KR20160042140A - 약제의 생물활성 향상 방법 - Google Patents

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드리테 파텐트포트폴리오 베타일리궁스게젤샤프트 엠베하 운트 코. 카게
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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)를 갖는 일부 구조를 포함하는 프로드럭에 관한 것이다.
Figure pat00032

상기 식에서 R1 및 R2는 수소, 알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼이다.

Description

약제의 생물활성 향상 방법{Method for Improved Bioactivation of Medications}
본 발명은 약제의 생물활성을 향상시키는 방법에 관한 것이다.
경구 투여 후 약제의 치료 효과를 위해서 위장관으로부터 이의 흡수를 필요로 한다. 이러한 효과의 가장 중요한 메카니즘은 수동적 확산이다. 수동적 확산을 통한 재흡수는 특히 친유성에 의존한다.
약물에 의한 다수 질병의 치료와 관련된 다른 문제는 혈액뇌관문을 통과해야한다는 점이다. 혈액뇌관문은 뇌에서 물질의 흡수와 관련된 효과적인 배리어를 구성한다. 이는 투과로부터 물질을 선택적으로 흡수 및 억제하는 것을 확실히 한다.더욱이, 혈액뇌관문은 물리적 장벽 뿐만 아니라 효소적 장벽으로 작용한다. 다양한 프로세스가 뇌로 들어가는 물질의 침투시 관여한다. 다른 징후와 비교하여, 중추 신경계(CNS)에서 이의 효과를 나타내는 몇몇 약제들만이 시장에 존재한다. 이들 중 대부분은 확산에 의해 CNS에 도달한다. 이러한 방식으로, 간질, 만성 통증 또는 우울증과 같은 질병이 치료된다. 예를 들어, 뇌종양 또는 근위축과 같은 다른 중증 기능 장애는 이러한 방식으로 현재 치료하기가 매우 어렵다.
수동적 확산을 통해 생체막을 극복할 수 있도록 하기 위해 물질은 친유성이어야 하며, 500Da미만의 분자량을 가져야 하며, 비하전된 상태로 존재하여야 한다. 아미노산 또는 당과 같이 작고, 고 극성인 분자를 특이적으로 흡수하기 위해, 예를 들어 뉴클레오시드 트랜스포터, 유기 음이온 또는 양이온의 유입 및 유출 트랜스포터, 글루코즈 트랜스포터, 펩타이드 트랜스포터 및 아미노산 트랜스포터 와 같은 다른 트랜스포터들이 장벽 기능을 갖는 생체막(위장관, 혈액뇌관문)에 발현된다.
이러한 이유로, 다양한 프로드럭 시스템이 약물동력학적 특성을 향상시키기 위해 사용된다. 프로드럭은 약학적으로 불활성적이거나 실질적으로 불활성적이면서, 기관내에서 대사될 때 까지 활성적 대사물로 전환되지 않는 약제이다.
N-히드록시아미딘(아미드옥심) 및 N-히드록시구아니딘은 아미딘[Clement, B. Methoden zur Behandlung und Prophlaxe der Pneumocystis carinii Pneumonie(PCP) und anderen Erkrankungen sowie Verbindungen und Formulierungen zum Gebrauch bei besagten Methoden. [DE 4321444][Methods for the treatment and prophlaxis of Pneumocystis carinii pneumonia(PCP) and other diseases and compounds and formulations for use in said methods] 및 구아니딘의 경구 생체이용율을 증가시키기 위한 공지된 프로드럭을 대표한다. 아미노 및 이미노기의 질소 원자는 아미딘 및 구아니딘의 염으로 메조머 평형으로 존재하며, 이러한 개념은 두 질소 원자 모두에 적용될 수 있다.
활성 대사물로의 전환은 다른 효소 시스템을 통해 일어나며, 이는 근본적인 프로드럭 컨셉에 따라 달라진다. 모든 형태의 생물에서 실제로 일어나는 효소 시스템은 시토크롬 P450(CYP450)이며, 이는 특히 하기 반응들을 촉진한다:
방향족 및 지방족 화합물의 N-산화, S-산화, N-디알킬화, O-디알킬화, S-디알킬화, 아미노시 이탈반응, 디할로겐화 및 히드록시화.
다양한 CYP450 효소 시스템의 영향은 다른 기질 및 약제들이 전환도중에 이 시스템과 경합하는 것이다. 이는 상호작용, 리시프로컬 이펙트 및 바람직하지 않은 상호간 영향을 일으킨다. 이러한 이유로, 프로드럭 개발시 CYP450-독립성 생물활성화가 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 시토크롬 P450(CYP450) 효소에 독립적인 생물활성화 경로를 이용하는 프로드럭 시스템을 제공하는 것이다. 이러한 목적은 청구범위에 기재된 발명으로 달성된다. 종속 청구항들은 본 발명의 유리한 구현들을 제공한다.
본 발명에 따르면, 상기 목적은 화학식 (I) 또는 (II)를 갖는 일부 구조를 포함하는 프로드럭에 의한 일 견지로 달성된다.
Figure pat00001
상기 식에서 R1 및 R2는 수소, 알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼이다.
도 1은 글리옥살레이트 제형의 비색 검출 결과를 나타낸다.
벤즈아미드옥심에 대한 캘리브레이션 라인은 측정 농도 범위에서 선형이었으며(r2=1.000), 회수율은 130.6%((r2=0.999)이었다. 두 독립적인 실험(n=2)으로 307±80μM의 KM 값 및 393±40nmol min-1 mg-1 PAM의 Vmax 값을 나타내었다. 도 2는 이러한 측정의 대표적 예를 나타낸 것이다.
KM 및 Vmax 값을 검출하기 위해, RP 컬럼에서 15분내에 프로드럭 3 및 히드록시 구아니딘 4가 분리될 수 있는 HPLC 분석이 이루어졌다. N,N'-디페닐-N"-히드록시 구아니딘(4)에 대한 캘리브레이션 라인은 검출된 농도 범위(r2=0.999)에서 선형이었으며, 회복율은 111.7%(r2=0.999)이었다. 두 독립적인 실험(n=2)으로 37±5μM의 KM 값 및 373±53μmol min-1 mg-1 PAM의 Vmax 값을 나타내었다. 도 3은 이러한 측정의 대표적 예를 나타낸 것이다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 본 명세서에 사용된 용어 "일부 구조"는 각 화학식에 나타낸 구조 엘리먼트가 물질, 바람직하게 프로드럭의 화학식의 일부인 것을 나타낸다. 예를 들어, 상기 화합물 O-카르복시메틸 벤즈아미드옥심(1)은 약학적 벤즈아미딘의 이에 상응하는 프로드럭을 구성하며, 여기서 일부 구조는 화학식 (II)의 일부 구조이며, 그리고 R1 및 R2는 각각 수소원자이다. 이러한 일부 구조는 벤젠 고리상의 치환체이며 이를 함께 포함하는 경우 약학적 벤즈아미딘을 구성한다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 본 명세서에 사용된 용어 "프로드럭"은 불활성적이거나 약학적으로 실질적으로 불활성적이며 기관내에서 대사될 때 까지 약학적으로 활성적인 약제로 전환되지 않는 물질을 가리킨다. 프로드럭은 실제 활성적인 약제보다 향상된 생체이용율을 나타낼 수 있으나 반드시 그럴 필요는 없다. 택일적으로, 이의 약제와 비교하여 프로드럭은 향상된 용해도, 생물활성, 혈액뇌관문 통과, 물리화학적 안정성, 보다 낮은 독성 및/또는 용인할 만하거나 보다 유쾌한 향을 나타내기 때문에 프로드럭을 사용하는 것이 가능하다. 예를 들어, 에리트로마이신 A 2'-에틸 숙시네이트는 쓰라린 맛 때문에 그리고 아마도 에리트로마이신 A의 부적절한 재흡수 또는 용해도 때문에 유아에게 프로드럭으로 투여되지 않는다(Bhadra 등. (2005), J. Med. Chem.).
본 발명의 다른 바람직한 구현으로, 오리지널 프로드럭은 일-단계 반응으로 프로드럭에서 약제로 대사되지 않으나, 다수의 반응 단계를 통해 대사되며, 반응 단계로부터 획득된 각 대사물은 오리지널 프로드럭에 비해 하나 이상의 동일하거나 그리고/또는 다른 보다 유리한 특성을 나타낼 수 있다. 이러한 목적을 달성하기 위해, 대사물 전체가 프로드럭에 비해 유리한 특성을 나타내는 것은 아닐 수 있다. 예를 들어, 프로드럭의 제 1 대사 산물은 프로드럭에 비해 증가된 약학적 활성을 나타낼 수 있으며, 제 1 대사 산물로부터 유래된 제 2 대사 산물은 마찬가지로 프로드럭에 비해 증가된 약학적 활성을 나타낼 수 있으며, 그리고 제 2 대사 산물로부터 유래된 제 3 대사 산물은 프로드럭에 비해 증가된 혈액뇌관문 가교성 및 물리-화학적 안정성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 본 명세서에 사용된 용어 "물리-화학적 구조"는 예를 들어, 프로드럭 또는 약제와 같은 물질이 가수분해와 같은 화학적 분해없이 예를 들어, 물, 버퍼 또는 생리학적 염용액에 용해되는 것과 같이 관련 수용액 형태로 저장 및/또는 사용되는 성능을 나타낸다. 본 발명의 다른 바람직한 구현으로, 본 명세서에 사용된 상기 용어는 물질이 안정하고 합성적인 형태로 합성될 수 있는 것을 나타낸다. 본 발명의 다른 바람직한 구현으로, 본 명세서에 사용된 상기 용어는 물질의 합성 도중에 분리된 관련 합성 전구체가 유사하거나 동일한 합성법에 따라 생성된 다른 물질의 유사 산물, 전구체 또는 중간 산물에 비해 보다 안정하여 후속적인 합성 산물 또는 합성 중간 산물이 보다 안정한 형태로 생성되거나 결국 생성될 수 있는 것을 나타낸다.
일 구현으로, 상기 목적은 프로드럭이 포함되는 일부 구조가 히드록실아민, N-옥시드, 니트론, 디아제늄디올레이트(NONOat) 또는 유사 N-O-함유 산화 질소 도너, 히드록스아믹산, 히드록시우레아, 옥심, 아미드옥심(N-히드록시아미딘), N-히드록시아미디노히드라존 또는 N-히드록시구아니딘의 일부인 것을 특징으로 하는 프로드럭에 의해 달성된다.
예를 들어, 약학 벤즈아미딘의 프로드럭 카르복시메틸 벤즈아미드옥심(1)의 경우에, 일부 구조는 화학식 (II)의 일부 구조이며, R1 및 R2는 각각 수소 원자이며, 프로드럭을 포함하는 일부 구조는 아미드옥심(N-히드록시아미딘)의 일부이다.
일 구현으로, 상기 목적은 프로드럭이 약제로 대사되며, 이는 산화 질소 결핍과 관련된 질병을 치료하는 약제인 것을 특징으로 하는 프로드럭에 의해 달성된다.
일 구현으로, 상기 목적은 프로드럭 또는 이에 상응하는 약제가 프로테아제 인히비터, DNA- 및 RNA-인터칼래이팅 화합물, 바이러스 효소의 인히비터, 및 N-메틸-D-아스파테이트 리셉터 안타고니스트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 프로드럭에 의해 달성된다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 본 명세서에 사용된 용어 "보다 높은 수준의 일부 구조"는 이러한 보다 높은 수준의 구조가 한편으로 화학식 (I) 또는 (II)의 일부 구조를 포함하며, 그리고 다른 한편으로 문제의 물질의 전체 구조의 일부인 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 약학 벤즈아미딘 (2)의 카르복시메틸 벤즈아미드옥심 (1)의 경우에, 여기서 (Ia)로 표기되는 보다 높은 수준의 일부 구조는 화학식 (IIa)의 일부 구조를 포함하며, 여기서 R1 및 R2는 수소이며, 그리고 여기서 (Ib)로 표기되는 일부 구조는 화학식 (II)의 일부 구조이며, 여기서 R1 및 R2는 마찬가지로 수소이다.
Figure pat00002

일 구현으로, 상기 목적은 일부 구조가 화학식 IIa 또는 IIb를 갖는 것을 특징으로 하는 프로드럭에 의해 달성된다.
Figure pat00003

예를 들어, 상기 약학 벤즈아미딘 (2)의 카르복시메틸 벤즈아미드옥심 (1)의 경우에, 보다 높은 수준의 일부 구조는 화학식 (IIa)의 일부 구조를 포함하며, 여기서 R1 및 R2는 수소이며, 상기 일부 구조는 화학식 (II)의 일부 구조이며, 여기서 R1 및 R2는 마찬가지로 수소이며, 상기 약제는 화학식 (IIa)의 일부 구조 보다는 프로드럭내에 상기 구조 (IIa-1)를 갖는다.
일 구현으로, 상기 목적은 화학식 IIa의 일부 구조가 대사 후 화학식
Figure pat00004
를 갖는 구조를 포함하며, 그리고 일반식 IIb의 일부 구조는 대사 후 화학식
Figure pat00005
를 갖는 구조를 포함하는 약제의 프로드럭인 것을 특징으로 하는 프로드럭에 의해 달성된다.
본 발명의 다른 견지로, 상기 목적은 약제의 프로드럭인 프로드럭의 전체 구조의 일부로서 화학식 (I) 또는 (II)
Figure pat00006
를 형성하는 일부 구조의 사용에 의해 달성되며, 여기서 R1 및 R2는 수소, 알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼이다.
일 구현으로, 상기 목적은 용해도, 경구 생체이용율, 혈액뇌관문 통과, 향 및/또는 물리-화학적 안정성을 향상시키기 위해 약제의 아미딘 또는 구아니딘기 대신에 일부 구조가 화학식 (II)를 가지며, 보다 높은 수준의 일부 구조 IIa 또는 IIb의 일부인 프로드럭의 사용에 의해 달성된다.
Figure pat00007

일 구현으로, 상기 목적은 상기 보다 높은 일부 구조 IIa 대신에 일부 구조 IIa-1 또는 IIa-2
Figure pat00008
중 하나를 포함하거나, 또는 상기 보다 높은 일부 구조 IIb 대신에 일부 구조 IIb-1 또는 IIb-2
Figure pat00009
중 하나를 포함하는 것을 제외하고, 프로드럭으로서 상기와 동일한 구조를 갖는 약제의 프로드럭의 사용으로 달성된다.
일 구현으로, 상기 목적은 펩티딜글리신 α-아미드화 모노옥시게나아제(PAM)에 의한 약제 활성화를 위한 프로드럭의 사용에 의해 달성된다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 표현 "펩티딜글리신 α-아미드화 모노옥시게나아제(PAM)에 의한 약제 활성화", "PAM 활성화 경로에 의한 프로드럭 활성화", 생물활성화 등은 프로드럭이 기질로서 PAM에 의해 인지되고 대사되는 것을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 구현으로, 표현 "약제의 프로드럭의 생성을 포함하는 PAM 활성화 경로로 약제를 도입시키는 것"은 이에 상응하는 프로드럭 형태가 PAM 활성화 경로로 도입되는 약제가 생성되며, 이 프로드럭 형태가 PAM에 의해 인지되고 대상되는 것을 나타낸다. 바람직한 구현으로, 약제와 비교하여 PAM에 대한 프로드럭의 친화도는 1-1000배, 2-100배, 3-50배, 4-40배, 5-20배 또는 6-15배 이상이며, 이는 당업자에 의해 Km 값을 사용하여 측정될 수 있을 것이다.
일 구현으로, 상기 목적은 일부 구조가 히드록실아민, N-옥시드, 니트론, 디아제늄디올레이트(NONOat) 또는 유사한 N-O-함유 산화 질소 도너, 히드록스아믹산, 히드록시우레아, 옥심, 아미드옥심(N-히드록시아미딘), N-히드록시아미디노히드라존 또는 N-히드록시구아니딘의 일부인 것을 특징으로 하는 프로드럭의 사용에 의해 달성된다.
본 발명의 다른 견지로, 상기 목적은 약제의 프로드럭의 생성을 포함하며, 프리 아미딘 또는 구아니딘 기를 포함하는 약제를 PAM 활성화 경로내로 도입하는 방법에 의해 달성된다.
본 발명의 다른 견지로, 상기 목적은 환자에게 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는, 환자 치료 방법에 의해 달성된다.
본 발명의 다른 견지로, 상기 목적은 약제를 생성하는 프로드럭의 사용에 의해 달성된다.
본 발명의 바람직한 구현으로, 상기 약제 및 프로드럭은 인플루엔자와 같은 바이러스 감염을 방지하기 위한, HIV 감염을 방지하기 위한, 내장 및 피부 레슈마니아증의 예방 및 치료를 위한, 뉴모시스티스 카리니 뉴모니아(PCP)의 예방을 위한, 트리파노소마증(아프리카 수면병) 치료를 위한, 말라리아 치료를 위한, 바베시아증 치료를 위한, 예를 들어 정맥 혈전 색전증의 일차 예방을 위한 것과 같은 혈액 응고 억제를 위한, 심방세동을 가진 환자의 뇌졸증 예방을 위한, 혈압 강하를 위한, 악성 종양의 성장 억제를 위한, 신경보호를 위한, 인플루엔자와 같은 감염을 방지하기 위한, 예를 들어 심부전증, 폐수종, 중독, 신부전증 또는 간경변과 같은 신체에서 물의 (이뇨) 제거를 위한, 알러지 치료를 위한, 천식 치료를 위한, 류마티즘 또는 췌장염과 같은 염증 질환 치료를 위한, 또는 국소성 빈혈(불충분한 혈액 공급)의 방지를 위한 약제 또는 프로드럭이다.
본 발명의 다른 견지로, 상기 목적은 청구항 제7항 내지 제11항 및 제14항 중 어느 한 항에 따른 프로드럭의 용도에 의해, 또는 청구항 제13항에 따른 방법에 의해 달성되며, 여기서 상기 용도 또는 방법은 산화 질소 결핍과 관련된 질병을 치료하는 용도 또는 방법이다.
일 구현으로, 상기 목적은 상기 약제 또는 프로드럭이 프로테아제 인히비터, DNA- 및 RNA-인터칼래이팅 화합물, 바이러스 효소의 인히비터, 및 N-메틸-D-아스파테이트 리셉터 안타고니스트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 프로드럭의 사용에 의해 달성된다.
일 구현으로, 상기 목적은 프로드럭이 내장 및 피부 레슈마니아증, 트리파노소마증, 뉴모시스티스 카리니에 의해 야기되는 2단계의 트리파노소마증 또는 폐렴의 예방 및 치료를 위한, 악성 종양의 성장을 억제하기 위한, 혈액 응고 억제를 위한, 혈압 강하를 위한, 신경보호를 위한, 또는 인플루엔자나 HIV 감염을 포함하는 바이러스 감염을 방지하기 위한 용도로 사용되는 프로드럭의 사용에 의해 달성된다.
본 발명의 다른 견지로, 상기 목적은 화학식 (I) 또는 (II)를 갖는 일부 구조를 포함하는 약제에 의해 달성된다.
Figure pat00010
상기 식에서 R1 및 R2는 수소, 알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼이다.
일 구현으로, 상기 목적은 일부 구조가 히드록실아민, N-옥시드, 니트론, 디아제늄디올레이트(NONOat) 또는 유사 N-O-함유 산화 질소 도너, 히드록스아믹산, 히드록시우레아, 옥심, 아미드옥심(N-히드록시아미딘), N-히드록시아미디노히드라존 또는 N-히드록시구아니딘의 일부인 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 또는 (II)를 갖는 일부 구조를 포함하는 약제에 의해 달성된다.
일 구현으로, 상기 목적은 상기 약제가 산화 질소 결핍과 관련된 질병을 치료하도록 디자인된 것을 특징으로 하는 앞선 청구항들 중 어느 한 항에 따른 약제에 의해 달성된다.
일 구현으로, 상기 목적은 상기 약제가 프로테아제 인히비터, DNA- 및 RNA-인터칼레이팅 화합물, 바이러스 효소의 인히비터, 및 N-메틸-D-아스파테이트 리셉터 안타고니스트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제에 의해 달성된다.
본 발명의 다른 견지로, 상기 목적은 화학식 (I) 또는 (II)
Figure pat00011
(상기 식에서 R1 및 R2는 수소, 알킬 라디칼 또는 아릴 라디칼임)
를 형성하는 일부 구조를 포함하는 약제를 생성하는데, 상기 약제의 용해도, 생체이용율, 혈액뇌관문 통과, 생물활성 및/또는 물리-화학적 안정성을 향상시키기 위해 O-카르복시알킬레이티드 N-O-함유 작용기를 사용함으로써 달성된다.
일 구현으로, 상기 목적은 펩티딜글리신 α-아미드화 모노옥시게나아제(PAM)에 의한 약제 활성화를 위한 O-카르복시알킬레이티드 N-O-함유 작용기를 포함하는 약제의 사용에 의해 달성된다.
일 구현으로, 상기 목적은 일부 구조가 히드록실아민, N-옥시드, 니트론, 디아제늄디올레이트(NONOat) 또는 유사 N-O-함유 산화 질소 도너, 히드록스아믹산, 히드록시우레아, 옥심, 아미드옥심(N-히드록시아미딘), N-히드록시아미디노히드라존 또는 N-히드록시구아니딘의 일부인 것을 특징으로 하는 약제의 사용에 의해 달성된다.
일 구현으로, 상기 목적은 산화 질소 결핍과 관련된 질병을 치료하도록 디자인된 것을 특징으로 하는 약제의 사용에 의해 달성된다.
일 구현으로, 상기 목적은 상기 약제가 프로테아제 인히비터, DNA- 및 RNA-인터칼레이팅 화합물, 바이러스 효소의 인히비터, 및 N-메틸-D-아스파테이트 리셉터 안타고니스트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제의 사용에 의해 달성된다.
일 구현으로, 상기 목적은 내장 및/또는 피부 레슈마니아증, 트리파노소마증, 뉴모시스티스 카리니에 의해 야기되는 2단계의 트리파노소마증 또는 폐렴의 예방 및 치료를 위해, 악성 종양의 성장을 억제하기 위해, 혈액 응고 억제를 위해, 혈압 강하를 위해, 신경보호를 위해, 또는 인플루엔자나 HIV 감염을 포함하는 바이러스 감염을 방지하기 위해 디자인된 것을 특징으로 하는 약제의 사용에 의해 달성된다.
본 발명의 다른 견지로, 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 염을 포함하는 약학 화합물, 약학 조성물 및 약학 산물이 제공된다. 상기 약학 조성물은 바람직하게 담체 및/또는 보조제를 함유하며, 그리고 이상적으로 이들은 약학적으로 호환적이다. 당업자는 일반적으로 이러한 담체 및 보조제에 익숙하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 의학용으로 제공된다.
상기 약제가 적어도 하나 이상의 활성 아미딘, N-히드록시아미딘(아미드옥심), 구아니딘 또는 N-히드록시구아니딘 작용기를 상기 제시된 형태로 포함한다면 충분하다. 상기 약제는 이에 따라 예를 들어, 다수의 아미드옥심 작용기(예를 들어, 펜트옥심 에스테르를 갖는 것과 같이 두 개의) 또는 N-히드록시구아니딘 작용기를 함유할 수 있으며, 여기서 이러한 기 중 적어도 하나는 상기 언급된 방식으로 변형된다. 마찬가지로, 약제의 혼합물이 또한 사용될 수 있으며 이 중 적어도 하나는 본 발명에 따라 변형된다.
본 발명에 따른 화합물은 일회 투여로, 매일, 매주 또는 매월 1회 투여될 수 있다. 투여 방식은 마찬가지로 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 가능한 투여 형태는 경구, 직장, 정맥내, 근육내, 피하, 경피 투여와 같은 비경구, 폐내 투여 및 에어로졸로서의 투여, 방광내 적하, 복막내 또는 심장내 주입, 점막을 통한 흡수 또는 예를 들어 좌약과 같은 질내 적용을 포함한다. 경구 투여 형태는 액체, 반고체 또는 고체 제형일 수 있으며, 구체적으로 정제, 당 코팅 정제, 펠렛 또는 마이크로캡슐 형태일 수 있다. 이러한 목적으로, 액체 제형으로 사용되는 구현으로 활성 성분 또는 활성 성분 혼합물은 물, 일수산기 알코올, 특히 에탄올, 다수산기 알코올, 특히 글리세린 및/또는 프로판디올, 폴리글리콜, 특히 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 미글리올, 글리세린포말, 디메틸 이소소르비드, 천연 또는 합성 오일과 같은 적절한 비독성 용매에 함유된다. 벤토나이트와 같은 염 생성물, 비검(Veegum), 구아 밀 및/또는 셀룰로즈 유도체, 특히 메틸 셀룰로즈 및/또는 카르복시메틸 셀룰로즈, 및 비닐 알코올 및/또는 비닐 피롤리돈으로 이루어진 폴리머, 알기네이트, 펙틴, 폴리아크릴레이트, 고형 및/또는 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀, 지방 알코올, 바세린 및/또는 왁스, 지방산 및/또는 지방산 에스테르가 반-고체 또는 고형 제조물을 제조하는데 사용된다.
더욱이, 콜로이덜 규산, 탤컴, 락토즈, 전분 분말, 당, 젤라틴, 금속 산화물 및/또는 금속염과 같은 공지된 증량제가 고형 제형에 존재할 수 있다. 안정화제, 유화제, 분산제 및 보존제와 같은 추가 첨가제가 자명하게 선택적으로 사용될 수 있다.
예기치않게, 화학식 (I) 또는 (II)의 O-카르복시알킬레이티드 N-O-함유 작용기가 시토크롬 P450(CYP450) 효소에 독립적인 생물활성화 경로를 이용하는 것을 발견하였다:
Figure pat00012

상기 식에서 (I) 및 (II)는 예를 들어, 히드록실 아민, N-옥시드, 니트론, 디아제늄디올레이트(NONOat) 또는 유사 N-O-함유 질산 도너, 히드록스아믹산, 히드록시우레아, 옥심, 아미드옥심(N-히드록시아미딘), N-히드록시아미디노히드라존 또는 N-히드록시구아니딘의 일이며, 그리고 R1(이는 프로-R 형태이어야 함) 및 R2는 수소, 알킬 라디컬 또는 아릴 라디컬이다. CYP450 효소는 일반적으로 산화 O-디알킬화를 촉진하는 것으로 알려져 있으며, 이 경우에 프로드럭은 또한 실제 약제를 방출하는 것이 필요로 할 수 있기 때문에, 이는 예기치않은 결과로 여겨진다.
카르복실알킬 라디칼을 이용한 N-O-함유 작용기의 제시된 에테르화는 CYP450 효소와 다른 효소(펩티딜글리신 α-아미드화 모노옥시게나아제(PAM))가 생물활성화에 이용될 수 있는 특별한 잇점을 생성한다. 이는 예를 들어, 부작용 및 상기 언급된 다른 동시 투여 약물과의 상호작용을 방지한다.
보다 고등 생물(척추동물)에서, 펩티딜글리신 α-아미드화 모노옥시게나아제(PAM)는 이작용성 효소를 구성하며, 이는 모노옥시게나아제 도메인(PHM, 펩티딜글리신 α-히드록실화 모노옥시게나아제, EC 1.14.17.3) 및 리아제 도메인(PAL, 펩티딜-α-히드록시글리신 α-아미드화 리아제, EC 4.3.2.5)로 구성된다. 대체적으로 PAM은 매우 조직 특이적이며 스플라이싱 및 발현에 의한 발달-의존적 조절이 이루어진다. 번역후 변형의 의미내에서, PAM은 다양한 생리적으로 일어나는 펩타이드 호르몬, 뉴로트랜스미터 및 성장인자들(예, 서브스탠스 P, 뉴로펩타이드 Y, 옥시토신, 바소프레신, 칼시토닌)을 활성화시킬 수 있다. 이러한 프로세스에서, 펩타이드들은 모노옥시게나아제 반응시 산화 N-디알킬화에 의한 말단 글리신의 분리에 의해 C-말단 아미드화된다.
본 발명에 따라 제시된 바와 같이 카르복시알킬 라디칼을 이용한 N-O-함유 작용기의 에테르화의 특정 이점은 생리적 조건(pH 6-8)하에서 음 하전된 카르복실산의 삽입에 의해 일어나는 용해도 향상이다.
부가적인 이점은 본 발명에 따라 제시된 N-O-함유 작용기의 에테르화가 (알콕시카보닐)알킬 에테르 또는 (아릴옥시카보닐)알킬 에테르를 이용하여 친유성을 증가시키며 이는 수동적 확산이 이루어질 수 있어, 이에 따라 생체이용율 및/또는 혈액뇌관문 통과가 향상되는 점이다.
프로드럭 기로서 비교적 작은 라디칼(가장 단순한 경우로 카르복시메틸 라디칼)을 사용할 수 있어 약학 분자의 크기가 적정하게 증가할 뿐이며, 이 또한 유리한 것이다.
Wand 등[Metabolism 1985, 34, 11, 1044]은 다른 인간 조직에서 PAM 활성을 분석하였으며, CNS(특히 뇌하수체)의 조직에서 최고 활성을 검출하였다. 한편, 전형적인 외래 물질-대사 기관, 간 및 신장에서는 활성이 발견되지 않았다. 의도된 프로드럭 개념이 또한 이용될 수 있는 활성은 이와 유사하게 혈장, 심장 및 폐에서 검출되었다.
특히 CNS에서 이러한 효소의 높은 활성은 이를 전환하기 위해 혈액뇌관문을 통해 O-카르복시알킬레이티드 프로드럭을 수송하는데 이용될 수 있다. 그러나, 위장관으로부터 경구 적용 및 흡수 후 심혈관 시스템에서 생물활성화가 또한 가능하다.
본 발명에 따른 프로드럭 시스템은 아미딘 또는 구아니딘 작용기를 갖는 다른 약제에 적용될 수 있다. 하기 약제들이 특히 바람직하다:
펜트아미딘, 다비가트란, BSF 411693(Abbott), 이다족산 하이드로클로라이드, 이르베사르탄, 리노글리라이드, 로펙시딘 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 톨라졸린, 자일로메타졸린 하이드로클로라이드, 펜트아미딘 이스에티오네이트, 타리바비린, 티아민(비타민 B1), 보센탄, 디브로보프로프아미딘 이스에티오네이트, 히드록시스틸브아미딘 이스에티오네이트, 시브라피반, 오르보피반, 제밀로피반, 아르가트로반, 지멜라카트란, 멜라가트란, 2-피페리디닉 산, 오르보피반 아세테이트, 에피나스틴(Relestat), RO 43-8857, AB1(클로람부실, 유사체), AMG-126737, AY-0068, B-623, BABIM, BIBT-986(Boehringer Ingelheim), Cl-1031(제조사: Biosciences), CJ-1332(제조사: Curacyte), CJ-463(제조사: Curacyte), CJ-672(제조사: Curacyte), CT50728(Portolla Pharmaceuticals), CVS- 3983, DX-9065a, Lamifiban(Roche), LB-30870(제조사: LG LifeSciences Ltd), LY-178550(제조사: Lilly), PHA-927F 및 유사체, RO-44-3888(Roche), 셉피모스태트, FUT-187(Torii), 비라미딘(Ribapham), WX-FX4(Wilex), YM-60828(Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd), ZK-807191(Berlex Biosciences), NAPAP(SR 25477), BIIL 315(Boehringer Ingelheim), BIIL 260(Boehringer Ingelheim), BIIL 284/260(Boehringer Ingelheim), 타노지트란, 목실루반트, 스틸바미딘, 파나미딘, 프라다피반, 디미나젠, 록시피반, 푸라미딘, PD0313052, PHA 927F, PHA 798, 피덱사반, 옥타믹사반, 트롬스톱(Thrombstop), 자나미비르, 아밀로라이드 하이드로클로라이드, 아나그렐라이드 하이드로클로라이드, 프로구아닐, 시메티딘, 클로니딘 하이드로클로라이드, 구나옥산, 페라미비르, 로미피딘, 티라파자민, 티자니딘, 톨로니딘 니트레이트, 메트포민, 디미나젠, 데브리소퀸, 설파메타진, 엡티피바티드, 파모티딘, 베이어 약제, 스트렙토마이신, 나파노스태트, FUT-175, 이노그라트란, 구안에티딘(Thilodigon), 3DP-10017, APC-366, CVS-1123, 디페닐 포스포네이트 유도체, E-64, FOY-305, MBGB, MIBG, RWJ-422521, 신탈린, WX-293, WX-340, BMS-189090, JTV-803(Japan Tabacco), 나프사가트란, 이스멜린, Tan 1057A, Hydikal, Phenformix(Retardo), 네트롭신(Sinanomycin), BIIB 722(사비프로라이드), 구아나드렐, 데옥시스퍼구알린, BMS 262084, Siamformet(Orabet), PPACK(Pebac), MERGETPA(Plummer 카르복시펩티다아제 인히비터), 페라미비르, 파모티딘, 잘티딘.
부록으로 화학식, CAS 등록번호 및 약제의 표시가 포함된다.
이후 본 발명에 따른 4 프로드럭을 다음과 같이 예시된다:
Figure pat00013
자나미비르의 카르복시에톡시 프로드럭
Figure pat00014
자나미비르의 카르복시메톡시 프로드럭
Figure pat00015
펜트아미딘의 비스(카르복시메톡시) 프로드럭
Figure pat00016
카르복시메틸 벤즈아미독심
3을 이용한 비색 시험 결과는 아미드옥심 모델 화합물 1의 시험 결과와 대등하였다. KM 및 Vmax 값을 검출하기 위해, RP 컬럼에서 15분내에 프로드럭 3 및 히드록시 구아니딘 4가 분리될 수 있는 HPLC 분석이 이루어졌다. N,N'-디페닐-N"-히드록시 구아니딘(4)에 대한 캘리브레이션 라인은 검출된 농도 범위(r2=0.999)에서 선형이었으며, 회복율은 111.7%(r2=0.999)이었다. 두 독립적인 실험(n=2)으로 37±5μM의 KM 값 및 373±53μmol min-1 mg-1 PAM의 Vmax 값을 나타내었다. 도 3은 이러한 측정의 대표적 예를 나타낸 것이다.
비-펩타이드성 O-카르복시알킬레이티드 N-O-함유 작용기가 PAM의 기질로서 가능하다는 예기치 않은 발견은 아미드옥심- 및 N-히드록시구아니딘-계 모델 화합물에 기초한 예시적인 구현으로 입증된다.
O-카르복시메틸 벤즈아미드옥심(1)은 아미드옥심의 모델 화합물로서 이의 PAM 기질 특성에 대해 시험되었다. O-카르복시메틸 벤즈아미드옥심은 약학적 벤즈아미딘의 가능한 프로드럭이다. O-카르복시메틸 벤즈아미드옥심(1)의 벤즈아미드옥심(2)으로의 PAM-촉매 생물활성화가 일어나며, 이와 동시에 글리옥살릭 산이 방출된다.
Figure pat00017

도 1은 글리옥살레이트 제형의 비색 검출 결과를 나타낸다. 검출된 글리옥실레이트 농도는 각각 2회 측정된 두 배양의 평균값 ± 표준편차를 의미한다. 1의 PAM 촉매화의 분리 산물로서 글리옥실레이트의 형성은 농도-의존 방식으로 입증되었다. PAM(pH 6.0)의 최적 pH에서의 배양은 pH 7.4에서의 배양에 비해 상당히 보다 높은 전환율을 형성하였다. 비색 측정시, 글리옥실레이트의 5-포인트 보정을 수행하였으며, 이와 동시에 1의 시험을 수행하였다. 보정은 검출된 농도 범위에서 선형이었다(r2=1.000).
이러한 결과에 따르면, O-카르복시메틸 벤즈아미드옥심(1)은 PAM에 의해 기질로서 받아들여졌기 때문에, 반응은 Km 및 Vmax 값을 측정함으로써 보다 상세하게 특성화되었다.
이러한 목적으로, HPLC 분석이 이루어졌다. 벤즈아미드옥심에 대한 캘리브레이션 라인은 측정 농도 범위에서 선형이었으며(r2=1.000), 회수율은 130.6%((r2=0.999)이었다. 두 독립적인 실험(n=2)으로 307±80μM의 KM 값 및 393±40nmol min-1 mg-1 PAM의 Vmax 값을 나타내었다. 도 2는 이러한 측정의 대표적 예를 나타낸 것이다.
CYP450 기질 연구를 위해, 상기 언급된 HPLC 분석은 부가적으로 가능한 대사물 벤즈아미딘의 검출이 벤즈아미드옥심(2)의 N-환원으로부터의 산물로서 가능하도록 변형되었다. pH 6.0 및 pH 7.4에서, 벤즈아미드옥심(벤즈아미딘의 가능한 프로드럭)이나 벤즈아미딘 어느 것도 CYP450 효소 공급원에서 검출되지 않았다.
벤즈아미드옥심 모델 화합물 1에 기초하여, O-카르복시메틸 작용기는 PAM으로부터만 제거되며, 시토크롬 P450으로부터는 제거되지 않으며, 이는 모노옥시게나아제 반응을 의미한다.
N-카르복시메톡시-N',N"-디페닐 구아니딘(3)은 히드록시구아니딘의 모델 화합물로서 이의 PAM 기질 특성에 대해 시험되었다.
Figure pat00018

N-카르복시메톡시-N',N"-디페닐 구아니딘(3)의 N,N'-디페닐-N"-히드록시 구아니딘(4)으로의 PAM-촉매 생물활성화가 일어나고, 이와 동시에 글리옥살릭 산이 방출되었다.
3을 이용한 비색 시험 결과는 아미드옥심 모델 화합물 1의 시험 결과와 대등하였다. KM 및 Vmax 값을 검출하기 위해, RP 컬럼에서 15분내에 프로드럭 3 및 히드록시 구아니딘 4가 분리될 수 있는 HPLC 분석이 이루어졌다. N,N'-디페닐-N"-히드록시 구아니딘(4)에 대한 캘리브레이션 라인은 검출된 농도 범위(r2=0.999)에서 선형이었으며, 회복율은 111.7%(r2=0.999)이었다. 두 독립적인 실험(n=2)으로 37±5μM의 KM 값 및 373±53μmol min-1 mg-1 PAM의 Vmax 값을 나타내었다. 도 3은 이러한 측정의 대표적 예를 나타낸 것이다.
검출된 KM 값으로부터 아미드옥심 프로드럭 1과 비교하여 약 8배 더 높은 PAM 친화도가 유도될 수 있으며, 한편 전환율은 대등하다.
CYP450 기질 시험을 위해, 상기 HPLC 분석은 부가적으로 가능한 대사물 N,N'-디페닐 구아니딘의 검출이 히드록시 구아니딘 4의 N-환원으로부터의 산물로서 가능하도록 변형되었다. pH 6.0 및 pH 7.4에서, 4나 N,N'-디페닐 구아니딘 어느 것도 CYP450 효소 공급원에서 검출되지 않았으며, 이는 180분의 배양 시간 후 사용되었다.
O-카르복시메틸 벤즈아미드옥심(1)과 유사하게, O-카르복시메틸 작용기는 PAM으로부터만 제거되며, 시토크롬 P450으로부터는 제거되지 않으며, 이는 히드록시구아니딘 모델 화합물 3에 기초한 모노옥시게나아제 반응을 의미한다.
재료 및 방법
O- 카르복시메틸 벤즈아미드옥심 모노하이드레이트(1)의 소디움염
Koch[Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1889, 22, 3161]에 따른 변형 인스트럭션:
Figure pat00019
에탄올 5ml내에 용해된 벤즈아미드옥심 681mg(5.0mmol), 브로모아세트산(7.5mmol) 및 소디움 히드록시드 펠렛 500mg(12.5mmol)으로 이루어진 용액을 환류하에 5시간동안 가열한다. 이후, 용매는 침전물이 형성되기 시작할 때까지 진공하에서 제거된다. 침전물은 완전히 침전되도록 하고, 여과 제거한 다음 건조한다. 그 산물은 에탄올(96%)/물(95:5)로부터 재결정화된다.
수율: 937mg 백색의 미세한 느낌의 결정체(80%)
용융점: 226℃(dec.)
1H-NMR(DMSO-d6):
δ/ppm=4.13(s, 2H, O-CH2), 6.09(br s, 2H, NH2), 7.37(m, 3H, 3',4',5'-CH), 7.67(m, 2H, 2',6'-CH).
13C-NMR(CDCl3):
δ/ppm=73.6(O-CH2), 125.7, 128.0, 129.0(ArCH), 132.8(ArC), 151.4(C=N), 173.2(CO).
MS(ESI):
m/z=217[M+Na]+, 195[M+H]+, 119[M-C4H2-C2H2+H]+, 105[C6H5N2]+.
C9H9N2NaO3·1.0 H2O(234.18)
추정 C 46.16 H 4.73 N 11.96
검출 C 46.43 H 4.44 N 11.65
N-카르복시메톡시-N',N"-디페닐 구아니딘(3)
Figure pat00020
아미노옥시아세트산 세미클로라이드 546mg(5mmol) 및 트리에틸아민 697μl(5mmol)을 건조 DMF 10ml에서 30분간 교반한다. 침전물을 여과 제거하고, 그 여과물에 N,N'-디페닐 카보디이미드(5mmol)을 첨가한다. 그 뱃치를 실온에서 4시간동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 용매-추출하고, 그 산물을 에탄올로부터 재결정화한다.
수율: 백색 고형물 285mg(20%)
용융점: 176℃
DC: Rf=0.29(디클로로메탄/메탄올, 9:1)
1H-NMR(DMSO-d6):
δ/ppm = 4.37(s, 2H, O-CH2), 6.75-6.87(m, 2H, ArH), 7.03-7.20(m, 8H, ArH), 8.02, 8.21(2x br s, 1H, NH), 12.05(br s, 1H, COOH).
13C-NMR(DMSO-d6):
δ/ppm = 70.0(O-CH2), 116.7, 118.7, 119.8, 121.0, 128.5(ArCH), 140.7(ArC), 142.3(ArC), 147.5(C=N), 171.8(CO).
MS(ESI):
m/z = 308[M+Na]+, 286[M+H]+, 210[M-C2H4O3]+.
MS(EI):
m/z(%) = 209(38), 208(37), 119(20), 118(38), 93(100), 91(47), 77(43), 66(31), 51(30).
C15H15N3O3 0.3 H2O(290.71)
추정 C 61.97 H 5.41 N 14.45
검출 C 62.18 H 5.72 N 14.57
HPLC 시스템
Waters 1525 펌프, Waters 2487 흡수 측정기, Waters 717 플러스 오토샘플러 및 Breeze 리코딩 및 평가 소프트웨어(Version 3.30)가 장착된 Waters Breeze HPLC 시스템, Gynkotek STH 585 컬럼 오븐.
HPLC 컬럼 :
C-18 프리컬럼(4×3mm)(Phenomenex)가 장착된 Synergi Max-RP 80 A(250×4.6mm, 4㎛);
LiChrospher 60 프리컬럼, RP-select B(4×4mm, 5㎛)(Merck)가 장착된 LiChroCART, LiChrospher 100, RP-8(125×4mm, 5㎛);
LiChrospher 60 프리컬럼, RP-select B(4×4mm, 5㎛)(Merck)가 장착된 LiChroCART, LiChrospher 100, RP-select B(125×4.6mm, 5㎛).
부가적 장치 및 재료:
Cary 50 UV-Vis 광도계(Varian); 96-웰 플래이트(Greiner); GFL-1083 쉐이킹 워터배스(Gesellschaft fur Labortechnik, Burgwedel); 마이크로리터 원심분리기(Hettich GmbH); LiQ Plast pH 전극(Hamilton)이 장착된 InoLab ph 수준 1 pH 측정기(Wissenschaftlich-Technische Werkstatten GmbH, Weilheim); VF2 보텍서(Janke und Kunkel GmbH & Co. KG, Staufen); 1.5ml 반응 용기(Sarstedt AG & Co., Numbrecht).
효소 공급원:
사용된 재조합 펩티딜글리신 α-아미드화 모노옥시게나아제(PAM, rat, EC 1.14.17.3)는 Unigene Laboratories, Inc.(New Jersey, USA)(특이 활성도=5.8 106U/mg 단백질); 소 간 카탈라아제(EC 1.11.1.6), 특이 활성도=12600U/mg 고형물(Aldrich).
사용된 시토크롬 P450 효소 공급원은 하기 지시에 따라 Clement von Grunewald 워킹 그룹에서 획득되었다:
돼지 간 마이크로솜 및 상층액 9000g:
돼지 간은 지방 정육점(Bordesholm)으로부터 구입하였으며, 도살 후 그 장기를 직접 얼음 냉각된 20mM 포스페이트 버퍼(1mM Na2 EDTA, pH 7.4)에 옮겼다. 추가 가공을 위해, 간 엽에 일차적으로 50mM 포스페이트 버퍼(1mM Na2 EDTA, pH 7.4)를 살포하고, 세척하였다. 그 조직을 조각으로 자르고 상업적으로 이용가능한 미트 그라인더를 통해 갈았다. 그 서스펜션을 동일한 양의 포스페이트 버퍼로 희석하고, 플로우 호모게나이저를 이용하여 균질화하였다. 마이크로솜 및 상층액 9000g을 차등 원심분리에 의해 추가 획득하였다. 보관을 위해, 그 결과 얻어진 제조물을 분액화하고 -80℃로 동결시켰다.
인간 간 마이크로솜 및 상층액 9000g:
인간 마이크로솜을 얻기 위해, 크리스챤-알브레트 대학의 유니버시티 클리닉의 외과부에서 헤미헵타테크토미(hemihepatectomy)를 겪은 암 환자로부터 인간 간 조직을 얻었다.
간 조직 조각을 사카로즈-함유 포스페이트 버퍼(10mM K2HPO4, 10mM KH2PO4, 250mM 사카로즈, 1mM Na2 EDTA, pH 7.4, 4℃)에 급속 냉동하였다. 개인적으로 차이가 나는 변화에 따른 차이에 대해 보상될 수 있도록 신속히 충분한 양의 장기 부분(>3)이 이용가능하였으며, 해당 조각들이 해동되고 수집되었다. 이러한 조직 조각들은 4℃에서 보다 작은 부분으로 절단되고, 버퍼액(EDTA 무함유)으로 수회 세척하고, 호모게나이저를 이용하여 서스펜션으로 처리되었다. 마이크로솜 및 상층액 9000g을 차등 원심분리에 의해 이러한 서스펜션으로부터 추가 획득하였다. 보관을 위해, 그 결과 형성된 제조물은 분액화되고 -80℃로 동결되었다.
PAM 어세이 : 배양 조건
전형적인 배양 배치 300μl(총양)는 다른 pH 값을 갖는 버퍼에 25000U/ml 펩티딜글리신 α-아미드화 모노옥시게나아제(PAM, 제조사: Unigene Laboratories), 250U/ml 카탈라아제, 1μM 구리(II)(아세테이트/모노하이드레이트로서 사용됨), 2mM 소디움 아스코르베이트, 5mM 포타슘 요오드 및 0.1mM 또는 1mM 농도로 각 기질을 함유하였다. 사용된 버퍼 시스템은 pH 6.0에서 배양시 30mM MES이었으며, pH 7.4에서 배양시 50mM HEPES이었다. pH 값은 각각의 경우에 희석 소디움 히드록시드로 조절되었다. 배양은 쉐이킹 워터배스에서 60분간 37℃에서 수행되었으며, 100μl가 해동되었으며, 반응은 50μl TFA(aq)/아세토니트릴(2:3)로 정지되었다. 잔존 배치는 추가 180분동안 37℃에서 배양되고, 100μl 10% TFA(aq)/아세토니트릴(2:3)로 정지되었다.
정지된 시료를 5분간(보텍서) 교반되고, -80℃로 동결되었다. 시료를 분석하기 위해, 이를 해동하고 5분간 교반하고, 침전된 단백질을 10000rpm에서 원심분리하였다. 상층액은 비색 글리옥실레이트 검출 및/또는 HPLC 측정을 위해 사용되었다.
KM 및 Vmax 검출을 위해, 100μl 배치는 상기 언급된 조건 하에서 pH 6.0으로 처리되었으나, 배양 시간은 30분으로 달리하였다.
글리옥실레이트의 비색 측정
단백질을 함유하지 않은 200μl의 배양 배치를 20μl의 페닐히드라진 용액(2ml aqua bidest에 용해된 20mg)과 혼합하고 쉐이킹 워터배스 37℃에서 5분간 교반하였다. 이후, 그 혼합물을 15분간 0℃로 냉각되고, 100μl 얼음-냉각된 6N HCl을 첨가하고, 추가 5분간 0℃에 방치하였다. 그 다음, 20μl의 포타슘 헥사시아노페레이트(III) 용액(2ml aqua bidest에 용해된 100mg)을 첨가하였다. 그 배치를 실온에서 15분간 방치하고, 플래이트 리더(Cary 50 UV-Vis 광도계, 520nm)를 이용한 측정을 위해 200μl를 해동하였다.
캘리브레이션:
5-포인트 캘리브레이션을 위해, 어세이 버퍼(pH 6.0):10% TFA(aq)/아세토니트릴(2:3)의 2:1 혼합물에 용해된 2, 5, 10, 50 및 100μM 농도의 글리옥살릭 산을 상기한 바와 같이 측정하였다. 이러한 캘리브레이션은 수행된 각 어세이의 시험 화합물에 대해 동시에 일어났다.
O- 카르복시메틸 벤즈아미드옥심 (1) 및 벤즈아미드옥심(2)를 분리하기 위한 HPLC 분석
컬럼: Synergi Max-RP 80 A(250×4.6mm, 4μm)
컬럼 온도: 20℃
이동상: 79%(v/v) 10mM 옥틸 설포네이트, pH 2.5(H3PO4)
21%(v/v) 아세토니트릴
흐름 속도: 1.0mL/분
운행 시간: 20분
검출: 229nm에서 흡수 측정
주입량: 20μL
체류 시간:
O-카르복시메틸 벤즈아미드옥심(1) 8.9분 + 0.2분
벤즈아미드옥심(2) 14.4분 + 0.2분
캘리브레이션 및 회수
캘리브레이션을 위해, 벤즈아미드옥심을 0.1-500μM의 8가지 농도에 용해하고, 어세이 버퍼(30mM MES, 1μM 구리(II) 아세테이트, 2mM 소디움 아스코르베이트, 5mM 포타슘 요오드, pH 6.0)에 용해하고, 상기 언급된 HPLC 방법을 이용하여 측정하였다.
회수율 측정을 위해, 동일한 농도가 어세이 버퍼(최종 부피=100μl)에서 생성되었다. 또한, O-카르복시메틸 벤즈아미드옥심(0.5mM) 및 250U/ml 카탈라아제를 첨가한 다음, 50μl 10% TFA(aq)아세토니트릴(2:3)을 첨가하였다. 그 시료를 보텍서로 교반하고 -80℃로 동결하였다. 시료를 측정하기 위해, 해동하고 보텍서로 5분간 교반하고, 10000rpm에서 5분간 원심분리하였다.
N- 카르복시메톡시 - N' ,N"- 디페닐 구아니딘(3) 및 N-히드록시- N' ,N"- 디페닐 구아니딘(4)을 분리하기 위한 HPLC 분석
컬럼: LiChrospher 60 RP-select B(4×4mm, 5㎛)
컬럼 온도: 20℃
이동상: 70%(v/v) 40mM 암모늄 아세테이트, pH 5.2
30%(v/v) 아세토니트릴
흐름 속도: 1.0mL/분
운행 시간: 15분
검출: 229nm에서 흡수 측정
주입량: 20μL
체류 시간:
N-카르복시메틸-N',N"-디페닐 구아니딘(3) 5.2분 + 0.1분
N-히드록시-N',N"-디페닐 구아니딘(4) 9.0분 + 0.2분
캘리브레이션 및 회수
캘리브레이션을 위해, N-히드록시-N',N"-디페닐 구아니딘(4)을 0.1-500μM의 8가지 농도에 용해하고, 어세이 버퍼(30mM MES, 1μM 구리(II) 아세테이트, 2mM 소디움 아스코르베이트, 5mM 포타슘 요오드, pH 6.0)에 용해하고, 상기 언급된 HPLC 방법을 이용하여 측정하였다.
회수율 측정을 위해, 동일한 농도가 어세이 버퍼(최종 부피=100μl)에서 생성되었다. 또한, N-카르복시메틸-N',N"-디페닐 구아니딘(3)(0.5mM) 및 250U/ml 카탈라아제를 첨가한 다음, 50μl 10% TFA(aq)아세토니트릴(2:3)을 첨가하였다. 그 시료를 보텍서로 교반하고 -80℃로 동결하였다. 시료를 측정하기 위해, 해동하고 보텍서로 5분간 교반하고, 10000rpm에서 5분간 원심분리하였다.
CYP450 어세이 : 배양 조건
전형적인 배양조 500μl(총양)는 100mM 포스페이트 버퍼(pH 6.0 또는 pH 7.4) 및 1mM NADH(또는 NADPH)에 용해된 단백질(돼지 또는 인간 간 효소 공급원) 0.3mg, 시험 화합물 0.1mM(또는 1mM)을 함유하였다. 배양은 버퍼에서 효소와 시험 화합물을 5분 예비배양한 후 시작되었으며, NADH(또는 NADPH)를 첨가하고, 그 산물을 37℃ 쉐이킹 워터배스에서 60분 또는 180분간 교반되었다. 그 배치를 동일한 양의 아세토니트릴 첨가로 반응 정지시키고, 보텍서로 교반한 다음 -80℃로 동결하였다.
시료 분석을 위해, 이를 해동하고 보텍서로 5분간 교반하고, 단백질을 10000rpm에서 5분간 원심분리에 의해 분리하였다. 상층액은 HPLC 분석을 위해 사용되었다.
O- 카르복시메틸 벤즈아미드옥심 (1), 벤즈아미드옥심 (2) 및 벤즈아미딘을 분리하기 위한 HPLC 분석
컬럼: Synergi Max-RP 80 A(250×4.6mm, 4μm)
컬럼 온도: 20℃
이동상: 82.5%(v/v) 10mM 옥틸 설포네이트, pH 2.5(H3PO4)
17.5%(v/v) 아세토니트릴
흐름 속도: 1.0mL/분
운행 시간: 35분
검출: 229nm에서 흡수 측정
주입량: 20μL
체류 시간:
O-카르복시메틸 벤즈아미드옥심(1) 13.6분 + 0.1분
벤즈아미드옥심(2) 22.8분 + 0.3분
벤즈아미딘 26.0분 + 0.3분
N- 카르복시메톡시 - N' ,N"- 디페닐 구아니딘(3), N-히드록시- N' ,N"- 디페닐 구아니딘(4) 및 N' ,N"- 디페닐 구아니딘을 분리하기 위한 HPLC 분석
컬럼: LiChrospher RP-select B(250×4.6mm, 5㎛)
컬럼 온도: 20℃
이동상: 80% 20mM 암모늄 아세테이트, pH 4.3
20% 아세토니트릴
흐름 속도: 1.25mL/분
운행 시간: 15분
검출: 205nm에서 흡수 측정
주입량: 30μL
체류 시간:
N,N'-디페닐 구아니딘 6.7분 + 0.2분
N-카르복시메톡시-N',N"-디페닐 구아니딘(3) 7.8분 + 0.2분
N-히드록시-N',N"-디페닐 구아니딘(4) 10.7분 + 0.3분
하기 표는 본 발명에 따른 프로드럭 시스템이 바람직하게 적용될 수 있는 약제를 나타낸 것이다:
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030

Claims (1)

  1. 화학식 (II)로 표시되는 프로드럭:
    Figure pat00031
    (II)
    상기 식에서 R1 및 R2는 펜트아미딘, 다비가트란, BSF 411693(Abbott), 이다족산 하이드로클로라이드, 이르베사르탄, 리노글리라이드, 로펙시딘 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 톨라졸린, 자일로메타졸린 하이드로클로라이드, 펜트아미딘 이세티오네이트, 타리바비린, 티아민(비타민 B1), 보센탄, 디브로보프로프아미딘 이세티오네이트, 히드록시스틸브아미딘 이세티오네이트, 시브라피반, 오르보피반, 제밀로피반, 아르가트로반, 지멜라가트란, 멜라가트란, 2-피페리디닉 산, 오르보피반 아세테이트, 에피나스틴(Relestat), RO 43-8857, AB1(클로람부실, 유사체), AMG-126737, AY-0068, B-623, BABIM, BIBT-986(Boehringer Ingelheim), Cl-1031(제조사: Biosciences), CJ-1332(제조사: Curacyte), CJ-463(제조사: Curacyte), CJ-672(제조사: Curacyte), CT50728(Portolla Pharmaceuticals), CVS- 3983, DX-9065a, Lamifiban(Roche), LB-30870(제조사: LG LifeSciences Ltd), LY-178550(제조사: Lilly), PHA-927F 및 유사체, RO-44-3888(Roche), 셉피모스태트, FUT-187(Torii), 비라미딘(Ribapham), WX-FX4(Wilex), YM-60828(Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd), ZK-807191(Berlex Biosciences), NAPAP(SR 25477), BIIL 315(Boehringer Ingelheim), BIIL 260(Boehringer Ingelheim), BIIL 284/260(Boehringer Ingelheim), 타노지트란, 목실루반트, 스틸바미딘, 파나미딘, 프라다피반, 디미나젠, 록시피반, 푸라미딘, PD0313052, PHA 927F, PHA 798, 피덱사반, 옥타믹사반, 트롬스톱(Thrombstop), 자나미비르, 아밀로라이드 하이드로클로라이드, 아나그렐라이드 하이드로클로라이드, 프로구아닐, 시메티딘, 클로니딘 하이드로클로라이드, 구나옥산, 페라미비르, 로미피딘, 티라파자민, 티자니딘, 톨로니딘 니트레이트, 메트포민, 디미나젠, 데브리소퀸, 설파메타진, 엡티피바티드, 파모티딘, 베이어 약제, 스트렙토마이신, 나파노스태트, FUT-175, 이노가트란, 구안에티딘(Thilodigon), 3DP-10017, APC-366, CVS-1123, 디페닐 포스포네이트 유도체, E-64, FOY-305, MBGB, MIBG, RWJ-422521, 신탈린, WX-293, WX-340, BMS-189090, JTV-803(Japan Tabacco), 나프사가트란, 이스멜린, Tan 1057A, Hydikal, Phenformix(Retardo), 네트롭신(Sinanomycin), BIIB 722(사비프로라이드), 구아나드렐, 데옥시스퍼구알린, BMS 262084, Siamformet(Orabet), PPACK(Pebac), MERGETPA(Plummer 카르복시펩티다아제 인히비터), 페라미비르, 파모티딘 및 잘티딘으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2550966B1 (de) * 2011-07-25 2016-10-19 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft mbH & Co. KG Dabigatran-Amidoximsäureesters als Prodrugs und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2024089191A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobicyclic dihydrooxadiazine derivatives

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1501529A (en) * 1975-09-11 1978-02-15 Philagro Sa Derivatives of amidoximes
DE3431916A1 (de) * 1984-08-30 1986-03-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluoralkoxyphenylsulfonylguanidine
DE3516616A1 (de) * 1984-08-30 1986-03-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Benzodisultame
JPH02295961A (ja) * 1989-05-09 1990-12-06 Nippon Soda Co Ltd グアニジン誘導体及びその製造方法及び殺虫・殺ダニ剤
FR2678938B1 (fr) * 1991-07-10 1993-10-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant.
US5587372A (en) * 1991-12-12 1996-12-24 Roussel Uclaf Cephalosporins
US5225408A (en) * 1991-12-20 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl oxadiazinone angiotensin II inhibitors
DE4321444A1 (de) 1993-06-28 1995-01-05 Bernd Prof Dr Clement Pharmazeutische Zubereitung
US5723495A (en) * 1995-11-16 1998-03-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Benzamidoxime prodrugs as antipneumocystic agents
AR005245A1 (es) * 1995-12-21 1999-04-28 Astrazeneca Ab Prodrogas de inhibidores de trombina, una formulación farmaceutica que las comprende, el uso de dichas prodrogas para la manufactura de un medicamento y un procedimiento para su preparacion
US5840758A (en) * 1996-06-06 1998-11-24 Abbott Laboratories Oxime derivatives of fenamates as inhibitors of prostaglandin biosynthesis
JP2003504329A (ja) * 1999-07-08 2003-02-04 ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 抗微生物アミジンの新規プロドラッグ
WO2003053917A1 (fr) * 2001-12-21 2003-07-03 Nippon Soda Co.,Ltd. Composes de guanidine et pesticides
CN101065358B (zh) * 2004-10-20 2015-03-11 默克雪兰诺有限公司 3-芳基氨基吡啶衍生物
US7875602B2 (en) * 2005-10-21 2011-01-25 Sutter West Bay Hospitals Camptothecin derivatives as chemoradiosensitizing agents
EP2009006A4 (en) * 2006-03-27 2010-01-27 Toray Industries UREIDE DERIVATIVE AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
DE102006034256A1 (de) * 2006-07-21 2008-01-31 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen mit Amidinfunktion in Arzneimitteln
DE102008005484A1 (de) * 2008-01-22 2009-07-23 Schaper, Wolfgang, Dr. Induktion und Förderung der Arteriogenese
DE102008007381A1 (de) * 2008-02-01 2009-08-13 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg Amidine und Guanidine und deren Derivate zur Behandlung von Krankheiten
DE102008007440A1 (de) * 2008-02-01 2009-08-13 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg Aminosäurederivate als Arzneistoffe

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