KR101486697B1 - 분광활성 금속 나노입자 - Google Patents

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정대홍
이호영
이승기
차명근
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강원대학교산학협력단
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Abstract

금속 나노입자 코어; 상기 금속 나노입자 코어 표면을 둘러싼 고분자 쉘; 및 상기 금속 나노입자 코어 표면 및 상기 고분자 쉘에 도입된 형광 염료를 포함하되, 상기 고분자쉘은 상기 금속 나노입자 코어 표면 위에 결합가능하도록 말단 관능기를 구비한 폴리알킬렌글리콜 유도체를 구비하고, 상기 형광 염료에 의하여 표면증강공명 라만 신호와 형광 신호를 동시에 내며, 상기 금속 나노입자 코어의 표면과 상기 고분자 쉘에서의 상기 형광 염료의 분포에 의해 상기 표면증강공명 라만 신호강도와 상기 형광 신호강도의 비율이 조절되는 분광활성 금속 나노입자가 제공된다.

Description

분광활성 금속 나노입자{Spectroscopy-active metal nanoparticles}
본 명세서에 개시된 기술은 분광활성 금속 나노입자에 관한 것으로 보다 상세하게는 표면증강공명라만(SERS) 신호와 표면증강형광 신호를 단일 나노입자에서 구현한 분광활성 금속 나노입자에 관한 것이다.
생체 내 분자 영상화 및 표적 지향 치료를 위한 생체 적합성 나노입자의 개발은 과학, 공학 및 생물 의학의 영역에 걸쳐서 최근 많은 관심을 끌고 있는 분야이다. 나노미터의 크기의 입자는 개별 분자 또는 벌크 물질에서는 얻을 수 없는 기능적 및 구조적인 특성을 가진다. 단일 클론 항체, 펩타이드 또는 저분자등의 생체 분자 타겟팅 리간드와 결합시키면 이들의 나노 입자는 높은 특이성 및 친화성으로 악성 종양을 표적화하기 위하여 사용될 수 있다.
금속 나노입자를 이용한 표면증강 라만산란(SERS)의 발견은 통상의 라만 산란 강도를 106 ~ 1014배 향상시켜 피코 몰 내지 펨토 몰 수준의 생물 분자를 검출 하는 데 유용하다 (C. C. Lin et al. Biosensors and Bioelectronics , (2008); S. Y. Lee et al. Anal Chem., 79, 916-922 (2007)). 이 표면 증강된 라만 산란(SERS) 효과는 플라스몬 공명 현상과 관련있는데, 여기서 금속 나노입자 또는 금속 코팅은, 금속 내 전도 전자의 축적된 커플링으로 인해, 부수적인 전자기 방사에서 대한 반응에서 현저한 광 공명을 나타낸다. 실질적으로, 금, 은, 구리 및 특정한 기타 금속의 나노입자가 전자기 방사의 국소화 효과를 증강시키는 기능을 할 수 있다. 이러한 입자 부근에 위치한 분자는 라만 분광 분석에서 더 높은 감도를 나타낸다.
다양한 생물학적 및 유기 환경에서 저농도의 분석물의 검출 및 분석에 대한 관심이 점점 증가함에 따라 결합 분자의 특성에 대한 정보를 제공하는 생체 분자 검출 방법, 및 라만 분광 분석 기법을 이용하여 개별 분자를 확실히 검출하고/하거나 확인하는 기술에 대한 요구가 당업계에 존재한다. 또한, 수분산성이 뛰어나고 저농도 수준에서 생체 분자를 정량 및 정성 검출하는 다중 광학적 기능을 갖는 금속 나노입자의 개발에 대한 요구도 당업계에 존재한다.
본 발명의 일 측면에 의하면, 금속 나노입자 코어; 상기 금속 나노입자 코어 표면을 둘러싼 고분자 쉘; 및 상기 금속 나노입자 코어 표면 및 상기 고분자 쉘에 도입된 형광 염료를 포함하되, 상기 고분자쉘은 상기 금속 나노입자 코어 표면 위에 결합가능하도록 말단 관능기를 구비한 폴리알킬렌글리콜 유도체를 구비하고, 상기 형광 염료에 의하여 표면증강공명 라만 신호와 형광 신호를 동시에 내며, 상기 금속 나노입자 코어의 표면과 상기 고분자 쉘에서의 상기 형광 염료의 분포에 의해 상기 표면증강공명 라만 신호강도와 상기 형광 신호강도의 비율이 조절되는 분광활성 금속 나노입자가 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, 표면 안정화제로 코팅된 금속 나노입자의 용액을 제공하는 단계; 상기 표면 안정화제를 개질하여 관능기를 도입하는 단계; 상기 관능기를 통해 폴리에틸렌글리콜 유도체를 결합시켜 고분자 쉘을 형성하는 단계; 상기 관능기를 통해 아미노산을 결합시키는 단계; 및 상기 용액에 형광 염료를 투입하여 상기 금속 나노입자의 표면 및 상기 고분자 쉘에 상기 형광 염료를 흡착시키는 단계를 포함하되, 상기 아미노산의 결합 양에 따라 상기 금속 나노입자의 표면에 대한 상기 형광 염료의 흡착 양이 조절되는 분광활성 금속 나노입자의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 금 나노입자 코어; 상기 금 나노입자 코어 표면 위에 결합된 폴리에틸렌글리콜 고분자 쉘; 상기 금 나노입자 코어 표면 위에 결합된 아미노산; 및 상기 금속 나노입자 코어 표면 및 상기 고분자 쉘에 도입된 형광 염료를 포함하는 분광활성 금속 나노입자가 제공된다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 분광활성 금속 나노입자의 개략도이다.
도 2는 분광활성 금속 나노입자의 제조방법의 공정흐름도이다.
도 3은 별모양 금 나노입자(AuNs)를 표면개질하여 표면증강라만 및 형광을 동시에 내는 금 나노입자 (SRF-AuNs)를 제조하는 과정의 일 구현예를 나타낸다.
도 4a 내지 4c는 표면을 개질하기 전인 별모양의 금 나노입자(AuNS)를 분석한 것이다.
도 5a 내지 5e는 SERS(surface enhanced Raman scattering, 표면증강 라만산란)와 SEF(surface enhanced fluorescence, 표면증강 형광) 신호를 모두 가지는 별모양의 금 나노입자(SRF-AuNS)를 분석한 결과이다.
도 6a 내지 6c는 타이로신 농도 조건에 따른 SRF-AuNS의 표면 개질 조건에 따른 SERS와 형광 특성을 나타낸다.
도 7a 및 7b는 SRF-AuNS의 표면 개질 조건에 따른 SERS와 형광 특성을 나타낸다.
이하, 도면을 참조하여 본 발명의 구현예들에 대해 상세히 설명하고자 한다. 다음에 소개되는 구현예들은 당업자에게 개시된 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 예로서 제공되어지는 것이다. 따라서 본 발명은 이하 설명된 구현예들에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 그리고 도면들에 있어서, 구성요소의 폭, 길이, 두께 등은 편의를 위하여 과장되어 표현될 수도 있다. 명세서 전체에 걸쳐서 동일한 참조번호들은 동일한 구성요소들을 나타낸다. 전체적으로 도면 설명시 관찰자 시점에서 설명하였고, 일 구성요소가 다른 구성요소 “위에”있다고 할 때, 이는 다른 구성요소 “바로 위에”있는 경우 뿐 아니라, 그 중간에 또 다른 구성요소가 있는 경우도 포함한다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따른 분광활성 금속 나노입자의 개략도이다. 도 1을 참조하면, 분광활성 금속 나노입자(100)는 금속 나노입자 코어(110), 고분자 쉘(120) 및 형광 염료(130)을 포함한다.
금속 나노입자 코어(110)는 그 형상이 특별히 제한되지 않으며, 구형 입자, 이방성 입자, 중공 입자, 비대칭형 입자 및 모서리가 있는 입자, 및 별모양 입자로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 금속 나노입자 코어(110)는 예를 들어 나노 구체, 나노 로드, 나노 큐브 및 다수의 기하학적 및 비기하학적 형태를 가질 수 있다. 특히 막대형, 삼각형, 프리즘, 정육면체와 같은 형태의 이방성 입자, 모서리가 있는 입자의 경우 라만 산란에 있어서 구형 입자와 비교하여 보다 강화된 신호를 제공할 수 있다. 금속 나노입자 코어(110)는 강한 SERS 신호를 갖는다는 면에서 바람직하게는 별모양 입자일 수 있다.
표면 플라즈몬의 극대화를 위해 금속 나노입자 코어(110)의 모양뿐 아니라 크기도 적절히 제어할 수 있다. 상술한 다양한 형태의 금속 나노입자들(110)의 제조방법은 다수의 문헌에 공지되어 있다.
금속 나노입자 코어(110)를 이루는 금속은 금, 은, 팔라듐, 백금, 알루미늄, 이리듐, 오스뮴, 로듐 및 루테늄으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는 SERS 현상을 관찰할 수 있다는 면에서 금(Au)이다.
고분자 쉘(120)은 금속 나노입자 코어(110) 표면 위의 적어도 일부를 덮도록 둘러싼다. 특정의 이론에 구속되는 것은 아니지만, 코어(110)는 SERS 스펙트럼을 광학적으로 증강하는 한편, 고분자 쉘(120)을 배치하여 코어(110)를 보호하고, 형광염료를 효과적으로 흡착할 수 있게 한다.
고분자쉘(120)은 금속 나노입자 코어(110)의 표면 위에 결합가능 하도록 말단 관능기를 구비한 폴리알킬렌글리콜 유도체를 구비한다. 본 명세서에서 '폴리알킬렌글리콜 유도체'는 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리부틸렌글리콜 중 어느 하나를 기본 구조로 포함하며, 한쪽 말단은 금속 나노입자(110) 표면 자체 또는 금속 나노입자 코어(110) 표면의 코팅층과 결합할 수 있도록 티올기(-SH), 아민기(-NH2) 및 카르복실기 (-COOH)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나를 가질 수 있다. 또한 반대쪽 말단은 수산기, 알콕시기, 에스테르기, 아민기, 카르복실기 등의 말단기를 가질 수 있다. 예를 들어 상기 폴리알킬렌글리콜 유도체는 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 기본 구조로 하는 NH2-PEG-OCH3일 수 있다.
바람직하게는 상기 폴리알킬렌글리콜 유도체의 수평균 분자량은 600 내지 5,000이다. 상기 범위 미만에서는 형광염료를 효율적으로 흡착하기 어려우며 상기 범위 초과에서는 나노입자의 표면을 개질하기 어려울 수 있다.
폴리알킬렌글리콜 유도체의 도입에 의해 나노입자의 분산도를 높이고, 상기한 형광염료를 효과적으로 흡착할 수 있다.
형광 염료(130)는 금속 나노입자(110) 표면 및 고분자 쉘(120)에 흡착된다. 형광 염료(130)는 금속 나노입자(110)에 흡착 시 소광(quenching)되어 표면증강라만(SERS) 신호를 내고, 고분자 쉘(120)에 흡착 시 증강된 형광 신호를 낸다. 라만/형광 신호를 동시에 낼 수 있는 적합한 형광 염료(130)의 예는 이소티오시아네이트 색소, 티아시아닌 색소, 디티아시아닌 색소, 티아카르보시아닌 색소 또는 디티아카르보시아닌 색소 등을 들 수 있다. 구체적인 예로 형광 염료(130)의 예는 말라카이트 그린 이소티오시아네이트, 테트라메틸로다민-5-이소티오시아네이트, X-로다민-5-이소티오시아네이트, X-로다민-6-이소티오시아네이트, 3,3'-디에틸티아디카르보시아닌 요오다이드, 및 3,3'-디에틸티아트리카르보시아닌 요오다이드로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
바람직한 구현예에서 분광활성 금속 나노입자(100)는 금속 나노입자 코어(110) 표면 위에 아미노산(140)을 더 구비할 수 있다. 경우에 따라 아미노산(140)은 구조의 일부가 개질된 화합물일 수 있다. 아미노산(140)의 아민기가 금속 나노입자 코어(110) 표면 위에 결합되며, 아미노산(140)의 음이온은 분광활성 금속 나노입자(100)에 형광 염료(130)가 용이하게 도입되도록 하는 정전기적 인력을 갖도록 한다.
상술한 바와 같이 형광 염료(130)에 의하여 표면증강공명 라만 신호와 형광 신호가 동시에 나온다. 아미노산(140)이 형광 염료(130)에 비하여 금속 나노입자 코어(110) 표면 위에 많이 결합하게 되면 상대적으로 형광 염료(130)가 흡착할 수 있는 사이트가 감소하게 된다. 즉 아미노산(140) 결합 양에 따라 형광 염료(130)의 코어(110) 표면 위의 흡착 양이 결정될 수 있다. 그 결과 금속 나노입자 코어(110)의 표면과 고분자 쉘(120)에서의 형광 염료(130)의 분포에 의해 상기 표면증강공명 라만 신호강도와 상기 형광 신호강도의 비율이 조절된다.
본 발명의 일 구현예에 따른 분광활성 금속 나노입자는 표적 특이적 프로브 분자를 더 포함할 수 있다. 프로브 분자는, 분광활성 금속 나노입자에 직접적으로, 또는 링커를 통하여 간접적으로 결합 시킬 수 있는 임의의 분자이다. 예를 들면, 표적 특이적 프로브는 코어 주위를 감싸는 고분자 쉘에 결합시킬 수 있다. 프로브 분자는 물리적 및/또는 화학적 결합에 의해 분광활성 금속 나노입자에 결합시킬 수 있다. 바람직한 표적 특이적 프로브 분자는 검출이 소망되는 1종 또는 복수종의 표적 분자에 친화성을 가질 수 있다. 예를 들면, 표적 분자가 핵산 서열일 경우 표적 및 프로브의 하이브리다이제이션이 생기도록 프로브 분자는 표적 분자 배열에 실질적으로 상보적이도록 선택될 수 있다. 프로브 분자 및 표적 분자의 구체적인 예로서, 폴리펩타이드, 항체, 핵산, 다당류, 당류, 지방산, 스테로이드, 퓨린, 피리미딘, 약제, 리간드 등을 들 수 있다.
상술한 바와 같이 본 발명의 일 구현예에 따른 분광활성 금속 나노입자는 단일 나노입자에서 표면증강공명 라만(SERS) 신호와 표면증강형광 (또는 형광) 신호를 동시에 구현할 수 있으며 두 신호의 세기를 필요에 따라 동시에 조절이 가능하다. 또한 분광활성 금속 나노입자의 표면에 친수성이 뛰어난 폴리알킬렌글리콜 및 아미노산 등이 사용되어 수분산성이 매우 우수하며 90~100nm의 단분산성을 나타냄으로써 생체 또는 세포 이미징용 다중 나노분광 프로브로서 활용이 가능하다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 분광활성 금속 나노입자의 제조방법이 제공된다. 도 2는 분광활성 금속 나노입자의 제조방법의 공정흐름도이다. 도 2를 참조하면, 단계 S1에서 표면 안정화제로 코팅된 금속 나노입자의 용액을 제공한다. 바람직하게는 상기 금속 나노입자는 금 나노입자이다. 상기 표면 안정화제는 금속 나노입자의 합성과정에 사용되며, 금속 표면을 넝쿨처럼 감싸면서 성장을 촉진하고 또한 안정화시키는 역할을 한다. 적합한 안정화제의 예로는 PVP(polyvinylpyrrolidone), HEMA (2-hydroxyethyl methacrylate), PAA(polyacrylic acid), PSS(polystryrene sulfonate), PEI(Polyehylene imine), PLL(poly-L-lysine), PLSA(poly(lactic-co-glycolic acid)), PLA(polylactic acid), PGA(polyglycolic acid), 덱스트란(dextran), 덱스트란 유도체, 키토산, 키토산 유도체 등이 있으며, 바람직하게는 상기 표면 안정화제는 폴리비닐피롤리돈(PVP)일 수 있다. 금속 나노입자의 합성은 공지된 다양한 방법을 사용할 수 있으며, 예를 들어 먼저 금속 전구체를 이용하여 수십 나노미터 크기를 갖는 금속 나노입자 시드(seed)를 합성하고, 적절한 반응 조건에서 이를 성장시켜 100nm 내외의 크기를 갖는 별모양의 금속 나노입자를 만들 수 있다.
단계 S2에서 상기 표면 안정화제를 개질하여 관능기를 도입한다. 단계 S1에서 얻은 표면 안정화제로 코팅된 금속 나노입자를 개질하여 관능기를 도입함으로써 추후 고분자 쉘이나 기타 물질 도입에 이용할 수 있다. 예를 들어 상기 관능기는 알데히드기, 카르복실기, 아민기, 티올기, 에폭시기, 비닐기 등에서 선택될 수 있다.
단계 S3에서 상기 관능기를 통해 폴리에틸렌글리콜 유도체를 결합시켜 고분자 쉘을 형성한다. 상기 고분자 쉘은 나노입자를 안정화하며. 추후 형광염료의 흡착정도를 조절하여 단일 나노입자의 SERS 신호와 SEF 신호를 조절하는 역할을 한다.
다음 단계 S4에서 상기 관능기를 통해 아미노산을 결합시킨다. 상기 아미노산의 아민기가 금속 나노입자의 상기 관능기와 결합하여 용이하게 도입될 수 있다. 이 때 아미노산의 종류로는 타이로신(tyrosine), 아스파트산(aspartic acid), 글루타믹산(glutarmic acid), 리신(lysin), 글리신(glycine) 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 아미노산은 타이로신일 수 있다. 특히 타이로신은 형광흡착 단계에서 음전하를 띠고 있기 때문에 양전하를 띠는 형광염료를 정전기적 힘을 통해 나노입자의 표면으로 끌어들이는 작용을 할 수 있다. 반응용액 중 아미노산의 농도나 처리시간 등을 조절하여 금속 나노입자 표면에 대한 아미노산의 도입량을 조절할 수 있다. .
이후 단계 S5에서 상기 용액에 형광 염료를 투입하여 상기 금속 나노입자의 표면 및 상기 금속 나노입자의 표면과 상기 고분자 쉘에 상기 형광 염료를 흡착시킨다. 이때 상기 아미노산의 결합 양에 따라 상기 형광 염료의 흡착 양이 조절된다.
도 3은 별모양 금 나노입자(AuNs)를 표면개질하여 표면증강라만 및 형광을 동시에 내는 금 나노입자 (SRF-AuNs)를 제조하는 과정의 일 구현예를 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 금 나노입자 코어를 갖는 분광활성 금속 나노입자가 제공된다. 상기 분광활성 금속 나노입자는 금 나노입자 코어, 상기 금 나노입자 코어 표면 위에 결합된 폴리에틸렌글리콜 고분자 쉘, 상기 금 나노입자 코어 표면 위에 결합된 아미노산, 및 상기 금속 나노입자 코어 표면 및 상기 고분자 쉘에 도입된 형광 염료를 포함한다. 바람직하게는 상기 금 나노입자는 별 모양의 형태를 가질 수 있다. 바람직하게는 상기 아미노산은 타이로신일 수 있다. 또한 바람직하게는 상기 형광 염료는 이소티오시아네이트 색소, 티아시아닌 색소, 디티아시아닌 색소, 티아카르보시아닌 색소 및 디티아카르보시아닌 색소로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상술한 바와 같이 본 발명의 일 구현예에 따른 분광활성 금속 나노입자는 표면증강공명 라만(SERS) 신호와 표면증강형광(SEF) 신호를 모두 포함하여 다중 광학적 기능을 가지며 수용액에서 분산성이 뛰어나다. 또한 폴리알킬렌글리콜/아미노산의 반응시간, 아미노산의 종류, 크기배제크로마토그래피를 이용하여 폴리알킬렌글리콜/아미노산 반응 후에 정제의 유무에 따라 SERS와 형광의 세기를 선택적으로 조절할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에 따른 분광활성 금속 나노입자는 생체 또는 세포 이미징용 다중 나노분광 프로브로서 활용이 가능하다.
이하 본 발명을 다양한 실시예를 통해 더욱 상세히 설명하고자 하나, 본 발명의 기술적 사상이 이하의 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예 >
1) PVP로 코팅된 20nm 금 나노입자(Au seed) 합성
250mL 삼구플라스크에 증류수 50mL과 0.2w/v% HAuCl4·3H2O 2.5mL를 넣고 800rpm으로 교반해주며 100℃까지 가열하였다. 온도가 100℃에 도달하면 1.0w/v% 구연산 나트륨(sodium citrate) 2mL를 넣어서 15분 동안 교반하였다. 15분 뒤에 가열을 멈추고 1시간 동안 서서히 냉각시켰다.
마지막으로 0.004w/v% PVP 2mL을 넣고 24시간 동안 교반하여 PVP가 코팅된 20nm 금 나노입자의 합성을 마무리하였다. 상기의 방법으로 합성한 Au 시드의 UV-Vis 스펙트럼과 투과전자현미경(TEM) 이미지를 도 4a 및 4b에 나타내었다.
2) PVP를 이용한 별모양 금 나노입자 합성(AuNS)
상기와 같이 1)에서 합성한 PVP가 코팅된 20nm 금 나노입자를 성장시켜 별모양 금 나노입자를 합성하였다. 먼저, 50mL 바이알에 1.5g PVP, 15mL 디메틸포름아미드(DMF)를 넣어 모두 용해시킨 후, 25℃로 설정된 교반기 위에 15분간 올려놓아 온도를 25℃에 맞추었다. 온도가 유지된 바이알에 50mM HAuCl4·3H2O 84μL를 넣어 1분간 교반하였다. 1분이 지난 후 바로 1)에서 합성한 PVP가 코팅된 20nm 금 나노입자를 200μL 넣은 후 29분간 교반하였다. 29분 후 4.2mM 농도의 Na2S 5mL를 넣어 별모양 금 나노입자의 성장을 멈추도록 하였다.
합성된 별모양 금 나노입자는 원심분리기를 이용하여 침전시킨 후, 이소프로필알코올(IPA)로 1번 세척한 뒤 다시 한 번 원심분리기를 이용해 침전시키고 pH 9.0 및 100mM 농도의 NaHCO3 완충용액 20mL으로 1번 세척하였다. 금 나노입자는 표면이 PVP로 코팅 된 채 pH 9.0 및 100mM 농도의 NaHCO3 완충용액에 분산되어 있게 된다.
상기의 방법으로 합성한 AuNS의 UV-Vis 스펙트럼과 투과전자현미경(TEM) 이미지, 입자 추적 분석(particle tracking analysis, PTA) 스펙트럼을 관찰하였다. 도 4a 내지 4c는 표면을 개질하기 전인 별모양의 금 나노입자(AuNS)를 분석한 것이다. 도 4a는 약 20nm 크기의 금 나노입자(Au seed)와 약 100nm 크기의 별모양 금 나노입자(AuNS)의 UV-Vis 스펙트럼이고, 도 4b는 AuNS (삽입도는 Au seed)의 TEM 이미지이며, 도 4c는 입도분석(Dynamic light scattering, DLS)을 통하여 입자의 크기를 확인(97nm)한 것이다.
3) 알데하이드기로 치환된 별모양 금 나노입자(AuNS-CHO)
상기와 같이 2)에서 합성한 PVP로 코팅된 별모양 금 나노입자의 표면을 알데하이드기로 치환하였다. 먼저, 50mL 바이알에 별모양 금 나노입자 20mL을 넣고 글루타알데하이드 3mL을 넣은 뒤 25℃에서 500rpm으로 3시간 동안 교반하였다.
3시간 후 원심분리기로 별모양 금 나노입자를 침전시키고 pH 9.0 조건의 100mM 농도의 NaHCO3 완충용액 20mL을 이용해 2번 세척하였다.
4) AuNS-CHO에 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 타이로신, DTTC 형광 염료(3,3'-디에틸티아트리카르보시아닌 요오다이드) 도입 (SRF-AuNS)
상기와 같이 3)에서 합성한 AuNS-CHO 2mL을 8mL 바이알에 넣고, 0.04g PEG(수평균분자량 2,000)와 0.001g 타이로신을 넣어 상온에서 600rpm으로 5시간 30분 동안 교반하였다. 이후 알데히드기와 PEG의 아민기가 이민기(imine) 형태로 결합한 후 이차아민으로 환원하여 결합을 안정시킬 수있도록 0.001g NaCNBH3을 넣어 30분 동안 교반하였다. 30분 뒤 9mM의 DTTC 형광 염료 100μL를 넣어주어 12시간을 더 교반하였다. 12시간 이후에는 나노입자를 완충용액에서의 안정성을 높이고 생체(in vivo)에 적용할 수 있도록 소혈청알부민(BSA) 0.01g을 넣어 6시간 동안 교반하였다.
마지막으로, PD10 컬럼을 이용하여 반응이 완결된 SRF-AuNS를 정제하였다. 먼저, PD10 컬럼에 pH 7.4 및 0.1M 농도의 PB 완충용액 25mL을 흘려준 뒤, SRF-AuNS 2mL을 흘려주었다. 그 후 PD10 컬럼에 PB 완충용액을 500μL씩 넣어주며 정제가 완료된 SRF-AuNS를 분취하였다.
상기의 방법으로 합성한 SRF-AuNS의 기본적인 특성을 관찰하였다. 도 5a 내지 5e는 SERS(surface enhanced Raman scattering, 표면증강 라만산란)와 SEF(surface enhanced fluorescence, 표면증강 형광) 신호를 모두 가지는 별모양의 금 나노입자(SRF-AuNS)를 분석한 결과이다. 도 5a는 AuNS(λmax=805nm)와 SRF-AuNS(λmax=770nm), DTTC(λmax=765nm)의 UV-Vis 스펙트럼이다. 도 5a를 참조하면, 805nm에서 최대 흡수 파장을 가지던 AuNS가 DTTC 염료의 흡착으로 청색이동(blue shift) 한 것을 확인할 수 있다. 도 5b는 SRF-AuNS의 SERS 분석결과이다. DTTC 염료의 형광 백그라운드 위로 강한 SERS 신호가 나오고 있음을 확인(삽입도 참조)하였고, 백그라운드 신호를 제거한 SERS 스펙트럼을 얻을 수 있었다. 도 5c는 SRF-AuNS의 형광분석 결과이다. DTTC 염료의 여기파장 765nm을 조사하여 형광스펙트럼을 얻었다. 도 5d는 SRF-AuNS의 TEM 이미지이다. 도 5d를 참조하면, SRF-AuNS 입자는 별 모양의 형태를 띠며 수용액에서 고분산도를 유지하여 in vivo에 적용하기 용이하다. 또한 입자사이즈는 약 100nm임이 확인되었다. 도 5e는 SRF-AuNS의 입도분석(Dynamic light scattering, DLS) 결과이다. 도 5e를 참조하면, 뭉쳐있는 입자가 거의 없이 평균 입자크기가 116nm 임을 확인하였다.
형광과 SERS 신호를 동시에 내는 데 가장 중요한 역할을 하는 타이로신 분자의 역할을 규명하였다. 도 6a 내지 6c는 타이로신 농도 조건에 따른 SRF-AuNS의 표면 개질 조건에 따른 SERS와 형광 특성을 나타낸다. 도 6a는 타이로신 분자 0mM, 3mM, 6mM로 실험한 샘플의 UV-Vis 스펙트럼을 나타낸다. 도 6a를 참조하면, 타이로신 분자는 DTTC에 비하여 상대적으로 작기 때문에 AuNS 입자에 붙기 용이하며, 타이로신 분자가 AuNS 입자표면에 많이 결합할수록 DTTC가 흡착할 수 있는 사이트가 줄어듦으로 비교적 작은 흡수율을 보인다. 도 6b는 타이로신 분자 0mM, 3mM, 6mM로 실험한 샘플의 형광분석 결과이다. 도 6b를 참조하면, 도 6a의 UV-Vis 스펙트라와 같은 경향성을 보이며, 타이로신의 농도가 낮을수록 DTTC 분자가 AuNS 입자표면에 많이 흡착될 수 있음을 알 수 있다. 도 6c는 타이로신 분자 0mM, 3mM, 6mM로 실험한 샘플의 SERS 분석 결과로서 위의 결과의 경향성과 동일하다.
또한, DTTC 염료 흡착 시간 및 PEG 컨쥬게이션 시간을 변수로 하여 SRF-AuNS의 최적화를 도모하였다. 도 7a 및 7b는 SRF-AuNS의 표면 개질 조건에 따른 SERS와 형광 특성을 나타낸다. 도 7a는 PEG 컨쥬게이션 시간에 대한 변수 6, 12시간, DTTC 흡착 시간에 대한 변수 6, 9, 12시간을 두고 실험하여 형광분석한 결과이다.
본 실험에서 이용되는 SRF-AuNS의 가장 대표적인 특성은 형광과 SERS 신호를 동시에 낸다는 것인데, 그 원리는 DTTC 염료의 흡착 위치에 따른 염료의 소광(SERS 신호)과 증강(형광신호)이다. DTTC 염료는 AuNS 입자표면과 AuNS 입자표면에 컨쥬게이션되어 입자로부터 조금 떨어져있는 PEG층 두 부분에 흡착될 수 있다.
본 결과에 의하면 PEG 컨쥬게이션 시간을 6시간으로 하였을 때는 PEG 층이 적게 형성되어 AuNS 입자표면에 흡착되는 DTTC 염료가 많아지고, PEG 컨쥬게이션 시간을 12시간으로 하였을 때는 PEG 층이 빽빽하게 형성되어 AuNS 입자표면에 흡착되는 DTTC 염료가 적다. 또한, PEG 6시간 처리 시 DTTC 흡착은 12시간이 가장 적절함을 확인하였다.
도 7b는 PEG 컨쥬게이션 시간에 대한 변수를 6 및 12시간, DTTC 흡착 시간에 대한 변수를 6, 9 및 12시간으로 실험하여 SERS 분석한 것이다. 각각의 샘플을 SERS 분석하여 얻은 스펙트럼에서 가장 피크를 나타내는 507cm-1, 1241cm-1에서의 SERS 세기를 막대그래프로 도식화하였다. x축의 샘플 넘버 1, 2, 3, 4, 5, 6번은 각각(PEG 반응시간, DTTC 반응시간) (6,6), (6,9), (6,12), (12,6), (12,9), (12,12)이다. 분석한 결과, 위에서 서술하였듯이 PEG 반응시간이 적을수록 PEG 층이 엉성하게 형성되어 AuNS 입자표면에 흡착되는 DTTC가 많다는(PEG 6h > PEG 12h) 것을 알 수 있다.

Claims (16)

  1. 금속 나노입자 코어;
    상기 금속 나노입자 코어 표면을 둘러싼 고분자 쉘; 및
    상기 금속 나노입자 코어 표면 및 상기 고분자 쉘에 도입된 형광 염료를 포함하되,
    상기 고분자쉘은 상기 금속 나노입자 코어 표면 위에 결합가능 하도록 말단 관능기를 구비한 폴리알킬렌글리콜 유도체를 구비하고,
    상기 형광 염료에 의하여 표면증강공명 라만 신호와 형광 신호를 동시에 내며,
    상기 금속 나노입자 코어의 표면과 상기 고분자 쉘에서의 상기 형광 염료의 분포에 의해 상기 표면증강공명 라만 신호강도와 상기 형광 신호강도의 비율이 조절되되,
    상기 금속 나노입자 코어 표면 위에 아미노산이 더 도입된 분광활성 금속 나노입자.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 금속은 금, 은, 팔라듐, 백금, 알루미늄, 이리듐, 오스뮴, 로듐 및 루테늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 분광활성 금속 나노입자.
  3. 제2 항에 있어서,
    상기 금속 나노입자는 구형 입자, 이방성 입자, 중공 입자, 비대칭형 입자 및 모서리가 있는 입자, 및 별모양 입자로 이루어진 군 중에서 선택된 형태의 입자인 분광활성 금속 나노입자.
  4. 삭제
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 형광 염료는 말라카이트 그린 이소티오시아네이트, 테트라메틸로다민-5-이소티오시아네이트, X-로다민-5-이소티오시아네이트, X-로다민-6-이소티오시아네이트, 3,3'-디에틸티아디카르보시아닌 요오다이드, 및 3,3'-디에틸티아트리카르보시아닌 요오다이드로 이루어진 군 중에서 선택되는 분광활성 금속 나노입자.
  6. 제1 항에 있어서,
    상기 관능기는 티올기(-SH), 아민기(-NH2) 및 카르복실기 (-COOH)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 분광활성 금속 나노입자.
  7. 제1 항에 있어서,
    상기 폴리알킬렌글리콜 유도체의 수평균 분자량이 600 내지 5,000인 분광활성 금속 나노입자.
  8. 제1 항 내지 제3 항 및 제5 항 내지 제7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    표적 특이적 프로브 분자를 더 포함하는 분광활성 금속 나노입자.
  9. 표면 안정화제로 코팅된 금속 나노입자의 용액을 제공하는 단계;
    상기 표면 안정화제를 개질하여 관능기를 도입하는 단계;
    상기 관능기를 통해 폴리에틸렌글리콜 유도체를 결합시켜 고분자 쉘을 형성하는 단계;
    상기 관능기를 통해 아미노산을 결합시키는 단계; 및
    상기 용액에 형광 염료를 투입하여 상기 금속 나노입자의 표면 및 고분자 쉘에 상기 고분자 쉘에 상기 형광 염료를 흡착시키는 단계를 포함하되,
    상기 아미노산의 결합 양에 따라 상기 금속 나노입자의 표면에 대한 상기 형광 염료의 흡착 양이 조절되는 분광활성 금속 나노입자의 제조방법.
  10. 제9 항에 있어서,
    상기 금속 나노입자는 금 나노입자인 분광활성 금속 나노입자의 제조방법.
  11. 제9 항에 있어서,
    상기 관능기는 알데히드기, 카르복실기, 아민기, 티올기, 에폭시기 또는 비닐기 중에서 선택되는 분광활성 금속 나노입자의 제조방법.
  12. 제9 항에 있어서,
    상기 표면 안정화제는 폴리비닐피롤리돈인 분광활성 금속 나노입자의 제조방법.
  13. 금 나노입자 코어;
    상기 금 나노입자 코어 표면 위에 결합된 폴리에틸렌글리콜 고분자 쉘;
    상기 금 나노입자 코어 표면 위에 결합된 아미노산; 및
    상기 금속 나노입자 코어 표면 및 상기 고분자 쉘에 도입된 형광 염료를 포함하는 분광활성 금속 나노입자.
  14. 제13 항에 있어서,
    상기 금 나노입자는 별 모양의 형태를 갖는 분광활성 금속 나노입자.
  15. 제13 항에 있어서,
    상기 아미노산은 타이로신인 분광활성 금속 나노입자.
  16. 제13 항에 있어서,
    상기 형광 염료는 이소티오시아네이트 색소, 티아시아닌 색소, 디티아시아닌 색소, 티아카르보시아닌 색소 및 디티아카르보시아닌 색소로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나인 분광활성 금속 나노입자.
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