KR20160039376A - 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체 - Google Patents

금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (a) 완충용액에 티로신(Tyr) 및 시스테인(Cys)을 각각 적어도 한 개씩 포함하며, 5 내지 11개의 아미노산으로 구성된 펩타이드를 분산 및 용해시킨 펩타이드 용액을 얻는 단계; 및 (b) 상기 펩타이드 용액과 금(Au) 나노입자 전구체가 포함된 용액을 혼합하여 반응시킴으로써 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 형성시키는 단계를 포함하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법, 이에 의해 제조된 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체 및 표면증강라만산란용 나노프로브에 대한 것으로서, 본 발명에 따른 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조 방법은 종래의 펩타이드 나노자기조립체 형성 방법과 비교하였을 때에 짧은 펩타이드 서열, 즉 12개 미만의 아미노산으로 구성된 펩타이드를 이용하여 제조할 수 있으며, 단순한 제조 공정을 이용하여 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 형성하는 방법을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 상기 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 표면에 라만 표지물질 흡착 후에도 구조적으로 안정하며 강한 표면증강 라만 산란(SERS)신호를 갖는 표면증강 라만 산란용 나노입자를 제공할 수 있다.

Description

금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체{METHOD FOR MANUFACTURING SELF-ASSEMBLED PEPTIDE NANOSTRUCTURE WITH GOLD NANOPARTICLES AND SELF-ASSEMBLED PEPTIDE NANOSTRUCTURE WITH GOLD NANOPARTICLES MANUFACTURED THEREBY}
본 발명은 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조 방법 및 이에 의해 제조된 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체에 관한 것이다.
최근 생체모사에 이용이 가능한 펩타이드에 관한 연구가 진행되고 있는 가운데 이를 이용한 형태적, 광학적 특이성을 갖는 펩타이드 나노자기조립체에 관한 연구가 각광받고 있다. 펩타이드 나노자기조립체는 생체 내에서 안정적으로 다양한 형태의 구조를 유지할 수 있다는 장점을 갖으며, 이는 뇌질환을 포함한 각종 질병들과 연관이 있는 것으로 알려져 있어 펩타이드 나노자기조립체에 대한 연구가 활발히 진행되고 있는 실정이다.
나아가, 위와 같은 펩타이드 나노자기조립체에 금, 은 및 기타 다양한 물질(철, 실리카, quantum dot, 란탄족 금속 등)을 결합하여 다양한 분야에 응용이 가능한 펩타이드 나노자기조립체를 형성하는 것과 관련한 연구도 이뤄지고 있다.
그 중에서도 금 이온 또는 금 나노입자를 이용한 많은 연구가 진행되었는데, 이는 금이 펩타이드가 갖는 특징 중 생체친화적인 면과 가장 부합되는 대표적인 금속물질이기 때문이다. 또한, 금은 강염기나 강산의 조건에서 안정한 형태를 유지하며, 티올기(-SH group)와 강한 결합력을 보이기 때문에 응용성이 크다는 장점이 있다.
따라서, 금 나노입자에 특정 항체를 붙여주어 원하는 세포를 표적하여 열치료(thermotherapy)에 응용하거나 약물을 금 입자와 결합하여 직접적으로 암세포나 질병부위에 전달하는 전달체로써 응용할 수 있다. 또한, 금 나노입자에 형광물질을 결합하여 진단이나 수술에 확인의 편리함을 주는 모니터링(Monitoring) 형태로 이용이 가능하다. 따라서 각각의 금속이 갖는 독특한 성질을 적절하게 포함하는 펩타이드 자기조립구조체에 대한 많은 연구가 진행되고 있다[비특허문헌 0001 및 0002].
그러나 종래 기술에에 따르면 12개 이상의 긴 펩타이드 서열을 이용하거나 탄소 꼬리를 펩타이드 말단에 연결하여 암조건에서 장시간 반응시킴으로써 펩타이드 나노자기조립체를 유도하기 때문에 공정이 복잡하고 활용에 있어서 제한적인 문제가 있다.
: Fabrizio Chiti, Christopher M. Dobson, Annu. Rev. Biochem., 2006, 75, 333-366. : Daniel Aili, Molly M. Stevens, Chem. Soc. Rev., 2010, 39, 3358-3370.
본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 종래의 펩타이드 나노자기조립체 형성 기술과 비교해 보다 짧은 서열로 이루어진 펩타이드를 보다 간단한 제조 공정을 통해 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 제조하는 방법의 제공을 목적으로 한다.
상기와 더불어, 상기 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 표면에 라만 표지물질 흡착하여 표면증강라만산란(SERS) 기반 나노프로브용 펩타이드 나노자기조립체를 제조하는 방법의 제공을 목적으로 한다.
전술한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 완충용액에 티로신(Tyr) 및 시스테인(Cys)을 각각 적어도 한 개씩 포함하며, 5 내지 11개의 아미노산으로 구성된 펩타이드를 분산 및 용해시킨 펩타이드 용액을 얻는 단계; 및 (b) 상기 펩타이드 용액과 금(Au) 나노입자 전구체가 포함된 용액을 혼합하여 반응시킴으로써 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 형성시키는 단계를 포함하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 단계 (a)에서, 상기 완충용액은 HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid), MES (4-(2-Hydroxyethyl)piperazine-1-ethanesulfonic acid), PBS(Phosphated buffered saline), Tris(2-Amino-2hydroxymethyl propne-1,3-idol), PB(Phosphate buffer), MOPS(3-(N-morpholino)propanesulfonic acid), TAPS(3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]amino]propane-1-sulfonic acid), PIPES(piperazine-N,N′-bis(2-ethanesulfonic acid)), 및 증류수로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 이용해 제조된 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 단계 (a)에서, 상기 HEPES 완충용액의 pH는 4.0 내지 6.0이며, 농도는 5mM 내지 55mM인 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 단계 (a)에서, 상기 HEPES 완충용액의 pH는 6.0 내지 8.0이며, 농도는 5mM 내지 55mM인 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 단계 (a)에서, 상기 펩타이드는 탄소꼬리를 가지지 않는 것을 특징으로 하는 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 펩타이드는 Tyr-Tyr-Ala-Cys-Ala-Tyr-Tyr인 것을 특징으로 하는 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 단계 (a)에서, 상기 펩타이드 용액의 농도는 0.5 mg/mL 내지 2.0 mg/mL인 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 단계 (a)는 50 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조 방법을 제안한다.
또한, 상기 단계 (b)에서, 상기 금 나노입자 전구체는 HAuCl4, HAuBr4, NaAuCl4, AuCl3 ·3H2O 및 NaAuCl4·2H2O로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 단계 (b)에서, 50 nm 내지 300 nm 크기의 펩타이드 나노자기조립체의 표면에 4 nm 내지 10 nm의 두께로 금 나노입자가 부착되는 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 표면을 기능화(functionalizaion)하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 기능화는 라만(Raman)표지물질을 이용하여 실시하는 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법을 제안한다.
또한, 상기 기능화는 금 나노입자와 결합력이 있는 라만표지물질을 이용하여 실시하는 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조 방법을 제안한다.
또한, 상기 라만표지물질은 3,3'-Diethylthiatricarbocyanine iodide(DTTC)인 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조 방법을 제안한다.
그리고, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 제안한다.
아울러, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된 표면증강라만산란 나노프로브용 펩타이드 나노자기조립체를 제안한다.
본 발명에 따르면, 12개 미만의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 이용하여 단순한 제조 공정을 통해 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 다양한 형태로 제조할 수 있으며, 나아가, 상기 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 표면을 기능화하는 공정을 추가로 실시하여 표면증강라만산란(SERS) 기반의 나노프로브, 열치료(thermotherapy)용 나노구조체, 약물 전달 시스템(Drug Delivery System, DDS) 등의 구현에 다양하고 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법을 나타내는 흐름도이다.
도 2(a) 내지 도 2(d)는 각각 본 발명의 실시예 1, 2, 3 및 4에 따라 제조된 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 촬영한 TEM 이미지이다.
도 3(a) 내지 도 3(d)는 각각 본 발명의 실시예 5, 6, 7 및 비교예 1에 따라 제조된 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 촬영한 TEM 이미지이다.
도 4(a) 및 도 4(b)는 각각 본 발명의 실시예 1 및 실시예 8에서 제조된 금 입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 TEM 이미지이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1(DTTC 처리 전) 및 실시예 8(DTTC 처리 후)에서 제조된 금 입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 EDS 분석 이미지이며, 각각 (a) DTTC 처리 전의 SEM 이미지, (b) DTTC 처리 전의 탄소 맵핑 이미지, (c) DTTC 처리 전의 질소 맵핑 이미지, (d) DTTC 처리 전의 금 맵핑 이미지, (e) DTTC 처리 후의 SEM 이미지, (f) DTTC 처리 후의 탄소 맵핑 이미지, (g) DTTC 처리 후의 질소 맵핑 이미지 및 (h) DTTC 처리 후의 금 맵핑 이미지이다.
도 6은 본 발명의 실시예 8에 따라 제조된 금 나노입자 및 DTTC가 도입된 펩타이드 나노자기조립체에 대하여 라만 강도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예의 상세한 설명은 첨부된 도면들을 참조하여 설명할 것이다.
또한, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 것이다.
본 발명의 개념에 따른 실시 예는 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있으므로 특정 실시 예들을 도면에 예시하고 본 명세서 또는 출원에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명의 개념에 따른 실시 예를 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다.
단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 실시된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
이하에서, 본 발명에 따른 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법은 (a) 완충용액에 티로신(Tyr) 및 시스테인(Cys)을 각각 적어도 한 개씩 포함하며, 5 내지 11개의 아미노산으로 구성된 펩타이드를 분산 및 용해시킨 펩타이드 용액을 얻는 단계 및 (b) 상기 펩타이드 용액과 금(Au) 나노입자 전구체가 포함된 용액을 혼합하여 반응시킴으로써 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 형성시키는 단계를 포함한다.
구체적으로, 상기 단계 (a)에서는 완충용액에 티로신 및 시스테인을 각각 적어도 한 개씩 포함하며, 5 내지 11개의 아미노산으로 구성된 펩타이드를 분산 및 용해시킨 펩타이드 용액을 얻는 단계로, 이때, 상기 완충용액은 환원력을 가져 펩타이드가 나노자기조립체를 형성시 매질로서 역할을 하고, 금 나노입자를 환원시켜 나노자기조립체 표면에 결합시킬 수 있는 역할을 하는 것이라면 그 종류는 특별히 제한되지 않는다. 이러한 완충용액에는 예를 들면, HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid), MES (4-(2-Hydroxyethyl)piperazine-1-ethanesulfonic acid), PBS(Phosphated buffered saline), Tris(2-Amino-2hydroxymethyl propne-1,3-idol), PB(Phosphate buffer), MOPS(3-(N-morpholino)propanesulfonic acid), TAPS(3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]amino]propane-1-sulfonic acid), PIPES(piperazine-N,N′-bis(2-ethanesulfonic acid)), 및 증류수로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상을 이용해 제조된 것을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 금 이온에 대한 환원력이 상대적으로 우수한 HEPES 완충용액을 사용할 수 있다.
여기서, 상기 완충용액 및 펩타이드 용액의 조건에 따라 후술할 단계에서 상기 펩타이드 용액에 포함된 펩타이드 간의 결합에 의한 자기조립은 특정한 방향성을 가지며 조립되거나, 또는 균일하게 조립되어 특정한 형상의 구조체, 예를 들면, 금 나노입자가 부착된 구형, 판상형 또는 무정형 등의 펩타이드 나노자기조립체를 생성할 수 있다.
이 중에서, 구형의 펩타이드 나노자기조립체는 강산 또는 강염기의 조건에서도 구조적 변화가 없기 때문에 활용에 보다 유리한 형태일 수 있으며, 상기 금 나노입자는 펩타이드 나노자기조립체의 표면에 균일하게 부착되는 것이 바람직하다.
이와 같은 구형이며 표면에 금 나노입자가 균일하게 부착된 펩타이드 나노자기조립체의 형성은 완충용액의 종류, 그 pH 및 농도 조건에 의존하는데, 예를 들어, HEPES 완충용액의 경우에는 pH가 4.0 내지 6.0이며 농도가 5mM 내지 55mM이거나, pH가 6.0 내지 8.0이며 농도는 5mM 내지 55mM인 것을 사용할 수 있다.
한편, 상기 완충용액에 펩타이드를 분산 및 용해시킬때 0.5 mg/mL 내지 2.0 mg/mL의 펩타이드 용액을 형성하도록 하는 것이 바람직하며, 이때, 50 ℃ 내지 60 ℃의 온도 범위 내에서 상기 단계 (a)를 수행하는 것이 바람직하다.
한편, 상기 펩타이드는 티로신(Tyr) 및 시스테인(Cys)을 각각 적어도 한 개씩 포함하며, 5 내지 11개의 아미노산으로 구성된 펩타이드를 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 7개의 아미노산으로 구성된 것을 사용하는 것이 바람직하다. 상기 7개의 아미노산으로 구성된 펩타이드는 예를 들면, YYACAYY(Tyr-Tyr-Ala-Cys-Ala-Tyr-Tyr)의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 이용할 수 있다. 나아가, 상기 펩타이드는 탄소 꼬리가 없는 것을 사용할 수 있다.
참고로, 상기 티로신은 환원력을 갖는 대표적인 아미노산으로 티로신의 벤젠고리(Benzene ring)가 금 이온을 환원시켜 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체 형성할 수 있으며, 상기 시스테인은 티올기(-SH group)를 가지는 아미노산으로 금과 강한 결합력을 보이는 특성을 가진다.
다음으로, 상기 단계 (b)에서는 상기 단계 (a)에서 형성된 펩타이드 용액에 금(Au) 나노입자 전구체가 포함된 용액을 혼합하여 반응시킴으로써 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 형성하게 되는데, 이 때, 상기 금 나노입자 전구체는 금 입자를 생성시키는데 이용되는 것이라면 특별히 제한되지 않으나, 비제한적인 예로는 HAuCl4, HAuBr4, NaAuCl4 , AuCl3·3H2O 및 NaAuCl4·2H2O로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상을 선택해 사용할 수 있다.
따라서, 본 단계 (b)를 수행한 결과, 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 제조할 수 있으며, 상기 금 나노입자는 4 nm 내지 10 nm의 두께로 형성될 수 있다.
나아가, 상기한 바와 같이 제조된 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체에 추가적인 단계를 수행하여 그 표면을 기능화할 수 있다.
여기서, 상기 기능화는 상기 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 펩타이드 말단 또는 금 나노입자에 기능성 물질을 결합시켜 실시할 수 있다.
상기 금 나노입자가 부착된 펩타이드 나노자기조립체에 결합시킬 수 있는 기능성 물질은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어 형광염료나 효소 등과 같은 표지물질이나 약물 등을 포함한다. 이러한 기능화는 나노입자 표면에 표지물질이나 약물 등을 정전기적 인력으로 부착시키거나, 직접 결합시키거나 또는 링커를 통하여 작용기화 할 수 있으며, 이러한 기능화 방법은 특별히 제한되지 않는다.
한편, 상기 기능화는 금 나노입자와 결합력이 있는 라만 염료로 이루어진 표지물질을 이용하여 실시할 수 있으며, 일례로, 라만 신호와 형광신호를 동시에 갖는 라만표지물질(Methylene Blue(MB), Rhodamine, Cyanine, Fluorescein isothiocyanate(FITC), Malachite Green Isothiocyanate(MGITC), 3,3'-Diethylthiatricarbocyanine iodide(DTTC))을 이용하거나 또는 벤젠고리 형태의 라만표지물질( 4-Aminothiophenol(4-ATP), 4-Mercaptobenzoic acid(4-MBA), Phenyl isothiocyanate(PITC), Benzenethiol(BT), 4-Bromobenzenethiol(4-BBT), 4-Chlorobenzenethiol (4-CBT))을 이용하여 수행할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 3,3'-Diethylthiatricarbocyanine iodoide(DTTC)를 이용하여 수행한다.
이에 따라, 본 발명에 따른 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 기반으로 제조된 표면증강라만산란용 나노프로브는 구조적으로 안정하며 강한 표면증강라만산란신호를 나타낸다.
상기와 같이 기능화 단계를 수행함으로써 본 발명에 따른 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체는 의약 전달 시스템, 조영제 등 바이오 나노 테크놀로지의 다양한 분야에 이용 가능하다.
이하에서 본 발명에 대해 실시예를 기초로 하여 상세하게 설명할 것이며, 제시된 실시예는 예시적인 것으로 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다.
< 실시예 1> 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조
(1) 완충용액의 제조
증류수(Mili-Q)에 HEPES(4-(2-Hydroxyethyl)piperazine-1-ethanesulfonic acid)를 녹여 농도가 10 mM이며, pH는 7인 HEPES 완충용액을 제조하였다.
이 때, 정확한 pH를 맞추기 위해 1M NaOH(Deajung) 및 1 M HCl(Deajung)을 이용하였으며, pH 측정 시 pH미터(4star, Orion)를 이용하였다.
(2) 펩타이드 용액의 제조
7가지 서열로 구성된 Tyr-Tyr-Ala-Cys-Ala-Tyr-Tyr(YYACAYY, GL biochem; 이하 Y7으로 명명한다.) 펩타이드 1 mg을 상기 (1)에서 제조한 pH 7의 HEPES 완충용액 1 mL에 분산시킨 후, 완전히 용해시키기 위해 초음파세척기 (300W(±30W), POWERSONIC 405, Hwashin)를 이용하여 10 분간 초음파를 가한 후에 열교반기(Thermomixer, Eppendorf)로 90 ℃에서 600 rpm으로 1 시간 동안 교반하여 펩타이드 수용액을 형성하였다.
(3) 금 이온 또는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 형성
상기 (2)에서 형성한 HEPES 완충용액에 녹인 펩타이드 수용액과 금 이온의 결합을 위해 실험온도로 설정된 자석교반기(magnetic Stirrer, IKA)에 마이크로 튜브 및 마이크로 마그네틱 바(micro magnetic bar)를 미리 가열시켜 실제 반응되는 온도인 60 ℃와 동일하게 맞춘 후 HEPES 완충용액에 녹인 1 mg/mL의 펩타이드 용액 300 μL를 60 °C로 항온이 유지된 마이크로 튜브에 옮겼으며 동시에 30 mM 금 이온 용액을 주입하여 30분 동안 교반하였다.(600 rpm, 60°C). 그리고나서, 금 나노입자가 부착된 펩타이드 나노자기조립체를 제외한 펩타이드 나노자기조립체 및 금 이온 등의 잔여 물질을 제거하기 위해서 10 ℃에서 7000 rpm으로 10 분 동안 원심분리기(Centrifuge, 1248R, LaboGene)를 이용하여 원심분리하였으며, 이와 같은 공정을 3회 반복하여 실시하였다. 이때 금 이온과 결합된 펩타이드 나노자기조립체의 손실을 줄이기 위하여 세척한 증류수를 제거할 때에 파스테르스포이드를 이용하였으며 세척단계 이후 300 ㎕의 증류수를 넣어서 반응 전과 동일한 비율(1 : 10 v/v%)을 갖도록 실시하여 상기 Y7 펩타이드를 기반으로 금 나노입자가 균일하게 부착된 구형의 펩타이드 나노자기조립체를 제조하였다.
< 실시예 2>
HEPES 완충용액의 pH를 7로, 농도는 50 mM로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 제조하였다.
< 실시예 3>
HEPES 완충용액의 pH를 5로, 농도는 10 mM로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 제조하였다.
< 실시예 4>
HEPES 완충용액의 pH를 5로, 농도는 50 mM로 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 제조하였다.
< 실시예 5>
완충용액으로서 농도 10 mM 및 pH 7의 MES(4-(2-Hydroxyethyl)piperazine-1-ethanesulfonic acid)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 제조하였다.
< 실시예 6>
완충용액으로서 농도 10 mM 및 pH 7의 Tris(2-Amino-2hydroxymethyl propne-1,3-idol)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 제조하였다.
< 실시예 7>
완충용액으로서 농도 10 mM 및 pH 7의 PBS(Phosphated buffered saline)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 제조하였다.
< 실시예 8> 표면증강라만분광입자 제조
상기 실시예 1에서 제조한 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체가 분산된 수용액 300 ㎕를 마이크로 튜브에 담은 후에 3 ㎕의 DTTC(100 mM) 용액을 첨가하여 최종 라만표지물질 농도는 1 mM이 되도록 설정한 후, 25 ℃, 1000 rpm 조건에서 thermomixer를 이용하여 30 분간 흡착을 실시하였다.
흡착이 완료된 펩타이드 나노자기조립체 용액에 남아있는 미흡착 라만표지물질을 제거하기 위하여 증류수로 1 회 세척한 후, 10 ℃에서 7000 rpm으로 10 분 동안 원심분리기(Centrifuge, 1248R, LaboGene)를 이용하여 원심분리하였으며, 이와 같은 공정을 3 회 반복하여 실시하여 표면증강라만분광입자를 제조하였다.
< 비교예 1>
HEPES 완충용액 대신 증류수를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체 제조를 실시하였다.
< 실험예 1> HEPES 완충용액의 pH 및 농도에 따른 금 나노입자가 도입된 펩타 이드 나노자기조립체의 형상 변화 관찰
본 발명의 실시예 1 ~ 4에서와 같이 HEPES 완충용액의 조건을 달리하여 제조한 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 형상을 알아보기 위하여 TEM(LIBRA®　EFTEM, Carl Zeiss) 촬영하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난바와 같이, 실시예 1에서는 구형의 나노자기조립체가 형성되면서 서로 연결되어 있는 목걸이 형태의 자기조립체 모양을 나타내었으며(도 2의 (a)), 실시예 2에서는 판상형의 나노자기조립체가 형성된 것(도 2의 (b))을 확인하였다. 한편, 실시예 3 및 실시예 4에서는 모두 구형의 구조가 관찰되었다(각각 도 2의 (c) 및 (d)).
상기 결과로부터, 실시예에서의 조건이 적절하게 설정된 것을 확인하였다.
< 실험예 2> 완충용액의 종류에 따른 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 형상 변화 관찰
본 발명의 실시예 5 ~ 7에서와 같이 본 발명의 나노조립체의 제조를 위한 완충용액의 종류를 달리하여 제조한 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체와 완충용액 대신 증류수를 사용해 비교예 1에서 형성된 나노자기조립체의 형상을 알아보기 위하여 TEM(LIBRA®　EFTEM, Carl Zeiss) 촬영하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3의 (a)는 실시예 5에서 제조된 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 사진으로 금 이온이 표면에 환원되어 약 90 nm의 직경으로 형성된 것을 나타내어 적절하게 제조된 것을 확인하였다.
도 3의 (b)는 실시예 6에서 제조된 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 사진으로 금 이온이 표면에 환원되어 약 100 nm의 직경으로 형성된 것을 나타내어 적절하게 제조된 것을 확인하였다.
도 3의 (c)는 실시예 7에서 제조된 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 사진으로 금 이온이 표면에 환원되어 약 200 nm의 직경으로 형성된 것을 나타내어 적절하게 제조된 것을 확인하였다.
도 3의 (d)는 비교예 1에서 제조된 펩타이드 나노자기조립체의 사진으로 표면에 금 나노입자가 환원되지 않아 표면에 아무런 변화가 없이 구형의 펩타이드 나노자기조립체 내부에서 환원된 모습을 보였다.
따라서, 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 제조하는데 있어서, 상기 MES, Tris 및 PBS는 모두 적절하게 사용할 수 있으며 MES , Tris, PBS 순으로 직경의 크기가 크게 형성된 것으로 보아 상기 순서로 금 이온에 대한 환원력이 우수한 것을 확인하였다. 그러나, 더욱 바람직하게는 도 2의 (a)에 도시된 실시예 1에 따른 HEPES 완충용액을 사용하여 제조된 나노자기조립체의 형상이 더 우수하였다. 또한 펩타이드 표면에 형성된 금 나노입자간의 일정한 간격을 통하여 형성된 "Hot spot"으로 인해 라만분광입자로 사용하기에 적절하므로 실험예 3에서 HEPES 완충용액을 이용하여 형성된 펩타이드 나노자기조립체를 이용하였다.
< 실험예 3> 라만 표지물질의 도입에 따른 특성 분석
상기 실시예 8에서 제조된 DTTC가 흡착된 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체에 TEM 분석, EDS 분석 및 UV/Vis 흡광도 변화를 분석함으로써 DTTC의 도입여부를 확인하였다.
먼저, 상기 DTTC로 처리하기 전의 상태인 실시예 1에서 제조된 금 입자기 도입된 펩타이드 나노자기조립체는 도 4 (a)에 나타내었으며, 상기 실시예 8에서와 같이 표지물질인 DTTC로 처리 처리 후의 TEM 이미지를 도 4 (b)에 나타내었다.
그 결과, DTTC를 흡착하기 전과 비교하여 DTTC를 흡착한 후에도 펩타이드 나노자기조립체가 안정적인 형태를 유지하는 것을 확인하였다.
또한, 도 5에 도시한 바와 같이, EDS를 이용하여 Raman 표지물질이 흡착된 펩타이드 나노자기조립체를 분석하였을 때에 DTTC 흡착 후에도 금 원소의 %변화가 없는 것으로 보아 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체는 안정하게 유지된다고 판단할 수 있으며, 표 1에 나타난 바와 같이 질소 원소(%)가 0.05 %에서 1.24 %로 증가하는 것을 확인하여, DTTC가 펩타이드 나노자기조립체 표면의 금 나노입자에 안정적으로 흡착한 것을 확인하였다.
[표 1] 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 DTTC 흡착 전 · 후의 구성 변화
Figure pat00001

다음으로, 상이과 같이 DTTC가 안정적으로 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 SERS 나노프로브로 활용하기 위해 각각 15, 30, 50 및 100 mM HAuCl4 농도로 제조된 PEPAU에 대한 라만 강도(Raman intensity)를 측정하였으며 그 결과를 도 6에 나타내었다.
그 결과, HAuCl4 농도가 15 mM일 때 가장 강한 SERS 스펙트럼을 확인할 수 있었으며 30 mM에서는 15 mM보다는 약한 세기의 라만 스펙트럼이 존재하였으며 50 mM 및 100 mM에서는 라만 스펙트럼을 얻을 수 없었다. 이는 15 mM 및 30 mM일 때에는 구형의 펩타이드 나노자기조립체의 표면에 금 나노입자가 균일한 간격으로 붙어있어 hot spot을 형성함으로써 SERS 현상이 발생하였지만 금 나노입자 간의 간격이 줄어들고 "hot spot"이 감소하거나 사라져 SERS 현상이 일어나지 않은 것을 알 수 있다.

Claims (15)

  1. (a) 완충용액에 티로신(Tyr) 및 시스테인(Cys)을 각각 적어도 한 개씩 포함하며, 5 내지 11개의 아미노산으로 구성된 펩타이드를 분산 및 용해시킨 펩타이드 용액을 얻는 단계; 및
    (b) 상기 펩타이드 용액과 금(Au) 나노입자 전구체가 포함된 용액을 혼합하여 반응시킴으로써 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체를 형성시키는 단계를 포함하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법.
  2. 제 2항에 있어서,
    상기 완충용액은 HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid), MES (4-(2-Hydroxyethyl)piperazine-1-ethanesulfonic acid), PBS(Phosphated buffered saline), Tris(2-Amino-2hydroxymethyl propne-1,3-idol), PB(Phosphate buffer), MOPS(3-(N-morpholino)propanesulfonic acid), TAPS(3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]amino]propane-1-sulfonic acid), PIPES(piperazine-N,N′-bis(2-ethanesulfonic acid)), 및 증류수로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 이용해 제조된 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 HEPES 완충용액의 pH는 4.0 내지 pH 6.0이며, 농도는 5 mM 내지 55 mM인 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법.
  4. 제 2항에 있어서,
    상기 HEPES 완충용액의 pH는 6.0 내지 pH 8.0이며, 농도는 5 mM 내지 55 mM인 것을 특징으로 하는 금 나노입자로 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 펩타이드는 말단에 탄소 꼬리를 가지지 않는 것을 특징으로 하는 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 펩타이드는 Tyr-Tyr-Ala-Cys-Ala-Tyr-Tyr인 것을 특징으로 하는 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 단계 (a)에서, 상기 펩타이드 용액의 농도는 0.5 mg/mL 내지 2.0 mg/mL인 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 단계 (a)는 50 ℃ 내지 70 ℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 단계 (b)에서, 상기 금 나노입자 전구체는 HAuCl4, HAuBr4, NaAuCl4, AuCl3·3H2O 및 NaAuCl4·2H2O로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 단계 (b)에서 50 nm 내지 300 nm 크기의 펩타이드 나노자기조립체의 표면에 4 nm 내지 10 nm의 두께로 금 나노입자가 부착되는 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 표면을 기능화(functionalizaion)하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 기능화는 금 나노입자와 결합력이 있는 라만표지물질을 이용하여 실시하는 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 라만표지물질은 3,3'-Diethylthiatricarbocyanine iodide(DTTC)인 것을 특징으로 하는 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체의 제조방법.
  14. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 금 나노입자가 도입된 펩타이드 나노자기조립체.
  15. 제 11항 내지 제 13항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 표면증강라만산란 나노프로브용 펩타이드 나노자기조립체.
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