KR20160083865A

KR20160083865A - Thf-디올로부터의 디애시드, 디알데히드 또는 디아민의 합성

Info

Publication number: KR20160083865A
Application number: KR1020167010825A
Authority: KR
Inventors: 케네스 스텐스러드
Original assignee: 아처 다니엘 미드랜드 캄파니
Priority date: 2013-10-17
Filing date: 2014-09-25
Publication date: 2016-07-12
Also published as: EP3057946A2; CN105555773A; WO2015057365A2; MX2016005015A; JP2016535084A; WO2015057365A3; EP3057946A4; CA2922405A1; AU2014334822A1; US20160207894A1

Abstract

HMF 및/또는 그의 환원 생성물인 2,5-비스(하이드록시메틸) 테트라하이드로퓨란(bHMTHF)과 같은 재생가능한, 생물-유래 자원으로부터 제조된 환식의 이관능 분자의 산 및 알데히드와 같은 산화된 생성물, 또는 아민 및 니트릴과 같은 다른 유도체 생성물의 합성을 위한 간단하고 명쾌한 화학 방법이 개시된다. 일반적으로, 상기 방법은 a) 설포네이트를 사용하여 bHMTHFs로부터 테트라하이드로퓨란-2,5-디일-비스(메틸렌)-비스(설포네이트)를 생성시키는 단계; b) 테트라하이드로퓨란-2,5-디일-비스(메틸렌)-비스(설포네이트)로부터 적어도 하나의 설포네이트 이탈기를 친핵적으로 치환시켜 THF-디니트릴을 형성시키는 단계; c) 0 이하의 pKa를 갖는 산으로 THF-디니트릴을 산화시켜 디-애시드를 생성시키거나, d) THF-디니트릴을 부분적으로 환원시켜 디-알데히드를 생성시키거나, e) THF-디니트릴을 충분히 환원시켜 디-아민을 생성시키는 단계를 포함한다.

Description

THF-디올로부터의 디애시드, 디알데히드 또는 디아민의 합성{SYNTHESIS OF DIACIDS, DIALDEHYDES, OR DIAMINES FROM THF-DIOLS}

우선권 주장

본 출원은 2013년 10월 17일자로 출원된 미국 가출원 제61/891,928호의 우선권을 주장한다.

발명의 분야

본 발명은 개괄적으로 고분자 합성에서 단량체로서 그리고 중간체로서 유용한 환식의 이관능 물질 및 이러한 물질이 제조되는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 재생 가능한 생물질 자원으로부터의 니트릴, 카르복실산, 알데히드 및 아민의 합성에 관한 것이다.

최근, 석유 자원이 점점 희귀해지고 가격이 증가함에 따라, 석유 또는 화석-유래 탄화수소로부터 통상적으로 제조되어 왔던 환식의 이관능 물질에 대한 재생 가능한 자원-유래 대체물에 대한 관심이 증가하였다. 풍부한 생물-유래 또는 재생가능-자원으로서, 탄수화물이 이러한 물질을 생산하기 위한 실행 가능한 대안의 공급원료를 대표하고 있다. 생물질은 재생 가능한 탄화수소 자원으로부터 부가가치가 높은 제품으로 전환될 수 있는 탄수화물 또는 당(즉, 육탄당 및 오탄당)을 포함한다.

최근, 연구자들은 그들의 노력을 생물질을 다목적적인 유기 화학 기반을 위한 지속 가능한 공급원료로 전환시키기 위한 효율적인 방법을 개발하는 쪽으로 지향시키고 있다. 가능한 하향류 화학 방법 기술을 고려할 때, 당의 부가가치가 높은 화학약품으로의 전환은 매우 중요하다. 최근에, 당으로부터의 퓨란 유도체의 생산은 지속 가능한 에너지 공급 및 화학약품 생산에 대한 잠재력으로 인하여 화학 분야에서 기대되고 있다.

탄수화물로부터 쉽게 만들어진 중요한 중간체 물질로서, 화합물 5-(하이드록시메틸)-퓨란-2-카르브알데히드(HMF: 5-(hydroxymethyl)-furan-2-carbaldehyde)는 다면적인 물질의 전형적인 예이다. HMF는 화학 합성을 위한 중간체이고 통상 석유 자원으로부터 파생되는 벤젠-유래 환에 대한 잠재적인 대체물로서의 여러 퓨란 환 유도체의 형성을 위한 적절한 출발물질이다. 최근의 대규모 제조 기술에서의 발달로 HMF가 보다 상용적으로 획득 가능하게 되었다. 이러한 발전은 여러 2차 제품 또는 유도체 제품이 만들어질 기회를 제공하며, 이는 과도한 비용을 발생시킴이 없이 부가가치가 높은 화합물에 대한 잠재성을 증가시킬 수 있다. 그러나, HMF는 유도체를 제조하기 위한 공급원으로서 외에는 화학약품 그 자체로서는 제한된 용도를 갖는다. 게다가, HMF 자체는 훨씬 불안정하고 연장된 저장에 대하여 중합하거나 또는 산화하는 경향이 있다. HMF 자체의 불안정성 및 제한된 용도로 인하여, 다양한 HMF 유도체의 합성 및 정제를 포함하여 연구가 확대되었다.

반응식 1에서 묘사된 것과 같은, HMF A의 촉매화된 전 환원(수소화)은 온건한 조건 하에서 IUPAC 명칭: ((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디메탄올 B 및 ((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디메탄올 C(집단적으로 2,5-비스하이드록시메틸-테트라하이드로퓨란(또한 여기에서는 bHMTHFs로 언급됨)로 여겨짐)으로 알려진 THF-디올을 90:10의 시스:트랜스 부분입체이성질체 혼합물로 생성한다.

반응식 1. HMF의 환원으로부터의 bHMTHFs B 및 C.

bHMTHFs는 변성되는 경우 통상적으로 석유-유래 공급원으로부터 파생되었던 다양한 구조적으로 유사한 분자에 대한 대체물로서 기능할 수 있는 다목적적인 분자이다.

지금까지는, 부분적으로는 화합물의 높은 비용과 상대적인 부족(예를 들면, 상용적으로 g 당 약 $200)으로 인하여 bHMTHFs를 사용하는 화학 유도체에 대한 연구는 제한된 주목을 받아왔다. 최근, 이 화학적 실체가 고분자, 용제, 첨가제, 윤활제 및 가소제 등의 제조를 위한 가치가 큰 글리콜 전구체로서 주목받게 됨에 따라, bHMTHFs 및 이의 유도체 화합물의 잠재성을 풀기 위한 방법에 대한 요구가 제기되었다. 게다가, bHMTHFs의 고유한, 불변의 키랄성이 이러한 화합물을 부상하는 비대칭 유기 합성의 키랄 보조장에서의 약학적 응용 또는 후보를 위한 잠재적인 화학종으로서 유용하게 만든다. 잠재적인 용도를 고려하면, bHMTHFs로부터 유도체를 합성할 수 있는 비용 효율적이고 간단한 방법은 공업적 제조업자 및 특수 화학약품 제조업자 둘 다에게 생물질-유래 탄소 자원을 보다 잘 활용하는 방안으로서 환영받을 것이다.

본 상세한 설명은, 부분적으로는, HMF 및/또는 그의 환원 생성물인 2,5-비스(하이드록시메틸) 테트라하이드로퓨란(bHMTHF)과 같은 재생 가능한, 생물-유래 자원으로부터 제조된 환식의 이관능 분자의 산 및 알데히드와 같은 산화된 생성물, 또는 아민 및 니트릴과 같은 다른 유도체 생성물의 합성을 위한 간단하고 명쾌한 화학 방법을 기술한다. 일반적으로, 방법은 a) 설포네이트를 사용하여 bHMTHF를 유도체화하여 테트라하이드로퓨란-2,5-디일-비스(메틸렌)-비스(설포네이트)를 생성시키고; b) 테트라하이드로퓨란-2,5-디일-비스(메틸렌)-비스(설포네이트)로부터 적어도 하나의 설포네이트 이탈기를 친핵체로 치환하고; c) 0 이하의 pKa를 갖는 강한 브뢴스테드산으로 충분히 가수분해시키거나, d) 부분적으로 환원시켜 디-알데히드를 생성시키거나, e) 충분히 환원시켜 디-아민을 생성시키는 것을 포함한다.

다른 양태에 있어서, 본 발명의 개념은 또한 본 방법의 서로 다른 시스 및 트랜스 이성질체성 전구체 또는 중간체 및 생성물을 포함한다:

설포네이트 이탈기의 친핵성 치환에서 시안화물이 사용되는 경우, THF-2,5-디아세토니트릴: 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세토니트릴 A 및 2,2'-((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세토니트릴 B가 생성된다:

THF-2,5-디아세토니트릴을 산으로 산화시키는 경우, THF-2,5-디아세트산: 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트산 A, 및 2,2'-((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트산 B가 생성된다:

THF-2,5-디아세토니트릴을 선택적으로 환원시키는 경우, THF-2,5-디아세트알데히드: 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트알데히드 A, 및 2,2'-((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트알데히드 B가 생성된다:

THF-2,5-디아세토니트릴을 완전히 환원시키는 경우, THF-2,5-디아민: 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디에탄아민 A, 및 2,2'-((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디에탄아민 B가 생성된다:

본 정제 방법의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명에서 기술될 것이다. 상기 요약 및 하기 상세한 설명 및 실시예 둘 다는 단순히 본 발명을 대표하는 것이고, 청구된 바와 같은 본 발명의 이해를 위한 개괄을 제공하는 것으로 의도되었다는 것이 이해되어야 한다.

I절. - 상세한 설명

본 합성 방법은 THF-디올로부터 1) 산화 생성물, 2) 부분적으로 환원된 생성물, 또는 3) 충분히 환원된 생성물의 잠재적인, 산업적, 대-용적의 생산을 위한 새로운 경로를 개척한다. 일반적으로, 서로 다른 생성물에 대한 전체 제조 방법은 3단계의 반응 순서를 포함한다. 생성물 합성 각각에 공통하여, 처음 2개의 반응 단계에서 THF-디올로부터 디아세토니트릴 변형이 생성된다. 세 번째의 반응 단계는 소정의 생성물에 따라 변할 수 있으며; 특히, 디아세토니트릴 종이 산화되는 경우, 대응하는 디-아세트산 종이 생성되고; 디아세토니트릴이 부분적으로 또는 선택적으로 환원되는 경우, 대응하는 디-알데히드 종이 생성되고; 디아세토니트릴 종이 충분히 또는 완전히 환원되는 경우, 대응하는 디에틸-아민 종이 생성된다.

예를 들면, 산화된 생성물에 대한 구체예에 따르면, 반응식 2에 도시한 바와 같이, 설폰화에 의해 THF-디올이 먼저 파생되고; 두 번째로, 그 결과의 디설포네이트가 설포네이트 이탈기를 치환하는 친핵체와 반응하고; 세 번째로, 그 결과의 디-니트릴이 산화되거나 부분적으로 환원되어 각각 디-애시드 또는 디-알데히드를 생성한다. 방법은 상대적으로 온건한 조건(예를 들면, 시약에 따라 약 -20℃ 또는 -10℃ 내지 약 150℃) 하에서 수행되고 THF-디올의 대응하는 산 또는 알데히드로의 50% 또는 60% 전환이라는 양호한 수율을 얻는다.

반응식 2. - 산화된 생성물 합성 방법

또한 반응식 2에 나타낸 다른 구체예에 있어서, 처음 2 반응 단계에 후속하여, 디-니트릴 종이 완전히 환원되는 경우, 디-아민이 생성된다. 반응식 3은 이러한 전 환원 단계를 도시하고 있다. 이 방법은 50% 이상의 유의미한 수율로 디-아민 종을 생산한다.

반응식 3. - 디아민 합성

THF-디아세토니트릴 종은 대응하는 THF-디아세트산, THF-디아세트알데히드 또는 THF-디아민에 대한 다목적적인 전구체이다. 특히, 그 결과의 화합물은, 예를 들면: a) 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트산 및 2,2'-((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트산, (집단적으로, THF-2,5-디아세트산); b) 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트알데히드 및 2,2'-((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트알데히드(집단적으로, THF-2,5-디아세트알데히드); 또는 c) 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디에탄아민 및 2,2'-((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디에탄아민(집단적으로, THF-2,5-디아민)이 될 수 있다.

이러한 결과의 화합물들 각각은 화학 기반 또는 공급원료로서; 즉, 고분자 합성과 같은 여러 응용예들에서의 구축 블럭으로서 유용한 화학 기반 또는 공급원료로서 또는 여러 다른 화학 및 산업용 재료에 대한 전구체로서 기능할 수 있다. 이러한 전구체의 고정된 키랄 중심은 또한 매력적인 특징이다. 이러한 유사체가 부가가치가 높은 화학약품으로서 보다 많은 흡인력을 획득하기 때문에, 이의 신규한 유도체, 3차 생성물은 산업적 잠재력에 대한 고유한 특성을 알아내기 위하여 추가로 연구되어야 할 것이다.

A. 설폰화

본 제조 방법의 설폰화 반응에서 bHMTHF의 디설포네이트를 생성시키기 위하여, 메실레이트(메탄설포네이트), CH₃SO₂O- [

](-OMs); 트리플레이트(트리플루오로메탄설포네이트), CF₃SO₂O- [

](-OTfs); 토실레이트(p-톨루엔설포네이트), CH₃C₆H₄SO₂O- [

](-OTs); 에실레이트(에탄설포네이트), C₂H₅SO₂O- [

](-OEs); 베실레이트(벤젠설포네이트), C₆H₅SO₂O- [

](-OBs), 및 다른 알킬 및 아릴 설포네이트를 포함하나 이로 제한되지 않는 다양한 설포네이트가 제한 없이 사용될 수 있다.

가장 강력한 이탈기로서, 트리플레이트(TfO)가 보다 바람직하다. 이 반응은 상대적으로 빠른 동력학을 나타내고 활성화된 트리플산 착체를 생성한다. 이 반응은 대개는 실온, 0℃ 이하(예를 들면, 전형적으로 약 -10℃ 또는 -12℃ 내지 약 -20℃ 또는 -25℃)에서 수행되어 반응 동력학을 보다 용이하게 제어하도록 한다. 유리된 트리플레이트가 전적으로 비-친핵성이기 때문에 이 반응은 필수적으로 비가역적이다. 계속해서 트리플산 착체가 쉽게 bHMTHF와 반응하여 친핵성 염기(예를 들면, 피리미딘, 디메틸-아미노피리딘, 이미다졸, 피롤리딘, 및 몰포린)의 동반 방출 및 양성자화를 수반하여 bHMTHF-트리플레이트를 형성한다.

토실레이트, 메실레이트, 브로실레이트, 벤젠설포네이트, 에틸설포네이트 또는 다른 설포네이트 종이 이핵성을 부여하고 트리플레이트로 달성되는 것에 비례하는 전체 수율을 나타냄에 있어서 트리플레이트와 마찬가지로 효과적일 수 있다. 그러나, 이러한 다른 설포네이트는 트리플레이트에 비해 보다 더 느리게 반응하는 경향을 보인다. 이를 보상하기 위하여, 이러한 다른 종을 사용하는 경우에 보다 나은 수율을 위하여 보다 높은 온도에서의 운전이 전형적으로 요구된다.

대응하는 디설포네이트를 위한 bHMTHFs의 설포네이트와의 반응에 있어서, 이러한 다른 설포네이트 종에 대한 운전 온도 매개변수는 적어도 5 내지 6 시간, 일부 실시예들에서 약 24 시간 이상의 반응 시간에 걸쳐서 약 0℃ 내지 약 50℃가 될 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 반응 단계는 특정한 종에 따라 주변 실온 근처 또는 그 온도(예를 들면, 약 10℃, 15℃ 또는 20℃ 내지 약 30℃ 또는 40℃; 전형적으로 약 17℃ 또는 18℃ 내지 약 22℃, 25℃ 또는 27℃)에서 수행될 수 있다.

종합적으로, 본 합성 방법은, 첨부된 실시예들에서 입증된 바와 같이, bHMTHF의 디설포네이트의 만족스러운 수율을 생성할 수 있다. 이 방법은 bHMTHF로부터 적어도 50%, 전형적으로 55% 또는 60% 이상의 상당히 높은 몰 수율로 bHMTHF의 디설포네이트의 생산이 가능하다. 반응 조건 및 시간의 적절한 제어로, bHMTHF의 디설포네이트가 70% 이상, 전형적으로 80% 또는 90% 이상 또는 그 이상의 수율로 생산된다. THF-디올 또는 HMF 출발 물질은 상용적으로 수득되거나 상대적으로 저렴하고, 광범위하게 획득 가능한 생물학적으로 파생된 공급원료로부터 합성될 수 있다. (유사한 반응에 대하여는, 그 내용이 여기에 참고로 포함된, 2013년 4월 29일자로 출원된 미국 가출원 제61/816,847호[K. Stensrud, "5-(Hydroxymethyl) Furan-2-Carbaldehyde (HMF) Sulfonates and Process for Synthesis Thereof"]를 참고.)

B. 친핵성 치환

친핵성 치환은 이 합성 방법의 적어도 2 부분에서 일어난다. 먼저, 설폰화 반응 동안에 상기 언급된 바와 같이, bHMTHF 친핵성 염기를 방출 및 양성자화 한다. 하나의 구체예에 있어서, 친핵체는 피리미딘과 같은 질소-중심 화합물이며, 이는 bHMTHF의 그의 대응하는 디설포네이트로의 전환을 촉매하기 위한 염기로서 사용된다.

다음, bHMTHF의 디설포네이트가 하나의 구체예에 따르면 시안화물인 다른 친핵체와 반응된다. (디아세토니트릴이 시안화물 친핵체와 함께 생성된 후에는, bHMTHFs 자체도 또한 시안화물-유도화 bHMTHFs로 언급될 수 있다.) 시안화물 종은, 예를 들면, 시안화리튬, 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화트리메틸실릴, 시안화세슘, 시안화테트라부틸암모늄, 시안화테트라에틸암모늄, 시안화동(I), 시안화은, 시안화금, 시안화수은(II), 시안화아연, 시안화백금(II), 시안화팔라듐(II), 시안화코발트(II)를 포함하나 이들로 제한되지 않는 시안화물 염일 수 있다. 비록 이러한 시안화물 종들 각각이 THF-2,5-디설포네이트로부터 THF-2,5-디아세토니트릴 전구체를 높은 수율(예를 들면, 85% 또는 90% 이상)로 형성하는 데 유효하나, 보다 통상적으로 가격 및 획득가능성 때문에 시안화칼륨 또는 시안화나트륨, 시안화트리메틸실릴, 시안화테트라부틸암모늄, 시안화은 및 시안화동 종들이 채용될 수 있다. 특정의 실시예들에 있어서, 칼륨이 나트륨 보다 더 강한 음이온으로서 더 큰 반응성을 나타내기 때문에, KCN이 보다 선호되는 종이다.

시안화물과 반응하는 경우, THF-디설포네이트는 THF-2,5-디아세토니트릴의 9:1 부분입체이성질체 혼합물로 전환된다. THF-2,5-디아세토니트릴의 수율은 70% 또는 75% 이상, 전형적으로 80% 또는 90% 이상 또는 그 이상이다.

THF-2,5-디설포네이트의 대응하는 디아세토니트릴로의 전환에 있어서, 사용된 용매는 적어도 75℃에서 약 200℃ 까지의 끓는점을 갖는다. 이는, 특정의 구체예들에서와 마찬가지로, 비록 더 높거나 더 낮은 온도(예를 들면, 약 80℃, 95℃ 또는 100℃ 내지 약 140℃ 또는 190℃; 전형적으로 약 90℃ 또는 110℃ 내지 약 130℃ 또는 150℃, 170℃ 또는 180℃)가 가능하기는 하나, 반응 온도가 약 120℃ 내지 약 175℃까지, 전형적으로 약 110℃ 내지 약 150℃까지도 가능할 수 있기 때문이다.

C. 용매 및 운전 조건

본 합성 방법에 있어서, 비양성자성 용매가 용매화를 거의 수반하지 않고 친핵체가 노출되도록 하고 따라서 Sn2 반응을 향상시키기 때문에 비양성자성 용매가 선호된다. 비양성자성 용매 중에서 보다 큰 유전상수는 용매가 1차 시약과 반응하는 것을 방지하고 따라서 부산물의 형성을 최소화하는 데 도움이 될 수 있다.

본 합성 방법의 반응은 ε_r 25 이상, 전형적으로 약 30 또는 35의 비유전율을 갖는 용매 중에서 수행된다. 예를 들면, DMSO 및 DMF는 상대적으로 높은 유전상수(예를 들면, 약 30 또는 32)를 나타낸다. NMP 및 DMA와 같은 높은 끓는점 및 유전상수를 갖는 다른 용매가 설포네이트 치환 반응을 위한 시안화물에 유효하다. bHMTHF의 유도체화를 위한 설포네이트와의 반응은 110℃ 이상의 끓는점을 갖는 용매의 용액 중에서 수행된다.

여기에서의 반응은 bHMTHFs의 대응하는 디설포네이트로의 정량적인 전환을 유발하는 데 사용된다. 특정의 바람직한 구체예들에 있어서, THF-2,5-디설포네이트의 대응하는 THF-2,5-디아세토니트릴로의 전환에서는 적어도 30 또는 35의 유전상수를 갖는 용매가 사용된다.

D. 생성물

본 합성 방법의 세 번째의 단계에서, 각 개별 구체예에 따라 THF-2,5-디아세토니트릴이 산화되거나 환원되는 경우, 시스 및 트랜스 bHMTHFs의 9:1 부분입체이성질체 혼합물이 THF-2,5-디아세트산, THF-2,5-디아세트알데히드 또는 THF-디아민의 9:1 부분입체이성질체 혼합물로 전환된다.

산화 반응은, 반응식 4에 묘사된 바와 같이, 대응하는 THF-2,5-디아세트산을 생성한다.

반응식 4: THF-2,5-디아세트산 4a, 4b로의 3단계 합성 시퀀스:

THF-2,5-디일-디아세토니트릴이 산화된 생성물에 유효한 농축된 수성 브륀스테드산 용액과 함께 가수분해에 적용된다. 강한 브륀스테드산은 0 이하의 pKa를 가지며, 이는, 예를 들면, 제한 없이 수성 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, p-톨루엔설폰산, 트리플산, 메탄설폰산 또는 벤젠설폰산이 포함될 수 있다.

THF-2,5-디아세토니트릴의 THF-2,5-디아세트산으로의 전환에 있어서, 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 반응을 가동할 수 있다. THF-2,5-디아세토니트릴로부터의 THF-2,5-디아세트산의 수율은 85% 또는 90% 이상이다.

생성물의 두 번째의 부류는 용매 매질에 의해 가능하게 되는 변형을 통하여 THF-2,5-디아세토니트릴이 대응하는 THF-2,5-디아세트알데히드로 부분적으로 환원되는 경우에 형성된다. 약 -78℃ 내지 110℃의 반응 온도가 사용될 수 있다. THF-2,5-디아세토니트릴로부터의 THF-2,5-디아세트알데히드의 수율은 50% 이상이다. 하나의 구체예에 따르면, THF-2,5-디아세토니트릴을 THF-2,5-디아세트알데히드로 선택적으로 환원시키기 위하여 입체장애된 유기-금속(예를 들면, 알루미늄) 하이드라이드가 사용될 수 있으며; 한편 대안의 구체예에서, 니켈 또는 팔라듐과 같은 지지된 촉매가 사용된다. THF-2,5-디아세토니트릴의 THF-디아세트알데히드로의 촉매 환원에서 농축된 포름산이 용매로 사용된다. 수소화 반응은 대개 반응 용기 중에서 약 250 psi를 초과하지 않는 수소 압력에서의 운전을 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, THF-2,5-디아세토니트릴의 THF-디아세트알데히드로의 선택적 환원에서 수성 트리플루오로아세트산 매트릭스가 용매로 사용된다.

THF-디에틸-아민은 THF-2,5-디아세토니트릴이 완전히 환원되는 경우에 생성되는 화합물의 세 번째의 부류이다. 이 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃의 반응 온도 범위로 수행된다. 디아세토니트릴로부터의 디에틸-아민의 수율은 85% 또는 90% 이상, 대개 92% 또는 그 이상이 될 수 있다. 하나의 구체예에 따르면, 비활성의, 무수 매트릭스 중의 입체장애되지 않은, 유기금속(예를 들면, 리튬) 하이드라이드가 THF-2,5-디아세토니트릴의 대응하는 THF-2,5-디에틸-아민으로의 전 환원에 활용되며; 다른 구체예에서, 수소 가스로 포화된 에탄올 매트릭스 중에 포획된 탄소 지지 팔라듐 촉매가 유효하다. 이 경우에서의 수소 압력은 약 1200 psi를 초과하지 않는다.

II절. - 실시예

본 합성 시스템이 A) 디-아세트산, B) 디-아세트알데히드, 및 C) 디에틸-아민 생성물을 제조하기 위한 하기 실시예들에서 더욱 기술된다.

A. THF -2,5- 디아세트산 이성질체의 합성

실시예 1, 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트산 4a 및 2,2'-((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트산 4b를 합성하기 위한 하나의 접근법을 입증

단계 1: ((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)비스(메틸렌) 비스(트리플루오로메탄설포네이트) 2a, 및 ((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)비스(메틸렌) 비스(트리플루오로메탄설포네이트) 2b의 합성.

실험: 1/2" X 1/8" 경사 PTFE 코팅 자석교반막대가 장착된, 오븐 건조된, 25 ㎖ 1구(single-neck) 둥근바닥 플라스크에 226 ㎎의 THF-디올 1(1.71 mmol), 410 ㎕의 피리딘(약 3 당량) 및 10 ㎖의 무수 메틸렌클로라이드를 채웠다. 구(neck)를 고무 격막 및 아르곤 인입구에 부착된 바늘로 마개하고 플라스크를 포화 염수/빙욕(-10℃)에 함침시켰다. 교반 동안 그리고 아르곤 장막 하에서, 574 ㎕의 트리플산 무수물(3.42 mmol)을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 완전 첨가 이후, 플라스크를 빙욕으로부터 제거하고, 주변 온도까지 가온시키고, 반응을 추가 2 시간 동안 지속시켰다. 이 시간 이후, 분획을 제거하고 그 일부를 비교를 위한 THF 디올 출발 물질의 점에 인접하게 실리카겔 박막 크로마토그래피 플레이트 상에 점적하였다. 플레이트를 100% 에틸아세테이트 용리액을 사용하여 전개시키고, 세륨몰리브데이트로의 염색 후, 생성물 혼합물을 하나의 뚜렷한 점 R_f1 = 0.67(THF-디올 디트리플레이트)으로 나타내었다. 기저선(R_f = 0)에서 띠가 관찰되지 않아, 모든 THF-디올 시약이 전환되었다는 것을 나타내고 있다. 고체를 여과하고 용매를 감압 하에서 제거하여 666 ㎎의 2a, 2b 황색, 점성의 오일(이론치의 98%)을 수득하였다.

양성자 핵자기공명 분광분석(¹H NMR) (CDCl₃, 400 ㎒, 현저한 시스 이성질체, 2a) δ (ppm) 4.58 (m 2H), 4.47 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.87 (m, 2H); 탄소 핵자기공명 분광분석(¹³C NMR) (CDCl₃, 100 M㎒ 현저한 시스 이성질체) δ (ppm) 120.44, 84.2, 73.5, 30.3

단계 2: 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세토니트릴 3a, 및 2,2'-((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세토니트릴 3b의 합성

실험: 1/2" X 1/8" 경사 PTFE 코팅 자석교반막대가 장착된, 오븐 건조된, 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에 650 ㎎의 2a 및 2b(1.64 mmol), 161 ㎎의 시안화나트륨(3.28 mmol), 및 5 ㎖의 무수 DMSO를 채웠다. 반응을 격렬하게 밤새도록 교반시켰다. 이 시간 이후, 분획을 제거하고 그 일부를 비교를 위한 2a, 2b의 점에 인접하게 실리카겔 박막 크로마토그래피 플레이트 상에 점적하였다. 플레이트를 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸아세테이트를 사용하여 전개시키고, 세륨몰리브데이트로의 염색 후, 생성물 혼합물을 하나의 뚜렷한 점 R_f1 = 0.58(THF-디올 디트리플레이트)으로 나타내었다. 2a, 2b에 대응하는 R_f = 0.41에서 띠가 관찰되지 않아, 이들 반응물들이 완전히 전환되었다는 것을 나타내고 있다. 용액을 50 ㎖ 분액 깔대기로 옮기고 15 ㎖의 메틸렌클로라이드 및 25 ㎖의 물로 희석시켰다. 유기층을 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 엷은 황색 오일로서 222 ㎎의 3a, 3b(이론치의 90%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 400 M㎒, 현저한 시스 이성질체, 3a) δ (ppm) 3.92 (m 2H), 2.98 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.77 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 M㎒ 현저한 시스 이성질체) δ (ppm) 114.23, 69.8, 30.2, 20.1.

단계 3: 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트산 4a 및 2,2'-((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트산 4b의 합성

실험: 8각형의 자석교반막대가 장착된 25 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 200 ㎎의 3a, 3b(1.33 mmol), 및 10 ㎖의 3N 수성 HCl을 채웠다. 혼합물을 격렬하게 2 시간 동안 교반시키고, 이 시간 이후 분획을 제거하고 ¹³C NMR (400 M㎒, d₆-DMSO)로 분석하였다. 114.23 ppm에서의 특징 니트릴 신호의 부재와 결합된 173.4 ppm에서의 현저한 신호가 완전 전환이 일어났다는 설득력 있는 증거이었다. 계속해서 진공 중에서 과량의 용매를 제거하여 베이지색 고체로서 231 ㎎의 4a 및 4b(92%)를 수득하였다.

¹H NMR (D₂O, 400 M㎒, 현저한 시스 이성질체, 4a) δ (ppm) 4.01 (m 2H), 2.42 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.61 (m, 2H); ¹³C NMR (D₂O, 100 M㎒ 현저한 시스 이성질체) δ (ppm) 171.3, 76.5, 40.2, 30.6.

실시예 2, 대안의 설포네이트 종, 시안화물 시약, 및/또는 용매를 사용하여 반복 입증.

단계 1. ((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트) 및 부분입체이성질체의 합성

실험: 1/2" X 1/8" 경사 PTFE 코팅 자석교반막대가 장착된, 오븐 건조된, 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에 300 ㎎의 THF-디올 1a 및 1b(2.27 mmol), 866 ㎎의 p-톨루엔설포닐클로라이드(토실 클로라이드, 4.54 mmol), 550 ㎕의 피리딘(약 3 당량), 2.7 ㎎의 디메틸아미노피리딘(DMAP, 0.227 mmol) 및 10 ㎖의 무수 메틸렌클로라이드를 채웠다. 구를 고무 격막 및 아르곤 인입구에 부착된 바늘로 마개하고 격렬하게 밤새도록 아르곤 장막 하에서 교반하였다. 이 시간 이후, 용액을 100 ㎖ 분액 깔대기로 옮기고 20 ㎖의 메틸렌클로라이드로 희석시키고, 10 ㎖의 1N 수성 HCl 용액으로 3회 세척하였다. 매 세척 이후, 수성층을 제거하고, 잔류 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 계속해서 농축시키고, 여과 후, 감압 하에서 농축시켜, ((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트) 및 부분입체이성질체로 대표되는 922 ㎎의 밝은 황색 고체(이론치의 92%)을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃, 400 M㎒, 현저한 시스 이성질체) δ (ppm) 7.79 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 4.36 (m, 2H), 4.33 (m, 2H), 4.21 (m, 2H), 2.51 (s, 6H), 2.11 (m, 2H), 1.80 (m, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 ㎒ 현저한 시스 이성질체) δ (ppm) 146.7, 142.6, 132.1, 129.3, 84.0, 72.5, 30.6, 22.1

단계 2. 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세토니트릴 및 부분입체이성질체의 합성

실험: 1/2" X 1/8" 경사 PTFE 코팅 자석교반막대가 장착된, 오븐 건조된, 25 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에 700 ㎎의 ((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)비스(메틸렌) 비스(4-메틸벤젠설포네이트) 및 부분입체이성질체(1.59 mmol), 및 5 ㎖의 무수 DMF를 채웠다. 플라스크를 아르곤에 부착된 고무 격막으로 마개하고, 교반하면서, 아르곤 하에서 438 ㎕의 시안화트리메틸실릴(3.50 mmol)을 한 방울씩 주입시켰다. 계속해서 마개를 아르곤 인입구에 부착된 환류응축기로 교체하고, 용액을 150℃에서 밤새도록 격렬하게 교반하였다. 이 시간 이후, 분획을 제거하고 그 일부를 비교를 위한 THF 디올 출발 물질의 점에 인접하게 실리카겔 박막 크로마토그래피 플레이트 상에 점적하였다. 플레이트를 용리액으로서 헥산 중의 50% 에틸아세테이트를 사용하여 전개시키고, 세륨몰리브데이트로의 염색 후, 생성물 혼합물을 하나의 뚜렷한 점 R_f1 = 0.58(THF-디올 디트리플레이트)으로 나타내었다. 반응물에 대응하는 R_f = 0.41에서 띠가 관찰되지 않아, 이들이 완전히 전환되었다는 것을 나타내고 있다. 용액을 50 ㎖ 분액 깔대기로 옮기고 15 ㎖의 메틸렌클로라이드 및 25 ㎖의 물로 희석시켰다. 유기층을 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 엷은 황색 오일로서 216 ㎎의 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세토니트릴 및 부분입체이성질체(이론치의 91%)을 수득하였다. ¹H NMR 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 앞서 기술된 것들과 일치하였다.

단계 3. 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트산 및 부분입체이성질체의 합성

이들 화합물들을 제조하기 위한 동일한 반응 방책은 앞서 상술한 바와 동일하였다.

B. THF-2,5-디니트릴의 부분 환원에 의한 THF-2,5-디카르브알데히드의 합성

디카르브알데히드를 제조하기 위한 방법은 세 번째의 반응 단계 이전까지는 디애시드에 대하여 기술된 것과 유사하다. 산화 대신, THF-2,5-디니트릴이 부분적으로 환원된다. 하기 실시예들은 디아세토니트릴을 대응하는 알데히드로 전환시키기 위한 일부 다른 접근법을 입증하고 있다.

실시예 1: 저온에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세토니트릴 및 부분입체이성질체의 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트알데히드 및 부분입체이성질체로의 전환

실험: 자석교반막대가 장착된, 화염 건조된, 25 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세토니트릴 1a 및 2,2'-((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세토니트릴 1b의 9:1 혼합물 200 ㎎(1.33 mmol) 및 10 ㎖의 무수 디클로로메탄을 채웠다. 플라스크를 아르곤 인입구에 부착된 고무 격막으로 마개하고, 계속해서 포화 드라이아이스/아세톤 슬러리(-78℃) 내에 함침시켰다. 교반하면서, 아르곤 하에서 메틸렌클로라이드 중의 1 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액 1.33 ㎖를 5 분에 걸쳐 적가하고 반응을 -78℃에서 1 시간 동안 지속시켰다. 이 시간 이후, 드라이아이스/아세톤욕을 제거하고, 반응을 최소량의 물로 퀀칭시켰다. 고체를 여과하고, 투과액을 진공 중에서 72 시간에 걸쳐 농축시켜 투명한, 무색 오일 198 ㎎(이론치의 95%)를 생산하였다.

¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃, 현저한 시스 생성물) δ (ppm) 9.75 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.57 (m, 2H); ¹³C NMR (100 ㎒, CDCl₃, 현저한 시스 생성물) δ (ppm) 198.4, 73.2, 50.7, 29.7.

실시예 2: 포름산 중의 라니니켈을 사용하여 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세토니트릴 및 부분입체이성질체로부터의 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트알데히드 및 부분입체이성질체의 합성

실험: 자석교반막대가 장착된 100 ㏄ 둥근바닥 플라스크에 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세토니트릴 1a 및 2,2'-((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세토니트릴 1b의 9:1 혼합물 1g(6.66 mmol), 2 g의 라니니켈, 및 50 ㎖의 약 88% 포름산을 채웠다. 계속해서 플라스크에 알린 응축기를 의장하고 혼합물을 가열시켜 2 시간 동안 환류시켰다. 이 시간 이후, 용액을 주변 온도까지 냉각시키고, 계속해서 부흐너 깔대기를 사용하여 진공여과시켰다. 계속해서 잔류물을 감압 하에서 48 시간에 걸쳐 농축시켜 묽은, 무색 오일을 수득하고, 계속해서 이를 물 중에 현탁시키고 30 분 동안 비등되도록 가열시켰다. 이 시간 이후, 과량의 물을 제거하고 조 생성물을 사전-제조된 실리카겔 컬럼에 충진시키고 헥산/에틸아세테이트 경사 이동상(50% 내지 100% 에틸아세테이트)을 사용하여 투명한, 무색 오일로서 표제 화합물 2a 및 2b 586 ㎎(이론치의 56%)을 효과적으로 분리시켰다. ¹H 및 ¹³C NMR은 상기 알데히드 전환의 실시예 1에 기술된 상기 언급된 생성물 분석과 일치하였다.

실시예 3: 온건한 가수분해 조건 하에서의 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세토니트릴 및 부분입체이성질체의 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세트알데히드 및 부분입체이성질체로의 부분 촉매 환원

실험: 오버헤드 교반기를 수반하는 250㏄ Hasteloy 오토클레이브에 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세토니트릴 1a 및 2,2'-((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디아세토니트릴 1b의 9:1 혼합물 2g(13.32 mmol), 1 g의 10% Pd/C, 및 50 ㎖의 50% 수성 트리플루오로아세트산(TFA) 용액을 채웠다. 용기를 밀봉하고, 250 psi에 대응하는 용적의 H₂로 3회 퍼지시키고 계속해서 게이지가 200 psi가 될 때까지 H₂로 가압시켰다. 혼합물을 40℃에서 밤새도록 실온에서 교반시키고, 이 시간 이후 과량의 촉매를 진공 여과로 제거하고, 잔류 용액을 감온 하에서 증발시켜 무색의, 묽은 조 오일을 수득하였다. 이를 최소량의 메틸렌클로라이드로 희석시키고 사전제조된 실리카겔 컬럼에 충진시키고 헥산/에틸아세테이트 경사 이동상(50% 내지 100% 에틸아세테이트)을 사용하여 투명한, 무색 오일로서 표제 화합물 2a 및 2b 1.02 g(이론치의 49%)를 효과적으로 분리시켰다. ¹H 및 and ¹³C NMR은 실시예 1에 기술된 상기 언급된 생성물 분석과 일치하였다.

C. THF-2,5-디아세토니트릴의 전 환원에 의한 THF-2,5-디아민의 합성

산화된 생성물과 연관되는 앞서의 실시예들처럼, THF-디올이 먼저 설폰화에 적용되고 유도체화된다. 계속해서 그 결과의 THF-설포네이트가 시안화물과 같은 친핵체와 반응하여 디아세토니트릴 종을 생성한다. 이하는 디아민 합성 방법의 구체예를 제공하며, 이는 디아세토니트릴 종의 전 환원에 대한 2개의 실행가능한 경로들을 갖는다.

실시예 경로 1: 금속 하이드라이드를 사용하여 bHMTHFs 1a 및 1b로부터의 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디에탄아민 2a 및 2,2'-((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디에탄아민 2b의 합성

실험: PTFE 코팅된 자석교반막대가 장착된, 화염 건조된, 10 ㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에 1a 및 1b의 9:1 혼합물 125 ㎎(0.832 mmol) 및 5 ㎖의 무수 THF를 채웠다. 균질한 혼합물을 포화 염수/얼음욕 내에서 -10℃까지 냉각시키고, 교반하면서, THF(LAH) 중의 1M 리튬알루미늄 하이드라이드 용액 1.67 ㎖(1.67 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 완전 첨가 후, 얼음욕을 제거하고 반응을 실온에서 2 시간 동안 지속시켰다. 이 시간 이후, 고체를 여과하고, 여액을 0.5M HCl 용액 2 ㎖로 세척하였다. 계속해서 진공 중에서 과량의 용매를 제거하여 밝은 황색 시럽으로서 2a 및 2b 121 ㎎(이론치의 92%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 ㎒, CDCl₃, 현저한 시스 신호) δ (ppm) 4.95 (s, 4H), 3.51 (m, 2H), 2.79 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 6H); ¹³C NMR (100 ㎒, CDCl₃, 현저한 시스 신호) δ (ppm) 80.8, 40.5, 37.9, 32.0 ppm.

실시예 경로 2: 촉매 수소화를 통하여 bHMTHFs 1a 및 1b로부터의 2,2'-((2R,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디에탄아민 2a 및 2,2'-((2S,5S)-테트라하이드로퓨란-2,5-디일)디에탄아민 2b의 합성.

실험: 300 ㏄ 스테인레스강 Parr 반응기 용기에 1a 및 1b의 9:1 혼합물 250 ㎎(1.65 mmol), 200 ㎎의 10% Pd/C 및 100 ㎖의 무수 에탄올을 채웠다. 용기를 반응기 장치에 고정시키고, 밀봉하고, 1000 psi와 동등한 용적의 수소가스(H₂)로 3회 퍼지시키고, H₂로 1200 psi로 가압하였다. 500 rpm으로 오버헤드 교반하면서, 수소화 반응을 2 시간 동안 실온에서 진행시켰다. 이 시간 이후, 고체를 여과하고, 과잉의 용매를 감압 하에서 제거하여 투명한 점성 오일로서 2a 및 2b 258 ㎎(이론치의 98%)을 수득하였다.

본 발명은 실시예를 통해 일반적으로 그리고 상세하게 기술되었다. 당해 기술분야에서 숙련된 자로서는 본 발명이 특별히 기술된 구체예로 필수적으로 제한되어야 하는 것은 아니고, 본 발명의 관점 내에서 사용될 수 있는 현재 공지되거나 개발될 다른 등가의 구성요소들을 포함하여 하기 청구범위 또는 그의 등가물로 정의된 바와 같은 본 발명의 관점으로부터 벗어남이 없이 변형 및 변경들이 이루어질 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 달리 변형들이 본 발명의 관점으로부터 벗어나지 않는 한, 그 변형들은 여기에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

Claims

a) 설포네이트를 사용하여 bHMTHF를 유도체화하여 테트라하이드로퓨란-2,5-디일-비스(메틸렌)-비스(설포네이트)를 생성시키는 단계;
b) 상기 테트라하이드로퓨란-2,5-디일-비스(메틸렌)-비스(설포네이트)로부터 적어도 하나의 설포네이트 이탈기를 친핵체로 치환하는 단계; 및
c) 0 이하의 pKa를 갖는 강산으로 충분히 가수분해시켜 디-애시드를 생성시키거나,
d) 부분적으로 환원시켜 디-알데히드를 생성시키거나,
e) 충분히 환원시켜 디에틸-아민을 생성시키는 단계
를 포함하는, 2,5-비스(하이드록시메틸)-테트라하이드로퓨란(bHMTHF)으로부터 산화된 생성물 또는 아민 생성물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 디-애시드가 테트라하이드로퓨란-2,5-디일-디아세트산인 방법.
제1항에 있어서, 상기 디-알데히드가 테트라하이드로퓨란-2,5-디아세트-알데히드인 방법.
제1항에 있어서, 상기 설포네이트가 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 및 p-톨루엔설포네이트 중의 적어도 하나인 방법.
제1항에 있어서, 상기 설포네이트를 사용한 상기 유도체화가 질소-중심 화합물인 친핵성 염기 촉매를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 설포네이트 이탈기의 상기 치환 반응이 시안화물 친핵체를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 테트라하이드로퓨란-2,5-디일-비스(메틸렌)-비스(설포네이트)로부터의 상기 설포네이트 이탈기의 상기 치환 반응이 디아세토니트릴 유도체를 생성하는 방법.
제7항에 있어서, 상기 디아세토니트릴 유도체가 시스 또는 트랜스 이성질체:
제1항에 있어서, 상기 bHMTHF의 상기 유도체화가 110℃ 이상의 끓는점 및 ε_r 25 이상의 비유전율을 갖는 용매의 용액 중에서 수행되는 방법.
제9항에 있어서, 상기 용매가 120℃ 이상의 끓는점 및 ε_r 30 이상의 비유전율을 갖는 방법.
제1항에 있어서, 상기 설포네이트 이탈기의 상기 치환 반응이 비양성자성 용매 중에서 수행되는 방법.
제11항에 있어서, 상기 비양성자성 용매가 디메틸설폭사이드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 헥사메틸포스포르아미드, 및 니트로벤젠 중의 적어도 하나인 방법.
제1항에 있어서, 상기 강산이 수성 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 과염소산, 황산, p-톨루엔설폰산, 트리플산, 메탄설폰산 및 벤젠설폰산 중의 적어도 하나인 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법이 트리플루오로메탄설포네이트 이외의 설포네이트 종을 사용한 유도체화를 위하여 약 10℃ 내지 약 180℃의 온도 범위 이내에서 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법이 트리플루오로메탄설포네이트를 사용한 유도체화를 위하여 약 -25℃ 내지 약 0℃의 온도 범위 이내에서 수행되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법이 상기 친핵체로의 치환을 위하여 약 0℃ 내지 약 200℃의 온도 범위 이내에서 수행되는 방법.
제16항에 있어서, 상기 방법이 약 125℃ 내지 약 180℃의 온도 범위 이내에서 수행되는 방법.
제1항에 있어서, HMF로부터 유도된 시스 및 트랜스 bHMTHFs의 9:1 부분입체이성질체 혼합물이 a) THF-2,5-디아세트산의 9:1 부분입체이성질체 혼합물; 또는 b) THF-2,5-디아세트알데히드의 9:1 부분입체이성질체 혼합물; 또는 c) THF-2,5-디아민의 9:1 부분입체이성질체 혼합물로 전환되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 THF-2,5-디아세토니트릴이 적어도 1) 입체장애된 유기-금속 하이드라이드 또는 2) 촉매를 사용하여 상기 THF-2,5-디아세트알데히드로 부분적으로 환원되는 방법.
제19항에 있어서, 상기 촉매가 a) 수소의 부재 중의 니켈 촉매 또는 b) 팔라듐 촉매인 방법.
제1항에 있어서, 상기 THF-2,5-디아세토니트릴이 적어도 1) 입체장애된 유기-금속 하이드라이드 또는 2) 촉매를 사용하여 상기 THF-2,5-디아민으로 충분히 환원되는 방법.
와 같은 제1항에 따라 제조된 테트라하이드로퓨란-2,5-디아세트산의 시스 또는 트랜스 이성질체.
와 같은 테트라하이드로퓨란-2,5-디아세트알데히드의 시스 또는 트랜스 이성질체.
제23항에 있어서, 상기 테트라하이드로퓨란-2,5-디아세트-알데히드가 제1항에 따라 제조되는 것인 테트라하이드로퓨란-2,5-디아세트알데히드.
와 같은 테트라하이드로퓨란-2,5-디아민의 시스 또는 트랜스 이성질체.
제25항에 있어서, 상기 테트라하이드로퓨란-2,5-디아민이 제1항에 따라 제조되는 것인 테트라하이드로퓨란-2,5-디아민.