KR20160050305A - 사카린을 이용한 용해도를 증가시킨 약제학적 조성물 - Google Patents

사카린을 이용한 용해도를 증가시킨 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 트립탄 화합물 및 사카린이 이온성 액체를 형성함으로써 트립탄 화합물의 용해도가 증가하므로, 약제학적 조성물의 제조 시 트립탄 화합물의 신속하고 높은 용출을 기대할 수 있다. 또한, 트립탄 화합물의 용해를 위해 다량의 유기용매와 산성 용매를 사용할 필요가 없다.

Description

사카린을 이용한 용해도를 증가시킨 약제학적 조성물{The pharmaceutical composition of increasing solubility by using saccharin}
본 발명은 사카린을 이용하여 트립탄 화합물의 용해도를 증가시킨 약제학적 조성물에 관한 것이다.
트립탄 화합물은 세레토닌에 선택적인 아고니스트로서 5-HT1B1D에 작용하여 확장된 혈관을 축소하며, 전조 증상이 있는 편두통 또는 전조 증상이 없는 급발성 편두통에 사용 할 수 있다.
일반적으로 트립탄 화합물은 경구투여로 복용하고 주로 정제 또는 캡슐의 형태로 투약되는데, 최근에는 상기 정제 또는 캡슐을 삼키기 힘든 환자나 소아 및 노인 환자를 위해 물 없이 쉽게 투여 할 수 있는 구강붕해정(Orally disintegration tablet; ODT), 구강붕해필름(Orally disintegration film; ODF) 또는 비강투여제로 투여하기 위한 개발이 진행되고 있다.
졸미트립탄은 트립탄 계열의 화합물(이하, 트립탄 화합물이라 한다.)로 그 화학명은 (S)-4-{{3-[2-(디메틸아미노에틸)]-1H-인돌-5-1}메틸}-2-옥사졸리디논이고, 물에 대한 용해도는 1.3 mg/ml (25℃)이며, 구강과 비강 투여 시 생체이용률은 약 40%이다.
졸미트립탄은 정제로서 하루 최대 10 mg까지 투여 가능하며, 2.5 mg과 5 mg 제형으로 정제(Zomig, AstraZeneca, United Kingdom) 및 구강붕해정(Zomig ZMT, AstraZeneca, United Kingdom)이 개발되었다.
사카린은 GRAS(Generally Recognized as Safe) 물질로서 설탕에 비해 500배 이상 단맛을 내는 것으로 알려져 있다. 상기 사카린은 식품 첨가물 혹은 의약품 첨가제로서 다양하게 사용된다. 또한, 사카린은 공결정(co-crystal)기술에서 co-former로 작용을 하는데, 인도메타신 및 카바마제핀과의 상호작용으로 약물의 용해도를 높일 수 있음이 보고되었다.
특허문헌 1에서는 졸미트립탄을 산성 매질에 용해 시켜 졸미트립탄을 염의 형태로 비강 투여에 적합한 제형을 만들었으나, 산성의 졸미트립탄 염을 원하는 pH로 맞추기 위해 추가적으로 인산염을 넣어야 하는 불편함이 있었다.
1. 대한민국특허 제 2002-0058051호
본 발명에서는 사카린을 사용하여 트립탄 화합물의 물성을 개선시킨 새로운 약제학적 조성물을 제조하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 트립탄 화합물 및 사카린을 혼합하여 이온성 액체를 제조하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함하는 편두통, 급발성 편두통 또는 군발성 편두통 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 트립탄 화합물 및 사카린이 이온성 액체를 형성함으로써 트립탄 화합물의 용해도가 증가하므로, 약제학적 조성물의 제조 시 트립탄 화합물의 신속하고 높은 용출을 기대할 수 있다. 또한, 트립탄 화합물의 용해를 위해 다량의 유기용매와 산성 용매를 사용할 필요가 없다.
도 1은 본 발명의 실시예에 의해 제조된 약제학적 조성물을 DSC 분석 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 실시예에서 제조된 약제학적 조성물에 대한 용해도 시험 결과를 나타낸다.
본 발명은 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함한다.
트립탄 화합물은 세레토닌에 선택적인 아고니스트로서, 5-HT1B1D에 아고니스트로서 사용될 수 있다.
이러한 트립탄 화합물의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 졸미트립탄, 수마트립탄, 리자트립탄, 알모트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 아비트립탄 및 프로바트립탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.
상기 트립탄 화합물은 약제학적 조성물 100 중량부에 대하여 30 내지 90 중량부, 30 내지 70 중량부 또는 30 내지 65 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위에서 물에서 우수한 용해도를 가질 수 있으며, 이온성 액체로 존재할 수 있다.
본 발명에서 사카린은 상기 트립탄 화합물의 물성을 개선시키기 위해 사용할 수 있다. 구체적으로, 사카린을 사용하여 트립탄 화합물의 용해도를 증가실 뿐 아니라 녹는점을 낮추어 이온성 액체로 존재하게 할 수 있다.
이러한 사카린은 종래 식품 첨가물 또는 의약품에 소량 첨가하여 맛을 차폐하는 감미제로서 사용되었으나, 본 발명에서는 트립탄 화합물의 용해도를 개선하기 위한 가용화제로서 사용될 수 있다.
상기 사카린은 약제학적 조성물 100 중량부에 대하여 10 내지 70 중량부, 30 내지 70 중량부 또는 30 내지 45 중량부로 포함될 수 있다. 상기 범위에서 트립탄 화합물과 함께 이온성 액체를 형성하여 용해도를 향상시킬 수 있다.
상기 트립탄 화합물 및 사카린의 몰비는 30:70 내지 90:10, 30:70 내지 70:30 또는 30:70 내지 65:45일 수 있다.
전술한 트립탄 화합물 및 사카린은 이온성 액체로 존재한다.
본 발명에서 이온성 액체는 양이온과 음이온으로 구성된 상온에서 액체인 이온성 화합물을 의미한다. 즉, 이온성 액체는 액체이면서, 염과 같이 양이온 및 음이온만으로 구성될 수 있다.
상기 이온성 액체는 유동성을 가지는 액체 상태뿐만 아니라, 점도를 가지는 페이스트 상태를 포함하는 의미로 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 이온성 액체는 -30 내지 250℃, 구체적으로 15 내지 25℃의 상온에서 이온성 액체로 존재할 수 있다. 일반적으로 트립탄 화합물 중 졸미트립탄은 녹는점이 132 내지 137℃ 이고, 사카린은 녹는점이 225 내지 230℃이므로, 상기 트립탄 화합물 및 사카린은 상온에서 고체로 존재한다. 그러나, 본 발명에서는 트립탄 화합물이 사카린에 의해 고체가 아닌 액체 상태인 이온성 액체로 존재할 수 있다. 구체적으로 상기 이온성 액체에서 트립탄 화합물은 양이온으로, 사카린은 음이온으로 존재할 수 있다.
본 발명에서 약제학적 조성물은 이온성 액체를 포함함으로써, 물에서의 용해도가 매우 우수하며, 비강 또는 구강으로의 분무시 트립탄 화합물의 용해를 위해 별도의 산성 용매를 사용할 필요가 없다. 또한, 상기 약제학적 조성물을 구강붕해정 및 구강붕해필름으로 사용할 경우에도 유기 용매의 사용을 필요로 하지 않으며, 유기 용매의 사용 감소로 인해 부형제의 양도 줄일 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 트립탄 화합물 및 사카린을 혼합하여 이온성 액체를 제조하는 단계를 통해 제조할 수 있다.
상기 트립탄 화합물 및 사카린의 종류 및 함량은 앞에서 전술한 종류 및 함량일 수 있다.
일 구체예에서, 이온성 액체는 트립탄 화합물 및 사카린을 혼합한 후 밀링(milling)하여 제조할 수 있다. 상기 밀링을 통해 트립탄 화합물 및 사카린은 액체 상태의 혼합물, 즉 이온성 액체로 얻을 수 있다. 밀링은 10 내지 100 분 또는 20 내지 60 분 동안 수행할 수 있다. 본 발명에서는 이온성 액체로의 제조 시간을 단축시키기 위해 500 ㎕ 이하, 400 ㎕ 이하 또는 300 ㎕ 이하의 물을 첨가하여 반응을 수행할 수 있다. 이때, 반응은 5 내지 10 분 동안 수행할 수 있다.
또한, 일 구체예에서, 이온성 액체는 트립탄 화합물 및 사카린을 용매에 각각 용해시킨 후, 용해된 트립탄 화합물 및 사카린을 혼합 및 용매 증발법을 수행하여 제조할 수 있다. 또한, 이온성 액체는 트립탄 화합물 및 사카린을 함께 용매에 용해시킨 후, 용매 증발법을 수행하여 제조할 수 있다.
용매 증발법은 대기 상태에서 수행할 수 있으나, 감압건조하여 수행하는 것이 좋다. 용매 증발법을 통해 이온성 액체가 석출되게 된다.
이때, 용매로는 에탄올 및 메탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 구체적으로 에탄올을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함하는 편두통, 급발성 편두통 또는 군발성 편두통 예방 또는 치료용 약제학적 조성에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구 투여, 국소 투여, 흡입(inhalation) 투여, 통기법(insufflation) 투여 또는 비경구 투여에 대해 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효 성분인 이온성 액체 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. '약제학적으로 허용가능한 담체'는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다. 이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제 등과 같은 보조제를 사용하여 원하는 투여 방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제, 액제 또는 필름의 형태로 제제화될 수 있다.
약제학적 조성물의 제형 및 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어, 하기 문헌을 참조할 수 있다: [Urquhart et al., Lancet, 16:367, 1980]; [Lieberman et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS-DISPERSE SYSTEMS, 2nd ed., vol. 3, 1998]; [Ansel et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS & DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7th ed., 2000]; [Martindale, THE EXTRA PHARMACOPEIA, 31st ed.]; [Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16th-20th editions]; [THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Goodman and Gilman, eds., 9th ed., 1996]; [Wilson and Gisvolds' TEXTBOOK OF ORGANIC MEDICINAL AND PHARMACEUTICAL CHEMISTRY, Delgado and Remers, eds., 10th ed., 1998]. 또한 약제학적 조성물을 제제화하는 원리는 또한 예를 들어, 하기 문헌[Platt, Clin Lab Med, 7:289-99, 1987]; [Aulton, PHARMACEUTICS: THE SCIENCE OF DOSAGE FORM DESIGN, Churchill Livingstone, NY, 1988]; [EXTEMPORANEOUS ORAL LIQUID DOSAGE PREPARATIONS, CSHP, 1998], ["Drug Dosage," J Kans Med Soc, 70(1):30-32, 1969] 등을 참조할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 제2의 약물과의 병용 사용을 위한 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, '제2의 약물'이라 함은 본 발명의 트립탄 화합물 이외의 또다른 약제학적 유효성분을 의미한다. 본 발명의 트립탄 화합물은 상기한 바와 같이 편두통, 급발성 편두통 또는 군발성 편두통의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 트립탄 화합물은 상기 질환의 효율적인 치료를 위한 제2의 약물과 함께 병용 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 트립탄 화합물과 상기 제2의 약물이 동일한 방식으로 투여 가능한 경우, 트립탄 화합물은 제2의 약물과 함께 제제화되어 있는 복합 제제의 형태로도 제공될 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, '대상체'는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 인간, 오랑우탄, 침팬지, 마우스, 랫트, 개, 소, 닭, 돼지, 염소, 양 등을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한 '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 상기한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
졸미트립탄의 경우 환자에게 예를 들어 0.5 내지 15 mg(예를 들어, 1.0 mg, 2.5 mg, 5.0 mg 및 10 mg)의 단위 투여량이 전달되도록 투여될 수 있다. 이러한 단위 투여는 편두통 발병 초기 또는 중간에 어느 단계에서든지 투여할 수 있으며, 하루 1 내지 3회 투여하는 것이 전형적이다.
실시예
이하, 본 발명에 따르는 실시예 및 본 발명에 따르지 않는 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예의 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 5.
하기 표 1의 함량의 졸미트립탄(Sinoway industrial, China) 및 사카린(Acros, USA)을 유발에 넣고, 유봉으로 30분간 분쇄 및 혼합하여 조성물을 제조하였다.
졸미트립탄(mg) 사카린(mg) 졸미트립탄:사카린 비율
실시예 1 574 366 61:39
실시예 2 574 732 44:56
실시예 3 574 1098 34:66
실시예 4 574 183 76:24
실시예 5 574 122 82:18
실시예 6 내지 10.
하기 표 2의 함량의 졸미트립탄 및 사카린을 삼각플라스크에 넣고 에탄올을 첨가하여 소니케이터에서 15분간 졸미트립탄과 사카린을 용해시켰다.
졸미트립탄과 사카린을 용해시킨 에탄올 용액을 둥근바닥 플라스크에 옮겨 감압건조 장치에 달아 약 2시간 동안 에탄올을 모두 제거하여 둥근바닥플라스크 벽면에 석출된 졸미트립탄과 사카린의 혼합물(약제학적 조성물)을 얻었다.
졸미트립탄(mg) 사카린(mg) 에탄올(ml) 졸미트립탄:사카린 비율
실시예 6 574 366 50 61:39
실시예 7 574 732 50 44:56
실시예 8 574 1098 50 34:66
실시예 9 574 183 50 76:24
실시예 10 574 122 50 82:18
실험예 1. 약제학적 조성물의 상태 측정
실시예 1 및 실시예 6에서 제조된 약제학적 조성물을 시차주사 열량측정법(Differential scanning calorimetry, DSC)을 이용하여 열분석을 시행하였다. -30 내지 250℃의 온도 범위에서 측정했으며, 가온속도는 10℃/min 이었다.
측정결과를 도 1에 나타내었다.
측정 결과 졸미트립탄의 녹는점은 132℃ 내지 137℃이고, 사카린의 녹는점은 225 내지 230℃으로 상온에서 고체로 존재하고 있으나, 실시예 1 및 6의 졸미트립탄 및 사카린의 혼합물은 측정범위에서 액체 또는 유리 상태로 존재하는 것을 확인할 수 있다.
실험예 2. 용해도 실험
실시예 1 내지 10에서 제조된 약제학적 조성물 및 졸미트립탄의 물에서의 용해도를 비교하였다.
20 ml 바이알에 실시예 1 내지 10에서 제조된 약제학적 조성물 및 졸미트립탄을 넣고, 증류수 10 ml를 첨가하여 뚜껑으로 밀폐시켰다. 이때, 약제학적 조성물 및 졸미트립탄의 함량은 하기 표 3 및 4와 같았다. 상기 표 3 및 4에서 괄호 ()안은 약제학적 조성물에 함유되는 졸미트립탄의 중량을 나타낸다.
다음으로, 워터배스(water bath)에서 좌우 방향으로 100 rpm으로 37 ± 0.5℃ 조건에서 3일간 방치하여 상층액만을 취해 HPLC를 이용하여 용해도를 측정하였다.
구분 졸미트립탄 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
중량(mg) 200 327(200) 455(200) 582(200) 263(200) 242(200)
구분 졸미트립탄 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9 실시예10
중량(mg) 200 327(200) 455(200) 582(200) 263(200) 242(200)
HPLC 측정 결과를 도 2에 나타내었다.
상기 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예의 약제학적 조성물은 졸미트립탄과 비교했을 때 높은 용해도를 가지는 것을 확인할 수 있으며, 실시예 1 내지 3 및 실시예 6 내지 8의 조성물은 졸미트립탄 대비 약 4배 이상 용해도가 증가하는 것을 확인할 수 있다.

Claims (9)

  1. 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    -30 내지 250℃에서 이온성 액체로 존재하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    트립탄 화합물은 졸미트립탄, 수마트립탄, 리자트립탄, 알모트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄, 아비트립탄 및 프로바트립탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상인 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    트립탄 화합물은 약제학적 조성물 100 중량부에 대하여 30 내지 90 중량부로 포함되는 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    사카린은 약제학적 조성물 100 중량부에 대하여 10 내지 70 중량부로 포함되는 약제학적 조성물.
  6. 트립탄 화합물 및 사카린을 혼합하여 이온성 액체를 제조하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    트립탄 화합물 및 사카린의 혼합물을 밀링하여 이온성 액체를 제조하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    용매 증발법을 이용하여 이온성 액체를 제조하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  9. 트립탄 화합물 및 사카린으로 이루어진 이온성 액체를 포함하는 편두통, 급발성 편두통 또는 군발성 편두통 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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