KR20160023472A - 발효배양 산삼을 포함하는 항염증 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에는 진세노사이드 및 아글리콘 중 하나 이상이 강화된 인삼을 유효성분으로 포함하는 조성물이 개시된다. 본 명세서에 개시된 조성물은 전-염증성 사이토카인의 생산을 억제하고 NF-κB 의 활성을 억제하는데 우수한 효과를 나타내며, 그로 인하여 본 명세서의 조성물은 현저한 항염 효과를 나타내고 염증성 장 질환의 개선, 치료, 또는 예방용으로 사용될 수 있다. 그러므로, 염증성 질환에 대한 조성물로서 약학, 식품, 또는 화장료 분야에서 널리 사용될 수 있다.
Description
본 명세서는 효소처리 산삼을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
염증성 장 질환(Inflammatory bowel disease, IBD)은 위장관의 만성적 염증 질환으로서 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 것이 이에 해당한다(비특허문헌 1). 염증성 장 질환의 환자수는 개발도상국에서 증가하고 있으며, 이는 전 세계적으로 공중 보건에 관한 문제이다(비특허문헌 2). 현재 염증성 장 질환에 대한 치료방법은 미미한 결과를 보이고 있으며, 흔히 추가적인 부작용을 수반한다. 그러므로, 염증성 장 질환에 대해 안전하고 효과적인 치료법을 개발하는 것은 매우 중요한 실정이다. 염증성 장 질환의 원인이 완전히 밝혀진 것은 아니나, 여러 증거들은 염증성 장 질환이 장내 균총, 균총 조성의 변화, 또는 밀착연접 단백질(tight junction protein) 발현에 대한 부적절한 면역 반응으로 이어지는 점막 방어 기능장애에 의한 것임을 제시한다. 이러한 손상된 방어 기능들은 TNF-α 및 IL-1β와 같은 전-염증성(pro-inflammatory) 사이토카인들의 과발현에 의한 것이다(비특허문헌 3).
덱스트란 소디움 설페이트(dextran sodium sulfate, DSS)- 유도 대장염 모델은 인간 염증성 장 질환의 증상과 유사한 증상을 가지기 때문에 실험적인 대장염 모델로서 좋은 것으로 널리 받아들여지고 있다(비특허문헌 4). 조직학적으로, DSS-유도 대장염 모델은 매크로파지와 같은 염증 세포의 침윤을 동반하는 점막 부종, 상피 궤양, 및 크립트 손상이 특징이다(비특허문헌 5,6). 또한, DSS는 배상 세포의 손실에 의한 상피 장벽 손상 및 밀착 연접 단백질 복합체의 재분배(redistribution)를 야기한다. 이러한 과정들은 박테리아가 점막 층으로 진입할 수 있게 하며, 장내 매크로파지들의 활성을 야기한다(비특허문헌 7,8).
따라서, 본 발명자들은 염증성 장 질환에 대하여 안전하고 효과적인 치료제를 개발하고자 하였으며, 염증성 장 질환에 대한 실험을 위하여 DSS로 유도된 모델들을 사용하였다.
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본 명세서는 뛰어난 항염 효과를 나타내는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 명세서는 효소처리 인삼을 유효성분으로서 포함하는 항염 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물의 경우 효소처리 인삼을 유효성분으로 포함하여 뛰어난 항염 효과를 나타낸다. 구체적으로 본 발명의 일측면에 따른 조성물은 크론병, 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환(Inflammatory bowel disease)을 개선, 치료, 또는 예방하는 효과를 나타낸다.
도 1은 암컷 마우스들에 대하여 유도된 대장염에 대한 효소처리 인삼의 효과를 나타낸 것으로서, 왼쪽 그림은 헤마톡실린 및 에오신으로 염색된 각 마우스의 파라핀-함몰 조직 부분을 광학현미경으로 관찰한 것이고, 오른쪽 그래프는 그에 따른 조직학적 점수를 나타낸 것이다.
도 2는 효소처리 인삼의 효과를 마우스의 결장조직에서의 전-염증성 사이토카인들의 mRNA 발현 정도로 나타낸 것이다.
도 3은 효소처리 인삼의 효과를 마우스의 결장조직에서의 염증 관련 단백질에 대한 발현 정도로 나타낸 것이다.
도 4는 마우스의 결장조직에서 TNF-α 및 F4/80에 대한 면역형광법 검정에 따른 결과를 나타낸 것이다(배율 x600).
도 5는 마우스의 결장조직에서 ZO-1에 대한 면역형광법 검정에 따른 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 LPS-유도된 매크로파지에 대한 효소처리 인삼의 효과를 전-염증성 사이토카인의 mRNA 발현 정도를 통해 나타낸 것이다.
도 7은 LPS-유도된 매크로파지에 대한 유동세포법 분석 결과를 나타낸 그림 및 그래프에 해당한다.
도 8은 LPS-유도된 매크로파지에서 TNF-α에 대한 면역형광법 검정에 따른 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 LPS-유도된 Raw 264.7 매크로파지에서 NF-κB 관련 유전자 들의 발현 정도를 나타낸 것이다(배율 x600).
도 10은 LPS-유도된 Raw 264.7 매크로파지에서 세포질과 핵에서의 NF-κB 관련 유전자 들의 발현 정도를 나타낸 것이다.
도 11은 LPS-유도된 매크로파지에서 p65에 대한 면역형광법 검정에 따른 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 효소처리 인삼의 효과를 마우스의 결장조직에서의 전-염증성 사이토카인들의 mRNA 발현 정도로 나타낸 것이다.
도 3은 효소처리 인삼의 효과를 마우스의 결장조직에서의 염증 관련 단백질에 대한 발현 정도로 나타낸 것이다.
도 4는 마우스의 결장조직에서 TNF-α 및 F4/80에 대한 면역형광법 검정에 따른 결과를 나타낸 것이다(배율 x600).
도 5는 마우스의 결장조직에서 ZO-1에 대한 면역형광법 검정에 따른 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 LPS-유도된 매크로파지에 대한 효소처리 인삼의 효과를 전-염증성 사이토카인의 mRNA 발현 정도를 통해 나타낸 것이다.
도 7은 LPS-유도된 매크로파지에 대한 유동세포법 분석 결과를 나타낸 그림 및 그래프에 해당한다.
도 8은 LPS-유도된 매크로파지에서 TNF-α에 대한 면역형광법 검정에 따른 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 LPS-유도된 Raw 264.7 매크로파지에서 NF-κB 관련 유전자 들의 발현 정도를 나타낸 것이다(배율 x600).
도 10은 LPS-유도된 Raw 264.7 매크로파지에서 세포질과 핵에서의 NF-κB 관련 유전자 들의 발현 정도를 나타낸 것이다.
도 11은 LPS-유도된 매크로파지에서 p65에 대한 면역형광법 검정에 따른 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 일 측면에 있어서, 인삼을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 인삼은 효소처리 인삼일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 인삼은 진세노사이드 및 아글리콘 중 하나 이상이 강화된 인삼일 수 있으며, 구체적으로 상기 인삼은 효소처리로 진세노사이드 및 아글리콘 중 하나 이상이 강화된 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 효소처리 인삼은 진세노사이드 및 아글리콘이 강화된 인삼일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 진세노사이드는 생물전환 진세노사이드 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 조성물은 항염 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 조성물은 염증성 장 질환의 개선, 치료, 또는 예방용 조성물일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)은 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 베체트병(Behcet’s disease), 크론병(Crohn’s disease), 대장염(colitis) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 대장염은 덱스트란 소디움 설페이트(dextran sodium sulfate, DSS)에 의해서 유도된 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 조성물은 전-염증성 사이토카인의 생산 억제용 또는 감소용 조성물일 수 있으며, 구체적으로 상기 전-염증성 사이토카인은 IL-1β(Interleukin-1β), IL-6(Interleukin-6), IL-12(p40)(Interleukin-12(p40)), TNF-α(tumor necrosis factor-α), 및 INF-γ(interferon-γ)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 조성물은 NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) 의 활성 억제용 조성물에 관한 것일 수 있으며, 구체적으로 p-p65(phospho-p65), p65(transcription factor p65, nuclear factor NF-kappa-B p65 subunit), 및 IκBα(nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor, alpha)으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 단백질의 발현 억제용 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 조성물은 피부외용제 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 조성물은 약학, 화장료, 또는 식품 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 인삼 또는 이를 포함하는 조성물은 인삼 또는 조성물의 전체 중량을 기준으로 생물전환 진세노사이드인 Rh1 0.1-4.0 (mg/g), F1 0.1-3.0 (mg/g), C-K(Compound-K) 0.1-4.0 (mg/g), 어글리콘인 PPT(20(S)-protopanaxatriol) 0.1-3.0 (mg/g), 및 PPD(20(S)-protopanaxadiol) 0.1-2.5 (mg/g)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 인삼 또는 이를 포함하는 조성물에 포함된 생물전환 진세노사이드 또는 아글리콘은 인삼 또는 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.1 mg/g이상, 0.2 mg/g이상, 0.4 mg/g이상, 0.5 mg/g이상, 0.6 mg/g이상, 0.8 mg/g이상, 1.0 mg/g이상, 1.2 mg/g이상, 1.4 mg/g이상, 1.5 mg/g이상, 1.6 mg/g이상, 1.8 mg/g이상, 2.0 mg/g이상, 2.2 mg/g이상, 2.4 mg/g이상, 2.5 mg/g이상, 2.6 mg/g이상, 2.8 mg/g이상, 3.0 mg/g이상, 3.2 mg/g이상, 3.4 mg/g이상, 3.5 mg/g이상, 3.6 mg/g이상, 3.8 mg/g이상, 4.0 mg/g이상, 4.5 mg/g이상, 5.0 mg/g이상, 5.5 mg/g이상, 또는 6.0 mg/g이상 이거나, 7.0 mg/g이하, 6.5 mg/g이하, 6.0 mg/g이하, 5.5 mg/g이하, 5.0 mg/g이하, 4.5 mg/g이하, 4.0 mg/g이하, 3.8 mg/g이하, 3.6 mg/g이하, 3.5 mg/g이하, 3.4 mg/g이하, 3.2 mg/g이하, 3.0 mg/g이하, 2.8 mg/g이하, 2.6 mg/g이하, 2.5 mg/g 이하, 2.4 mg/g이하, 2.2 mg/g이하, 2.0 mg/g이하, 1.8 mg/g이하, 1.5mg/g 이하, 1.6 mg/g이하, 1.4 mg/g이하, 1.2 mg/g이하, 1.0 mg/g이하, 0.8 mg/g이하, 0.6 mg/g이하, 0.4 mg/g이하, 0.2 mg/g이하, 또는 0.1 mg/g이하 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 본 발명에 따른 인삼을 1ug/g 이상, 5ug/g 이상, 10ug/g 이상, 20ug/g 이상, 50ug/g 이상, 70ug/g 이상, 100ug/g 이상, 125ug/g 이상, 150ug/g 이상, 175ug/g 이상, 200ug/g 이상, 250ug/g 이상, 300ug/g 이상, 350ug/g 이상, 400ug/g 이상, 450ug/g 이상, 500ug/g 이상, 600ug/g 이상, 700ug/g 이상, 800ug/g 이상, 900ug/g 이상, 1,000ug/g 이상으로 포함하거나 3,000ug/g 이하, 2,000ug/g 이하, 1,000ug/g 이하, 900ug/g 이하, 800ug/g 이하, 700ug/g 이하, 600ug/g 이하, 500ug/g 이하, 450ug/g 이하, 400ug/g 이하, 350ug/g 이하, 300ug/g 이하, 250ug/g이하, 200ug/g 이하, 175ug/g이하, 150ug/g이하, 125ug/g이하, 100ug/g이하, 70ug/g이하, 50ug/g이하, 20ug/g이하, 10ug/g이하, 5ug/g이하, 1ug/g이하로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, “인삼”은 두릅나무과 인삼속 식물을 의미하는 것으로서, 고려 인삼(Panax ginseng C. A. Meyer), 고삼, 단삼, 현삼, 사삼, 산양삼, 산삼, 홍삼, 흑삼, 수삼, 미삼, 백삼, 장뇌삼, 배양삼을 포함하나 이에 제한되지는 않는 가장 광범위한 개념에 해당하며 각 인삼의 배양근을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 측면에 있어서, 인삼은 산삼배양근 일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 효소처리 인삼은 본 발명의 일 측면에 따른 제조 방법을 통하여 제조된 인삼을 의미하는 것으로서, 효소처리 인삼의 추출물, 발효물, 효소처리물, 분쇄물, 건조물 등을 포함하는 가장 광범위한 개념에 해당한다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 인삼은 추출물의 형태이거나 생(生) 인삼, 생약 자체의 분쇄물, 생약의 건조물, 생약의 건조 분쇄물, 인삼의 발효물, 또는 효소처리물 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 본 명세서에서 사용되는 인삼은 그 입수 방법에 제한이 없으며, 재배하여 사용하거나 시판되는 것을 구입하여 사용할 수도 있으며, 초본의 지상부 또는 뿌리부의 일부 또는 전부를 사용할 수 있다. 더 구체적으로 인삼은 인삼 초본의 잎, 열매, 줄기, 뿌리, 및 꽃으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서,“추출물"은 추출 방법, 추출 용매, 추출된 성분 또는 추출물의 형태를 불문하고, 천연물의 성분을 뽑아냄으로써 얻어진 물질을 모두 포함하는 것이며 또한 천연물의 성분을 뽑아내어 얻어진 물질을 추출 후 다른 방법으로 가공 또는 처리하여 얻어질 수 있는 물질을 모두 포함하는 광범위한 개념이며, 구체적으로 상기 가공 또는 처리는 추출물을 추가적으로 발효, 또는 효소처리 하는 것일 수 있다. 따라서 본 명세서에서 추출물은 그 추출물의 발효물, 농축물, 건조물을 포함하는 광범위한 개념이며, 구체적으로 본 명세서에서 추출물은 발효물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 아글리콘(aglycone)은 PPT(20(S)-protopanaxatriol) 또는 PPD(20(S)-protopanaxadiol)일 수 있다.
본 명세서에서, “아글리콘(aglycone)”은 글리코시드를 구성하는 것으로서 당과 결합한 알코올류 또는 아민류를 의미하는 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 생물전환 진세노사이드는 Rh1, F1, Rg3, 및 C-K로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "생물전환 진세노사이드"는 일측면에서 효소를 이용하여 제조되는 진세노사이드를 모두 포함하는 가장 광범위한 개념에 해당할 수 있다. 또한, 이러한 생물전환 진세노사이드는 미생물에 의해서 생물전환된 진세노사이드를 의미하는 것으로서, 사람 또는 동물의 경우 산삼 또는 인삼 등에 포함되어 있는 주요 진세노사이드를 장내 미생물에 의해 생물전환 진세노사이드로 전환하여 체내로 흡수하는데, 이러한 진세노사이드를 의미하는 것일 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면에 따른 산삼배양근은 섭취하기 이전에 산삼배양근에 포함된 주요 진세노사이드를 체내에서 바로 흡수 될 수 있는 생물전환 진세노사이드를 유효성분으로서 포함할 수 있으며, 이러한 경우 별다른 생물전환의 과정 없이도 체내에서 진세노사이드를 흡수할 수 있으므로 개개인마다 달라질 수 있는 진세노사이드의 흡수율 또는 그 약리효과를 일정하게 확보할 수 있는 효과를 나타낼 수 있다.
본 명세서에서, 인삼 “배양근” 또는 삼(蔘) “배양근”은 자연상태로 자생하는 인삼 등을 조직배양기술을 이용하여 배양한 것으로서, 자생하는 인삼과 그 성분 및 DNA 배열이 동일하여 동일한 유전적 성질을 가지는 인삼을 대량 생산한 것을 의미한다. 예를 들어, 산삼 배양근은 원래 천종 또는 지종 산삼 조직에서 조직배양기술을 이용하여 배양된 것이며 천종산삼과 그 성분 및 DNA 배열이 같다. 또한, 산삼과 산삼배양근의 배수성검정에서 DNA함량과 핵수가 일치하고 있는데 이는 산삼배양근이 다년간 배양을 해도 변이의 발생이 이루어지지 않고 산삼과 유전적으로 동일하다는 것을 증명하는 것이다.
본 발명은 일 측면에 있어서, 인삼에 셀룰라아제, 헤미셀룰라아제, 락타아제, 베타글루코시다아제 및 나린지나제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 효소를 혼합하여 처리하는 단계를 포함하는 인삼 가공 방법에 관한 것일 수 있다.
본 발명은 일 측면에 있어서, 인삼에 셀룰라아제 및 헤미셀룰라아제 중 하나 이상의 효소를 처리하는 제1단계; 상기 제1단계를 거친 인삼에 락타아제를 처리하는 제2단계; 상기 제2단계를 거친 인삼에 베타글루코시다아제를 처리하는 제3단계; 및 상기 제3단계를 거친 인삼에 나린지나제를 처리하는 제4단계를 포함하는 인삼 가공 방법에 관한 것일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 가공 방법은 본 발명은 진세노사이드 각각의 경로(pathway)에 대한 단계적 효소발효 최적화를 통해 종래 기술인 미생물 발효와 산, 알칼리 가수분해 그리고 기존 효소 발효기술에 대한 단점을 극복하여 생체이용율이 뛰어난 생물전환 진세노사이드 및 어글리콘이 강화된 인삼의 가공방법에 해당한다.
일측면에서 본 발명의 일 측면에 따른 인삼은 셀룰라아제, 헤미셀룰라아제, 락타아제, 베타글루코시다아제 및 나린지나제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 효소로 처리된 효소 처리 인삼인 것일 수 있다.
일측면에서 본 발명의 일 측면에 따른 인삼은 상기 가공방법에 의해서 제조된 것일 수 있다.
일측면에서 본 발명의 일측면에 따른 가공방법은 인삼에 효소를 처리하기 전에 인삼을 전처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 전처리하는 단계는 일측면에서 0.5-3 atm, 다른 일측면에서 1-2 atm, 또 다른 일측면에서 1.3-1.8 atm의 가압조건하에서 이루어질 수 있다. 또한 상기 전처리하는 단계는 일측면에서 온도 100~140℃, 다른 일측면에서 110~130℃, 또 다른 일측면에서 115~127℃일 수 있다. 또한, 처리 시간은 일측면에서 5분~120분, 다른 일측면에서 10분~90분, 또 다른 일측면에서 30분~70분일 수 있다.
전처리 후에 각각의 효소를 처리하는 단계는 적정한 온도와 pH 및 산소를 변화시켜 최적의 조건에서 이루어질 수 있다. 상기 pH 는 일측면에서 2-7, 다른 일측면에서 3-6, 또 다른 일측면에서 4-5.5일 수 있다. 또한, 상기 산소 조건은 0.50-3.00 vvm, 다른 일측면에서 1.00-2.50 vvm, 또 다른 일측면에서 1.25-1.75 vvm 일 수 있다.
셀룰라아제 및 헤미셀룰라아제 중 하나 이상의 효소를 처리하는 단계는 일측면에서 투입 원료 중량 당 0.1~20%를 접종할 수 있으며, 다른 일측면에서 0.5~10%, 또 다른 일측면에서 1~5%를 접종할 수 있다. 반응온도는 일측면에서 20~90℃, 다른 일측면에서 30~85℃, 또 다른 일측면에서 40~80℃일 수 있다. 반응시간은 일측면에서 30분~20시간, 다른 일측면에서 1~15시간, 또 다른 일측면에서 1~12시간일 수 있다.
락타아제를 처리하는 단계는 일측면에서 투입 원료 중량 당 0.1~30%를 접종할 수 있으며, 다른 일측면에서 0.1~20%, 또 다른 일측면에서 1~10%를 접종할 수 있다. 반응온도는 일측면에서 10~80℃, 다른 일측면에서 20~70℃, 또 다른 일측면에서 30~60℃일 수 있다. 반응시간은 일측면에서 30분~72시간, 다른 일측면에서 30~48시간, 또 다른 일측면에서 1~36시간일 수 있다.
베타글루코시다아제를 처리하는 단계는 일측면에서 투입 원료 중량 당 0.1~30%를 접종할 수 있으며, 다른 일측면에서 0.1~20%, 또 다른 일측면에서 1~10%를 접종할 수 있다. 반응온도는 일측면에서 20~80℃, 다른 일측면에서 30~70℃, 또 다른 일측면에서 40~60℃일 수 있다. 반응시간은 일측면에서 30분~72시간, 다른 일측면에서 30분~48시간, 또 다른 일측면에서 1~36시간일 수 있다.
나린지나제를 처리하는 단계는 일측면에서 투입 원료 중량 당 0.1~40%를 접종할 수 있으며, 다른 일측면에서 0.1~30%, 또 다른 일측면에서 1~20%를 접종할 수 있다. 반응온도는 일측면에서 20~80℃, 다른 일측면에서 30~70℃, 또 다른 일측면에서 40~60℃일 수 있다. 반응시간은 일측면에서 10분~120시간, 다른 일측면에서 30분~108시간, 또 다른 일측면에서 1~96시간일 수 있다.
일측면에서 셀룰라아제(cellulase)는 셀룰로오스의 가수분해 반응을 촉진하는 효소를 총칭하며, 일측면에서 셀룰로오스의 β-1,4 글리코시드 결합을 가수분해하는 효소를 의미한다. 상기 셀룰라아제는 일측면에서 엔도-β-1,4-글루카나아제(endo-β-1,4-glucanase, EG, EC 3.2.1. 4), 엑소-β-1,4-글루칸 셀로바이오히드로라아제(exocellobiohydrolase, CBH, EC 3.2.1.91), 셀로비아제(β-glucosidase G, EC 3.2.1.21)를 포함한다.
일측면에서 헤미셀룰라아제(hemicellulase)는 헤미셀룰로오스를 가수분해하는 효소를 총칭하며, 자일라나아제(xylanase), 아라비나나아제(arabinanase), 만나나아제(mannanase) 등을 포함한다.
일측면에서 락타아제(lactase)는 β-D-갈락토실(1, 4)-D-글루코스의 구조를 가지고 있는 락토오스(젖당)를 포도당과 갈락토스로 가수분해할 때 촉매로 사용되는 효소를 총칭한다.
일측면에서 베타글루코시다아제(β-glucosidase)는 셀룰로오스를 분해하는 효소를 의미하며, 안토시아닌의 글루코사이드 결합(glucoside bond, 단당류 2분자가 결합하는 과정에서 물이 빠지면서 축합되어 산소를 사이에 두고 결합된 상태)을 분해하는 성질이 있다.
일측면에서 나린지나제(naringinase)는 나린긴(naringin) 가수분해효소를 총칭한다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 화장료 조성물은 제형이 특별히 한정되지 않으며, 목적하는 바에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클린저로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면에 따른 화장료 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 화장료 조성물의 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 화장료 조성물에는 산형화(Masterwort)(Peucedanum Ostruthium) 추출물이외에 기능성 첨가물 및 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분이 추가로 포함될 수 있다. 상기 기능성 첨가물로는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 화장료 조성물에는 또한, 상기 기능성 첨가물과 더불어 필요에 따라 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분을 배합해도 된다. 이외에 포함되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.
더욱이, 본 발명은 일 측면에 있어서, 산형화(Masterwort)(Peucedanum Ostruthium) 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부 외용제에 관한 것으로, 상기 피부 외용제는 피부 외부에서 도포되는 어떠한 것이라도 포함될 수 있는 총칭이며, 다양한 제형의 화장료가 여기에 포함될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 약학 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 연질 또는 경질 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 조성물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있으며, 하루에 체중 1 ㎏당 0.1~500 ㎎, 바람직하게는 1~100 ㎎의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배설률, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 연질 또는 경질 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 피부 외용제, 좌제, 주사제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 약제학적 제제에 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 주사제 또는 피부 외용제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은, 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 비경구, 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 경피(trandermally), 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물은, 통상의 기술자가 용이하게 적용할 수 있는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 특히 본 발명의 일 측면에 따른 약학 조성물은 피부 외용제로서 피부 표면에 도포되는 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 식품 조성물은 건강기능식품 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 식품 조성물의 제형은 특별히 한정되지 않으나, 예를 들어, 정제, 과립제, 분말제, 드링크제와 같은 액제, 캐러멜, 겔, 바 등으로 제형화될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 5000mg/kg/일, 보다 구체적으로는 50 mg/kg/일 내지 500 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 투여하고자 하는 대상의 연령, 건강 상태, 합병증 등 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 식품 조성물은, 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능성 식품류일 수 있다.
상기 외에 본 발명의 일 측면에 있어서, 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 일 측면에 있어서, 기능성 식품 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 일 측면에 있어서, 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 포함되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 하기 예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 효소처리로 진세노사이드 및 아글리콘이 강화된 산삼의 제조
효소처리로 진세노사이드 및 아글리콘이 강화된 발효배양산삼(fermented wild ginseng, FWG)는 ㈜샘표 식품(Seoul, South Korea)로부터 수득하여 사용하였다. 이러한 FWG 의 제조는 아래와 같다.
<실험 재료>
산삼배양근은 ㈜비트로시스(Young-ju, South Korea)에서 구입하여 실험을 진행하였으며, 모두 생체를 사용하였다. 상기 산삼배양근은 산에서 자연상태로 자란 인삼인 산삼의 뿌리를 잘게 쪼개어 세포배양을 거쳐 얻어진 것으로서 시판되는 제품에 해당한다.
진세노사이드 표준 물질은 시그마알드리치와(Sigma Aldrich. America)와 엠보연구소(Ambo Institute. Korea)에서 구입하였고 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger), 아스퍼질러스 오리자에(Aspergillus oryzae) 및 페니실리움 속(Penicillium sp.)으로부터 유래된 베타글루코시다아제, 셀룰라아제, 나린지나제, 헤미셀룰라아제, 및 락타아제를 사용하였다. 상기 효소들은 노보자임사(Basgsvaerd, Denmark) 또는 시그마알드리치사(Missouri, United States)에서 구입하여 사용하였다.
<효소처리 산삼의 제조>
(1) 구입한 산삼배양근의 생체를 깨끗하게 수세하여 파일럿 믹서기를 이용하여 분쇄한다. 이때 분쇄는 산삼배양근의 평균 입자 크기가 1,000μm 이하가 되도록 조분쇄(crude-pulverization)하는 것에 해당한다. 분쇄 후 산삼배양근의 분쇄물 2kg를 정확하게 칭량하여 5L 발효조에 투입한다.
(2) 발효조 투입 후, 전처리 공정으로서 산삼 배양근 효소 분해물에 1.5 atm의 가압조건 하에서 125℃로 40분간 처리하는 전처리 공정을 수행하였다.
(3) 상기 전처리 공정 후, 산삼 배양근 분쇄물에 1차 효소인 셀룰라아제와 헤미셀룰라아아제를 투입 원료 중량 당 2.5중량%를 접종하여 55℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 시 pH 5 및 산소 1.50vvm의 조건으로 효소 생물전환을 수행하였다.
(4) 전처리 공정을 수행한 후, 2차, 3차, 및 4차 효소를 순차적으로 처리하여 반응시켰다. 2차 효소인 락타아제는 투입 원료 중량 당 5%를 접종하여 온도 45℃에서 12시간 반응시켰다. 3차 효소인 베타글루코시다아제는 투입 원료 중량 당 5%를 접종하여 온도 45℃에서 12시간 반응시켰다. 4차 효소인 나린지나제는 투입 원료 중량 당 12%를 접종하여 온도 40℃에서 72시간 반응시켰다. 이때, 효소 반응은 모두 pH 5 및 산소 1.50vvm의 조건으로 효소 생물전환을 수행한 것이다.
(5) 효소 생물전환 반응을 모두 진행한 뒤, 분쇄기를 통하여 나노입자화(nano-pulverization)하였다. 이때 평균 입자 크기가 1μm 이하가 되도록 나노입자화를 수행하였다. 그런 뒤 자동멸균기(auto-clave)를 사용 121℃로 15분으로 멸균하여 구입한 산삼배양근을 원료로 한 최종 효소처리 산삼배양근(FWG)을 제조하였다.
[실험예 1] in vivo 에서 효소처리 발효배양산삼의 대장염에 대한 효과 평가
<실험 시약>
덱스트란 설페이트 소디움(분자량 36-50kDa)는 MP 바이오메디컬(Solon, OHio, USA)에서 구입하였다. DEME, RPMI 1640, 소태아혈청(fetal bovine serum, FBS), 페니실린(100unit/ml) 및 스트렙토마이신(100ug/ml)은 웰진(Welgene Inc, Daegu, Korea)에서 구입하였다. LPS는 Escherichiacoli O111:B4 에서 정제한 것으로서 시그마알드리치(St. Louis, Missouri, USA)에서 구입하였다. 항체들 p-p65, IκBα는 셀 시그널링 테크놀로지(Cell signaling Technology, Danvers, Massachusetts, USA)에서 구입하였으며, p65는 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology Inc., CA, USA)에서 제공받았다.
ZO-1 항체는 인비트로젠(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)으로부터 수득하였다. 그리고 Texas Red-labled, FITC-labeled 및 HRP conjugated secondary antibody는 산타 크루즈 바이오테크놀로지에서 구입하였다. Anti - mouse TNF α-PE는 BD Biosciences (San Jose, CA, USA)에서 구입하였다.
(1) 실험 동물
6주생(6-week old) 암컷 C57BL/6 마우스들을 코아텍(Pyeongtaek, Gyeonggi-do, Korea)으로부터 받아, 일정한 조건(온도: 22±4℃, 습도: 40-60%, 낮/밤 사이클: 12시간)에서 보관하였다. 동물에 관한 모든 절차는 승인된 프로토콜과 적절한 사용을 위한 기관의 권장사항 및 실험 동물의 취급(가천대학교, 약학대학)에 따라서 수행하였다.
(2) 대장염 유도 및 효소처리 산삼배양근의 투여
실험적 대장염을 마우스들에게 2%(w/v)의 DSS가 함유된 물을 7일 동안 섭취하게 하여 유도하였다. 각 실험에서 마우스들은 3 그룹으로 나뉜다. 첫 번째 그룹은 운반체-처리 대조군(vehicle-treated control), 두 번째 그룹은 DSS만이 함유된 물을 섭취한 군, 마지막 그룹은 효소처리 산삼배양근(FWG)을 3주 동안 100mg/kg으로 미리 경구투여로 처리하고, 그런 뒤 2%의 DSS를 100mg/kg의 효소처리 산삼배양근과 함께 1주일 동안 실험적 디자인에 따라서 경구투여한 마우스들로 구성된 군에 해당한다. 상기 실험을 2회에 걸쳐 수행하였으며, 각 그룹은 6마리의 마우스로 구성하였다.
(3) 결장 염증의 분석
상기 3개 그룹의 마우스들에 대해서, 스위스 롤처럼 말린 전체 결장(Swiss-rolled whole colon) 중 파라핀-함몰 조직(Paraffin-embedded tissue) 부분을 헤마톡실린(hematoxylin) 및 에오신(eosin)으로 염색하고 광학 현미경 검사를 하여 결장 손상 및 염증을 분석하였다. 분석은 전체 결장으로부터 수득한 샘플들에 대해서 처리 조건에 대해서 알지 못하는 병리학자에 의해 검사하도록 하였다. 수정된 결합 점수 시스템(modified combined scoring system)을 적용하여 대장염을 평가하였으며, 이는 염증(스케일 0-3), 부종(0-4), 크립트 손상(crypt damage)(0-4)의 정도를 포함하는 시스템으로 평가한 것이다. 광학 현미경 검사 결과에 대해서는 도 1에 나타내었으며 도 1의 왼쪽 그림은 각 군의 마우스의 파라핀-함몰 조직 부분을 광학 현미경으로 관찰한 그림에 해당하며, 오른쪽의 그래프는 그러한 관찰에 따라서 대장염의 정도를 평가한 조직학적 점수(histological scores)을 나타낸 것이다.
도 1에 따르면, 대조군에 비하여 DSS를 처리하는 경우 파라핀-함몰 조직의 내부가 손상된 것을 확인할 수 있으며, 마우스에 DSS와 함께 효소처리 산삼배양근을 투여한 경우 파라핀-함몰 조직의 내부가 상대적으로 덜 손상된 것을 확인할 수 있다. 또한, 이러한 손상 정도를 점수로 나타낸 오른쪽 그림을 살펴보면, DSS만을 처리한 경우에는 조직학적 점수가 7 ± 0.53에 해당하나, 효소처리 산삼배양근을 함께 투여한 경우에는 그 점수가 4.25 ± 0.89점(P<0.005)으로 현저하게 낮아진 것을 확인할 수 있습니다. 이러한 결과를 통하여 효소처리 산삼배양근이 항염 효과가 있으며, 특히 염증성 장 질환을 치료하는데 효과가 있음을 확인할 수 있었습니다.
(4) RNA 분리 및 RT-PCR의 수행
상기 3개 그룹의 마우스들의 결장 조직을 분리하여 RT-PCR 을 이용하여 대장염 및 염증 관련 사이토카인들의 유전자 발현에 대한 분석을 실시하였다.
제조업자의 프로토콜에 따라서, 대장 조직으로부터 총 RNA를 TRIzol 시약(인비트로젠, Carlsbad, CA, USA)을 사용하여 분리하였다. 그런 뒤 단일 가닥(first strand) cDNA를 3μg의 총 RNA를 사용하여 PrimeScript RT reagent Kit (TaKaRa, Dalian, China)로 제조자의 프로토콜에 따라서 합성하였다. 그런 뒤 유전자-특이적 프라이머 세트들에 대응하는 cDNA 템플릿을 사용하여 각 유전자들을 증폭시키는 RT-PCR을 수행하였다. 사용된 전-염증성 사이토카인의 프라이머 서열들은 하기 표 1과 같다.
| 유전자 이름 | 생산물 크기(product size) | 방향 | 서열(5’->3’) |
| IL-1β | 282bp | 정방향(Forward) | GCC TTG GGC CTC AAA GGA AAG AAT C(SEQ ID NO: 1) |
| 역방향(Reverse) | GGA AGA CAC AGA TTC CAT GGT GAA G(SEQ ID NO: 2) | ||
| IL-6 | 155bp | 정방향 | TGG AGT CAC AGA AGG AGT GGC TAA G(SEQ ID NO: 3) |
| 역방향 | TCT GAC CAC AGT GAG GAA TGT CCA C(SEQ ID NO: 4) | ||
| IL-12(p40) | 201bp | 정방향 | GTC CTC AGA AGC TAA CCA TC(SEQ ID NO: 5) |
| 역방향 | TTT CCA GAG CCT ATG ACT CC(SEQ ID NO: 6) | ||
| TNFα | 258bp | 정방향 | ATA GCT CCC AGA AAA GCA AGC(SEQ ID NO: 7) |
| 역방향 | CAC CCC GAA GTT CAG TAG ACA(SEQ ID NO: 8) | ||
| INFγ | 247bp | 정방향 | AGC GGC TGA CTG AAC TCA GAT TGT AG(SEQ ID NO: 9) |
| 역방향 | GTC ACA GTT TTC AGC TGT ATA GGG(SEQ ID NO: 10) | ||
| β- actin | 349bp | 정방향 | TGG AAT CCT GTG GCA TCC ATG AAA C(SEQ ID NO: 11) |
| 역방향 | TAA AAC GCA GCT CAG TAA CAG TCC G(SEQ ID NO: 12) |
총 반응 부피 20 μL에 대해서 2 μL의 cDNA 용액과 0.2 μM의 정방향(sense) 및 역방향(antisense) 프라이머들을 넣고 PCT을 수행하였다. RT-PCR의 지수기(exponential phase)를 사이클 28-33 상에서 측정하였으며 동일한 반응들로부터 증폭된 cDNAs 중에서 양적인 비교를 가능케 하였다. 상기 증폭 생성물(8 μL)를 1.5% 아가로오스 겔에 용해시킨 뒤, RedSafeTM 핵산 염색 용액(IntronBiotechnology, INC, Korea)으로 염색하였으며, 투과조명기(transilluminator) 상에서 시각화 하고 이를 사진 촬영하여 도 2에 나타내었다.
도 2의 결과를 살펴보면, 대조군에서는 발현되지 않거나 적게 발현되는 IL-1β, IL-6, IL-12(p40), TNFα, 및 INF-γ 유전자들이 2% DSS를 투여한 경우에는 현저하게 발현된 것을 확인할 수 있었다. 또한, DSS와 효소처리 산삼배양근을 함께 투여한 경우에는 DSS만을 투여한 경우에 발현이 증가되었던 유전자들이 모두 대조군과 비슷하거나 또는 대조군보다 더 발현이 덜되는 것으로 측정되는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과를 통하여 효소처리 산삼배양근이 DSS에 의해서 유발된 염증 관련 인자들의 발현을 현저하게 감소시킬 수 있다는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 효소처리 산삼배양근은 현저한 항염 효과와 염증성 장 질환의 치료효과를 나타낼 것이다.
(5) 단백질 추출 및 웨스턴 블롯 분석
각 군의 마우스의 결장 조직으로부터 얻은 단백질 추출물(protein extracts)을 컴플릿 프로테아제 인히비터 칵테일 타블렛(complete protease inhibitor cocktail tablet)(Roche diagnostics, Mannheim, Germany) 및 포스파타아제 인히비터(phosphatase inhibitors)(1 mM의 NaF, 10mM의 Na3Vo4)를 포함하는 용해 버퍼(lysis buffer)(20 mM 의 Tris-HCl pH 7.4, 150 mM의 NaCl, 1 mM의 EDTA, 1% Nonidet P-40, 1% Triton X-100, 및 0.5% sodium deoxycholate)를 사용하여 제조하였다. 그런 뒤, 4℃에서 13,000 rpm으로 30분 동안 원심분리하고, 상층액을 수거한 뒤 바이신코닉산(bicinchoninic acid, BCA) 단백질 검정 키트(Pierce Biotechnology, Rockford, IL, USA)를 사용하여, 제조자의 프로토콜에 기재된 대로 단백질 농도를 측정하였다. 동등한 양의 단백질을 소디움 도데실 설파이트(SDS)-폴리아크릴아마이드 젤(8-15%)로 용해시킨 뒤 폴리비닐 디플루오라이드(polyvinyl difluoride, PVDF) 멤브레인으로 트렌스퍼링하였다. 멤브레인을 TBST [0.1% Tween 20을 함유하는 Tris-buffered saline (TBS)] 또는 3% BSA 내의 5% (w/v) 탈지분유로 블로킹하였고, 그런 뒤 멤브레인을 3% BSA 내의 1차 항체(p-p65, p65, 및 대조군으로서 α-tubulin)와 함께 4℃에서 16시간 동안 배양하였다. 그런 뒤 멤브레인을 TBST로 수회 세척하고, 홀스래디쉬 퍼옥시다아제-컨쥬게이티드 2차 항체(horseradish peroxidase-conjugated secondary antibody)와 함께 상온에서 1시간 동안 배양하였다. 단백질-항체 복합체를 제조자의 권장 프로토콜에 따라서 Absignal (Abclone, Seoul, Korea)에 의해 탐지하였다. 상기 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3의 결과에 따르면, DSS를 투여한 경우 대조군에 비하여 p-p65 단백질이 과발현되는 것을 확인할 수 있었으며, p65의 경우 비슷하거나 조금 더 많이 발현되는 것을 확인할 수 있었다. 그러나, 효소처리 산삼배양근을 함께 투여한 경우, p-p65 단백질이 전혀 발현되지 않은 결과를 나타내었으며, p65 단백질의 경우에도 그 발현이 현저하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과를 통하여 결장 조직에서 DSS-유도된 NF-κB 인산화를 효소처리 산삼배양근이 저해한다는 것을 의미하며, 이는 곧 NF-κB의 이동 및 전사적 활성을 저해하는 것에 의해서 NF-κB 신호체계를 억제한다는 것을 의미한다. 따라서 효소처리 산삼배양근은 현저한 항염효과 및 염증성 장 질환의 치료효과를 나타낼 것이다.
(6) 면역형광법 검정(immunofluorescence assay)
각 군을 구성하는 마우스들의 결장 부분들을 채취한 뒤, 이를 4% 파라 포름알데하이드(para formaldehyde, PFA)로 1시간 동안 고정시키고, 그런 뒤 항체 희석용 시약 용액(antibody diluent reagent solution)(Invitrogen, Frederick, USA)으로 블로킹하였고, 항-폐쇄띠-1(anti-zonula occludens-1, ZO-1) 항체(Invitrogen)로 4℃에서 하룻밤 동안 염색하였고, FITC-표지된 2차 항체로 상온에서 1시간 동안 염색하였다. 그런 뒤 F4/80-FITC, TNF-PE 항체들을 상온에서 2시간 동안 배양하였다. 결장 조직 부분들 및 커버 슬립을 그런 뒤 핵 대비염색(nuclear counterstaining)을 위해서 4,6-디아미디노-2-페닐인돌(4,6-diamidino-2-phenylindole, DAPI)을 함유하는 마운팅 미디엄(mounting medium)으로 마운팅하였고 형광 현미경으로 관찰하였다.
상기 결과로서 TNF-α 및 F4/80에 대한 결과는 도 4에 나타내었으며, ZO-1에 대한 결과는 도 5에 나타내었다.
도 4의 결과를 살펴보면, 대조군과 비교하여 DSS를 투여한 군의 결장 세포의 경우 TNF-α 및 F4/80가 각각 붉은색과 파란색으로 발현된 것을 확인할 수 있었다. 그러나, 효소처리 산삼배양근을 함께 투여한 경우 세포에서 붉은색과 파란색이 관찰되지 않았으며, 이로 인하여 DSS를 투여하더라도 효소처리 산삼배양근을 함께 투여하면 DSS로 유도되는 TNF-α 및 F4/80의 발현이 현저히 감소된다는 것을 확인할 수 있었다. 따라서 효소처리 산삼배양근은 현저한 항염효과 및 염증성 장 질환의 치료효과를 나타낼 것이다.
도 5의 결과를 살펴보면, 대조군과 비교하여 DSS를 투여한 군의 결장 세포의 경우 녹색으로 발현되는 ZO-1 단백질이 현저하게 발현되지 않은 것을 확인할 수 있다. 그러나, 효소처리 산삼배양근을 함께 투여한 경우 ZO-1 단백질의 발현이 촉진된 것을 확인할 수 있었다. 또한, 이러한 결과는 효소처리 산삼배양근이 내장 장벽 기능을 향상시키는 밀착 연접 복합체(tight junction complex)의 분배에 관련되어 있음을 알려준다.
따라서, 효소처리 산삼배양근은 DSS에 의하여 발현이 감소되는 ZO-1 단백질의 발현을 촉진하는 효과를 나타내며, 이로 인하여 DSS의 투여에 따른 염증에 대한 항염 효과 및 염증성 장 질환의 치료효과를 나타낼 것이다.
(7) 통계학적 분석
상기 및 하기 실험예 2의 결과들은 3중 실험(triplicate experiments) 평균 ± 표준편차(SD) 값들로 표현하였다. 통계학적 유의도는 대조군과 각 처리군을 비교하였으며 스튜던트 t-테스트(Student’s t-tests)에 의해서 측정하였다. P<0.05 및 P<0.005를 가지는 값들은 유의성이 있는 것으로 고려된다.
[실험예 2] in vitro 에서 효소처리 산삼배양근의 항염 효과 평가
(1) 세포의 배양
Raw 264.7 매크로파지 세포주를 한국 세포주 은행(Seoul, Korea)에서 수득하였다. 상기 세포를 10중량%의 우태아혈청(FBS), 페니실린(100unit/ml) 및 스트렙토마이신(100ug/ml)를 첨가한 RPMI 배지에서 배양하였으며 37℃, 5% CO2의 대기 조건에서 배양하였다.
(2) 복막의 매크로파지 분리, 세포 배양
암컷 C57BL/6 마우스들을 사용하여, 그들의 복망강을 5ml의 차가운 PBS로 세척하여 매크로파지를 채취하였다. 상기 세포 현탁액을 4℃에서 2000rpm으로 5분 동안 원심 분리한 뒤 상층액을 폐기하였다. 상기 세포 펠렛을 10중량%의 FBS와 1중량%의 항생제를 가지는 DMEM 미디엄에서 현탁시켰다. 그런 뒤 세포들을 세포 배양 미디엄에 플레이팅 하였고 플레이팅 3시간 후에 부착되지 않은 세포들을 제거하기 위해 세척하였다. 복막 매크로파지를 처리 전 18시간 동안 배양하였다. 세포들을 자극하기 위해, 미디엄을 DEME 미디엄으로 교체하였으며 그런 뒤 LPS(1 ug/ml)를 효소처리 산삼배양근(FWG)(250 ug/ml, 실시예 1에서 제조된 FWG를 증류수에 용해시켜 사용하였으며 하기 실험에서 사용한 효소처리 산삼배양근은 모두 이와 같이 증류수에 용해시킨 것에 해당함)의 존재 또는 부재하에서 첨가하였다.
(3) LPS-유도된 염증전 사이토카인에 대한 효소처리 산삼배양근의 효과 평가
효소처리 산삼배양근의 LPS-유도된 염증전 사이토카인 생산에 대한 효과를 확인하기 위해 Raw 264.7 매크로파지 또는 상기 (2)의 복막의 매크로파지에서 mRNA 발현을 검정하였다. 각 매크로파지들은 효소처리 산삼배양근으로 1시간 동안 전처리되었으며(Raw 264.7 매크로파지의 경우 각각 0ug/ml, 125ug/ml, 250ug/ml, 500ug/ml이며 복막 매크로파지의 경우 0ug/ml, 250ug/ml), 그런 뒤 LPS(1ug/ml)로 4시간 동안 유도되었다. 대조군으로서 LPS 처리를 하지 않은 세포를 설정하였으며, LPS만을 처리한 것과, LPS 및 다양한 농도의 효소처리 산삼배양근을 처리한 것을 실험군으로 하여 하기 실험을 수행하였다.
1) RNA 분리 및 RT-PCR의 수행
상기 전처리 및 유도된 Raw 264.7 매크로파지에 0, 125, 250, 및 500μg/ml의 효소처리 산삼배양근을 처리하였고, 복막 매크로파지에는 0ug/ml, 250ug/ml의 효소처리 산삼배양근을 처리하였다. 제조업자의 프로토콜에 따라서, Raw 264.7 매크로파지 세포주와 복막 매크로파지로부터 총 RNA를 TRIzol 시약(인비트로젠, Carlsbad, CA, USA)을 사용하여 분리하였다. 그런 뒤 단일 가닥(first strand) cDNA를 3μg의 총 RNA를 사용하여 PrimeScript RT reagent Kit (TaKaRa, Dalian, China)로 제조자의 프로토콜에 따라서 합성하였다. 그런 뒤 유전자-특이적 프라이머 세트들에 대응하는 cDNA 템플릿을 사용하여 각 유전자들을 증폭시키는 RT-PCR을 수행하였다. 사용된 프라이머 서열들은 상기 표 1과 같다.
총 반응 부피 20 μL에 대해서 2 μL의 cDNA 용액과 0.2 μM의 정방향(sense) 및 역방향(antisense) 프라이머들을 넣고 PCT을 수행하였다. RT-PCR의 지수기(exponential phase)를 사이클 28-33 상에서 측정하였으며 동일한 반응들로부터 증폭된 cDNAs 중에서 양적인 비교를 가능케 하였다. 상기 증폭 생성물(8 μL)를 1.5% 아가로오스 겔에 용해시킨 뒤, RedSafeTM 핵산 염색 용액(IntronBiotechnology, INC, Korea)으로 염색하였으며, 투과조명기(transilluminator) 상에서 시각화 하고 이를 사진 촬영하여 도 6에 나타내었다.
도 6의 결과에 따르면, Raw 264.7 매크로파지에서는 LPS에 의해서 유도된 염증 인자들 중 TNF-α 및 IL-12(p40)의 경우 효소처리 산삼배양근을 처리함에 따라서 그 발현이 감소하는 것을 확인하였다. 복강 매크로파지에서는 LPS에 의해서 유도된 염증 인자들 중 IL-1β, IL-6, IL-12(p40), TNF-α, 및 INFγ의 발현이 현저하게 감소된 것을 확인할 수 있었다. 특히 INFγ의 경우 효소처리 산삼배양근의 투여에 의해서 대조군과 동일하게 발현이 되지 않는 결과를 나타내었다. 이를 통하여 효소처리 산삼배양근이 시험관 실험에 있어서도 현저한 항염 효과를 나타낸다는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 하기 유동세포법과 면역형광법에 따른 분석과도 일치하는 것이다.
2) 세포내 사이토카인 검출을 위한 유동세포법의 분석
상기 250μg/ml의 산삼 배양근을 처리한 Raw 264.7 매크로파지에 대하여 유동세포법에 따른 분석을 수행하였다. 세포내 사이토카인 염색을 위하여, 세포들을 0.05% Tween 20을 함유하는 PBS로 재현탁하였고, 30분 동안 배양하였다. PBS로 세척한 뒤, 세포를 항 마우스 TNFα-PE(1:300)과 0.02% Tween 20 용액으로 30분 동안 얼음에서 배양하였다. 그런 뒤 세포를 300μl의 PBS로 재현탁 하였고 FACSCalibur cytometer(BD Biosciences, USA) 상에서 유동세포 분석을 수행하였다. 전형적으로, 10,000 이벤트들이 얻어지며, 이를 Flowzo 데이터 분석 소프트웨어(Tree Star, USA)를 이용하여 분석하였다. 상기 분석 결과를 도 7에 나타내었다. 도 7의 왼쪽 그림은 유동세포법에 따라 분석된 그래프에 해당하며 오른쪽의 히스토그램은 TNF+ 세포들의 평균 형광 강도(MFI)를 나타낸 것이다. 도 7의 왼쪽 그림에서 isotype은 유동세포법에서 사용하는 항체에 대한 대조군으로서 항체 대조군을 의미하는 것이다.
도 7의 결과를 살펴보면, 오른쪽 그림의 TNF-α에 대한 평균 형광 강도에 있어서 LPS를 처리한 것은 LPS를 처리하지 않은 대조군에 비하여 강도가 2배 이상 증가한 것을 볼 수 있다. 이러한 LPS 처리와 함께 본 발명의 효소처리 산삼배양근을 처리하게 되면 형광강도가 통계적으로 유의성 있는 정도로 감소하는 것을 확인할 수 있다. 이러한 결과에 따르면 본 발명의 효소처리 산삼배양근이 LPS에 의해서 촉진된 TNF-α의 생성을 억제할 수 있음을 예측할 수 있으며, 이러한 효과를 더 구체적으로 평가하기 위하여 하기와 같이 면역형광법에 따른 분석을 진행하였다.
3) 면역형광법에 따른 분석
상기 250μg/ml의 산삼 배양근을 처리한 Raw 264.7 매크로파지 및 복막 매크로파지에 대하여 면역형광에 따라서 TNF-α의 발현 정도를 확인하였다. 글라스 커버슬립 상에서 자란 세포들을 고정시키고, -20℃에서 메탄올로 투과 될 수 있게 한다. 커버슬립을 항체 희석용 시약 용액(antibody diluent reagent solution)(Invitrogen, Frederick, USA)으로 블로킹하였고, 상온에서 1시간 동안 염색하였으며, 그런 뒤 4℃에서 하룻밤 동안 TNF-α 항체로 염색하였다.
그런 뒤 FITC(Fluorescein isothiocyanate)-표지된 2차 항체에서의 배양을 상온에서 1시간 동안 수행하였다. 결장 조직 부분들 및 커버 슬립을 그런 뒤 핵 대비염색(nuclear counterstaining)을 위해서 4,6-디아미디노-2-페닐인돌(4,6-diamidino-2-phenylindole, DAPI)을 함유하는 마운팅 미디엄(mounting medium)으로 마운팅하였고 형광 현미경으로 관찰하였다. 상기 결과를 도 8에 나타내었으며, 붉게 염색된 것은 TNF-α이고, 푸르게 염색된 것은 핵에 해당한다.
도 8의 결과를 살펴보면, LPS를 처리한 경우 각 매크로파지에서 대조군에 비하여 붉게 염색된 부분이 증가한 것을 확인할 수 있으며, 이는 LPS에 의해 유도된 TNF-α를 나타내는 것이다. 그러나, FWG를 함께 처리한 경우에는 이러한 붉게 염색된 부분들이 거의 사라지는 것을 확인할 수 있었으며, 이는 효소처리 산삼배양근이 TNF-α의 발현을 감소시킨다는 것을 의미한다. 따라서, 효소처리 산삼배양근은 생체 외 실험에서도 현저한 항염 효과를 나타낸다는 것을 확인하였다.
(4) LPS-유도된 NF-κB 활성에 대한 효소처리 산삼배양근의 효과 평가
염증성 장 질환환자들에게서 NF-κB의 활성 및 발현이 강하게 유도되므로, NF-κB 신호체계를 저해할 수 있다면 이는 염증성 장 질환의 잠재적인 치료제로서 기능할 수 있을 것이다. LPS에 의해서 유도된 경우, IκB는 NF-κB 및 p65의 방출과 인산화를 야기하면서 빠르게 분해된다. 활성화 된 경우, NF-κB는 핵안으로 이동하게 되며, DNA와 결합하고 이는 전-염증성 반응과 관련된 다양한 유전자들을 유도하고 매크로파지와 같은 면역 세포들의 활성을 야기한다. 따라서 하기에서는 효소처리 산삼배양근이 NF-κB 신호체계를 생체 외에서 저해할 수 있는지 여부를 실험하였다.
1) 관련 단백질의 발현에 대한 평가 - 단백질 추출 및 웨스턴 블롯 분석
배양된 Raw 264.7 매크로파지에 효소처리 산삼배양근을 10, 100, 1000ug/ml의 농도로 1시간 동안 전처리하고 그런 뒤 LPS(1ug/ml)으로 30분 동안 자극하였다. 이렇게 자극된 Raw 264.7 매크로파지로부터 얻은 단백질 추출물(protein extracts)을 컴플릿 프로테아제 인히비터 칵테일 타블렛(complete protease inhibitor cocktail tablet)(Roche diagnostics, Mannheim, Germany) 및 포스파타아제 인히비터(phosphatase inhibitors)(1 mM의 NaF, 10mM의 Na3Vo4)를 포함하는 용해 버퍼(lysis buffer)(20 mM 의 Tris-HCl pH 7.4, 150 mM의 NaCl, 1 mM의 EDTA, 1% Nonidet P-40, 1% Triton X-100, 및 0.5% sodium deoxycholate)를 사용하여 제조하였다. 그런 뒤, 4℃에서 13,000 rpm으로 30분 동안 원심분리하고, 상층액을 수거한 뒤 바이신코닉산(bicinchoninic acid, BCA) 단백질 검정 키트(Pierce Biotechnology, Rockford, IL, USA)를 사용하여, 제조자의 프로토콜에 기재된 대로 단백질 농도를 측정하였다. 동등한 양의 단백질을 소디움 도데실 설파이트(SDS)-폴리아크릴아마이드 젤(8-15%)로 용해시킨 뒤 폴리비닐 디플루오라이드(polyvinyl difluoride, PVDF) 멤브레인으로 트렌스퍼링하였다. 멤브레인을 TBST [0.1% Tween 20을 함유하는 Tris-buffered saline (TBS)] 또는 3% BSA 내의 5% (w/v) 탈지분유로 블로킹하였고, 그런 뒤 멤브레인을 3% BSA 내의 1차 항체(IκBα, p-p65, p65, 및 대조군으로서 α-tubulin)와 함께 4℃에서 16시간 동안 배양하였다. 그런 뒤 멤브레인을 TBST로 수회 세척하고, 홀스래디쉬 퍼옥시다아제-컨쥬게이티드 2차 항체(horseradish peroxidase-conjugated secondary antibody)와 함께 상온에서 1시간 동안 배양하였다. 단백질-항체 복합체를 제조자의 권장 프로토콜에 따라서 Absignal (Abclone, Seoul, Korea)에 의해 탐지하였다. 상기 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9의 결과를 살펴보면, LPS에 의해서 그 발현이 변화는 단백질들의 발현을 LPS를 처리하기 이전으로 되돌리려는 효과를 나타내는 것을 확인 하였다. p65의 전체 수준은 LPS의 처리 또는 LPS와 효소처리 산삼배양근의 처리와 무관하게 일정하게 유지되나, p-p65의 경우 LPS의 처리로 인해 증가한 발현량을 효소처리 산삼배양근이 감소시키는 것을 확인할 수 있으며, IκBα의 경우 LPS의 처리로 감소한 발현양이 효소처리 산삼배양근에 의해서 다시 증가되는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통하여 효소처리 산삼배양근이 NF-κB의 활성을 억제시키는 것을 확인할 수 있으며, 그러므로 현저한 항염 효과를 생체 외 실험에서도 나타냄을 확인할 수 있다.
2) 관련 단백질에 대한 세포질(cytosol)과 핵에서의 발현 평가
2-1) 세포질 및 핵 단백질 추출(Cytosolic and nuclear protein extraction)
Raw 264.7 세포들을 플레이팅하고, 1시간 동안 각 농도의 효소처리 산삼배양근(0, 50, 100, 200ug/ml)으로 1시간 동안 전처리한 뒤 LPS(1ug/ml)로 1시간 동안 자극하였다. 비교를 위하여 LPS로 자극하지 않은 실험군도 설정하였다.
그런 뒤 세포들을 세척하고 차가운 PBS로 채취하였다. 세포 펠렛들을 저장성 버퍼(hypotonic buffer)(10 mM의 HEPES, pH 7.9, 1.5 mM의 MgCl2, 10 mM의 KCl, 1 mM의 DTT, 1 mM의, NaF, 10mM의 Na3Vo4, 1x 컴플릿 프로테아제 인히비터 칵테일)에서 재현탁시키고, 그런 뒤 얼음에서 15분 동안 배양하였다. 그런 뒤 세포들을 0.1% NP-40를 첨가하여 용해시키고 10초 동안 강하게 볼텍싱하였다. 균질물(Homogenates)을 4℃에서 1분동안 13,000g에서 원심분리하여 상층액(세포질 단백질) 및 펠렛(핵 단백질)로 분리하였다. 상기 펠렛을 고염 버퍼(high salt buffer)(20 mM의 HEPES, pH 7.9, 20% 글리세롤, 420 mM의 NaCl, 1 mM의 EDTA, 1 mM의 DTT, 1 mM의 NaF, 10mM의 Na3Vo4, 1x 컴플릿 프로테아제 인히비터 칵테일 타블렛)에서 부드럽게 재현탁하였으며, 그런 뒤 냉장실에서 15분 동안 교반하였다. 그런 뒤 4℃에서 13,000g로 10분 동안 원심분리한 후에 상층액을 핵 추출물로 사용하였다.
2-2) 단백질 추출 및 웨스턴 블롯 분석
상기 세포질 단백질의 상층액과 핵 추출물의 상층액을 바이신코닉산(bicinchoninic acid, BCA) 단백질 검정 키트(Pierce Biotechnology, Rockford, IL, USA)를 사용하여, 제조자의 프로토콜에 기재된 대로 단백질 농도를 측정하였다. 동등한 양의 단백질을 소디움 도데실 설파이트(SDS)-폴리아크릴아마이드 젤(8-15%)로 용해시킨 뒤 폴리비닐 디플루오라이드(polyvinyl difluoride, PVDF) 멤브레인으로 트렌스퍼링하였다. 멤브레인을 TBST [0.1% Tween 20을 함유하는 Tris-buffered saline (TBS)] 또는 3% BSA 내의 5% (w/v) 탈지분유로 블로킹하였고, 그런 뒤 멤브레인을 3% BSA 내의 1차 항체(p65, 및 내부 대조군으로서 Lamin B와 α-tubulin)와 함께 4℃에서 16시간 동안 배양하였다. 그런 뒤 멤브레인을 TBST로 수회 세척하고, 홀스래디쉬 퍼옥시다아제-컨쥬게이티드 2차 항체(horseradish peroxidase-conjugated secondary antibody)와 함께 상온에서 1시간 동안 배양하였다. 단백질-항체 복합체를 제조자의 권장 프로토콜에 따라서 Absignal (Abclone, Seoul, Korea)에 의해 탐지하였다. 상기 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10의 결과를 살피면, 효소처리 산삼배양근은 핵에서 발현되는 Lamin B와 세포질에서 발현되는 α-tubulin의 발현에는 영향을 미치지 않으나 p65의 발현에는 영향을 미친다는 것을 확인할 수 있다. LPS를 처리하게 되면 핵 내로 p65가 이동하여 많이 발현되나, 효소처리 산삼배양근을 함께 처리하는 경우에는 핵 내로 p65가 이동하는 것을 저해하여 그 발현이 현저하게 감소된 것을 확인할 수 있었다.
3) 면역형광법 검정
상기 배양된 Raw 264.7 매크로파지 및 복막 매크로파지를 200ug/ml의 효소처리 산삼배양근으로 1시간 동안 전처리 하였으며, 그런 뒤 LPS(1ug/ml)로 1시간 동안 자극하였다. 자극 후에 NF-κB의 핵 내 이동(nuclear translocation)을 p65 서브유닛에 대한 항체를 사용하여 공초점 면역 형광법 검정으로 탐지하였다.
구체적으로 상기 매크로파지들을 고정시키고, -20℃에서 메탄올로 투과 될 수 있게 한다. 커버슬립을 항체 희석용 시약 용액(antibody diluent reagent solution)( Invitrogen, Frederick, USA)으로 블로킹하였고, 상온에서 1시간 동안 염색하였으며, 그런 뒤 4℃에서 하룻밤 동안 p65 항체로 염색하였다.
그런 뒤 FITC(Fluorescein isothiocyanate)-표지된 2차 항체에서의 배양을 상온에서 1시간 동안 수행하였다. 각 매크로파지들을 그런 뒤 핵 대비염색(nuclear counterstaining)을 위해서 4,6-디아미디노-2-페닐인돌(4,6-diamidino-2-phenylindole, DAPI)을 함유하는 마운팅 미디엄(mounting medium)으로 마운팅하였고 형광 현미경으로 관찰하였다. FITC 및 DAPI 이미지들을 동일한 필드에서 수득하였다. 상기 실험에 대한 결과를 도 11에 나타내었다.
도 11의 결과를 살펴보면, Raw 264.7 매크로파지에서는 LPS처리시에 p65의 발현이 더 증가하였으나, 효소처리 산삼배양근을 처리하면 p65의 발현 수준이 대조군과 비슷하게 나타난다는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 확대그림을 살펴보면 LPS처리 시에 p65가 핵 내로 이동되어 세포 내부가 모두 염색되었으나, 효소처리 산삼배양근을 함께 처리한 경우에는 핵 내로의 p65의 이동이 저해되어 핵 내부가 비어있는 것을 확인할 수 있다. 또한 복강 매크로파지의 경우 LPS 처리시와 비교하여 효소처리 산삼배양근을 처리하는 경우에 p65의 발현 수준이 감소한다는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 확대그림을 살펴볼 경우 Raw 264.7 매크로파지와 마찬가지로 LPS처리 시에 p65가 핵 내로 이동되어 세포 내부가 모두 염색되었으나, 효소처리 산삼배양근을 함께 처리한 경우에는 핵 내로의 p65의 이동이 저해되어 핵 내부가 비어있는 것을 확인할 수 있다.
따라서, 상기 실험들을 통하면 효소처리 산삼배양근이 유도 가능한 NF-κB 활성을 저해하고 전-염증성 사이토카인들의 생산을 억제하는 것에 의해서 손상/염증 및 염증성 반응을 현저하게 감소시킨다는 것을 확인할 수 있었다. 그러므로, 효소처리 산삼배양근은 염증성 장 질환의 예방 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 측면에 따른 조성물의 제형예를 아래에서 설명하나, 다른 여러 가지 제형으로도 응용 가능하며, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[제형예 1] 연질 캡슐
실시예 1의 효소처리 산삼배양근 8mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 팜유 2mg, 식물성 경화유 8mg, 황납 4mg 및 레시틴 9mg을 혼합하고, 통상의 방법에 따라 혼합하여 연질 캡슐 충진액을 제조한다. 1 캡슐당 400㎎씩 충진하여 연질 캡슐을 제조한다. 그리고, 상기와 별도로 젤라틴 66 중량부, 글리세린 24 중량부 및 솔비톨액 10 중량부의 비율로 연질 캡슐 시트를 제조하고 상기 충진액을 충진시켜 본 발명의 일 측면에 따른 조성물 400mg이 함유된 연질 캡슐을 제조한다.
[제형예 2] 정제
실시예 1의 효소처리 산삼배양근 8mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 갈락토올리고당 200㎎, 유당 60㎎ 및 맥아당 140㎎을 혼합하고 유동층 건조기를 이용하여 과립한 후 당 에스테르(sugar ester) 6㎎을 첨가한다. 이들 조성물 500mg을 통상의 방법으로 타정하여 정제를 제조한다.
[제형예 3] 드링크제
실시예 1의 효소처리 산삼배양근 8mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 포도당 10g, 구연산 0.6g, 및 액상 올리고당 25g을 혼합한 후 정제수 300㎖를 가하여 각 병에 200㎖씩 되도록 충진한다. 병에 충진한 후 130℃에서 4∼5초간 살균하여 드링크제를 제조한다.
[제형예 4] 과립제
실시예 1의 효소처리 산삼배양근 8mg, 비타민 E 9mg, 비타민 C 9mg, 무수결정 포도당 250㎎ 및 전분 550㎎을 혼합하고, 유동층 과립기를 사용하여 과립으로 성형한 후 포에 충진하여 과립제를 제조한다.
[제형예 5] 주사제
하기 표 2에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 주사제를 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예 1의 효소처리 산삼배양근 | 10-50 mg |
| 주사용 멸균 증류수 | 적량 |
| pH 조절제 | 적량 |
[제형예 6] 건강기능식품
하기 표 3에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강기능식품을 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예 1의 효소처리 산삼배양근 | 20mg |
| 비타민 A 아세테이트 | 70μg |
| 비타민 E | 1.0mg |
| 비타민 B1 | 0.13mg |
| 비타민 B2 | 0.15mg |
| 비타민 B6 | 0.5mg |
| 비타민 B12 | 0.2μg |
| 비타민 C | 10mg |
| 비오틴 | 10μg |
| 니코틴산아미드 | 1.7mg |
| 엽산 | 50μg |
| 판토텐산 칼슘 | 0.5mg |
| 황산 제1철 | 1.75mg |
| 산화아연 | 0.82mg |
| 탄산마그네슘 | 25.3mg |
| 제1인산칼륨 | 15mg |
| 제2인산칼슘 | 55mg |
| 구연산칼륨 | 90mg |
| 탄산칼슘 | 100mg |
| 염화마그네슘 | 24.8mg |
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
[제형예 7] 건강 음료
하기 표 4에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 건강음료를 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 |
| 실시예 1의 효소처리 산삼배양근 | 1000mg |
| 구연산 | 1000mg |
| 올리고당 | 100 g |
| 타우린 | 1g |
| 정제수 | 잔량 |
통상의 건강 음료 제조 방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균한다.
[제형예 8] 유연화장수(스킨로션)
하기 표 5에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 유연화장수를 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 (중량 %) |
| 실시예 1의 효소처리 산삼배양근 | 0.2 |
| 글리세린 | 3.0 |
| 부틸렌글리콜 | 2.0 |
| 프로필렌글리콜 | 2.0 |
| 카르복시비닐폴리머 | 0.1 |
| 피이지-12 노닐페닐에테르 | 0.2 |
| 폴리솔베이트 80 | 0.4 |
| 에탄올 | 10.0 |
| 트리에탄올아민 | 0.1 |
| 방부제, 색소, 향료 | 적량 |
| 정제수 | 잔량 |
[제형예 9] 영양화장수(밀크로션)
하기 표 6에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양화장수를 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량 (중량 %) |
| 실시예 1의 효소처리 산삼배양근 | 1.0 |
| 글리세린 | 3.0 |
| 부틸렌글리콜 | 3.0 |
| 프로필렌글리콜 | 3.0 |
| 카르복시비닐폴리머 | 0.1 |
| 밀납 | 4.0 |
| 폴리솔베이트 60 | 1.5 |
| 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 | 5.0 |
| 스쿠알란 | 5.0 |
| 솔비타세스퀴올레이트 | 1.5 |
| 유동파라핀 | 0.5 |
| 세테아릴 알코올 | 1.0 |
| 트리에탄올아민 | 0.2 |
| 방부제, 색소, 향료 | 적량 |
| 정제수 | 잔량 |
[제형예 10] 영양크림
하기 표 7에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 영양크림을 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량(중량%) |
| 실시예 1의 효소처리 산삼배양근 | 2.0 |
| 글리세린 | 3.0 |
| 부틸렌글리콜 | 3.0 |
| 유동파라핀 | 7.0 |
| 베타글루칸 | 7.0 |
| 카보머 | 0.1 |
| 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 | 3.0 |
| 스쿠알란 | 5.0 |
| 세테아릴 글루코사이드 | 1.5 |
| 소르비탄 스테아레이트 | 0.4 |
| 폴리솔베이트 60 | 1.2 |
| 트리에탄올아민 | 0.1 |
| 방부제, 색소, 향료 | 적량 |
| 정제수 | 잔량 |
[제형예 11] 마사지 크림
하기 표 8에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 마사지 크림을 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량(중량%) |
| 실시예 1의 효소처리 산삼배양근 | 2.0 |
| 글리세린 | 8.0 |
| 부틸렌글리콜 | 4.0 |
| 유동파라핀 | 45.0 |
| 베타글루칸 | 7.0 |
| 카보머 | 0.1 |
| 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드 | 3.0 |
| 밀납 | 4.0 |
| 세테아릴 글루코사이드 | 1.5 |
| 세스퀴 올레인산 소르비탄 | 0.9 |
| 바세린 | 3.0 |
| 파라핀 | 1.5 |
| 방부제, 색소, 향료 | 적량 |
| 정제수 | 잔량 |
[제형예 12] 팩
하기 표 9에 기재된 조성에 따라 통상적인 방법으로 팩을 제조하였다.
| 배합 성분 | 함량(중량%) |
| 실시예 1의 효소처리 산삼배양근 | 0.2 |
| 글리세린 | 4.0 |
| 폴리비닐알콜 | 15.0 |
| 히알루론산 추출물 | 5.0 |
| 베타글루칸 | 7.0 |
| 알란토인 | 0.1 |
| 노닐 페닐에테르 | 0.4 |
| 폴리솔베이트 60 | 1.2 |
| 에탄올 방부제 | 6.0 |
| 방부제, 색소, 향료 | 적량 |
| 정제수 | 잔량 |
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
<110> Sempio Foods company
<120> ANTI-INFLAMMATORY COMPOSITION COMPRISING FERMENTED WILD GINSENG
<130> 14p337ind
<160> 12
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer of IL-1 beta
<400> 1
gccttgggcc tcaaaggaaa gaatc 25
<210> 2
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer of IL-1 beta
<400> 2
ggaagacaca gattccatgg tgaag 25
<210> 3
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer of IL-6
<400> 3
tggagtcaca gaaggagtgg ctaag 25
<210> 4
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer of IL-6
<400> 4
tctgaccaca gtgaggaatg tccac 25
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer of IL-12(p40)
<400> 5
gtcctcagaa gctaaccatc 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer of IL-12(p40)
<400> 6
tttccagagc ctatgactcc 20
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer of TNF-alpha
<400> 7
atagctccca gaaaagcaag c 21
<210> 8
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer of TNF-alpha
<400> 8
caccccgaag ttcagtagac a 21
<210> 9
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer of INF-gamma
<400> 9
agcggctgac tgaactcaga ttgtag 26
<210> 10
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer of INF-gamma
<400> 10
gtcacagttt tcagctgtat aggg 24
<210> 11
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer of beta-actin
<400> 11
tggaatcctg tggcatccat gaaac 25
<210> 12
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer of beta-actin
<400> 12
taaaacgcag ctcagtaaca gtccg 25
Claims (16)
- 진세노사이드 및 아글리콘 중 하나 이상이 강화된 인삼을 유효성분으로 포함하는 항염 조성물.
- 진세노사이드 및 아글리콘 중 하나 이상이 강화된 인삼을 유효성분으로 포함하는 염증성 장 질환의 개선, 치료, 또는 예방용 조성물.
- 제2항에 있어서,
염증성 장 질환은 과민성 대장 증후군, 베체트병, 크론병, 대장염 또는 궤양성 대장염인 조성물. - 진세노사이드 및 아글리콘 중 하나 이상이 강화된 인삼을 유효성분으로 포함하는 전-염증성 사이토카인의 생산 억제용 또는 감소용 조성물로서,
상기 전-염증성 사이토카인은 IL-1β, IL-6, IL-12(p40), TNF-α, 및 INF-γ으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 전-염증성 사이토카인의 생산 억제용 또는 감소용 조성물. - 진세노사이드 및 아글리콘 중 하나 이상이 강화된 인삼을 유효성분으로 포함하는 NF-κB 의 활성 억제용 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 조성물은 p-p65, p65, 및 IκBα으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 단백질의 발현 억제용 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인삼은 인삼 전체 중량을 기준으로 진세노사이드인 Rh1 0.1-4.0 (mg/g), F1 0.1-3.0 (mg/g), C-K(Compound-K) 0.1-4.0 (mg/g), 아글리콘인 PPT(20(S)-protopanaxatriol) 0.1-3.0 (mg/g), 및 PPD(20(S)-protopanaxadiol) 0.1-2.5 (mg/g)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 인삼은 인삼 전체 중량을 기준으로 진세노사이드인 Rh1 0.5-3.5 (mg/g), F1 0.5-2.0 (mg/g), C-K(Compound-K) 0.5-3.5 (mg/g), 아글리콘인 PPT(20(S)-protopanaxatriol) 0.5-2.5 (mg/g), 및 PPD(20(S)-protopanaxadiol) 0.5-2.0 (mg/g)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 포함하는 것인 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인삼은 효소처리로 진세노사이드 및 아글리콘이 강화된 효소처리 인삼인 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
진세노사이드는 생물전환 진세노사이드로서 Rh1, F1, Rg3, 및 C-K로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
아글리콘은 PPT(20(S)-protopanaxatriol) 또는 PPD(20(S)-protopanaxadiol)인 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 인삼을 1ug/g 이상 1,000ug/g 이하로 포함하는 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
인삼은 고삼, 단삼, 현삼, 사삼, 산양삼, 산삼, 홍삼, 흑삼, 수삼, 미삼, 백삼, 장뇌삼, 배양삼 및 각 인삼의 배양근으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상인 조성물. - 제13항에 있어서,
인삼은 산삼배양근인 조성물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
인삼은 셀룰라아제, 헤미셀룰라아제, 락타아제, 베타글루코시다아제 및 나린지나제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 효소로 처리된 효소 처리 인삼인 것인 조성물. - 제15항에 있어서,
상기 인삼은 인삼에 셀룰라아제 및 헤미셀룰라아제 중 하나 이상의 효소를 처리하는 제1단계;
상기 제1단계를 거친 인삼에 락타아제를 처리하는 제2단계;
상기 제2단계를 거친 인삼에 인삼에 베타글루코시다아제를 처리하는 제3단계; 및
상기 제3단계를 거친 인삼에 나린지나제를 처리하는 제4단계를 포함하는 인삼 가공 방법으로 제조된 것인 조성물.
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