ve Y L'ye nitrojen atomundan baglanmaktadlîl
asag-ki tercih edilen Y gruplarIa gösterildigi gibi:
A 0, S, NR4, Istege bagIEistege baglECi-Cg alkilen, C2-C3 alkenilen ve C2-C3 alkinilen içeren
gruptan seçilmektedir;
W NR4, 0 and CHZ içeren gruptan seçilmektedir.
burada R4 H, istege baglüikameli Cl-Cm alkil, Cz-Cio alkenil, C2-C10 alkinil ve C1-C3
halofloroalkil içeren gruptan seçilmektedir;
p 0, 1 veya Z'den seçilmektedir.
her m baglislîta 0, 1 veya Z'den seçilmektedir; ve
her n baglislîta 1, 2 veya 3'ten seçilmektedir.
Tercihen, A 0 veya C1-C3 alkilendir, en tercihen metilen.
Tercihen, W 0 veya CHz'dir, en tercihen O.
R4 mevcut oldugunda, tercihen H, C1-C3 alkil veya C1-C3 halofloroalkildir. En tercihen, R4
Tercihen, her m heterosikloalkil gruplarElçern 5-, 6- veya 7-üyeli nitrojen olusturmak için
seçilmektedir. Tercihen, p 1'dir. Özellikle, A 0, S veya NR4 oldugunda, p 1'dir.
Y tercihen bisiklik, daha tercihen köprülü bisiklik veya spirosiklik bisiklik.
Daha da tercihen, Y asaglahki gruplarI birinden seçilmektedir:
win, wa, Mk, MW “AN ,Jw
BazIZI yapllândlEmalarda, burada asaglkiler taraflEtlan temsil edilen bilesikler
saglanmaktadlB
burada Y ve R3 yukar- tanIiIanmaktadlB
Baska bir yapllândlîilnada, burada asagldhkiler tarafIan temsil edilen bilesikler
saglanmaktadlE
ve bunlar farmasötikal bir sekilde kabul edilebilir tuzlarÇlburada:
R33 her meydana gelisi için bagnslîta, H, halojen, NH-C1-3alkil, NH2,C1-6aIkil ve -O-C1-6alkil
(burada her meydana gelis için C1-6alkil halojen ve hidroksilden seçilen bir, iki veya üç
sübstitüent ile ikame edilmektedir) içeren gruptan seçilmektedir;
R34 H veya C1.3alkil'den seçilmektedir;
R44 ve R45, bagllîblduklarlîhitrojen ile beraber 7-10 üyeli bisiklik spirosikl veya köprülü
heterosikl olusturmak için al“[gla her birinin 0, S, veya NR55 arasIan seçilen bir
ilaveten heteroatoma sahip olmalarEile, burada R55 is H veya C1-3alkil olmaktadlE
Örnegin, R44 ve R45, baglEbIduklarlZhitrojen ile beraber 7-8 üyeli bisiklik köprülü heterosikl
olusturmak için alIdIdIgla asaglalakiler taraflEtlan temsil edilmektedir:
H veya C1.3alkil olmaktadlEl
Örnek niteligindeki bir baska yapllând binada, R44 ve R45, bagimdukiarüiiitrojen ile beraber 7
ila 10 üyeli spirosikl olusturmak için allEUllaarlEtla ve 0 veya NR55 araleUan seçilen bir
ilaveten heteroatoma sahip olmalarEile, burada R55 is H veya C1.3alkil olmaktadIEl Alternatif
olarak, R44 ve R45, baglEbldukIarEhitrojen ile beraber aIIIIllZIara yukari açlElandlglîgibi
bir Y ikamesi olabilmektedir.
Bulusu yapllândlün yapllârI örnekleri asag- verilmektedir:
Bulusun bir farmasötikal bilesimi genellikle bulus bir bilesiginin aglîllßa %85"ini içermektedir.
Daha genellikle, bulus bir bilesiginin aglEIlilZlsa %50'sine kadarIEiçermektedir. Tercih edilen
farmasötikal bilesikler steril ve pirojensiz olmaktadlB Dahalea, bulus tarafIan saglanan
farmasötikal bilesimler genellikle bulusun esasen saf optik izomer olan bir bilesigini
içermektedir. Tercihen, bilesim bulusun bir bilesiginin farmasötikal bir sekilde kabul edilebilir
tuz halini içermektedir. Örnek olarak, burada üzerinde düsünüldügü gibi bir açlKIanan bilesik
ve bir farmasötikal bir sekilde kabul edilebilir eksipiyan içeren farmasötikal bir sekilde kabul
edilebilir bir bilesim bulunmaktadlEl
Bundan böyle kullanIIgllIgibi, farmasötikal bir sekilde kabul edilebilir bir tuz farmasötikal bir
sekilde kabul edilebilir asit veya temele sahip olan bir tuz olmaktadß Farmasötikal bir sekilde
kabul edilebilir asitler hem inorganik asitler, örnegin hidroklorik, sülfürik, fosforik, difosforik,
hidrobromik veya nitrik asit ve organik asitler örnegin sitrik, fumarik, maleik, malik, askorbik,
süksinik, tartarik, benzoik, asetik, metansülfonik, etansülfonik, salisiklik, stearik,
benzensülfonik veya p-toluensülfonik asit içerebilmektedir. Farmasötikal bir sekilde kabul
edilebilir temeller alkali metalleri (örn. sodyum veya potasyum) ve toprak alkali metalleri
(örn. kalsiyum veya magnezyum) hidroxidleri ve alkil aminler, aril aminler veya heterosiklik
aminler gibi organik temelleri içermektedir.
Süpheden kaçlElnak için, mevcut bulus aynüamanda mevcut bulusun bir bilesigini vermesi
için /n w'vo tepki veren ön ilaçlarlîclla kabul etmektedir.
Bulusun bilesikleri teknikte uzman birine belirgin olacak sentetik yollardan
hazlEllanabilmektedir, örn. Örneklere göre.
Bulusun bilesikleri ve onlarlîçeren bilesimler çesitli dozaj formlarIa uygulanabilmektedir. Bir
yapllândlünada, bulusun bir bilesigini içeren bir farmasötikal bilesim oral rektal parenteral,
intranazal veya transdermal uygulama veya soluma ile uygulama veya fitil sekline uygun bir
biçimde formüle edilebilmektedir. Genel uygulama yollarEl parenteral, intranazal veya
transdermal uygulama veya soluma ile uygulama olmaktadlîl
Bulusun bilesikleri oral olarak uygulanabilmektedir, örnegin tabletler, yuvarlak yassEhaplar,
pastiller, sucul veya yaglEsüspansiyonlar, daglßbilir pudralar veya granüller olarak. Bulusun
tercih edilen farmasötikal bilesimleri oral uygulamal[lZI bilesimlerdir, örnegin tabletler ve
kapsüller. BazEIyapllândEnalarda, açilZlanan bilesikler spirosikI-olmayan veya köprülü-
olmayan heterosiklik parçalara göre kayda deger bir sekilde daha yüksek oral
biyoyararlanla sahip olabilmektedirler, örn. R2 üstünde.
Bulusun bilesikleri ayn üamanda parenteral bir sekilde uygulanabilmektedir, bu deri altlEUan,
damardan, kastan, gögüs kemigi içinden, transdermal bir sekilde veya infüzyon teknekleri ile
olabilmektedir. Bilesikler ayn üamanda fitil olarak uygulanabilmektedir.
Bulusun bilesikleri aynlZlzamanda soluma ile uygulanabilmektedir. Solunan ilaçlarI bir
avantajlîbirçok oral yoldan alIn ilaca göre zengin kan kaynagEblan bölgeye dogrudan
iletilmeleridir. Böylece, alveollerin devasa bir yüzey alanEl/e zengin kan kaynagEblmaslýla
beraber birinci geçis metabolizmasi. atlanmaslîsayesinde sogurum çok hEIÜJImaktadlE Bir
avantajlîdaha ise akçiger hastaIÜZlarIEtedavi etmek olabilmektedir, ilaçlarElsquma yoluyla
iletmek tedavi görmeye ihtiyacßlan hücrelere yakI bir konuma getirmektedir.
Mevcut bulus aynEIzamanda böyle bir farmasötikal bilesim içeren bir soluma cihazü
saglamaktadß Söz konusu cihaz genelde ilaclîskolutum cihazian atmak için bir farmasötikal
bir sekilde kabul edilebilir kimyasal itici içeren bir ölçülü doz solunum cihazEaMDI) olmaktadlB
Bulusunu bilesikleri aynlZlzamanda intranazal uygulama yoluyla uygulanabilmektedir. Nazal
kavitenin yüksek derecede geçirgen dokusu ilaçlara karsEÇok duyarllîblup, tablet formunda
ilaçlardan daha hlîlEI ve verimli bir sekilde emmektedir. Nazal ilaç uygulamasEl
enjeksiyonlardan az invazivdir ve daha az acEl verip, hastalarda daha az kaygEl
olusturmaktadlEI Bu yöntem ile sogurum çok hlZIlEIve birinci geçis metabolizmaslîgenelde
atlanlEl böylece hastalar arasEUegiskenligi azaltmaktadlEl Dahaslîla, mevcut bulus böyle bir
farmasötikal bilesim içeren bir intranazal cihaz saglamaktadlB
Bulusun bilesikleri aynüamanda transdermal uygulama yoluyla uygulanabilmektedir. Böylece
mevcut bulus aynlîamanda bulusun bir bilesigini içeren bir transdermal yama saglamaktadlü
Bulusunu bilesikleri aynüamanda sublingual uygulama yoluyla uygulanabilmektedir. Mevcut
bulus böylece aynûamanda bulusun bir bilesigini içeren bir sub-Iingual tablet saglamaktadlü
Bulusun bir bilesigi aynElzamanda hastanI normal metabolizmaslîldlgßtlaki süreç ile
maddenin bozunmalelEbzaltan bir ajan ile formüle edilebilmektedir, örnegin anti-bakteriyel
maddeler, veya bilesigi bozunma kapasitesine sahip olan hastada mevcut veya hastanI
içinde yasayan parazit veya klîaslanabilir organizmalar. içinde bulunabilen proteaz
enzimlerin inhibitörleri.
Oral uygulamalar için sMîüispersiyonlar surup, emülsiyon ve süspansiyon olabilmektedir.
Süspansiyonlar ve emülsiyonlar taslýlîlîcblarak, örnegin bir dogal zamk, agar, sodyum aljinat,
pektin, metilselüloz, karboksimetilselüloz, veya polivinil alkol içerebilmektedir. Kas içi
enjeksiyonlar için süspansiyon veya solüsyonlar, aktif bilesik ile beraber, farmasötikal bir
sekilde kabul edilebilir bir taslEöZlörn. steril su, zeytinyagüetil oleat, glikoller, örn. propilen
glikol, ve arzu edilirse, uygun bir miktarda lidokain hidroklorid içerebilmektedir.
Enjeksiyon veya infüzyon için solüsyonlar tasiElýEblarak, örnegin, steril su Içerebilir veya
tercihen steril, sucul, izotonik tuzlu solüsyonlar halinde olabilmektedirler.
Mevcut bulusun bilesikleri hem kanserin tedavisinde ve önlenmesinde hem de monoterapi
veya birlesik tedavide kullanilâbilmektedir. Birlesik tedavide kullan.[glIa, mevcut bulusun
bilesikleri genelde platin kompleksleri, anti-metabolitler, DNA topoizomeraz inhibitörler,
radyasyon, antibodi-bazlEtedaviIer (örnegin herseptin ve rituksimab) anti-kanser asllârlÇIgen
terapisi, hücresel terapiler, hormon terapileri ve sitokin terapisi gibi küçük kimyasal bilesik ile
beraber kullan ÜBîaktadlE
Bulusun bir yapilândlîilnasia bulusun bir bilesigi kanserin tedavisinde baska bir kemo-
tedavisel veya antineoplastik ajan ile birlikte kullanliB1aktadlE| Diger kemoterapötik veya
antineo-plastik ajanlarlEI örnekleri sisplatin ve karboplatin dahil olmak üzere platin
kompleksleri, mitoksantron, vinka alkaloyidleri örnegin vinkristin ve vinblastin, antrasiklin
antibiyotikler örnegin daunorubisin ve doksorubisin, alkilleyici ajanlar örnegin klorambusil ve
melfalan, taksanlar örnegin paklitaksel, antifolatlar örnegin metotreksate ve tomudeks,
epipodofilotoksinler örnegin etoposit, kampotesinler örnegin irinotesan ve aktif metaboliti
SN38 ve örnegin W002/0854OO numaralEbatent dokümanßtla açilZlanan DNA metilasyon
inhibitörleri gibi DNA metilasyon inhibitörleri içermektedir.
Bulusa göre, böylece, ürünler bulusun bir bilesigini ve kanser ile mücadele için aynlîbnda,
ayrilyrü/eya ardlgllîl kullannlüîi hazlîllanmlgdiger kemoterapötik veya antineoplastik ajanlar
ile saglanmaktadE AynElzamanda bulusa göre bulusun bir bilesiginin kanser ile diger bir
kemoterapötik veya antineoplastik ajan ile mücadele için bir ilaci üretilmesi saglanmaktadlE
Bulusun bilesigi ve bahsedilen diger ajan herhangi bir süida uygulanabilmektedir. Her iki
durumda da bulusun bilesigi ve diger ajan aynEanda, veya ayrlýlsa, bir hekimin belirledigi
lealamada uygulanabilmektedir.
Mevcut bulusun PI3K inhibitörleri aynüamanda bir insan hastanIameliyatEtlan kaynaklanan
vücut hücrelerine travmalardan kaynaklanan anormal hücre üremesini tedavi etmek amaçlEl
kullaniiâbilmektedir. Bu travmalar eklem ameliyatlZlbagIEak ameliyatlÇlve keloyid yaralanmaslZl
gibi çesitli cerrahi islemler sonucu meydana gelebilmektedir. Mevcut bulusun PI3K inhibitörleri
ile tedavi edilebilen fibrotik doku üreten hastalllZlar amfizemi Içermektedir. Mevcut bulus ile
tedavi edilebilen tekrarIlJhareket bozukluklarElkarpal tünel sendromunu içermektedir. Mevcut
bulus ile tedavi edilebilen bir hücre proliferatif bozuklugunun bir örnegi kemik tümörüdür.
Bulusun PI3K inhibitörleri ile tedavi edilebilen organ nakli ile alakaIEblan proliferatif tepkiler
potansiyel organ reddi ve ilgili komplikasyonlara yol açan proliferatif tepkileri içermektedir.
Özellikle, bu proliferatif tepkiler kalp, akciger, karaciger, böbrek ve diger vücut organlarüleya
organ sistemlerinin naklinde meydana gelebilmektedir.
Bu bulus ile tedavi edilebilecek anormal anjiyojenezler romatoid arterit, iskemik-reperfüzyon
ile ilgili beyin ödem ve hasarükabuksal iskemi, ovaryan hiperplaziya ve hipervaskülerite,
polisistik ovar sendromu, endometriyosis, psoriasis, diyabetik retinopati, ve diger oküler
anjiyojenez hastaI[EIar örnegin prematürite retinopatisi (retrolental fibroplastik), maküler
gerileme, korneal greft reddi, neurosküler glakom ve Ostar Webber sendromuna eslik eden
anormal anjiyojenezleri içermektedir.
Mevcut bulus ile tedavi edilebilecek kontrolsüz anjiyojenez ile alakaIEhastaIIKIarI örnekleri,
sIlEllandlEllBîadan retinaI/koroidal neovaskülerizasyon ve korneal neovaskülerizasyon
içermektedir. Retinal/koroidal neovaskülerizasyonun hususlarlülçeren hastalliîlarl örnekleri,
sIlEllEloImadan asaglalakileri Içermektedir, Best hastal[g]l: miyop, optik çukurlar, Stargart
hastalgÇIPaget hastaIEglüJven tlEbniElgÇlarter tlElanlEllglüorak hücre anemisi, sarkoyid, siûlis,
psödoksantoma elastikum karotid apo yapisal hastaIHZlar, kronik uveit/vitrit, mikobakteriyel
enfeksiyonlar, Lyme hastalEglÇlsistemik Iupus eritem, prematürite retinopatisi, Eale hastaltgiÇl
diyabetik retinopati, maküla dejenerasyonu, Bechet hastal[g]3retinit veya kroyidite yol açan
enfeksiyonlar, farzedilen göz histoplazmozmu, pars planitis, kronik retinal detasmanÇI
hipervizkozite sendromlarütoksoplazmoz, travma ve lazer-sonras[komplikasyonlar, rubesis
(kösenin neovaskülerizasyonu) ile ilgili hastaI[Elar ve proliferatif vitreoretinopatinin her türünü
içeren fibrovasküler veya lifli dokunun anormal üremesinden kaynaklanan hastalÜZlar. Korneal
neovasküler-izasyonun örnekleri s-rlanmadan asaglkileri içermektedir, bulaslîl]
keratokonjonktivit, A Vitamini yetersizligi, çok kontak lens takliBiasÇlatopik keratisis, üstün
retinopati, prematürite retinopatisi, korneal greft reddi, Moreen ülser, Terrien'in marjinal
gerilemesi, marjinal keratoliz, poliarteritis, Wegener sarkoidosis, Scleritis, perifigoyid radyal
keratotomi, neovasküler glakom ve retrolental fibro-plazia, sifilis, Mikobakteri enfeksiyonlari:
lipit gerilemesi, kimyasal yanllZJar, bakteriel ülserler, mantarsEIülserler, Herpes simpleks
enfeksiyonlarüHerpes zoster enfeksiyonlarÇlprotozoan enfeksiyonlarlîle Kaposi sarkoma.
Kontrolsüz anjiyojenez ile alakaIEkronik inflamatuvar hastalEElar da mevcut bulusun PL3K
inhibitörlerini kullanarak tedavi edilebilmektedir. Kronik enflamasyon inflamatuvar hücrelerin
aklglEIElsürdürmek için kesintisiz kapiler filizlerin olusmasIEla baglEblmaktadlEl Inflamatuvar
hücrelerin varllglEl ve aklgEl granülomlar üretir ve böylece kronit inflamatuvar hali
sürdürmektedir. Anjiyojenezin sadece bir PI3K inhibitörü ile veya diger anti-inflamatuvar
ajanlar ile inhibe edilmesi granülomlar. olusmasIEéngelleyip hastalllîla mücadele edilmesini
saglayabilmektedir. Kronik inflamatuvar hastallElarI örnekleri, sIIEIlandlîilnadan, Crohn
hastallglElve ülseratif kolitis, psoriasis, sarkoidosis, ve romatoid artrit gibi inflamatuvar
baglBak hastaliElarübermektedir.
Crohn hastallgÜe ülseratif kolitis gibi inflamatuvar baglfsak hastal[Elarüjgastrointestinal yolda
birçok bölgede kronik enflamasyon ve anjiyojenez taraflEUan karakterize edilmektedir.
Örnegin, Crohn hastalgiügienelde distal ileum ve kolono etkileyen ama aynüamanda aglîdan
anüse ve perianal bölgeye kadar gastrointestinal yolun herhangi bir yerinde meydana
gelebilen bir kronik transmural inflamatuvar hastaliIZI olarak meydana gelmektedir. Crohn
hastal[gll:blan hastalarda genelde karl agrlîlîile iliskili ishal, ates, anoreksi, kilo verme ve
kar. sismesi bulunmaktadlEl Ülseratif kolitis de kolonik mukozada meydana gelen ve kanIEl
ishalin varl[g]l:taraflEdan karakterize edilen bir kronik, nonspesifik, inflamatuvar ve ülserarif
hastaII olmaktadlEl Bu inflamatuvar baglEak hastallElarElgeneIde bir inflamatuvar hücre
silindiri tarafIan etrafElsarHân yeni kapiler filizleri ile ilgili, gastrointestinal yol boyunca
kronik granülomatoz enflamasyon tarafldan kaynaklanmaktadE Bu inhibitörler tarafIan
anjiyojenez inhibisyonu filizlerlerin olusmasIIZI inhibe edip granülomlar. olusmasIIZI
engellemektedir. Inflamatuvar baglßak hastallElarElaynElzamanda ekstra baglEkakla ilgili
belirtiler sergilemektedir, örnegin deri lezyonlarüBu tür lezyonlar enflamasyon ve anjiyojenez
tarafIan karakterize edilmektedir ve gastrointestinal yolu dlgüja birçok bölgede meydana
gelebilmektedirler. Mevcut bulusa göre Pl3K inhibitörleri ile anjiyojenez inhibisyonu
inflamatuvar hücrelerin akSlElüzaltlîil lezyon olusumunu önlemektedir.
Sarkoidoz, bir baska inflamatuvar hastallKl bir multisistem granülomatoz bozukluk olarak
karakterize edilmektedir. Bu hastallgiI granülomlarEl/ücudun her yerinde olusabilmektedir.
Böylece, semptomlar granülomlar. bölgesinde ve hastallglI aktif olmasi baglßlmaktadlîl
Granülomlar bir sabit inflamatuvar hücre kaynagElsaglayan anjiyojenik kapiler filizleri
tarafIdan olusturulmaktadlEl Mevcut bulusa göre anjiyojenezi inhibe etmek için Pl3K
inhibitörleri kullanarak, bu tür granülomlarI olusmaslîihhibe edilebilmektedir. Psoriyazis, aynü
zamanda kronik ve tekrarlanan bir inflamatuvar hastalllZl farklüboyutlarda papüller ve plaklar
tarafIan karakterize edilmektedir. Bu inhibitörleri tek bas. veya diger anti-inflamatuvar
ajanlar ile kullanarak tedavi nitelik lezyonlarlîsürdürmek için gereken yeni kan damarlari.
olusumunu engellemelidir ve hastaya semptomlardan rahatlllîlsaglamaktadlü
Romatoid artrit (RA) da periferik eklemlerin non-spesifik enflamasyonu tarafIdan karakterize
edilen bir kronik inflamatuvar hastalllg olmaktadlü Inanllüiaktadß ki eklemlerin sinovya
astariaki kari damarlarElanjiyojenez geçirmektedir. Yeni vasküler aglar olusturmakla
beraber, endotelyal hücreler faktörleri salgllâylü pannus büyümesine ve klKlElak yla yol
açan oksijen cinslerini yeniden etkinlestirmektedir. Anjiyojenez ile ilgili faktörler romatoid
artritin kronik olarak iltihaplEhaline katk. bulup sürdürülmesine yardIi edebilmektedir.
Mevcut bulusa göre tek baslEla veya diger anti-RA ajanlarlIIle Pl3K inhibitörleri ile tedavi
kronik enflamasyonu sürdürmek için gerekli olan yeni kan damarlari. olusumunu
engelleyebilmektedir.
Tercihen, durum kanserdir, özellikle kronik miyelojenöz lösemi ve aglElmiyeloid lösemi içeren
endometriyal, cilt, beyin ve prostat kanserleri içeren PTEN-negatif tümörler (burada PTEN
hastaya açilZlanan bilesigin etkili bir miktarIEüygulayarak tedavi edilecek durum romatoid
artrit, astl, kronik engelleyici akçiger hastaligEiCOPD), multipl skleroz, psorlyazis ve diger
inflamatuvar cilt hastalllZlarÇlsistemik lupus eri-tematosus, inflamatuvar baglBak hastal[giü
ve organ nakli reddi araleUan seçilmektedir. Örnegin, burada açilîlanan bilesigin etkili bir
miktarlüiygulayarak bir hastayEllösemiler (öm. kronik miyelojenöz lösemi ve aglîlmiyeloid
lösemi içeren), lenfom, bir katEltümör kanser örnegin gögüs, akçiger, veya prostat kanseri,
PTEN-negatif hematolojik, gögüs, akçiger, endometriyal, cilt, beyin ve prostat kanserleri
içeren PTEN-negatif tümörler (burada PTEN "kromozom 10'da silinen fosfat ve tensin
homolog" ile ilgili olmaktadlE) grubundan olusan hastallKlarEtedavi etmek Için bir yöntem
saglanmaktadlEl
Bulus buradan itibaren asaglîllaki Örnekler ile gösterilecektir.
ÖRNEKLER
Ara X'in sentezi Formül I'in bile iklerinin bir öncüsü
VC'Asamal Em:: 5' Asamaz 'N 0 ”H Asama3 /Nx 0 *N
Jwcn ::AO ' , A`
N Asamaö Asamas N 0
/ I ;L ;i`m 8: / !Aq/“km
Ayßç/ar ve sart/ar: 1) K klorosulfonil izosiyanat, CH2Cl2,
0-10°C sonra rt (II) su, 75°C (iii) NaOH maksimum lelaklHZl40°C; 3) POCI3, N,N-dimetilanilin,
2, NaOAc,
DMF, indol-4-boronik asit pinakol ester,
PdCI2(PPh3)2, sodyum karbonat, diyoksan, su, 102°C.
i. Eti-&amino-5-br0m0fur0[2, 3-b]p/r/d/n-2-karb0ksi/ar
-1lgtlîl Tamamlandigiia, reaksiyon karlgînilîbda süakugil sogutulmustur ve su (13.1
L) eklenmistir, bu bir çökeltinin olusmasi yol açmIStE Karlgiîli 20dk boyunca
karlgtlElBilStB sonra filtrelenmistir. Sonuçlanan kahverengi katEISO °C'de kurutulup,
ekstraksiyonu yoluyla TBME (4.5L) kullanarak dahaslýla saflastlElna ürünü sarElbir katü
(1869, %34) olarak vermistir. Bu islem iki kere tekrarlanmlgtlEl
1H NMR (400MH2, cocig) 6,.: ,
CHzClz (5.5L) içerisinde çözümlenen etiI-3-amino-5-brom0fur0[2,3-b]piridin-2-karboksilata(
1.2eq) eklenmistir. Sonuçlanan reaksiyon 30dk boyunca karlgtlElIJEI, kuruyana kadar
soyulmustur ve sonuçlanan katDnce toz haline ezilmistir. Katlýa su (5.5L) eklenmistir ve
süspansiyon lsa boyunca 75 °C'de EiElEilgtlE Oda leakHgJI sogutulduktan sonra, katü
saglanmgtlEIReaksiyon 0 ila 10 °C'ye sogutulmustur ve pH 5M HCI (~1L) kullanarak 5-6'ya
ayarlanm Etli] Reaksiyon karlglEliEBO dk boyunca karlgtlîlimîl, sonrasia filtrelenmistir. Katßu
ile ylKlanmlStlEl(2.3L) ve kuru çekilmistir. 40 °C'Iik bir vakum f-Ia dahasMa kurutma
ürünü bir kahverengi katEG1939, %76) olarak vermistir. Bu islem iki kere tekrarlanmlgtlEl
1H NMR (,
8.59 (d, J=2.0Hz, 1H).
heksaen
eklenmistir. Karglm 10 sa boyunca 107°C`de @MENÜ Oda lebkllgi- sogutuldugunda,
çözücü toluen (3 x 3.9L) ile i'n i/acuo azeotrop çilZlartiIBilStEl Sonuçlanan kallEtIZICHZCIz
(12.76L) ve su (3.9L) arasIa bölüntülenmistir ve evreler ayrilEIIStE Organik k-i su (2 x
ile geri-çekilmistir ve birlesen organikler
M9804'te kurutulup, filtrelenip kahverengi kat|:|(4299, ~ miktar) seklinde vermek için
soyulmustur.
1H NMR (.
2.90m0l, 2.2eq) eklenmistir. 2 sa boyunca karlgtlîrlnadan sonra, su (0.8L) eklenmistir. Sonra
dk daha boyunca 0 ila 5 °C'ye sogutulmustur. Sonuçlanan katEliiltrelenip, su ile yilZlanmIStE
( ile sikila jel kolon kromatografisi ile
dahaslýla saflastlElna istenen ürünü vermistir (4199, %84).
1H NMR (, 4.07-4.21 (m,
4H), 3.85-3.91 (m, 4H).
1 ( 9), 2( 7),3, 5, 10, JZ-heksaen-IZ//j-M N-d/metiwrop-Z-enam/I
3eq) eklenmistir. Reaksiyon 7sa boyunca 110°C'de-15tlü Bu islem 3 kere tekrarlanmlStlEl
ve yigIElar birlestirilmistir. rt'ye sogutuldugunda, çözücü in vacuo çilZlartllBilgtlElve sonuçlanan
kallBtECHZCIz (6.5L) ve su (5.5L) araslîilja bölüntülenmistir. Evreler ayrilüigtlîlve sucul evre
CHZCIZ (2 x 4L) ile çekilmistir. Birlestirilen organikler tuzlu su (2 x 4L) ile yilZlanlTJl, M9SO4'ten
kurutulup, filtrelenip soyulmustur. Sonuçlanan katElEtOAc/heptane (1:1, O.8L)'de 30dk
boyunca lekelenmistir, filtrelenmistir ve EtOAc/heptane (1:1, 2 x 450mL) ile yilZlanmlgtlEl 40
°C'lik bir vakum f-lükja dahasüla kurutma ürünü bir turuncu katE(203.09, %86) olarak
vermistir.
1H NMR (,
heksaen-IZ-karba/dehit
karlgüiElßOsa boyunca karlgtlBanlStlEl Reaksiyon 0 ila 5 °C`ye sogutulup, 30dk boyunca
karlgtlîlimîl sonra filtrelenmistir. KatEBu ile y[lZlanmlgtlîl(545mL) ve kuru çekilmistir. Ham
slîlakllgia lekelenmistir. Katllâr filtrelenmistir, su ile yEbnmEtE(1.6L) ve kuru çekilmistir.
Bir vakum f-Ia dahaslýla kurutma ürünü bir pembe katljl2609, %88) olarak vermistir.
1H NMR (, 8.91 (Ci,
1{9),2, 4, 6, 10, IZ-heksaen-JZ-karba/deh/'t
eklenmistir. Evreler ayrllüilgtlîlve sucul evre 60 ila 65°C'de EtOAc (3 x 9.5L)'de çekilmistir.
Birlestirilen organikler MgSO4'ten kurutulup, filtrelenip soyulmustur. Sonuçlanan katECHZCIz
( ile yllZhnmlStiElve
kuru çekilmistir. 40 °C'lik bir vakum f-Ia dahaslîla kurutma Ara X'i bir sarElkatlZlll35.7g,
1H NMR (, , 7.23 (t,
Mevcut bulusun Örneklerinin Sentezi
Örnek A.'
H / / WM MSDH ' / / `N
N` N ElOAc, THF, n Max
0 \ NaBHi`OAci3 N \ N \
NaOAc. Cchi2 rl i / \
karlSlEJlElbir gece boyunca oda lelakIIglIa karlgtlîllînlgtlü SonrasIa, 1N NaOH (100mL) ile
bölüntülenip CHZCIZ (3 x 200mL) ile çekilmistir. Birlestirilen organik özler tuzlu suda (50mL)
yüzanmlgtlîl ve sonra MgSO4 üzerinden kurutulmustur ve çözücü i'n vacuo çlKlartHEilgtlü
EtOAc/MeOH (1:0-7:1) ile sikila jel kolon kromatografisi ile saflastlîilna ürün A'yEbir beyaz
katmlarak vermistir (6.029, %71).
1H NMR (3OOMH2, CDCl3) &4: , 8.37 (br. s.,
1.80 (dt, J=9.8, 1.1 Hz, 1H).
A ( içerisinde çözünmüstür. Oda
slîlakllgll sogutuldugunda, EtOAc (5mL) içinde bir MsOH (884uL, 13.6mmol, 1.1eq)
solüsyonu yavasça eklenmistir. Bir ani sarEIçökelti olustu. Süspansiyon 10 sn boyunca
kuwetlice sallanmlStlElve gece boyunca oda lebkllglIda bßküüilgtü KatEl/erlestikçe, fazla
süpernatant bosaltilBilStlElQOOmL), ve sonra EtOAc eklenmistir (200mL). Süspansiyon tekrar
sallanmIStlEl ve 1sa bükißilgü Bu islem iki kere tekrarlanmlStlü sonra çözücü in vacuo
çlElartllIhlstlEl A'nItuz hali sarEIiiir katlîblarak elde edilmistir (6.509, %91).
1H NMR (, 9.05 (d, J=2.1 Hz,
Örnek B.'
b I-t()Ac,r1 H
NaOAc CHgCIz [t gg' / \ NH %3 / \ NH
içinde NaBH(OAc)3 (3.309, 15.6mmol, 2eq) eklenmistir. Reaksiyon karlglmlîlbir gece boyunca
oda lehkllglIa karlgtEIlBilStB SonrasIa, 1N NaOH (150mL) ile bölüntülenip CHZCIz (2 x
100mL) ile çekilmistir. Birlestirilen organik özler %50 tuzlu suda (100mL) y[lZlanmlSIlElve sonra
M9504 üzerinden kurutulmustur ve çözücü /n vacuo çllZlartliîhlStlÜ EtOAc/MeOH (1:0-8:1) ile
sikila jel kolon kromatografisi ile saflastlüna ürün B'yi beyazlsEbir katlZblarak vermistir
(3.1549, %79).
1H NMR (, 8.41 (br. s.,
5dk boyunca 70°C'ye-151) içinde bir MsOH ( solüsyonu EtOAc
(16mL) içinde eklenmistir. Aniden sarlîbir çökelti olusmustur. Süspansiyon 205n boyunca
kuwetlice sallanmlgtlîl ve gece boyunca oda slîhkllgllEUa büikllßîlglü Fazla süpernatant
bosaltlEhlgtlEl(600mL), ve sonra EtOAc eklenmistir (500mL). 500mL'lik fazla süpernatant bir
daha bosaltllüiadan önce süspansiyon tekrar sallanmlgtlîlve Isa bßkllîhlgtlîl F'nin tuz hali
sarEbir katEa3.230g, %91) olarak elde etmek için çözücü i'n vacuoçllîlarßlgtß
1H NMR (,
Örnek C.'
0 N \ NaBH(OAc)3 Eh? N' \
/ \ NH NGOAC. Cchlgi [1 O NH
içinde NaBH(OAc)3 (106mg, 0.50mm0l, 2eq) eklenmistir. Reaksiyon karlglînîEhir gece boyunca
oda sEthgllEUa karlgtlElImlgtlB SonraleUa, 1N NaOH (10mL) ile bölüntülenip CHZCIZ (3 x
10mL) ile çekilmistir. Birlestirilen organik özler tuzlu suda (10mL) yüîlanmlgtlîlve sonra MgSO4
üzerinden kurutulmustur ve çözücü I'n vacuo çlKbrtlENStlEl EtOAc/MeOH (1:0-49:1) ile sikila
jel kolon kromatograûsi ile saflastlElna ürün C'yi beyazIisEbir katljblarak vermistir (116mg,
1H NMR (, 8.24 (d, J=7.5 Hz,
EtOAc ri N N`N
NaOA::. CH ci ri
/ yani-i fNH / `\\ NH
2Ms0H
boyunca oda sElakligiIa karlgtlîllîl'ilgtß SonrasIa, 1N NaOH (30mL) ile bölüntülenip CHZCIZ
(3 x 50mL) ile çekilmistir. Birlestirilen organik özler tuzlu suda (10mL) yllZlanmlStlElve sonra
MgSO4 üzerinden kurutulmustur ve çözücü in vacuo ç[Elart[lB1lStlEl CHZCIz/MeOH (0:1-4:1) ile
sikila jel kolon kromatografisi ile saflastlEIna ürün D'yi bir beyazIisEkatIZblarak vermistir
(890mg, %65).
1H NMR (, 8.39 (br. s.,
solüsyonu yavasça eklenmistir. Bir ani sarElçökelti olustu. Süspansiyon 105n boyunca
kuwetlice sallanmlgtEve gece boyunca oda slîlakllgllda bßklßißtü KatEyerlestikçe, fazla
süpernatant bosaltllBilgtlElQOOmL), ve sonra EtOAc eklenmistir (200mL). Süspansiyon tekrar
sallanmlStE ve lsa bÜkUB'ilSIIB Bu islem iki kere tekrarlanmEtB sonra çözücü in vacuo
çEElartllBilStlEl D'nin tuz hali sarEbir katlîblarak elde edilmistir (1.0379, %93).
1H NMR (, 8.93 (Ci, J=2.1 Hz,
1H), , 7.50 (t, J=2.6
Örnek E.'
| \ N 2HCl I \ N i I N
/ \ AH NaOAc. CHQCI1_I'. \ s / \ NH % / \ MH
içinde NaBH(OAc)3 (265mg, 1.25mm0l, 2eq) eklenmistir. Reaksiyon karlSlElEbir gece boyunca
oda slîhkllgia karlStlEllE'iISIlE SonraleUa, 1N NaOH (10mL) ile bölüntülenip CHZCIZ (3 x
10mL) ve EtOAc (10mL) ile çekilmistir. Birlestirilen organik özler tuzlu suda (10mL)
yllgnmlgtlîl ve sonra MgSO4 üzerinden kurutulmustur ve çözücü /n vacuo çlElartllmlgtlEl
CH2CI2/MeOH (0:1-4:1) ile sikila jel kolon kromatografisi ile saflastlElna ürün E'yi bir beyaz
katlînlarak vermistir (169mg, %52).
1H NMR (, 8.48 (br. s.,
Bilesik E (129 mg, 0.25mm0l, leq) slîlak EtOAc (50mL) içerisinde çözünmüstür. Oda
lelakllgiüla sogutuldugunda, EtOAc (2mL) içinde bir MsOH (35uL, 0.54mm0I, 2.2eq)
solüsyonu yavasça eklenmistir. Bir ani sarlZlçökeIti olustu. Süspansiyon 105n boyunca
kuwetlice sallanmlStEve gece boyunca oda slîlakl[gllla bßkilîhlgtß KatEyerlestikçe, fazla
süpernatant bosaltllEnlStEQOmL), ve sonra EtOAc eklenmistir (20mL). Süspansiyon tekrar
sallanmlStlEl ve lsa bRkllBilStlB Bu islem iki kere tekrarlanmlgtlü sonra çözücü in vacuo
çllîlartilßîlgtlrîl E'nin tuz hali sarüiair katßlarak elde edilmistir (173 mg, %98).
1H NMR (,
Örnek F.'
N N` EtOAc. !1 N N"
NaBH(O/\c) \ . . \
NaOAc CH _ci :18 w
1 o / \ NH 0 / \ NH
boyunca oda lelakI[glIia karlgtlülmlgtlîl SonraleUa, 1N NaOH (20mL) ile bölüntülenip CHZCIz
(3 x 20mL) ile çekilmistir. Birlestirilen organik özler bir evre ay-dan geçirilip çözücü in
vacua çlKbrtUBilStlEl EtOAc/MeOH (1:0-9:1) ile sikila jel kolon kromatografisi ile saflastlîiina
ürün F'yi bir beyaz katlîblarak vermistir (141.1mg, %59).
1H NMR (, 8.35 (br. s.,
HT/EJION_\N
içinde bir 0.308M MsOH solüsyonunun 0.87 ml'si ile kuvvetli karlgtlüna altlElda islenmistir.
Karlîlili gece boyunca bir kenara koyulmustur. Artan süpernatant bosaltlli'ilgtlîl (ufak bir
Pasteur pipeti kullanarak) ve daha fazla EtOAc (50 ml) eklenmistir. Süspansiyon tekrar
kuvvetlice sallanmStlEl ve gece boyunca oda sIEiakllgilEtla büküüilgtlîl Fazla süpematant
tekrar bosaltllüilgtlîl ve çözücü in vacuo çlKlartllB-ilgtlü Sonuçlanan katEl40°C`de bir vakum
f-Ia kurutulmustur. F'nin tuz hali sarEibir katüilarak elde edilmistir (160mg, %95).
1H NMR (, 9.05 (d, J=2.0 Hz,
Örnek G
CHzCIZ1 II
3eq) ve NaOAc (76 mg, içerisinde asklýla
allEhilgtE Karlglüi 15dk boyunca karlgtlEIIhEtlElve sonra NaBH(OAc)3 (131mg, 0.62mmol,
2eq) eklenmistir. Sonuç olan süspansiyon oda slîakligllda gece boyunca karlgtlEllhilgtlEl
çekilmistir. Birlestirilen organikler %50 tuzlu suda (5mL) ylKlanmlgtlEl ve sonra MgSO4
üzerinden kurutulmustur ve çözücü /n vacuo çilZlartliîhlStIB KallEtIZDMSO (2 mL) içerisinde
çözünmüstür ve basit hazlEllaylEELCMS tarafIa G'yi bir beyaz katEI48mg, 32%) olarak
vermek için saflastlülihlgtlîl
J=6.7 Hz, 2H).
Biyolojik Veriler
KatIlZiiorm seçicilik inhibisyon verilerine karsElPl3K izoformlarÇlbir HTRF biyokimyasal deney ile
belirlenmis olmak üzere, asagüla listelenmistir.
Örnek KatlEIleo
Örnek Ic50 (nM) PI3K
*S 500nM
Kemirgen Farmakokinetigi Karslßstmnalülerileri
Açlklanan bilesikler arttlElllBwlgibiyoyararlanIa ve düsürülmüs atlIEEJia sahip olmaktadlîl(fareler
için veriler asaglöla).
Örnek A
AsagEllaki protokol oral biyoyararlanIiIZl/e atllîlîîlilîbelirlemek için kullanllîhlgtß ve sonuçlar
asagi gösterilmektedir:
- Tür = erkek fare;
- n= her yol için her zaman noktasüçin 3 erkek fare;
- 8 zaman noktasIa terminal kan örnekleme (5dk, 10dk, 0.55a, lsa, 3sa, ösa, 8sa ve
24sa);
Formülasyon: 10% DMSO, 90% Tuzlu
Dozaj: 10mg/kg P.O. ve Smg/kg I.V.
Plazma PK Özeti:
Plazma toplanmasübiyo-analiz ve AUC, AUMC, Vss, CL, yarEömür, MRT ve biyoyararlanIi
Örnek A
Parametreler - IV, 5 Deger - Mesilat Tuzu
Cmax (ng/mL) 2640
Aucmt (sa*ng.mL) 3946
Atmm (mL/sa/Kg) 1267
Vd (mL/Kg) 2441
Parametreler - PO, 10 Deger - Mesilat îuzu
F %73.77
Oral biyoyararlann (F) = %74
Atm = 21mL/dk/kg
Örnek B
AsagIki protokol oral biyoyararlannü/e atIHEHEbelirlemek için kullanHB1lS±lElve sonuçlar
asagi gösterilmektedir:
i Tür = erkek fare;
- Sus = BaIb/c;
. 18 erkek fare, her grubun dokuz fareden olustugu iki gruba bölünmüstür Grup 1 (3
mg/kg; I.V.), Grup 2 (10 mg/kg; P.O.);
izofloran anestezi aItIa retro orbital pleksustan toplanmßtß
- Kan örnekleri her zaman diliminde üç farelik gruplardan pllîtlâhler olarak K2EDTA içeren
etiketli mikro santrifüj tüpler ile toplanmlgtlîj
. Plazma örnekleri biyoanalize kadar tüm kandan santrifüjleme ile aylEIüEl -70°C altIda
tutulmustur;
- Tüm örnekler analiz için asetonitril (ACN) kullanarak protein çökelmesi ile islenmistir ve
amaca uygun LC/MS/MS yöntemi (LLOQ: 2.02 ng/mL) ile analiz edilmistir;
. Farmakokinetik parametreler Phonix WinNonIin'in (Versiyon 6.3) bölümlü-olmayan analiz
cihainIe hesaplanm lgtlü
Formülasyon:
Grup 1'deki hayvanlara kuyruk damarEyoluyla 3 mg/kg dozda damardan %20 Propilen Glikol,
uygulanmlgtlEl
içinde HPßCD) içinde Örnek B oral solüsyon formülasyonu uygulanmlStEj
Dozaj: 10mg/kg P.O. ve 3mg/kg I.V.
Plazma PK Özeti:
Parametreler - IV, 3 Deger - Mesilat Tuzu
Cmax (ng/mL) 1512.20
AtlHErli (mL/sa/Kg) 19836
Parametreler - PO, 10 Deger - Mesilat Tuzu
m9/ kg
Cmax (ng/mL) 779.58
AUCIast (sa*ng/mL) 4103.86
Örnek B
Oral biyoyararlanIi (F) = %74
AtIIJEIi = 33mL/dk/kg
Örnek G
AsagIki protokol oral biyoyararlanIiEl/e atHIlîliIZbelirlemek için kullanllBtlStlElve sonuçlar
asagi gösterilmektedir:
- Tür = erkek fare;
. Sus = BaIb/c;
. 18 erkek fare, her grubun dokuz fareden olustugu iki gruba bölünmüstür Grup 1 (3
mg/kg; I.V.), Grup 2 (10 mg/kg; P.O.);
izofloran anestezi altIa retro orbital pleksustan toplanmlgtlü
- Kan örnekleri her zaman diliminde üç farelik gruplardan pllîtlöhler olarak K2EDTA içeren
etiketli mikro santrifüj tüpler ile toplanmlgtlB
~ Plazma örnekleri biyoanalize kadar tüm kandan santrifüjleme ile ayr[[l}îl -70°C altIa
tutulmustur,
- Tüm örnekler analiz için asetonitril (ACN) kullanarak protein çökelmesi ile islenmistir ve
amaca uygun LC/MS/MS yöntemi (LLOQ: 2.47 ng/mL) ile analiz edilmistir;
. Farmakokinetik parametreler Phonix WinNonIin'in (Versiyon 6.3) bölümlü-olmayan analiz
cihainle hesaplanm lgtlü
Formülasyon:
Grup 1'deki hayvanlara 3 mg/kg dozda damardan %5 NMP, %90 HPßCD içinde %5 solutol
HS-15 (%20 RO su içinde HPßCD) içinde Örnek G solüsyon formülasyonu uygulanmlgtß
Grup 2'deki hayvanlara 10 mg/kg dozda %5 NMP, %90 HPßCD içinde %5 solutol HS-15
(%20 RO su içinde HPßCD) içinde Örnek G oral solüsyon formülasyonu uygulanmlgtü
Dozaj: 10mg/kg P.O. ve 3mg/kg I.V.
Plazma PK Özeti:
Parametreler - IV, 3 Deger - Mesilat Tuzu
t1/2 (53) 0.59
Cmax (ng/mL) 1935.24
AtEIJEi (mL/sa/Kg) 1550.4
Parametreler - PO, 10 Deger - Mesilat Tuzu
Cmax (ng/mL) 2144.97
Örnek G
Oral biyoyararlanIi (F) 2 %30
Atll]1îli=26 mL/dk/kg
Asag-ki protokol oral biyoyararlannEl/e atlHEilIZbelirlemek için kullanllBilSIlEl ve sonuçlar
asaglüla gösterilmektedir:
~ Tür = erkek fare;
. n=3 her yol için her zaman noktasügin erkek fare;
- 8 zaman noktaslütla terminal kan örnekleme (Sdk, 10dk, 0.55a, lsa, 3sa, ösa, Ssa ve
24sa);
Plazma toplanmaslÇlbiyo-analiz ve AUC, AUMC, Vss, CL, yarEömür, MRT ve biyoyararlanli
Formülasyon: 10% DMSO, 90% Tuzlu
Dozaj: 10mg/kg P.O. ve 5mg/kg I.V.
Parametreler - IV, 5 Deger - Mesilat Tuzu Deger - HCI
mg / kg Tuzu
Cmax (ng/mL) 1245 1479
AUCa" (sa*ng/mL) 1245 1479
AUCinf (sa*ng/mL) 1261 1515
Atm (mL/sa/Kg) 3966 3300
Vd (mL/Kg) 4601 10063
Parametreler - PO, 10 Deger - Mesilat Tuz Deger - HCI Tuz
Cmax (ng/mL) 212 322
Aucm (sa*ng/mL) 657 849
AUCa” (sa*ng/mL) 657 849
AUCinf (sa*ng/mL) 700 896
F %27.8 %296
Oral biyoyararlani (F) = %28
Atm = 66mL/dk/kg
K. AçlElama
Bilesik Oral BiyoyararlanlBi (F) AtlITm (mL/dkl kg)
Örnek A 74 21
Örnek B 74 33
Örnek G 30 26
Ornek I (Karsüâstlünalm
Claims (10)
1. Formül I'in bir bilesigi olup: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, burada: W; 0, N-H, N-(Ci-Cioalkil) veya S'dir; her X baglislîlolarak CH veya N'dir; 10 R1, N veya O'dan seçilen en az 1 heteroatom içeren, 5 ila 7-üyeli doymus veya doymamlgl istege baglßlarak ikameli bir heterosikldir; R2, LY'dIr; her L dogrudan bir C1-C10 alkilen, Cz-Cio alkenilen veya Cz-Cio alkinilen bagIlEj Y, N veya O'dan seçilen 4'e kadar heteroatom içeren, istege baglEblarak ikameli, 15 kaynaslEl köprülü veya spirosiklik, aromatik-olmayan, 5 ila 12 üyeli bir heterosikldir; her R3 bagllslZolarak H, Ci-Cm alkil, halojen, floro Ci-Cm alkil, O-Ci-Cm alkil, NH-Ci- Cm alkil, S-Ci-Clo alkil, O-floro C1-C10 alkil, NH-asil, NH-C(O)-NH-C1-C10 alkil, C(O)-NH- (Il-Cm alkil, aril veya heteroarildir.
2. Istem 1'e göre bilesik olup, burada R1 asaglElhki yapilârdan herhangi biri taraflEdan temsil edilmektedir: 63 *”J K“ ”i 25 tercihen burada R1, morfolindir.
. W'nun 0 veya S oldugu, tercihen W'nun 0 oldugu, önceki istemlerden herhangi birine göre bilesik.
. X'in CH oldugu, önceki istemlerden herhangi birine göre bilesik.
. R3'ün H oldugu, önceki istemlerden herhangi birine göre bilesik.
. L'nin C1-C10 alkilen, tercihen metilen oldugu, önceki istemlerden herhangi birine göre bilesik.
. Y'nin bir veya iki heteroatom, tercihen iki heteroatom içerdigi, önceki istemlerden herhangi birine göre bilesik.
8. Önceki istemlerden herhangi birine göre bilesik olup, burada Y asaglîlhkilerden seçilmektedir: m veya W A; 0, S, NR4'ten veya istege baglIJJIarak ikameli C1-C3 alkilen, C2-C3 alkenilen veya C2- W; NR4, 0 veya CHz'dir burada R4; H veya istege bagllîblarak ikameli Ci-Cm alkil, Cz-Cm alkenil veya C2-C10 alkinildir; her m, baglislîlolarak 0, 1 veya Z'den seçilmektedir; ve her n, baglislîlolarak 1, 2 veya 3'ten seçilmektedir.
9. A'nI 0 veya C1-C3 alkilen, tercihen metilen oldugu, ve/veya W'nun 0 veya CHZ, tercihen 0 oldugu, Istem 8'e göre bilesik.
10. Önceki istemlerden herhangi birine göre bilesik olup, asagIki yapilârdan herhangi biri 5 tarafian gösterilmektedir: Önceki istemlerden herhangi birine göre bir bilesik ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir eksipiyan içeren bir farmasötik bilesim. Tedavide kullanma yönelik olan, tercihen tedavinin kanser veya bir immün bozuklugu veya bir inflamatuvar bozuklugu oldugu, önceki istemlerden herhangi birine göre bir bilesik veya bilesim. Kanserin bir lösemi veya bir PTEN-negatif katEliümör oldugu, Istem 12'ye göre kullanma yönelik bir bilesik veya bilesim. Tedavinin romatoid artrite için oldugu, Istem 12'ye göre kullanma yönelik bir bilesik. Bir organ nakli sonrasIda redde-karsEtedavide kullanIi için olan, Istem 12'ye göre kullanIia yönelik bir bilesik veya bilesim.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1402431.9A GB201402431D0 (en) | 2014-02-12 | 2014-02-12 | Compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201807906T4 true TR201807906T4 (tr) | 2018-06-21 |
Family
ID=50390862
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/07906T TR201807906T4 (tr) | 2014-02-12 | 2015-02-12 | Fosfoinositid 3 kinaz inhibitörleri olarak trisiklik heterosiklik bileşikler. |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9981987B2 (tr) |
EP (1) | EP3105233B1 (tr) |
JP (1) | JP6516371B2 (tr) |
KR (1) | KR102491796B1 (tr) |
CN (1) | CN106103450B (tr) |
AU (1) | AU2015216702B2 (tr) |
BR (1) | BR112016019462B8 (tr) |
CA (1) | CA2939045C (tr) |
CY (1) | CY1120325T1 (tr) |
DK (1) | DK3105233T3 (tr) |
ES (1) | ES2673278T3 (tr) |
GB (1) | GB201402431D0 (tr) |
HR (1) | HRP20180768T1 (tr) |
HU (1) | HUE037210T2 (tr) |
IL (1) | IL247103B (tr) |
LT (1) | LT3105233T (tr) |
MX (1) | MX370151B (tr) |
NO (1) | NO3105233T3 (tr) |
NZ (1) | NZ723502A (tr) |
PL (1) | PL3105233T3 (tr) |
PT (1) | PT3105233T (tr) |
RS (1) | RS57296B1 (tr) |
SG (1) | SG11201606576UA (tr) |
SI (1) | SI3105233T1 (tr) |
TR (1) | TR201807906T4 (tr) |
WO (1) | WO2015121657A1 (tr) |
ZA (1) | ZA201605586B (tr) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2534326T3 (es) | 2009-08-20 | 2015-04-21 | Karus Therapeutics Limited | Compuestos tricíclicos heterocíclicos como inhibidores de la fosfoinositida 3-cinasa |
GB201204125D0 (en) | 2012-03-08 | 2012-04-25 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
IN2015DN03235A (tr) | 2012-11-07 | 2015-10-02 | Karus Therapeutics Ltd | |
SI2994465T1 (sl) | 2013-05-10 | 2018-10-30 | Karus Therapeutics Limited | Novi inhibitorji histon deacetilaze |
GB201402431D0 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-26 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201419228D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201419264D0 (en) | 2014-10-29 | 2014-12-10 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201514760D0 (en) * | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds and method of use |
GB201514756D0 (en) * | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compound and method of use |
GB201514758D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Formulation |
GB201514751D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201514754D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201909468D0 (en) | 2019-07-01 | 2019-08-14 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds for treating cancer |
WO2021113633A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Verge Analytics, Inc. | Fused tricyclic heterocyclic compounds as inhibitors of pikfyve kinase useful for the treatment of neurological diseases |
WO2022169882A1 (en) | 2021-02-03 | 2022-08-11 | Verge Analytics, Inc. | Methods and treatment of viral infection caused by sars-cov-2 |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1445742A1 (de) | 1963-11-06 | 1968-12-19 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Stellung substituierten Benzoxazinonen |
US4017500A (en) | 1973-07-16 | 1977-04-12 | Schering Corporation | Certain 8-amino-1,7-naphthyridines |
BE786081A (fr) | 1971-07-13 | 1973-01-10 | Uniroyal Sa | Appareil et procede pour maintenir les tringles des bourrelets de pneu |
US5703075A (en) | 1988-12-21 | 1997-12-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones |
UA72922C2 (uk) | 1999-08-03 | 2005-05-16 | Ліллі Айкос Ллк | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ З <font face="Symbol">b</font>-КАРБОЛІНОМ (ВАРІАНТИ) ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ СЕКСУАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ |
US6608053B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
DE60144322D1 (de) | 2000-04-27 | 2011-05-12 | Astellas Pharma Inc | Kondensierte heteroarylderivate |
AU2001270260A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Sugen, Inc. | 4-heteroaryl-3-heteroarylidenyl-2-indolinones and their use as protein kinase inhibitors |
US6905669B2 (en) | 2001-04-24 | 2005-06-14 | Supergen, Inc. | Compositions and methods for reestablishing gene transcription through inhibition of DNA methylation and histone deacetylase |
CA2491191C (en) | 2002-07-15 | 2014-02-04 | Exelixis, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
FR2846657B1 (fr) | 2002-11-05 | 2004-12-24 | Servier Lab | Nouveaux composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CA2557541C (en) | 2004-02-26 | 2014-12-16 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives |
EP1755609A1 (en) | 2004-05-25 | 2007-02-28 | Icos Corporation | Methods for treating and/or preventing aberrant proliferation of hematopoietic cells |
GB0423653D0 (en) | 2004-10-25 | 2004-11-24 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
MX2007014619A (es) | 2005-05-20 | 2009-02-13 | Vertex Pharma | Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa. |
CA2635899A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
BRPI0710866A2 (pt) | 2006-04-26 | 2012-08-14 | Hoffmann La Roche | compostos farmacÊuticos |
EP2046799B1 (en) | 2006-04-26 | 2017-07-19 | Genentech, Inc. | Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions containing them |
ATE510840T1 (de) | 2006-06-26 | 2011-06-15 | Ucb Pharma Sa | Kondensierte thiazol-derivate als kinasehemmer |
CA2669399A1 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-29 | Eli Lilly & Co. | Thienopyrimidinones for treatment of inflammatory disorders and cancers |
WO2008076447A2 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Ordway Research Institute | Treatments of therapy-resistant diseases comprising drug combinations |
WO2008094992A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 2-aminopyridine derivatives useful as kinase inhibitors |
US20100063032A1 (en) | 2007-03-28 | 2010-03-11 | Debenham John S | Substituted pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
WO2008150827A1 (en) | 2007-05-29 | 2008-12-11 | Smithkline Beecham Corporation | Naphthyridine, derivatives as p13 kinase inhibitors |
GB0710528D0 (en) | 2007-06-01 | 2007-07-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
JP5539190B2 (ja) * | 2007-06-12 | 2014-07-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | チアゾロピリミジン類及びホスファチジルイノシトール−3キナーゼのインヒビターとしてのそれらの使用 |
WO2008152394A1 (en) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical compounds |
GB0721095D0 (en) * | 2007-10-26 | 2007-12-05 | Piramed Ltd | Pharmaceutical compounds |
US20110201608A1 (en) | 2008-08-05 | 2011-08-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted naphthyridines and use thereof as medicines |
EP2344490A2 (en) | 2008-10-03 | 2011-07-20 | Merck Serono S.A. | 4-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidines active on pi3k |
GB2465405A (en) * | 2008-11-10 | 2010-05-19 | Univ Basel | Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy |
WO2011012883A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Karus Therapeutics Limited | Benzo [e] [1, 3 ] oxazin-4-one derivatives as phosphoinositide 3-kinase inhibitors |
ES2534326T3 (es) * | 2009-08-20 | 2015-04-21 | Karus Therapeutics Limited | Compuestos tricíclicos heterocíclicos como inhibidores de la fosfoinositida 3-cinasa |
US20110207736A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-08-25 | Gatekeeper Pharmaceuticals, Inc. | Compounds that modulate egfr activity and methods for treating or preventing conditions therewith |
GB201007347D0 (en) | 2010-04-30 | 2010-06-16 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
EP2518070A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors |
MY161925A (en) | 2011-07-27 | 2017-05-15 | Astrazeneca Ab | 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer |
WO2013017480A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
GB201204125D0 (en) | 2012-03-08 | 2012-04-25 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
EP2922851B8 (en) | 2012-11-20 | 2017-09-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Aminopyrimidine compounds as inhibitors of t790m containing egfr mutants |
SI2994465T1 (sl) | 2013-05-10 | 2018-10-30 | Karus Therapeutics Limited | Novi inhibitorji histon deacetilaze |
AU2014273946B2 (en) | 2013-05-30 | 2020-03-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators |
WO2014210354A1 (en) | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Genentech, Inc. | Azaindazole compounds as inhibitors of t790m containing egfr mutants |
JP6626437B2 (ja) | 2013-10-08 | 2019-12-25 | アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドAcetylon Pharmaceuticals,Inc. | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とHer2阻害剤またはPI3K阻害剤のいずれかの組み合わせ |
US20150105383A1 (en) | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | HDAC Inhibitors, Alone Or In Combination With PI3K Inhibitors, For Treating Non-Hodgkin's Lymphoma |
GB201321730D0 (en) | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
GB201321738D0 (en) | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic Agents |
GB201321728D0 (en) | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
GB201321729D0 (en) | 2013-12-09 | 2014-01-22 | Ucb Pharma Sa | Therapeutic agents |
GB201402431D0 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-26 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
MA40933A (fr) | 2014-11-11 | 2017-09-19 | Piqur Therapeutics Ag | Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines |
GB201514754D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201514758D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Formulation |
GB201514760D0 (en) * | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds and method of use |
GB201514751D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201514756D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Compound and method of use |
GB201909468D0 (en) | 2019-07-01 | 2019-08-14 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds for treating cancer |
-
2014
- 2014-02-12 GB GBGB1402431.9A patent/GB201402431D0/en not_active Ceased
-
2015
- 2015-02-12 PL PL15707168T patent/PL3105233T3/pl unknown
- 2015-02-12 SG SG11201606576UA patent/SG11201606576UA/en unknown
- 2015-02-12 LT LTEP15707168.9T patent/LT3105233T/lt unknown
- 2015-02-12 CA CA2939045A patent/CA2939045C/en active Active
- 2015-02-12 RS RS20180614A patent/RS57296B1/sr unknown
- 2015-02-12 BR BR112016019462A patent/BR112016019462B8/pt active IP Right Grant
- 2015-02-12 MX MX2016010404A patent/MX370151B/es active IP Right Grant
- 2015-02-12 DK DK15707168.9T patent/DK3105233T3/en active
- 2015-02-12 NZ NZ723502A patent/NZ723502A/en unknown
- 2015-02-12 KR KR1020167025096A patent/KR102491796B1/ko active IP Right Grant
- 2015-02-12 HU HUE15707168A patent/HUE037210T2/hu unknown
- 2015-02-12 WO PCT/GB2015/050396 patent/WO2015121657A1/en active Application Filing
- 2015-02-12 TR TR2018/07906T patent/TR201807906T4/tr unknown
- 2015-02-12 ES ES15707168.9T patent/ES2673278T3/es active Active
- 2015-02-12 SI SI201530269T patent/SI3105233T1/sl unknown
- 2015-02-12 EP EP15707168.9A patent/EP3105233B1/en active Active
- 2015-02-12 JP JP2016568145A patent/JP6516371B2/ja active Active
- 2015-02-12 CN CN201580008209.5A patent/CN106103450B/zh active Active
- 2015-02-12 NO NO15707168A patent/NO3105233T3/no unknown
- 2015-02-12 US US15/117,606 patent/US9981987B2/en active Active
- 2015-02-12 PT PT157071689T patent/PT3105233T/pt unknown
- 2015-02-12 AU AU2015216702A patent/AU2015216702B2/en active Active
-
2016
- 2016-08-04 IL IL247103A patent/IL247103B/en active IP Right Grant
- 2016-08-12 ZA ZA201605586A patent/ZA201605586B/en unknown
-
2018
- 2018-04-24 US US15/961,404 patent/US10513530B2/en active Active
- 2018-05-16 HR HRP20180768TT patent/HRP20180768T1/hr unknown
- 2018-06-11 CY CY20181100607T patent/CY1120325T1/el unknown
-
2019
- 2019-11-08 US US16/678,565 patent/US20200354378A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-03-19 US US17/206,488 patent/US11708378B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TR201807906T4 (tr) | Fosfoinositid 3 kinaz inhibitörleri olarak trisiklik heterosiklik bileşikler. | |
JP2023018094A (ja) | アロステリックshp2阻害剤としてのピリジン化合物 | |
AU2016307885B2 (en) | Compositions comprising phosphoinositide 3-kinase inhibitors and a second antiproliferative agent | |
CA2995991A1 (en) | Compositions comprising a pi3k inhibitor and an hdac inhibitor | |
AU2014259427B2 (en) | Derivatives of dolastatin 10 and auristatins | |
US10377764B2 (en) | Tricyclic heterocyclic compounds as phosphoinositide 3-kinase inhibitors | |
EP2822943A1 (en) | Phosphoinositide 3-kinase inhibitors | |
CA2995909A1 (en) | Tricyclic heterocyclic compounds as phosphoinositide 3-kinase inhibitors | |
EP2563788A1 (en) | Naphthridine derivatives as pi3k inhibitors for the treatment of cancer and immune - inflammatory diseases | |
TWI775203B (zh) | 製備環縮肽之方法 | |
JP2021014409A (ja) | タンパク質結合性薬物 | |
AU2009243056B2 (en) | Indoline anti-cancer agents | |
AU2012245702B2 (en) | Diazonamide analogs | |
Kim | Bioinspired Total Synthesis of Hyrtioseragamine A |