KR20160053083A - 폴리실세스퀴옥산을 코어로 하는 수용성 포르피린집합체 광감작제 및 그 제조방법 - Google Patents

폴리실세스퀴옥산을 코어로 하는 수용성 포르피린집합체 광감작제 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수용성 광역학 진단 또는 치료용 광감작제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 수용성 고분자인 TEG 덴드론과 광감작을 위해 광을 흡수할 수 있는 물질인 프로피린(porphyrin)을 결합시킨 고분자를 다면체 올리고머 실세스퀴옥산(POSS)에 결합시킨 새로운 복합체 고분자와, 해당 고분자를 포함하는 수용성 광역학 진단 또는 치료용 광감작제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 포르피린 광감작제에 TEG 덴드론(triethylene glycol dendron)을 도입함으로써 기존 광감작제보다 물에 대한 분산도가 향상되었고, 다시 TEG 덴드론-포르피린 결합체를 다면체 올리고머 실세스퀴옥산(POSS) 코어에 결합시켜 제조한 포르피린은, POSS의 규소(Si) 숫자만큼 TEG 덴드론-포르피린 결합체를 밀집시킬 수 있어서 포르피린 상호간 작용으로 더 긴 파장의 빛을 흡수하는(red-shift) 특징이 있고, 더 넓은 파장 범위의 빛을 흡수하는 장점이 있다.
또한 생체 내 환경에 유사한 PBS 용매에서 밀집된 Porphyrin이 광을 흡수하고, TEG 덴드론에 의하여 PBS(물을 포함) 용매에 대한 용해성이 부여되어, 생체내에서 효과적으로 활성 산소를 생성하는 역할을 할 수 있다.
이러한 특징은 광흡수 재료로서 공통적으로 보유하며, 광변환소재 및 바이오이미징 소재로도 이용될 수 있는 효과가 있다.

Description

폴리실세스퀴옥산을 코어로 하는 수용성 포르피린집합체 광감작제 및 그 제조방법{ WATER SOLUBLE PHOTOSENSITIZER WITH POLYSILSESQUIOXANE CORE AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 광역학 진단 또는 치료용 광감작제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 TEG 덴드론과 결합되어 수용성 작용기를 가진 포르피린을 다면체 올리고머 폴리실세스퀴옥산 코어에 결합시킴으로써 수용성 포르피린 집합체의 폴리실세스퀴옥산 유도체를 합성하고 이를 이용하는 광역학 진단 또는 치료용 광감작제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
광역학 치료법(photodynamic therapy; PDT)은 빛, 광감작제, 체내 활성산소를 이용한 요법으로, 광감작제를 체내에 주사하고 특별한 파장을 갖는 레이저 빛을 질병부위에 조사하여 질병을 치료하는 방법이다. 1904년 von Tappeiner와 Jadlbauer가 광과민반응에 산소의 필요성을 입증하고, 1907년 산소의존성 광감작 현상으로 설명하면서 광역학 치료법의 용어가 정립되고 학술적 연구가 시작되었으며, 1970년대 이후 미국과 일본 중심으로 급속하게 연구가 진전되어, 현재는 암의 진단과 치료, 자가골수이식, 항생제, AIDS 치료, 피부이식 수술이나 관절염 등 다양한 질환의 치료에 사용되고 있고, 그 응용 범위는 점차 확대되고 있는 추세이다.
더욱 구체적으로, 암 치료에 사용되는 광역학 치료법은 특정 파장의 빛을 흡수하는 광감작제 물질에 빛을 조사함으로써 체내 풍부한 산소와 외부 빛에 의한 화학반응으로 단일항 산소(singlet oxygen) 또는 자유 라디칼(free radical)이 생성되고 이러한 단일항 산소 또는 자유 라디칼이 정상세포는 그대로 보존시키면서 각종 병변부위나 암세포의 세포사멸을 유도하여 파괴함으로써 이루어진다.
광역학 치료법은 암세포에만 선별적으로 축적되어 기존의 암치료법인 외과적 수술이나 방사선 요법, 약물 요법의 부작용 및 암치료 이후의 후유증 문제점을 보완해 주고, 국소 마취만으로도 시술이 가능하며, 암이 발병한 기관이라 하더라도 그 기능과 형태를 보존할 수 있을 뿐만 아니라 조직 손상이나 흉터 등도 남기지 않는 장점이 있다.
광감작제 물질로 포르피린류(porphyrins), 클로린류(chlorins), 박테리오클로린류(bacteriochlorins), 프탈로시아닌류(phthalocyanine), 5-아미노레불린산류(5-aminolevulinic acid), 포르피센류(porphycenes) 등이 있는데, 광역학 치료법을 임상에 적용하는데 있어 소수성 광감작제로 인해 비경구투여가 가능한 제형으로 만들기 어려운 문제점이 있어서 수용성을 높일 필요가 있다. 그로 인해 현재 광역학 암치료에 사용되고 있는 대부분의 광감작제들은 생체내 투여되었을 때 낮은 용해도, 생체분자들과의 부적절한 상호작용 및 광감작제들 간의 상호엉김 현상으로 암조직으로의 선택적 전달에 한계가 있고 낮은 광반응성을 보여 치료의 효과가 낮은 문제점이 있다. 이상적인 광감작제는 단시간에 종양 축척도가 최대치에 이르며, 정상 조직에서는 빨리 대사되고 배설되며, 보다 장파장의 빛에 반응하여야 한다.
광반응성을 갖는 분자 크기의 무기물은 POSS(polyhedral oligomeric silsesquioxane)를 이용하였다. POSS는 그 크기가 분자 수준이고 관능기가 광 고분자 구성성분들과의 상용성이 뛰어나 높은 분산도를 나타내며, 그 결과 높은 투과도를 나타낸다. 더불어 POSS의 광 반응기들은 광민감도를 향상시키고 높은 회절효율 및 굴절율 차이를 유도한다. 광중합 반응시 POSS가 가교 구조를 유도하여 POSS의 나노 블록 구조와 더불어 부피 수축율을 낮추어주는 효과도 있다.
POSS를 포함하는 유-무기 복합재료 합성 고분자의 기본 구조는, 다면체 올리고머 실세스퀴옥산(POSS; Polyhedral Oligomeric Silsesquioxane) 계열의 물질이 고분자의 중심을 이루고, 아크릴아미드, 비스아크릴아미드, t-부틸아크릴아미드, 비닐카바졸, 알킬 아크릴레이트 및 다관능성 알킬 아크릴레이트, 벤질 아크릴레이트 및 다관능성 벤질 아크릴레이트 계열, 스티렌, 아크릴로니트릴, 비닐 이미다졸, 비닐 사이클로프로판 등의 관능기들이 다면체 올리고머 실세스퀴옥세인에 결합되는 형태를 가진다.
이러한 구조의 고분자는 내열성이 우수하고 절연성과 기체투과성 등이 우수하여 감광제 보호막, 반도체의 저유전 박막, 전도성 고분자, 발광 재료, 광섬유 보호 코팅제, 가스 분리막 등 다양한 분야에 응용되고 있다.
한국 등록특허 10-0865781 "광반응성을 갖는 분자 크기의 무기물이 포함된 높은 광민감도를 갖는 광고분자 조성물"은 광반응성을 갖는 분자 크기의 무기물을 함유하는 광고분자 및 그 제조방법에 관한 것으로, 이 발명에 따르면, 다면체 올리고머 실세스퀴옥세인(POSS)을 중심으로 한 고분자 매트릭스로 폴리메틸메타크릴레이트와 광중합 가능한 단량체로 비닐카바졸을 무기물, 개시제, 가소제와 함께 혼합하여 광고분자로 제조하였다. 하지만, 광역학 진단 및 치료제로 사용하는 목적이 없었고, 광역학치료제로서 적합한 성질을 개선하기 위한 관능기의 적용도 없었다.
기존 광감작제가 가진 문제점을 극복하기 위해, 수용성 고분자인 TEG 덴드론과 광감작을 위해 광을 흡수할 수 있는 물질인 포르피린(porphyrin)을 결합시킨 고분자를 다면체 올리고머 실세스퀴옥산(POSS)에 결합시킨 새로운 복합체 고분자를 제조하여 그 특성을 확인하였으며 이 고분자의 제조방법을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 종래 난용성 광감작제보다 물에 대한 분산도가 향상되고, 종래 광감작제보다 넓은 파장 범위의 빛을 흡수하고, 광감작제의 밀도를 높이며, 암세포에만 선별적으로 축적되어 세포 독성 효과를 지닌, 새로운 광역학 진단 또는 치료용 광감작제를 제공함에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 (1)로 표시되는, 다면체 올리고머 실세스퀴옥산에 결합된, 광흡수 재료를 제공한다.
[A-P-SiO1.5]n ... 화학식 (1)
상기 화학식 (1)에서, P는 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자이고, A는 수용성 단량체의 중합체인 고분자이고, n은 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 규소(Si)의 개수로서 8, 10, 12, 16 중 하나의 정수임.
상기 수용성 단량체의 중합체인 고분자는, TEG(triethylene glycol) 덴드론(dendron) 또는 PEG(polyethylene glycol)일 수 있다.
상기 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자는, 포르피린(porphyrin), 클로린(chlorin), 박테리오클로린(bacteriochlorin), 프탈로시아닌(phtalocyanine), 나프탈로시아닌(naphthalocyanine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 분자일 수 있다.
상기 다면체 올리고머 실세스퀴옥산은, 케이지(cage) 형태로 각 규소(Si)원자가 서로 연결된 것일 수 있다.
상기 수용성 단량체의 중합체인 고분자는, TEG(triethylene glycol) 덴드론(dendron)이고, 상기 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자는, 포르피린(porphyrin)이고, 상기 다면체 올리고머 실세스퀴옥산은, 상기 n이 8일 수 있다.
상기 포르피린(porphyrin)과 상기 n이 8인 다면체 올리고머 실세스퀴옥산(POSS)사이의, 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합은, 4-dimethylaminopyridine(DMAP)을 포함하는 에스테르(ester) 결합일 수 있다.
상기 에스테르(ester) 결합은, 가수분해 반응으로 분해될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 광흡수 재료를 포함하는 광역학 진단 또는 치료용 광감작제를 제공한다.
상기 광감작제는 630 내지 650 nm의 광선에 대하여 광감작 활성을 나타낼 수 있다.
상기 광감작제는 고형암을 광역학적으로 진단 또는 치료할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 광흡수 재료를 포함하는 광변환 소재를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 광흡수 재료를 포함하는 바이오이미징 소재를 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 수용성 단량체의 중합체인 고분자를 합성하는 단계; (2) 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자를 합성하고, 상기 (1)단계의 고분자와 결합시키는 단계; 및 (3) 다면체 올리고머 실세스퀴옥산을 상기 (2)단계의 분자와 결합시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (2)로 표시되는, 다면체 올리고머 실세스퀴옥산에 결합된, 광흡수 재료의 제조방법을 제공한다.
[A-P-SiO1.5]n ... 화학식 (2)
상기 화학식 (2)에서, P는 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자이고, A는 수용성 단량체의 중합체인 고분자이고, n은 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 규소(Si)의 개수로서 8, 10, 12, 16 중 하나의 정수임.
상기 (1)단계에서 수용성 단량체의 중합체인 고분자를 합성하는 것은, TEG(triethylene glycol) 단량체를 중합시켜 TEG 덴드론(dendron)을 합성하는 것일 수 있다.
상기 (2)단계에서 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자를 합성하는 것은, 포르피린(porphyrin) 링 구조 분자를 합성하는 것일 수 있다.
상기 (3)단계에서 다면체 올리고머 실세스퀴옥산은, 규소(Si)가 8이고 케이지 형태로 서로 연결된 것일 수 있다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 포르피린 광감작제에 TEG 덴드론(triethylene glycol dendron)을 도입함으로써 기존 광감작제보다 물에 대한 분산도가 향상되었고, 다시 TEG 덴드론-포르피린 결합체를 다면체 올리고머 실세스퀴옥산(POSS) 코어에 결합시켜 제조한 포르피린은, POSS의 규소(Si) 숫자만큼 TEG 덴드론-포르피린 결합체를 밀집시킬 수 있어서 포르피린 상호간 작용으로 더 긴 파장의 빛을 흡수하는(red-shift) 특징이 있고, 더 넓은 파장 범위의 빛을 흡수하는 장점이 있다.
또한 생체 내 환경에 유사한 Phosphate buffered saline(PBS) 용매(pH 7.4)에서 밀집된 Porphyrin이 광을 흡수하고, TEG 덴드론에 의하여 PBS(물을 포함) 용매에 대한 용해성이 부여되어, 생체내에서 효과적으로 활성 산소를 생성하는 역할을 할 수 있다.
이러한 특징은 광흡수 재료로서 공통적으로 보유하며, 광변환소재 및 바이오이미징 소재로도 이용될 수 있는 효과가 있다.
도 1은 TEG(3)-G(0)-CH2OH 합성과 브롬화 과정을 나타낸 도식.
도 2는 TEG(3)-G(0)-CH2OH 합성 여부를 확인하는 1H NMR에 의한 분자구조 분석
도 3은 포르피린 링 합성 과정을 나타낸 도식.
도 4는 포르피린 링의 합성 여부를 확인하는 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정 분석
도 5는 TEG-포르피린-CO2CH3 합성 과정을 나타낸 도식.
도 6은 TEG-포르피린-CO2CH3의 합성 여부를 확인하는 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정 분석
도 7은 TEG-포르피린-CO2H 합성 과정을 나타낸 도식.
도 8은 TEG-포르피린-CO2H의 합성 여부를 확인하는 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정 분석
도 9는 POSS-TEG-포르피린 합성 과정을 나타낸 도식.
도 10은 POSS-TEG-포르피린의 합성 여부를 확인하는 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정 분석
도 11은 POSS-TEG-포르피린, TEG-포르피린의 UV-Vis 흡수스펙트럼.
도 12는 POSS-TEG-포르피린을 THF와 PBS에 녹인 용액의 형광스펙트럼.
도 13은 POSS-TEG-포르피린의 전체 합성 과정을 나타낸 도식.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 (1)로 표시되는, 다면체 올리고머 실세스퀴옥산에 결합된, 광흡수 재료를 제공한다.
[A-P-SiO1.5]n ... 화학식 (1)
상기 화학식 (1)에서, P는 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자이고, A는 수용성 단량체의 중합체인 고분자이고, n은 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 규소(Si)의 개수로서 8, 10, 12, 16 중 하나의 정수임.
상기 수용성 단량체의 중합체인 고분자는, TEG(triethylene glycol) 덴드론(dendron) 또는 PEG(polyethylene glycol)인 것을 특징으로 한다.
상기 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자는, 포르피린(porphyrin), 클로린(chlorin), 박테리오클로린(bacteriochlorin), 프탈로시아닌(phtalocyanine), 나프탈로시아닌(naphthalocyanine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 분자인 것을 특징으로 한다.
상기 상기 다면체 올리고머 실세스퀴옥산은, 케이지(cage) 형태로 각 규소(Si)원자가 서로 연결된 것을 특징으로 한다.
상기 수용성 단량체의 중합체인 고분자는, TEG(triethylene glycol) 덴드론(dendron)이고, 상기 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자는, 포르피린(porphyrin)이고, 상기 상기 다면체 올리고머 실세스퀴옥산은, 상기 n이 8인 것을 특징으로 한다.
상기 포르피린(porphyrin)과 상기 n이 8인 다면체 올리고머 실세스퀴옥산(POSS)사이의, 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합은, 4-dimethylaminopyridine(DMAP)을 포함하는 에스테르(ester) 결합인 것을 특징으로 한다.
상기 에스테르(ester) 결합은, 가수분해 반응으로 분해되는 것을 특징으로 한다. 가수분해 반응으로 분해되면 다면체 올리고머 실세스퀴옥산(POSS)에 다수의 포르피린이 결합하여 상호작용으로 이루어 졌던 광 흡수 성질이 변화할 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 상기 광흡수 재료를 포함하는 광역학 진단 또는 치료용 광감작제를 제공한다.
상기 광감작제는 630 내지 650 nm의 광선에 대하여 광감작 활성을 나타내는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 630 내지 640 nm의 광선에 대하여 광감작 활성을 나타내는 것을 특징으로 한다.
상기 광감작제는 고형암을 광역학적으로 진단 또는 치료하는 것을 특징으로 한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 상기 광흡수 재료를 포함하는 광변환 소재를 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 상기 광흡수 재료를 포함하는 바이오이미징 소재를 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 (1) 수용성 단량체의 중합체인 고분자를 합성하는 단계; (2) 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자를 합성하고, 상기 (1)단계의 고분자와 결합시키는 단계; 및 (3) 다면체 올리고머 실세스퀴옥산을 상기 (2)단계의 분자와 결합시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (2)로 표시되는, 다면체 올리고머 실세스퀴옥산에 결합된, 광흡수 재료의 제조방법을 제공한다.
[A-P-SiO1.5]n ... 화학식 (2)
상기 화학식 (2)에서, P는 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자이고, A는 수용성 단량체의 중합체인 고분자이고, n은 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 규소(Si)의 개수로서 8, 10, 12, 16 중 하나의 정수임.
상기 (1)단계에서 수용성 단량체의 중합체인 고분자를 합성하는 것은, TEG(triethylene glycol) 단량체를 중합시켜 TEG 덴드론(dendron)을 합성하는 것을 특징으로 한다.
상기 (2)단계에서 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자를 합성하는 것은, 포르피린(porphyrin) 링 구조 분자를 합성하는 것을 특징으로 한다.
상기 (3)단계에서 다면체 올리고머 실세스퀴옥산은, 규소(Si)가 8이고 케이지 형태로 서로 연결된 것을 특징으로 한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. TEG(3)-G(0)-CH 2 Br의 형성
전체적으로, TEG(3)-G(0)-CH2Br의 형성은 도 1에서 보는 바와 같이 기 공지된 방법을 이용하여 합성하였다. 먼저, Triethylene glycol monomethyl ether에 Tosyl chloride를 이용해 Tosylation을 한 다음, Williamson ether 합성을 시행하였다. LiAlH4를 이용한 환원반응을 적용하여 TEG(3)-G(0)-CH2OH을 합성하였으며, 추후의 결합반응을 위해 -CH2OH기를 -CH2Br기로 Bromination으로 변환시켰다.
각 단계에서 중간물질의 생성 여부는 1H NMR에 의한 분자구조 분석을 실시하여 확인하였다. 1H NMR(600 MHz; TMS) 측정의 용매는 CDCl3를 사용하였다.
(1) Triethylene glycol monomethyl ether(TEG) Tosylation
더욱 상세하게는, 1000ml flask에 Triethylene glycol monomethyl ether (TEG)와 NaOH를 넣고 잘 섞는다. dropping funnel에 4-Toluenesulfonyl chloride를 넣고 Tetrahydrofuran(THF)에 녹여 넣는다. 5℃를 유지하면서 1시간에 걸쳐 천천히 dropping시킨다. dropping이 끝나면 room temperature에서 18 시간동안 교반한다. 혼합물에 물과 Dichloromethane(MC), 염산과 MC, 물과 MC를 순서대로 가하여 washing해 준다. 마지막으로 Silica column( 8cm x 14cm, EA:Hexane을 5:5 내지 9:1로 사용)을 이용하여 분리하고 그 결과를 NMR로 확인하였다. 이 과정은 도 1의 (a)단계에 해당한다.
(2) TEG-OTs와 metyl 3,4,5-trihydroxybenzoate의 Williamson reaction
1000ml 용량의 2 neck round flask에 metyl 3,4,5-dihydroxybenzylalcohol , TEG-OTs , 18-crown-6 , K2CO3 를 넣는다. 진공처리와 질소처리를 각 3회 실시 후 질소만 있는 상태에서 THF를 넣는다. 진공처리를 한번 더 한 후 질소를 5분간 채운다. 90℃를 유지한 상태로 12h동안 reflux를 진행하면서 모니터링한 후, Silica column을 이용하여 분리하고 그 결과를 NMR로 확인하였다. 이 과정은 도 1의 (b)단계에 해당한다.
(3) TEG-G(0)-CO 2 CH 3 의 환원반응
1000ml 용량의 2 neck round flask에 LiAlH4를 넣고, dropping funnel에 TEG-G(0)-CO2CH3를 담고 진공처리 20분을 하고 질소 1분 건조를 3회 시행한다. 1000ml 용량의 flask에 THF 100ml, dropping funnel에 THF 100ml를 각각 담고 ice bath 상태로 flask에 THF와 LiAlH4가 잘 섞이도록 5분간 교반한다. dropwise를 ice bath에서 실시한다. micro 피펫을 이용해 물을 한 방울씩 떨어뜨려 work-up 실시(교반하면서) 그 후 H2가 더 이상 나오지 않으면 15% NaOH를 넣고 교반한다. evaporating하여 THF 용매 제거를 한 후, 남은 물질은 NMR로 결과를 확인하였다. 이 과정은 도 1의 (c)단계에 해당한다.
(4) TEG-G(0)-CH 2 OH의 Bromination
1000ml 용량 2 neck round flask에 TEG-G(0)-CH2OH와 Tetrabromomethane(CBr4)을 담고 dropping funnel에 Triphenylphosphine(PPh3)를 담고 진공 20분과 질소 1분 dry를 3회 시행한다. 1000ml flask에 THF 2ml, dropping funnel에 THF 50ml를 각각 담고 ice bath 상태로 flask에 THF와 CBr4가 잘 섞이도록 5분간 교반한다. ice bath로 0 내지 5℃를 유지하면서 1시간 동안 천천히 dropping 실시한다. 반응 완료된 것을 확인되면 반응을 종료하고, 이를 MC와 Water로 수 회 추출한 후 무수 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조한다. 여과를 통해 이물질 제거 후 evaporating시켜 THF 용매를 제거하고, Silica column(CH2Cl2/Methanol=10:1)을 이용하여 Yellow oil형태의 생성물을 수득하고 정제한 후 그 결과를 NMR로 확인하였다. 이 과정은 도 1의 (d)단계에 해당한다.
최종적으로, TEG(3)-G(0)-CH2Br이 형성되었다.
실시예 2. 포르피린 링 합성
전체적으로, 포르피린 링은 도 3에서 보는 바와 같이 기 공지된 방법을 이용하여 합성하였다. 먼저, 1000mL 라운드 플라스크에 3,5- dihydroxybenzaldehyde와 Methanol에 녹여서 넣고 교반하여 3,5- dihydroxybenzaldehyde가 녹는 것을 확인한다. 2,2'-Dipyrromethane(DPM)과 Methyl 4- formyl-benzoate를 CHCl3에 녹여서 넣고 30분간 질소 버블링을 시킨다. BF3OEt2을 넣고 6시간 어두운 곳에서 교반한다. 반응 확인이 되면, P-chloranil을 넣고 1시간 동안 교반한다. Triethylamine(TEA)를 넣고 30분 교반한 후, evaporation시켜 용매를 제거한다. 그리고나서 Silica column으로 정제한 후 그 결과를 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정으로 확인하였다. 마지막으로 물로 washing 후 무수 황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시켰다.
실시예 3. TEG-포르피린-CO 2 CH 3 의 형성
전체적으로, TEG-포르피린-CO2CH3은 도 5에서 보는 바와 같이 기 공지된 방법을 이용하여 합성하였다. 먼저, 30ml 쉬랭크에 TEG(3)-G(0)-CH2Br, Porphyrin-CO2CH3, K2CO3, 18-crown-6를 넣는다. THF는 진공과 질소를 3회 반복한 뒤 H2O, O2 등 반응 불순물을 제거한 후 질소 분위기 형성 후 가한다. 90℃를 유지한 상태로 reflux 진행하면서 교반을 진행하고 반응을 종결하면 상온으로 식히고 감압 여과를 실시한다. 여과 후 CHCl3와 water로 수 회 추출한 후 무수 황산 나트륨(Na2SO4)으로 건조한다. 감압 하에서 용매를 제거하고, 크기 배제 크로마토그래피(Open GPC)로 분리한다. 그리고나서 그 결과를 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정으로 확인하였다.
실시예 4. TEG-포르피린-CO 2 H의 형성
전체적으로, TEG-포르피린-CO2H은 도 7에서 보는 바와 같이 TEG-포르피린-CO2CH3에 기 공지된 방법인 NaOH를 사용하여 가수분해 시키는 방법으로 합성하였다. 그리고나서 그 결과를 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정으로 확인하였다.
실시예 5. POSS-TEG-포르피린의 형성
전체적으로, POSS-TEG-포르피린은 도 9에서 보는 바와 같이 기 공지된 방법을 이용하여 합성하였다. 먼저, 30ml 쉬랭크에 TEG-Porphyrin-CO2H, 1,3 dicyclohexyl carbodiimide(DCC), 4-dimethylaminopyridine(DMAP)를 넣고 6시간 동안 교반한다. 그리고 PSS-Octa[(3-hydroxypropyl)dimethylsiloxy] substituted (POSS-OH)를 실린지를 이용해 조금씩 넣으면서 교반한다. 용매를 제거하고, 크기 배제 크로마토그래피(Open GPC)로 분리한다. 그리고나서 그 결과를 HPLC를 통한 분자량 측정으로 확인하였다.
실시예 1부터 실시예 5까지 전체적인 과정은 도 13에 요약되어 있다.
실험예 1. 생성 물질의 확인
각 단계에서 물질의 생성 여부는 칼럼 크로마토그래피로부터 second fraction을 분리하여 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정 또는 1H NMR에 의한 분자구조 분석을 실시하여 확인하였다. 1H NMR(600 MHz; TMS) 측정의 용매는 CDCl3를 사용하였다. 최종적인 POSS-TEG-Porphyrin 형성은 GPC(Gel Permeation Chromatography)를 통해 확인하였다.
(1) 실시예 1에 의한 TEG(3)-G(0)-CH 2 Br의 형성
도 2는 실시예 1에 의해 형성된 TEG(3)-G(0)-CH2Br에 대해 1H NMR에 의한 분자구조 분석을 한 것이다.
특성 피크는, TEG 체인에 있는 ①부분의 9개 H와, G(0) 페닐링에 결합된 수소인 ②부분의 2개 H와, G(0) 페닐링에 결합된 -CH2Br기의 수소인 ③부분의 2개 H이며, 이들 피크의 존재를 확인하여 TEG(3)-G(0)-CH2Br이 형성되었음을 확인하였다.
상기 G는 generation의 약자로 TEG 덴드론의 세대수를 의미한다.
(2) 실시예 2에 의한 포르피린의 형성
도 4는 실시예 2에 의해 형성된 포르피린에 대해 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정을 한 것이다. 포르피린(Porphyrin)에 해당하는 분자량(553.16)의 특성 피크가 형성되었음을 확인하였다.
(3) 실시예 3에 의한 TEG-포르피린-CO 2 CH 3 의 형성
도 6은 실시예 3에 의해 형성된 TEG-포르피린-CO2CH3에 대해 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정을 한 것이다. TEG-포르피린-CO2CH3에 해당하는 분자량(1706.6)의 특성 피크가 형성되었음을 확인하였다.
(4) 실시예 4에 의한 TEG-포르피린-CO 2 H의 형성
도 8은 실시예 4에 의해 형성된 TEG-포르피린-CO2H에 대해 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정을 한 것이다. TEG-포르피린-CO2H에 해당하는 분자량(1692.5)의 특성 피크가 형성되었음을 확인하였다.
(5) 실시예 5에 의한 POSS-TEG-포르피린의 형성
도 10은 실시예 5에 의해 형성된 POSS-TEG-포르피린에 대해 HPLC(λex= 410nm, Solvent : DMF)를 통해 TEG-포르피린과 분리하였다. TEG-포르피린(19min)보다 더 큰 분자량의 물질 POSS-TEG-포르피린(7min)을 얻을 수 있었다.
생성된 POSS-TEG-포르피린은 POSS 1 분자에 TEG-포르피린이 POSS의 규소(Si) 개수 혹은 그 이하의 숫자만큼 결합된다. POSS는 (RSiO1.5)n으로 표기되며 규소(Si) 숫자를 나타내는 n이 8, 10, 12, 16인 케이지 구조를 갖는다. 또한 1분자의 TEG-포르피린은 6분자의 triethylene glycol로 이루어져 전체 분자에 친수성을 부여한다.
실험예 2. UV-Vis 흡수스펙트럼 특성 측정
THF(Tetrahydrofuran) 용매에 상기 실시예 4, 5를 통해 얻은 POSS-TEG-porphyrin, TEG-porphyrin을 각각 같은 농도로 녹여 UV-Vis 흡수스펙트럼을 측정하였다.
TEG-porphyrin의 경우 408nm에서 최대 흡수 피크가 형성되었는데, POSS-TEG-porphyrin의 경우는 410nm에서 최대 흡수 피크가 형성되어, 파장이 큰 쪽으로 변하는 red-shift발생하는 것을 볼 수 있다(도 11 참조). 이러한 red-shift 현상은, POSS 주위로 TEG-porphyrin 다수 분자가 밀집되어 고분자를 형성함으로써 porphyrin 서로 간 상호작용이 발생하여 일어나는 현상이다. 또한 흡수 스펙트럼이 넓게 변하였는데, 이는 porphyrin 서로 간 상호작용이 발생하여 보다 넓은 범위의 파장의 빛을 흡수할 수 있게 되어 일어나는 현상이다.
실험예 3. 형광스펙트럼 측정
상기 실시예 4, 5를 통해 얻은 POSS-TEG-porphyrin을 THF 용매와 PBS 용매에 각각 녹인 다음, 최대 absorbance를 0.5로 하고 이를 410nm에서 여기시켜 형광스펙트럼을 측정하였다.
그 결과, 634nm에서 형광이 관측되었고 PBS 용매를 사용하였을 때는 형광 Intensity가 많이 감소함을 확인하였다(도 12 참조).
이것은 생체 내 환경에 유사한 PBS 용매에서 밀집된 Porphyrin이 광을 흡수하고, TEG 덴드론에 의하여 PBS(물을 포함) 용매에 대한 용해성이 부여되는 것을 나타내며, THF(tetrahydrofuran)에 비해 Intensity의 크기는 작지만 형광이 측정되는 것을 확인한 것이다.
결론적으로, POSS-TEG-porphyrin 물질은 광역학 진단 및 치료용 광감작제로서 활용이 가능할 것으로 판단된다. 특히 폴리실세스퀴옥산(POSS)을 중심으로 다량의 포르피린을 밀집시킴으로써 UV-Vis 흡수 파장 대역이 증가하였고, 생체내 유사 환경에서 용매에 대한 용해성이 있어서 엉기는 현상이 방지될 수 있는 특성이 있다.
한편 POSS 무기 분자가 기본적으로 내열성이 우수하고 절연성과 기체투과성이 우수하므로, 이런 특성을 이용하면 무기와 유기 분자를 결합시킨 POSS-TEG-porphyrin 물질은 형광센서 소재나 바이오이미지 형성 재료로서 이용 가능성도 시사된다.
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (1)로 표시되는, 다면체 올리고머 실세스퀴옥산에 결합된, 광흡수 재료;
    [A-P-SiO1.5]n ... 화학식 (1)
    상기 화학식 (1)에서,
    P는 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자이고,
    A는 수용성 단량체의 중합체인 고분자이고,
    n은 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 규소(Si)의 개수로서 8, 10, 12, 16 중 하나의 정수임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 수용성 단량체의 중합체인 고분자는,
    TEG(triethylene glycol) 덴드론(dendron) 또는 PEG(polyethylene glycol)인 것을 특징으로 하는 광흡수 재료.
  3. 제1항에 있어서, 상기 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자는,
    포르피린(porphyrin), 클로린(chlorin), 박테리오클로린(bacteriochlorin), 프탈로시아닌(phtalocyanine), 나프탈로시아닌(naphthalocyanine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 분자인 것을 특징으로 하는 광흡수 재료.
  4. 제1항에 있어서, 상기 다면체 올리고머 실세스퀴옥산은,
    케이지(cage) 형태로 각 규소(Si)원자가 서로 연결된 것을 특징으로 하는 광흡수 재료.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 수용성 단량체의 중합체인 고분자는, TEG(triethylene glycol) 덴드론(dendron)이고,
    상기 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자는, 포르피린(porphyrin)이고,
    상기 다면체 올리고머 실세스퀴옥산은, 상기 n이 8인 것을 특징으로 하는 광흡수 재료.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 포르피린(porphyrin)과 상기 n이 8인 다면체 올리고머 실세스퀴옥산(POSS)사이의, 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합은,
    4-dimethylaminopyridine(DMAP)을 포함하는 에스테르(ester) 결합인 것을 특징으로 하는 광흡수 재료.
  7. 제6항에 있어서, 상기 에스테르(ester) 결합은,
    가수분해 반응으로 분해되는 것을 특징으로 하는 광흡수 재료.
  8. 제 1항에 기재된 광흡수 재료를 포함하는 광역학 진단 또는 치료용 광감작제.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 광감작제는 630 내지 650 nm의 광선에 대하여 광감작 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 광역학 진단 또는 치료용 광감작제.
  10. 제 8항에 있어서,
    상기 광감작제는 고형암을 광역학적으로 진단 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 광역학 진단 또는 치료용 광감작제.
  11. 제 1항에 기재된 광흡수 재료를 포함하는 광변환 소재.
  12. 제 1항에 기재된 광흡수 재료를 포함하는 바이오이미징 소재.
  13. (1) 수용성 단량체의 중합체인 고분자를 합성하는 단계;
    (2) 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자를 합성하고, 상기 (1)단계의 고분자와 결합시키는 단계; 및
    (3) 다면체 올리고머 실세스퀴옥산을 상기 (2)단계의 분자와 결합시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (2)로 표시되는, 다면체 올리고머 실세스퀴옥산에 결합된, 광흡수 재료의 제조방법;
    [A-P-SiO1.5]n ... 화학식 (2)
    상기 화학식 (2)에서,
    P는 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자이고,
    A는 수용성 단량체의 중합체인 고분자이고,
    n은 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 규소(Si)의 개수로서 8, 10, 12, 16 중 하나의 정수임.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 (1)단계에서 수용성 단량체의 중합체인 고분자를 합성하는 것은,
    TEG(triethylene glycol) 단량체를 중합시켜 TEG 덴드론(dendron)을 합성하는 것을 특징으로 하는 광흡수 재료의 제조방법.
  15. 제 13항에 있어서,
    상기 (2)단계에서 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자를 합성하는 것은,
    포르피린(porphyrin) 링 구조 분자를 합성하는 것을 특징으로 하는 광흡수 재료의 제조방법.
  16. 제 13항에 있어서,
    상기 (3)단계에서 다면체 올리고머 실세스퀴옥산은,
    규소(Si)가 8이고 케이지 형태로 서로 연결된 것을 특징으로 하는 광흡수 재료의 제조방법.
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