JP2016535084A

JP2016535084A - Ｔｈｆ−ジオールからの二酸、ジアルデヒド、またはジアミンの合成

Info

Publication number: JP2016535084A
Application number: JP2016549016A
Authority: JP
Inventors: ステンスラッド，ケネス
Original assignee: アーチャー−ダニエルズ−ミッドランドカンパニー
Priority date: 2013-10-17
Filing date: 2014-09-25
Publication date: 2016-11-10
Also published as: MX2016005015A; WO2015057365A3; US20160207894A1; EP3057946A2; AU2014334822A1; CN105555773A; KR20160083865A; CA2922405A1; EP3057946A4; WO2015057365A2

Abstract

再生可能バイオベース源、例えば、ＨＭＦおよび／またはその還元生成物、２，５−ビス（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン（bHMTHF）などから製造される環状二官能性分子の酸素化生成物、例えば、酸およびアルデヒドなど、または他の誘導体生成物、例えば、アミンおよびニトリルなどを合成するための単純でエレガントな化学的方法が記載されている。一般に、この方法は、ａ）スルホネートを使用してｂＨＭＴＨＦからテトラヒドロフラン−２，５−ジイル−ビス（メチレン）−ビス（スルホネート）を生成する工程と；ｂ）テトラヒドロフラン−２，５−ジイル−ビス（メチレン）−ビス（スルホネート）からの少なくとも１つのスルホネート脱離基を求核的に置換してＴＨＦ−ジニトリルを形成する工程と；ｃ）０以下のｐＫａを有する酸を用いてＴＨＦ−ジニトリルを酸化して二酸を生成する工程、またはｄ）ＴＨＦ−ジニトリルを部分的に還元してジアルデヒドを生成する工程、またはｅ）ＴＨＦ−ジニトリルを完全に還元してジアミンを生成する工程のいずれかとを伴う。

Description

優先権の主張
本願は、２０１３年１０月１７日に出願された米国仮出願第６１／８９１，９２８号からの優先権の利益を主張するものである。

本願は、ポリマー合成におけるモノマーとして、および一般に中間体として有用な環状二官能性材料、ならびにこのような材料の製造方法に関する技術分野におけるものである。詳細には、本発明は、再生可能バイオマス資源からのニトリル、カルボン酸、アルデヒド、およびアミンの合成に関係する。

近年、石油または化石系炭化水素から慣例的に調製されている環状二官能性材料のための再生可能源に基づく代替案において関心が拡大しており、理由は、石油資源がますます乏しく、高価になっているためである。豊富なバイオベースまたは再生可能資源として、炭水化物は、このような材料を生産するための実行可能な代替供給原料を代表する。バイオマスは、再生可能炭化水素源から付加価値製品に変換することができる炭水化物または糖（すなわち、ヘキソースおよびペントース）を含有する。

近年、研究者は、彼らの取り組みを、バイオマスを様々な多用途有機化学物質プラットフォーム用の持続可能な供給原料に変換するための効果的なプロセスを発見することに向けている。可能な下流の化学処理技術を考慮すると、糖の付加価値化学物質への変換は、非常に重要である。最近、糖からのフラン誘導体の生産が、持続可能なエネルギー供給および化学物質の生産を実現する潜在性のために化学において刺激された状態になっている。

炭水化物から直ちに製造される重要な中間体物質として、化合物５−（ヒドロキシメチル）−フラン−２−カルバルデヒド（HMF）は、多面的な基質を例証する。ＨＭＦは、化学合成の中間体である様々なフラン環誘導体の形成にとって、かつ石油資源から通常得られているベンゼン系環化合物の潜在的な代替品として適当な出発材料である。大規模製造技術の最近の発展は、ＨＭＦを商業的により利用可能な状態にすることを可能にした。この進歩は、様々な二次または誘導体生成物が製造される機会を提供し、それは、法外なコストを招くことなく付加価値化学化合物の潜在性を増大させることができる。しかし、ＨＭＦは、誘導体を製造するための源として以外に化学物質自体として限られた用途を有する。さらに、ＨＭＦ自体は、いくぶん不安定であり、長い貯蔵で重合および／または酸化する傾向がある。ＨＭＦ自体の不安定性および限られた用途に起因して、研究が広がって、様々なＨＭＦ誘導体の合成および精製を含むようになってきた。

穏やかな条件下で、スキーム１に表したように、ＨＭＦＡを触媒で完全に還元（水素化）すると、９０：１０のシス：トランスジアステレオマー混合物で、そのＩＵＰＡＣ名：（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジメタノールＢおよび（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジメタノールＣ（２，５−ビスヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン（本明細書でbHMTHFとも呼ばれる）と総称される）としても公知のＴＨＦ−ジオールが生成される。

ｂＨＭＴＨＦは、修飾されると、石油系源から慣例的に得られてきた様々な構造的に類似の分子の代替品として機能を果たすことができる多用途の分子である。

これまで、ｂＨＭＴＨＦを使用する化学的誘導体の研究は、化合物の大きいコストおよび相対的な不足（例えば、商業的に１グラム当たり約＄２００）にある程度起因して、限られた注目を受けてきた。最近、ｂＨＭＴＨＦおよびこれらの誘導体化合物の潜在性を解放する方法の必要性が生じており、理由は、これらの化学エンティティが、ポリマー、溶媒、添加剤、潤滑剤、および可塑剤などを調製するための有益なグリコール酸先行物として注目を獲得してきているためである。さらに、ｂＨＭＴＨＦの固有の、不変の対掌性は、これらの化合物を、不斉有機合成の新興のキラル補助分野における医薬品用途または候補の潜在的な種として有用にする。潜在的な用途を考慮すると、ｂＨＭＴＨＦから誘導体を合成することができるコスト効率的で単純な方法が、バイオマス由来炭素資源をより良好に利用する方法と同様に、工業化学物質および特殊化学物質の両方の製造者によって高評価されるはずである。

本開示は、一つには、再生可能バイオベース源、例えば、ＨＭＦおよび／またはその還元生成物、２，５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン（bHMTHF）などから製造される環状二官能性分子の酸素化生成物、例えば、酸およびアルデヒドなど、または他の誘導体生成物、例えば、アミンおよびニトリルなどを合成するための単純でエレガントな化学的方法を記載する。一般に、本方法は、ａ）スルホネートを使用してｂＨＭＴＨＦを誘導体化して、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル−ビス（メチレン）−ビス（スルホネート）を生成する工程と；ｂ）テトラヒドロフラン−２，５−ジイル−ビス（メチレン）−ビス（スルホネート）からの少なくとも１つのスルホネート脱離基を求核体と置換する工程と；ｃ）０以下のｐＫａを有する強ブレンステッド酸を用いて完全に加水分解して二酸を生成する工程、またはｄ）部分的に還元してジアルデヒドを生成する工程、またはｅ）完全に還元してジアミンを生成する工程のいずれかとを包含する。

別の態様では、本発明概念は、本方法の異なるシスおよびトランス異性体の前駆体または中間体、および生成物も包含する。

シアン化物がスルホネート脱離基の求核置換において使用されるとき、ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリル：２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトニトリルＡおよび２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトニトリルＢが生成される：

ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルを酸で酸化するとき、ＴＨＦ−２，５−二酢酸：２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）二酢酸Ａ、および２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）二酢酸Ｂが生成される：

ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルを選択的に還元するとき、ＴＨＦ−２，５−ジアセトアルデヒド：２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトアルデヒドＡ、および２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトアルデヒドＢが生成される：

ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルを完全に還元するとき、ＴＨＦ−２，５−ジアミン：２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジエタンアミンＡ、および２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジエタンアミンＢが生成される：

本精製方法の追加の特徴および利点を、以下の詳細な説明で開示する。上記の概要ならびに以下の詳細な説明および実施例はともに、本発明を単に代表するものであり、主張した本発明を理解するための全体像を提供するように意図されていることが理解される。

セクションＩ．− 説明
本合成方法は、ＴＨＦ−ジオールからの１）酸化生成物、２）部分還元生成物、または３）完全還元生成物のいずれかの潜在的な工業的大容量生産のための新しい経路を開くものである。一般に、異なる生成物の全体的な調製プロセスは、３工程反応シーケンスを伴う。生成物合成のそれぞれに共通して、最初の２つの反応工程では、ＴＨＦ−ジオールからジアセトニトリルバリアントが生成される。第３の反応工程は、所望の生成物に応じて変更することができ；特に、ジアセトニトリル種が酸化されるとき、対応する二酢酸種が生成され；ジアセトニトリルが部分的にまたは選択的に還元されるとき、対応するジアルデヒド種が生成され；ジアセトニトリル種が完全に（fully）または完全に（completely）還元されるとき、対応するジエチル−アミン種が生成される。

例えば、スキーム２に例示したような酸素化生成物についての一実施形態によれば、ＴＨＦ−ジオールが、最初にスルホン化によって誘導体化され；第２に、結果として生じるジスルホネートが、スルホネート脱離基を置換する求核体と反応され；第３に、結果として生じるジニトリルがそれぞれ酸化または部分的に還元されて、二酸またはジアルデヒドが生成される。本プロセスは、相対的に穏やかな条件下（例えば、試薬に応じて、約−２０℃または−１０℃〜約１５０℃）で実施され、ＴＨＦ−ジオールの対応する酸またはアルデヒドへの５０％または６０％より良好な変換という良好な収率を生じさせる。

やはりスキーム２に示されている別の実施形態では、最初の２つの反応工程の後、ジニトリル種が完全に還元されるとき、ジアミンが製造される。スキーム３は、この完全な還元工程を例示する。このプロセスは、ジアミン種の５０％超というかなりの収率を生じさせる。

ＴＨＦ−ジアセトニトリル種は、対応するＴＨＦ−二酢酸、ＴＨＦ−ジアセトアルデヒド、またはＴＨＦ−ジアミンへの多用途の前駆体である。特に、得られる化合物は、例えば、ａ）２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）二酢酸、および２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）二酢酸（総称して、THF−２，５−二酢酸）；ｂ）２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトアルデヒド、および２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトアルデヒド（総称して、THF−２，５−ジアセトアルデヒド）；またはｃ）２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジエタンアミン、および２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジエタンアミン（総称して、THF−２，５−ジアミン）でありうる。

これらの得られる化合物のそれぞれは、化学プラットフォームまたは供給原料；すなわち、ポリマー合成などの様々な用途において有用な構成単位として、または様々な他の化学材料および工業材料の前駆体として機能を果たすことができることが想定される。これらの前駆体の固定された不斉中心も、魅力的な特徴である。これらの類似体は、付加価値化学物質としてよりいっそうの魅力を獲得するので、これらの新規誘導体、三次生成物がさらに研究されて工業的可能性を伴った独特の性質が暴かれることになる可能性が高い。

Ａ．スルホン化
本調製プロセスのスルホン化反応においてｂＨＭＴＨＦのジスルホネートを生成するために、様々なスルホネートを使用することができ、このスルホネートしては、それだけに限らないが、メシレート（メタンスルホネート）、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｏ−

（-OMs）；トリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）、ＣＦ_３ＳＯ_２Ｏ−

（-OTfs）；トシレート（ｐ−トルエンスルホネート）、ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２Ｏ−

（-OTs）；エシレート（エタンスルホンネート）、Ｃ_２Ｈ_５ＳＯ_２Ｏ−

（-OEs）；ベシレート（ベンゼンスルホネート）、Ｃ_６Ｈ_５ＳＯ_２Ｏ−

（-OBs）、ならびに限定することなく他のアルキルおよびアリールスルホネートがある。

最も強力な脱離基として、トリフレート（TfO）がより好適である。この反応は、相対的に速いカイネティクスを呈し、活性化されたトリフル酸複合体（triflic complex）を生成する。この反応は、通常、反応カイネティクスをより容易に制御するために０℃未満（例えば、典型的には約−１０℃または−１２℃〜約−２０℃または−２５℃）の低温で行われる。遊離トリフレートは、完全に非求核性であるので、この反応は本質的に非可逆性である。次いで、トリフル酸複合体は、ｂＨＭＴＨＦと直ちに反応し、求核性塩基（例えば、ピリミジン、ジメチル−アミノピリジン、イミダゾール、ピロリジン、およびモルホリン）を同時に放出およびプロトン化して、ｂＨＭＴＨＦ−トリフレートを形成する。

トシレート、メシレート、ブロシレート、ベンゼンスルホネート、エチルスルホネート、または他のスルホネート種は、核脱離を与え、トリフレートで実現されるものに見合った全収率をはっきり示すことにおいて、トリフレートと同じぐらい有効でありうる。しかし、これらの他のスルホネートは、トリフレートと比較してよりゆっくりと反応する傾向がある。これを補償するために、これらの他の種を使用するとき、より高い温度での操作がより良好な収率のために典型的には必要とされる。

対応するジスルホネートへのスルホネートとのｂＨＭＴＨＦの反応では、これらの他のスルホネート種についての作用温度パラメーターは、少なくとも５〜６時間、いくつかの例では最大で約２４時間の反応時間にわたって、約０℃〜約５０℃でありうる。一部の実施形態では、反応工程は、特定の種に応じて周囲室温またはそれ付近（例えば、約１０℃、１５℃、または２０℃〜約３０℃、または４０℃；典型的には約１７℃または１８℃〜約２２℃、２５℃、または２７℃）で実施することができる。

全体的に、本合成プロセスは、添付の実施例で実証したように、素晴らしい収率のｂＨＭＴＨＦのジスルホネートを生じさせることができる。本プロセスは、ｂＨＭＴＨＦから少なくとも５０％、典型的には、５５％超または６０％超の適度に高いモル収率でｂＨＭＴＨＦのジスルホネートの生産を可能にする。反応条件および時間を適切に制御すると、ｂＨＭＴＨＦのジスルホネートは、７０％以上、典型的には８０％以上もしくは９０％以上、またはそれより良好な収率で生成される。ＴＨＦ−ジオールまたはＨＭＦ出発材料は、商業的に得る、または相対的に安価な、広く利用可能な生物学的に誘導される供給原料から合成することができる。（類似の反応については、２０１３年４月２９日に出願された米国仮出願第６１／８１６，８４７号、K.Stensrud、「5-（Hydroxymethyl）Furan-2-Carbaldehyde（HMF）Sulfonates and Process for Synthesis Thereof」を参照。その内容は、参照により本明細書に組み込まれている。）

Ｂ．求核置換
求核置換は、合成プロセスの少なくとも２つの部分で行われる。第１に、上述したようにスルホン化反応中に、ｂＨＭＴＨＦは、求核性塩基を放出およびプロトン化する。一実施形態では、求核体は、ピリミジンなどの窒素中心化合物であり、これは、ｂＨＭＴＨＦのその対応するジスルホネートへの変換を触媒する塩基として使用される。

第２に、ｂＨＭＴＨＦのジスルホネートは、一実施形態によればシアン化物である別の求核体と反応される。（ジアセトニトリルがシアン化物求核体で生成された後、bHMTHF自体は、シアン化物誘導体化bHMTHFとも呼ばれうる。）シアン化物種は、シアン化物塩でありえ、この塩としては、例えば、それだけに限らないが、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化トリメチルシリル、シアン化セシウム、テトラブチルアンモニウムシアニド、テトラエチルアンモニウムシアニド、シアン化銅（I）、シアン化銀、シアン化金、シアン化水銀（II）、シアン化亜鉛、シアン化白金（II）、シアン化パラジウム（II）、シアン化コバルト（II）がある。これらのシアン化物種のそれぞれは、高い収率（例えば、８５％以上または９０％以上）でＴＨＦ−２，５−ジスルホネートからＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリル前駆体を形成するのに有効であるが、より一般には、コストおよび利用可能性の理由で、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウム、シアン化トリメチルシリル、テトラブチルアンモニウムシアニド、シアン化銀、およびシアン化銅種が使用される。ある特定の例では、ＫＣＮがより好都合な種であり、理由は、カリウムがナトリウムより強い陰イオンとしてより大きい反応性を呈するためである。

シアン化物と反応されるとき、ＴＨＦ−ジスルホネートは、ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルの９：１のジアステレオマー混合物に変換する。ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルの収率は、７０％超もしくは７５％超、典型的には８０％以上もしくは９０％以上、またはそれ以上である。

ＴＨＦ−２，５−ジスルホネートの対応するジアセトニトリルへの変換では、使用される溶媒は、少なくとも７５℃〜最大で約２００℃の沸点を有する。このことは、ある特定の実施形態では、反応温度は、約１２０℃〜約１７５℃、典型的には約１１０℃〜約１５０℃に及ぶ場合があるが、より高いまたはより低い他の温度（例えば、約８０℃、９５℃、または１００℃〜約１４０℃、または１９０℃；典型的には約９０℃または１１０℃〜約１３０℃または１５０℃、１７０℃、または１８０℃）も可能であるので望ましい。

Ｃ．溶媒＆操作可能な条件
本合成プロセスでは、非プロトン性溶媒が好都合であり、理由は、これらが求核体を、ほとんど溶媒和を伴わないで露出させ、したがって、Ｓｎ２反応を増強するためである。非プロトン性溶媒では、より大きい誘電率は、溶媒が一次試薬と反応することを防止するのに役立つことができ、したがって副生成物の形成を最小限にする。

本合成プロセスの反応は、ε_ｒ２５以上、典型的には約３０以上または３５以上の比誘電率を有する溶媒中で行われる。例えば、ＤＭＳＯおよびＤＭＦは、相対的に高い誘電率（例えば、約３０または３２）を呈する。高い沸点および誘電率を有する他の溶媒、例えば、ＮＭＰおよびＤＭＡなどは、スルホネート置換反応のためのシアン化物において有効である。ｂＨＭＴＨＦをスルホネートで誘導体化する反応は、１１０℃以上の沸点を有する溶媒の溶液中で実施される。

本明細書の反応は、ｂＨＭＴＨＦの対応するジスルホネートへの定量的変換を実現するのに使用される。ある特定の好適な実施形態では、少なくとも３０または３５の誘電率を有する溶媒が、ＴＨＦ−２，５−ジスルホネートの対応するＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルへの変換において使用される。

Ｄ．生成物
本合成プロセスの第３の工程では、ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルが酸化または還元されるときの各それぞれの実施形態によれば、シスおよびトランスｂＨＭＴＨＦの９：１のジアステレオマー混合物が、ＴＨＦ−２，５−二酢酸、ＴＨＦ−ジアセトアルデヒド、またはＴＨＦ−ジアミンの９：１のジアステレオマー混合物に変換される。

酸化反応は、スキーム４に例示されたものなどの対応するＴＨＦ−２，５−二酢酸を生じさせる。

ＴＨＦ−２，５−ジイル−ジアセトニトリルは、濃縮水性ブレンステッド酸溶液を用いた加水分解に付され、それは、酸化生成物をもたらす。強ブレンステッド酸は、０以下のｐＫａを有し、これとしては限定することなく、例えば、水性の塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフル酸、メタンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸を挙げることができる。

ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルのＴＨＦ−２，５−二酢酸への変換では、約０℃〜約１００℃の温度で反応を操作することができる。ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルからのＴＨＦ−２，５−二酢酸の収率は、８５％以上または９０％以上である。

第２のクラスの生成物は、ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルが溶媒媒体によって促進される転換によって、部分的に還元されて対応するＴＨＦ−２，５−ジアセトアルデヒドになるとき形成される。約−７８℃〜１１０℃の反応温度を使用することができる。ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルからのＴＨＦ−２，５−ジアセトアルデヒドの収率は、５０％以上である。一実施形態によれば、ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルをＴＨＦ−２，５−ジアセトアルデヒドに選択的に還元するのにヒンダード有機金属（例えば、アルミニウム）水素化物を採用することができ、一方、代替の実施形態では、担持触媒、例えば、ニッケルまたはパラジウムなどが使用される。濃縮ギ酸が、ＴＨＦ−２，５ジアセトニトリルのＴＨＦ−ジアセトアルデヒドへの触媒還元において溶媒として使用される。水素化反応は、通常、反応器内で約２５０ｐｓｉを超えない水素圧力での操作を伴う。一実施形態では、水性トリフルオロ酢酸マトリックスが、ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルのＴＨＦ−ジアセトアルデヒドへの選択的還元において溶媒として使用される。

ＴＨＦ−ジエチル−アミンは、ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルが完全に還元されるとき生成される第３のクラスの化合物である。反応は、約０℃〜約５０℃の反応温度範囲で行われる。ジアセトニトリルからのジエチル−アミンの収率は、８５％以上または９０％以上、通常９２％以上でありうる。一実施形態に準じると、不活性な無水マトリックス中のアンヒンダード有機金属（例えば、リチウム）水素化物が、ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルの対応するＴＨＦ−２，５−ジエチル−アミンへの完全な還元に利用され；別の実施形態では、水素ガスで飽和した、エタノール性マトリックス中に閉じ込められた炭素担持パラジウム触媒が有効である。これらの事例における水素圧力は、約１２００ｐｓｉを超えない。

セクションＩＩ．− 実施例
本合成系を、Ａ）二酢酸、Ｂ）ジアセトアルデヒド、およびＣ）ジエチル−アミン生成物を製造するための以下の実施例においてさらに例示する。

Ａ．ＴＨＦ−２，５−二酢酸異性体の合成
実施例１は、２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）二酢酸、４ａおよび２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）二酢酸、４ｂを合成するための一手法を実証する。

工程１：（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（トリフルオロメタンスルホネート）２ａ、および（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（トリフルオロメタンスルホネート）２ｂの合成。

実験：１／２インチ×１／８インチのテーパー付きＰＴＦＥ被覆磁気撹拌子を備えた、オーブン乾燥した２５ｍＬの単首丸底フラスコに、ＴＨＦ−ジオール１２２６ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）、ピリジン４１０μＬ（約３当量）、および無水塩化メチレン１０ｍＬを装填した。首をゴムセプタムでキャップし、針をアルゴン入口に付け、フラスコを飽和ブライン／氷浴（−１０℃）中に浸した。撹拌しながら、かつアルゴンブランケット下で、トリフル酸無水物５７４μＬ（３．４２ｍｍｏｌ）を、１５分の期間にわたって滴加した。添加が完了した後、フラスコを氷浴から取り出し、周囲温度に加温し、反応をさらに２時間継続した。この時間の後、アリコートを取り出し、比較のためのＴＨＦジオール出発材料からのスポットと隣接して、シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート上に一部をスポットした。プレートを、１００％酢酸エチル溶離液を使用して展開した。モリブデン酸セリウム（cerium molydate）で染色した後、生成物混合物は、１つの別個のスポット、Ｒ_ｆ１＝０．６７（THF-ジオールジトリフレート）を露呈した。ベースライン（Ｒ_ｆ＝０）でバンドは観察されず、すべてのＴＨＦ−ジオール試薬が変換されていたことを示した。固形分を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、２ａ、２ｂ、黄色粘性油状物６６６ｍｇ（理論値の９８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，主にｃｉｓ異性体，２ａ）δ（ｐｐｍ）４．５８（ｍ２Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ主にｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）１２０．４４、８４．２、７３．５、３０．３

工程２：２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトニトリル３ａ、および２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトニトリル３ｂの合成。

実験：１／２インチ×１／８インチのテーパー付きＰＴＦＥ被覆磁気撹拌子を備えた、オーブン乾燥した２５ｍＬの単首丸底フラスコに、２ａおよび２ｂ６５０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム１６１ｍｇ（３．２８ｍｍｏｌ）、ならびに無水ＤＭＳＯ５ｍＬを装填した。反応物を一晩活発に撹拌した。この時間の後、アリコートを取り出し、比較のための２ａ、２ｂからのスポットと隣接して、シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート上に一部をスポットした。プレートを、溶離液としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して展開した。モリブデン酸セリウムで染色した後、生成物混合物は、１つの別個のスポット、Ｒ_ｆ１＝０．５８（THF-ジオールジトリフレート）を露呈した。２ａ、２ｂに対応するＲ_ｆ＝０．４１でバンドは観察されず、これらの反応物が完全に変換されていたことを示した。溶液を５０ｍＬの分液漏斗に移し、塩化メチレン１５ｍＬおよび水２５ｍＬで希釈した。有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として３ａ、３ｂ２２２ｍｇ（理論値の９０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，主にｃｉｓ異性体，３ａ）δ（ｐｐｍ）３．９２（ｍ２Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ主にｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）１１４．２３、６９．８、３０．２、２０．１。

工程３：２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）二酢酸４ａおよび２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）二酢酸、４ｂの合成

実験：八角形の磁気撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、３ａ、３ｂ２００ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）、および３Ｎ水性ＨＣｌ１０ｍＬを装填した。混合物を２時間活発に撹拌し、その時間の後、アリコートを取り出し、^１３ＣＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ^６−ＤＭＳＯ）によって分析した。１１４．２３ｐｐｍでのシグネチャーニトリル信号（signature nitrile signal）の非存在と結合した１７３．４ｐｐｍでの顕著な信号は、完全な変換が起こっていたことの説得力のある証拠であった。次いで過剰の溶媒を真空で除去し、ベージュ色固体として４ａおよび４ｂ２３１ｍｇ（９２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，４００ＭＨｚ，主にｃｉｓ異性体，４ａ）δ（ｐｐｍ）４．０１（ｍ２Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，１００ＭＨｚ主にｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）１７１．３、７６．５、４０．２、３０．６。

実施例２は、代替のスルホネート種、シアン化物試薬、および／または溶媒を使用する繰り返しを実証する。

工程１．（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）およびジアステレオマーの合成

実験：１／２インチ×１／８インチのテーパー付きＰＴＦＥ被覆磁気撹拌子を備えた、オーブン乾燥した２５ｍＬの単首丸底フラスコに、ＴＨＦ−ジオール１ａおよび１ｂ３００ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）、ｐ−塩化トルエンスルホニル８６６ｍｇ（塩化トシル、４．５４ｍｍｏｌ）、ピリジン５５０μＬ（約３当量）、ジメチルアミノピリジン２．７ｍｇ（DMAP、０．２２７ｍｍｏｌ）、ならびに無水塩化メチレン１０ｍＬを装填した。首をゴムセプタムでキャップし、針をアルゴン入口に付け、アルゴンブランケット下で一晩活発に撹拌した。この時間の後、溶液を１００ｍＬの分液漏斗に移し、塩化メチレン２０ｍＬで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ溶液１０ｍＬで３回洗浄した。各洗浄後に、水層を取り出し、残留有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮し、減圧下で濾過した後、（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）およびジアステレオマーを表す薄黄色固体９２２ｍｇ（理論値の９２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ，主にｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，６Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ主にｃｉｓ異性体）δ（ｐｐｍ）１４６．７、１４２．６、１３２．１、１２９．３、８４．０、７２．５、３０．６、２２．１

工程２．２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトニトリルおよびジアステレオマーの合成

実験：１／２インチ×１／８インチのテーパー付きＰＴＦＥ被覆磁気撹拌子を備えた、オーブン乾燥した２５ｍＬの単首丸底フラスコに、（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）およびジアステレオマー７００ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）、ならびに無水ＤＭＦ５ｍＬを装填した。フラスコをアルゴンに付けられたゴムセプタムでキャップし、撹拌しながら、かつアルゴン下で、シアン化トリメチルシリル４３８μＬ（３．５０ｍｍｏｌ）を注入滴下した。次いでセプタムをアルゴン入口に取り付けられた還流冷却器と置き換え、溶液を１５０℃で一晩活発に撹拌した。この時間の後、アリコートを取り出し、比較のためのＴＨＦジオール出発材料からのスポットと隣接して、シリカゲル薄層クロマトグラフィープレート上に一部をスポットした。プレートを、溶離液としてヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して展開した。モリブデン酸セリウムで染色した後、生成物混合物は、１つの別個のスポット、Ｒ_ｆ１＝０．５８（THF-ジオールジトリフレート）を露呈した。反応物に対応するＲ_ｆ＝０．４１でバンドは観察されず、これらが完全に変換されていたことを示した。溶液を５０ｍＬの分液漏斗に移し、塩化メチレン１５ｍＬおよび水２５ｍＬで希釈した。有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトニトリルおよびジアステレオマー２１６ｍｇ（理論値の９１％）を得た。^１ＨＮＭＲおよび^１３ＣＮＭＲスペクトルは、以前に記載したものと一致した。

工程３．２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）二酢酸およびジアステレオマーの合成

これらの化合物を調製するための同じ反応条項は、以前に詳述した通りであった。

Ｂ．ＴＨＦ−２，５−ジニトリルの部分的還元によるＴＨＦ−２，５−ジカルバルデヒドの合成
ジカルバルデヒドを製造するためのプロセスは、第３の反応工程まで、二酸について記載したものと同様である。酸化の代わりに、ＴＨＦ−２，５−ジニトリルを部分的に還元する。以下の実施例は、ジアセトニトリルを対応するアルデヒドに変換するためのいくつかの異なる手法を実証する。

実施例１：低温で水素化ジイソブチルアルミニウムを使用する２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトニトリルおよびジアステレオマーの、２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトアルデヒドおよびジアステレオマーへの変換。

実験：磁気撹拌子を備えた火炎乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコに、２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトニトリル１ａおよび２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトニトリル１ｂの９：１の混合物２００ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）、ならびに無水ジクロロメタン１０ｍＬを装填した。フラスコを、アルゴン入口に付けられたゴムセプタムでキャップし、次いで飽和ドライアイス／アセトンスラリー（−７８℃）中に浸した。撹拌しながら、かつアルゴン下で、塩化メチレン中の１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液１．３３ｍＬを５分にわたって滴加し、反応を−７８℃で１時間継続した。この時間の後、ドライアイス／アセトン浴を除去し、反応を最小量の水でクエンチした。固形分を濾過し、透過液を７２時間にわたって真空で濃縮し、透明無色油状物１９８ｍｇを生じさせた（理論値の９５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，主にｃｉｓ生成物）δ（ｐｐｍ）９．７５（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，主にｃｉｓ生成物）δ（ｐｐｍ）１９８．４、７３．２、５０．７、２９．７。

実施例２：ギ酸中のラネーニッケルを使用する２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトニトリルおよびジアステレオマーからの２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトアルデヒドおよびジアステレオマーの合成。

実験：磁気撹拌子を備えた１００ｃｃの丸底フラスコに、２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトニトリル１ａおよび２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトニトリル１ｂの９：１の混合物１ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル２ｇ、ならびに約８８％のギ酸５０ｍＬを装填した。次いでフラスコにＡｌｌｉｈｎ冷却器を取り付け、混合物を２時間加熱還流した。この時間の後、溶液を周囲温度に冷却し、次いでブフナー漏斗を使用して真空濾過した。次いで残遺物を４８時間にわたって減圧下で濃縮し、緩い無色油状物を得た。次いでこれを水中に懸濁させ、３０分間加熱して沸騰させた。この時間の後、過剰の水を除去し、粗生成物を既製のシリカゲルカラムに装填した。これは、ヘキサン／酢酸エチル勾配移動相（５０％〜１００％の酢酸エチル）を使用して透明無色油状物として表題化合物２ａおよび２ｂ５８６ｍｇ（理論値の５６％）を有効に隔離した。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲは、アルデヒド変換の上記実施例１で描写した上述の生成物分析と一致した。

実施例３：穏やかな加水分解条件下での２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトニトリルおよびジアステレオマーの２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトアルデヒドおよびジアステレオマーへの部分触媒還元。

実験：オーバーヘッド撹拌機を有する２５０ｃｃのハステロイオートクレーブに、２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトニトリル１ａおよび２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジアセトニトリル１ｂの９：１の混合物２ｇ（１３．３２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ１ｇ、ならびに５０％水性トリフルオロ酢酸（TFA）溶液５０ｍＬを装填した。容器を密閉し、２５０ｐｓｉに対応するＨ_２のボリュームで３回パージし、次いでゲージの読みが２００ｐｓｉになるまでＨ_２で加圧した。混合物を室温で一晩４０℃にて撹拌し、この時間の後、過剰の触媒を真空濾過によって除去し、低減した温度下で残留溶液を蒸発させ、無色の緩い粗油状物を得た。これを最低量の塩化メチレンで希釈し、既製のシリカゲルカラムに装填した。これは、ヘキサン／酢酸エチル勾配移動相（５０％〜１００％の酢酸エチル）を使用して透明無色油状物として表題化合物２ａおよび２ｂ１．０２ｇ（理論値の４９％）を有効に隔離した。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲは、実施例１で描写した上述の生成物分析と一致した。

Ｃ．ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルの完全な還元によるＴＨＦ−２，５−ジアミンの合成
酸素化生成物に関する上記実施例と同様に、ＴＨＦ−ジオールを最初にスルホン化に付し誘導体化する。次いで得られたＴＨＦ−スルホネートをシアン化物（cynide）などの求核体と反応させてジアセトニトリル種を生成する。以下は、ジアミン合成プロセスの実施形態を提示するものである。このプロセスは、ジアセトニトリル種の完全な還元への２つの実行可能な経路を有する。

実験経路１：金属水素化物を使用するｂＨＭＴＨＦ１ａおよび１ｂからの２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジエタンアミン２ａおよび２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジエタンアミン２ｂの合成。

実験：ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌子を備えた、火炎乾燥した単首１０ｍＬの丸底フラスコに、１ａおよび１ｂの９：１の混合物１２５ｍｇ（０．８３２ｍｍｏｌ）、ならびに無水ＴＨＦ５ｍＬを装填した。均質な混合物を飽和ブライン／氷浴中で−１０℃に冷却し、撹拌しながらＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの１Ｍ溶液（LAH）１．６７ｍＬを１０分にわたって滴加した（１．６７ｍｍｏｌ）。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応を室温で２時間継続した。この時間の後、固形分を濾過し、濾液を０．５ＭＨＣｌ溶液２ｍＬで洗浄した。次いで過剰の溶媒を真空で除去し、薄黄色シロップとして２ａおよび２ｂ１２１ｍｇ（理論値の９２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，主にｃｉｓシグナル）δ（ｐｐｍ）４．９５（ｓ，４Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．６７（ｍ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，主にｃｉｓシグナル）δ（ｐｐｍ）８０．８、４０．５、３７．９、３２．０ｐｐｍ。

実験経路２：触媒水素化を介したｂＨＭＴＨＦ１ａおよび１ｂからの２，２’−（（２Ｒ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジエタンアミン２ａおよび２，２’−（（２Ｓ，５Ｓ）−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ジエタンアミン２ｂの合成。

実験：３００ｃｃのステンレス鋼パーリアクター容器に、１ａおよび１ｂの９：１の混合物２５０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇ、ならびに無水エタノール１００ｍＬを装填した。容器を反応器装置に付け、密閉し、１０００ｐｓｉの水素ガス（Ｈ_２）に等しいボリュームで３回パージし、Ｈ_２で１２００ｐｓｉまで加圧した。５００ｒｐｍでオーバーヘッド撹拌しながら、水素化反応を室温で２時間続行した。この時間の後、固形分を濾過し、必要以上の量の溶媒を減圧下で除去し、透明粘性油状物として２ａおよび２ｂ２５８ｍｇ（理論値の９８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，主にｃｉｓシグナル）δ（ｐｐｍ）４．９５（ｓ，４Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．６７（ｍ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，主にｃｉｓシグナル）δ（ｐｐｍ）８０．８、４０．５、３７．９、３２．０ｐｐｍ。

本発明を一般に、かつ実施例によって詳細に記載してきた。本発明は、具体的に開示した実施形態に必ずしも限定されないが、本発明の射程内で使用される場合のある現在公知の、または開発されることになる他の等価なコンポーネントを含めた以下の特許請求の範囲またはこれらの均等物によって定義される本発明の射程から逸脱することなく、改変およびバリエーションが行われうることを当業者は理解する。したがって、変更が本発明の射程から別段に逸脱しない限り、その変更は本明細書に含まれると解釈されるべきである。

Claims

２，５−ビス（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン（bHMTHF）から酸素化生成物またはアミン生成物を調製するための方法であって、ａ）スルホネートを使用してｂＨＭＴＨＦを誘導体化して、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル−ビス（メチレン）−ビス（スルホネート）を生成する工程と；ｂ）前記テトラヒドロフラン−２，５−ジイル−ビス（メチレン）−ビス（スルホネート）からの少なくとも１つのスルホネート脱離基を求核体と置換する工程と；ｃ）０以下のｐＫａを有する強酸を用いて完全に加水分解して二酸を生成する工程、またはｄ）部分的に還元してジアルデヒドを生成する工程、またはｅ）完全に還元してジエチル−アミンを生成する工程のいずれかとを含む、方法。
前記二酸がテトラヒドロフラン−２，５−ジイル−二酢酸である、請求項１に記載の方法。
前記ジアルデヒドがテトラヒドロフラン−２，５−ジアセトアルデヒドである、請求項１に記載の方法。
前記スルホネートが、以下：メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、エタンスルホンネート、ベンゼンスルホネート、およびｐ−トルエンスルホネートのうちの少なくとも１種である、請求項１に記載の方法。
前記スルホネートを用いた前記誘導体化が、窒素中心化合物である求核性塩基触媒を伴う、請求項１に記載の方法。
前記スルホネート脱離基の前記置換反応が、シアン化物求核体を伴う、請求項１に記載の方法。
前記テトラヒドロフラン−２，５−ジイル−ビス（メチレン）−ビス（スルホネート）からの前記スルホネート脱離基の前記置換反応が、ジアセトニトリル誘導体を生成する、請求項１に記載の方法。
前記ジアセトニトリル誘導体が、シスまたはトランス異性体：

である、請求項７に記載の方法。
前記ｂＨＭＴＨＦの前記誘導体化が、１１０℃以上の沸点およびε_ｒ２５以上の比誘電率を有する溶媒の溶液中で実施される、請求項１に記載の方法。
前記溶媒が、１２０℃以上の沸点およびε_ｒ３０以上の比誘電率を有する、請求項９に記載の方法。
前記スルホネート脱離基の前記置換反応が、非プロトン性溶媒中で実施される、請求項１に記載の方法。
前記非プロトン性溶媒が、以下：ジメチルスルホキシド（DMSO）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（DMA）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（NMP）、ヘキサメチルホスホルアミド、およびニトロベンゼンのうちの少なくとも１種である、請求項１１に記載の方法。
前記強酸が、以下：水性の塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフル酸、メタンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸のうちの少なくとも１種である、請求項１に記載の方法。
トリフルオロメタンスルホネート以外のスルホネート種で誘導体化するために、約１０℃〜約１８０℃の温度範囲内で行われる、請求項１に記載の方法。
トリフルオロメタンスルホネートで誘導体化するために約−２５℃〜約０℃の温度範囲内で行われる、請求項１に記載の方法。
前記求核体と置換するために約０℃〜約２００℃の温度範囲内で行われる、請求項１に記載の方法。
約１２５℃〜約１８０℃の温度範囲内で行われる、請求項１６に記載の方法。
ＨＭＦから得られるシスおよびトランスｂＨＭＴＨＦの９：１のジアステレオマー混合物が、ａ）ＴＨＦ−２，５−二酢酸の９：１のジアステレオマー混合物；またはｂ）ＴＨＦ−２，５−ジアセトアルデヒドの９：１のジアステレオマー混合物；またはｃ）ＴＨＦ−２，５−ジアミンの９：１のジアステレオマー混合物に変換される、請求項１に記載の方法。
前記ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルが、１）ヒンダード有機金属水素化物または２）触媒を少なくとも使用して、部分的に還元されて前記ＴＨＦ−２，５−ジアセトアルデヒドになる、請求項１に記載の方法。
前記触媒が、ａ）水素の非存在下でのニッケル触媒である、またはｂ）パラジウム触媒である、請求項１９に記載の方法。
前記ＴＨＦ−２，５−ジアセトニトリルが、１）ヒンダード有機金属水素化物または２）触媒を少なくとも使用して、完全に還元されて前記ＴＨＦ−２，５−ジアミンになる、請求項１に記載の方法。
である、請求項１によって調製されるテトラヒドロフラン−２，５−二酢酸のシスまたはトランス異性体。
である、テトラヒドロフラン−２，５−ジアセトアルデヒドのシスまたはトランス異性体。
請求項１によって調製される、請求項２３に記載のテトラヒドロフラン−２，５−ジアセトアルデヒド。
である、テトラヒドロフラン−２，５−ジアミンのシスまたはトランス異性体。
請求項１によって調製される、請求項２５に記載のテトラヒドロフラン−２，５−ジアミン。