KR20160103207A - 비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제 - Google Patents

비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제 Download PDF

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KR20160103207A
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Abstract

본 발명은 비스테로이드 항염증제 10 내지 50 중량%; 옥시C2 - 4알킬렌글리콜류 용해제 3 내지 30 중량%; [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 3 내지 30 중량%; 및 폴리옥시에틸렌계 계면활성제 2 내지 30 중량%;를 함유하는 비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제에 관한 것으로, 약물을 안정하게 수용액 상에서 가용화하여 용출율을 높히고, 용출 시간을 단축시킴으로써 대상에게 투여시 체내 약물의 흡수율 및 흡수속도가 향상되는 효과가 있으므로, 비스테로이드 항염증제 함유 경구제로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제{Oral preparation having micelles that encapsulate nonsteroidal antiinflammatory drugs}
본 발명은 비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제에 관한 것이다.
이부프로펜과 나프록센은 비스테로이드계 항염증 약물의 일종으로 사이클로옥시게나아제(cyclooxygenase)-1 및 2를 비선택적으로 억제함으로써 프로스타글란딘의 합성을 차단하여 항염증 작용, 해열 작용 및 진통작용 등의 약효를 나타내며, 감염증, 외상, 수술 후 부종 또는 염증, 류마티스 질환 등에 탁월한 효능을 나타내는 소염진통제이다.
덱시부프로펜은 이부프로펜의 키랄 화합물로써 활성 성분을 갖는 S(+) 이성질체이다. 덱시부프로펜은 R(-)와 S(+) 형태를 50:50으로 포함하는 이부프로펜에 비해 위장관 독성, 간독성 및 신장 독성과 같은 부작용이 적고, 보다 적은 양으로도 충분한 효력을 나타낸다는 장점이 있다. 덱시부프로펜은 백색의 결정성 분말로, 특이한 냄새를 가지며 50℃ 부근에서 용융되는 성질이 있다.
이부프로펜 및 나프록센과 같은 프로피온산 계열 약물은 에탄올에는 잘 용해되나 물에서 잘 용해되지 않는다는 단점이 있다. 따라서, 경구 투여시 용출률과 용출 속도가 낮아 약물의 흡수가 지연되고 생체 이용률이 낮다.
또한, 이부프로펜과 덱시부프로펜의 경우 위액에서 전혀 용해되지 않고 장액에서 용해되어 약효의 발현 시까지 1시간 내지 2시간 이상이 걸린다는 문제점이 있다. 나아가, 나프록센의 경우에는 용출 조건인 pH7.4에서 용출률이 일정하지 않으며 제제간의 용해 속도의 차이가 심하다는 단점이 있다.
따라서, 이부프로펜, 덱시부프로펜 또는 나프록센을 가용화하고 수용액 상에서의 용출률을 증가시킨 안정한 제제를 개발하기 위한 다양한 연구가 수행되어 왔다. 대표적인 예로, 난용성인 상기 소염진통제를 가용화시키기 위하여 오일을 사용하거나 에탄올과 같은 보조용매를 이용하여 가용화하는 방법 또는 계면활성제 및 조용매를 사용하여 현탁용액을 제조하는 방법 등 여러 가지 기술이 개발되었다.
구체적으로, 특허문헌 1은 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 등을 이용하여 이부프로펜을 가용화시킨 약제 조성물이 개시되어 있으며, 특허문헌 2에는 이부프로펜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시 40 피마자유의 복합계면활성제 등을 가온하여 용해시킨 제제가 개시되어 있다.
상기 특허문헌과 같은 종래의 기술은 에탄올을 용매로 이용하는 경우에는 시간이 경과함에 따라 제제의 에탄올 함량이 감소하여 내용물의 침전이 발생할 수 있는 문제가 있고, 피마자유와 같은 오일을 이용하여 약물을 가용화할 경우에는 오일성분이 구강액이나 위장액과 접촉되었을 때 약물의 조성물은 종종 고체상태로 분리되며, 이는 약물의 생체이용률을 30% 이하로까지 감소시킬 수 있는 문제점이 있으며, 보관 중 에톡시화된 피마자유 오일의 불쾌한 냄새를 감수하여야 한다.
이에, 본 발명에 따른 비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제는 에탄올 및 오일을 사용하지 않으면서, pH에 관계없이 약물을 안정하게 가용화하여 체내 용출율 및 생체이용율을 높힘으로써 약물을 발현 시간을 최소화할 수 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
미국 등록특허 제5,141,961호 대한민국 등록특허 제1997-9001호
본 발명의 목적은 비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
비스테로이드 항염증제 10 내지 50 중량%;
옥시C2 - 4알킬렌글리콜류 용해제 3 내지 30 중량%;
[폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 3 내지 30 중량%; 및
폴리옥시에틸렌계 계면활성제 2 내지 30 중량%;를 함유하며,
상기 비스테로이드 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 나프록센(naproxen), 아스피린(aspirin), 세레콕스(celecoxib), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal) ,에토돌락(etodolac) , 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 나부메톤(nabumetone), 살살레이트(salsalate), 슐린닥(sulindac) 및 톨메틴(tolmetin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제를 제공한다.
또한, 본 발명은 옥시C2 - 4알킬렌글리콜류 용해제, [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 및 폴리옥시에틸렌계 계면활성제에 비스테로이드 항염증제를 첨가하고, 초음파 처리 또는 가열하여 마이셀에 비스테로이드 항염증제를 봉입하는 단계를 포함하되,
상기 비스테로이드 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 나프록센(naproxen), 아스피린(aspirin), 세레콕스(celecoxib), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal) ,에토돌락(etodolac) , 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 나부메톤(nabumetone), 살살레이트(salsalate), 슐린닥(sulindac) 및 톨메틴(tolmetin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 상기 비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제는 약물을 안정하게 수용액 상에서 가용화하여 용출율을 높히고, 용출 시간을 단축시킴으로써 대상에게 투여시 체내 약물의 흡수율 및 흡수속도가 향상되는 효과가 있으므로, 비스테로이드 항염증제 함유 경구제로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1의 경구제를 경질캅셀제에 충진시킨 상태의 사진이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1의 경구제를 pH 1.2 용액에서 용출한 결과의 용해 상태 사진이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 1의 경구제를 pH 7.2 용액에서 용출한 결과의 용해 상태 사진이다.
도 4는 종래 시판되는 덱시부프로펜 경구제를 pH 1.2 용액에서 용출한 결과의 용해 상태 사진이다.
도 5는 비교예 1의 경구제를 pH 1.2 용액에서 용출한 결과의 용해 상태 사진이다.
도 6은 본 발명에 따른 실시예 1의 경구제의 시간에 따른 pH 1.2 및 pH 7.2에서의 용출율을 나타낸 그래프이다.
도 7은 비교예 14의 경구제를 경질캅셀제에 충진시킨 상태의 사진이다.
도 8은 본 발명에 따른 실시예 11의 경구제를 경질캅셀제에 충진시킨 상태의 사진이다.
도 9는 본 발명에 따른 실시예 11의 경구제를 pH 7.4 용액에서 용출한 결과의 용해 상태 사진이다.
도 10은 본 발명에 따른 실시예 10 및 14의 경구제와 비교예 12, 17, 23,24 및 29의 경구제의 용출율을 비교하여 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은
비스테로이드 항염증제 10 내지 50 중량%;
옥시C2 - 4알킬렌글리콜류 용해제 3 내지 30 중량%;
[폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 3 내지 30 중량%; 및
폴리옥시에틸렌계 계면활성제 2 내지 30 중량%;를 함유하며,
상기 비스테로이드 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 나프록센(naproxen), 아스피린(aspirin), 세레콕스(celecoxib), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal) ,에토돌락(etodolac) , 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 나부메톤(nabumetone), 살살레이트(salsalate), 슐린닥(sulindac) 및 톨메틴(tolmetin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제를 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 상기 경구제에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 경구제에 있어서, 상기 비스테로이드 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 나프록센(naproxen), 아스피린(aspirin), 세레콕스(celecoxib), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal) ,에토돌락(etodolac), 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 나부메톤(nabumetone), 살살레이트(salsalate), 슐린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin) 등을 약제학적으로 허용가능한 범위 내에서 단독 또는 혼합하여 사용하는 것이 바람직하고, 이부프로펜, 덱시부프로펜, 나프록센을 단독으로 사용하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 상기 비스테로이드 항염증제는 경구제의 총 중량에 대하여 10 내지 50 중량%로 함유되는 것이 바람직하고, 20 내지 40 중량%로 함유되는 것이 보다 바람직하다. 상기 비스테로이드 항염증제가 10 중량% 미만으로 함유되면 약물 효력 감소의 문제가 발생하고, 50 중량% 초과로 함유되면 기타 부형제의 용해 보조 역할이 약해진다는 문제가 발생한다.
본 발명에 따른 경구제에 있어서, 상기 옥시C2 - 4알킬렌글리콜류 용해제는 (비스테로이드 항염증제를 용해시키는 역할)을 한다. 상기 옥시C2 - 4알킬렌글리콜류 용해제는 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 테트라에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리테트라메틸렌글리콜 등을 사용하는 것이 바람직하고, 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 것이 보다 바람직하고, 상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 수평균 분자량이 600 이하인 PEG 200, PEG 300, PEG 400 PEG 600 등을 사용하는 것이 더욱 바람직하며, 폴리에틸렌글리콜 400을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
또한, 상기 옥시C2 - 4알킬렌글리콜류 용해제는 경구제의 총 중량에 대하여 3 내지 30 중량%로 함유되는 것이 바람직하고, 5 내지 20 중량%로 함유되는 것이 보다 바람직하다. 상기 옥시C2-4알킬렌글리콜류 용해제가 3 중량% 미만으로 함유되면 용해 보조제로서의 효과가 미비하고, 30 중량% 초과로 함유되면 전체 부형제 용량이 증가하는 문제가 발생한다.
본 발명에 따른 경구제에 있어서, 상기 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류는 (마이셀 형성의 역할)을 한다. 상기 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류로는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 사용할 수 있다.
[화학식 1]
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
(상기 화학식 1에서,
상기 트리블록 공중합체 중에서 (C3H6O)b 블록은 5-95 중량 %이고,
상기 트리블록 공중합체 중에서(C2H4O)a 양말단 블록들은 5-95 중량 %이다.)
상기 화학식 1의 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류로 폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머124, 폴록사머237, 폴록사머338, 폴록사머407 등을 사용할 수 있고, 폴록사머188을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류는 경구제의 총 중량에 대하여 3 내지 30 중량%로 함유되는 것이 바람직하고, 5 내지 20 중량%로 함유되는 것이 더욱 바람직하다. 상기 [PEO-PPO-PEO] 형태의 트리블록 공중합체류가 3 중량% 미만으로 함유되면 비스테로이드 항염증제가 빨리 침전되는 문제가 발생하고, 30 중량%를 초과하여 함유되면 입자크기가 증가하는 문제가 있다.
본 발명에 따른 경구제에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제는 수용액 상에서 용해도를 증가시키는 역할을 한다. 상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌계 계면활성제로는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 사용할 수 있다.
[화학식 2]
CH3(CH2)a(OCH2CH2)bOH
(상기 화학식 2에서,
a는 10 내지 20의 정수이고,
b는 10 내지 60의 정수이다.)
상기 화학식 2로 표시되는 폴리옥시에틸렌계 계면활성제로 폴리옥실-4-라우릴에테르(brij30), 폴리옥실-23-라우릴에테르(brij35), 폴리옥실-2-세틸에테르(brij52), 폴리옥실-10-세틸에테르(brij56), 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58), 폴리옥실-2-스테아릴에테르(brij72), 폴리옥실-10-스테아릴에테르(brij76), 폴리옥실-2-올레일에테르(brij93), 폴리옥실-10-올레일에테르(brij97), 폴리옥실-20-올레일에테르(brij98) 등을 사용할 수 있고, 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58)를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제의 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 값은 5 - 17 범위인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 10 -17 범위인 것을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제는 경구제의 총 중량에 대하여 2 내지 30 중량%로 함유되는 것이 바람직하고, 5 내지 20 중량%로 함유되는 것이 더욱 바람직하다. 상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제가 2 중량% 미만으로 함유되면 용해도 증가의 효과를 볼 수 없는 문제가 발생하고, 30 중량%를 초과하여 함유되면 계면활성제 특유의 독성이 나타나는 문제가 있다.
본 발명에 따른 경구제는 C2- 4알킬렌글리콜모노류 용해제 5 내지 40 중량% 및 무기염기류 5 내지 10 중량%를 더 함유할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 경구제의 비스테로이드 항염증제가 나프록센인 경우 더 함유되는 것이 바람직하다.
상기 C2- 4알킬렌글리콜모노류 용해제는 용출률을 향상시키는 역할을 한다. 상기 C2- 4알킬렌글리콜모노류 용해제로는: 에틸렌글리콜모노에틸에테르, 에틸렌글리콜모노프로필에테르, 에틸렌글리콜모노부틸에테르, 에틸렌글리콜모노펜틸에테르, 에틸렌글리콜모노헥실에테르 등의 에틸렌글리콜모노C2 - 6알킬에테르류; 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 디에틸렌글리콜모노프로필에테르, 디에틸렌글리콜모노부틸에테르, 디에틸렌글리콜모노펜틸에테르, 디에틸렌글리콜모노헥실에테르 등의 디에틸렌글리콜모노C2 -6알킬에테르류; 트리에틸렌글리콜모노에틸에테르, 트리에틸렌글리콜모노프로필에테르, 트리에틸렌글리콜모노부틸에테르, 트리에틸렌글리콜모노펜틸에테르, 트리에틸렌글리콜모노헥실에테르 등의 트리에틸렌글리콜모노C2 - 6알킬에테르류; 프로필렌글리콜모노에틸에테르, 프로필렌글리콜모노프로필에테르, 프로필렌글리콜모노부틸에테르, 프로필렌글리콜모노펜틸에테르, 프로필렌글리콜모노헥실에테르 등의 프로필렌글리콜모노C2 -6알킬에테르류; 디프로필렌글리콜모노에틸에테르, 디프로필렌글리콜모노프로필에테르, 디프로필렌글리콜모노부틸에테르, 디프로필렌글리콜모노펜틸에테르, 디프로필렌글리콜모노헥실에테르 등의 디프로필렌글리콜모노C2 - 6알킬에테르류; 트리프로필렌글리콜모노에틸에테르, 트리프로필렌글리콜모노프로필에테르, 트리프로필렌글리콜모노부틸에테르, 트리프로필렌글리콜모노펜틸에테르, 트리프로필렌글리콜모노헥실에테르 등의 트리프로필렌글리콜모노C2 - 6알킬에테르류; 프로필렌글리콜모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜모노스테아레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트 등의 프로필렌글리콜모노C2 - 20알킬레이트류 등을 들 수 있으며, 디에틸렌글리콜모노C2-6알킬에테르류, 프로필렌글리콜모노C2 - 20알킬레이트류 등을 사용하는 것이 바람직하고, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 프로필렌글리콜모노카프릴레이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트 등을 사용하는 것이 보다 바람직하며, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 C2- 4알킬렌글리콜모노류 용해제는 경구제의 총 중량에 대하여 5 내지 40 중량%로 함유되는 것이 바람직하고, 20 내지 40 중량%로 함유되는 것이 보다 바람직하다. 상기 C2- 4알킬렌글리콜모노류 용해제가 5 중량% 미만으로 함유되면 용출률 증가 효과가 미비하고 문제가 발생하고, 40 중량% 초과로 함유되면 전체 액상 용량이 증가하는 문제가 발생한다.
상기 무기 염기류는 pH 조절제 역할을 한다. 상기 무기 염기류로는 당 분야에서 통상적으로 사용되는 것을 사용할 수 있으나 수산화칼륨(KOH), 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼슘(Ca(OH)2) 등을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 무기 염기류는 경구제의 총 중량에 대하여 5 내지 10 중량%로 함유되는 것이 바람직하고, 3 내지 6 중량%로 함유되는 것이 바람직하다. 상기 무기 염기류가 5 중량% 미만으로 함유되면 pH가 용출 향상에 영향을 미치지 못하고, 10 중량%를 초과하여 함유되면 pH가 과도하게 높아진다는 문제가 있다.
본 발명에 따른 경구제는 교반을 용이하게 하기 위하여 증류수를 추가적으로 포함할 수 있고, 5 내지 10 중량%로 함유되는 것이 바람직하다. 상기 증류수가 5 중량% 미만으로 함유되면 부형제 혼합시 시간이 오래 걸린다는 단점이 있고, 10 중량%를 초과하여 함유되면 캡슐의 안정성이 저하된다는 문제가 있다.
또한, 본 발명에 따른 경구제는 마이셀의 안정성을 향상시키기 위한 장력조정제를 추가적으로 포함할 수 있고, 상기 장력조정제는 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 락토스, 글루코스, 덱스트로스, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼륨, 카보머, 페물렌 등을 사용할 수 있다.
또한, 장력조정제를 추가적으로 포함하는 경우에는 경구제의 총 중량에 대하여 1 - 20 중량%로 함유되는 것이 바람직하고, 7 - 12 중량%로 함유되는 것이 더욱 바람직하다.
상기 장력조정제가 경구제의 총 중량에 대하여 1 중량% 미만으로 함유되면 충분한 장력 조정 효과를 기대할 수 없는 문제가 발생하고, 20 중량%를 초과하여 함유되면 최종 소염진통제의 농도가 저하되는 문제가 있다.
상기 경구제를 제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제 등의 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 연질캅셀제, 경질캅셀제 등이 포함되며, 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
구체적으로, 비스테로이드 항염증제는 에탄올에 잘 용해되나, 에탄올을 사용하는 경우에는 시간이 경과함에 따라 에탄올이 휘발되어 함량이 감소함으로써, 침전이 발생할 수 있다. 또한, 피마자유와 같은 오일을 사용할 경우에는 약물의 용해도는 높아지나, 용출이 지연되는 문제점이 있다.
또한, 이부프로펜 또는 덱시부프로펜의 경우에는 위액(pH 1~2)에서 전혀 용해되지 않고, 장액(pH 7~8)에서 용해됨으로써 약효의 발현시간까지 1시간 내지 2시간 이상 걸리며, 나프록센의 경우에는 제제 형태에 따라 용출률이 일정하지 않은 문제점이 있다.
그러나, 본 발명의 경구제는 에탄올 및 오일을 함유하지 않고, pH에 관계없이 약물을 안정하게 수용액 상에서 가용화하여 용출 시작 45분 후 80% 이상 용출률을 나타냄으로써, 용출율을 높히고, 용출 시간을 단축시킴으로써 대상에게 투여시 체내 약물의 흡수율 및 흡수속도가 향상되는 효과가 있으므로, 비스테로이드 항염증제 함유 경구제로 유용하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 옥시C2 - 4알킬렌글리콜류 용해제 3 내지 30 중량%; [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 3 내지 20 중량%; 폴리옥시에틸렌계 계면활성제 3 내지 30 중량%에 비스테로이드 항염증제 10 내지 50 중량%를 첨가하고, 초음파 처리 또는 가열하여 마이셀에 비스테로이드 항염증제를 봉입하는 단계를 포함하되,
상기 비스테로이드 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 나프록센(naproxen), 아스피린(aspirin), 세레콕스(celecoxib), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal) ,에토돌락(etodolac) , 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 나부메톤(nabumetone), 살살레이트(salsalate), 슐린닥(sulindac) 및 톨메틴(tolmetin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 특징으로 하는 상기 비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 상기 제조방법에 대해 상세하게 설명한다.
상기 비스테로이드 항염증제, 옥시C2 - 4알킬렌글리콜류 용해제, [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류, 폴리옥시에틸렌계 계면활성제, 무기염류 및 증류수에 관해서는 상술한 바와 같다.
또한, 상기 초음파 처리 또는 가열은, 비스테로이드 항염증제의 성분을 변화시키기 않고 용해시킬 수 있는 방법이라면 제한하지 않으나, 가열하는 것이 바람직하고, 40 ℃ 내지 70 ℃ 로 가열하는 것이 보다 바람직하다.
구체적으로, 비스테로이드 항염증제는 에탄올에 잘 용해되나, 에탄올을 사용하는 경우에는 시간이 경과함에 따라 에탄올이 휘발되어 함량이 감소함으로써, 침전이 발생할 수 있다. 또한, 피마자유와 같은 오일을 사용할 경우에는 약물의 용해도는 높아지나, 용출이 지연되는 문제점이 있다.
또한, 이부프로펜 또는 덱시부프로펜의 경우에는 위액(pH 1~2)에서 전혀 용해되지 않고, 장액(pH 7~8)에서 용해됨으로써 약효의 발현시간까지 1 시간 내지 2시간 이상 걸리며, 나프록센의 경우에는 용출률이 일정하지 않은 문제점이 있다.
그러나, 본 발명의 경구제의 제조방법은 에탄올 및 오일을 함유하지 않고, 옥시C2-4알킬렌글리콜류 용해제, [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류, 폴리옥시에틸렌계 계면활성제를 단순 혼합하여 경구제를 제조함으로써, pH에 관계없이 약물을 안정하게 수용액 상에서 가용화하여 용출율을 높히고, 용출 시간을 단축시킴으로써 대상에게 투여시 체내 약물의 흡수율 및 흡수속도가 향상되는 효과가 있으며, 제조 시간을 단축시키고 보관이 용이하므로 유용하게 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1 내지 7> 덱시부프로펜을 유효성분으로 함유하는 경구제
덱시부프로펜을 함유하는 경구제의 실시예 1 내지 7을 하기 표 1에 나타낸 각각의 성분 및 함량으로 제조하였다. 덱시부프로펜(출처: ㈜ 한서캠 ), 옥시C2 - 4알킬렌글리콜류 용해제(폴리에틸렌글리콜 400, 출처: BASF)를 첨가하여 60℃에서 용융한 후, 트리블록공중합체류(폴록사머 188, 출처: BASF) 및 폴리옥시계면활성제(폴리옥실-20-세틸에테르, 출처: 시그마알드리치)를 첨가하여, 혼합되도록 교반한 후 경질캅셀제에 충진하였다.
< 비교예 1> 종래의 덱시부프로펜 경구제
시판 제품(상품명: 덱시부펜, 제일약품주식회사)을 사용하였다.
< 비교예 2 내지 9 > 덱시부프로펜을 유효성분으로 함유하는 경구제
덱시부프로펜을 함유하는 경구제의 비교예 1 내지 7을 하기 표 2에 나타낸 각각의 성분 및 함량으로 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
< 실시예 8 내지 14> 나프록센을 유효성분으로 함유하는 경구제
나프록센을 함유하는 경구제의 실시예 8 내지 14를 하기 표 5에 기재된 각각의 성분 및 함량으로 제조하였다. 나프록센(출처: 한국콜마), C2- 4알킬렌글리콜모노류(다이에틸렌글리콜모노에틸에테르, 출처: 한국콜마), 옥시C2 - 4알킬렌글리콜류 용해제(폴리에틸렌글리콜 400, 출처: BASF), 트리블록공중합체류(폴록사머 188, 출처: BASF) 및 폴리옥시계면활성제(폴리옥실-20-세틸에테르, 출처: 시그마알드리치)를 첨가하여, 60℃에서 용융한 후, 무기염류(KOH, 출처: 대정화금) 및 증류수를 첨가하고 교반한 후 경질캅셀제에 충진하였다.
< 비교예 10 내지 29> 나프록센을 유효성분으로 함유하는 경구제
나프록센을 함유하는 경구제의 비교예 10 내지 29를 하기 표 3-5에 기재된 각각의 성분 및 함량으로 상기 실시예 8과 동일한 방법으로 제조하였다.
< 실험예 1> 덱시부프로펜 유효성분의 경구제의 용출률 시험
상기 덱시부프로펜 경구제인 실시예 1 내지 7과 비교예 1 내지 14를 사용하여 용출률 시험을 수행하였다.
구체적으로, 용출 매질로는 USP의 덱시부프로펜 시험법에 따라 인산염 완충액(pH 7.2, 900ml)을 이용하였고, 용출시험법 제2법에 따라 150rpm으로 시험하였다. 용출 시작 1시간 후 용출액을 채취하고 0.45 ㎛ 필터를 이용하여 여과한 후, 여액을 검액으로 하였다.
덱시부프로펜의 용출률을 분석하기 위해 자외-가시선 분광광도계(UV-Vis Spectrophotometer)를 이용하였다. 덱시부프로펜 용출률 기준은 용출 시작 1시간 후 80% 이상이다.
상기 결과를 도 6 및 표 1 내지 2에 나타내었다.
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1의 경구제를 경질캅셀제에 충진시킨 상태의 사진이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1의 경구제를 pH 1.2 용액에서 용출한 결과의 용해 상태 사진이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 1의 경구제를 pH 7.2 용액에서 용출한 결과의 용해 상태 사진이다.
도 4는 종래 시판되는 덱시부프로펜 경구제를 pH 1.2 용액에서 용출한 결과의 용해 상태 사진이다.
도 5는 비교예 1의 경구제를 pH 1.2 용액에서 용출한 결과의 용해 상태 사진이다.
도 6은 본 발명에 따른 실시예 1의 경구제의 시간에 따른 pH 1.2 및 pH 7.2에서의 용출율을 나타낸 그래프이다.
실시예 1 실시예 2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
덱시부프로펜 300 300 300 300 300 300 300
PEG400 100 100 100 150 150 150 150
P188 200 150 100 200 150 100 50
P407 - - - - - - -
P124 - - - - - - -
BRIJ58 100 150 200 50 100 150 200
중량 700 700 700 700 700 700 700
용출률 85.8 86.1 86.8 87.3 86.7 86.9 85.6
비교예2 비교예3 비교예4 비교예5 비교예6 비교예7 비교예8 비교예9
덱시부프로펜 300 300 300 300 300 300 300 300
PEG400 100 100 - - 150 100 100 250
P188 200 300 150 200 - - 250 100
P407 - - - - - - -
P124 - - - - - - -
BRIJ58 - - 150 100 150 200 50 50
중량 600 700 600 600 600 600 600 600
용출률 52.3 49.9 50.5 53.3 52.4 55.6 57.5 56.1
(상기 표 1 및 2에서,
PEG400은 폴리에틸렌글리콜 400이고;
P188(F68)은 폴록사머 188이고;
P407(F127)은 폴록사머 407이고;
P124는 폴록사머 124이고;
BRIJ58은 폴리옥실-20-세틸에테르이다.)
도 1 내지 5에서 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 덱시부프로펜을 유효성분으로 함유하는 실시예 1의 경구제는 비교예 1의 종래 시판제품 및 비교예 2에 따라 제조된 폴리옥시에틸렌계 계면활성제를 제외한 경구제와 비교하여 용출 상태가 현저히 향상되었음을 알 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 실시예 1의 경구제는 경질캅셀제 내에서 투명한 상태로 존재하는 것을 알 수 있고(도 1 참조), pH1.2 및 pH7.2 용액에서 투명하게 용해되어 있는 반면(도 2 및 3 참조), 비교예 1의 종래 시판제품은 침전물이 형성되는 것을 알 수 있고(도 4 참조), 비교예 2의 경구제는 불투명한 용해 상태를 보임을 알 수 있다(도 5 참조).
또한, 본 발명에 따른 덱시부프로펜을 유효성분으로 함유하는 실시예 1의 경구제는 pH7.2 및 pH1.2 용액에서 제2법 150rpm으로 용출하였을 때, pH에 관계없이 30분 이내에 100% 용출이 완료됨을 알 수 있다(도 6 참조).
따라서, 본 발명에 따른 비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제는 약물을 안정하게 가용화하여 용출율을 높히고, 용출 시간을 단축시킴으로써 대상에게 투여시 체내 약물의 흡수율 및 흡수속도가 향상되는 효과가 있으므로, 비스테로이드 항염증제 함유 경구제로 유용하게 사용할 수 있다.
< 실험예 2> 나프록센 유효성분의 경구제의 용출률 시험
상기 나프록센 유효성분 경구제인 실시예 8 내지 14 및 비교예 10 내지 29를 사용하여 용출률 시험을 수행하였으며, 용출 매질로는 대한약전의 나프록센 시험법에 따라 0.1mol/L 인산염완충액(pH 7.4, 900ml)을 이용하였고, 용출시험법 제2법에 따라 50rpm으로 시험하였다. 용출 시작 45분 후 용출액을 채취하고 0.45 ㎛ 필터를 이용하여 여과한 후, 여액을 검액으로 하였다. 또한, 250mg의 나프록센을 900ml의 인산염완충액에 용해시킨 후, 검액과 같은 방법으로 여과하여 얻은 여액을 표준액으로 하여 고속액체크로마토그래피 법으로 분석하였다.
나프록센의 용출률을 분석하기 위해 HPLC(High Performance Liquid Chromatography)를 이용하였다. 나프록센 용출률 기준은 용출 시작 45분 후 80% 이상이다.
컬럼 - Capcell Pak, C18, 5 ㎛, 4.6mm I.D. X 250mm
컬럼온도 - 30
유속 - 1.2ml/분
이동상 - 아세토니트릴 : 물 : 아세트산무수물 (50 : 49 : 1)
검출기 - 자외부 흡광광도계(254nm)
상기 실험 결과는 도 7-10 및 하기 표 3 내지 5에 나타내었다.
도 7은 비교예 14의 경구제를 경질캅셀제에 충진시킨 상태의 사진이다.
도 8은 본 발명에 따른 실시예 11의 경구제를 경질캅셀제에 충진시킨 상태의 사진이다.
도 9는 본 발명에 따른 실시예 11의 경구제를 pH 7.4 용액에서 용출한 결과의 용해 상태 사진이다.
도 10은 본 발명에 따른 실시예 10 및 14의 경구제와 비교예 12, 17, 23, 24 및 29의 경구제의 용출율을 비교하여 나타낸 그래프이다.
비교예10 비교예11 비교예12 비교예13 비교예14 비교예15 비교예16 비교예17 비교예18
나프록센 250 250 250 250 250 250 250 250 250
트렌스큐톨 - - - - - - - - -
PEG400 300 310 300 300 200 300 400 300 300
P188 20 20 - - 20 20 20 10 40
P407 - - - - - - - - -
P124 - - 20 50 - - - - -
BRIJ58 - - - - - - - - -
KOH 30 30 30 30 - - - - -
중량(mg) 600 610 600 630 470 570 670 560 590
용출률 65.8% 64.7% 76.7% 69% 41.3% 53.3% 41.1% 53.8% 51.6%
비교예19 비교예20 비교예21 비교예22 비교예23 비교예24 비교예25 비교예26 비교예27
나프록센 250 250 250 250 250 250 250 250 250
트랜스큐톨 300 300 300 300 300 200 100 200 100
PEG400 - - - - - 100 200 100 200
P188 20 30 - - - 20 20 - -
P407 - - - - 30 - - 30 30
P124 - - 20 30 - - - - -
BRIJ58 - - - - - - - - -
KOH 30 30 30 30 30 30 30 30 30
중량 600 610 600 610 610 600 600 610 610
용출률 73.4% 71.1% 67.8% 71.3% 75.6% 75.6% 74.1% 72.2% 70.2%
비교예28 비교예29 실시예 8 실시예9 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14
나프록센 250 250 250 250 250 250 250 250 250
트랜스큐톨 230 230 230 200 200 150 150 150 150
PEG400 120 100 100 100 100 50 50 50 50
P188 30 30 30 30 30 50 34 - -
P407 - - - - - - - 50 34
P124 - - - - - 34 50 34 50
BRIJ58 - - 20 30 40 40 40 40 40
KOH 30 42 42 42 42 42 42 42 42
D.W. 10 10 - - - 54 54 54 54
중량 670 662 672 652 662 670 670 670 670
용출률 79.2% 77.5% 86.4% 94.6% 98.5% 96% 97.5% 96.3% 98%
(상기 표 3 내지 5에서,
트랜스큐톨은 다이에틸렌글리콜모노에틸에테르이고;
PEG400은 폴리에틸렌글리콜 400이고;
P188(F68)은 폴록사머 188이고;
P407(F127)은 폴록사머 407이고;
P124는 폴록사머 124이고;
BRIJ58은 폴리옥실-20-세틸에테르이다.)
표 3 내지 5 및 도 7 내지 9에서 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 나프록센을 유효성분으로 함유하는 경구제는 비교예 10 내지 29의 경구제와 비교하여 용출 상태가 현저히 향상되었음을 알 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 실시예 11의 경구제는 경질캅셀제 내에서 투명한 상태로 존재하는 것을 알 수 있고(도 8 참조), pH7.4 용액에서 투명하게 용해되어 있는 반면(도 9 참조), 비교예 14의 경구제는 경질캅셀제 내에서 불투명한 용해 상태를 보임을 알 수 있다(도 7 참조).
또한, 본 발명에 따른 나프록센을 유효성분으로 함유하는 실시예 8 내지 14의 경구제는 pH7.4 용액에서 용출하였을 때, 용출 시작 45분 이내에 95% 용출이 완료됨을 알 수 있다(도 10 참조).
따라서, 본 발명에 따른 비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제는 약물을 안정하게 가용화하여 용출율을 높히고, 용출 시간을 단축시킴으로써 대상에게 투여시 체내 약물의 흡수율 및 흡수속도가 향상되는 효과가 있으므로, 비스테로이드 항염증제 함유 경구제로 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (10)

  1. 비스테로이드 항염증제 10 내지 50 중량%;
    옥시C2 - 4알킬렌글리콜류 용해제 3 내지 30 중량%;
    [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 3 내지 30 중량%; 및
    폴리옥시에틸렌계 계면활성제 2 내지 30 중량%;를 함유하며,
    상기 비스테로이드 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 나프록센(naproxen), 아스피린(aspirin), 세레콕스(celecoxib), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal) ,에토돌락(etodolac) , 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 나부메톤(nabumetone), 살살레이트(salsalate), 슐린닥(sulindac) 및 톨메틴(tolmetin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 경구제는 C2- 4알킬렌글리콜모노류 용해제 5 내지 40 중량% 및 무기염기류 5 내지 10 중량%를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 경구제.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 경구제는 비스테로이드 항염증제가 나프록센인 것을 특징으로 하는 경구제.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 C2- 4알킬렌글리콜모노류 용해제는 C2- 4알킬렌글리콜모노C2 - 6알킬에테르, 디-C2-4알킬렌글리콜모노C2-6알킬에테르, 트리-C2- 4알킬렌글리콜모노C2 - 6알킬에테르 및 프로필렌글리콜모노C2-20알킬에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 경구제.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 무기염기류는 수산화칼륨(KOH), 수산화나트륨(NaOH) 및 수산화칼슘(Ca(OH)2)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경구제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 옥시C2 - 4알킬렌글리콜류 용해제는 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 테트라에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 및 폴리테트라메틸렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경구제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류는 폴록사머184, 폴록사머185, 폴록사머188, 폴록사머124, 폴록사머237, 폴록사머338 및 폴록사머407으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경구제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 폴리옥시에틸렌계 계면활성제는 폴리옥실-4-라우릴에테르(brij30), 폴리옥실-23-라우릴에테르(brij35), 폴리옥실-2-세틸에테르(brij52), 폴리옥실-10-세틸에테르(brij56), 폴리옥실-20-세틸에테르(brij58), 폴리옥실-2-스테아릴에테르(brij72), 폴리옥실-10-스테아릴에테르(brij76), 폴리옥실-2-올레일에테르(brij93), 폴리옥실-10-올레일에테르(brij97) 및 폴리옥실-20-올레일에테르(brij98)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 경구제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 경구제는 용출 시작 45분 후 80% 이상 용출률을 나타내는 것을 특징으로 하는 경구제.
  10. 옥시C2 - 4알킬렌글리콜류 용해제, [폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)] 형태의 트리블록 공중합체류 및 폴리옥시에틸렌계 계면활성제에 비스테로이드 항염증제를 첨가하고, 초음파 처리 또는 가열하여 마이셀에 비스테로이드 항염증제를 봉입하는 단계를 포함하되,
    상기 비스테로이드 항염증제는 이부프로펜(ibuprofen), 덱시부프로펜(dexibuprofen), 나프록센(naproxen), 아스피린(aspirin), 세레콕스(celecoxib), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal) ,에토돌락(etodolac) , 옥사프로진(oxaprozin), 피록시캄(piroxicam), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 케토롤락(ketorolac), 나부메톤(nabumetone), 살살레이트(salsalate), 슐린닥(sulindac) 및 톨메틴(tolmetin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제1항의 비스테로이드 항염증제가 봉입된 마이셀을 함유하는 경구제의 제조방법.
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