KR20160053084A - 수용성 포르피린-플러렌 복합체 광감작제 및 그 제조방법 - Google Patents

수용성 포르피린-플러렌 복합체 광감작제 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수용성 광역학 진단 또는 치료용 광감작제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 포르피린과 TEG 덴드론(triethylene glycol dendron)을 결합한 TEG-Porphyrin을 합성한 후 이 분자에 플러렌(fullerene)을 결합시킨 TEG-포르피린-플러렌 고분자와, 해당 고분자를 포함하는 수용성 광역학 진단 또는 치료용 광감작제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 상기와 같은 본 발명에 따르면, 포르피린 광감작제에 TEG 덴드론(triethylene glycol dendron)을 도입함으로써 기존 광감작제보다 물에 대한 분산도가 향상되었고, 다시 TEG 덴드론-포르피린 광감작제에 플러렌(fullerene)을 도입하여 포르피린이 빛을 흡수하여 발생하는 전자 이동을 ?칭(Quenching)시킴으로써 기존 광감작제에 비해 생체 내에서 기능을 에스테르 결합 가수분해 효소로 On/Off 조절할 수 있게 되었다.
또한 기존의 광감작제보다 긴 파장의 빛에 반응하며, 활성 산소를 생성하는 역할을 포르피린과 플러렌이 모두 할 수 있으므로 더욱 활발하게 활성 산소를 생성하는 효과가 있다.
이러한 특징은 광흡수 재료로서 공통적으로 보유하며, 광변환소재 및 바이오이미징 소재로도 이용될 수 있는 효과가 있다.

Description

수용성 포르피린-플러렌 복합체 광감작제 및 그 제조방법{PHOTOSENSITIZER BASED ON AQUEOUS PORPHYRIN-FULLERENE CONJUGATES AND PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 수용성 광역학 진단 또는 치료용 광감작제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 포르피린과 TEG 덴드론(triethylene glycol dendron)을 결합한 TEG-Porphyrin을 합성한 후 이 분자에 플러렌(fullerene)을 결합시킨 TEG-포르피린-플러렌 고분자와, 해당 고분자를 포함하는 수용성 광역학 진단 또는 치료용 광감작제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
광역학 치료법(photodynamic therapy; PDT)은 빛, 광감작제, 체내 활성산소를 이용한 요법으로, 광감작제를 체내에 주사하고 특별한 파장을 갖는 레이저 빛을 질병부위에 조사하여 질병을 치료하는 방법이다. 1904년 von Tappeiner와 Jadlbauer가 광과민반응에 산소의 필요성을 입증하고, 1907년 산소의존성 광감작 현상으로 설명하면서 광역학 치료법의 용어가 정립되고 학술적 연구가 시작되었으며, 1970년대 이후 미국과 일본 중심으로 급속하게 연구가 진전되어, 현재는 암의 진단과 치료, 자가골수이식, 항생제, AIDS 치료, 피부이식 수술이나 관절염 등 다양한 질환의 치료에 사용되고 있고, 그 응용 범위는 점차 확대되고 있는 추세이다.
더욱 구체적으로, 암 치료에 사용되는 광역학 치료법은 특정 파장의 빛을 흡수하는 광감작제 물질에 빛을 조사함으로써 체내 풍부한 산소와 외부 빛에 의한 화학반응으로 단일항 산소(singlet oxygen) 또는 자유 라디칼(free radical)이 생성되고 이러한 단일항 산소 또는 자유 라디칼이 정상세포는 그대로 보존시키면서 각종 병변부위나 암세포의 세포사멸을 유도하여 파괴함으로써 이루어진다.
광역학 치료법은 암세포에만 선별적으로 축적되어 기존의 암치료법인 외과적 수술이나 방사선 요법, 약물 요법의 부작용 및 암치료 이후의 후유증 문제점을 보완해 주고, 국소 마취만으로도 시술이 가능하며, 암이 발병한 기관이라 하더라도 그 기능과 형태를 보존할 수 있을 뿐만 아니라 조직 손상이나 흉터 등도 남기지 않는 장점이 있다.
광감작제 물질로 포르피린류(porphyrins), 클로린류(chlorins), 박테리오클로린류(bacteriochlorins), 프탈로시아닌류(phthalocyanine), 5-아미노레불린산류(5-aminolevulinic acid), 포르피센류(porphycenes) 등이 있는데, 광역학 치료법을 임상에 적용하는데 있어 소수성 광감작제로 인해 비경구투여가 가능한 제형으로 만들기 어려운 문제점이 있어서 수용성을 높일 필요가 있다. 그로 인해 현재 광역학 암치료에 사용되고 있는 대부분의 광감작제들은 생체내 투여되었을 때 낮은 용해도, 생체분자들과의 부적절한 상호작용 및 광감작제들 간의 상호엉김 현상으로 암조직으로의 선택적 전달에 한계가 있고 낮은 광반응성을 보여 치료의 효과가 낮은 문제점이 있다. 이상적인 광감작제는 단시간에 종양 축척도가 최대치에 이르며, 정상 조직에서는 빨리 대사되고 배설되며, 보다 장파장의 빛에 반응하여야 한다.
한편 플러렌(Fullerene, C60) 은 탄소 60개로 구성되어 있는 구형 분자로서 전자이동에 의한 환원시에 구조의 변화가 거의 없기 때문에 작은 리오거니제이션(reorganization) 에너지를 가져 좋은 전자 받개로 사용되고, 이러한 특성을 다양한 물질에 접합시켜 활용하고 있다.
한국 공개특허 10-2014-0106937 "수용성 광전소재 및 그 제조방법"는 수용성 광전소재 및 그 제조방법에 관한 것으로, 이 발명에 따르면, 수용성 다당류인 풀루란에 포르피린 유도체와 C60 플러렌 유도체를 도입함으로써, 용매의 친수성이 증가할수록 포르피린 유도체에서 C60 플러렌 유도체로의 전자 이동이 증가되는 효과를 얻었고, 이를 수용성 광전소재로 이용하였다. 하지만, 광역학 진단 및 치료제로서 이용하지는 않았다.
기존 광감작제의 문제점을 극복하기 위해, 수용성 고분자인 TEG 덴드론과 광감작을 위해 광을 흡수할 수 있는 물질인 포르피린(porphyrin)을 결합시킨 고분자에 광흡수로 인한 전자 이동을 ?칭할 수 있는 플러렌(Fullerene, C60)을 결합시킨 새로운 복합체 고분자를 제조하여 그 특성을 확인하였으며 이 고분자의 제조방법을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 종래의 난용성 광감작제보다 물에 대한 분산도가 향상되고, 종래의 광감작제보다 긴 장파장에서도 광을 흡수하며, 가수분해 조건을 조절하여 광감작제의 기능을 소광(On/Off)할 수 있는 새로운 고효율 광역학 진단 또는 치료용 광감작제를 제공함에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 식 (1)로 표시되는 구조를 가지는 광흡수 재료를 제공한다.
(A1)m-P-(A2)n... 식 (1)
상기 식 (1)에서, A1은, 수용성 단량체의 중합체인 고분자이고, P는, 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자이고, A2는, 상기 P가 흡수한 빛의 에너지로 인한 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자이고, m은, 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 A1의 개수로서 1이상의 정수, n은, 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 A2의 개수로서 1이상의 정수임;
상기 수용성 단량체의 중합체인 고분자는, TEG(triethylene glycol) 덴드론(dendron) 또는 PEG(polyethylene glycol)일 수 있다.
상기 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자는, 포르피린(porphyrin), 클로린(chlorin), 박테리오클로린(bacteriochlorin), 프탈로시아닌(phtalocyanine), 나프탈로시아닌(naphthalocyanine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 분자일 수 있다.
상기 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자는, 플러렌(fullerene, C60), 할리드 이온(Halide ion), 퀴논(Quinone)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질일 수 있다.
상기 수용성 단량체의 중합체인 고분자는, TEG(triethylene glycol) 덴드론(dendron)이고, 상기 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자는, 포르피린(porphyrin)이고, 상기 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자는, 플러렌(fullerene, C60)이고, 상기 m은 1 내지 2이며, 상기 n은 1 내지 2일 수 있다.
상기 포르피린(porphyrin)과 상기 플러렌(fullerene, C60)사이의, 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합은, 1개 내지 9개의 탄소로 이루어진 사슬을 포함하는 에스테르(ester) 결합일 수 있다.
상기 에스테르(ester) 결합은, 가수분해 반응으로 분해될 수 있다.
상기 가수분해 반응은, 생물체 체내에서 일어날 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 광흡수 재료를 포함하는 광역학 진단 또는 치료용 광감작제를 제공한다.
상기 광감작제는 650 내지 670 nm의 광선에 대하여 광감작 활성을 나타낼 수 있다.
상기 광감작제는 고형암을 광역학적으로 진단 또는 치료할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 광흡수 재료를 포함하는 광변환 소재를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 광흡수 재료를 포함하는 바이오이미징 소재를 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 수용성 단량체의 중합체인 고분자를 합성하는 단계; (2) 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자를 합성하고, 상기 (1)단계의 고분자와 결합시키는 단계; 및 (3) 빛의 에너지로 인한 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자를 합성하고, 상기 (2)단계의 분자와 결합시키는 단계를 포함하는 하기 식 (2)로 표시되는 구조를 가지는 광흡수 재료의 제조방법을 제공한다.
(A1)m-P-(A2)n... 식 (2)
상기 식 (2)에서, A1은, 수용성 단량체의 중합체인 고분자이고, P는, 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자이고, A2는, 상기 P가 흡수한 빛의 에너지로 인한 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자이고, m은, 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 A1의 개수로서 1이상의 정수, n은, 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 A2의 개수로서 1이상의 정수임;
상기 (1)단계에서 수용성 단량체의 중합체인 고분자를 합성하는 것은, TEG(triethylene glycol) 단량체를 중합시켜 TEG 덴드론(dendron)을 합성하는 것일 수 있다.
상기 (2)단계에서 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자를 합성하는 것은, 포르피린(porphyrin) 링 구조 분자를 합성하는 것일 수 있다.
상기 (3)단계에서 빛의 에너지로 인한 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자는, 플러렌(fullerene, C60)일 수 있다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 포르피린 광감작제에 TEG 덴드론(triethylene glycol dendron)을 도입함으로써 기존 광감작제보다 물에 대한 분산도가 향상되었고, 다시 TEG 덴드론-포르피린 광감작제에 플러렌(fullerene)을 도입하여 포르피린이 빛을 흡수하여 발생하는 전자 이동을 ?칭(Quenching)시킴으로써 기존 광감작제에 비해 생체 내에서 기능을 에스테르 결합 가수분해 효소로 On/Off 조절할 수 있게 되었다.
또한 기존의 광감작제보다 긴 파장의 빛에 반응하며, 활성 산소를 생성하는 역할을 포르피린과 플러렌이 모두 할 수 있으므로 더욱 활발하게 활성 산소를 생성하는 효과가 있다.
이러한 특징은 광흡수 재료로서 공통적으로 보유하며, 광변환소재 및 바이오이미징 소재로도 이용될 수 있는 효과가 있다.
도 1은 TEG 덴드론 합성 과정을 나타낸 도식.
도 2는 TEG 덴드론 합성 여부를 확인하는 1H NMR에 의한 분자구조 분석
도 3은 포르피린 링 형성 준비 과정을 나타낸 도식.
도 4는 포르피린 링 형성 준비 과정의 최종 물질 합성 여부를 확인하는 1H NMR에 의한 분자구조 분석
도 5는 포르피린 링 형성과 TEG 덴드론과의 결합 과정을 나타낸 도식.
도 6은 TEG-porphyrin-Br 물질의 합성 여부를 확인하는 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정 분석
도 7은 TEG-porphyrin-CH2OH 물질의 합성 여부를 확인하는 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정 분석
도 8은 C60-COOH의 합성 과정을 나타낸 도식.
도 9는 TEG-porphyrin-C60의 합성 과정을 나타낸 도식.
도 10은 TEG-porphyrin-Br-C60의 합성 과정을 나타낸 도식.
도 11은 TEG-porphyrin-Br-C60 합성 여부를 확인하는 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정 분석
도 12는 TEG-porphyrin-C60, TEG-porphyrin, C60-COOH의 UV-Vis 흡수스펙트럼.
도 13은 TEG-porphyrin-C60과 TEG-porphyrin의 형광스펙트럼.
도 14는 TEG-porphyrin-C60의 싱글렛 산소 형성 조건에서 형광스펙트럼의 변화도.
도 15는 TEG-porphyrin-C60의 DPBF 형광 강도의 시간에 따른 변화도.
도 16은 TEG-porphyrin-Br과 TEG-porphyrin-Br-C60의 UV-Vis 흡수스펙트럼.
도 17은 TEG-porphyrin-Br과 TEG-porphyrin-Br-C60의 형광스펙트럼.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 식 (1)로 표시되는 구조를 가지는 광흡수 재료를 제공한다.
(A1)m-P-(A2)n... 식 (1)
상기 식 (1)에서, A1은, 수용성 단량체의 중합체인 고분자이고, P는, 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자이고, A2는, 상기 P가 흡수한 빛의 에너지로 인한 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자이고, m은, 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 A1의 개수로서 1이상의 정수, n은, 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 A2의 개수로서 1이상의 정수임;
상기 수용성 단량체의 중합체인 고분자는, TEG(triethylene glycol) 덴드론(dendron) 또는 PEG(polyethylene glycol)인 것을 특징으로 한다.
상기 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자는, 포르피린(porphyrin), 클로린(chlorin), 박테리오클로린(bacteriochlorin), 프탈로시아닌(phtalocyanine), 나프탈로시아닌(naphthalocyanine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 분자인 것을 특징으로 한다.
상기 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자는, 플러렌(fullerene, C60), 할리드 이온(Halide ion), 퀴논(Quinone)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질인 것을 특징으로 한다.
상기 수용성 단량체의 중합체인 고분자는, TEG(triethylene glycol) 덴드론(dendron)이고, 상기 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자는, 포르피린(porphyrin)이고, 상기 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자는, 플러렌(fullerene, C60)이고, 상기 m은 1 내지 2이며, 상기 n은 1 내지 2인 것을 특징으로 한다.
상기 포르피린(porphyrin)과 상기 플러렌(fullerene, C60)사이의, 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합은, 1개 내지 9개의 탄소로 이루어진 사슬을 포함하는 에스테르(ester) 결합인 것을 특징으로 한다.
상기 에스테르(ester) 결합은, 가수분해 반응으로 분해되는 것을 특징으로 한다. 가수분해 반응으로 분해되면 ?칭 현상이 사라지거나 줄어들어 형광으로 인한 색이 변하게 된다.
상기 가수분해 반응은, 생물체 체내에서 일어나는 것을 특징으로 한다. 이러한 생물체 체내에서 가수분해 반응을 통해 바이오이미징에 이용될 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은 상기 광흡수 재료를 포함하는 광역학 진단 또는 치료용 광감작제를 제공한다.
상기 광감작제는 650 내지 670 nm의 광선에 대하여 광감작 활성을 나타내는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 650 내지 660 nm의 광선에 대하여 광감작 활성을 나타내는 것을 특징으로 한다.
상기 광감작제는 고형암을 광역학적으로 진단 또는 치료하는 것을 특징으로 한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 상기 광흡수 재료를 포함하는 광변환 소재를 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 상기 광흡수 재료를 포함하는 바이오이미징 소재를 제공한다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 (1) 수용성 단량체의 중합체인 고분자를 합성하는 단계; (2) 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자를 합성하고, 상기 (1)단계의 고분자와 결합시키는 단계; 및 (3) 빛의 에너지로 인한 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자를 합성하고, 상기 (2)단계의 분자와 결합시키는 단계를 포함하는 하기 식 (2)로 표시되는 구조를 가지는 광흡수 재료의 제조방법을 제공한다.
(A1)m-P-(A2)n... 식 (2)
상기 식 (2)에서, A1은, 수용성 단량체의 중합체인 고분자이고, P는, 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자이고, A2는, 상기 P가 흡수한 빛의 에너지로 인한 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자이고, m은, 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 A1의 개수로서 1이상의 정수, n은, 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 A2의 개수로서 1이상의 정수임;
상기 (1)단계에서 수용성 단량체의 중합체인 고분자를 합성하는 것은, TEG(triethylene glycol) 단량체를 중합시켜 TEG 덴드론(dendron)을 합성하는 것을 특징으로 한다.
상기 (2)단계에서 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자를 합성하는 것은, 포르피린(porphyrin) 링 구조 분자를 합성하는 것을 특징으로 한다.
상기 (3)단계에서 빛의 에너지로 인한 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자는, 플러렌(fullerene, C60)인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 광역학 진단 또는 치료용 광감작제는, 종래 photofrin 또는 benzoporphyrin 등과 같이 630 nm의 흡수 파장대를 크게 벗어나지 못해 종양 크기에 따라 사용이 제한되던 기존 광감작제의 단점을 보완하고, 세포 내에 존재하는 산소분자의 활성화에만 의존하여 세포 내의 산소분자가 부족한 말기암 환자의 종양을 치료하지 못했던 기존 광감작제의 단점을 보완하는 장점이 있으며, 종래 광감작제보다 긴 장파장에서 효과적으로 산소분자를 활성화시키면서 동시에 수용성 고분자로 인해 인체 내의 잔류 기간이 길어져서 치료효과를 높인 장점이 있다.
또한, ?칭(Quenching) 역할을 하는 고분자가 에스테르 결합으로 연결되어 있어서 가수분해로 결합 또는 분해될 수 있기 때문에, 이러한 소광(ON/OFF) 현상을 이용해 광감작제의 기능을 조절할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. TEG 덴드론의 합성
전체적으로, TEG 덴드론(triethylene glycol dendron)은 도 1에서 보는 바와 같이 기 공지된 방법을 이용하여 합성하였다. 먼저, Triethylene glycol monomethyl ether에 Tosyl chloride를 이용해 Tosylation을 한 다음, Williamson ester 합성을 시행하였다. TEG 덴드론의 세대수를 늘리기 위해 DEAD(Diethyl azodicarboxylate)와 pph3(Triphenylphosphine), 3,5-dihydroxybenzoate를 사용한 Mitsunobu방법과 LiAlH4를 이용한 환원반응을 순차적으로 적용하여 TEG 덴드론을 합성하였으며, 추후의 결합반응을 위해 TEG-G(1)-CH2OH를 PCC와 CH3COONa를 이용한 산화반응을 통해 TEG-G(1)-CHO로 변환시켰다.
각 단계에서 중간물질의 생성 여부는 칼럼 크로마토그래피로부터 second fraction을 분리하여 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정 및 1H NMR에 의한 분자구조 분석을 실시하여 확인하였다. 1H NMR(300 MHz; TMS) 측정의 용매는 CDCl3를 사용하였다.
(1) TEG Tosylation
더욱 상세하게는, 1000ml flask에 Triethylene glycol monomethyl ether (TEG) 50g(0.3045mol)을 THF 63ml에 녹인 것과 NaOH 14.27g(0.3568mol을 수용액 68.47ml에 녹인 것)을 잘 섞는다. dropping funnel에 4-Toluenesulfonyl chloride 55.525g(0.2912mol)을 THF 63ml에 녹여 넣는다. 5℃를 유지하면서 ice bath 상태에서 질소 purging을 하며 dropping시킨다. dropping이 끝나면 room temperature에서 18 시간동안 교반한다. 혼합물에 물과MC, 염산과MC, 물과 MC를 순서대로 가하여 washing해 준다. 마지막으로 Silica column( 7cm x 10cm, 600ml, MC 100%)을 이용하여 분리하고 그 결과를 NMR로 확인하였다. 이 과정은 도 1의 (a)단계에 해당한다.
(2) TEG-OTs와 3,5-dihydroxybenzylalcohol의 Williamson reaction
1000ml 용량의 2 neck round flask에 3,5-dihydroxybenzylalcohol 7.7g( 0.05495mol), TEG-OTs 35g(0.1099mol), 18-crown-6 5.807g(0.0219mol), K2CO3 75.94g(0.5495mol)을 넣는다. 진공처리와 질소처리를 각 3회 실시 후 질소만 있는 상태에서 THF 550ml을 넣는다. 90℃를 유지한 상태로 12h동안 reflux를 진행하면서 모니터링한 후, Silica column( 7cm x 10cm, 600ml )을 이용하여 분리하고 그 결과를 NMR로 확인하였다. 이 과정은 도 1의 (b)단계에 해당한다.
(3) TEG Dendron 추가 형성
250ml 용량의 2 neck round flask에 TEG-G(0)-CH2OH 6g(13.87mmol), 3,5-dihydroxybenzoate 941mg(5.78mmol), pph3 3.335g(12.716mmol)을 넣는다. 진공처리와 질소처리를 각 3회 실시 후 질소만 있는 상태에서 THF 550ml 넣고, dropping funnel에 2.2mol/L으로 DEAD(diethyl azodicarboxylate) 2.215g( 12.716mmol)가 녹아있는 toluene을 5.78ml 넣는다. 4℃에서 천천히 dropping을 1시간 동안 실시한다. room temperature에서 12h 교반하며 모니터링한 후, Silica column( 7cm x 13cm, 700ml) 을 이용하여 분리하고 그 결과를 NMR로 확인하였다. 이 과정은 도 1의 (c)단계에 해당한다.
(4) TEG-G(1)-CO 2 CH 3 의 환원반응
500ml 용량의 2 neck round flask에 LiAlH4 0.24g(6.32mmol)을 넣고, dropping funnel에 TEG-G(1)-CO2CH3 4.2g(4.21mmol)을 넣는다. 진공처리와 질소처리를 각 3회 실시 후 flask에는 THF를 100ml, dropping funnel에는 150ml 넣고 10분간 교반하고 dropping을 4℃ ice bath 조건에서 1시간동안 실시한다. 물을 이용하여 work up한 후 15% NaOH 5mg을 넣고 교반하고 나서 여과 후 용매를 evaporation하였다. 남은 물질은 NMR로 결과를 확인하였다. 이 과정은 도 1의 (d)단계에 해당한다.
(5) PCC와 CH 3 COONa를 이용한 TEG-G(1)-CH 2 OH 산화
250ml 용량의 2 neck round flask에 PCC 1g(4.643mmol), CH3COONa 0.38g(4.643mmol)을 넣고, dropping funnel에 TEG-G(1)-CH2OH 3g(3.096mmol)을 넣는다. 진공처리와 질소처리를 각 3회 실시 후 flask에는 CH2Cl2를 50ml, dropping funnel에는 25ml 넣고 10분간 교반하고 dropping을 1시간 동안 실시한다. Silica column을 이용하여 정제하고 그 결과를 NMR로 확인하였다. 이 과정은 도 1의 (e)단계에 해당한다.
최종적으로, TEG-G(1)-CHO 형태의 TEG 덴드론이 형성되었다.
실시예 2. 포르피린 링의 형성과 TEG와의 결합
포르피린 링을 형성하고 TEG 덴드론과 결합시키는 것은 도 3과 도 5에서 보는 바와 같이 기 공지된 방법을 이용하여 합성하였다. 먼저, 4-hydroxybenzaldehyde와 에 Pyrrole로 4-hydroxydipyrromethane을 합성하였다. 다음으로 1.3-dibromopropane (또는 dibromobutane, dibromopentane 등 동족 물질)으로 bromination을 시행하였다. 포르피린 링 구조를 형성하기 위해, dipyrromethane와 TEG-G(1)-CHO을 넣고 결합시켰다. 가장 작은 숫자의 탄소만으로 추후 플러렌과 연결하기 위해서는, 짧은 탄소 체인의 dipyrromethane을 사용하고 LiAlH4를 이용한 환원반응으로 하이드록실 기(-OH)를 생성하였다..
각 단계에서 중간물질의 생성 여부는 칼럼 크로마토그래피로부터 second fraction을 분리하여 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정 및 1H NMR에 의한 분자구조 분석을 실시하여 확인하였다. 1H NMR(300 MHz; TMS) 측정의 용매는 CDCl3를 사용하였다.
(1) 4-hydroxydipyrromethane 합성
더욱 상세하게는, 500ml 용량의 2 neck round flask에 4-hydroxybenzaldehyde 12.54g(103mmol), Pyrrole 276g(4.11mol, 280ml)을 넣고, 30분간 질소 버블링을 한다. BF3OEt2 0.38g(4.643mmol)을 넣고 상온에서 12시간 동안 교반한다. CHCl3로 수 회 추출 후 건조시킨다. evaporation하여 CHCl3을 제거한 하, 증류장치로 pyrrole을 제거한다. Silica column(CHCl3 : EA = 10: 1)을 이용하여 정제하고 그 결과를 NMR로 확인하였다. 이 과정은 도 3의 (a)단계에 해당한다.
(2) Bromination
500ml 용량 2 neck round flask에 4-hydroxydipyrromethane 3.1g( 13.02mmol), 1.3-dibromopropane (또는 dibromobutane, dibromopentane 등 동족 물질) 3.925ml(7.8g, 39.06mmol), K2CO3 5.4g(39.06mmol), 18-crown-6 3.44g( 13.02mmol)을 넣고 진공처리와 질소처리를 각 3회 실시 후 TEH 90ml을 넣고 90℃에서 reflux하고, CHCl3로 수 회 추출 후 건조시킨 후에, Silica column을 이용하여 정제하고 그 결과를 NMR로 확인하였다. 이 과정은 도 3의 (b)단계에 해당한다.
(3) TEG-Por-Br 합성
250ml 용량 2 neck round flask에 앞 단계에서 합성한 dipyrromethane 0.464g(1.29mmol)과 TEG-G(1)-CHO 1.25g(1.29mmol)을 넣고, CH2Cl2 130ml을 넣은 후 N2 bubbling을 한 후에, BF3OEt2 0.326g(2.296mmol, 0.283ml)을 넣고 30분간 교반한다. 그 후 p-chloranil 0.317g(1.29mmol)을 넣고 1시간 동안 교반하고, TEA 0.36ml을 넣고 교반한다. alumina/ silica column을 이용하여 정제하고 그 결과를 MALDI-TOF에 의한 질량분석스펙트럼을 통해 확인하였다. 이 과정은 도 5의 (a)단계에 해당한다.
(4) TEG-Por-CH 2 OH 합성
플러렌(Fullerene)에 연결되는 탄소 숫자는 dipyrromethane의 탄소 숫자를 변동시켜 조절할 수 있다. 가장 작은 숫자의 탄소만으로 연결하기 위해서는, 도 5의 (b)단계에 해당하는 가장 짧은 탄소 체인의 dipyrromethane을 사용하고 LiAlH4를 이용한 환원반응으로 하이드록실 기(-OH)를 생성한다.
최종적으로, TEG-Por-CH2OH 또는 TEG-Por-Br 형태의 TEG 덴드론과 포르피린의 복합체가 형성되었다.
실시예 3. 플러렌의 준비와 결합
플러렌(Fullerene)에 -COOH 기를 만들고 TEG-Porphyrin에 결합시키는 것을 도 8, 도 9 및 도 10에서 보는 바와 같이 기 공지된 방법을 이용하여 합성하였다. 먼저, Fullerene, 4-carboxybenzaldehyde, N-methylglycine을 반응시켜 C60-COOH를 합성하였다. 이를 TEG-por-CH2OH와 반응시켜 TEG-Por-C60을 합성하였고, TEG-Porphyrin 덴드론과 플러렌 사이의 탄소 체인 길이를 늘리기 위해 TEG-Porphyrin-Br과 C60-COOH를 반응시켜 TEG-por-Br-C60를 합성하였다.
각 단계에서 중간물질의 생성 여부는 칼럼 크로마토그래피로부터 second fraction을 분리하여 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정 및 1H NMR에 의한 분자구조 분석을 실시하여 확인하였다. 1H NMR(300 MHz; TMS) 측정의 용매는 CDCl3를 사용하였다.
(1) 후속 반응을 위한 C 60 -COOH 합성
더욱 상세하게는, Fullerene, 4-carboxybenzaldehyde, N-methylglycine을 flask에 넣고, 진공처리와 질소처리를 각 3회 실시 후, 질소 하에서 chlorobenzene 350ml을 넣는다. reflux하면서 온도를 밤새 140~150℃로 유지한다. silica column을 이용하여 정제하고 그 결과를 MALDI-TOF에 의한 질량분석스펙트럼을 통해 확인하였다. 이 과정은 도 8의 단계에 해당한다.
(2) TEG-Por-C 60 합성
500ml 용량의 round flask에 C60-COOH, pph3, TEG-por-CH2OH(dipyrromethane의 탄소 숫자가 가장 적은 경우)를 넣고, THF 10ml을 넣고 교반한다. 4℃를 유지하면서 DIAD(Diisopropyl azodicarboxylate)를 첨가하고 30분간 유지한다. 실온에서 교반하고, silica column을 이용하여 정제하고 그 결과를 MALDI-TOF에 의한 질량분석스펙트럼을 통해 확인하였다. 이 과정은 도 9의 단계에 해당한다.
(3) TEG-Por-Br-C 60 합성
플러렌(C60)과 결합할 대상이 TEG-por-Br인 경우에는, 500ml 용량의 round flask에 C60-COOH, pph3, TEG-por-Br을 넣고 진공처리와 질소처리를 각 3회 실시 후, DMF 2.5ml에 넣어 녹인 후 reflux한 후, evaporation시켜 용매를 없앤 후 Open GPC(Gel permeation chromatography)를 하여 TEG-por-Br-C60을 분리한다. 이 과정은 도 10의 단계에 해당한다.
최종적으로, TEG-Por-C60 또는 TEG-Por-Br-C60 형태의 TEG 덴드론과 포르피린 및 플러렌의 복합체가 형성되었다.
실험예 1. 생성 물질의 확인
각 단계에서 물질의 생성 여부는 칼럼 크로마토그래피로부터 second fraction을 분리하여 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정 또는 1H NMR에 의한 분자구조 분석을 실시하여 확인하였다. 1H NMR(300 MHz; TMS) 측정의 용매는 CDCl3를 사용하였다.
(1) 실시예 1에 의한 TEG 덴드론의 형성
도 2는 실시예 1에 의해 형성된 물질에 대해 1H NMR에 의한 분자구조 분석을 한 것이다.
특성 피크는, TEG 덴드론의 G(0) 페닐링과 G(1) 페닐링 사이에 있는 a 부분의 4개 H와, G(0) 페닐링에 결합된 -CHO기의 수소인 b 부분의 1개 H이며, 이들 피크의 존재를 확인하여 G(0)에 -CHO기를 갖는 TEG 덴드론이 형성되었음을 확인하였다.
상기 G는 generation의 약자로 TEG 덴드론의 세대수를 의미한다.
(2) 실시예 2에 의한 TEG-포르피린의 형성
도 4는 실시예 2의 (2) bromination 단계에 의해 형성된 하기 구조식 물질(예를 들어, n=3인 경우, 2,2'-((4-(3-bromopropoxy)phenyl) methylene)bis(1H-pyrrole), n은 3이상 9이하의 정수.)에 대해 1H NMR에 의한 분자구조 분석을 한 것이다.
<구조식>
Figure pat00001
특성 피크는, 도 4에 표시된 물질의 ①번 부분 2개 H와, ②번 부분 1개 H와, ③번 부분 2개 H와, ④번 부분 2개 H와, ⑤번 부분 2개 H와, ⑥번 부분 2개 H이며, 이들 피크의 존재를 확인하여 상기 구조식 물질이 형성되었음을 확인하였다.
도 6은 실시예 2의 (3) TEG-Por-Br 합성 단계에 의해 형성된 물질에 대해 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정을 한 것이다. TEG-porphyrin-Br에 해당하는 분자량의 특성 피크가 형성되었음을 확인하였다. Br이 1개만 결합된 분자와 1개도 결합하지 않은 피크도 관찰되었음이 표시되었다.
도 7은 실시예 2의 (4) TEG-Por-CH2OH 합성 단계에 의해 형성된 물질에 대해 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정을 한 것이다. 도 8의 위와 아래에서 TEG-porphyrin-CH2OH에 해당하는 분자량 특성 피크를 확인하였다.
(3) 실시예 3에 의한 TEG-포르피린-플러렌의 형성
도 11은 실시예 3의 (3) TEG-Por-Br-C60 합성 단계에 의해 형성된 물질에 대해 MALDI-TOF에 의한 분자량 측정을 한 것이다. TEG-porphyrin-Br-C60에 해당하는 2556 분자량의 특성 피크가 형성되었음을 확인하였다.
실험예 2. UV-Vis 흡수스펙트럼 특성 측정
THF(Tetrahydrofuran) 용매에 상기 실시예 1,2,3을 통해 얻은 TEG-porphyrin-C60, TEG-porphyrin, C60-COOH를 각각 같은 농도로 녹여 UV-Vis 흡수스펙트럼을 측정하였다(도 12 참조).
또한 탄소 스페이서를 도입한 TEG-porphyrin-Br과 TEG-porphyrin-Br-C60에 대해서도 동일 조건으로 UV-Vis 흡수스펙트럼을 측정하였다(도 16 참조).
TEG-porphyrin-C60과 TEG-porphyrin의 경우 423nm, C60-COOH의 경우는 430nm에서 최대 흡수 피크를 나타냄을 확인하였고, TEG-porphyrin-Br과 TEG-porphyrin-Br-C60의 경우는 420nm에서 최대 흡수 피크를 나타냄을 확인하였다. 탄소 스페이서를 도입하면 약간 더 낮은 파장의 빛을 흡수함을 알 수 있다.
실험예 3. 형광스펙트럼 측정
상기 실시예 1,2,3을 통해 얻은 TEG-porphyrin-C60, TEG-porphyrin을 THF 용매에 각각 같은 농도로 녹인 다음, 같은 파장 550nm에서 여기시켜 형광스펙트럼을 측정하였다(도 13 참조).
또한 탄소 스페이서를 도입한 TEG-porphyrin-Br과 TEG-porphyrin-Br-C60에 대해서도 동일 조건으로 UV-Vis 흡수스펙트럼을 측정하였다(도 17 참조).
그 결과, TEG-porphyrin-C60과 TEG-porphyrin에서 각각 655nm, 718nm에서 형광이 관측되었다. 또한 TEG-porphyrin-Br과 TEG-porphyrin-Br-C60에서도 각각 655nm, 718nm에서 형광이 관측되었다. Porphyrin에서 플러렌(C60)으로 electron transfer이 일어나서 porphyrin의 형광이 quenching될 수 있기 때문에 C60이 존재하는 경우보다 존재하지 않는 경우에 형광의 세기가 감소하였다.
실험예 4. 싱글렛 산소(Singlet Oxygen) 형성 측정
상기 실시예 1,2,3을 통해 얻은 TEG-porphyrin-C60에 대해 싱글렛 산소 형성을 측정한다. 우선 KOH를 넣은 시료와 넣지 않은 시료에 TEG-por-C60와 DPBF를 각각 15ug/ml, 20uM씩 넣어 준비한다. KOH를 넣은 시료에는 KOH : TEG-por-C60 당량비 10 : 1이 되도록 넣는다. 시료가 모두 들어있는 형광큐벳의 최초 DPBF 형광을 각각 측정한 뒤 Laser(650nm, 5mW/cm2)를 암실에서 2min씩 쏘여준 후 다시 형광을 측정한다. (DPBF λex = 413nm/ λem = 430~600nm 조건) 이와 같은 과정을 8~10회정도 반복하여 측정하였다(도 14 참조). a)는 KOH를 첨가하지 않은 경우이고, b)는 KOH를 첨가한 경우이다. DPBF 형광의 변화도 KOH를 넣었는지 여부에 따라 조건을 달리하여 측정하였다(도 15 참조).
KOH를 첨가한 경우, TEG-porphyrin-C60에서 에스테르 결합이 끊어지면서 C60에 의한 Quenching 효과가 상쇄되어 Intensity가 매우 낮아지며 이 효과는 시간의 초기에는 두드러지지 않다가 5분 남짓부터 급격하게 변화하는 것을 알 수 있다.
결론적으로, TEG-porphyrin-C60 물질은 생체 적합한 광역학 진단 및 치료용 광감작제로서 활용이 가능할 것으로 판단된다. 또한 포르피린(Porphyrin)과 플러렌 사이의 에스테르 결합이 끊어지느냐 여부에 따라 형광의 양이 조절되므로 이러한 성질을 이용하면 광변환 소재나 바이오이미지 형성 재료로서 이용가능성도 시사된다.
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.

Claims (17)

  1. 하기 식 (1)로 표시되는 구조를 가지는 광흡수 재료;
    (A1)m-P-(A2)n... 식 (1)
    상기 식 (1)에서,
    A1은, 수용성 단량체의 중합체인 고분자이고,
    P는, 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자이고,
    A2는, 상기 P가 흡수한 빛의 에너지로 인한 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자이고,
    m은, 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 A1의 개수로서 1이상의 정수,
    n은, 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 A2의 개수로서 1이상의 정수임;
  2. 제1항에 있어서, 상기 수용성 단량체의 중합체인 고분자는,
    TEG(triethylene glycol) 덴드론(dendron) 또는 PEG(polyethylene glycol)인 것을 특징으로 하는 광흡수 재료.
  3. 제1항에 있어서, 상기 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자는,
    포르피린(porphyrin), 클로린(chlorin), 박테리오클로린(bacteriochlorin), 프탈로시아닌(phtalocyanine), 나프탈로시아닌(naphthalocyanine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 분자인 것을 특징으로 하는 광흡수 재료.
  4. 제1항에 있어서, 상기 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자는,
    플러렌(fullerene, C60), 할리드 이온(Halide ion), 퀴논(Quinone)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질인 것을 특징으로 하는 광흡수 재료.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 수용성 단량체의 중합체인 고분자는, TEG(triethylene glycol) 덴드론(dendron)이고,
    상기 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자는, 포르피린(porphyrin)이고,
    상기 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자는, 플러렌(fullerene, C60)이고,
    상기 m은 1 내지 2이며,
    상기 n은 1 내지 2인 것을 특징으로 하는 광흡수 재료.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 포르피린(porphyrin)과 상기 플러렌(fullerene, C60)사이의, 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합은,
    1개 내지 9개의 탄소로 이루어진 사슬을 포함하는 에스테르(ester) 결합인 것을 특징으로 하는 광흡수 재료.
  7. 제6항에 있어서, 상기 에스테르(ester) 결합은,
    가수분해 반응으로 분해되는 것을 특징으로 하는 광흡수 재료.
  8. 제7항에 있어서, 상기 가수분해 반응은,
    생물체 체내에서 일어나는 것을 특징으로 하는 광흡수 재료.
  9. 제 1항에 기재된 광흡수 재료를 포함하는 광역학 진단 또는 치료용 광감작제.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 광감작제는 650 내지 670 nm의 광선에 대하여 광감작 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 광역학 진단 또는 치료용 광감작제.
  11. 제 9항에 있어서,
    상기 광감작제는 고형암을 광역학적으로 진단 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 광역학 진단 또는 치료용 광감작제.
  12. 제 1항에 기재된 광흡수 재료를 포함하는 광변환 소재.
  13. 제 1항에 기재된 광흡수 재료를 포함하는 바이오이미징 소재.
  14. (1) 수용성 단량체의 중합체인 고분자를 합성하는 단계;
    (2) 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자를 합성하고, 상기 (1)단계의 고분자와 결합시키는 단계; 및
    (3) 빛의 에너지로 인한 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자를 합성하고, 상기 (2)단계의 분자와 결합시키는 단계를 포함하는 하기 식 (2)로 표시되는 구조를 가지는 광흡수 재료의 제조방법;
    (A1)m-P-(A2)n... 식 (2)
    상기 식 (2)에서,
    A1은, 수용성 단량체의 중합체인 고분자이고,
    P는, 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자이고,
    A2는, 상기 P가 흡수한 빛의 에너지로 인한 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자이고,
    m은, 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 A1의 개수로서 1이상의 정수,
    n은, 상기 P에 직접 또는 가교제를 매개로 한 공유결합을 통해 연결된 상기 A2의 개수로서 1이상의 정수임;
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 (1)단계에서 수용성 단량체의 중합체인 고분자를 합성하는 것은,
    TEG(triethylene glycol) 단량체를 중합시켜 TEG 덴드론(dendron)을 합성하는 것을 특징으로 하는 광흡수 재료의 제조방법.
  16. 제 14항에 있어서,
    상기 (2)단계에서 특정한 파장의 빛을 흡수할 수 있는 구조의 분자를 합성하는 것은,
    포르피린(porphyrin) 링 구조 분자를 합성하는 것을 특징으로 하는 광흡수 재료의 제조방법.
  17. 제 14항에 있어서,
    상기 (3)단계에서 빛의 에너지로 인한 전자 이동을 ?칭(Quenching)할 수 있는 고분자는,
    플러렌(fullerene, C60)인 것을 특징으로 하는 광흡수 재료의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113828356A (zh) * 2021-07-13 2021-12-24 中国科学院化学研究所 富勒烯给受体复合材料在光催化中的应用

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