KR20160127223A - 잔토리졸 방출 스텐트 및 이의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본원은, 스텐트 상에 형성된 잔토리졸 방출 코팅층을 포함하는 잔토리졸 방출 스텐트, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

잔토리졸 방출 스텐트 및 이의 제조 방법 {XANTHORRHIZOL RELEASING STENT AND MANUFACTURING METHOD OF THE SAME}

본원은 스텐트 상에 형성된 약물방출 코팅층을 포함하는 잔토리졸 방출 스텐트, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

혈관 스텐트는 동맥경화, 협심증, 심근경색 등 심혈관계 질환 환자의 막힌 혈관을 뚫고 혈관을 확장시켜 주는 스프링 형태의 이식물로서, 그 사용량이 점차 증가하는 추세에 있다. 그러나 기존의 금속 스텐트는 이식할 때 혈관 내피의 손상으로 인해 신생내막 과형성(neointimal hyperplasia)과 같은 부작용이 일어나게 된다(J. Holmes, Am. J. Cardiol., 91, 50A, 2003). 이로 인해 혈관은 수개월 내에 재협착(restenosis)이 일어나 재수술을 필요로 하기 때문에, 이러한 신생내막 과형성과 같은 부작용을 막기 위하여 약물이 고분자와 함께 스텐트 표면에 코팅되어 있는 약물방출 스텐트가 개발되었다 (K. Lee 등, Atherosclerosis, 189, 106, 2009).

일반적으로 약물방출 스텐트는 이식 부위의 평활근 세포증식을 막아주고 염증을 줄여주며 응고를 감소시키는 약물을 스텐트 상에 고분자 코팅 방법 등으로 포함시킴으로써 스텐트 설치 후 약물이 생체의 혈관 내로 일정 기간 이상 공급되는 방식을 채택하고 있다. 이러한 약물요법은 세포증식을 억제하여 신생내막세포의 증식을 억제하는 효과적인 치료를 제공한다. 특히 전신투여보다는 국소전달을 사용하여 더욱 높은 조직 농도를 유지하면서 약물의 용량을 낮춤으로써 재협착증, 염증 및 혈전증 감소효과를 제공하는 동시에 독성을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 대한민국 공개특허공보 제2009-0122202호에서는 표면에 약물 피막이 형성된 생분해성 혈관 지지체에 대해 개시하고 있다.

이러한 약물방출 스텐트에 코팅되는 약물로서 종래에는 시롤리무스 또는 파클리탁셀과 같은 약물이 사용되어 왔다. 그러나, 종래에 사용되던 약물에 비해 더욱 우수한 신생내막 과형성 방지 효과를 가지는 동시에 스텐트 상에 코팅이 용이하고, 생체 내에서 더욱 우수한 방출 패턴을 나타내는 새로운 약물을 이용한 약물방출 스텐트의 개발이 필요하다.

스텐트는 심혈관계 질환 환자의 혈관 확장에 유용하게 사용되어 왔으나, 신생내막 과형성으로 인한 재협착 발생, 혈전 형성 및 염증 발생과 같은 부작용으로 인하여 널리 사용되기 어려웠다. 이에 스텐트 상에 시롤리무스 및 파클리탁셀과 같은 약물을 코팅하여 이러한 부작용을 방지하는 기술이 개발된 바 있으나, 신생내막 과형성 방지와 같은 부작용을 충분히 방지하는 효과를 나타내지는 못했다.

본원은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 종래 사용되던 시롤리무스 등의 약물에 비해 더욱 우수한 재협착 방지 효과를 나타내는 동시에 스텐트 상에 코팅이 용이하고 생체 내에서의 방출 프로필이 우수한 잔토리졸 방출 스텐트를 제공하고자 한다.

그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 기술적 수단으로서, 본원의 제 1 측면은 스텐트; 및 상기 스텐트에 형성된 잔토리졸(Xanthorrhizol)을 함유하는 약물방출 코팅층을 포함하는, 잔토리졸 방출 스텐트에 대한 것이다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층은 잔토리졸을 함유하는 생분해성 고분자 코팅층을 포함하는 것일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 생분해성 고분자는 폴리글리콜산, 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-e-카프로락톤, 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-L-락트산-e-카프로락톤 공중합체(PLCL), 폴리에틸렌글리콜, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리디옥사논, 폴리포스파겐, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층은 잔토리졸을 함유하는 프로드러그(prodrug) 나노입자를 포함하는 것일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 프로드러그 나노입자는 잔토리졸을 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 결합시켜 나노입자화한 것일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 약물방출 코팅층의 두께는 5 내지 20 ㎛인 것일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 스텐트는 금속 스텐트 또는 고분자 스텐트인 것일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 금속 스텐트는 스테인리스 스틸, 니켈, 티타늄, 크롬, 코발트, 마그네슘, 백금, 탄탈륨, 니티놀, 금, 은 및 이들의 합금으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 고분자 스텐트는 폴리-ε-카프로락톤, 폴리글리콜리드, 폴리-L-락트산, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글루코네이트, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 폴리(아미노산) 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.

본원의 제 2 측면은 잔토리졸 및 생분해성 고분자를 함유하는 코팅 용액을 준비하고; 상기 코팅 용액을 스텐트에 코팅하여 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층을 형성하는 것을 포함하는, 잔토리졸 방출 스텐트의 제조방법에 대한 것이다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 코팅은 스프레이 코팅, 딥 코팅, 스핀 코팅, 스퍼터링 또는 증착법을 포함하는 것일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 코팅 용액은 잔토리졸을 0.01 중량% 내지 1 중량% 포함하는 것일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 코팅 용액은 생분해성 고분자를 0.1 중량% 내지 5 중량% 포함하는 것일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 코팅 용액은 테트라히드로퓨란, 아세톤, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 및 에탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 것일 수 있다.

본원의 제 3 측면은, 잔토리졸을 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 반응시켜 프로드러그 나노입자를 제조하고; 상기 프로드러그 나노입자를 스텐트에 코팅하여 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층을 형성하는 것을 포함하는, 잔토리졸 방출 스텐트의 제조방법에 대한 것이다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 잔토리졸을 폴리에틸렌 글리콜과 반응시키는 것은, 1,3-Dicyclohexylcarbodiimide(DCC) 및 4-Dimethylaminopyridine (DMAP)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 촉매 하에서 수행되는 것일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 프로드러그 나노입자를 스텐트에 코팅하는 것은, 상기 프로드러그 나노입자의 용액을 스프레이 코팅, 딥 코팅, 스핀 코팅, 스퍼터링 또는 증착법에 의하여 상기 스텐트에 코팅하는 것을 포함하는 것일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 프로드러그 나노입자의 용액은 유기 용매 내에 상기 프로드러그 나노입자가 1 중량% 내지 20 중량% 용해된 것을 포함하는 것일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 유기 용매는 테트라히드로퓨란, 아세톤, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 및 에탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.

상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 구현예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 기재된 추가적인 구현예 및 실시예가 존재할 수 있다.

전술한 본원의 과제 해결 수단에 의하면, 스텐트에 형성된 잔토리졸(Xanthorrhizol)을 함유하는 약물방출 코팅층을 포함함으로써, 상기 스텐트가 체내에 이식된 후 체내로 잔토리졸을 점차적으로 방출할 수 있는 잔토리졸 방출 스텐트를 제공할 수 있다.

본원의 잔토리졸 방출 스텐트는 시롤리무스 등의 약물로 코팅한 약물방출 스텐트에 비해 더욱 우수한 혈관 재협착 방지 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 잔토리졸은 자체 물성에 의해 스텐트 상에 코팅이 용이하며, 생체 내에서도 우수한 방출 프로필을 나타낸다.

또한, 잔토리졸이 생분해성 고분자와 함께 스텐트에 코팅되는 경우, 생체 내에서 상기 생분해성 고분자의 분해와 함께 잔토리졸이 점차적으로 체내로 방출될 수 있으며, 잔토리졸이 프로드러그 나노입자 형태로 스텐트에 코팅되는 경우, 생분해성 고분자의 사용 없이도 체내에서 충분한 기간 동안 방출되어 효과를 나타낼 수 있다.

도 1a 내지 도 1c는 본원의 일 실시예에 따른 잔토리졸 방출 스텐트의 주사전자현미경 이미지이며, 도 1d는 본원의 일 실시예에 따른 잔토리졸 방출 스텐트의 광학현미경 이미지이다.
도 2a 및 도 2b는 본원의 일 실시예에 따른 잔토리졸 방출 스텐트의 세포 활성 억제 효과를 약물 농도 및 시간별로 분석하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 본원의 일 실시예에 따른 잔토리졸 방출 스텐트의 잔토리졸 방출 거동을 분석하여 나타낸 그래프이다.

아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 "전기적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 “상에” 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 본원 명세서 전체에서 사용되는 정도의 용어 "~(하는) 단계" 또는 "~의 단계"는 "~ 를 위한 단계"를 의미하지 않는다.

본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.

본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B"의 기재는, "A, B, 또는, A 및 B"를 의미한다.

이하, 본원의 잔토리졸 방출 스텐트 및 이의 제조방법에 대하여 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본원이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다.

본원의 제 1 측면은, 스텐트; 및 상기 스텐트에 형성된, 잔토리졸(Xanthorrhizol)을 함유하는 약물방출 코팅층을 포함하는, 잔토리졸 방출 스텐트를 제공할 수 있다.

도 1a 내지 도 1d는 본원의 일 실시예에 따른 잔토리졸 방출 스텐트의 주사전자현미경(SEM) 이미지 (도 1a 내지 도 1c) 및 광학 현미경 이미지 (도 1d)를 보여준다. 도 1a 내지 도 1d에 따르면 본원의 일 실시예에 따른 잔토리졸 방출 스텐트는 필라멘트가 엮어져 형성된 통모양 구조체 상에 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층이 형성된 것임을 확인할 수 있다.

잔토리졸은 주로 울금으로부터 분리되는 천연물질로서, 1990년 독일의 럼플러 등에 의해 커큐마 잔토리자(Curcuma xanthorrhiza)로부터 처음 분리된 바 있다. 잔토리졸은 처음에는 항암물질로 사용되었으나 최근 항균활성도 가지고 있다는 것이 알려졌으며, 활성산소종에 의한 돌연변이의 억제활성 역시 가지고 있다. 잔토리졸의 구조식은 아래 화학식 1에 나타나 있다.

[화학식 1]

잔토리졸은 혈관 재협착을 일으키는 혈관 평활근세포의 세포활성을 억제함으로써, 스텐트의 이식 후 발생할 수 있는 부작용인 신생내막 과형성을 억제할 수 있다. 이러한 세포활성 억제 효과는, 종래 일반적으로 사용되던 시롤리무스 및 파클리탁셀과 비교하여 더욱 우수한 것으로서, 그 비교 결과는 실시예에 구체적으로 기재되어 있다.

더욱이, 잔토리졸은 울금 추출물로서 종래 사용되던 약물에 비해 점성이 높아 스텐트 상에 더욱 용이하게 코팅될 수 있다는 장점이 있다. 또한, 잔토리졸의 분자구조상 물에 대한 용해성이 상대적으로 낮기 때문에, 잔토리졸 방출 스텐트가 혈관 내에 이식된 경우 잔토리졸의 방출 속도가 적절하게 (너무 빠르지 않게) 조절될 수 있다.

예를 들어, 상기 스텐트에 형성된 약물방출 코팅층은 스텐트가 체내의 세포 및/또는 혈액과 직접 접촉하는 최외각, 즉 스텐트의 표면의 전체 또는 일부에 형성될 수 있다.

예를 들어, 상기 약물방출 코팅층은 사용자의 의도 또는 치료 목적에 따라 생체 내에서 약 1 개월 내지 6 개월, 약 1 개월 내지 5 개월, 약 1 개월 내지 4 개월, 약 1 개월 내지 3 개월, 약 1 개월 내지 2 개월, 약 2 개월 내지 6 개월, 약 3 개월 내지 6 개월, 약 4 개월 내지 6 개월, 또는 약 5 개월 내지 6 개월에 걸쳐 잔토리졸을 방출하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 잔토리졸 방출 스텐트는 혈관, 요관, 위장관 및 담관을 포함하는 인체 내의 중공 또는 체강에 삽입되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 잔토리졸 방출 스텐트는 협착, 재협착, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 관폐색, 관수축 및 동맥류 중에서 선택된 하나 이상의 방지, 감소 또는 치료용일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 잔토리졸 방출 스텐트의 외경은 약 1 mm 내지 약 7 mm, 예를 들어, 약 1 mm 내지 약 6 mm, 약 1 mm 내지 약 5 mm, 약 1 mm 내지 약 4 mm, 약 1 mm 내지 약 3 mm, 약 1 mm 내지 약 2 mm, 약 2 mm 내지 약 7 mm, 약 3 mm 내지 약 7 mm, 약 4 mm 내지 약 7 mm, 약 5 mm 내지 약 7 mm, 또는 약 6 mm 내지 약 7 mm일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 잔토리졸 방출 스텐트는 필라멘트가 엮어진 통모양 구조체일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 잔토리졸 방출 스텐트는 필라멘트가 지그재그형으로 절곡되는 동시에 원통형으로 감긴 통모양 구조체일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 잔토리졸 방출 스텐트는 망상형 또는 격자형 관 스텐트일 수 있으나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 사용되는 어느 스텐트라도 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 필라멘트의 단면은 원형 또는 타원형일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 필라멘트의 단면은 원형 또는 타원형일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 잔토리졸 방출 스텐트를 구성하는 필라멘트의 직경은 약 0.02 mm 내지 약 0.4 mm, 예를 들어, 약 0.02 mm 내지 약 0.3 mm, 약 0.02 mm 내지 약 0.2 mm, 약 0.02 mm 내지 약 0.1 mm, 약 0.02 mm 내지 약 0.05 mm, 약 0.05 mm 내지 약 0.4 mm, 약 0.1 mm 내지 약 0.4 mm, 약 0.2 mm 내지 약 0.4 mm, 또는 약 0.3 mm 내지 약 0.4 mm일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 약물방출 코팅층은 재협착 방지제, 재상피화 촉진제, 항염증제, 및 세포 증식 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 더 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 약물방출 코팅층은 파클리탁셀(paclitaxel), 시롤리무스 (sirolimus), 에버로리무스(everolimus), 헤파린, 아목시실린 (amoxicillin), 스파크리탁셀 (spaclitaxel), 독소루비신, 간시클로버 (ganciclovir), 베라프라밀(verapramil), 클로니딘(clonidine), 심바스타틴 (simvastatin) 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 더 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 생분해성 고분자는 당업계에서 생분해성 스텐트 또는 생분해성 코팅층에 일반적으로 사용되는 고분자 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 잔토리졸은 당업계에서 일반적으로 알려진 잔토리졸 추출 또는 합성 방법에 의해 제조된 것일 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층은 잔토리졸을 함유하는 생분해성 고분자 코팅층을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층은, 잔토리졸 및 생분해성 고분자의 혼합 용액을 스텐트 상에 코팅하여 형성된 코팅층일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 생분해성 고분자는 폴리글리콜산, 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-e-카프로락톤, 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-L-락트산-e-카프로락톤 공중합체(PLCL), 폴리에틸렌글리콜, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리디옥사논, 폴리포스파겐, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층은 잔토리졸을 함유하는 프로드러그(prodrug) 나노입자를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 프로드러그 나노입자는 잔토리졸을 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 결합시켜 나노입자화한 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

폴리에틸렌 글리콜과 잔토리졸이 결합하게 되면 그 분자구조 내에 약물의 소수성 부분과 폴리에틸렌 글리콜의 친수성 부분이 모두 존재하게 되어, 물에 용해되었을 때 바깥 부분에는 폴리에틸렌 글리콜 부분이이, 내부에는 잔토리졸 부분이 배치되어 나노입자를 형성하게 된다. 또한, 입자 바깥 부분의 폴리에틸렌 글리콜의 친수성 부분으로 인하여 잔토리졸의 물에 대한 용해성 역시 향상될 수 있다. 잔토리졸이 폴리에틸렌 글리콜과 결합되어 나노입자화되는 경우, 체내에서 방출된 후 세포 내로의 도입 과정이 더욱 용이하게 진행될 수 있다.

예를 들어, 상기 폴리에틸렌 글리콜의 분자량은 약 500 내지 약 5,000인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜의 분자량이 약 500 미만인 것을 사용하게 되면 친수성 부분이 작기 때문에 나노입자의 물에 대한 용해도가 충분히 상승되지 않을 수 있다. 반면, 폴리에틸렌 글리콜이 분자량이 약 5,000 이상인 것을 사용하게 되면 나노입자의 용해도가 필요 이상으로 높아져 체내에서의 방출 속도가 지나치게 빨라질 수 있다.

예를 들어, 상기 프로드러그 나노입자의 직경은 약 100 nm 내지 약 800 nm, 200 nm 내지 약 800 nm, 300 nm 내지 약 800 nm, 400 nm 내지 약 800 nm, 500 nm 내지 약 800 nm, 600 nm 내지 약 800 nm, 700 nm 내지 약 800 nm, 약 50 nm 내지 약 700 nm, 약 50 nm 내지 약 600 nm, 약 50 nm 내지 약 500 nm, 약 50 nm 내지 약 400 nm, 약 50 nm 내지 약 300 nm, 약 50 nm 내지 약 200 nm, 약 50 nm 내지 약 100 nm, 또는 약 80 nm 내지 약 400 nm일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 약물방출 코팅층의 두께는 5 내지 20 ㎛인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 약물방출 코팅층의 두께는 약 5 내지 약 18, 약 5 내지 약 16, 약 5 내지 약 14, 약 5 내지 약 12, 약 5 내지 약 10, 약 5 내지 약 8, 약 8 내지 약 20, 약 10 내지 약 20, 약 12 내지 약 20, 약 14 내지 약 20, 약 16 내지 약 20, 또는 약 18 내지 약 20 ㎛일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 상기 약물방출 코팅층의 두께가 너무 얇을 경우 상기 코팅층으로부터의 약물 방출 지속 시간이 너무 짧아지며, 상기 약물방출 코팅층의 두께가 너무 두꺼울 경우 의도한 바 보다 약물 방출 지속 시간이 지나치게 길어질 수 있다.

상기 약물방출 코팅층의 두께는 사용자의 의도 또는 치료 목적에 따라 당업계에 널리 알려진 방법에 의하여 코팅 공정을 제어함으로써 용이하게 조절이 가능하다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 스텐트는 금속 스텐트 또는 고분자 스텐트인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 스텐트는 생체 내에서 수 개월 내지 수 년에 걸쳐 점차 분해되어 사라지는 생분해성 스텐트일 수도 있으나, 생체 내에서 스스로 분해되지 않아 제거 시술을 필요로 하는 비분해성 스텐트일 수도 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 금속 스텐트는 스테인리스 스틸, 니켈, 티타늄, 크롬, 코발트, 마그네슘, 백금, 탄탈륨, 니티놀, 금, 은 및 이들의 합금으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 고분자 스텐트는 폴리-ε-카프로락톤, 폴리글리콜리드, 폴리-L-락트산, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글루코네이트, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 폴리(아미노산) 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 제 2 측면은, 잔토리졸 및 생분해성 고분자를 함유하는 코팅 용액을 준비하고; 상기 코팅 용액을 스텐트에 코팅하여 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층을 형성하는 것을 포함하는, 잔토리졸 방출 스텐트의 제조방법을 제공할 수 있다.

본원의 제 1 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면에 대해 설명한 내용은 본원의 제 2 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.

예를 들어, 상기 코팅 용액은 당업계에서 일반적으로 사용되는 용매에 분산된 잔토리졸 및 생분해성 고분자를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 생분해성 고분자는 당업계에서 생분해성 스텐트 또는 생분해성 코팅층에 일반적으로 사용되는 고분자 물질을 포함할 수 있다.

예를 들어, 상기 코팅 용액은 재협착 방지제, 재상피화 촉진제, 항염증제, 및 세포 증식 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 더 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 코팅 용액을 스텐트에 코팅하여 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층을 형성한 후, 추가적으로 건조 공정이 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 코팅은 스프레이 코팅, 딥 코팅, 스핀 코팅, 스퍼터링 또는 증착법을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 코팅은 초음파 스프레이 코팅일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 코팅 용액은 잔토리졸을 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량% 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 코팅 용액은 잔토리졸을 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.3 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.7 중량% 내지 약 1 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.7 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량% 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 코팅 용액은 생분해성 고분자를 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량% 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 코팅 용액은 생분해성 고분자를 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량%, 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 3 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량% 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 코팅 용액은 테트라히드로퓨란, 아세톤, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 및 에탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 제 3 측면은, 잔토리졸을 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 반응시켜 프로드러그 나노입자를 제조하고; 상기 프로드러그 나노입자를 스텐트에 코팅하여 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층을 형성하는 것을 포함하는, 잔토리졸 방출 스텐트의 제조방법을 제공할 수 있다.

본원의 제 1 측면 및 제 2 측면과 중복되는 부분들에 대해서는 상세한 설명을 생략하였으나, 본원의 제 1 측면 및 제 2 측면에 대해 설명한 내용은 본원의 제 3 측면에서 그 설명이 생략되었더라도 동일하게 적용될 수 있다.

예를 들어, 상기 프로드러그 나노입자를 스텐트에 코팅하여 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층을 형성한 후 추가적으로 건조 공정이 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 프로드러그 나노입자는 재협착 방지제, 재상피화 촉진제, 항염증제, 및 세포 증식 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 더 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 잔토리졸을 폴리에틸렌 글리콜과 반응시키는 것은, 1,3-Dicyclohexylcarbodiimide(DCC) 및 4-Dimethylaminopyridine (DMAP)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 촉매 하에서 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 프로드러그 나노입자를 스텐트에 코팅하는 것은, 상기 프로드러그 나노입자의 용액을 스프레이 코팅, 딥 코팅, 스핀 코팅, 스퍼터링 또는 증착법에 의하여 상기 스텐트에 코팅하는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

예를 들어, 상기 코팅은 초음파 스프레이 코팅일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 프로드러그 나노입자의 용액은 유기 용매 내에 상기 프로드러그 나노입자가 1 중량% 내지 20 중량% 용해된 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 프로드러그 나노입자의 용액은 유기 용매 내에 상기 프로드러그 나노입자가 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 약 10 중량% 내지 약 20 중량%, 약 15 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 5 중량% 용해된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 유기 용매는 테트라히드로퓨란, 아세톤, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 및 에탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.

[실시예]

1. 잔토리졸 방출 스텐트의 제조

생분해성 고분자인 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA, 분자량: 50,000 이하)를 테트라프루란의 혼합 용매에 약 0.5 중량%로 용해시키고, 이어서 잔토리졸을 상기 폴리락트산-글리콜산 공중합체에 대하여 약 50 중량%로 용해시켜 코팅 용액을 제조하였다. 약물방출 코팅층을 형성할 스텐트로서 코발트-크롬 스텐트를 준비하고, 스텐트 표면에 상기 제조한 코팅 용액을 초음파스프레이 방식에 의해서 코팅한 후 건조하여 잔토리졸 방출 스텐트를 제조하였다.

2. 대조군 - 시롤리무스 방출 스텐트의 제조

생분해성 고분자인 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA, 분자량: 50,000 이하)를 테트라프루란의 혼합 용매에 약 0.5 중량%로 용해시키고, 이어서 시롤리무스를 상기 폴리락트산-글리콜산 공중합체에 대하여 약 10 중량%로 용해시켜 코팅 용액을 제조하였다. 약물방출 코팅층을 형성할 스텐트로서 코발트-크롬 스텐트를 준비하고, 스텐트 표면에 상기 제조한 코팅 용액을 초음파스프레이 방식에 의해서 코팅한 후 건조하여 시롤리무스 방출 스텐트를 제조하였다.

3. 잔토리졸 방출 스텐트의 관찰

상기 실시예에 따라 제조된 잔토리졸 방출 스텐트를 주사전자현미경(scanning electron microscopy, SEM) 및 광학현미경으로 관찰한 결과가 도 1a 내지 도 1d에 나타나 있다. 관찰 결과, 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층에 의해 스텐트의 표면이 평활하게 코팅된 것이 확인되었다. 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층의 두께는 약 7 내지 약 8 ㎛로 확인되었다.

4. 잔토리졸 방출 스텐트의 세포활성 억제 효과 측정

상기 실시예에 따라 제조된 잔토리졸 방출 스텐트 및 대조군인 시롤리무스 방출 스텐트를 각각 평활근세포에 넣은 후, 상기 평활근세포의 세포활성을 측정하였다. 세포활성의 측정 결과를 약물 농도 및 방출 시간별로 도 2a 및 도 2b에 그래프로 나타내었다.

도 2a 및 도 2b에 나타난 바에 따르면, 시롤리무스 코팅 스텐트에 비하여 본원의 잔토리졸 방출 스텐트의 평활근세포 증식 억제 효과(세포 사멸 효과)가 더욱 우수하였으며, 잔토리졸의 농도에 의존하여 평활근세포의 증식 억제 효과가 상승하였다는 것이 확인되었다.

5. 잔토리졸 방출 스텐트로부터의 잔토리졸 방출 거동 분석

상기 실시예에 따라 제조된 잔토리졸 방출 스텐트 및 대조군인 시롤리무스 방출 스텐트로부터의 약물 방출 거동을 분석하여 비교하기 위해서, 각각의 약물방출 스텐트들을 PBS 용액에 침지하여 100 rpm으로 흔들어 주었다. 각각의 약물방출 스텐트들로부터 방출된 용액을 채취한 후, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC, High-performance liquid chromatorgraphy)를 이용하여 시간에 따른 약물 방출 거동을 분석하여 도 3에 그래프로 나타내었다.

분석 결과, 잔토리졸 방출 스텐트가 시롤리무스 방출 스텐트에 비하여 더욱 지속적인 방출 패턴을 장기간 유지하는 것으로 확인되었다.

전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 겹합된 형태로 실시될 수 있다.

본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (19)

1. 스텐트; 및
   상기 스텐트에 형성된, 잔토리졸(Xanthorrhizol)을 함유하는 약물방출 코팅층
   을 포함하는, 잔토리졸 방출 스텐트.
   
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층은 잔토리졸을 함유하는 생분해성 고분자 코팅층을 포함하는 것인, 잔토리졸 방출 스텐트.
   
3. 제 2 항에 있어서,
   상기 생분해성 고분자는 폴리글리콜산, 폴리-L-락트산, 폴리-D-락트산, 폴리-D,L-락트산, 폴리-e-카프로락톤, 폴리락트산-글리콜산 공중합체(PLGA), 폴리-L-락트산-e-카프로락톤 공중합체(PLCL), 폴리에틸렌글리콜, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리디옥사논, 폴리포스파겐, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 잔토리졸 방출 스텐트.
   
4. 제 1 항에 있어서,
   상기 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층은 잔토리졸을 함유하는 프로드러그(prodrug) 나노입자를 포함하는 것인, 잔토리졸 방출 스텐트.
   
5. 제 4 항에 있어서,
   상기 프로드러그 나노입자는 잔토리졸을 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 결합시켜 나노입자화한 것인, 잔토리졸 방출 스텐트.
   
6. 제 1 항에 있어서,
   상기 약물방출 코팅층의 두께는 5 내지 20 ㎛인 것인, 잔토리졸 방출 스텐트.
   
7. 제 1 항에 있어서,
   상기 스텐트는 금속 스텐트 또는 고분자 스텐트인 것인, 잔토리졸 방출 스텐트.
   
8. 제 7 항에 있어서,
   상기 금속 스텐트는 스테인리스 스틸, 니켈, 티타늄, 크롬, 코발트, 마그네슘, 백금, 탄탈륨, 니티놀, 금, 은 및 이들의 합금으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 잔토리졸 방출 스텐트.
   
9. 제 7 항에 있어서,
   상기 고분자 스텐트는 폴리-ε-카프로락톤, 폴리글리콜리드, 폴리-L-락트산, 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리글루코네이트, 폴리(히드록시부티레이트), 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 폴리(아미노산) 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 잔토리졸 방출 스텐트.
   
10. 잔토리졸 및 생분해성 고분자를 함유하는 코팅 용액을 준비하고;
    상기 코팅 용액을 스텐트에 코팅하여 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층을 형성하는 것
    을 포함하는, 잔토리졸 방출 스텐트의 제조방법.
    
11. 제 10 항에 있어서,
    상기 코팅은 스프레이 코팅, 딥 코팅, 스핀 코팅, 스퍼터링 또는 증착법을 포함하는 것인, 잔토리졸 방출 스텐트의 제조방법.
    
12. 제 10 항에 있어서,
    상기 코팅 용액은 잔토리졸을 0.01 중량% 내지 1 중량% 포함하는 것인, 잔토리졸 방출 스텐트의 제조방법.
    
13. 제 10 항에 있어서,
    상기 코팅 용액은 생분해성 고분자를 0.1 중량% 내지 5 중량% 포함하는 것인, 잔토리졸 방출 스텐트의 제조방법.
    
14. 제 10 항에 있어서,
    상기 코팅 용액은 테트라히드로퓨란, 아세톤, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 및 에탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하는 것인, 잔토리졸 방출 스텐트의 제조방법.
    
15. 잔토리졸을 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 반응시켜 프로드러그 나노입자를 제조하고;
    상기 프로드러그 나노입자를 스텐트에 코팅하여 잔토리졸을 함유하는 약물방출 코팅층을 형성하는 것
    을 포함하는, 잔토리졸 방출 스텐트의 제조방법.
    
16. 제 15 항에 있어서,
    상기 잔토리졸을 폴리에틸렌 글리콜과 반응시키는 것은, 1,3-Dicyclohexylcarbodiimide(DCC) 및 4-Dimethylaminopyridine (DMAP)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 촉매 하에서 수행되는 것인, 잔토리졸 방출 스텐트의 제조방법.
    
17. 제 15 항에 있어서,
    상기 프로드러그 나노입자를 스텐트에 코팅하는 것은, 상기 프로드러그 나노입자의 용액을 스프레이 코팅, 딥 코팅, 스핀 코팅, 스퍼터링 또는 증착법에 의하여 상기 스텐트에 코팅하는 것을 포함하는 것인, 잔토리졸 방출 스텐트의 제조방법.
    
18. 제 15 항에 있어서,
    상기 프로드러그 나노입자의 용액은 유기 용매 내에 상기 프로드러그 나노입자가 1 중량% 내지 20 중량% 용해된 것을 포함하는 것인, 잔토리졸 방출 스텐트의 제조방법.
    
19. 제 18 항에 있어서,
    상기 유기 용매는 테트라히드로퓨란, 아세톤, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 및 에탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 잔토리졸 방출 스텐트의 제조방법.

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