KR20160018527A - Cmv 중화 항원 결합 단백질 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 인간 시토메갈로바이러스 (CMV)에 특이적으로 결합하고 바람직하게는 이를 중화시키는 모노클로날 항체 및 그의 항원 결합 단편을 포함하나 이에 제한되지 않는 항원 결합 단백질에 관한 것이다. 또한, 인간화 항원 결합 단백질이 본 발명에 포괄된다. 본 발명의 항원 결합 단백질은 CMV 감염의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에서 CMV 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료제로서 유용하다.
[대표도]
도 2c
[대표도]
도 2c
Description
본 발명은 모노클로날 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항-CMV 항원 결합 단백질에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CMV 감염의 진단, 치료 및/또는 예방에서 본 발명의 항원 결합 단백질의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 항원 결합 단백질을 포함하는 조성물은 또한 본 발명에 포괄된다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2013년 6월 10일 출원된 미국 가출원 번호 61/833,184에 대한 이익을 주장하며, 이는 그의 전문이 본원에 포함된다.
전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원의 서열 목록은 파일명 "23530-SEQLIST-06JUNE2014.TXT", 2014년 6월 6일의 생성 일자, 및 154 KB의 크기로 ASCII 포맷된 서열 목록으로서 EFS-웹을 통하여 전자적으로 제출된다. 이러한 EFS-웹 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이고, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
인간 헤르페스바이러스 5 (HHV-5)로도 알려져 있는 시토메갈로바이러스 (CMV)는 헤르페스비리다에(herpesviridae)의 베타 서브패밀리의 구성원인 것으로 분류된 포진 바이러스이다. 질병 관리 예방 센터(Centers for Disease Control and Prevention)에 따르면, CMV 감염은 인간 집단에서 상당히 편재적으로 발견되며, 미국 성인 집단 중 40-80%가 감염된 것으로 추정된다. 바이러스는 주로 체액을 통해 확산되며, 빈번하게는 임산부로부터 태아 또는 신생아에게 전달된다. 대부분의 개체에서, 바이러스 활성화가 고열, 오한, 피로, 두통, 오심 및 비장 비대증을 유발할 수는 있지만, CMV 감염은 잠복성이다.
대부분의 인간 CMV 감염은 무증상이지만, 면역손상 개체 (예컨대, HIV-양성 환자, 동종 이식 환자 및 암 환자) 또는 면역계가 아직 완전하게 발전하지 않은 사람 (예컨대, 신생아)에서의 CMV 감염은 특히 문제가 될 수 있다 (Mocarski et al., Cytomegalovirus, in Field Virology, 2701-2772, Editor: Knipes and Howley, 2007). 이러한 개체에서 CMV 감염은 심각한 이환율의 원인이 될 수 있으며, 다른 유해한 상태 중에서도 폐렴, 간염, 뇌염, 결장염, 포도막염, 망막염, 실명 및 신경병증을 포함한다. 추가로, 임신 동안의 CMV 감염은 선천적 결함의 주요 원인이 된다 (Adler, 2008 J. Clin Virol, 41:231; Arvin et al., 2004 Clin Infect Dis, 39:233; Revello et al., 2008 J Med Virol, 80:1415).
본 발명은 CMV에 대한 특이적 결합 및 바람직하게는 이의 중화를 비롯한 하나 이상의 바람직한 특성을 갖는 항-CMV 항원 결합 단백질에 관한 것이다. 본 발명은 또한 CMV 감염의 치료 및/또는 예방에 있어서 본 발명의 항원 결합 단백질의 용도에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항원 결합 단백질은 CMV에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 이를 중화한다. 보다 특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항원 결합 단백질은, CMV 비리온이 세포에 결합하고/거나 세포막과 융합하고/거나 바이러스 유전 물질을 세포 내로 방출하는 것을 차단/감소시킨다.
특정한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 재조합 항원 결합 단백질이다.
특정한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 모노클로날 항체이다.
특정한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 인간화 항원 결합 단백질이다.
특정한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 완전-인간 항원 결합 단백질이다.
특정한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 키메라 항원 결합 단백질이다.
특정한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 2가 항원 결합 단백질이다.
특정한 실시양태에서, 항원 결합 단백질 중쇄 및 경쇄는 연결되어 단일-쇄 항원 결합 단백질을 형성한다.
특정한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 Fab 단편, Fab' 단편, (Fab')2 단편, Fv 도메인 단편 및 scFv 단편이다.
특정한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 디아바디이다.
특정한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 도메인 항체이다.
특정한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 낙타화 단일 도메인 항체이다.
추가 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 임의의 항원 결합 단백질을 코딩하는 재조합 핵산이 제공된다.
추가 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항원 결합 단백질의 용도는 대상체에서 CMV 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위해 제공된다.
추가 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 항원 결합 단백질은 대상체에서 CMV 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위해 제공된다.
추가 실시양태에서, 본원에 개시된 바와 같은 임의의 항원 결합 단백질의 용도는 진단 용도를 위해 제공된다.
본 발명은 또한, 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC) 활성, 보체-의존성 세포독성 (CDC) 활성 및/또는 생체내 항체 반감기를 증가시키는 Fc 영역에 포함되나 이에 제한되지 않는 하나 또는 돌연변이를 포함하는 항-CMV 항원 결합 단백질을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 임의의 항원 결합 단백질을 코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 발현 벡터가 제공된다. 한 실시양태에서, 단리된 핵산은 본원에 기재된 임의의 VH 또는 VL 쇄를 코딩한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 임의의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다.
특정한 실시양태에서, 이러한 본 발명의 핵산, 발현 벡터 또는 폴리펩티드는 항체를 제조하는 방법에서 유용하다.
도 1a-1b: 펜타머 gH 복합체는 복귀돌연변이 비리온에서 검출될 수 있다. AD169 바이러스 및 상피 향성의 복원된 복귀돌연변이를 플레이트 상에 코팅하고, 펜타머 gH 복합체의 검출을 위해 (a) gB-특이적 mAb B8.6 및 35.1 또는 (b) UL130 단백질-특이적 mAb 3E3 및 3C5와 반응시켰다. gB-특이적 mAb 둘 다는 AD169 및 복귀돌연변이 비리온에 대해 동등하게 반응하였지만, UL130 단백질-특이적 mAb는 단지 복귀돌연변이 바이러스와만 반응한다.
도 2a-2c: CMV에 대한 45종의 토끼 mAb의 패널의 중화 및 결합 특성의 상관관계 분석. 각 항체의 중화 및 결합 특성은 각각 바이러스 중화 검정 및 결합 검정에서 분석하였다. 인간 CMV 과다면역 IgG (HIG, 시토감(CytoGam)®)는 (a) ARPE-19 세포에 대한 바이러스 진입을 억제하는 능력 및 (b) IgG 농도에 상응하는 CMV에 결합하는 능력에 대한 양성 대조군으로서 사용하였다. (c) 45종의 확인된 토끼 모노클로날 항-CMV 항체를 그의 EC50 중화 및 EC50 결합에 대해 분석하였다. 각각의 mAb를 복귀돌연변이 바이러스에 대한 그의 EC50 중화 (y-축) 및 EC50 결합 (x-축)에 따라 플로팅하였다. 중심에 있는 폐쇄형 사각형 기호는 HIG (시토감®)를 나타내고, 수평의 점선은 HIG의 EC50 중화를 나타낸다. 선 상위에 해당하는 모노클로날 항체 (삼각형)는 mAb를 중화시키지만, 선 아래에 해당하는 모노클로날 항체는 비-중화 mAb (원)이다. 엘리트 중화 mAb는 폐쇄형 삼각형으로서 확인된다.
도 3: ARPE-19 세포에서의 항체의 중화 특성은 MRC-5 세포에서의 그의 활성과 항상 상관관계가 있는 것은 아니다. ARPE-19 세포 대 MRC-5 세포에서의 각 항체의 중화 특성을 분석하였고, EC50 중화 값을 계산하였다. 수직선은 HIG (시토감®)에 대한 ARPE-19 세포에서의 EC50 값을 나타낸다. 군 A에서의 mAb는 단지 ARPE-19 세포에서만 바이러스를 중화시키고, 군 B에서의 mAb는 양쪽 세포 유형 모두에서 바이러스를 중화시키고, 군 C에서의 mAb는 세포 유형 중 하나에서 비-중화시킨다.
도 4a-4d: 항체의 복귀돌연변이 바이러스에 대한 선호적 결합은 그의 중화 활성과 연관되어 있다. mAb는 AD169 바이러스 및 복귀돌연변이 바이러스의 다양한 농도 (x-축)에 대한 그의 결합에 대하여 시험하였고, 그의 EC50 중화 값 (y-축)에 대하여 플로팅하였다. 모노클로날 항체는 (a) 단지 복귀돌연변이 바이러스와만 반응하거나, (b) 복귀돌연변이 바이러스 및 AD169 바이러스 둘 다와 반응하지만, 복귀돌연변이 바이러스를 선호하거나, 또는 (c) 복귀돌연변이 바이러스 및 AD169 바이러스 둘 다와 반응하지만, 선호도를 나타내지 않는다. (d) 엘리트 중화 (원) 및 엘리트 결합 (삼각형) mAb에 대한 결합 특성을 나타낸다.
도 5: 11종의 엘리트 중화 항체 중 8종이 EIA에서 재조합 펜타머 gH 복합체를 인지한다. 엘리트 중화 및 엘리트 결합 mAb는 2 μg/mL 재조합 gB 항원 또는 펜타머 gH 복합체와의 반응성에 대해 검정되었다. 재조합 펜타머 gH 복합체 (폐쇄형 바) 또는 재조합 gB (개방형 바)에 결합 시에 관찰된 형광 신호를 ~1 μg/mL의 농도에서 각 항체 대해 플로팅한다. 11종의 엘리트 중화 항체 중 8종이 펜타머 gH 복합체에 반응하지만, 단지 2종의 엘리트 결합 항체만이 펜타머 gH 항원에 대한 특이성을 보여준다.
도 6: 그의 항원 결합 및 중화 특성과 관련된 45종의 단리된 mAb의 아미노산 서열의 계통발생학적 분석. 계통수는 전체 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 기준으로 하여 구축하였다. 계열 군은 항체 중에서 중쇄 CDR3에서의 유사성을 기준으로 하여 분류하였다. 2종 이상의 항체를 함유하는 계열 군은 박스로 그룹화한다. 폐쇄형 도트는 중화 항체를 보여주는 반면, 개방형 도트는 비-중화 항체를 보여준다. 3개의 도트는 엘리트 중화 또는 엘리트 결합 항체를 나타낸다.
도 7: 엘리트 중화 항체의 평균 중쇄 CDR3 크기는 엘리트 결합 항체의 것보다 상당히 크다. 단리된 모노클로날 항체에 대한 중쇄 (폐쇄형 기호) 및 경쇄 (개방형 기호) CDR3 길이를 플로팅하였다. 평균 CDR3 길이는 수평선에 의해 나타내었다. 쌍이 아닌 2-테일 t-테스트는 나타낸 군의 통계적 비교를 위해 수행하였다. 원은 엘리트 중화 항체를 나타내고, 역삼각형은 엘리트 결합 항체를 나타내며, 삼각형은 중화 항체를 나타내고, 마름모는 비-중화 항체를 나타낸다.
도 8a-8c: 일부 항-CMV 모노클로날 항체에 의한 보체-의존성 바이러스 중화. 모노클로날 항체 (a) 295.5, (b) 272.7 및 (c) 350.1은 토끼 보체의 존재 또는 부재 하에 바이러스와 혼합하였고, ARPE-19 세포의 CMV 감염을 중화시키는 그의 능력을 시험하였다. CMV 감염은 ARPE-19 세포에서 바이러스 IE 항원의 발현에 의해 평가되었다.
도 9a-b: 항-CMV 모노클로날 항체의 웨스턴 블롯 분석. 정제된 CMV 바이러스를 변성시키고, 바이러스 단백질을 SDS-PAGE 상에서 분리하였다. 바이러스 단백질을 니트로셀룰로스 막에 전달하고, (a) 본 발명의 45종의 단리된 항-CMV 모노클로날 항체 또는 (b) 클론 58.5과 함께 블로팅하였다. 대조군 IgG (음성 대조군)는 사전-백신접종된 토끼 혈청으로부터 단리하였고, 폴리 IgG (양성 대조군)는 후-백신접종된 면역 토끼 혈청으로부터 단리하였다.
도 2a-2c: CMV에 대한 45종의 토끼 mAb의 패널의 중화 및 결합 특성의 상관관계 분석. 각 항체의 중화 및 결합 특성은 각각 바이러스 중화 검정 및 결합 검정에서 분석하였다. 인간 CMV 과다면역 IgG (HIG, 시토감(CytoGam)®)는 (a) ARPE-19 세포에 대한 바이러스 진입을 억제하는 능력 및 (b) IgG 농도에 상응하는 CMV에 결합하는 능력에 대한 양성 대조군으로서 사용하였다. (c) 45종의 확인된 토끼 모노클로날 항-CMV 항체를 그의 EC50 중화 및 EC50 결합에 대해 분석하였다. 각각의 mAb를 복귀돌연변이 바이러스에 대한 그의 EC50 중화 (y-축) 및 EC50 결합 (x-축)에 따라 플로팅하였다. 중심에 있는 폐쇄형 사각형 기호는 HIG (시토감®)를 나타내고, 수평의 점선은 HIG의 EC50 중화를 나타낸다. 선 상위에 해당하는 모노클로날 항체 (삼각형)는 mAb를 중화시키지만, 선 아래에 해당하는 모노클로날 항체는 비-중화 mAb (원)이다. 엘리트 중화 mAb는 폐쇄형 삼각형으로서 확인된다.
도 3: ARPE-19 세포에서의 항체의 중화 특성은 MRC-5 세포에서의 그의 활성과 항상 상관관계가 있는 것은 아니다. ARPE-19 세포 대 MRC-5 세포에서의 각 항체의 중화 특성을 분석하였고, EC50 중화 값을 계산하였다. 수직선은 HIG (시토감®)에 대한 ARPE-19 세포에서의 EC50 값을 나타낸다. 군 A에서의 mAb는 단지 ARPE-19 세포에서만 바이러스를 중화시키고, 군 B에서의 mAb는 양쪽 세포 유형 모두에서 바이러스를 중화시키고, 군 C에서의 mAb는 세포 유형 중 하나에서 비-중화시킨다.
도 4a-4d: 항체의 복귀돌연변이 바이러스에 대한 선호적 결합은 그의 중화 활성과 연관되어 있다. mAb는 AD169 바이러스 및 복귀돌연변이 바이러스의 다양한 농도 (x-축)에 대한 그의 결합에 대하여 시험하였고, 그의 EC50 중화 값 (y-축)에 대하여 플로팅하였다. 모노클로날 항체는 (a) 단지 복귀돌연변이 바이러스와만 반응하거나, (b) 복귀돌연변이 바이러스 및 AD169 바이러스 둘 다와 반응하지만, 복귀돌연변이 바이러스를 선호하거나, 또는 (c) 복귀돌연변이 바이러스 및 AD169 바이러스 둘 다와 반응하지만, 선호도를 나타내지 않는다. (d) 엘리트 중화 (원) 및 엘리트 결합 (삼각형) mAb에 대한 결합 특성을 나타낸다.
도 5: 11종의 엘리트 중화 항체 중 8종이 EIA에서 재조합 펜타머 gH 복합체를 인지한다. 엘리트 중화 및 엘리트 결합 mAb는 2 μg/mL 재조합 gB 항원 또는 펜타머 gH 복합체와의 반응성에 대해 검정되었다. 재조합 펜타머 gH 복합체 (폐쇄형 바) 또는 재조합 gB (개방형 바)에 결합 시에 관찰된 형광 신호를 ~1 μg/mL의 농도에서 각 항체 대해 플로팅한다. 11종의 엘리트 중화 항체 중 8종이 펜타머 gH 복합체에 반응하지만, 단지 2종의 엘리트 결합 항체만이 펜타머 gH 항원에 대한 특이성을 보여준다.
도 6: 그의 항원 결합 및 중화 특성과 관련된 45종의 단리된 mAb의 아미노산 서열의 계통발생학적 분석. 계통수는 전체 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 기준으로 하여 구축하였다. 계열 군은 항체 중에서 중쇄 CDR3에서의 유사성을 기준으로 하여 분류하였다. 2종 이상의 항체를 함유하는 계열 군은 박스로 그룹화한다. 폐쇄형 도트는 중화 항체를 보여주는 반면, 개방형 도트는 비-중화 항체를 보여준다. 3개의 도트는 엘리트 중화 또는 엘리트 결합 항체를 나타낸다.
도 7: 엘리트 중화 항체의 평균 중쇄 CDR3 크기는 엘리트 결합 항체의 것보다 상당히 크다. 단리된 모노클로날 항체에 대한 중쇄 (폐쇄형 기호) 및 경쇄 (개방형 기호) CDR3 길이를 플로팅하였다. 평균 CDR3 길이는 수평선에 의해 나타내었다. 쌍이 아닌 2-테일 t-테스트는 나타낸 군의 통계적 비교를 위해 수행하였다. 원은 엘리트 중화 항체를 나타내고, 역삼각형은 엘리트 결합 항체를 나타내며, 삼각형은 중화 항체를 나타내고, 마름모는 비-중화 항체를 나타낸다.
도 8a-8c: 일부 항-CMV 모노클로날 항체에 의한 보체-의존성 바이러스 중화. 모노클로날 항체 (a) 295.5, (b) 272.7 및 (c) 350.1은 토끼 보체의 존재 또는 부재 하에 바이러스와 혼합하였고, ARPE-19 세포의 CMV 감염을 중화시키는 그의 능력을 시험하였다. CMV 감염은 ARPE-19 세포에서 바이러스 IE 항원의 발현에 의해 평가되었다.
도 9a-b: 항-CMV 모노클로날 항체의 웨스턴 블롯 분석. 정제된 CMV 바이러스를 변성시키고, 바이러스 단백질을 SDS-PAGE 상에서 분리하였다. 바이러스 단백질을 니트로셀룰로스 막에 전달하고, (a) 본 발명의 45종의 단리된 항-CMV 모노클로날 항체 또는 (b) 클론 58.5과 함께 블로팅하였다. 대조군 IgG (음성 대조군)는 사전-백신접종된 토끼 혈청으로부터 단리하였고, 폴리 IgG (양성 대조군)는 후-백신접종된 면역 토끼 혈청으로부터 단리하였다.
본 발명은 CMV 감염의 치료 및/또는 예방에 있어서 단리된 항-CMV 항원 결합 단백질 및 항원 결합 단백질의 사용 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 CMV 감염의 치료 및/또는 예방에 있어서 인간화 또는 완전 인간 항-CMV 항원 결합 단백질 및 사용 방법을 제공한다.
본원에 사용된 항-CMV 항원 결합 단백질은 CMV에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 지칭한다. "CMV에 특이적으로 결합하는" 항원 결합 단백질은 다른 바이러스와 비교하여 CMV에 대한 우선 결합을 나타내는 항원 결합 단백질이지만, 이 특이성이 절대적 결합 특이성을 요구하는 것은 아니다. 항-CMV 항원 결합 단백질은 임의의 다른 항체와의 친화도보다 CMV에 대한 친화도가 적어도 2배 더 크고, 바람직하게는 적어도 10배 더 크고, 보다 바람직하게는 20배 더 크고, 가장 바람직하게는 적어도 100배 더 크다.
항-CMV 항원 결합 단백질
CMV에 결합하는 재조합 항원 결합 단백질은 본원에 개시된 항원 결합 단백질의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함할 수 있다. 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR은 본원에 개시된 항원 결합 단백질의 CDR 서열로부터 독립적으로 선택될 수 있다 (예를 들어, 표 1 및 2). 대안적으로, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR은 본 발명의 단일 기재된 항원 결합 단백질의 CDR 서열로부터 선택될 수 있다.
CMV에 결합하는 재조합 항원 결합 단백질은 본 발명의 임의의 항원 결합 단백질의 CDR1, CDR2 및 CDR3 중 하나 이상을 포함하는 적어도 1개의 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함할 수 있다 (표 1 참조). 구체적 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 본 발명의 항원 결합 단백질의 3개의 CDR을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 1의 CDR1, 서열 2의 CDR2 및 서열 3의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 4의 CDR1, 서열 5의 CDR2 및 서열 6의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 7의 CDR1, 서열 8의 CDR2 및 서열 9의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 10의 CDR1, 서열 11의 CDR2 및 서열 12의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 13의 CDR1, 서열 14의 CDR2 및 서열 15의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 16의 CDR1, 서열 17의 CDR2 및 서열 18의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 19의 CDR1, 서열 20의 CDR2 및 서열 21의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 22의 CDR1, 서열 23의 CDR2 및 서열 24의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 25의 CDR1, 서열 26의 CDR2 및 서열 27의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 28의 CDR1, 서열 29의 CDR2 및 서열 30의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 31의 CDR1, 서열 32의 CDR2 및 서열 33의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 34의 CDR1, 서열 35의 CDR2 및 서열 36의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 37의 CDR1, 서열 38의 CDR2 및 서열 39의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 40의 CDR1, 서열 41의 CDR2 및 서열 42의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 43의 CDR1, 서열 44의 CDR2 및 서열 45의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 46의 CDR1, 서열 47의 CDR2 및 서열 48의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 49의 CDR1, 서열 50의 CDR2 및 서열 51의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 52의 CDR1, 서열 53의 CDR2 및 서열 54의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 55의 CDR1, 서열 56의 CDR2 및 서열 57의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 58의 CDR1, 서열 59의 CDR2 및 서열 60의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 61의 CDR1, 서열 62의 CDR2 및 서열 63의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 64의 CDR1, 서열 65의 CDR2 및 서열 66의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 67의 CDR1, 서열 68의 CDR2 및 서열 69의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 70의 CDR1, 서열 71의 CDR2 및 서열 72의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 73의 CDR1, 서열 74의 CDR2 및 서열 75의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 76의 CDR1, 서열 77의 CDR2 및 서열 78의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 79의 CDR1, 서열 80의 CDR2 및 서열 81의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 82의 CDR1, 서열 83의 CDR2 및 서열 84의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 85의 CDR1, 서열 86의 CDR2 및 서열 87의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 88의 CDR1, 서열 89의 CDR2 및 서열 90의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 91의 CDR1, 서열 92의 CDR2 및 서열 93의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 94의 CDR1, 서열 95의 CDR2 및 서열 96의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 97의 CDR1, 서열 98의 CDR2 및 서열 99의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 100의 CDR1, 서열 101의 CDR2 및 서열 102의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 103의 CDR1, 서열 104의 CDR2 및 서열 105의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 106의 CDR1, 서열 107의 CDR2 및 서열 108의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 109의 CDR1, 서열 110의 CDR2 및 서열 111의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 112의 CDR1, 서열 113의 CDR2 및 서열 114의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 115의 CDR1, 서열 116의 CDR2 및 서열 117의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 118의 CDR1, 서열 119의 CDR2 및 서열 120의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 121의 CDR1, 서열 122의 CDR2 및 서열 123의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 124의 CDR1, 서열 125의 CDR2 및 서열 126의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 127의 CDR1, 서열 128의 CDR2 및 서열 129의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 130의 CDR1, 서열 131의 CDR2 및 서열 132의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 133의 CDR1, 서열 134의 CDR2 및 서열 135의 CDR3을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 상기 기재된 VL 도메인과 적어도 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 VL 도메인을 포함한다.
CMV에 결합하는 단리된 항원 결합 단백질은 본 발명의 임의의 항원 결합 단백질의 CDR1, CDR2 및 CDR3 중 하나 이상을 포함하는 적어도 1개의 중쇄 가변 (VH) 도메인을 포함할 수 있다 (표 2 참조). 구체적 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 본 발명의 항원 결합 단백질의 3개의 CDR을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 136의 CDR1, 서열 137의 CDR2 및 서열 138의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 139의 CDR1, 서열 140의 CDR2 및 서열 141의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 142의 CDR1, 서열 143의 CDR2 및 서열 144의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 145의 CDR1, 서열 146의 CDR2 및 서열 147의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 148의 CDR1, 서열 149의 CDR2 및 서열 150의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 151의 CDR1, 서열 152의 CDR2 및 서열 153의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 154의 CDR1, 서열 155의 CDR2 및 서열 156의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 157의 CDR1, 서열 158의 CDR2 및 서열 159의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 160의 CDR1, 서열 161의 CDR2 및 서열 162의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 163의 CDR1, 서열 164의 CDR2 및 서열 165의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 166의 CDR1, 서열 167의 CDR2 및 서열 168의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 169의 CDR1, 서열 170의 CDR2 및 서열 171의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 172의 CDR1, 서열 173의 CDR2 및 서열 174의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 175의 CDR1, 서열 176의 CDR2 및 서열 177의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 178의 CDR1, 서열 179의 CDR2 및 서열 180의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 181의 CDR1, 서열 182의 CDR2 및 서열 183의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 184의 CDR1, 서열 185의 CDR2 및 서열 186의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 187의 CDR1, 서열 188의 CDR2 및 서열 189의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 190의 CDR1, 서열 191의 CDR2 및 서열 192의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 193의 CDR1, 서열 194의 CDR2 및 서열 195의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 196의 CDR1, 서열 197의 CDR2 및 서열 198의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 199의 CDR1, 서열 200의 CDR2 및 서열 201의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 202의 CDR1, 서열 203의 CDR2 및 서열 204의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 205의 CDR1, 서열 206의 CDR2 및 서열 207의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 208의 CDR1, 서열 209의 CDR2 및 서열 210의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 211의 CDR1, 서열 212의 CDR2 및 서열 213의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 214의 CDR1, 서열 215의 CDR2 및 서열 216의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 217의 CDR1, 서열 218의 CDR2 및 서열 219의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 220의 CDR1, 서열 221의 CDR2 및 서열 222의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 223의 CDR1, 서열 224의 CDR2 및 서열 225의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 226의 CDR1, 서열 227의 CDR2 및 서열 228의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 229의 CDR1, 서열 230의 CDR2 및 서열 231의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 232의 CDR1, 서열 233의 CDR2 및 서열 234의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 235의 CDR1, 서열 236의 CDR2 및 서열 237의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 238의 CDR1, 서열 239의 CDR2 및 서열 240의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 241의 CDR1, 서열 242의 CDR2 및 서열 243의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 244의 CDR1, 서열 245의 CDR2 및 서열 246의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 247의 CDR1, 서열 248의 CDR2 및 서열 249의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 250의 CDR1, 서열 251의 CDR2 및 서열 252의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 253의 CDR1, 서열 254의 CDR2 및 서열 255의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 256의 CDR1, 서열 257의 CDR2 및 서열 258의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 259의 CDR1, 서열 260의 CDR2 및 서열 261의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 262의 CDR1, 서열 263의 CDR2 및 서열 264의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 265의 CDR1, 서열 266의 CDR2 및 서열 267의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 268의 CDR1, 서열 269의 CDR2 및 서열 270의 CDR3을 포함하는 VH 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 상기 기재된 VH 도메인과 적어도 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 VH 도메인을 포함한다.
추가 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 인간화 모노클로날 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 인간화 항-CMV 항원 결합 단백질이다. 이러한 인간화 항-CMV 항원 결합 단백질의 예는 실시예 9에 개시된 바와 같은 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 인간화 항원 결합 단백질은 서열 631 또는 632의 VL 도메인 및 서열 633 또는 634의 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 인간화 항원 결합 단백질은 서열 635 또는 636의 VL 도메인 및 서열 637 또는 638의 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 639 또는 640의 VL 도메인 및 서열 641의 VH 도메인을 포함한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 서열 642 또는 643의 VL 도메인 및 서열 644 또는 645의 VH 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 상기 기재된 VL 및 VH 도메인과 적어도 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 VL 및/또는 VH 도메인을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항원 결합 단백질"은 항원에 결합하는 부분, 및 임의로 항원 결합 부분이 항원에 대한 항원 결합 단백질의 결합을 촉진하는 입체형태를 채택하도록 하는 스캐폴드 또는 프레임워크 부분을 포함할 수 있다. 항원 결합 단백질의 예는, 재조합 항체, 모노클로날 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 이중특이적 항체, 단일 쇄 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, Fv 단편, scFv 단편, Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편 및 낙타화 단일 도메인 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 항체 및 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 항원 결합 단백질은, 예를 들어, 그라프팅된 CDR 또는 CDR 유도체를 갖는, 항체-유래 단백질 스캐폴드 또는 대안적인 단백질 스캐폴드 또는 인공 스캐폴드를 포함할 수 있다. 이러한 스캐폴드는, 예를 들어 항원 결합 단백질의 3차원 구조를 안정화시키기 위해 도입된 돌연변이를 포함하는 항체-유래 스캐폴드, 뿐만 아니라 예를 들어 생체적합성 중합체를 포함하는 완전 합성 스캐폴드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 문헌 [Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 53(1):121-129 (2003); Roque et al., Biotechnol. Prog. 20:639-654 (2004)]을 참조한다. 또한, 펩티드 항체 모방체 ("PAM"), 뿐만 아니라 스캐폴드로서 피브로넥틴 성분을 활용하는 항체 모방체를 기초로 하는 스캐폴드가 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항체"는 적어도 1 또는 2개의 중쇄 (H) 가변 영역 (본원에 VH로서 약칭함) 및 적어도 1 또는 2개의 경쇄 (L) 가변 영역 (본원에 VL로서 약칭됨)을 포함하는 단백질을 지칭한다. VH 및 VL 영역은 보다 보존된 "프레임워크 영역" (FR)으로 언급되는 영역 내에 산재된 "상보성 결정 영역" ("CDR")으로 언급되는 초가변성 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 명확하게 규정되어 있다 (문헌 [Kabat, E. A., et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242, 1991, 및 Chothia, C. et al., J. Mol. Biol. 196:901-917, 1987] 참조, 이들은 본원에 참고로 포함됨). 바람직하게는, 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4.
항체의 VH 또는 VL 쇄는 추가로 중쇄 또는 경쇄 불변 영역의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 2개의 이뮤노글로불린 중쇄 및 2개의 이뮤노글로불린 경쇄로 구성된 사량체이고, 여기서 이뮤노글로불린 중쇄 및 경쇄는, 예를 들어 디술피드 결합에 의해 서로 연결된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, CL로 구성된다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 전형적으로 항체의 숙주 조직 또는 인자, 예를 들어 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전통적인 보체 시스템의 제1 성분 (Clq)에 대한 결합을 매개한다. 용어 "항체"는 유형 IgA, IgG, IgE, IgD, IgM (뿐만 아니라 그의 하위유형)의 무손상 이뮤노글로불린을 포함하며, 여기서 이뮤노글로불린의 경쇄는 카파 또는 람다 유형일 수 있다.
경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되며, 여기서 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)]을 참고할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "초가변 영역"은 항원 결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 경쇄 가변 영역 CDR 및 중쇄 가변 영역 CDR로부터의 아미노산 잔기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동종인 항체 집단을 지칭하며, 즉 집단을 차지하고 있는 항체 분자가, 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는, 아미노산 서열에 있어서 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로 그의 가변 도메인, 특히 그의 CDR (상이한 에피토프에 대해 종종 특이적임)에서 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 획득된 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안된다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조)에 의해 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어, 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 및 Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한, 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조한다.
본원에 사용된 "키메라 항체"는 제1 항체로부터의 가변 도메인 및 제2 항체로부터의 불변 도메인을 갖는 항체이며, 여기서 제1 및 제2 항체는 상이한 종으로부터 유래된다. (미국 특허 번호 4,816,567; 및 문헌 [Morrison et al., (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855]). 전형적으로, 가변 도메인은 실험 동물, 예를 들어 설치류로부터의 항체 ("모 항체")로부터 획득하고, 불변 도메인 서열은 생성된 키메라 항체가 모 (예를 들어 설치류) 항체보다 인간 대상체에서 유해한 면역 반응을 도출할 가능성이 더 낮게 할 인간 항체로부터 획득한다.
본원에 사용된 용어 "인간화 항체"는 인간 및 비-인간 (예를 들어, 뮤린, 래트) 항체 둘 다로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 일반적으로, 인간화 항체는 실질적으로 모두 적어도 1개, 및 전통적으로 2개의 가변 도메인을 포함할 것이고, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 프레임워크 (FR) 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 임의로 적어도 일부의 인간 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)을 포함할 수 있다.
용어 "완전 인간 항체"는 인간 이뮤노글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 완전 인간 항체는 마우스 또는 래트에서, 마우스 또는 래트 세포에서, 또는 마우스 또는 래트 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우에 뮤린 또는 래트 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 항체의 항원 결합 단편, 즉, 전장 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체 단편, 예를 들어 1개 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 지칭한다. 항체 결합 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 디아바디, 선형 항체, 단일-쇄 항체 분자, 예를 들어, scFv, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"Fab 단편"은 1개의 경쇄, 및 1개의 중쇄의 CH1 및 가변 영역으로 구성된다. Fab 분자의 중쇄는 또 다른 중쇄 분자와 디술피드 결합을 형성할 수 없다. "Fab 단편"은 항체의 파파인 절단의 산물일 수 있다.
"Fab' 단편"은 1개의 경쇄, 및 VH 도메인 및 CH1 도메인 및 또한 CH1 및 CH2 도메인 사이의 영역을 함유하는 1개의 중쇄의 일부 또는 단편을 함유하며, 이로써 쇄간 디술피드 결합이 2개의 Fab' 단편의 2개의 중쇄 사이에 형성되어 F(ab')2 분자를 형성할 수 있다.
"F(ab')2 단편"은 2개의 경쇄, 및 CH1 및 CH2 도메인 사이의 불변 영역의 일부를 함유하는 2개의 중쇄를 함유하며, 이로써 쇄간 디술피드 결합이 상기 2개의 중쇄 사이에 형성된다. 따라서, F(ab')2 단편은 상기 2개의 중쇄 사이의 디술피드 결합에 의해 함께 결합되는 2개의 Fab' 단편으로 구성된다. "F(ab')2 단편"은 항체의 펩신 절단의 산물일 수 있다.
"Fv 영역"은 중쇄 및 경쇄 둘 다로부터의 가변 영역을 포함하지만, 불변 영역은 결여되어 있다.
본원에 사용된 용어 "낙타화 항체"는 낙타과 중쇄 Ig로부터 유래된 단일 도메인 항체를 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Muyldermans et al., 2001, Trends Biochem. Sci. 26: 230; Nuttall et al., 2000, Cur. Pharm. Biotech. 1: 253; Reichmann and Muyldermans, 1999, J. Immunol. Meth. 231: 25]; 국제 공개 번호 WO 94/04678 및 WO 94/25591; 미국 특허 번호 6,005,079 참조).
본원에 사용된 용어 "단일쇄 Fv" 또는 "scFv"는, 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 여기서 이들 도메인이 단일 폴리펩티드 쇄 내에 존재하는 것인 항체 단편을 지칭한다. 일반적으로, Fv 폴리펩티드는 scFv가 항원 결합에 바람직한 구조를 형성할 수 있게 하는 VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩티드 링커를 추가로 포함한다. scFv의 검토를 위해서, 문헌 [Pluckthun (1994) The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315]을 참조한다. 또한, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 88/01649 및 미국 특허 번호 4,946,778 및 5,260,203을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "도메인 항체"는 중쇄의 가변 영역 또는 경쇄의 가변 영역만을 함유하는, 면역학상으로 기능성인 이뮤노글로불린 단편이다. 일부 경우에, 2개 이상의 VH 영역은 펩티드 링커와 공유 연결되어 2가 도메인 항체를 생성한다. 2가 도메인 항체의 2개의 VH 영역은 동일하거나 상이한 항원을 표적화할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "2가 항체"는 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 일부 경우에, 2개의 결합 부위는 동일한 항원 특이성을 갖는다. 그러나, 2가 항체는 "이중특이적"일 수 있으며, 이로써 각각의 항원 결합 부위는 상이한 항원 특이성을 갖는다. 상이한 항원 특이성은 동일한 분자 상의 상이한 항원일 수 있거나, 또는 이들은 상이한 분자 상의 항원에 관한 것일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "디아바디"는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 소형 항체 단편을 지칭하며, 이러한 단편은 동일한 폴리펩티드 쇄에서 경쇄 가변 도메인 (VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인 (VH)을 포함한다 (VH-VL 또는 VL-VH). 동일한 쇄 상의 2개의 도메인 사이에 쌍형성을 가능하게 하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인을 또 다른 쇄의 상보적 도메인과 쌍형성시키고 2개의 항원 결합 부위를 생성하게 한다. 디아바디는, 예를 들어, EP 404,097; WO 93/11161; 및 문헌 [Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448]에 보다 완전히 기재되어 있다. 조작된 항체 변이체에 관한 검토를 위해서는, 일반적으로 문헌 [Holliger and Hudson (2005) Nat. Biotechnol. 23:1126-1136]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "재조합"은 자연에서 존재하지 않는 폴리펩티드 또는 핵산을 지칭한다. 용어 "재조합" 항체는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리되는 항체, 예컨대 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체, 재조합, 조합 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 인간 이뮤노글로불린 유전자에 대한 트랜스제닉인 동물 (예를 들어 마우스)로부터 단리된 항체, 또는 인간 이뮤노글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열로 스플라이싱하는 것을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 지칭한다. 이러한 재조합 항체는 인간화, CDR 그라프팅, 키메라, 시험관내 생성된 (예를 들어, 파지 디스플레이에 의해) 항체를 포함하고, 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 불변 영역을 임의로 포함할 수 있다. 재조합 폴리뉴클레오티드는 보다 긴 폴리뉴클레오티드 서열에 함께 존재하는 2개 이상의 뉴클레오티드 서열 (여기서 2개의 서열은 자연계에서 함께 발견 (예를 들어 부착 또는 융합)되지 않음), 예를 들어 자연에서 보통 함께 발견되지 않는 폴리펩티드를 코딩하는 프로모터, 및 이종 뉴클레오티드 서열 또는 벡터 및 이종 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "단리된" 또는 "정제된"은 그의 자연 상태에서 그와 정상적으로 회합되어 있는 다른 분자로부터 적어도 부분적으로 단리된 분자 (예를 들어, 항체, 핵산 등)를 지칭한다. "단리된 또는 정제된 폴리펩티드"는 다른 생물학적 분자, 예컨대 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 세포 파편 및 성장 배지를 실질적으로 함유하지 않는다. "단리된 또는 정제된 핵산"은 그의 자연 상태에서 폴리뉴클레오티드를 정상적으로 플랭킹하는 핵산으로부터 적어도 부분적으로 분리된다. 따라서, 예를 들어 재조합 기술의 결과로서, 일반적으로 회합되어 있지 않은 조절 또는 코딩 서열에 융합된 폴리뉴클레오티드는 본원에서 단리된 것으로 여겨진다. 이러한 분자는, 예를 들어 숙주 세포의 염색체 내에 또는 핵산 용액 중에 존재하는 경우라해도 단리된 것으로 여겨진다. 일반적으로, 용어 "단리된" 및 "정제된"은, 물질, 또는 물, 완충제 또는 염이 분자의 실험 용도 또는 치료 용도를 실질적으로 방해하는 양으로 존재하지 않는 한, 이러한 물질의 완전한 부재, 또는 물, 완충제 또는 염의 부재를 지칭하는 것은 아니다. 본 발명의 항원 결합 단백질 및 본 발명의 항원 결합 단백질을 코딩하는 핵산은 단리/정제된다.
본원에 사용된 "상동성"은, 최적으로 정렬된 경우에 2개의 폴리뉴클레오티드 사이 또는 2개의 폴리펩티드 서열 사이의 서열 유사성을 지칭한다. 2개의 비교된 서열 둘 다에서의 위치가, 동일한 염기 또는 아미노산 단량체 서브단위로 점유된 경우에, 예를 들어 2개의 DNA 분자 각각에서의 위치가 아데닌으로 점유된 경우에는, 이들 분자는 그 위치에서 상동성이다. 상동성 퍼센트는 두 서열에 의해 공유된 상동 위치의 수를, 비교된 위치의 총 수로 나누고 100을 곱한 것이다. 예를 들어, 서열이 최적으로 정렬될 때 2개의 서열 내의 10개의 위치 중 6개가 일치하거나 상동성이면, 2개의 서열은 60% 상동성이다. 일반적으로, 비교는, 최대 퍼센트 상동성을 제공하도록 이들 두 서열을 정렬시킨 경우에 이루어진다.
본원에 사용된 표현 "세포", "세포주" 및 "세포 배양물"은 교환가능하게 사용되고, 모든 이러한 명칭은 자손을 포함한다. 따라서, 단어 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"는 1차 대상 세포, 및 전달 횟수와는 상관없이 그로부터 유래된 배양물을 포함한다. 고의적이거나 부주의한 돌연변이로 인해, 모든 자손이 정확하게 동일한 DNA 내용물을 갖지는 않을 것으로 또한 이해된다. 원래의 형질전환된 세포에서 스크리닝된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손이 포함된다. 구별되는 명칭이 의도되는 경우에, 이는 문맥으로부터 명백해질 것이다.
본원에 사용된 "배선 서열"은 재배열되지 않은 이뮤노글로불린 DNA 서열의 서열을 지칭한다. 재배열되지 않은 이뮤노글로불린 서열의 임의의 적합한 공급원이 사용될 수 있다. 인간 배선 서열은, 예를 들어 미국 국립 보건원의 관절염 및 근골격 및 피부 질환의 국립 연구소에 대한 웹사이트 상의 조인솔버(JOINSOLVER)® 배선 데이터베이스로부터 획득할 수 있다. 마우스 배선 서열은, 예를 들어, 문헌 [Giudicelli et al. (2005) Nucleic Acids Res. 33:D256-D261]에 기재된 바와 같이 획득될 수 있다.
<표 1> 경쇄 서열 (서열)
<표 2> 중쇄 서열 (서열)
항원 결합 단백질 유도체
다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 항원 결합 단백질의 유도체인 항원 결합 단백질을 제공한다. 본 발명의 항원 결합 단백질 유도체는 CMV에 특이적으로 결합하고, 본원에 (예를 들어, 표 1 및 2, 및 실시예 9에서) 개시된 항체의 VL 도메인 및 VH 도메인과 적어도 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 VL 도메인 및 VH 도메인을 가지면서도, 여전히 목적하는 결합 및 기능적 특성 (예를 들어, CMV 중화)을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질 유도체는 최대 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 초과의 보존적 또는 비 보존적 아미노산 치환을 갖는 VL 및 VH 도메인을 포함하면서도, 여전히 목적하는 결합 및 기능적 특성을 나타낸다.
본 발명의 항원 결합 단백질 유도체는 또한, CMV에 특이적으로 결합하고, 본 발명 (예를 들어, 표 1 및 2, 및 실시예 9에서)의 항원 결합 단백질의 VL 도메인 및 VH 도메인에 대하여, VL 도메인의 CDR (즉 CDR1, CDR2 및 CDR3) 및 본원에 개시된 CDR과 적어도 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 VH 도메인의 CDR을 갖는 그러한 유도체를 포괄하면서도, 여전히 목적하는 결합 및 기능적 특성 (예를 들어, CMV 중화)을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질 유도체는 최대 0, 1, 2, 3 또는 그 초과의 보존적 또는 비 보존적 아미노산 치환을 갖는 개시된 VL 및 VH 도메인의 CDR을 포함하면서도, 여전히 목적하는 결합 및 기능적 특성을 나타낸다.
서열 동일성은, 2개의 서열이 최적으로 정렬되는 경우에, 2개의 폴리펩티드의 아미노산이 동등한 위치에서 동일한 것인 정도를 지칭한다. 서열 동일성은 BLAST 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있으며, 여기서 알고리즘의 파라미터는 각 참조 서열의 전체 길이에 있어서 각 서열 사이의 가장 큰 매칭를 제공하도록 선택된다. 하기 참조문헌은 서열 분석에 종종 사용되는 BLAST 알고리즘에 관한 것이다: BLAST 알고리즘: 문헌 [Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T.L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S.F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656; Wootton, J.C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J.M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70]; 정렬 점수화 시스템: 문헌 [Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3." M.O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol. 219:555-565; States, D.J., et al., (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919; Altschul, S.F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300]; 정렬 통계: 문헌 [Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; 및 Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, New York].
전형적으로 본 발명의 항원 결합 단백질 유도체는, 그 활성이 몰 기준으로 표현되는 경우에 (모 항원 결합 단백질과 비교되는 경우에), 그의 CMV 결합 및/또는 중화 활성의 적어도 10%를 보유한다. 바람직하게는, 본 발명의 항원 결합 단백질 유도체는 모 항원 결합 단백질로서 적어도 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%의 CMV 결합 친화도 및/또는 중화 활성을 보유한다.
본원에 사용된 용어 "보존적 치환"은 단백질에서 아미노산을, 유사한 특성 (예를 들어 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 입체형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 치환하는 것을 지칭하며, 이로써 단백질의 생물학적 활성을 변경하지 않으면서 또는 실질적으로 변경하지 않으면서 이러한 변화가 이루어질 수 있다. 통상의 기술자들은 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역의 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경하지 않는다는 것을 인지하고 있다 (예를 들어, 문헌 [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)] 참조). 또한, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 파괴할 가능성이 더 적다. 본 발명의 항원 결합 단백질의 다양한 실시양태는 본원, 예를 들어 표 1 및 2, 및 실시예 9에서 개시된 서열을 갖는 폴리펩티드 쇄, 또는 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20 또는 그 초과의 보존적 아미노산 치환을 포함하는 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 예시적인 보존적 치환은 표 3에서 설명된다.
<표 3> 예시적인 보존적 아미노산 치환
본 발명의 항원 결합 단백질의 기능-보존적 유도체가 또한 본 발명에서 고려된다. 본원에 사용된 용어 "기능-보존적 유도체"는 1개 이상의 아미노산 잔기가 목적하는 속성, 예컨대 항원 친화도 및/또는 특이성 및/또는 중화 활성을 변경하지 않으면서 변화되는 항원 결합 단백질을 지칭한다. 이러한 변이체는 아미노산을 유사한 특성을 갖는 것으로 대체하는 것, 예컨대 표 3의 보존적 아미노산 치환을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 항-CMV 항원 결합 단백질의 VL 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드, 및 최대 1, 2, 3, 4 또는 5 또는 그 초과의 아미노산 치환을 갖는 본 발명의 항-CMV 항원 결합 단백질의 VH 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드가 또한 제공되면서도, 이는 여전히 높은 친화도 및 특이성을 가지고 CMV에 결합하는 능력 및/또는 CMV를 중화시킬 수 있는 능력을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 VL 도메인 또는 VH 도메인 중 하나 이상에 대해 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50% 서열 상동성을 갖는 VL 도메인 및/또는 VH 도메인을 갖는 항원 결합 단백질이 제공되며, CMV에 대한 특이적 결합을 나타내고/거나, CMV를 중화시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서 본 발명의 항원 결합 단백질은 최대 1, 2, 3, 4 또는 5 또는 그 초과의 아미노산 치환을 갖는 VL 및 VH 도메인 (신호 서열 함유 및 비함유)을 포함하고, CMV에 대한 특이적 결합을 나타내고/거나, CMV를 중화시킬 수 있다.
핵산
본 발명은 본원에 개시된 항-CMV 항원 결합 단백질을 코딩하는 재조합 핵산을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 재조합 핵산은 본원에 개시된 임의의 항원 결합 단백질의 CDR1, CDR2 및 CDR3 (서열 1-135)을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인을 포함하는 항원 결합 단백질을 코딩한다.
한 실시양태에서, 재조합 핵산은 본원에 개시된 임의의 항원 결합 단백질의 CDR1, CDR2 및 CDR3 (서열: 136-270)을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인을 포함하는 항원 결합 단백질을 코딩한다.
한 실시양태에서, 재조합 핵산은 적어도 1개의 경쇄 가변 (VL) 도메인 및 적어도 1개의 중쇄 가변 (VH) 도메인을 포함하는 항원 결합 단백질을 코딩하며, 여기서 VL 도메인은 서열 1-135로부터 선택되는 서열을 갖는 적어도 3개의 CDR을 포함하고, VH 도메인은 서열 136-270으로부터 선택되는 서열을 갖는 적어도 3개의 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 단리된 핵산은 본원에 개시된 경쇄 가변 영역 (표 1 참조) 및 중쇄 가변 영역 (표 2 참조)를 코딩한다. 일부 실시양태에서 단리된 핵산은 단일 핵산 분자 상에 경쇄 및 중쇄 둘 다를 코딩하고, 다른 실시양태에서 경쇄 및 중쇄는 별도의 핵산 분자 상에 코딩된다. 또 다른 실시양태에서 핵산은 추가로 신호 서열을 코딩한다.
본 발명은 본원에 개시된 항-CMV 항원 결합 단백질을 코딩하는 핵산에 혼성화되는 핵산을 추가로 포함한다. 일반적으로, 상기 핵산은 중간 또는 고 엄격도 조건 하에 본원에 개시된 항원 결합 단백질을 코딩하는 핵산에 혼성화되고, 또한 CMV에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하는 항원 결합 단백질을 코딩한다. 제1 핵산 분자는, 이러한 제1 핵산 분자의 단일 가닥 형태가 온도 및 용액 이온 강도의 적절한 조건 하에 제2 핵산 분자에 어닐링할 수 있는 경우에, 이러한 제2 핵산 분자와 "혼성화가능"하다 (예를 들어, 상기 문헌 [Sambrook, et al.] 참조). 온도 및 이온 강도의 조건이 혼성화의 "엄격도"를 결정한다. 전형적인 중간 엄격도의 혼성화 조건은 42℃에서 40% 포름아미드, 5X 또는 6X SSC 및 0.1% SDS이다. 고 엄격도의 혼성화 조건은 42℃ 또는 임의로 보다 고온 (예를 들어, 57℃, 59℃, 60℃, 62℃, 63℃, 65℃ 또는 68℃)에서 50% 포름아미드, 5X 또는 6X SSC (0.15M NaC1 및 0.015M Na-스트레이트)이다. 혼성화는 2개의 핵산이 상보성 서열을 함유하는 것을 필요로 하지만, 혼성화의 엄격도에 따라 염기 사이의 미스매치가 가능하다. 핵산을 혼성화하는데 적절한 엄격도는 관련 기술분야에 널리 공지된 변수인 핵산의 길이 및 상보성의 정도에 좌우된다. 두 뉴클레오티드 서열 간의 유사성 또는 상동성 정도가 더 클수록, 핵산을 혼성화할 수 있는 엄격도가 더 높아진다. 길이가 100개 초과의 뉴클레오티드의 혼성체에 대해서는, 융점을 계산하기 위한 방정식이 유도되었다 (상기 문헌 [Sambrook, et al., 9.50-9.51] 참조). 보다 짧은 핵산, 예를 들어 올리고뉴클레오티드와의 혼성화의 경우에는, 미스매치의 위치가 더 중요해지고, 이 올리고뉴클레오티드의 길이가 그의 특이성을 결정한다 (상기 문헌 [Sambrook, et al., 11.7-11.8] 참조).
항-CMV 항원 결합 단백질 유도체를 코딩하는 핵산이 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명의 재조합 핵산을 포함하는 발현 벡터를 제공하며, 여기서 핵산은 숙주 세포가 상기 벡터로 형질감염되는 경우에, 이러한 숙주 세포에 의해 인식되는 제어 서열과 작동적으로 연결된다. 또한, 본 발명은 본 발명의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포; 및 항원 결합 단백질을 코딩하는 발현 벡터를 보유하는 숙주 세포를 배양 배지 중에서 배양하고, 숙주 세포 또는 배양 배지로부터 항원 결합 단백질을 단리하는 것을 포함하는, 본원에 개시된 항원 결합 단백질을 제조하는 방법을 제공한다.
항-CMV 항원 결합 단백질의 생물학적 특성
본 발명의 항-CMV 항원 결합 단백질은 CMV에 결합하고, 바람직하게는 이를 중화시키는 것이 가능하다.
CMV에 대한 결합은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 항원-적정 ELISA (EIA)로 결합을 측정한다. 재조합 바이러스 단백질 또는 그의 부분 또는 정제된 재조합 복귀돌연변이 비리온인 항원은 96-웰 마이크로타이터 플레이트 상에 고정시킨다. 고정된 항원에 대한 항원 결합 단백질 반응성을 EIA에서 측정한다. 대조군 항원 결합 단백질과 비교 시에 시험 항원 결합 단백질의 강한 반응성 신호는 바이러스 항원에 대한 시험 항원 결합 단백질의 고 친화도를 반영한다.
CMV를 중화시키는 항원 결합 단백질의 능력은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 중화를 바이러스 중화 검정으로 측정한다. 항원 결합 단백질을 규정된 수의 감염성 CMV 비리온과 혼합하고, 혼합물을 CMV 감염에 취약한 세포 (즉, 상피 세포, 예컨대 ARPE-19 또는 MRC-5 세포)에 적용한다. CMV로 감염된 세포는 바이러스 항원, 예컨대 바이러스 극초기 (IE) 항원의 발현에 대한 검정에 의해 검출될 수 있다. 항원 결합 단백질의 부재 하에 감염된 세포와 비교 시에 바이러스 항원 발현을 갖는 세포 수의 감소는 중화 능력을 반영한다 (즉, 항원 결합 단백질이 세포에 대한 바이러스 감염성을 감소시킬 수 있음). 감소된 바이러스 감염성은 세포에 대한 CMV의 결합을 감소시키는 항원 결합 단백질의 능력, 세포 막과의 바이러스 융합을 감소시키는 항원 결합 단백질의 능력, 및/또는 세포 내로의 바이러스 유전 물질의 방출을 감소시키는 항원 결합 단백질의 능력을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 임의의 메카니즘으로 인한 것일 수 있다.
경쟁적 항원 결합 단백질
본 발명은 또한 CMV 상에서 본원에 개시된 임의의 항원 결합 단백질과 동일한 에피토프 또는 중첩된 에피토프에 결합하는 항원 결합 단백질을 포괄한다. 이러한 경쟁적 항원 결합 단백질은 본원에 개시된 임의의 개시된 항원 결합 단백질의 교차-차단 결합을 가능하게 한다. 한 실시양태에서, 경쟁적 항원 결합 단백질은 표 1에 개시된 CDR을 포함하는 경쇄 가변 영역 및/또는 표 2에 개시된 CDR을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질을 교차-차단할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경쟁적 항원 결합 단백질은 표 1에 개시된 경쇄 가변 영역을 포함하고/거나 표 2에 개시된 중쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질을 교차-차단할 수 있다.
표적과 제1 항원 결합 단백질을 포화까지 사전결합하는 것이 표적의 최대-결합의 절반을 달성하는데 필요한 제2 항원 결합 단백질의 농도를 2-, 3-, 4-, 5-, 10-, 20-, 50-, 100-, 200-배 또는 그 초과까지 증가시키는 경우에, 제1 항원 결합 단백질은 제2 항원 결합 단백질의 교차-차단 결합으로 여겨진다.
대안적으로, 각각 결합하는 에피토프가 동일하거나 또는 상당히 중첩되는 경우에, 제1 항원 결합 단백질은 제2 항원 결합 단백질의 교차-차단 결합으로 여겨진다. 한 실시양태에서, 에피토프 결합의 판단은 결정학에 의해 수행된다.
표적
CMV는 단핵구, 대식세포, 수지상 세포, 호중구, 내피 세포, 상피 세포, 섬유모세포, 뉴런, 평활근 세포, 간세포 및 기질 세포를 비롯한 다양한 세포를 생체내 감염시킨다 (Plachter et al. 1996, Adv. Virus Res. 46:195). 임상적 CMV 단리물이 다양한 세포 유형에서 복제되지만, 실험실용 균주 AD169 (Elek & Stern, 1974, Lancet 1:1) 및 타우니(Towne) (Plotkin et al., 1975, Infect. Immun. 12:521)는 섬유모세포에서 거의 독점적으로 복제된다 (Hahn et al., 2004, J. Virol. 78:10023). 섬유모세포에서 바이러스의 일련의 계대배양 및 궁극적인 적응으로부터 발생하는 향성에서의 제한은 감쇠의 마커인 것으로 명시된다 (Gerna et al., 2005, J. Gen. Virol. 86:275; Gerna et al, 2002, J. Gen Virol. 83:1993; Gerna et al, 2003, J. Gen Virol. 84:1431; Dargan et al, 2010, J. Gen Virol. 91:1535). 인간 CMV 실험실용 균주에서 상피 세포, 내피 세포, 백혈구 및 수지상 세포 향성의 손실의 원인이 되는 돌연변이가 3개의 오픈 리딩 프레임 (ORF): UL128, UL130 및 UL131에 맵핑되었다 (Hahn et al., 2004, J. Virol. 78:10023; Wang and Shenk, 2005 J. Virol. 79:10330; Wang and Shenk, 2005 Proc Natl Acad Sci USA. 102:18153). 생화학적 및 재구성 연구는 UL128, UL130 및 UL131이 gH/gL 스캐폴드 상에서 조립되어 펜타머 gH 복합체를 형성한다는 것을 나타낸다 (Wang and Shenk, 2005 Proc Natl Acad Sci USA. 102:1815; Ryckman et al, 2008 J. Virol. 82:60). 비리온에서 상기 복합체를 복원하면, 실험실용 균주에서 바이러스 상피 향성이 복원된다 (Wang and Shenk, 2005 J. Virol. 79:10330).
내피 및 상피 향성의 손실은 백신, 예컨대 타우니로서 이전에 평가받은 것에서의 결함으로서 의심되었다 (Gerna et al, 2002, J. Gen Virol. 83:1993; Gerna et al, 2003, J. Gen Virol. 84:1431). 천연 CMV 감염의 인간 대상체로부터의 혈청 중 중화 항체는 섬유모세포 진입에 대해서보다 바이러스의 상피 진입에 대해 15배 초과로 더 높은 활성을 가진다 (Cui et al, 2008 Vaccine 26:5760). 1차 감염된 인간은 바이러스의 내피 및 상피 진입에 대해 중화 항체를 빠르게 발생시키지만, 바이러스의 섬유모세포 진입에 대해서는 중화 항체를 단지 서서히 발생시킨다 (Gerna et al, 2008 J. Gen. Virol. 89:853). 추가로, 바이러스의 상피 및 내피 진입에 대한 중화 활성은 타우니 백신을 투여받은 인간 대상체로부터의 면역 혈청 중에는 존재하지 않는다 (Cui et al, 2008 Vaccine 26:5760). 더욱 최근에는, CMV 감염된 4명의 공여자로부터의 인간 모노클로날 항체 패널이 기재되어 있으며, 상기 패널로부터의 보다 강력한 중화 클론이 펜타머 gH 복합체의 항원을 인식하였다 (Macagno et al, 2010 J. Virol. 84:1005).
본원에 사용된 용어 "펜타머 gH 복합체" 또는 "gH 복합체"는 CMV 비리온 표면 상에 있는 5개의 바이러스 단백질의 복합체를 지칭한다. 복합체는 gH/gL 스캐폴드 상에서 조립된 UL128, UL130, 및 UL131에 의해 코딩된 단백질로 구성된다 (Wang and Shenk, 2005 Proc Natl Acad Sci USA. 102:1815; Ryckman et al, 2008 J. Virol. 82:60). CMV 균주 AD169로부터의 복합체 단백질의 서열은 진뱅크(GenBank) 수탁 번호 NP_783797.1 (UL128), NP_040067 (UL130), CAA35294.1 (UL131), NP_040009 (gH, UL75로도 공지됨) 및 NP_783793 (gL, UL115로도 공지됨)에 제시되어 있다. 일부 감쇠된 CMV 균주는 단백질이 발현되지 못하도록 UL131에 하나 이상의 돌연변이를 가지며, 이로써 gH 복합체는 형성되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "복귀돌연변이 바이러스" 또는 "복귀돌연변이 비리온"은, 복원된 gH 복합체를 갖고 이에 따라 그의 외피 상에 gH 복합체를 발현하는 CMV를 지칭한다.
항원 결합 단백질의 제조 방법
모노클로날 항체인 항원 결합 단백질은 모 (예를 들어 설치류) 모노클로날 항-CMV 항체를 생산하는 하이브리도마 세포를 사용하여 관련 기술분야에 통상적으로 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 이러한 방법은 문헌 [Kohler, et al., (1975) (Nature 256:495-497)]에서 최초로 개발된 하이브리도마 기술, 뿐만 아니라 트리오마(trioma) 기술 (Hering, et al., (1988) Biomed. Biochim. Acta. 47:211-216 및 Hagiwara, et al., (1993) Hum. Antibod. Hybridomas 4:15), 인간 B-세포 하이브리도마 기술 (Kozbor, et al., (1983) Immunology Today 4:72 및 Cote, et al., (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 80:2026-2030), EBV-하이브리도마 기술 (Cole, et al., in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96, 1985), 및 사이토 펄스(Cyto Pulse) 다챔버 세포 융합 전기천공기 (사이토 펄스 사이언시스, 인크.(Cyto Pulse Sciences, Inc., 미국 메릴랜드주 글렌 버니))를 사용하는 전기장 기반 전기융합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 마우스 비장세포를 단리하고, 이를 PEG에 융합시키거나 또는 표준 프로토콜에 근거하여 전기융합에 의해 마우스 골수종 세포주에 융합시킨다. 이어서, 생성된 하이브리도마를 항원-특이적 항체의 생산에 관하여 스크리닝할 수 있다. 예를 들어, 면역화된 마우스로부터의 비장 림프구의 단세포 현탁액을, 50% PEG를 사용하여 P3X63-Ag8.653 비분비성 마우스 골수종 세포 (ATCC, CRL 1580) 수의 1/6과 융합시킬 수 있다. 세포를 평편 바닥 미세역가 플레이트 내에 대략 2 x 105개 세포/mL로 플레이팅한 다음, 20% 태아 클론 혈청, 18% "653" 조건화 배지, 5% 오리젠(origen) (IGEN), 4 mM L-글루타민, 1 mM L-글루타민, 1 mM 피루브산나트륨, 5 mM HEPES, 0.055 mM 2-메르캅토에탄올, 50 단위/ml 페니실린, 50 mg/ml 스트렙토마이신, 50 mg/ml 젠타마이신 및 1X HAT (시그마(Sigma); 이 HAT는 융합 24시간 후에 첨가함)를 함유하는 선택 배지에서 2주 인큐베이션할 수 있다. 2주 후, HAT를 HT로 대체시킨 배지에서 세포를 배양할 수 있다. 이어서, 개개의 웰을 항-X 모노클로날 IgG 항체에 대한 ELISA에 의해 스크리닝할 수 있다. 광범위한 하이브리도마 성장이 발생하면, 통상적으로 10-14일 후에 배지를 관찰할 수 있다. 항체 분비성 하이브리도마를 재플레이팅하고, 다시 스크리닝하며, 인간 IgG에 대해 여전히 양성인 경우에, 항-CMV 모노클로날 항체를 제한 희석함으로써 2회 이상 서브클로닝할 수 있다. 이어서, 안정한 서브클론을 시험관내 배양하여, 특성화를 위해 조직 배양 배지 중에 소량의 항체를 생성할 수 있다.
본원에 개시된 항-CMV 항원 결합 단백질을 또한 재조합적으로 생산할 수 있다 (예를 들어, 상기 논의된 바와 같은, 이. 콜라이(E. coli)/T7 발현 시스템에서). 이러한 실시양태에서, 본 발명의 항원 결합 단백질 분자 (예를 들어, VH 또는 VL)를 코딩하는 핵산을 pET-기반 플라스미드 내로 삽입하고, 상기 이. 콜라이/T7 시스템에서 발현시킬 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 재조합 항원 결합 단백질을 생산하는 여러 방법이 존재한다. 항원 결합 단백질의 재조합 생산을 위한 방법의 한 예는 미국 특허 번호 4,816,567에 개시되어 있다. 형질전환은 폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 내로 도입하기 위한 임의의 공지된 방법에 의해 실시될 수 있다. 이종 폴리뉴클레오티드를 포유동물 세포 내로 도입하기 위한 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 덱스트란-매개의 형질감염, 인산칼슘 침전, 폴리브렌-매개의 형질감염, 원형질체 융합, 전기천공, 폴리뉴클레오티드(들)의 리포솜 내로의 캡슐화, 유전자총 주사, 및 DNA의 핵 내로의 직접 마이크로주사를 포함한다. 또한, 핵산 분자는 바이러스 벡터에 의해 포유동물 세포 내로 도입될 수 있다. 세포를 형질전환시키는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,399,216; 4,912,040; 4,740,461 및 4,959,455를 참조한다.
항-CMV 항원 결합 단백질은 또한 미국 특허 번호 6,331,415에 설명된 임의의 방법에 의해 합성될 수 있다.
본원에 개시된 항원 결합 단백질의 발현을 위한 숙주로서 이용가능한 포유동물 세포주는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 아메리칸 타입 컬처 컬렉션 (ATCC)으로부터 입수가능한 많은 불멸화 세포주를 포함한다. 이들은 특히, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포, NSO, SP2 세포, HeLa 세포, 새끼 햄스터 신장 (BHK) 세포, 원숭이 신장 세포 (COS), 인간 간세포성 암종 세포 (예를 들어, Hep G2), A549 세포, 3T3 세포, HEK-293 세포 및 수많은 다른 세포주를 포함한다. 포유동물 숙주 세포는 인간, 마우스, 래트, 개, 원숭이, 돼지, 염소, 소, 말 및 햄스터 세포를 포함한다. 특히 바람직한 세포주는 어느 세포주가 높은 발현 수준을 갖는지를 결정함으로써 선택된다. 사용될 수 있는 다른 세포주는 곤충 세포주, 예컨대 Sf9 세포, 양서류 세포, 박테리아 세포, 식물 세포 및 진균 세포이다. 중쇄 또는 그의 항원 결합 부분 또는 단편, 경쇄 및/또는 그의 항원 결합 단편을 코딩하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주 세포 내로 도입되는 경우에, 항원 결합 단백질은 숙주 세포에서의 항원 결합 단백질의 발현, 또는 보다 바람직하게는 숙주 세포가 성장하는 배양 배지 내로 항원 결합 단백질의 분비를 허용하기에 충분한 시간 기간 동안 숙주 세포를 배양함으로써 생산된다.
항원 결합 단백질은 표준 단백질 정제 방법 (예를 들어, 단백질 A 친화도 크로마토그래피)을 사용하여 배양 배지로부터 회수될 수 있다. 추가로, 생산 세포주로부터의 본 발명의 항원 결합 단백질의 발현은 공지된 수많은 기술을 사용하여 증강시킬 수 있다. 예를 들어, 글루타민 신테타제 유전자 발현 시스템 (GS 시스템)은 특정 조건 하에서 발현을 증진시키기 위한 통상적인 접근법이다. GS 시스템은 유럽 특허 번호 0 216 846, 0 256 055 및 0 323 997, 및 유럽 특허 출원 번호 89303964.4와 관련하여 전체적으로 또는 부분적으로 논의된다.
일반적으로, 특정한 세포주 또는 트랜스제닉 동물에서 생산된 당단백질은 세포주 또는 트랜스제닉 동물에서 생산된 당단백질에 대해 특징적인 글리코실화 패턴을 가질 것이다. 따라서, 항원 결합 단백질의 특정한 글리코실화 패턴은 항원 결합 단백질을 생산하는데 사용되는 특정한 세포주 또는 트랜스제닉 동물에 의존할 것이다. 특정한 실시양태에서, 단지 비-푸코실화 N-글리칸만을 포함하는 글리코실화 패턴을 갖는 항원 결합 단백질이 유리할 수 있고, 이는 이러한 항원 결합 단백질이 전형적으로 시험관내 및 생체내 둘 다에서 그의 푸코실화 대응부보다 더 강력한 효능을 나타내기 때문이다 (예를 들어, 문헌 [Shinkawa et al., J. Biol. Chem. 278: 3466-3473 (2003)]; 미국 특허 번호 6,946,292 및 7,214,775). 비-푸코실화 N-글리칸을 갖는 이러한 항원 결합 단백질은 그의 탄수화물 구조가 인간 혈청 IgG에 존재하는 집단의 통상의 성분이기 때문에 그 자체로 면역원성일 가능성은 없다.
이중특이적 또는 이중기능적 항원 결합 단백질은 2개의 상이한 중쇄/경쇄 쌍 및 2개의 상이한 결합 부위를 갖는 인공 하이브리드 항원 결합 단백질이다. 이중특이적 항원 결합 단백질은 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 비롯한 다양한 방법에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Songsivilai, et al., (1990) Clin. Exp. Immunol. 79: 315-321, Kostelny, et al., (1992) J Immunol. 148:1547- 1553]을 참조한다. 또한, 이중특이적 항원 결합 단백질은 "디아바디" (Holliger, et al., (1993) PNAS USA 90:6444-6448) 또는 "야누신(Janusin)" (Traunecker, et al., (1991) EMBO J. 10:3655-3659 및 Traunecker, et al., (1992) Int. J. Cancer Suppl. 7:51-52)으로서 형성될 수 있다.
본 발명의 항원 결합 단백질은 본원에 개시된 항-CMV 항체의 항체 단편을 포함한다. 항체 단편은 IgG를, 예를 들어 펩신에 의해 효소적으로 절단함으로써 생산될 수 있는 F(ab)2 단편을 포함한다. Fab 단편은, 예를 들어 F(ab)2를 디티오트레이톨 또는 메르캅토에틸아민을 사용하여 환원시킴으로써 생산할 수 있다. Fab 단편은 디술피드 가교에 의해 VH-CH1 쇄에 첨부된 VL-CL 쇄이다. F(ab)2 단편은 결국 2개의 디술피드 가교에 의해 첨부된 2개의 Fab 단편이다. F(ab)2 분자의 Fab 부분은 그 사이에 디술피드 가교가 위치하는 Fc 영역의 일부를 포함한다. FV 단편은 VL 또는 VH 영역이다.
일부 실시양태에서, 상이한 불변 도메인은 본원에 제공된 CDR로부터 유래된 인간화 VL 및 VH 영역에 첨부될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항원 결합 단백질의 특정한 의도 용도가 변경된 이펙터 기능을 요구하는 경우에, 인간 IgG1 이외의 중쇄 불변 도메인을 사용할 수 있거나, 또는 하이브리드 IgG1/IgG4를 활용할 수 있다.
인간 IgG1 항체가 긴 반감기, 및 이펙터 기능, 예컨대 보체 활성화 및 항체-의존적 세포성 세포독성을 제공하지만, 이러한 활성은 항체의 모든 용도에 바람직한 것은 아닐 수 있다. 이러한 경우에, 예를 들어, 인간 IgG4 불변 도메인이 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, IgG4 불변 도메인은 EU 시스템에서 위치 228 및 카바트 시스템에서 위치 241에 상응하는 위치에 있는 천연 인간 IgG4 불변 도메인 (스위스-프로트(Swiss-Prot) 기탁 번호 P01861.1)과 상이할 수 있고, 여기서 천연 Ser108은 Pro로 대체되어, 적절한 쇄내 디술피드 결합 형성을 방해할 수 있는 Cys 106 및 Cys109 (EU 시스템에서 위치 Cys 226 및 Cys 229, 및 카바트 시스템에서 위치 Cys 239 및 Cys 242에 상응함) 사이의 잠재적인 쇄내 디술피드 결합을 방지한다. 문헌 [Angal et al. (1993) Mol. Imunol. 30:105]을 참조한다. 다른 경우에, 반감기를 증가시키거나 또는 이펙터 기능을 감소시키기 위해 변형시킨, 변형된 IgG1 불변 도메인이 사용될 수 있다.
항원 결합 단백질 조작
추가로 항-CMV 항원 결합 단백질은 모 항원 결합 단백질의 가변 도메인 내에 프레임워크 잔기에 대해 변형을 포함하도록 조작되어, 예를 들어 항원 결합 단백질의 특성을 개선하는 실시양태가 포함된다. 전형적으로 이러한 프레임워크 변형은 항원 결합 단백질의 면역원성을 감소시키기 위해 이루어진다. 이것은 보통 종의 면역 레퍼토리와 유사한 잔기를 갖는 모 항원 결합 단백질에서 가변 도메인 내에 있는 비-CDR 잔기 (즉 프레임워크 잔기)를 대체함으로써 달성되며, 여기서 항원 결합 단백질은, 예를 들어 인간 치료제의 경우에, 인간 잔기를 사용해야 한다. 이러한 항체는 "인간화" 항원 결합 단백질로서 지칭된다. 일부 경우에, 조작된 (예를 들어 인간화) 항원 결합 단백질의 친화도를 증가시키거나 또는 특이성을 변경하는 것이 바람직하다. 한가지 접근법은 1개 이상의 프레임워크 잔기를 상응하는 배선 서열로 "역돌연변이화"시키는 것이다. 보다 구체적으로, 체세포 돌연변이를 겪은 항원 결합 단백질은, 항원 결합 단백질이 유래된 배선 서열과 상이한 프레임워크 잔기를 함유할 수 있다. 이러한 잔기는 프레임워크 서열을, 항원 결합 단백질이 유도된 배선 서열과 비교함으로써 확인할 수 있다. 또 다른 접근법은 조작된 (예를 들어 인간화) 항원 결합 단백질 중 1개 이상의 위치에서 원래 모 잔기로 복귀시키는 것, 예를 들어 프레임워크 잔기를 대체하는 과정에서 손실될 수 있는 결합 친화도를 복원하는 것이다. (예를 들어, 미국 특허 번호 5,693,762, 미국 특허 번호 5,585,089 및 미국 특허 번호 5,530,101 참조.)
또 다른 유형의 프레임워크 변형은 프레임워크 영역 내의, 또는 심지어 1개 이상의 CDR 영역 내의 1개 이상의 잔기를 돌연변이시켜 T 세포 에피토프를 제거함으로써 항원 결합 단백질의 잠재적인 면역원성을 감소시키는 것을 수반한다. 이러한 접근법은 또한 "탈면역화"로서 지칭되고, 미국 특허 번호 7,125,689에 추가로 상세히 기재되어 있다.
특정한 실시양태에서, 노출된 측쇄를 함유하는 특정의 아미노산을 또 다른 아미노산 잔기로 변화시켜, 다음과 같이 최종 항원 결합 단백질의 보다 큰 화학적 안정성을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 아스파라긴의 탈아미드화는 N-G 또는 D-G 서열 상에서 발생할 수 있고, 폴리펩티드 쇄 내에 킹크를 도입하고 그의 안정성을 감소시키는 이소아스파르트산 잔기를 생성한다 (이소아스파르트산 효과). 특정의 실시양태에서, 본 개시내용의 항원 결합 단백질은 아스파라긴 이성질현상 부위를 함유하지 않는다.
예를 들어, 아스파라긴 (Asn) 잔기를 Gln 또는 Ala로 변화시켜, 임의의 Asn-Gly 서열에서, 특히 CDR 내에서 이소아스파르테이트의 형성에 대한 잠재성을 감소시킬 수 있다. 유사한 문제가 Asp-Gly 서열에서도 발생할 수 있다. [Reissner and Aswad (2003) Cell. Mol. Life Sci. 60:1281]. 이소아스파르테이트 형성은 항체의 그의 표적 항원에 대한 결합을 약화시키거나, 또는 완전히 제거할 수 있다. 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731 at 734]을 참조한다. 한 실시양태에서, 아스파라긴을 글루타민 (Gln)으로 변화시킨다. 탈아미드화의 가능성을 감소시키기 위해 아스파라긴 (Asn) 또는 글루타민 (Gln) 잔기에 인접한 아미노산을 변경시키는 것이 또한 바람직할 수 있으며, 이는 소형 아미노산이 아스파라긴 또는 글루타민에 인접하여 존재할 경우에, 더 큰 비율로 발생한다. 문헌 [Bischoff & Kolbe (1994) J. Chromatog. 662:261]을 참조한다. 또한, CDR 내의 임의의 메티오닌 잔기 (전형적으로, 용매 노출된 Met)도 Lys, Leu, Ala 또는 Phe로 변화시켜, 메티오닌 황이 산화될 확률 (이는 항원 결합 친화도를 감소시킬 수 있고, 또한 최종 항체 제제 중의 분자 이종성의 원인이 될 수 있음)을 감소시킬 수 있다. [상기 문헌]. 한 실시양태에서, 메티오닌은 알라닌 (Ala)으로 변화시킨다. 추가적으로, 잠재적으로 절단가능한 Asn-Pro 펩티드 결합을 방지 또는 최소화하기 위해, CDR에서 발견되는 임의의 Asn-Pro 조합을 Gln-Pro, Ala-Pro 또는 Asn-Ala로 변경시키는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 치환을 갖는 항원 결합 단백질을 후속적으로 스크리닝하여, 이러한 치환이 CMV에 대한 항체의 친화도 또는 특이성, 또는 다른 목적하는 생물학적 활성을 허용되지 않는 수준으로 감소시키지 않는다는 것을 보장한다.
<표 4> 예시적인 안정화 CDR 변이체
VH 및/또는 VL CDR에 대한 변이는 독립적으로 임의의 조합으로 선택될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 임의의 변이는 목적하는 활성 또는 결합 능력이 유지되는 한, 임의의 조합으로 독립적으로 선택될 수 있다.
Fc 영역의 조작
본원에 개시된 항원 결합 단백질은 또한 Fc 영역 내에 변형을 포함하도록 조작되어, 전형적으로 항원 결합 단백질의 하나 이상의 기능적 특성, 예컨대 혈청 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합 및/또는 이펙터 기능 (예를 들어, 항원-의존성 세포성 세포독성)을 변경할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 항원 결합 단백질은 화학적으로 변형될 수 있거나 (예를 들어, 하나 이상의 화학적 모이어티를 항원 결합 단백질에 부착시킬 수 있음), 또는 그의 글리코실화를 변경시키고, 다시 항원 결합 단백질의 하나 이상의 기능적 특성을 변경시키기 위해 변형될 수 있다. 각각의 이들 실시양태가 하기에 추가로 상세하게 기재된다. Fc 영역에서 잔기의 넘버링은 카바트의 EU 인덱스의 것이다.
본원에 개시된 항원 결합 단백질은 또한 변형된 (또는 차단된) Fc 영역을 갖는 항원 결합 단백질을 포함하여 변경된 이펙터 기능을 제공한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,624,821; WO2003/086310; WO2005/120571; WO2006/0057702를 참조한다. 이러한 변형은 면역계의 다양한 반응을 증강 또는 억제하는데 사용될 수 있고, 가능하게는 진단 및 요법에서 이로운 효과가 있을 수 있다. Fc 영역의 변경은 아미노산 변화 (치환, 결실 및 삽입), 글리코실화 또는 탈글리코실화, 및 다중 Fc 부가를 포함한다. 또한, Fc에 대한 변화는 치료 항원 결합 단백질에서 항체의 반감기를 변경하여, 투여 빈도를 감소시키고, 따라서 편의성을 증가시키고, 물질 사용을 감소시킬 수 있다. 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731 at 734-35]을 참조한다.
한 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 중쇄 불변 영역의 힌지 영역 내의 위치 228에 해당하는 위치에서 세린에서 프롤린으로의 돌연변이 (S228P; EU 인덱스)를 포함하는 항체 또는 그의 IgG4 이소형 항체 단편이다. 상기 돌연변이는 힌지 영역 내의 중쇄간 디술피드 가교의 불균일성을 제거하는 것으로 보고되었다 (상기 문헌 [Angal et al.]; 위치 241은 카바트 넘버링 시스템을 기초로 함).
한 실시양태에서, CH1의 힌지 영역은 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수가 증가 또는 감소되도록 변형된다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,677,425에 추가로 기재되어 있다. CH1의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기의 수는, 예를 들어 경쇄 및 중쇄의 조립을 용이하게 하거나 또는 항체의 안정성을 증가 또는 감소시키기 위해 변경된다.
또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 그의 생물학적 반감기를 증가시키도록 변형된다. 다양한 접근법이 가능하다. 예를 들어, 미국 특허 번호 6,277,375에 기재된 바와 같이, 다음 돌연변이 중 하나 이상이 도입될 수 있다: T252L, T254S, T256F. 대안적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해, 항원 결합 단백질은, 미국 특허 번호 5,869,046 및 6,121,022에 기재된 바와 같이, CH1 또는 CL 영역 내에서 변경되어 IgG의 Fc 영역의 CH2 도메인의 2개의 루프로부터 유도된 샐비지 수용체 결합 에피토프를 함유할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, Fc 영역은 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 아미노산 잔기로 대체함으로써 항원 결합 단백질의 이펙터 기능(들)을 변경시킴으로써 변경된다. 예를 들어, 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 및 322로부터 선택된 1개 이상의 아미노산은, 항원 결합 단백질이 이펙터 리간드에 대한 변경된 친화도를 갖지만 모 항원 결합 단백질의 항원 결합 능력을 보유하도록, 상이한 아미노산 잔기로 대체될 수 있다. 친화도가 변경된 이펙터 리간드는, 예를 들어 Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이러한 접근법은 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260에 추가로 상세히 기재되어 있다.
또 다른 예에서, 아미노산 위치 231 및 239 내의 1개 이상의 아미노산 잔기를 변경시켜, 이에 따라 보체를 고정시키는 항원 결합 단백질의 능력을 변경시킨다. 이러한 접근법은 PCT 공개 WO 94/29351에 추가로 기재되어 있다.
또 다른 예에서, Fc 영역은, 하기 위치에서 1개 이상의 아미노산을 변형함으로써, 항체 의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 매개하고/거나 Fcγ 수용체에 대한 항원 결합 단백질의 친화도를 증가 또는 감소시키는 항원 결합 단백질의 능력을 증가 또는 감소시키도록 변형된다: 238, 239, 243, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 264, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 또는 439. 이러한 접근법은 추가로 PCT 공개 WO 00/42072에 기재되어 있다. 더욱이, FcγR1, FcγRII, FcγRIII 및 FcRn에 대한 IgG1 상의 결합 부위는 맵핑된 바 있고, 개선된 결합을 갖는 변이체가 기재되어 있다 (문헌 [Shields et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604] 참조). 위치 256, 290, 298, 333, 334 및 339에서의 특이적 돌연변이는 FcγRIII에 대한 결합을 개선하는 것으로 나타났다. 추가로, 하기의 조합 돌연변이체는 FcγRIII 결합을 개선하는 것으로 나타났다: T256A/S298A, S298A/E333A, S298A/K224A 및 S298A/E333A/K334A.
한 실시양태에서, Fc 영역은, 잔기 243 및 264를 변형함으로써 이펙터 기능을 매개하고/거나 항염증 특성을 증가시키는 항원 결합 단백질의 능력을 감소시키도록 변형된다. 한 실시양태에서, 항원 결합 단백질의 Fc 영역은 위치 243 및 264에서의 잔기를 알라닌으로 변경함으로써 변형된다. 한 실시양태에서, Fc 영역은, 잔기 243, 264, 267 및 328을 변형함으로써 이펙터 기능을 매개하고/거나 항염증 특성을 증가시키는 항체의 능력을 감소시키도록 변형된다.
또 다른 실시양태에서, 항원 결합 단백질은 특정한 글리코실화 패턴을 포함한다. 예를 들어, 비-글리코실화 항원 결합 단백질이 제조될 수 있다 (즉, 항원 결합 단백질은 글리코실화가 결핍됨). 항원 결합 단백질의 글리코실화 패턴은 변경되어, 예를 들어 항원에 대한 항원 결합 단백질의 친화도 또는 결합력을 증가시킬 수 있다. 이러한 변형은, 예를 들어 항원 결합 단백질 서열 내 글리코실화 부위 중 하나 이상을 변경함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 1개 이상의 아미노산 치환은 가변 영역 프레임워크 글리코실화 부위 중 하나 이상을 제거하는 결과를 만들고, 이로써 그 부위에서 글리코실화를 제거할 수 있다. 이러한 비-글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화도 또는 결합력을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,714,350 및 6,350,861을 참조한다.
항원 결합 단백질이 또한 제조될 수 있고, 여기서 글리코실화 패턴은 저푸코실화 또는 비-푸코실화 글리칸을 포함하고, 예컨대 저푸코실화 항원 결합 단백질 또는 비-푸코실화 항원 결합 단백질은 글리칸 상에 감소된 양의 푸코실 잔기를 갖는다. 항원 결합 단백질은 또한 증가된 양의 양분성 GlcNac 구조를 갖는 글리칸을 포함할 수 있다. 이러한 변경된 글리코실화 패턴은 항원 결합 단백질의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증되었다. 이러한 변형은, 예를 들어, 숙주 세포에서 항원 결합 단백질을 발현시킴으로써 달성될 수 있고, 여기서 글리코실화 경로는 유전자 조작되어 특정한 글리코실화 패턴을 갖는 당단백질을 생산하였다. 이들 세포는 관련 기술분야에 기재된 바 있고, 숙주 세포로서 사용될 수 있으며, 여기서 본 발명의 재조합 항원 결합 단백질을 발현시키고, 이에 따라 변경된 글리코실화를 갖는 항원 결합 단백질을 생산할 수 있다. 예를 들어, 세포주 Ms704, Ms705 및 Ms709는 푸코실트랜스퍼라제 유전자, FUT8 (α (1,6)-푸코실트랜스퍼라제)이 결여되어 있어서, Ms704, Ms705 및 Ms709 세포주에서 발현된 항원 결합 단백질은 그의 탄수화물 상에는 푸코스가 결여되어 있다. Ms704, Ms705 및 Ms709 FUT8-/- 세포주는 2개의 대체 벡터를 사용하여 CHO/DG44 세포에서 FUT8 유전자의 표적화된 파괴에 의해 생산되었다 (미국 특허 공개 번호 20040110704 및 문헌 [Yamane-Ohnuki et al. (2004) Biotechnol Bioeng 87:614-22] 참조). 또 다른 예로서, EP 1 176 195는 기능적으로 파괴된 FUT8 유전자 (이는 푸코실 트랜스퍼라제를 인코딩함)를 갖는 세포주를 기재하고 있으며, 이로써 이러한 세포주에서 발현된 항원 결합 단백질이 α-1,6 결합-관련 효소의 감소 또는 제거에 의해 저푸코실화를 나타낸다. EP 1 176 195는 또한, 항원 결합 단백질의 Fc 영역에 결합하는 N-아세틸글루코사민에 푸코스를 첨가하는 것에 대해 낮은 효소 활성을 갖거나 또는 효소 활성을 갖지 않는 세포주, 예를 들어 래트 골수종 세포주 YB2/0 (ATCC CRL 1662)를 기재하고 있다. PCT 공개 WO 03/035835는, 푸코스를 Asn(297)-연결 탄수화물에 부착하는 능력이 감소되고 또한 숙주 세포에서 발현된 항원 결합 단백질의 저푸코실화를 유발하는 변이체 CHO 세포주, Lec13 세포를 기재하고 있다 (또한 문헌 [Shields et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740] 참조). 변형된 글리코실화 프로파일을 갖는 항원 결합 단백질은 또한 PCT 공개 WO 06/089231에 기재된 바와 같이 달걀에서 생산될 수 있다. 대안적으로, 변형된 글리코실화 프로파일을 갖는 항원 결합 단백질은 식물 세포, 예컨대 개구리밥(Lemna)에서 생산될 수 있다 (미국 특허 7,632,983). 식물계에서 항원 결합 단백질의 제조 방법은 미국 특허 6,998,267 및 7,388,081에 개시되어 있다. PCT 공개 WO 99/54342는 당단백질-변형 글리코실 트랜스퍼라제 (예를 들어, β(1,4)-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III (GnTIII))를 발현하도록 조작된 세포주를 기재하고 있으며, 이로써 조작된 세포주에서 발현된 항원 결합 단백질이 항체의 증가된 ADCC 활성을 생성하는 증가된 양분성 GlcNac 구조를 나타낸다 (또한 문헌 [Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17:176-180] 참조).
대안적으로, 항원 결합 단백질의 푸코스 잔기는 푸코시다제 효소를 사용하여 절단 제거될 수 있으며; 예를 들어 푸코시다제 α-L-푸코시다제는 항체로부터 푸코실 잔기를 제거한다 (Tarentino et al. (1975) Biochem. 14:5516-23).
본원에 개시된 항원 결합 단백질은 추가로 하등 진핵생물 숙주 세포에서 생산된 것들을 포함하고, 특히 진균 숙주 세포, 예컨대 효모 및 사상 진균은 유전자 조작되어 포유동물- 또는 인간-유사 글리코실화 패턴을 갖는 당단백질을 생산하였다 (예를 들어, 문헌 [Choi et al., (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100: 5022-5027; Hamilton et al., (2003) Science 301: 1244-1246; Hamilton et al., (2006) Science 313: 1441-1443] 참조). 현재 사용되는 포유동물 세포주에 비해 이들 유전자 변형된 숙주 세포의 특정한 장점은 당단백질의 조성물이 생산될 수 있도록 세포에서 생산된 당단백질의 글리코실화 프로파일을 제어하는 능력이며, 여기서 특정한 N-글리칸 구조가 우세하다 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,029,872 및 미국 특허 번호 7,449,308 참조). 이들 유전자 변형된 숙주 세포는 특정한 N-글리칸 구조를 우세하게 갖는 항원 결합 단백질을 생산하는데 사용되었다 (예를 들어, 문헌 [Li et al., (2006) Nat. Biotechnol. 24: 210-215] 참조).
또한, 진균, 예컨대 효모 또는 사상 진균이 푸코실화 당단백질을 생산하기 위한 능력이 결핍되어 있기 때문에, 이러한 세포에서 생산된 항원 결합 단백질은, 세포가 추가로 변형되어 푸코실화 당단백질을 생산하기 위한 효소적 경로를 포함하지 않는 한, 푸코스가 결핍될 것이다 (예를 들어 PCT 공개 WO2008112092 참조).
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 항원 결합 단백질은 추가로, 하등 진핵 숙주 세포에서 생산되고, 푸코실화 및 비-푸코실화 하이브리드 및 복합 N-글리칸, 예컨대 양분성 종 및 다중안테나형 종, 예컨대 비제한적으로 GlcNAc(1- 4)Man3GlcNAc2; Gal(1-4)GlcNAc(1-4)Man3GlcNAc2; NANA(1-4)Gal(1-4)GlcNAc(1- 4)Man3GlcNAc2와 같은 N-글리칸을 포함하는 것들을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공된 항원 결합 단백질 조성물은 GlcNAcMan5GlcNAc2; GalGlcNAcMan5GlcNAc2; 및 NANAGalGlcNAcMan5GlcNAc2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 하이브리드 N-글리칸을 갖는 항원 결합 단백질을 포함할 수 있다. 특정한 측면에서, 하이브리드 N-글리칸은 조성물 중 우세한 N-글리칸 종이다. 추가 측면에서, 하이브리드 N-글리칸은 조성물 중 하이브리드 N-글리칸의 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 구성하는 특정한 N-글리칸 종이다.
특정한 실시양태에서, 본원에 제공되는 항원 결합 단백질 조성물은 GlcNAcMan3GlcNAc2; GalGlcNAcMan3GlcNAc2; NANAGalGlcNAcMan3GlcNAc2; GlcNAc2Man3GlcNAc2; GalGlcNAc2Man3GlcNAc2; Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2; NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2; 및 NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 복합 N-글리칸을 갖는 항원 결합 단백질을 포함한다. 특정한 측면에서, 복합 N-글리칸은 조성물 중 우세한 N-글리칸 종이다. 추가 측면에서, 복합 N-글리칸은 조성물 중 복합 N-글리칸의 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100%를 구성하는 특정한 N-글리칸 종이다.
특정한 실시양태에서, N-글리칸은 푸코실화된다. 일반적으로, 푸코스는 N-글리칸의 환원 말단에 GlcNAc를 갖는 α1,3-연결, N-글리칸의 환원 말단에 GlcNAc를 갖는 α1,6-연결, N-글리칸의 비-환원 말단에 Gal을 갖는 α1,2-연결, N-글리칸의 비-환원 말단에 GlcNac를 갖는 α1,3-연결, 또는 N-글리칸의 비-환원 말단에 GlcNAc를 갖는 α1,4-연결로 존재한다.
따라서, 상기 당단백질 조성물의 특정 측면에서, 당형태는 Man5GlcNAc2(Fuc), GlcNAcMan5GlcNAc2(Fuc), Man3GlcNAc2(Fuc), GlcNAcMan3GlcNAc2(Fuc), GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), GalGlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc), 및 NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2(Fuc)로 이루어진 군으로부터 선택된 당형태를 생산하는 α1,3-연결 또는 α1,6-연결 푸코스; GlcNAc(Fuc)Man5GlcNAc2, GlcNAc(Fuc)Man3GlcNAc2, GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, GalGlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, Gal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, NANAGal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2, 및 NANA2Gal2GlcNAc2(Fuc1-2)Man3GlcNAc2로 이루어진 군으로부터 선택된 당형태를 생산하는 α1,3-연결 또는 α1,4-연결 푸코스; 또는 Gal(Fuc)GlcNAc2Man3GlcNAc2, Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2, NANAGal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2, 및 NANA2Gal2(Fuc1-2)GlcNAc2Man3GlcNAc2로 이루어진 군으로부터 선택된 당형태를 생산하는 α1,2-연결 푸코스로 존재한다.
추가 측면에서, 항원 결합 단백질은 Man8GlcNAc2, Man7GlcNAc2, Man6GlcNAc2, Man5GlcNAc2, Man4GlcNAc2를 포함하나 이에 제한되지 않는 고 만노스 N-글리칸, 또는 Man3GlcNAc2 N-글리칸 구조로 이루어진 N-글리칸을 포함한다.
상기의 추가 측면에서, 복합 N-글리칸은 푸코실화 및 비-푸코실화 양분성 종 및 다중안테나형 종을 추가로 포함한다.
본원에 사용된 용어 "N-글리칸" 및 "당형태"는 호환가능하게 사용되며, N-연결 올리고사카라이드, 예를 들어 아스파라긴-N-아세틸글루코사민 연결에 의해 폴리펩티드의 아스파라긴 잔기에 부착된 것을 지칭한다. N-연결 당단백질은 단백질 내 아스파라긴 잔기의 아미드 질소에 연결되어 있는 N-아세틸글루코사민 잔기를 함유한다. 당단백질 상에서 발견되는 우세한 당은 글루코스, 갈락토스, 만노스, 푸코스, N-아세틸갈락토사민 (GalNAc), N-아세틸글루코사민 (GlcNAc) 및 시알산 (예를 들어, N-아세틸-뉴라민산 (NANA))이다. 상기 당 기의 프로세싱은 ER의 내강에서 번역과 동시에 발생하고, N-연결 당단백질의 경우에는 골지체에서 번역 후에 계속된다.
N-글리칸은 Man3GlcNAc2 ("Man"은 만노스를 지칭하고; "Glc"는 글루코스를 지칭하고; "NAc"는 N-아세틸을 지칭하고; GlcNAc는 N-아세틸글루코사민을 지칭함)의 통상의 펜타사카라이드 코어를 갖는다. 통상적으로, N-글리칸 구조는 비-환원 말단을 좌측으로, 환원 말단을 우측으로 하여 제시된다. N-글리칸의 환원 말단은 단백질 상의 글리코실화 부위를 포함하는 Asn 잔기에 부착되어 있는 말단이다. N-글리칸은 "트리만노스 코어", "펜타사카라이드 코어" 또는 "소수-만노스 코어"로도 또한 지칭되는 Man3GlcNAc2 ("Man3") 코어 구조에 부가되는 주변 당 (예를 들어, GlcNAc, 갈락토스, 푸코스 및 시알산)을 포함하는 분지 (안테나)의 개수에 있어서 상이하다. N-글리칸은 그의 분지 구성성분 (예를 들어, 고-만노스, 복합 또는 하이브리드)에 따라 분류된다. "고-만노스" 유형 N-글리칸은 5개 이상의 만노스 잔기를 갖는다. "복합" 유형 N-글리칸은 전형적으로 "트리만노스" 코어의 1,3 만노스 아암에 부착된 적어도 1개의 GlcNAc 및 1,6 만노스 아암에 부착된 적어도 1개의 GlcNAc를 갖는다. 복합 N-글리칸은 또한 시알산 또는 유도체 (예를 들어, "NANA" 또는 "NeuAc", 여기서 "Neu"는 뉴라민산을 지칭하고, "Ac"는 아세틸을 지칭함)를 사용하여 임의로 변형된 갈락토스 ("Gal") 또는 N-아세틸갈락토사민 ("GalNAc") 잔기를 가질 수 있다. 복합 N-글리칸은 또한 "양분성" GlcNAc 및 코어 푸코스 ("Fuc")를 포함하는 쇄내 치환을 가질 수 있다. 복합 N-글리칸은 또한 "트리만노스 코어" 상에 다중 안테나를 가질 수 있으며, 이는 종종 "다중 안테나형 글리칸"으로 지칭된다. "하이브리드" N-글리칸은 트리만노스 코어의 1,3 만노스 아암의 말단 상 적어도 1개의 GlcNAc, 및 트리만노스 코어의 1,6 만노스 아암 상 0개 이상의 만노스를 갖는다. 다양한 N-글리칸은 또한 "당형태"로서도 지칭된다.
복합 N-글리칸과 관련하여, 용어 "G-2", "G-1", "G0", "G1", "G2", "A1" 및 "A2"는 하기를 의미한다. "G-2"는 Man3GlcNAc2로 특성화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "G-1"은 GlcNAcMan3GlcNAc2로 특성화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "G0"은 GlcNAc2Man3GlcNAc2로 특성화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "G1"은 GalGlcNAc2Man3GlcNAc2로 특성화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "G2"는 Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2로 특성화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "A1"은 NANAGal2GlcNAc2Man3GlcNAc2로 특성화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭하고; 용어 "A2"는 NANA2Gal2GlcNAc2Man3GlcNAc2로 특성화될 수 있는 N-글리칸 구조를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 용어 G-2", "G-1", "G0", "G1", "G2", "A1" 및 "A2"는 N-글리칸의 환원 말단에서 GlcNAc 잔기에 부착된 푸코스가 결여된 N-글리칸 종을 지칭한다. 상기 용어가 "F"를 포함하는 경우에, "F"는 N-글리칸 종이 N-글리칸의 환원 말단에서 GlcNAc 잔기 상에 푸코스 잔기를 함유한다는 것을 나타낸다. 예를 들어, G0F, G1F, G2F, A1F 및 A2F는 모두 N-글리칸이 N-글리칸의 환원 말단에서 GlcNAc 잔기에 부착된 푸코스 잔기를 추가로 포함한다는 것을 나타낸다. 하등 진핵생물, 예컨대 효모 및 사상 진균은 푸코스를 생산하는 N-글리칸을 정상적으로 생산하지 않는다.
다중안테나형 N-글리칸과 관련하여, 용어 "다중안테나형 N-글리칸"은 N-글리칸의 1,6 아암 또는 1,3 아암의 비-환원 말단을 포함하는 만노스 잔기 상의 GlcNAc 잔기, 또는 N-글리칸의 1,6 아암 및 1,3 아암의 비-환원 말단을 포함하는 각각의 만노스 잔기 상의 GlcNAc 잔기를 추가로 포함하는 N-글리칸을 지칭한다. 따라서, 다중안테나형 N-글리칸은 화학식 GlcNAc(2-4)Man3GlcNAc2, Gal(1-4)GlcNAc(2- 4)Man3GlcNAc2, 또는 NANA(1-4)Gal(1-4)GlcNAc(2- 4)Man3GlcNAc2에 의해 특성화될 수 있다. 용어 "1-4"는 1, 2, 3 또는 4개의 잔기를 지칭한다.
양분성 N-글리칸과 관련하여, 용어 "양분성 N-글리칸"은 GlcNAc 잔기가 N-글리칸의 환원 말단에서 만노스 잔기에 연결되어 있는 N-글리칸을 지칭한다. 양분성 N-글리칸은 화학식 GlcNAc3Man3GlcNAc2를 특징으로 할 수 있고, 여기서 각각의 만노스 잔기는 그의 비-환원 말단에서 GlcNAc 잔기에 연결된다. 대조적으로, 다중안테나형 N-글리칸이 GlcNAc3Man3GlcNAc2로 특성화되는 경우에, 화학식은, 2개의 GlcNAc 잔기가 N-글리칸의 2개의 아암 중 1개의 비-환원 말단에서 만노스 잔기에 연결되고, 1개의 GlcNAc 잔기가 N-글리칸의 다른 아암의 비-환원 말단에서 만노스 잔기에 연결된 것임을 나타낸다.
항원 결합 단백질 접합체
본 발명의 항-CMV 항원 결합 단백질은 또한 화학적 모이어티에 접합될 수 있다. 화학적 모이어티는 특히 중합체, 방사성핵종 또는 세포독성 인자일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 화학적 모이어티는 대상체의 신체에서 항원 결합 단백질의 반감기를 증가시키는 중합체이다. 적합한 중합체는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예를 들어, 2kDa, 5 kDa, 10 kDa, 12kDa, 20 kDa, 30kDa 또는 40kDa의 분자량을 갖는 PEG), 덱스트란 및 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜 (mPEG)을 포함하나 이에 제한되지 않는 친수성 중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 문헌 [Lee, et al., (1999) (Bioconj. Chem. 10:973-981)]은 PEG 접합된 단쇄 항체를 개시하고 있다. 문헌 [Wen, et al., (2001) (Bioconj. Chem. 12:545-553)]은 방사성금속 킬레이트화제 (디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA))에 부착된 PEG와 항체의 접합을 개시하고 있다.
본원에 개시된 항원 결합 단백질은 또한 표지, 예컨대 99Tc,90Y, 111In, 32P, 14C, 125I, 3H, 131I, 11C, 15O, 13N, 18F, 35S, 51Cr, 57To, 226Ra, 60Co, 59Fe, 57Se, 152Eu, 67CU, 217Ci, 211At, 212Pb, 47Sc, 109Pd, 234Th, 및 40K, 157Gd, 55Mn, 52Tr, 및 56Fe와 접합될 수 있다.
본원에 개시된 항원 결합 단백질은 또한, 예를 들어 그의 생물학적 (예를 들어, 혈청) 반감기를 증가시키기 위해 PEG화될 수 있다. 항원 결합 단백질을 PEG화하기 위해, 항원 결합 단백질은 전형적으로, 1개 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 기가 항원 결합 단백질에 부착되는 조건 하에, PEG의 반응성 형태, 예컨대 PEG의 반응성 에스테르 또는 알데히드 유도체와 반응시킨다. 특정한 실시양태에서, PEG화는 반응성 PEG 분자 (또는 유사한 반응성 수용성 중합체)와의 아실화 반응 또는 알킬화 반응을 통해 수행된다. 본원에 사용된 용어 "폴리에틸렌 글리콜"은 다른 단백질, 예컨대 모노 (C1-C10) 알콕시- 또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드를 유도체화하는데 사용되는 PEG의 임의의 형태를 포괄하도록 의도된다. 특정 실시양태에서, PEG화할 항체는 비-글리코실화 항원 결합 단백질이다. 단백질을 PEG화하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 본 발명의 항원 결합 단백질에 적용될 수 있다. 예를 들어, EP 0 154 316 및 EP 0 401 384를 참조한다.
본원에 개시된 항원 결합 단백질은 또한 형광단, 예를 들어, 희토류 킬레이트, 플루오레세인 및 그의 유도체, 로다민 및 그의 유도체, 이소티오시아네이트, 피코에리트린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, o-프탈알데히드, 플루오레사민, 152Eu, 단실, 움벨리페론, 루시페린, 루미날 표지, 이소루미날 표지, 방향족 아크리디늄 에스테르 표지, 이미다졸 표지, 아크리디늄 염 표지, 옥살레이트 에스테르 표지, 에쿼린 표지, 2,3-디히드로프탈라진디온, 비오틴/아비딘, 스핀 표지 및 안정한 자유 라디칼을 비롯한, 형광성 또는 화학발광성 표지에 접합될 수 있다.
문헌 [Hunter, et al., (1962) Nature 144:945; David, et al., (1974) Biochemistry 13:1014; Pain, et al., (1981) J. Immunol. Meth. 40:219; 및 Nygren, J., (1982) Histochem. 및 Cytochem. 30:407]에 기재된 방법을 포함하여, 다양한 모이어티에 항원 결합 단백질을 접합시키기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법이 사용될 수 있다. 항체를 접합하는 방법은 통상적이고, 기술분야에 널리 공지되어 있다.
항-CMV 항원 결합 단백질의 치료 용도
본원에 개시된 단리된 항원 결합 단백질로의 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 비롯한 대상체를 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 치료 방법은 본 발명의 하나 이상의 항원 결합 단백질을 대상체에게 투여하여 수동 면역을 제공하는 것을 포함한다.
"대상체"는 CMV로 감염될 수 있는 포유동물을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 대상체는 예방적으로 또는 치유적으로 치료될 수 있다. 예방적 치료는 1차 감염, 재발성 감염 (즉, 잠복성 CMV의 재활성화로부터 유발된 것) 및 중복-감염 (즉, 환자가 이전에 경험한 것과는 상이한 CMV 균주에 의한 감염으로부터 유발된 것)을 포함하는, CMV 감염의 가능성 또는 중증도를 감소시키기에 충분한 보호 면역을 제공한다. 치유적 치료는 CMV 감염의 중증도를 감소시키거나 또는 재발성 또는 중복 감염의 가능성/중증도를 감소시키기 위해 수행될 수 있다.
본원에 사용된 어구 "수동 면역"은 항원 결합 단백질 형태로 능동 체액성 면역의 전달을 지칭한다. 수동 면역은 투여된 항원 결합 단백질에 의해 인식된 병원체로부터 환자에 대한 즉각적 보호 효과를 제공하고/거나 병원체 감염과 연관된 하나 이상의 병리상태를 개선한다. 그러나, 환자는 병원체에 대한 면역 기억을 발생시키지 못하고, 따라서 병원체로부터 보호를 지속하기 위해 투여된 항원 결합 단백질을 계속 수용해야만 한다. 바람직한 실시양태에서, 모노클로날 항체, 보다 바람직하게는 인간 또는 인간화 모노클로날 항체는 환자에게 투여되어 수동 면역을 부여한다.
치료는 본 발명의 하나 이상의 항원 결합 단백질 또는 그의 단편을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 수행될 수 있다. 제약 조성물은 일반적 집단에게, 특히 CMV 감염 (1차, 재발성 또는 중복 감염)의 위험이 증가된 사람에게, 또는 CMV 감염이 특히 문제가 될 수 있는 사람 (예컨대, 면역손상 개체, 이식 환자 또는 임산부)에게 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 가임 연령의 여성, 특히 임산부는 본 발명의 하나 이상의 항원 결합 단백질을 투여받아 임신 동안 CMV 감염 (1차, 재발성 또는 중복 감염)의 가능성을 감소시킨다.
치료를 필요로 하는 대상체는 이미 감염된 대상체 뿐만 아니라, 용이하게 감염될 수 있는 대상체, 또는 감염 가능성을 감소시키고 싶어하는 대상체를 포함한다. 치료는 잠복성 CMV의 재활성화로 인한 감염을 포함하는, CMV 감염과 연관된 질환의 증상을 개선할 수 있고/거나, CMV 감염의 지속 기간 및/또는 중증도를 단축시킬 수 있다.
CMV 감염 (1차, 재발성 또는 중복 감염)의 위험이 증가되어 있는 사람은 약화된 면역력을 갖는 환자 또는 면역력 약화를 유도하는 요법을 받고 있는 (예컨대, 암 화학요법 또는 방사선 요법을 받고 있거나, 또는 면역억제 약물을 복용하고 있는) 환자를 포함한다. 본원에 사용된 "약화된 면역력"은, 적절하게 작용하지 못하거나 또는 정상적인 건강한 성인 수준으로 작용하지 못하는 면역 반응 때문에, 감염과 싸우는 것이 덜 가능한 면역계의 능력을 지칭한다. 약화된 면역력을 갖는 환자의 예는 영아, 유아, 노인, 임산부인 환자, 또는 면역계의 기능을 이환시키는 질환, 예컨대 HIV 감염 또는 AIDS 환자이다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 항원 결합 단백질은 단독으로, 서로 조합하여, 또는 CMV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 다른 작용제와 조합하여 사용될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 15.1, 57.4, 58.5, 70.7, 124.4, 223.4, 270.7, 276.10, 316.2, 324.4, 347.3 및 272.7로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 CMV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다. 보다 특정한 실시양태에서, 57.4, 58.5, 276.10 및 272.7로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 CMV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 대상체에게 투여된다.
본 발명의 하나 이상의 항-CMV 항원 결합 단백질은 간시클로비르 (GCV), 발간시클로비르 (VGCV), 포스카르넷 (FOS), 시도포비르 (CDV) 및 시토감® (CSL, 인크.(CSL, Inc.), 오스트레일리아 멜버른)를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 하나 또는 다른 추가의 치료제와 공투여될 수 있다. 항원 결합 단백질은 치료제에 연결될 수 있거나 (면역복합체로서), 또는 치료제와 별도로 투여될 수 있다. 후자 (별도 투여)의 경우에, 항원 결합 단백질은 치료제의 투여 전, 투여 후 또는 투여와 동시에 투여될 수 있거나 또는 다른 공지된 요법과 함께 공투여될 수 있다.
"치료하다" 또는 "치료하는"은 치료제, 예컨대 본 발명의 임의의 항원 결합 단백질을 함유하는 조성물을, CMV 감염을 가지고 있거나 또는 CMV 감염을 가질 것으로 의심되는 대상체에게 내부로 또는 외부로 투여하는 것을 의미한다. 전형적으로, 상기 작용제는, 임의의 임상적으로 측정가능한 정도까지 CMV 감염의 하나 이상의 증상(들)의 퇴행을 유도하거나 또는 그의 진행을 억제함으로써, 치료받은 대상체 또는 집단에서 이러한 질환 증상을 경감시키는데 유효한 양으로 투여된다. 임의의 특정한 질환 증상을 경감시키는데 유효한 치료제의 양 ("치료 유효량"으로도 지칭됨)은 질환 상태, 환자의 연령 및 체중, 및 대상체에서 목적하는 반응을 도출하는 치료제의 능력과 같은 인자에 따라 다양할 수 있다. 감염 증상이 경감되었는지의 여부는 의사 또는 다른 전문 건강관리 제공자에 의해 전형적으로 사용되고 있는 임의의 임상 측정에 의해 평가되어, 이러한 증상의 중증도 또는 진행 상태를 평가할 수 있다. 본 발명의 실시양태 (예를 들어, 치료 방법 또는 제조 물품)가 모든 대상체에서 표적 질환 증상(들)을 경감시키는데 유효하지 않을 수 있지만, 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계 시험, 예컨대 스튜던츠(Student's) t-시험, 카이(chi)2-시험, 만 및 휘트니(Mann and Whitney)에 따른 U-시험, 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 시험 (H-시험), 존키어-테릅스트라(Jonckheere-Terpstra)-시험 및 윌콕슨(Wilcoxon)-시험에 의해 결정된 바와 같이, 통계학적으로 유의한 수의 대상체에서 표적 감염 증상(들)을 경감시켜야 한다.
실험적 및 진단 용도
본원에 개시된 항원 결합 단백질은 친화도 정제 작용제로서 사용될 수 있다. 이 과정에서, 항원 결합 단백질은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법을 사용하여 고체 상, 예를 들어 세파덱스(Sephadex) 수지 또는 여과지 상에 고정시킨다. 고정된 항원 결합 단백질을 정제하려는 CMV를 함유한 샘플과 접촉시킨 후, 지지체를, 샘플 내에서 CMV (이는 고정된 항원 결합 단백질에 결합됨)를 제외한 실질적으로 모든 물질을 제거할 적합한 용매로 세척한다. 마지막으로, 지지체를 칼럼으로부터 결합된 CMV를 용리하는 용매로 세척한다. 이러한 고정된 항체는 본 발명의 일부를 형성한다.
본원에 개시된 항-CMV 항원 결합 단백질은 또한 CMV에 대한 진단 검정에서, 예를 들어, 조직 또는 혈청에서의 그의 존재를 검출하는데 유용할 수 있다. 진단 검정은, 본 발명의 항원 결합 단백질을 사용하는 CMV 검출을 위한 다양한 방법, 예컨대 비제한적으로 ELISA, 면역조직화학, 웨스턴 블롯을 사용할 수 있다. 항원 결합 단백질 자체가 표지되어 있고, 따라서 직접 검출될 수 있다. 대안적으로, 항원 결합 단백질은, 이후에 검출되는 표지된 2차 항체에 의해 결합될 수 있다.
정제, 진단 및 검출 용도는 바람직하게는 57.4, 210.4, 216.5, 269.6, 271.1, 272.7, 275.2, 283.7, 292.1, 295.5, 340.6 및 350.1로 이루어진 군으로부터 선택된 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용한다.
제약 조성물 및 투여
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 제제화되는 본원에 기재된 바와 같은 치료 유효량의 항원 결합 단백질을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
항-CMV 항원 결합 단백질의 제약 또는 멸균 조성물을 제조하기 위해 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)]을 참조한다. 제약상 허용되는 담체는 생리학상 상용성인, 즉, 인간에게 투여하기에 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 직장, 척수 또는 표피 투여에 적합할 수 있다 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함).
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 인간에게 투여하기에 적합한 본 발명의 항원 결합 단백질과 혼합된, 상기 기재된 바와 같은 물질을 지칭한다. 본 발명의 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는, 이것이 자연에 존재하지 않거나, 또는 물질의 순도 및/또는 멸균성이 상응하는 천연 물질과 동일하지 않기 때문에, 동일한 형태로 자연에 존재하지 않고, 예를 들어 물질은 인위-제조된다. 예를 들어, 주사용 증류수의 멸균, 박테리아-무함유, 용질-무함유 제제인 주사용 멸균수는 동일한 형태로 자연에 존재하지 않고, 제약상 허용되는 담체로 고려된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 본원에 개시된 하나 이상의 항원 결합 단백질 및 주사용 멸균수를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 제약적 또는 생물학적 제제에 적절한 물의 또 다른 형태일 수 있고, 자연에 존재하는 물과 동일한 것은 아니며, 정제수, 주사용수, 멸균 정제수 및 정박테리아 주사용수를 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 제약상 허용되는 담체로서의 완충제를 포함한다. 완충제가 사용되는 경우에, 완충제의 pH는 바람직하게는 약 5.5 내지 약 8.0의 범위이다. 추가 실시양태에서, pH는 약 5.5 내지 약 7.5, 약 5.5 내지 약 7.0, 약 5.5 내지 약 6.5, 약 6.0 내지 약 8.0, 약 6.0 내지 약 7.5, 약 6.0 내지 약 7.0, 약 6.5 내지 약 7.0, 약 6.0 내지 6.5, 약 6.0 내지 약 6.9, 약 6.2 내지 약 6.75, 또는 약 6.0 내지 약 6.75이다.
제약 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에 멸균이고 안정해야 한다. 치료제 및 진단제의 제제는 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와, 예를 들어 동결건조 분말, 슬러리, 수용액, 현탁액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포솜, 또는 높은 항체 농도에 적합한 다른 질서있는 구조의 형태로 혼합함으로써 제조될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY] 참조).
멸균 주사가능한 용액은, 활성 화합물 (즉, 항체 또는 항원 결합 단백질)을 필요한 치료 유효량으로 적절한 용매 중에, 필요에 따라 하나의 성분 또는 성분의 조합물로 혼입시킨 다음, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 기본적인 분산 매질 및 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 화합물을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 유용한 제조 방법은 활성 성분 플러스 임의의 추가의 바람직한 성분의 분말을, 이전에 멸균-여과된 그의 용액으로부터 수득하는 진공 건조 및 동결-건조이다. 용액의 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 유도될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 항-CMV 항체 또는 그의 단편은 아세트산나트륨 용액 (pH 5-6)에 적절한 농도로 희석되고, NaCl 또는 수크로스가 장성을 위해 첨가된다. 추가의 작용제, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이 안정성을 증진시키기 위해 첨가될 수 있다.
단독으로 또는 또 다른 작용제와 조합되어 투여되는 항원 결합 단백질 조성물의 독성 및 치료 효능은, 예를 들어 LD50 (집단의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50 (집단의 50%에 대한 치료상 유효한 용량)을 결정하기 위해 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비가 치료 지수 (LD50/ ED50)이다. 특정한 측면에서, 높은 치료 지수를 나타내는 항원 결합 단백질이 바람직하다. 이러한 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 획득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 구상하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 다양할 수 있다.
추가 실시양태에서, 본원에 개시된 항원 결합 단백질을 포함하는 조성물은 문헌 [Physicians' Desk Reference 2003 (Thomson Healthcare; 57th edition (November 1, 2002))]에 따라 대상체에게 투여된다.
투여 방식은 다양할 수 있다. 적합한 투여 경로는 경구, 직장, 경점막, 장, 비경구; 근육내, 피하, 피내, 수질내, 척수강내, 직접 뇌실내, 정맥내, 복강내, 비강내, 안내, 흡입, 취입, 국소, 피부, 경피 또는 동맥내를 포함한다.
특정한 실시양태에서, 항-CMV 항원 결합 단백질은 침습성 경로에 의해, 예컨대 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 추가 실시양태에서, 항-CMV 항원 결합 단백질 또는 그의 제약 조성물은 정맥내로, 피하로, 근육내로, 동맥내로, 관절내로 (예를 들어, 관절염성 관절에서), 종양내로, 또는 흡입, 에어로졸 전달에 의해 투여된다. 비-침습성 경로 (예를 들어, 경구로; 예를 들어, 환제, 캡슐 또는 정제)에 의한 투여도 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
조성물은 관련 기술분야에 공지된 의료 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어 미리 충전된 시린지 또는 자동주입기를 비롯한 피하 바늘을 갖는 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 무바늘 피하 주사 장치; 예컨대 미국 특허 번호 6,620,135; 6,096,002; 5,399,163; 5,383,851; 5,312,335; 5,064,413; 4,941,880; 4,790,824 또는 4,596,556에 개시된 장치를 사용하여 투여될 수 있다.
본원에 개시된 제약 조성물은 또한 주입에 의해 투여될 수 있다. 제약 조성물을 투여하는 널리 공지된 임플란트 및 모듈 형태의 예는 다음을 포함한다: 제어된 속도로 의약을 분배하기 위한 이식가능한 마이크로-주입 펌프를 개시하고 있는 미국 특허 번호 4,487,603; 정확한 주입 속도로 의약을 전달하기 위한 의약 주입 펌프를 개시하고 있는 미국 특허 번호 4,447,233; 연속 약물 전달을 위한 가변 유동 이식가능한 주입 장치를 개시하고 있는 미국 특허 번호 4,447,224; 다중-챔버 구획을 갖는 삼투성 약물 전달 시스템을 개시하고 있는 미국 특허 번호 4,439,196. 다수의 다른 이러한 임플란트, 전달 시스템 및 모듈은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
투여 요법은 치료 항원 결합 단백질의 혈청 또는 조직 교체율, 증상의 수준, 치료 항원 결합 단백질의 면역원성, 및 생물학적 매트릭스 내의 표적 세포의 접근성을 비롯한 여러 인자에 따라 달라진다. 바람직하게는, 투여 요법은 원치 않는 표적 질환 상태의 개선을 달성하기 위해 충분한 치료 항원 결합 단백질을 전달하면서, 동시에 부작용을 최소화한다. 따라서, 전달되는 생물학적 물질의 양은 부분적으로 특정한 치료 항원 결합 단백질 및 치료할 상태의 중증도에 따라 달라진다. 치료 항원 결합 단백질의 적절한 용량 선택에 대한 지침이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert, et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602] 참조).
적절한 용량의 결정은, 예를 들어 치료에 영향을 미치는 것으로 관련 기술분야에 공지되어 있거나 의심되는 파라미터 또는 인자를 사용하여 임상의에 의해 이루어진다. 일반적으로, 용량은 최적 용량보다 다소 적은 양으로 시작하여, 그후 임의의 부정적 부작용에 대해 목적하는 또는 최적인 효과가 달성될 때까지 소량 증분으로 증가시킨다. 중요한 진단 척도는, 예를 들어 염증의 증상 또는 생산된 염증성 시토카인의 수준을 포함한다. 일반적으로, 사용될 생물학적 물질이 치료를 위해 표적화되는 동물과 동일한 종으로부터 유래되고, 이에 따라 시약에 대한 임의의 면역 반응을 최소화하는 것이 바람직하다. 인간 대상체의 경우에, 예를 들어 키메라, 인간화 및 완전 인간 항원 결합이 바람직할 수 있다.
본원에 개시된 항원 결합 단백질은 연속 주입에 의해, 또는 예를 들어 매일, 1주에 1-7회, 매주, 격주, 매월, 격월, 매분기, 매반년, 매년 등으로 투여되는 용량에 의해 제공될 수 있다. 용량은, 예를 들어 정맥내로, 피하로, 국소로, 경구로, 비강으로, 직장으로, 근육내로, 뇌내로, 척수내로, 또는 흡입에 의해 제공될 수 있다. 총 1주 용량은 일반적으로 적어도 0.05 μg/kg (체중), 보다 일반적으로 적어도 0.2 μg/kg, 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 10 μg/kg, 100 μg/kg, 0.25 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 5.0 mg/ml, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg 또는 그 초과이다 (예를 들어, 문헌 [Yang, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:427-434; Herold, et al. (2002) New Engl. J. Med. 346:1692-1698; Liu, et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456; Portielji, et al. (20003) Cancer Immunol. Immunother. 52:133-144] 참조). 또한, 용량은 대상체의 혈청 내의 항-CMV 항원 결합 단백질의 사전-결정된 표적 농도, 예를 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300 μg/ml 또는 그 초과를 달성하기 위해 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 항-CMV 항원 결합 단백질은 10, 20, 50, 80, 100, 200, 500, 1000 또는 2500 mg/대상체로 매주, 격주, "매 4주", 매월, 격월 또는 매분기 기준으로 피하로 또는 정맥내로 투여된다.
본원에 사용된 "억제하다" 또는 "치료하다" 또는 "치료"는 CMV 감염과 연관된 증상의 발생의 지연 및/또는 CMV 감염의 증상의 중증도에서의 감소를 포함한다. 이 용어는 존재하는 비제어성 또는 원치 않는 증상의 개선, 추가의 증상의 예방, 및 상기 증상의 근본적인 원인의 개선 또는 예방을 추가로 포함한다. 따라서, 상기 용어는 CMV 감염을 갖거나 또는 이러한 감염의 발생 가능성이 있는 척추동물 대상체에 유익한 결과가 부여되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량", "치료 유효 용량" 및 "유효량"은, 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합하여 세포, 조직 또는 대상체에게 투여될 때 CMV 감염 또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 이러한 감염의 진행의 측정가능한 개선을 유발하는데 유효한 본 발명의 항-CMV 항원 결합 단백질의 양을 지칭한다. 치료 유효 용량은 추가로 증상의 적어도 부분적 개선, 예를 들어 관련 의학적 상태의 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 이러한 상태의 치료, 치유, 예방 또는 개선 속도의 증가를 생성하기에 충분한 항원 결합 단백질의 양을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우에, 치료 유효 용량은 이러한 성분 단독을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우에, 치료 유효 용량은, 조합으로, 연속으로 또는 동시에 투여되든지, 치료 효과를 유발하는 활성 성분들의 합한 양을 지칭한다. 치료제의 유효량은 진단 척도 또는 파라미터의 적어도 10%; 통상적으로 적어도 20%; 바람직하게는 적어도 약 30%; 보다 바람직하게는 적어도 40%, 가장 바람직하게는 적어도 50%의 개선을 유발할 것이다. 유효량은 또한 주관적인 척도가 질환의 중증도 평가에 사용되는 경우에 주관적인 척도의 개선을 생성할 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 유효량은 CMV 복제를 억제하기에 충분한 양이다.
키트.
본 발명의 항원 결합 단백질, 항체 또는 제약 조성물을 포함하는 용기를 포함하는 키트가 또한 본 발명에 포함된다. 본원에 사용된 용어 "용기"는 본 발명의 항원 결합 단백질, 항체 또는 제약 조성물을 유지, 저장 또는 운반하기 위한 인위-제조된 용기를 지칭하며, 바이알, 시린지, 카트리지, 앰플 및 병을 포함한다. 용기는 제약 또는 생물학적 제제를 저장하는데 적합한 임의의 물질, 즉 멸균이고 제제와 비-반응성인 물질, 예컨대 유리로 형성될 수 있다. 유리 용기는 제약 포장에 사용되는 유리에 대한 개론 요건, 예를 들어 미국 및 유럽 약전 (USP 및 EP)에 의해 정의된 기준을 충족시켜야 한다
키트는 사용 지침서; 다른 시약, 예를 들어, 표지, 치료제, 또는 킬레이팅 또는 다르게는 커플링에 유용한 작용제, 표지 또는 치료제에 대한 항체, 또는 투여를 위한 항체를 제조하기 위한 다른 물질; 제약상 허용되는 담체; 및 대상체에 대한 투여를 위한 장치 또는 다른 물질을 비롯한 하나 이상의 다른 요소를 포함할 수 있다.
사용 지침서는, 예를 들어, CMV 감염의 증상을 갖는 환자에서, 제안된 투여량 및/또는 투여 방식을 비롯한, 치료 용도에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 다른 지침서는 킬레이트화제, 표지 또는 치료제에 대한 항체의 커플링에 대한 지침서, 또는 접합된 항체의, 예를 들어, 미반응 접합 성분으로부터의 정제를 위한 지침서를 포함할 수 있다.
실시예:
하기 실시예는 본 발명의 상이한 특징들을 추가로 설명하기 위해 제공되는 것이다. 본 실시예는 또한 본 발명을 수행하는 데 유용한 방법을 예시한다. 본 실시예는 본 청구 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1: 토끼 모노클로날 항체의 패널 생성
AD169에서 펜타머 gH 복합체의 발현을 복원시키고, 복귀돌연변이 바이러스는 MRC-5 및 ARPE-19 세포 둘 다를 감염시킬 수 있다. ATCC로부터의 AD169 (진뱅크 수탁 번호 X17403)를 MRC-5 세포에서 번식시켰다 (Fu et al., 2012, Vaccine 30: 7469-7474; Tang et al., 2011, Vaccine 29: 8350-8356). 복귀돌연변이 바이러스를 문헌 [Fu et al. (2012, Vaccine 30: 7469-7474)] 및 문헌 [Tang et al. (2011, Vaccine 29: 8350-8356)]에 기재된 바와 같이 배양물에서 AD169의 일련의 계대 적응에 의해 생성하였다. AD169 바이러스 및 그의 복귀돌연변이 단리물을 각각 MRC-5 (ATCC 수탁 번호 CRL-171) 또는 ARPE-19 (ATCC 수탁 번호 CRL-2302)에서 확장시켰다.
복귀돌연변이 바이러스 및 그의 모 AD169 바이러스 둘 다는 항원 적정 효소-연결된 면역검정 (EIA)을 사용하여 결정 시에 동일한 수준의 gB를 함유하였다. 도 1a는 gB 모노클로날 항체 B8.6 (IgG2aκ) 및 35.1 (IgG2aκ) (둘 다 내부적으로 발생함)이 두 바이러스에 대해 유사하게 반응한다는 것을 보여준다. 반대로, UL130 단백질-특이적 모노클로날 항체 (3E3 (IgG1κ) 및 3C5 (IgG1κ) (둘 다 프린스톤 대학(Princeton University)의 토마스 센크(Thomas Shenk)가 선의로 제공함; 문헌 [Wang et al., 2005, J Virol 79: 2115-2123] 참조)는 오직 복귀돌연변이 바이러스에 대해서만 반응성을 나타내었고, 모 AD169 바이러스에 대해서는 반응성을 나타내지 않았다 (도 1b).
모노클로날 항체를 3-4월령의 뉴질랜드 백색 암컷 토끼 (코반스(Covance; 펜실베니아주 덴버)에서 특정한 병원체-무함유 콜로니로부터 구입함)에서 생성하였다. 동물을 실험실용 동물의 관리 및 사용에 대한 지침에 따라 머크(Merck) 동물 설비에 개별적으로 수용하였다. 제0주, 제3주 및 제8주에 100 μg 복귀돌연변이 바이러스의 3회 근육내 주사 후에, 1마리 토끼에서의 중화 역가는 제11주에 1:3400으로 상승하였다 (Fu et al., 2012, Vaccine 30: 7469-7474; Tang et al., 2011, Vaccine 29: 8350-8356). 이 토끼를 제14주에 정맥내 500 μg의 복귀돌연변이 바이러스로 부스팅시키고, 비장을 하이브리도마 배양을 위해 4일 후에 수확하였다. 토끼 하이브리도마를 이전에 보고된 프로토콜 (Yu et al., 2010, PLoS One 5: e9072)을 기초로 하여 에피토믹스, 인크.(Epitomics, Inc) (캘리포니아주 벌링게임)에서 생성하였다. 대략 500개의 하이브리도마 배양물을 먼저 토끼 IgG의 생산에 대해 스크리닝하고, 이어서 ARPE-19 세포에서 복귀돌연변이 바이러스를 중화시키는 기능적 검정, 또는 복귀돌연변이 바이러스에의 결합에 대한 ELISA에서 스크리닝하였다. 75개의 배양물을 선택하고, 2개 라운드의 한계 희석을 통해 클로닝하였다. 이들의 활성 확인 후에, 45개의 고유한 세포주를 확립하고 항체 생산을 위해 확장하였다.
토끼 하이브리도마 세포로부터의 모노클로날 항체-코딩 유전자의 클로닝은 악간 변형된 이전에 보고된 절차를 기초로 하였다 (Yu et al., 2010, PLoS One 5:e9072). 간단하게, mRNA를 트리졸(Trizal) 추출 (인비트로젠(Invitrogen), 캘리포니아주 칼스배드)을 사용하여 토끼 하이브리도마 세포로부터 단리하고, 수퍼스크립트(Superscript) II 키트 (인비트로젠)를 사용하여 cDNA를 역전사시켰다. 가변 (VH 및 VL) 영역을 L 쇄 및 H 쇄 프라이머를 사용하여 PCR 증폭시켰다. PCR 산물을 뉴클레오스핀 겔 추출 키트 (마슈레-나겔(Macherey-Nagel), 펜실베니아주 베들레헴)을 사용하여 겔 정제하고, pCR2.1 TA-클론 벡터 (인비트로젠) 내로 라이게이션하고, S-Gal AmpR 플레이트 상에 플레이팅하여 백색 콜로니를 선택하였다. 플라스미드를 미니프렙 키트 (퀴아젠(Qiagen), 캘리포니아주 발렌시아)를 사용하여 다수의 콜로니로부터 추출하고, 각각의 클론을 M13R 및 M13F 서열분석 프라이머를 사용하여 양쪽 방향으로 서열분석하였다. 최종 서열은 적어도 3회의 동일한 서열분석 결과에 의해 확인하였다. 각 모노클로날 항체에 대한 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 CDR 및 프레임워크 영역의 아미노산 서열을 표 10-15에 나타낸다.
실시예 2: 항-CMV 모노클로날 항체의 결합 및 중화 프로파일
모노클로날 항체를 그의 중화 및 바이러스-결합 및 중화 능력에 대해 검정하였다. 중화 검정은 바이러스의 상피 세포 진입을 방지하는 모노클로날 항체의 능력을 평가하였다. 바이러스-결합 검정은 ELISA를 사용하여 비리온에 결합하는 모노클로날 항체의 능력을 평가하였다.
간단하게, 사용된 중화 검정은 감염 24시간 후 바이러스 극초기 (IE) 항원을 발현하는 세포의 조사를 기초로 하였고, 이전에 기재된 바 있었다 (Tang et al., 2011, Vaccine 29:8350-6). 50% 바이러스 진입을 차단하는데 요구되는 항체 농도로 정의되는 EC50 값을 프리즘(Prism)® 5 (그래프패드(GraphPad)® 소프트웨어, 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하여 4-파라미터 곡선 피팅으로부터 계산하였다.
간단하게, 사용된 바이러스-결합 검정은 항원으로서의 복귀돌연변이 비리온에 대한 각 모노클로날 항체의 상대적 결합 친화도를 결정하기 위한 항체-적정 효소-연결된 면역검정 (EIA)이었다. 항원을 최대 농도로, 전형적으로 PBS 중 2 μg/mL로, 96-웰 플루오로눈크(FluoroNunc) 맥시소르프(MaxiSorp)™ 마이크로타이터 플레이트 (써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 매사추세츠주 월섬) 상에 4℃에서 밤새 코팅하였다. 플레이트를 PBS/0.05% 트윈(Tween) 20 중 3% 탈지유를 사용하여 차단하고, 적정에서 모노클로날 항체 0.2 내지 30 μg/mL와 함께 인큐베이션하였다. 플레이트를 항체 인큐베이션 후에 세척하고, 염소-항-토끼-IgG, HRP-접합된 항체 (써던 바이오텍(Southern Biotech), 알라바마주 버밍함)와 반응시켰다. 인큐베이션 및 세척 후에, 형광성 HRP 기질, 10-아세틸-3,7-디히드록시펜옥사진 (ADHP; 비로랩스(Virolabs), 버지니아주 찬틸리)을 웰 당 100 μL로 첨가하여 HRP 농도에 비례하는 농도의 레조루핀을 생성하였다 (High et al., 2005, Anal Biochem 347:159-61 및 Meng et al., 2005, Anal Biochem 345:227-36). 531 nm에서의 여기 신호 및 595 nm에서의 방출 신호를 형광 판독기 (빅터(Victor) III, 퍼킨-엘머, 매사추세츠주 월섬)를 사용하여 측정하였다. EC50 결합 값을 프리즘® 5를 사용하여 4-파라미터 곡선 피팅으로부터 계산하였다.
인간 폴리클로날 CMV 과다면역 IgG (HIG, 시토감®, CSL, 인크. (오스트레일리아 멜버른)에 의해 상업적으로 제작되고 배포됨)를 중화 및 결합 검정에서 양성 대조군으로서 및 실시예 1에 기재된 45종의 모노클로날 항체와 비교 시에 기준으로서 사용하였다 (도 2 참조). 바이러스를 중화시키는 (바이러스 감염을 예방하는) HIG 항체의 능력을 바이러스 극초기 (IE) 항원 발현을 갖는 세포 퍼센트 (y-축)로서 측정하였으며, 항체 농도와 역 상관관계가 있다 (도 2a). 형광 단위의 결합 신호 (y-축)는 항체 농도에 대해 비례하였다 (도 2b). 도 2a에서의 y-축은 바이러스 진입 사건의 지표인 바이러스 극초기 항원 발현을 갖는 세포의 백분율을 나타낸다. 도 2b에서의 y-축은 항체-특이적 형광 신호를 나타낸다. EC50 중화 및 EC50 결합 (각각 바이러스 진입의 50%를 차단하는데 (도 2a) 또는 50% 최대 결합에 도달하는데 (도 2b) 필요한 IgG 농도로서 정의됨)을 4-파라미터 곡선 피팅에 의해 계산하였다. HIG, 즉 시토감®은 1 μg/mL의 EC50 중화 및 2 μg/mL의 EC50 결합을 가졌다.
ARPE-19 세포에서 바이러스를 중화시키거나 또는 ELISA에서 비리온에 반응하는 항체의 능력을 정량화하기 위해, 실시예 1에 기재된 각 항체에 대한 항바이러스 활성 (EC50 중화) 및 결합 친화도 (EC50 결합)를 4-파라미터 곡선 피팅을 통해 계산하였다. EC50이 낮을수록, 각각 중화 활성이 더 양호하거나 또는 결합 친화도가 더 높은 것을 나타낸다. 모노클로날 항체가 부족한 결합 친화도 또는 항바이러스 활성을 갖거나, 또는 전형적 S상 분포에 모두 수렴하지는 않는 데이터 포인트로 피팅된 신뢰할 수 없는 곡선이 존재하는 경우에는, EC50은 임의 배정된 100 μg/mL의 값이고, 이는 바이러스에 대한 중화 또는 결합 기능이 부족함을 나타낸다. 복귀돌연변이 바이러스에 대한 모든 45종의 모노클로날 항체의 결합 및 중화 특징은 표 5에 열거하였다.
<표 5> 항-CMV 항체의 기능적 특성
모든 45종 항체에 대한 중화 (y-축) 대 결합 (x-축)에 대한 EC50 값을 플로팅하여, 결합 친화도가 각 항체에 대한 중화 활성에 어떻게 관련되는지를 이해하였다 (도 2c). HIG에 대한 EC50 중화 활성 (~1 μg/mL, 도 2a)은 도 2c에서 수평 점선으로서 나타내고, 항바이러스 효력을 기반으로 하여 모노클로날 항체를 구분하는데 사용하였다. 도 2c에 나타낸 45종의 모노클로날 항체 중, ≤1 μg/mL의 EC50 중화를 갖는 25종의 모노클로날 항체는 중화 항체로 여겨지고 (선 상위의 삼각형), >1 μg/mL의 EC50 중화를 갖는 20종의 모노클로날 항체는 비-중화 항체로 여겨진다 (선 아래의 원).
0.2 내지 5 μg/mL 범위의 모든 중화 모노클로날 항체에 대한 EC50 결합은 HIG (2 μg/mL)에 필적하였다. 반대로, 대부분의 비-중화 모노클로날 항체는 HIG보다 비리온에 대해 더 높은 결합 친화도를 가졌으며 (도 2c, 하단 좌측 4분면), 이는 결합 친화도가 보다 크다고 해도, 개선된 항바이러스 기능과 연관되지는 않음을 나타낸다.
EC50 중화 ≤0.1 μg/mL를 갖는 모노클로날 항체를 엘리트 중화 항체로서 분류하였다 (표 6 참조). 유사하게, EC50 결합 ≤0.2 μg/mL를 갖는 모노클로날 항체를 엘리트 결합 항체로 지정하였다 (표 6 참조). 이들 모노클로날 항체는 HIG와 비교하여 그의 ≥10-배 중화 능력 또는 결합 친화도로 인하여 지정되었다 (표 5). 모노클로날 항체 57.4는 엘리트 중화제 및 엘리트 결합제 둘 다인 유일한 항체이다.
<표 6> 엘리트 항-CMV 항체
실시예 3: 상피 세포에서의 항체의 중화 능력은 섬유모세포에서의 그의 활성과 상관관계가 없음
HIG는 섬유모세포, 예컨대 MRC-5 세포에 대한 바이러스 진입을 차단할 수 있고, 상피 세포, 즉 ARPE-19 세포에 대한 바이러스 진입을 차단하는데 있어서는 약 10- 내지 15-배 덜 효과적으로 알려져 있다 (Cui et al., 2008, Vaccine 26: 5760-5766). 이는 바이러스가 상피 세포 대 섬유모세포의 감염에 대해 상이한 진입 메카니즘을 사용하고 있음을 시사하였다 (Wang et al., 2007, PNAS 104:20037-42). 따라서, 항체의 패널은 각 모노클로날 항체에 대한 MRC-5 세포에서의 EC50 중화를 측정함으로써 평가되었다 (표 5). MRC-5 세포 (y-축) 대 ARPE-19 세포 (x-축)에 진입하는 바이러스를 차단하는 항체의 EC50 값 사이의 상관관계는 도 3에 나타낸다. 모든 45종의 항체를 3개의 군으로 카테고리화할 수 있다: 군 A에서의 항체는 단지 ARPE-19 세포에서만 바이러스를 중화시키고, 군 B에서의 항체는 양쪽 세포 유형 모두에서 바이러스를 중화시키지만, 군 C에서의 항체는 세포주 중 하나에서 비-중화시킨다 (표 7 참조).
<표 7>
ARPE-19 세포에서 바이러스 진입에 대해 강력한 활성을 갖는 모노클로날 항체, 예컨대 클론 57.4 및 276.10은 섬유모세포에 대한 바이러스 진입을 차단하는데 실패하였다. 11종의 엘리트 중화 모노클로날 항체 중 단 5종 만이 섬유모세포에 대한 바이러스 진입에 대해 활성을 가졌다. 나머지 14종의 중화 모노클로날 항체 중, 11종의 항체는 섬유모세포에 대한 바이러스 진입에 대해 활성을 가졌다. 따라서, 모노클로날 항체의 대략 60%가 상피 세포 및 섬유모세포 둘 다에서 바이러스를 중화시킬 수 있다. ARPE-19 대 MRC-5 세포에서의 중화 능력 사이의 차이는 인간 항체의 결과와 일치하고 (Macagno et al., 2010, J Virol 84:1005-1013), 강력한 엘리트 중화 모노클로날 항체가 섬유모세포에 대해서는 아니지만 상피 세포에 대한 바이러스 진입에 대해 고유한 항원을 인식한다는 생각과 일치한다 (Wang et al., 2007, PNAS 104:20037-42).
실시예 4: 정제된 바이러스에 대한 차등 결합 프로파일
AD169 비리온 및 복귀돌연변이 비리온에 대한 엘리트 중화 및 엘리트 결합 항체 둘 다의 결합 프로파일을 항원-적정 EIA를 사용하여 생성하였다. 계획적으로, 복귀돌연변이 바이러스 및 AD169 바이러스는 펜타머 gH 복합체를 제외하고는 동일한 항원 조성을 가졌다. 따라서, AD169 대 복귀돌연변이 바이러스에 대한 모노클로날 항체의 결합 친화도에서의 임의의 차이는 복귀돌연변이 바이러스 상에 있는 펜타머 gH 복합체의 존재로 인한 것일 가능성이 있었다. 결합 프로파일을 비교하여, 엘리트 중화 항체가, 섬유모세포 진입에 대해서는 아니지만 상피 진입에는 필수적인 펜타머 gH 복합체를 표적화하는지를 평가하였다.
3가지 결합 패턴을 도 4에 예시하였다. 모노클로날 항체는 (a) 단지 복귀돌연변이 바이러스와만 반응하거나 (도 4a에 나타냄, 클론 57.4의 경우), (b) 복귀돌연변이 바이러스 및 AD169 바이러스 둘 다와 반응하지만, 복귀돌연변이 바이러스를 선호하거나 (도 4b에 나타냄, 클론 58.5의 경우) 또는 (c) 복귀돌연변이 바이러스 및 AD169 바이러스 둘 다와 반응하지만, 선호도를 나타내지 않았다 (도 4c에 나타냄, 클론 295.5의 경우). 항체를 ARPE-19 세포에서 그의 EC50 중화 값과 상관관계가 있는 그의 결합 패턴을 기준으로 하여 플로팅하는 경우에, 모든 엘리트 중화제는 단지 복귀돌연변이 바이러스와만 반응하거나 (패턴 A), 또는 복귀돌연변이 바이러스에 대한 선호도를 나타내었다 (패턴 B). 그러나, 11종의 엘리트 결합제 중 9종은 복귀돌연변이 바이러스 또는 AD169 사이의 선호도를 나타내지 않았다 (패턴 C) (클론 210.4, 269.6, 271.1, 272.7, 275.2, 283.7, 292.1, 295.5 및 350.1). 따라서, 강한 중화 항체를 위한 항원은 AD169 바이러스보다 복귀돌연변이 바이러스 상에 더 풍부하게 나타나고, 이는 중화 항체에 대해 우세한 표지인 펜타머 gH 복합체의 존재와 일치한다.
실시예 5: 재조합 펜타머 gH 복합체에 대해 반응성을 갖는 대부분의 중화 항체
엘리트 중화 및 엘리트 결합 항체의 항원 특이성을 추가 특성화하기 위해, 재조합 gB 및 펜타머 gH 복합체를 항체-적정 EIA에 사용하였다. 단일 농도 1 μg/ml에서 재조합 펜타머 gH 대 gB 항원에 대한 항체 반응성은 도 5에 나타낸다. 엘리트 중화 항체 중 어느 것도 gB와 반응하지 않는다는 것은, 엘리트 중화제가 AD169에 대해 중화 활성이 거의 없고 결합이 감소되었다는 사실과 일치하였다. 3종의 엘리트 결합제 (클론 272.7, 350.1 및 210.4)는 gB와 강력하게 반응하였고, 이들 모노클로날 항체 중 어느 것도 AD169 및 복귀돌연변이 바이러스를 중화시키지 않았다. 이 결과는 gB가 상피 세포에서 중화 항체를 도출하는데 효과적이지 않다는 종래의 관찰과 일치하였다 (Cui et al., 2008, Vaccine 26:5760-6; Wang et al., 2011, Vaccine 29:9075-80; Tang et al., 2011, Vaccine 29:8350-6). 반대로, 11종의 엘리트 중화제 중, 8종이 펜타머 gH 복합체와 반응하였다 (클론 57.4, 70.7, 124.4, 270.7, 276.10, 316.2 및 324.4). 7종의 엘리트 결합제 중 단 2종 (클론 292.1 및 269.6)만이 펜타머 gH 복합체와 반응하였고, 이들은 엘리트 중화제와 비교하여 펜타머 gH에 대해 비교적 약한 결합을 가졌다. 따라서, 펜타머 gH 복합체는 대부분의 중화 항체에 의해 인식되는 항원 복합체이고, 펜타머 gH 복합체에 대한 항체의 반응성은 상피 세포에서 그의 중화와 연관된다.
실시예 6: 항-CMV 모노클로날 항체의 계통발생학적 분석
계통수는 전체 VH 영역의 아미노산 서열을 기준으로 하여 구축하였다 (도 6). 중쇄 가변 도메인 CDR3 (HCDR3)이 최선으로 접합-다양성 및 클론 특이성을 나타내기 때문에, 45종의 모노클로날 항체를 그의 HCDR3 서열 상동성을 기준으로 하여 26개 계열 군으로 그룹화하였다. 클러스터 항체 사이의 HCDR3 서열 유사성을 기준으로 하여, 각각 26개 군은 특징적 에피토프에 대한 단일 고유 B-세포 계열로부터 유래할 수 있다. 그렇다면, 동일한 계열 군 내의 모노클로날 항체는 유사한 중화 또는 결합 특성을 가져야 한다. 사실상, 중화 및 결합 모노클로날 항체를 특징적 계열 군으로 크게 분류하였다. 11종의 엘리트 중화 모노클로날 항체 중 8종은 3개 계열 군으로 클러스터링되었다 (군 13, 16, 및 20). 엘리트 중화 모노클로날 항체 347.3 (계열 군 18의 유일한 구성원)은 엘리트 중화 계열 군 16과 밀접하게 관련되었다. 엘리트 중화 모노클로날 항체 276.10을 약한 중화 모노클로날 항체 30.2와 그룹핑하였다. 엘리트 중화제와 같이, 약한 중화 모노클로날 항체는 또한 공통적인 계열 군으로 클러스터링하는 경향이 있었다 (군 1에서 5종의 mAb; 군 6에서 3종의 mAb; 군 17에서 2종의 mAb 및 군 21에서 2종의 mAb가 모두 약한 중화제임). 전체적으로, 7개 계열 군이 25종의 중화 모노클로날 항체 중 20종을 설명하였다. 중화 모노클로날 항체와 달리, 비-중화 모노클로날 항체는 계열 군 9 및 22을 제외하고는 계열 군에 걸쳐 보다 분산되어 있었다. 계열 군 9에서 모든 5종의 모노클로날 항체는 엘리트 또는 중간 결합제였고, 계열 군 22에서 2종의 모노클로날 항체는 엘리트 결합제였다. 10종의 비-중화 모노클로날 항체는 단일 항체의 계열 군에 속하였다. 비-중화 모노클로날 항체에 대한 다수의 독립적 계열은 이들 모노클로날 항체가 다양한 바이러스 항원 및/또는 에피토프에 특이적임을 시사한다. 추가로, 중화 모노클로날 항체와 비교하여 이들 비-중화 모노클로날 항체 간의 관련성 부족은, 이들 모노클로날 항체에 의해 인식되는 항원 표적이 중화 모노클로날 항체에 의해 인식되는 것보다 더 다양하다는 것을 시사한다.
그러나, 여기에는 일부 예외가 존재한다. mAb 250.5 및 mAb 57.4 둘 다는 결합 및 중화 능력 둘 다를 갖지만, 전자는 두 가지 특성에 대해 약한 mAb였고, 후자는 두 가지 특성에 대해 엘리트 mAb였다. 흥미롭게도, mAb 57.4는 중화 계열 군 6 및 결합 계열 군 9와 밀접하게 관련되어 있었다. 마지막으로, 엘리트 결합제인 mAb 350.1 및 약한 중화제인 mAb 117.8은 동일한 HCDR3 서열을 공유하고, 둘 다 계열 군 7에 속하였다.
주어진 모노클로날 항체에 대해, HCDR3의 크기는 종종 증가된 항바이러스 기능 (예컨대 중화) 또는 물리적 상호작용 (예컨대 결합)과 상관관계가 있었다. 따라서, 항체의 기능적 특성을 갖는 항체에 대한 HCDR3 및 경쇄 가변 도메인 CDR3 (LCDR3) 사이의 관계를 분석하였다 (도 7). 11종의 엘리트 중화 mAb는 11종의 엘리트 결합제의 것보다 더 긴 평균 HCDR3을 갖는 반면 (15.6 아미노산 대 12.2; p=0.024), 이들의 LCDR3의 평균 길이는 엘리트 중화제의 경우에는 11.6 아미노산 대 엘리트 결합제의 경우에는 10.8 아미노산으로 대략 동일하였다 (p=0.266). 비교는 또한 모든 중화 mAb (n=25) 대 중화 활성이 없는 것들 (n=20)에 대해 수행하였다. 이러한 비교에서, 중화 기능을 갖는 항체에 대한 HCDR3 및 LCDR3의 평균 크기 (각각 15.9 및 12.3 아미노산)는 중화 활성이 없는 항체에 대한 HCDR3 및 LCDR3의 것 (각각 13.0 및 10.9 아미노산)보다 유의하게 더 길었다 (두 비교 모두에서 p=0.009). 이 결과는 바이러스 중화에 중요한 표적이 긴 HCDR3 또는 LCDR3을 갖는 전구 B 세포 수용체에 의해 우선적으로 인식된다는 것을 나타내었다.
흥미롭게도, 중화 항체에서 발견되는 체세포 돌연변이의 평균 수는 VH 또는 VL에 대한 비-중화 항체에서의 것과 유의하게 상이하지는 않았다 (표 8-9). 체세포 돌연변이 비율을 계산하기 위해, 토끼 항체의 뉴클레오티드 서열을 IMGT (이뮤노 젠틱스 인포메이션스 시스템(ImMuno GeneTics Informations System)®; 문헌 [Lefranc et al., 2003, Dev Comp Immunol 27: 55-77])에 제출하였다. 각 항체에 대해 결정된 V-영역을 가장 유사한 배선 V-영역 서열과 정렬하여 아미노산 돌연변이 (삽입, 결실 또는 치환)의 수를 계산하였다. 이러한 비율은 전체 V-영역 내의 돌연변이 수를 기준으로 결정되었다.
이들 관찰은, 바이러스 중화에 중요한 표적이 복합체이고, 중화를 위한 이들 표적과의 상호작용이 보다 긴 HCDR3 및/또는 LCDR3을 갖는 그러한 항체를 선호한다는 것을 나타내었다. 체세포 돌연변이에 의한 항체 친화도 성숙은 이러한 중화 항체를 개발하는데 2차적인 역할을 수행하였다.
<표 8> 중화 mAb에 대한 체세포 돌연변이
<표 9> 비-중화 mAb에 대한 체세포 돌연변이
실시예 7: 일부 항-CMV 모노클로날 항체에 의한 보체-의존성 바이러스 중화
항체는 보체의 고정 또는 NK 세포의 그의 Fc 영역을 통한 활성화에 의해 이펙터 기능을 발휘할 수 있다 (Strohl, 2009, Curr Opin Biotechnol 20:685). 바이러스 입자 또는 바이러스-감염 세포 상에 나타난 바이러스 항원에 결합함으로써, 이들 항체는 생체내 바이러스-감염 세포의 항원-특이적 바이러스용해 또는 세포독성을 매개할 수 있다. 모든 20종의 비-중화 토끼 모노클로날 항체를 표준 토끼 보체의 존재 하에 그의 바이러스 중화 능력에 대해 시험하였다.
간단하게, 적정에서 모노클로날 항체를 토끼 보체의 존재 또는 부재 하에 바이러스와 혼합하였다 (1:32 부피 희석, 세달란(Cedarlane)으로부터, #CL3111). 실온에서 1시간 인큐베이션 후에, 혼합물을 96-웰 플레이트에 플레이팅된 ARPE-19 세포에 첨가하였다. 세포를 다음날 고정시키고, 이전에 기재된 바와 같이 바이러스 IE 항원의 발현에 대해 염색하였다.
대부분의 모노클로날 항체가 토끼 보체의 존재 또는 부재 하에 중화 활성을 나타내지 않지만, 5종의 비-중화 모노클로날 항체 (클론 202.3, 216.5, 272.7, 275.2, 및 345.1)는 보체가 존재하는 경우에 항바이러스 기능을 나타내었다. 보체-의존성 바이러스 중화는 비리온에 대한 항체 친화도와 관련이 없었고, 에피토프-특이적이지 않았다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 가장 높은 친화도를 갖는 클론인 클론 295.5는 보체의 존재 또는 부재 하에 항바이러스 활성을 갖지 않는다 (도 8a). 클론 272.7 및 350.1 둘 다는 gB 단백질을 인식하지만, 바이러스 중화 검정에 보체를 첨가하는 경우에 단지 클론 272.7만이 바이러스를 중화시킬 수 있다 (도 8b 및 8c). 보체의 존재 하에 클론 272.7에 의한 항바이러스 활성을 4-파라미터 곡선 피팅을 기초로 하여 계산하였고, 보체의 존재 하에 EC50 중화는 0.22 μg/mL로서 추정되었다.
실시예 8: 웨스턴 블롯 분석 및 ELISA에 의한 항-CMV mAb 표적의 확인
정제된 CMV 비리온을 샘플 완충제 (항목 #NP0007, 인비트로젠, 캘리포니아주 칼스배드) 중에 변성시키고, 바이러스 단백질을 SDS-PAGE 상에서 분리하였다. 대부분의 45종의 항체는 특정한 바이러스 단백질 밴드를 인식하는데 실패하였으며 (도 9a), 이는 이들 항체에 의해 인식되는 표적이 자연에서 입체형태적이고, 바이러스 항원이 변성되는 경우에 이들의 에피토프가 부족하게 존재하였음을 시사한다. 그러나, gH에 대해 보고된 분자량 100KDa에 가까운 하나의 특이적 바이러스 단백질 (UL75)이 클론 15.1, 58.5, 223.4, 347.3, 212.6, 240.8 및 203.1에 의해 우세하게 블로팅되었다. 이 결과는 도 9b에서 클론 58.5를 사용하여 추가로 확인되었다.
ELISA (도 4 및 도 5) 및 웨스턴 블롯 분석 (도 9a)로부터의 결과를 기초로 하여, 클론 57.4, 58.5, 272.7 및 276.10에 의해 인식되는 바이러스 항원을 배열하였다. 클론 57.4 및 276.10은 단지 복귀돌연변이 바이러스에만 결합하였고, AD169 바이러스에는 결합하지 않았고 (도 4a), 이들은 재조합 펜타머 gH 복합체에 강력하게 반응하였고, 따라서 이들의 에피토프는 UL128, UL130 및/또는 UL131 단백질로 고유하게 구성되었다. 클론 58.5는 재조합 펜타머 gH 복합체를 인식하고, 웨스턴 블롯에서 gH와 동일한 분자량을 갖는 단백질을 검출하였고, 따라서 이의 표적화 바이러스 항원은 gH였다. 클론 272.7에 의해 인식되는 바이러스 단백질은, ELISA에서 gB의 재조합 형태에 대한 그의 반응성을 기준으로 하여, gB였다 (도 5).
실시예 9: 토끼 항-CMV 항체의 인간화
4종의 토끼 항-CMV 항체 (클론 57.4, 58.5, 272.7, 및 276.10)를 관련 기술분야에서의 방법에 따른 CDR 그라프팅의 개념에 근거하여 인간화하였다 (미국 특허 번호 5,530,101; 5,225,539; 6,693,762). 토끼 중쇄 및 경쇄의 CDR 도메인은 카바트/코티아 (Kabat et al., 1980, J Exp Med 152: 72-84; Yu et al., 2010, PLoS ONE 5: e9072; Haidar et al., 2012, Proteins 80: 896-912)를 참조하여 IMGT의 규칙 (Lefranc et al., 2003, Dev Comp Immunol 27: 55-77)에 근거하여 확인하였다. 간단하게, 주어진 토끼 모노클로날 항체 중쇄 또는 경쇄의, 인간 배선에 대한 최선의 매칭은 IMGT®, 국제 이뮤노 제네틱스 인포메이션 시스템 ®을 통해 확인된다. 추론된 CDR의 서열은 표 10 (서열 1-135) 및 13 (서열 136-270)에 나타내었다. 문헌 [Yu et al., 2010, PLoS ONE 5: e9072 및 Haidar et al., 2012, Proteins 80: 896-912]를 참조하여 미국 특허 번호 5,530,101 및 6,693,762의 CDR 그라프팅 프로토콜의 규칙에 의해 인간화를 달성하였다. 인간화 항체의 발현을 위해, 중쇄 가변 영역은 IgG1 불변 영역과 프레임내 융합하였고, 반면 경쇄 가변 영역은 카파 불변 영역과 플레임내 융합하였다. 대개의 경우, 서로에 대해 1 또는 2개의 아미노산 잔기가 상이한 각 항체에 대해 디자인된 2가지 버전의 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 존재한다. 인간화 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 하기와 같다:
인간화 57.4
인간화 58.5
인간화 272.7
인간화 276.10
다른 실시양태들이 이하의 청구범위 내에 속한다. 여러 실시양태를 제시하고 기술하였지만, 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어남 없이 다양한 변형이 만들어질 수 있다.
<표 10> 경쇄 가변 도메인 CDR 서열
<표 11> 경쇄 가변 도메인 프레임워크 영역 1 및 2 서열
<표 12> 경쇄 가변 도메인 프레임워크 영역 3 및 4 서열
<표 13> 중쇄 가변 도메인 CDR 서열
<표 14> 중쇄 가변 도메인 프레임워크 영역 1 및 2 서열
<표 15> 중쇄 가변 도메인 프레임워크 영역 3 및 4 서열
SEQUENCE LISTING
<110> Merck Sharp & Dohme Corp.
The Board of Regents of the University of Texas System
Fu, Tong-Ming
Wang, Dai
An, Zhiqiang
<120> CMV NEUTRALIZING ANTIGEN BINDING PROTEINS
<130> 23530
<150> 61/833,184
<151> 2013-06-10
<160> 645
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 6
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 88
Gln Ser Ile Gly Ser Asn
1 5
<210> 89
<211> 3
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 89
Ala Ala Ser
1
<210> 90
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 90
Gln Cys Asn Tyr Tyr Leu Asn Asn Ala
1 5
<210> 91
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 91
Gln Asn Ile Gly Ser Arg
1 5
<210> 92
<211> 3
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 92
Arg Thr Ser
1
<210> 93
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 93
Gln Asp His Asp Asp Ile Ser His Ala
1 5
<210> 94
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 94
His Asn Ile Asn Thr Tyr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 95
Arg Ala Ser
1
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<211> 12
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 96
Gln Gln Gly Phe Asn Ser Leu Asn Val Glu Asn Val
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 97
Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Phe
1 5
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 98
Leu Ala Ser
1
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<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 99
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<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 100
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<211> 3
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Ala Ala
1
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<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 102
Gln Ser Ala Tyr Tyr Ser Ser Ser Thr Asp Arg Asn Ala
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<211> 8
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 103
Gln Ser Val Tyr Asn Asp Asn Tyr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
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<400> 104
Tyr Ala Ser
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<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 105
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<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 106
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<211> 3
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<400> 107
Ser Ala Ser
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 108
Ala Gly Gly Tyr Ser Ile Ile Ser Asp Asn Gly
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<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 109
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1 5
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<211> 3
<212> PRT
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<400> 110
Gly Ala Ser
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 111
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<210> 112
<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 112
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<211> 3
<212> PRT
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Asp Ala Ser
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 114
Gln Gln Gly Tyr Met Ile Thr Asn Val Glu Asn Ala
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<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 115
Gln Ser Val Tyr Asn Asn Asn Tyr
1 5
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<211> 3
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 116
Gly Ala Ser
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 117
Gln Gly Tyr Tyr Ser Gly Tyr Ile Tyr Ala
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 118
Gln Ser Val Asn Asn Asn Trp
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<212> PRT
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<400> 119
Gly Ala Ser
1
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<211> 10
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 120
Gln Gly Asp Leu Thr Gly Trp Ile Trp Ala
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<211> 6
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 121
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<400> 122
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1
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 123
Gln Asp His Asp Asp Ile Ser His Ala
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 124
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<400> 125
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gln Asp His Asp Asp Ile Ser His Ala
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<212> PRT
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<400> 127
Gln Asn Ile Gly Ser Arg
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 129
Gln Asp His Asp Asp Ile Ser His Ala
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Tyr His Thr Glu Glu Phe Lys
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 132
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 133
Gln Asn Val Trp Thr Asn Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 134
Arg Ala Ser
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Gly Thr Phe Leu Ser Asn Gly Asp Asn Gly
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 136
Gly Ile Asp Leu Ser Ala Asn Glu
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 138
Gly Arg Val Phe Thr Ser Thr Ser Phe Asp Pro
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 139
Gly Phe Ser Leu Ser Ala Tyr Ser
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<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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Asn Phe
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 142
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<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 144
Val Arg Val Phe Thr Gly Thr Ala Phe Asp Pro
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<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 145
Ala Phe Ser Phe Ser Ser Ser Tyr Tyr
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 146
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 147
Ala Arg Lys Tyr Ala Gly Thr Tyr Phe Ser Arg Tyr Phe Asn Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 148
Gly Phe Ser Leu Ser Asp Tyr Val
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 149
Ile Tyr Gly Ser Gly Arg Ile
1 5
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<211> 15
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 150
Ala Arg Gly Ser Asn Ser Asn Gly Gly Thr Met Tyr Phe Asn Leu
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<210> 151
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 151
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Val
1 5
<210> 152
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 152
Phe Asp Arg Asn Ser Gly Arg
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 153
Ala Arg Gly Ser Tyr Gly Ser Asp Ile Ser Ser Leu Tyr Trp Phe Asp
1 5 10 15
Leu
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<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 154
Gly Phe Ser Phe Ser Ser Val Tyr Asp
1 5
<210> 155
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 155
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1 5
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<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 156
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1 5 10 15
Gly Leu
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<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 157
Gly Phe Ser Leu Ser Ala Tyr Ser
1 5
<210> 158
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 158
Ile Gly His Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 159
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 159
Ala Arg Glu Asp Tyr Arg Tyr Gly Asp Tyr Gly Tyr Tyr Trp Asp Phe
1 5 10 15
Asn Phe
<210> 160
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 160
Gly Phe Ser Phe Asn Asn Ala Tyr Tyr
1 5
<210> 161
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 161
Ile Tyr Val Gly Ser Ser Gly Gly Thr
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<211> 23
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 162
Ala Arg Glu Phe Ala Tyr Tyr Gly Tyr Ile Asp Ala Gly Trp Ala Tyr
1 5 10 15
Val Pro Tyr Gly Met Asp Leu
20
<210> 163
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 163
Gly Phe Ser Phe Ser Asn Ser Tyr Tyr
1 5
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 164
Ile Tyr Thr Ile Ile Gly Asn Thr
1 5
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<211> 21
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 165
Arg Asp Arg Tyr Tyr Tyr Ser Asp Pro Tyr Thr Gly Tyr Ala Tyr Ala
1 5 10 15
Thr Gly Phe Asn Leu
20
<210> 166
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 166
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr His
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 167
Ile Asn Tyr Asn Asn Asn Pro
1 5
<210> 168
<211> 14
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 168
Ala Arg Ala Ala Gly Asn Tyr Tyr Val Gly Ala Leu Asn Leu
1 5 10
<210> 169
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 169
Gly Phe Ser Phe Ser Asn Ser Tyr Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 170
Ile Tyr Thr Arg Ile Thr Asn Thr
1 5
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<211> 21
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 171
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20
<210> 172
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 172
Gly Ile Asp Leu Asn Ser Tyr Glu
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 173
Ile Gly Tyr Gly Gly Ile Thr
1 5
<210> 174
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 174
Ala Arg Leu Phe Thr Ser Thr Ala Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 175
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 175
Gly Phe Ser Phe Ser Asn Ser Tyr Tyr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 176
Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Phe Thr
1 5
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<211> 20
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 177
Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Tyr Thr Tyr Gly Tyr Ala Gly Tyr Gly Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Leu
20
<210> 178
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 178
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Cys Asn
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 179
Ile Ala Ala Ser Gly Asp Ala
1 5
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<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 180
Ala Arg Gly Ser Tyr Ala Ala Tyr Asn Ala Trp Asp Leu
1 5 10
<210> 181
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 181
Gly Phe Thr Ile Gly Ser Asp Tyr Trp
1 5
<210> 182
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 182
Ile Arg Asp Val Gly Gly Gly His Thr
1 5
<210> 183
<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 183
Ala Arg Asp Asn Asp Gly Asp Trp Phe Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 184
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 184
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 185
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 185
Ile Trp Ser Ser Gly Thr Ser
1 5
<210> 186
<211> 16
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 186
Ala Arg Gly Ile Gly Gly Asp Asn Tyr Gly Asp Ile Trp Leu Asp Leu
1 5 10 15
<210> 187
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 187
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Asn Ala
1 5
<210> 188
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 188
Ile Trp Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 189
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 189
Ala Lys Asn Gly Asp Asn Gly Gln Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 190
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 190
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 191
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 191
Ile Gly Ser Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 192
<211> 15
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 192
Ala Arg Gly Gly Tyr Ser Tyr Asp Asp Tyr Thr Pro Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 193
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 193
Gly Phe Thr Ile Ser Ser Asp Tyr Trp
1 5
<210> 194
<211> 9
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 194
Ile Arg Asp Val Gly Gly Gly His Thr
1 5
<210> 195
<211> 13
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 195
Ala Arg Asp Asn Asp Gly Asp Trp Phe Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 196
Gly Phe Ser Leu Ser Ala Tyr Ser
1 5
<210> 197
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 197
Ile Gly His Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 198
<211> 18
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 198
Ala Arg Glu Asp Tyr Arg Tyr Gly Asp Tyr Gly Tyr Tyr Trp Asp Phe
1 5 10 15
Asn Phe
<210> 199
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 199
Gly Phe Ser Leu Ser Ser His Tyr
1 5
<210> 200
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 200
Ile Ser Gly Ser Gly Ser Ala
1 5
<210> 201
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 201
Ala Arg Gly Gly Leu Gly Val Gly Leu Asp Leu
1 5 10
<210> 202
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 202
Gly Phe Ser Leu Ser Asn Tyr Asp
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<210> 203
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 203
Ile Gly Ser Gly Asn Asn Pro
1 5
<210> 204
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 204
Ala Arg Asp Ser Leu Pro Phe Thr Asp Asp Ser Thr Asp Tyr Phe Ala
1 5 10 15
Leu
<210> 205
<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 205
Gly Ile Asp Leu Ser Ala Asn Glu
1 5
<210> 206
<211> 7
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 206
Leu Ser Tyr His Asn Ile Pro
1 5
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<211> 11
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 207
Gly Arg Val Phe Thr Ser Thr Ser Phe Asp Pro
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Phe Ser Phe Ser Asn Ser Tyr Tyr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 209
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1 5
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 210
Arg Asp Arg Tyr Tyr Tyr Ser Asp Pro Tyr Thr Gly Tyr Ala Tyr Ala
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20
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Ile Asp Leu Ser Ala Asn Glu
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Phe Ser Phe Ser Gly Ser Tyr Tyr
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Leu
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Gly Phe Ser Leu Ser Ser Asn Ala
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Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr His
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<400> 256
Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr Tyr
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<400> 257
Ile Tyr Gly Gly Ser Gly Arg Thr
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 258
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Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 259
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<211> 9
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<400> 262
Gly Phe Thr Ile Ser Ser Asp Tyr Trp
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Ile Arg Asp Val Gly Gly Gly Asp Thr
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 264
Ala Arg Asp Asn Asp Gly Asp Trp Phe Tyr Phe Asp Leu
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 265
Gly Ile Asp Leu Ser Thr Tyr Ala
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Gly Phe Ser Phe Ser Asn Ser Tyr Tyr
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<211> 9
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 269
Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Phe Thr
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Tyr Thr Tyr Gly Tyr Ala Gly Tyr Gly Tyr
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20
<210> 271
<211> 26
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 271
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Val Lys Cys Gln Ala Ser
20 25
<210> 272
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 272
Leu Ala Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
<210> 273
<211> 26
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 273
Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
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Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
20 25
<210> 274
<211> 17
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 274
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
<210> 275
<211> 26
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 275
Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
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Gly Thr Val Ala Ile Lys Cys Gln Ala Ser
20 25
<210> 276
<211> 17
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 276
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Arg Leu Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
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<211> 26
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 277
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
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Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser
20 25
<210> 278
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Leu Ala Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Gln Arg Pro Glu Leu Leu Ile
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Tyr
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 279
Glu Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Pro Val Gly
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 280
Val Ala Trp Phe Gln His Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 281
Glu Leu Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
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Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser
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<211> 17
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 282
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
<210> 283
<211> 26
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 283
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
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Gly Thr Val Ala Ile Lys Cys Gln Ala Ser
20 25
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<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 284
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Arg Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
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<211> 26
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 285
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Ala Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser
20 25
<210> 286
<211> 17
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 286
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
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<211> 26
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 287
Glu Leu Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
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Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 288
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro Pro Lys Pro Leu Ile
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Tyr
<210> 289
<211> 26
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 289
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
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Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
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<211> 17
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 290
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
<210> 291
<211> 26
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 291
Glu Arg Asp Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Val Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
20 25
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<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 292
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Arg Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
<210> 293
<211> 26
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 293
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Arg Ala Ser
20 25
<210> 294
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 294
Phe Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
<210> 295
<211> 26
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 295
Glu Leu Val Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
20 25
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 296
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
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<211> 26
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 297
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
20 25
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 298
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
<210> 299
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 299
Glu Leu Asp Met Thr Gln Thr Ala Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly
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Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser
20 25
<210> 300
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 300
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
<210> 301
<211> 26
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 301
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser
20 25
<210> 302
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 302
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
<210> 303
<211> 26
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 303
Glu Leu Asp Leu Thr Gln Thr Pro Ser Pro Val Ser Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser
20 25
<210> 304
<211> 17
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<211> 36
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 389
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Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Glu Val Gln Cys Asp Asp Ala Ala
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Thr Tyr Tyr Cys
35
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<211> 10
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 390
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 391
Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly
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Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Cys Ala Asp Ala Ala
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 393
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 443
Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Tyr Gly
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 446
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 449
Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly Ser Gly Ser Gly
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<210> 450
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<213> Oryctolagus cuniculus
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Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 452
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Thr
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 453
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Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser
20
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<211> 17
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 454
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Ile
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<211> 24
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 455
Gln Ser Val Lys Glu Ser Glu Gly Arg Leu Ile Arg Pro Gly Gly Ser
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<210> 456
<211> 17
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 456
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Thr
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 457
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1 5 10 15
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20 25
<210> 458
<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 458
Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
1 5 10 15
Cys
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<211> 24
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 459
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20
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<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 460
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Val
<210> 461
<211> 24
<212> PRT
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<400> 461
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<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 462
Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly
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Ile
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<211> 24
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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20
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<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 464
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1 5 10 15
Ser
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<211> 24
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 465
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<211> 17
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<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 466
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Ile
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
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20
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<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 468
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Cys
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<213> Oryctolagus cuniculus
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20
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<211> 17
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 470
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Cys
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<213> Oryctolagus cuniculus
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<400> 624
Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
1 5 10
<210> 625
<211> 37
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 625
Phe Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Thr Ser
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35
<210> 626
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 626
Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
1 5 10
<210> 627
<211> 36
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 627
Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys Gly Arg Cys Thr Ile Ser Lys Thr Ser
1 5 10 15
Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala
20 25 30
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35
<210> 628
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 628
Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
1 5 10
<210> 629
<211> 37
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 629
Tyr Tyr Ala Asn Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Lys Thr Ser
1 5 10 15
Ser Thr Thr Val Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr
20 25 30
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35
<210> 630
<211> 11
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<400> 630
Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Ile Ser Ser
1 5 10
<210> 631
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized 57.4 anti-CMV Ab, VL chain
<400> 631
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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100 105 110
Lys
<210> 632
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized 57.4 anti-CMV Ab, VL chain
<400> 632
Glu Leu Gln Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Arg Arg His
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Arg Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Tyr Gly Val Gly Phe
85 90 95
Ser Ser Thr Tyr Gly Asp Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 633
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized 57.4 anti-CMV Ab, VH chain
<400> 633
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Val
20 25 30
Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Ser Ile Val Thr Gly Ser Arg Thr Thr Trp Tyr Ala Ser Trp
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Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe
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Gly Leu Gly Leu Trp Gly Pro Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 634
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized 57.4 anti-CMV Ab, VH chain
<400> 634
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Val
20 25 30
Tyr Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Ser Ile Val Thr Gly Ser Arg Thr Thr Trp Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Glu Tyr Gly His Asp Gly Tyr Val Asp Gly Thr Met
100 105 110
Gly Leu Gly Leu Trp Gly Pro Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 635
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized 58.5 anti-CMV Ab, VL chain
<400> 635
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Thr Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Val Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Asp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 636
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized 58.5 anti-CMV Ab, VL chain
<400> 636
Glu Leu Gln Leu Thr Gln Thr Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Val Tyr Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Asp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 637
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized 58.5 anti-CMV Ab, VH chain
<400> 637
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Tyr
20 25 30
Ser Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Gly His Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Asp Tyr Arg Tyr Gly Asp Tyr Gly Tyr Tyr Trp Asp Phe Asn
100 105 110
Phe Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 638
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized 58.5 anti-CMV Ab, VH chain
<400> 638
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Tyr
20 25 30
Ser Val Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Gly His Ser Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Asp Tyr Arg Tyr Gly Asp Tyr Gly Tyr Tyr Trp Asp Phe Asn
100 105 110
Phe Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 639
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized 272.7 anti-CMV Ab, VL chain
<400> 639
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Asn Tyr Tyr Leu Asn Asn
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 640
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized 272.7 anti-CMV Ab, VL chain
<400> 640
Glu Leu Gln Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Asn Tyr Tyr Leu Asn Asn
85 90 95
Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 641
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized 272.7 anti-CMV Ab, VH chain
<400> 641
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Val Phe Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Val
50 55 60
Asn Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser His Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Thr His Gly Thr Gly Gly Tyr Tyr Leu Trp Gly Pro Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 642
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized 276.10 anti-CMV Ab, VL chain
<400> 642
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser His Asn Ile Asn Thr Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Phe Asn Ser Leu Asn
85 90 95
Val Glu Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 643
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized 276.10 anti-CMV Ab, VL chain
<400> 643
Glu Leu Gln Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser His Asn Ile Asn Thr Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Phe Asn Ser Leu Asn
85 90 95
Val Glu Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 644
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized 276.10 anti-CMV Ab, VH chain
<400> 644
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Gly Ser
20 25 30
Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Asp Gly Asp Leu Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn
50 55 60
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Pro Val Gly Val Gly Ser Ile Tyr Leu Gly
100 105 110
Phe Asp Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 645
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized 276.10 anti-CMV Ab, VH chain
<400> 645
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Gly Ser
20 25 30
Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Cys Ile Asp Gly Asp Leu Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Ala Asn
50 55 60
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Pro Val Gly Val Gly Ser Ile Tyr Leu Gly
100 105 110
Phe Asp Leu Trp Gly Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Claims (26)
- (l-a) 서열 1을 포함하는 상보성 결정 영역 (CDR) 1, 서열 2를 포함하는 CDR2 및 서열 3을 포함하는 CDR3;
(l-b) 서열 4를 포함하는 CDR1, 서열 5를 포함하는 CDR2 및 서열 6을 포함하는 CDR3;
(l-c) 서열 7을 포함하는 CDR1, 서열 8을 포함하는 CDR2 및 서열 9를 포함하는 CDR3;
(l-d) 서열 10을 포함하는 CDR1, 서열 11을 포함하는 CDR2 및 서열 12를 포함하는 CDR3;
(l-e) 서열 13을 포함하는 CDR1, 서열 14를 포함하는 CDR2 및 서열 15를 포함하는 CDR3;
(l-f) 서열 16을 포함하는 CDR1, 서열 17을 포함하는 CDR2 및 서열 18을 포함하는 CDR3;
(l-g) 서열 19를 포함하는 CDR1, 서열 20을 포함하는 CDR2 및 서열 21을 포함하는 CDR3;
(l-h) 서열 22를 포함하는 CDR1, 서열 23을 포함하는 CDR2 및 서열 24를 포함하는 CDR3;
(l-i) 서열 25를 포함하는 CDR1, 서열 26을 포함하는 CDR2 및 서열 27을 포함하는 CDR3;
(l-j) 서열 28을 포함하는 CDR1, 서열 29를 포함하는 CDR2 및 서열 30을 포함하는 CDR3;
(l-k) 서열 31을 포함하는 CDR1, 서열 32를 포함하는 CDR2 및 서열 33을 포함하는 CDR3;
(l-l) 서열 34를 포함하는 CDR1, 서열 35를 포함하는 CDR2 및 서열 36을 포함하는 CDR3;
(l-m) 서열 37을 포함하는 CDR1, 서열 38을 포함하는 CDR2 및 서열 39를 포함하는 CDR3;
(l-n) 서열 40을 포함하는 CDR1, 서열 41을 포함하는 CDR2 및 서열 42를 포함하는 CDR3;
(l-o) 서열 43을 포함하는 CDR1, 서열 44를 포함하는 CDR2 및 서열 45를 포함하는 CDR3;
(l-p) 서열 46을 포함하는 CDR1, 서열 47을 포함하는 CDR2 및 서열 48을 포함하는 CDR3;
(l-q) 서열 49를 포함하는 CDR1, 서열 50을 포함하는 CDR2 및 서열 51을 포함하는 CDR3;
(l-r) 서열 52를 포함하는 CDR1, 서열 53을 포함하는 CDR2 및 서열 54를 포함하는 CDR3;
(l-s) 서열 55를 포함하는 CDR1, 서열 56을 포함하는 CDR2 및 서열 57을 포함하는 CDR3;
(l-t) 서열 58을 포함하는 CDR1, 서열 59를 포함하는 CDR2 및 서열 60을 포함하는 CDR3;
(l-u) 서열 61을 포함하는 CDR1, 서열 62를 포함하는 CDR2 및 서열 63을 포함하는 CDR3;
(l-v) 서열 64를 포함하는 CDR1, 서열 65를 포함하는 CDR2 및 서열 66을 포함하는 CDR3;
(l-w) 서열 67을 포함하는 CDR1, 서열 68을 포함하는 CDR2 및 서열 69를 포함하는 CDR3;
(l-x) 서열 70을 포함하는 CDR1, 서열 71을 포함하는 CDR2 및 서열 72를 포함하는 CDR3;
(l-y) 서열 73을 포함하는 CDR1, 서열 74를 포함하는 CDR2 및 서열 75를 포함하는 CDR3;
(l-z) 서열 76을 포함하는 CDR1, 서열 77을 포함하는 CDR2 및 서열 78을 포함하는 CDR3;
(l-a') 서열 79를 포함하는 CDR1, 서열 80을 포함하는 CDR2 및 서열 81을 포함하는 CDR3;
(l-b') 서열 82를 포함하는 CDR1, 서열 83을 포함하는 CDR2 및 서열 84를 포함하는 CDR3;
(l-c') 서열 85를 포함하는 CDR1, 서열 86을 포함하는 CDR2 및 서열 87을 포함하는 CDR3;
(l-d') 서열 88을 포함하는 CDR1, 서열 89를 포함하는 CDR2 및 서열 90을 포함하는 CDR3;
(l-e') 서열 91을 포함하는 CDR1, 서열 92를 포함하는 CDR2 및 서열 93을 포함하는 CDR3;
(l-f') 서열 94를 포함하는 CDR1, 서열 95를 포함하는 CDR2 및 서열 96을 포함하는 CDR3;
(l-g') 서열 97을 포함하는 CDR1, 서열 98을 포함하는 CDR2 및 서열 99를 포함하는 CDR3;
(l-h') 서열 100을 포함하는 CDR1, 서열 101을 포함하는 CDR2 및 서열 102를 포함하는 CDR3;
(l-i') 서열 103을 포함하는 CDR1, 서열 104를 포함하는 CDR2 및 서열 105를 포함하는 CDR3;
(l-j') 서열 106을 포함하는 CDR1, 서열 107을 포함하는 CDR2 및 서열 108을 포함하는 CDR3;
(l-k') 서열 109를 포함하는 CDR1, 서열 110을 포함하는 CDR2 및 서열 111을 포함하는 CDR3;
(l-l') 서열 112를 포함하는 CDR1, 서열 113을 포함하는 CDR2 및 서열 114를 포함하는 CDR3;
(l-m') 서열 115를 포함하는 CDR1, 서열 116을 포함하는 CDR2 및 서열 117을 포함하는 CDR3;
(l-n') 서열 118을 포함하는 CDR1, 서열 119를 포함하는 CDR2 및 서열 120을 포함하는 CDR3;
(l-o') 서열 121을 포함하는 CDR1, 서열 122를 포함하는 CDR2 및 서열 123을 포함하는 CDR3;
(l-p') 서열 124를 포함하는 CDR1, 서열 125를 포함하는 CDR2 및 서열 126을 포함하는 CDR3;
(l-q') 서열 127을 포함하는 CDR1, 서열 128을 포함하는 CDR2 및 서열 129를 포함하는 CDR3;
(l-r') 서열 130을 포함하는 CDR1, 서열 131을 포함하는 CDR2 및 서열 132를 포함하는 CDR3; 및
(l-s') 서열 133을 포함하는 CDR1, 서열 134를 포함하는 CDR2 및 서열 135를 포함하는 CDR3
으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하며; 시토메갈로바이러스 (CMV)에 특이적으로 결합하는 재조합 항원 결합 단백질. - 제1항에 있어서, CDR1, CDR2 및 CDR3이
(l-b) 서열 4를 포함하는 CDR1, 서열 5를 포함하는 CDR2 및 서열 6을 포함하는 CDR3;
(l-g) 서열 19를 포함하는 CDR1, 서열 20을 포함하는 CDR2 및 서열 21을 포함하는 CDR3;
(l-k) 서열 31을 포함하는 CDR1, 서열 32를 포함하는 CDR2 및 서열 33을 포함하는 CDR3;
(l-o) 서열 43을 포함하는 CDR1, 서열 44를 포함하는 CDR2 및 서열 45를 포함하는 CDR3;
(l-u) 서열 61을 포함하는 CDR1, 서열 62를 포함하는 CDR2 및 서열 63을 포함하는 CDR3;
(l-b') 서열 82를 포함하는 CDR1, 서열 83을 포함하는 CDR2 및 서열 84를 포함하는 CDR3;
(l-d') 서열 88을 포함하는 CDR1, 서열 89를 포함하는 CDR2 및 서열 90을 포함하는 CDR3;
(l-f') 서열 94를 포함하는 CDR1, 서열 95를 포함하는 CDR2 및 서열 96을 포함하는 CDR3;
(l-l') 서열 112를 포함하는 CDR1, 서열 113을 포함하는 CDR2 및 서열 114를 포함하는 CDR3;
(l-m') 서열 115를 포함하는 CDR1, 서열 116을 포함하는 CDR2 및 서열 117을 포함하는 CDR3; 및
(l-r') 서열 130을 포함하는 CDR1, 서열 131을 포함하는 CDR2 및 서열 132를 포함하는 CDR3
으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고, 항원 결합 단백질은 CMV를 중화시키는 것인 재조합 항원 결합 단백질. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 인간화 항체인 재조합 항원 결합 단백질.
- 제1항에 있어서, 경쇄 가변 영역 도메인이 서열 631, 632, 635, 636, 639, 640, 642 및 643으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 재조합 항원 결합 단백질.
- 제1항에 있어서, 경쇄 가변 영역이
(a) (l-a)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 271을 포함하는 프레임워크 영역 (FR) 1, 서열 272를 포함하는 FR2, 서열 361을 포함하는 FR3 및 서열 362를 포함하는 FR4;
(b) (l-b)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 273을 포함하는 FR1, 서열 274를 포함하는 FR2, 서열 363을 포함하는 FR3 및 서열 364를 포함하는 FR4;
(c) (l-c)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 275를 포함하는 FR1, 서열 276을 포함하는 FR2, 서열 365를 포함하는 FR3 및 서열 366을 포함하는 FR4;
(d) (l-d)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 277을 포함하는 FR1, 서열 278을 포함하는 FR2, 서열 367을 포함하는 FR3 및 서열 368을 포함하는 FR4;
(e) (l-e)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 279를 포함하는 FR1, 서열 280을 포함하는 FR2, 서열 369를 포함하는 FR3 및 서열 370을 포함하는 FR4;
(f) (l-f)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 281을 포함하는 FR1, 서열 282를 포함하는 FR2, 서열 371을 포함하는 FR3 및 서열 372를 포함하는 FR4;
(g) (l-g)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 283을 포함하는 FR1, 서열 284를 포함하는 FR2, 서열 373을 포함하는 FR3 및 서열 374를 포함하는 FR4;
(h) (l-h)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 285를 포함하는 FR1, 서열 286을 포함하는 FR2, 서열 375를 포함하는 FR3 및 서열 376을 포함하는 FR4;
(i) (l-i)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 287을 포함하는 FR1, 서열 288을 포함하는 FR2, 서열 377을 포함하는 FR3 및 서열 378을 포함하는 FR4;
(j) (l-j)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 289를 포함하는 FR1, 서열 290을 포함하는 FR2, 서열 379를 포함하는 FR3 및 서열 380을 포함하는 FR4;
(k) (l-k)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 291을 포함하는 FR1, 서열 292를 포함하는 FR2 , 서열 381을 포함하는 FR3 및 서열 382를 포함하는 FR4;
(l) (l-l)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 293을 포함하는 FR1, 서열 294를 포함하는 FR2, 서열 383을 포함하는 FR3 및 서열 384를 포함하는 FR4;
(m) (l-m)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 295를 포함하는 FR1, 서열 296을 포함하는 FR2, 서열 385를 포함하는 FR3 및 서열 386을 포함하는 FR4;
(n) (l-n)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 297을 포함하는 FR1, 서열 298을 포함하는 FR2, 서열 387을 포함하는 FR3 및 서열 388을 포함하는 FR4;
(o) (l-o)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 299를 포함하는 FR1, 서열 300을 포함하는 FR2, 서열 389를 포함하는 FR3 및 서열 390을 포함하는 FR4;
(p) (l-p)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 301을 포함하는 FR1, 서열 302를 포함하는 FR2, 서열 391을 포함하는 FR3 및 서열 392를 포함하는 FR4;
(q) (l-q)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 303을 포함하는 FR1, 서열 304를 포함하는 FR2, 서열 393을 포함하는 FR3 및 서열 394를 포함하는 FR4;
(r) (l-r)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 305를 포함하는 FR1, 서열 306을 포함하는 FR2, 서열 395를 포함하는 FR3 및 서열 396을 포함하는 FR4;
(s) (l-s)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 307을 포함하는 FR1, 서열 308을 포함하는 FR2, 서열 397을 포함하는 FR3 및 서열 398을 포함하는 FR4;
(t) (l-t)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 309를 포함하는 FR1, 서열 310을 포함하는 FR2, 서열 399를 포함하는 FR3 및 서열 400을 포함하는 FR4;
(u) (l-u)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 311을 포함하는 FR1, 서열 312를 포함하는 FR2, 서열 401을 포함하는 FR3 및 서열 402를 포함하는 FR4;
(v) (l-v)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 313을 포함하는 FR1, 서열 314를 포함하는 FR2, 서열 403을 포함하는 FR3 및 서열 404를 포함하는 FR4;
(w) (l-w)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 315를 포함하는 FR1, 서열 316을 포함하는 FR2, 서열 405를 포함하는 FR3 및 서열 406을 포함하는 FR4;
(x) (l-x)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 317을 포함하는 FR1, 서열 318을 포함하는 FR2, 서열 407을 포함하는 FR3 및 서열 408을 포함하는 FR4;
(y) (l-y)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 319를 포함하는 FR1, 서열 320을 포함하는 FR2, 서열 409를 포함하는 FR3 및 서열 410을 포함하는 FR4;
(z) (l-z)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 321을 포함하는 FR1, 서열 322를 포함하는 FR2, 서열 411을 포함하는 FR3 및 서열 412를 포함하는 FR4;
(a') (l-a')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 323을 포함하는 FR1, 서열 324를 포함하는 FR2, 서열 413을 포함하는 FR3 및 서열 414를 포함하는 FR4;
(b') (l-b')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 325를 포함하는 FR1, 서열 326을 포함하는 FR2, 서열 415를 포함하는 FR3 및 서열 416을 포함하는 FR4;
(c') (l-c')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 327을 포함하는 FR1, 서열 328을 포함하는 FR2, 서열 417을 포함하는 FR3 및 서열 418을 포함하는 FR4;
(d') (l-d')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 329를 포함하는 FR1, 서열 330을 포함하는 FR2, 서열 419를 포함하는 FR3 및 서열 420을 포함하는 FR4;
(e') (l-e')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 331을 포함하는 FR1, 서열 332를 포함하는 FR2, 서열 421을 포함하는 FR3 및 서열 422를 포함하는 FR4;
(f') (l-f')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 333을 포함하는 FR1, 서열 334를 포함하는 FR2, 서열 423을 포함하는 FR3 및 서열 424를 포함하는 FR4;
(g') (l-g')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 335를 포함하는 FR1, 서열 336을 포함하는 FR2, 서열 425를 포함하는 FR3 및 서열 426을 포함하는 FR4;
(h') (l-h')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 337을 포함하는 FR1, 서열 338을 포함하는 FR2, 서열 427을 포함하는 FR3 및 서열 428을 포함하는 FR4;
(i') (l-i')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 339를 포함하는 FR1, 서열 340을 포함하는 FR2, 서열 429를 포함하는 FR3 및 서열 430을 포함하는 FR4;
(j') (l-j')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 341을 포함하는 FR1, 서열 342를 포함하는 FR2, 서열 431을 포함하는 FR3 및 서열 432를 포함하는 FR4;
(k') (l-k')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 343을 포함하는 FR1, 서열 344를 포함하는 FR2, 서열 433을 포함하는 FR3 및 서열 434를 포함하는 FR4;
(l') (l-l')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 345를 포함하는 FR1, 서열 346을 포함하는 FR2, 서열 435를 포함하는 FR3 및 서열 436을 포함하는 FR4;
(m') (l-m')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 347을 포함하는 FR1, 서열 348을 포함하는 FR2, 서열 437을 포함하는 FR3 및 서열 438을 포함하는 FR4;
(n') (l-n')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 349를 포함하는 FR1, 서열 350을 포함하는 FR2, 서열 439를 포함하는 FR3 및 서열 440을 포함하는 FR4;
(o') (l-o')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 351을 포함하는 FR1, 서열 352를 포함하는 FR2, 서열 441을 포함하는 FR3 및 서열 442를 포함하는 FR4;
(p') (l-p')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 353을 포함하는 FR1, 서열 354를 포함하는 FR2, 서열 443을 포함하는 FR3 및 서열 444를 포함하는 FR4;
(q') (l-q')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 355를 포함하는 FR1, 서열 356을 포함하는 FR2, 서열 445를 포함하는 FR3 및 서열 446을 포함하는 FR4;
(r') (l-r')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 357을 포함하는 FR1, 서열 358을 포함하는 FR2, 서열 447을 포함하는 FR3 및 서열 448을 포함하는 FR4; 및
(s') (l-s')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 359를 포함하는 FR1, 서열 360을 포함하는 FR2, 서열 449를 포함하는 FR3 및 서열 450을 포함하는 FR4
로 이루어진 군으로부터 선택된 FR1, FR2, FR3 및 FR4를 추가로 포함하는 것인 재조합 항원 결합 단백질. - (h-a) 서열 136을 포함하는 CDR1, 서열 137을 포함하는 CDR2 및 서열 138을 포함하는 CDR3;
(h-b) 서열 139를 포함하는 CDR1, 서열 140을 포함하는 CDR2 및 서열 141을 포함하는 CDR3;
(h-c) 서열 142를 포함하는 CDR1, 서열 143을 포함하는 CDR2 및 서열 144를 포함하는 CDR3;
(h-d) 서열 145를 포함하는 CDR1, 서열 146을 포함하는 CDR2 및 서열 147을 포함하는 CDR3;
(h-e) 서열 148을 포함하는 CDR1, 서열 149를 포함하는 CDR2 및 서열 150을 포함하는 CDR3;
(h-f) 서열 151을 포함하는 CDR1, 서열 152를 포함하는 CDR2 및 서열 153을 포함하는 CDR3;
(h-g) 서열 154를 포함하는 CDR1, 서열 155를 포함하는 CDR2 및 서열 156을 포함하는 CDR3;
(h-h) 서열 157을 포함하는 CDR1, 서열 158을 포함하는 CDR2 및 서열 159를 포함하는 CDR3;
(h-i) 서열 160을 포함하는 CDR1, 서열 161을 포함하는 CDR2 및 서열 162를 포함하는 CDR3;
(h-j) 서열 163을 포함하는 CDR1, 서열 164를 포함하는 CDR2 및 서열 165를 포함하는 CDR3;
(h-k) 서열 166을 포함하는 CDR1, 서열 167을 포함하는 CDR2 및 서열 168을 포함하는 CDR3;
(h-l) 서열 169를 포함하는 CDR1, 서열 170을 포함하는 CDR2 및 서열 171을 포함하는 CDR3;
(h-m) 서열 172를 포함하는 CDR1, 서열 173을 포함하는 CDR2 및 서열 174를 포함하는 CDR3;
(h-n) 서열 175를 포함하는 CDR1, 서열 176을 포함하는 CDR2 및 서열 177을 포함하는 CDR3;
(h-o) 서열 178을 포함하는 CDR1, 서열 179를 포함하는 CDR2 및 서열 180을 포함하는 CDR3;
(h-p) 서열 181을 포함하는 CDR1, 서열 182를 포함하는 CDR2 및 서열 183을 포함하는 CDR3;
(h-q) 서열 184를 포함하는 CDR1, 서열 185를 포함하는 CDR2 및 서열 186을 포함하는 CDR3;
(h-r) 서열 187을 포함하는 CDR1, 서열 188을 포함하는 CDR2 및 서열 189를 포함하는 CDR3;
(h-s) 서열 190을 포함하는 CDR1, 서열 191을 포함하는 CDR2 및 서열 192를 포함하는 CDR3;
(h-t) 서열 193을 포함하는 CDR1, 서열 194를 포함하는 CDR2 및 서열 195를 포함하는 CDR3;
(h-u) 서열 196을 포함하는 CDR1, 서열 197을 포함하는 CDR2 및 서열 198을 포함하는 CDR3;
(h-v) 서열 199를 포함하는 CDR1, 서열 200을 포함하는 CDR2 및 서열 201을 포함하는 CDR3;
(h-w) 서열 202를 포함하는 CDR1, 서열 203을 포함하는 CDR2 및 서열 204를 포함하는 CDR3;
(h-x) 서열 205를 포함하는 CDR1, 서열 206을 포함하는 CDR2 및 서열 207을 포함하는 CDR3;
(h-y) 서열 208을 포함하는 CDR1, 서열 209를 포함하는 CDR2 및 서열 210을 포함하는 CDR3;
(h-z) 서열 211을 포함하는 CDR1, 서열 212를 포함하는 CDR2 및 서열 213을 포함하는 CDR3;
(h-a') 서열 214를 포함하는 CDR1, 서열 215를 포함하는 CDR2 및 서열 216을 포함하는 CDR3;
(h-b') 서열 217을 포함하는 CDR1, 서열 218을 포함하는 CDR2 및 서열 219를 포함하는 CDR3;
(h-c') 서열 220을 포함하는 CDR1, 서열 221을 포함하는 CDR2 및 서열 222를 포함하는 CDR3;
(h-d') 서열 223을 포함하는 CDR1, 서열 224를 포함하는 CDR2 및 서열 225를 포함하는 CDR3;
(h-e') 서열 226을 포함하는 CDR1, 서열 227을 포함하는 CDR2 및 서열 228을 포함하는 CDR3;
(h-f') 서열 229를 포함하는 CDR1, 서열 230을 포함하는 CDR2 및 서열 231을 포함하는 CDR3;
(h-g') 서열 232를 포함하는 CDR1, 서열 233을 포함하는 CDR2 및 서열 234를 포함하는 CDR3;
(h-h') 서열 235를 포함하는 CDR1, 서열 236을 포함하는 CDR2 및 서열 237을 포함하는 CDR3;
(h-i') 서열 238을 포함하는 CDR1, 서열 239를 포함하는 CDR2 및 서열 240을 포함하는 CDR3;
(h-j') 서열 241을 포함하는 CDR1, 서열 242를 포함하는 CDR2 및 서열 243을 포함하는 CDR3;
(h-k') 서열 244를 포함하는 CDR1, 서열 245를 포함하는 CDR2 및 서열 246을 포함하는 CDR3;
(h-l') 서열 247을 포함하는 CDR1, 서열 248을 포함하는 CDR2 및 서열 249를 포함하는 CDR3;
(h-m') 서열 250을 포함하는 CDR1, 서열 251을 포함하는 CDR2 및 서열 252를 포함하는 CDR3;
(h-n') 서열 253을 포함하는 CDR1, 서열 254를 포함하는 CDR2 및 서열 255를 포함하는 CDR3;
(h-o') 서열 256을 포함하는 CDR1, 서열 257을 포함하는 CDR2 및 서열 258을 포함하는 CDR3;
(h-p') 서열 259를 포함하는 CDR1, 서열 260을 포함하는 CDR2 및 서열 261을 포함하는 CDR3;
(h-q') 서열 262를 포함하는 CDR1, 서열 263을 포함하는 CDR2 및 서열 264를 포함하는 CDR3;
(h-r') 서열 265를 포함하는 CDR1, 서열 266을 포함하는 CDR2 및 서열 267을 포함하는 CDR3; 및
(h-s') 서열 268을 포함하는 CDR1, 서열 269를 포함하는 CDR2 및 서열 270을 포함하는 CDR3
으로 이루어진 군으로부터 선택된 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하며; CMV에 특이적으로 결합하는 재조합 항원 결합 단백질. - 제6항에 있어서, CDR1, CDR2 및 CDR3이
(h-b) 서열 139를 포함하는 CDR1, 서열 140을 포함하는 CDR2 및 서열 141을 포함하는 CDR3;
(h-g) 서열 154를 포함하는 CDR1, 서열 155를 포함하는 CDR2 및 서열 156을 포함하는 CDR3;
(h-k) 서열 166을 포함하는 CDR1, 서열 167을 포함하는 CDR2 및 서열 168을 포함하는 CDR3;
(h-o) 서열 178을 포함하는 CDR1, 서열 179를 포함하는 CDR2 및 서열 180을 포함하는 CDR3;
(h-u) 서열 196을 포함하는 CDR1, 서열 197을 포함하는 CDR2 및 서열 198을 포함하는 CDR3;
(h-b') 서열 217을 포함하는 CDR1, 서열 218을 포함하는 CDR2 및 서열 219를 포함하는 CDR3;
(h-d') 서열 223을 포함하는 CDR1, 서열 224를 포함하는 CDR2 및 서열 225를 포함하는 CDR3;
(h-f') 서열 229를 포함하는 CDR1, 서열 230을 포함하는 CDR2 및 서열 231을 포함하는 CDR3;
(h-l') 서열 247을 포함하는 CDR1, 서열 248을 포함하는 CDR2 및 서열 249를 포함하는 CDR3;
(h-m') 서열 250을 포함하는 CDR1, 서열 251을 포함하는 CDR2 및 서열 252를 포함하는 CDR3; 및
(h-r') 서열 265를 포함하는 CDR1, 서열 266을 포함하는 CDR2 및 서열 267을 포함하는 CDR3
으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고, 항원 결합 단백질은 CMV를 중화시키는 것인 재조합 항원 결합 단백질. - 제6항 또는 제7항에 있어서, 인간화 항체인 재조합 항원 결합 단백질.
- 제6항에 있어서, 중쇄 가변 영역 도메인이 서열 633, 634, 637, 638, 641, 644 및 645로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 재조합 항원 결합 단백질.
- 제6항에 있어서, 중쇄 가변 영역이
(a) (h-a)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 451을 포함하는 프레임워크 영역 (FR) 1, 서열 452를 포함하는 FR2, 서열 541을 포함하는 FR3 및 서열 542를 포함하는 FR4;
(b) (h-b)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 453을 포함하는 FR1, 서열 454를 포함하는 FR2, 서열 543을 포함하는 FR3 및 서열 544를 포함하는 FR4;
(c) (h-c)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 455를 포함하는 FR1, 서열 456을 포함하는 FR2, 서열 545를 포함하는 FR3 및 서열 546을 포함하는 FR4;
(d) (h-d)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 457을 포함하는 FR1, 서열 458을 포함하는 FR2, 서열 547을 포함하는 FR3 및 서열 548을 포함하는 FR4;
(e) (h-e)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 459를 포함하는 FR1, 서열 460을 포함하는 FR2, 서열 549를 포함하는 FR3 및 서열 550을 포함하는 FR4;
(f) (h-f)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 461을 포함하는 FR1, 서열 462를 포함하는 FR2, 서열 551을 포함하는 FR3 및 서열 552를 포함하는 FR4;
(g) (h-g)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 463을 포함하는 FR1, 서열 464를 포함하는 FR2, 서열 553을 포함하는 FR3 및 서열 554를 포함하는 FR4;
(h) (h-h)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 465를 포함하는 FR1, 서열 466을 포함하는 FR2, 서열 555를 포함하는 FR3 및 서열 556을 포함하는 FR4;
(i) (h-i)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 467을 포함하는 FR1, 서열 468을 포함하는 FR2, 서열 557을 포함하는 FR3 및 서열 558을 포함하는 FR4;
(j) (h-j)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 469를 포함하는 FR1, 서열 470을 포함하는 FR2, 서열 559를 포함하는 FR3 및 서열 560을 포함하는 FR4;
(k) (h-k)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 471을 포함하는 FR1, 서열 472를 포함하는 FR2 , 서열 561을 포함하는 FR3 및 서열 562를 포함하는 FR4;
(l) (h-l)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 473을 포함하는 FR1, 서열 474를 포함하는 FR2, 서열 563을 포함하는 FR3 및 서열 564를 포함하는 FR4;
(m) (h-m)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 475를 포함하는 FR1, 서열 476을 포함하는 FR2, 서열 565를 포함하는 FR3 및 서열 566을 포함하는 FR4;
(n) (h-n)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 477을 포함하는 FR1, 서열 478을 포함하는 FR2, 서열 567을 포함하는 FR3 및 서열 568을 포함하는 FR4;
(o) (h-o)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 479를 포함하는 FR1, 서열 480을 포함하는 FR2, 서열 569를 포함하는 FR3 및 서열 570을 포함하는 FR4;
(p) (h-p)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 481을 포함하는 FR1, 서열 482를 포함하는 FR2, 서열 571을 포함하는 FR3 및 서열 572를 포함하는 FR4;
(q) (h-q)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 483을 포함하는 FR1, 서열 484를 포함하는 FR2, 서열 573을 포함하는 FR3 및 서열 574를 포함하는 FR4;
(r) (h-r)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 485를 포함하는 FR1, 서열 486을 포함하는 FR2, 서열 575를 포함하는 FR3 및 서열 576을 포함하는 FR4;
(s) (h-s)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 487을 포함하는 FR1, 서열 488을 포함하는 FR2, 서열 577을 포함하는 FR3 및 서열 578을 포함하는 FR4;
(t) (h-t)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 489를 포함하는 FR1, 서열 490을 포함하는 FR2, 서열 579를 포함하는 FR3 및 서열 580을 포함하는 FR4;
(u) (h-u)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 491을 포함하는 FR1, 서열 492를 포함하는 FR2, 서열 581을 포함하는 FR3 및 서열 582를 포함하는 FR4;
(v) (h-v)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 493을 포함하는 FR1, 서열 494를 포함하는 FR2, 서열 583을 포함하는 FR3 및 서열 584를 포함하는 FR4;
(w) (h-w)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 495를 포함하는 FR1, 서열 496을 포함하는 FR2, 서열 585를 포함하는 FR3 및 서열 586을 포함하는 FR4;
(x) (h-x)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 497을 포함하는 FR1, 서열 498을 포함하는 FR2, 서열 587을 포함하는 FR3 및 서열 588을 포함하는 FR4;
(y) (h-y)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 499를 포함하는 FR1, 서열 500을 포함하는 FR2, 서열 589를 포함하는 FR3 및 서열 590을 포함하는 FR4;
(z) (h-z)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 501을 포함하는 FR1, 서열 502를 포함하는 FR2, 서열 591을 포함하는 FR3 및 서열 592를 포함하는 FR4;
(a') (h-a')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 503을 포함하는 FR1, 서열 504를 포함하는 FR2, 서열 593을 포함하는 FR3 및 서열 594를 포함하는 FR4;
(b') (h-b')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 505를 포함하는 FR1, 서열 506을 포함하는 FR2, 서열 595를 포함하는 FR3 및 서열 596을 포함하는 FR4;
(c') (h-c')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 507을 포함하는 FR1, 서열 508을 포함하는 FR2, 서열 597을 포함하는 FR3 및 서열 598을 포함하는 FR4;
(d') (h-d')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 509를 포함하는 FR1, 서열 510을 포함하는 FR2, 서열 599를 포함하는 FR3 및 서열 600을 포함하는 FR4;
(e') (h-e')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 511을 포함하는 FR1, 서열 512를 포함하는 FR2, 서열 601을 포함하는 FR3 및 서열 602를 포함하는 FR4;
(f') (h-f')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 513을 포함하는 FR1, 서열 514를 포함하는 FR2, 서열 603을 포함하는 FR3 및 서열 604를 포함하는 FR4;
(g') (h-g')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 515를 포함하는 FR1, 서열 516을 포함하는 FR2, 서열 605를 포함하는 FR3 및 서열 606을 포함하는 FR4;
(h') (h-h')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 517을 포함하는 FR1, 서열 518을 포함하는 FR2, 서열 607을 포함하는 FR3 및 서열 608을 포함하는 FR4;
(i') (h-i')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 519를 포함하는 FR1, 서열 520을 포함하는 FR2, 서열 609를 포함하는 FR3 및 서열 610을 포함하는 FR4;
(j') (h-j')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 521을 포함하는 FR1, 서열 522를 포함하는 FR2, 서열 611을 포함하는 FR3 및 서열 612를 포함하는 FR4;
(k') (h-k)의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 523을 포함하는 FR1, 서열 524를 포함하는 FR2, 서열 613을 포함하는 FR3 및 서열 614를 포함하는 FR4;
(l') (h-l')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 525를 포함하는 FR1, 서열 526을 포함하는 FR2, 서열 615를 포함하는 FR3 및 서열 616을 포함하는 FR4;
(m') (h-m')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 527을 포함하는 FR1, 서열 528을 포함하는 FR2, 서열 617을 포함하는 FR3 및 서열 618을 포함하는 FR4;
(n') (h-n')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 529를 포함하는 FR1, 서열 530을 포함하는 FR2, 서열 619를 포함하는 FR3 및 서열 620을 포함하는 FR4;
(o') (h-o')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 531을 포함하는 FR1, 서열 532를 포함하는 FR2, 서열 621을 포함하는 FR3 및 서열 622를 포함하는 FR4;
(p') (h-p')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 533을 포함하는 FR1, 서열 534를 포함하는 FR2, 서열 623을 포함하는 FR3 및 서열 624를 포함하는 FR4;
(q') (h-q')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 535를 포함하는 FR1, 서열 536을 포함하는 FR2, 서열 625를 포함하는 FR3 및 서열 626을 포함하는 FR4;
(r') (h-r')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 537을 포함하는 FR1, 서열 538을 포함하는 FR2, 서열 627을 포함하는 FR3 및 서열 628을 포함하는 FR4; 및
(s') (h-s')의 CDR1, CDR2 및 CDR3, 및 서열 539를 포함하는 FR1, 서열 540을 포함하는 FR2, 서열 629를 포함하는 FR3 및 서열 630을 포함하는 FR4
로 이루어진 군으로부터 선택된 FR1, FR2, FR3 및 FR4를 추가로 포함하는 것인 재조합 항원 결합 단백질. - (a) 제4항의 (a)의 경쇄 및 제8항의 (a)의 중쇄;
(b) 제4항의 (b)의 경쇄 및 제8항의 (b)의 중쇄;
(c) 제4항의 (c)의 경쇄 및 제8항의 (c)의 중쇄;
(d) 제4항의 (d)의 경쇄 및 제8항의 (d)의 중쇄;
(e) 제4항의 (e)의 경쇄 및 제8항의 (e)의 중쇄;
(f) 제4항의 (f)의 경쇄 및 제8항의 (f)의 중쇄;
(g) 제4항의 (g)의 경쇄 및 제8항의 (g)의 중쇄;
(h) 제4항의 (h)의 경쇄 및 제8항의 (h)의 중쇄;
(i) 제4항의 (i)의 경쇄 및 제8항의 (i)의 중쇄;
(j) 제4항의 (j)의 경쇄 및 제8항의 (j)의 중쇄;
(k) 제4항의 (k)의 경쇄 및 제8항의 (k)의 중쇄;
(l) 제4항의 (l)의 경쇄 및 제8항의 (l)의 중쇄;
(m) 제4항의 (m)의 경쇄 및 제8항의 (m)의 중쇄;
(n) 제4항의 (n)의 경쇄 및 제8항의 (n)의 중쇄;
(o) 제4항의 (o)의 경쇄 및 제8항의 (o)의 중쇄;
(p) 제4항의 (p)의 경쇄 및 제8항의 (p)의 중쇄;
(q) 제4항의 (q)의 경쇄 및 제8항의 (q)의 중쇄;
(r) 제4항의 (r)의 경쇄 및 제8항의 (r)의 중쇄;
(s) 제4항의 (s)의 경쇄 및 제8항의 (s)의 중쇄;
(t) 제4항의 (t)의 경쇄 및 제8항의 (t)의 중쇄;
(u) 제4항의 (u)의 경쇄 및 제8항의 (u)의 중쇄;
(v) 제4항의 (v)의 경쇄 및 제8항의 (v)의 중쇄;
(w) 제4항의 (w)의 경쇄 및 제8항의 (w)의 중쇄;
(x) 제4항의 (x)의 경쇄 및 제8항의 (x)의 중쇄;
(y) 제4항의 (y)의 경쇄 및 제8항의 (y)의 중쇄;
(z) 제4항의 (z)의 경쇄 및 제8항의 (z)의 중쇄;
(a') 제4항의 (a')의 경쇄 및 제8항의 (a')의 중쇄;
(b') 제4항의 (b')의 경쇄 및 제8항의 (b')의 중쇄;
(c') 제4항의 (c')의 경쇄 및 제8항의 (c')의 중쇄;
(d') 제4항의 (d')의 경쇄 및 제8항의 (d')의 중쇄;
(e') 제4항의 (e')의 경쇄 및 제8항의 (e')의 중쇄;
(f') 제4항의 (f')의 경쇄 및 제8항의 (f')의 중쇄;
(g') 제4항의 (g')의 경쇄 및 제8항의 (g')의 중쇄;
(h') 제4항의 (h')의 경쇄 및 제8항의 (h')의 중쇄;
(i') 제4항의 (i')의 경쇄 및 제8항의 (i')의 중쇄;
(j') 제4항의 (j')의 경쇄 및 제8항의 (j')의 중쇄;
(k') 제4항의 (k')의 경쇄 및 제8항의 (k')의 중쇄;
(l') 제4항의 (l')의 경쇄 및 제8항의 (l')의 중쇄;
(m') 제4항의 (m')의 경쇄 및 제8항의 (m')의 중쇄;
(n') 제4항의 (n')의 경쇄 및 제8항의 (n')의 중쇄;
(o') 제4항의 (o')의 경쇄 및 제8항의 (o')의 중쇄;
(p') 제4항의 (p')의 경쇄 및 제8항의 (p')의 중쇄;
(q') 제4항의 (q')의 경쇄 및 제8항의 (q')의 중쇄;
(r') 제4항의 (r')의 경쇄 및 제8항의 (r')의 중쇄; 및
(s') 제4항의 (s')의 경쇄 및 제8항의 (s')의 중쇄
로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 및 중쇄를 포함하는 재조합 항원 결합 단백질. - (a) 서열 1을 포함하는 상보성 결정 영역 (CDR) 1, 서열 2를 포함하는 CDR2 및 서열 3을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 136을 포함하는 CDR1, 서열 137을 포함하는 CDR2 및 서열 138을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(b) 서열 4를 포함하는 CDR1, 서열 5를 포함하는 CDR2 및 서열 6을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 139를 포함하는 CDR1, 서열 140을 포함하는 CDR2 및 서열 141을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(c) 서열 7을 포함하는 CDR1, 서열 8을 포함하는 CDR2 및 서열 9를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 142를 포함하는 CDR1, 서열 143을 포함하는 CDR2 및 서열 144를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(d) 서열 10을 포함하는 CDR1, 서열 11을 포함하는 CDR2 및 서열 12를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 145를 포함하는 CDR1, 서열 146을 포함하는 CDR2 및 서열 147을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(e) 서열 13을 포함하는 CDR1, 서열 14를 포함하는 CDR2 및 서열 15를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 148을 포함하는 CDR1, 서열 149를 포함하는 CDR2 및 서열 150을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(f) 서열 16을 포함하는 CDR1, 서열 17을 포함하는 CDR2 및 서열 18을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 151을 포함하는 CDR1, 서열 152를 포함하는 CDR2 및 서열 153을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(g) 서열 19를 포함하는 CDR1, 서열 20을 포함하는 CDR2 및 서열 21을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 154를 포함하는 CDR1, 서열 155를 포함하는 CDR2 및 서열 156을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(h) 서열 22를 포함하는 CDR1, 서열 23을 포함하는 CDR2 및 서열 24를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 157을 포함하는 CDR1, 서열 158을 포함하는 CDR2 및 서열 159를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(i) 서열 25를 포함하는 CDR1, 서열 26을 포함하는 CDR2 및 서열 27을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 160을 포함하는 CDR1, 서열 161을 포함하는 CDR2 및 서열 162를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(j) 서열 28을 포함하는 CDR1, 서열 29를 포함하는 CDR2 및 서열 30을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 163을 포함하는 CDR1, 서열 164를 포함하는 CDR2 및 서열 165를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(k) 서열 31을 포함하는 CDR1, 서열 32를 포함하는 CDR2 및 서열 33을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 166을 포함하는 CDR1, 서열 167을 포함하는 CDR2 및 서열 168을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(l) 서열 34를 포함하는 CDR1, 서열 35를 포함하는 CDR2 및 서열 36을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 169를 포함하는 CDR1, 서열 170을 포함하는 CDR2 및 서열 171을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(m) 서열 37을 포함하는 CDR1, 서열 38을 포함하는 CDR2 및 서열 39를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 172를 포함하는 CDR1, 서열 173을 포함하는 CDR2 및 서열 174를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(n) 서열 40을 포함하는 CDR1, 서열 41을 포함하는 CDR2 및 서열 42를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 175를 포함하는 CDR1, 서열 176을 포함하는 CDR2 및 서열 177을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(o) 서열 43을 포함하는 CDR1, 서열 44를 포함하는 CDR2 및 서열 45를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 178을 포함하는 CDR1, 서열 179를 포함하는 CDR2 및 서열 180을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(p) 서열 46을 포함하는 CDR1, 서열 47을 포함하는 CDR2 및 서열 48을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 181을 포함하는 CDR1, 서열 182를 포함하는 CDR2 및 서열 183을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(q) 서열 49를 포함하는 CDR1, 서열 50을 포함하는 CDR2 및 서열 51을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 184를 포함하는 CDR1, 서열 185를 포함하는 CDR2 및 서열 186을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(r) 서열 52를 포함하는 CDR1, 서열 53을 포함하는 CDR2 및 서열 54를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 187을 포함하는 CDR1, 서열 188을 포함하는 CDR2 및 서열 189를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(s) 서열 55를 포함하는 CDR1, 서열 56을 포함하는 CDR2 및 서열 57을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 190을 포함하는 CDR1, 서열 191을 포함하는 CDR2 및 서열 192를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(t) 서열 58을 포함하는 CDR1, 서열 59를 포함하는 CDR2 및 서열 60을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 193을 포함하는 CDR1, 서열 194를 포함하는 CDR2 및 서열 195를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(u) 서열 61을 포함하는 CDR1, 서열 62를 포함하는 CDR2 및 서열 63을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 196을 포함하는 CDR1, 서열 197을 포함하는 CDR2 및 서열 198을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(v) 서열 64를 포함하는 CDR1, 서열 65를 포함하는 CDR2 및 서열 66을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 199를 포함하는 CDR1, 서열 200을 포함하는 CDR2 및 서열 201을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(w) 서열 67을 포함하는 CDR1, 서열 68을 포함하는 CDR2 및 서열 69를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 202를 포함하는 CDR1, 서열 203을 포함하는 CDR2 및 서열 204를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(x) 서열 70을 포함하는 CDR1, 서열 71을 포함하는 CDR2 및 서열 72를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 205를 포함하는 CDR1, 서열 206을 포함하는 CDR2 및 서열 207을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(y) 서열 73을 포함하는 CDR1, 서열 74를 포함하는 CDR2 및 서열 75를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 208을 포함하는 CDR1, 서열 209를 포함하는 CDR2 및 서열 210을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(z) 서열 76을 포함하는 CDR1, 서열 77을 포함하는 CDR2 및 서열 78을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 211을 포함하는 CDR1, 서열 212를 포함하는 CDR2 및 서열 213을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(a') 서열 79를 포함하는 CDR1, 서열 80을 포함하는 CDR2 및 서열 81을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 214를 포함하는 CDR1, 서열 215를 포함하는 CDR2 및 서열 216을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(b') 서열 82를 포함하는 CDR1, 서열 83을 포함하는 CDR2 및 서열 84를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 217을 포함하는 CDR1, 서열 218을 포함하는 CDR2 및 서열 219를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(c') 서열 85를 포함하는 CDR1, 서열 86을 포함하는 CDR2 및 서열 87을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 220을 포함하는 CDR1, 서열 221을 포함하는 CDR2 및 서열 222를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(d') 서열 88을 포함하는 CDR1, 서열 89를 포함하는 CDR2 및 서열 90을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 223을 포함하는 CDR1, 서열 224를 포함하는 CDR2 및 서열 225를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(e') 서열 91을 포함하는 CDR1, 서열 92를 포함하는 CDR2 및 서열 93을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 226을 포함하는 CDR1, 서열 227을 포함하는 CDR2 및 서열 228을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(f') 서열 94를 포함하는 CDR1, 서열 95를 포함하는 CDR2 및 서열 96을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 229를 포함하는 CDR1, 서열 230을 포함하는 CDR2 및 서열 231을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(g') 서열 97을 포함하는 CDR1, 서열 98을 포함하는 CDR2 및 서열 99를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 232를 포함하는 CDR1, 서열 233을 포함하는 CDR2 및 서열 234를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(h') 서열 100을 포함하는 CDR1, 서열 101을 포함하는 CDR2 및 서열 102를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 235를 포함하는 CDR1, 서열 236을 포함하는 CDR2 및 서열 237을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(i') 서열 103을 포함하는 CDR1, 서열 104를 포함하는 CDR2 및 서열 105를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 238을 포함하는 CDR1, 서열 239를 포함하는 CDR2 및 서열 240을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(j') 서열 106을 포함하는 CDR1, 서열 107을 포함하는 CDR2 및 서열 108을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 241을 포함하는 CDR1, 서열 242를 포함하는 CDR2 및 서열 243을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(k') 서열 109를 포함하는 CDR1, 서열 110을 포함하는 CDR2 및 서열 111을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 244를 포함하는 CDR1, 서열 245를 포함하는 CDR2 및 서열 246을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(l') 서열 112를 포함하는 CDR1, 서열 113을 포함하는 CDR2 및 서열 114를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 247을 포함하는 CDR1, 서열 248을 포함하는 CDR2 및 서열 249를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(m') 서열 115를 포함하는 CDR1, 서열 116을 포함하는 CDR2 및 서열 117을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 250을 포함하는 CDR1, 서열 251을 포함하는 CDR2 및 서열 252를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(n') 서열 118을 포함하는 CDR1, 서열 119를 포함하는 CDR2 및 서열 120을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 253을 포함하는 CDR1, 서열 254를 포함하는 CDR2 및 서열 255를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(o') 서열 121을 포함하는 CDR1, 서열 122를 포함하는 CDR2 및 서열 123을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 256을 포함하는 CDR1, 서열 257을 포함하는 CDR2 및 서열 258을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(p') 서열 124를 포함하는 CDR1, 서열 125를 포함하는 CDR2 및 서열 126을 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 259를 포함하는 CDR1, 서열 260을 포함하는 CDR2 및 서열 261을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(q') 서열 127을 포함하는 CDR1, 서열 128을 포함하는 CDR2 및 서열 129를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 262를 포함하는 CDR1, 서열 263을 포함하는 CDR2 및 서열 264를 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
(r') 서열 130을 포함하는 CDR1, 서열 131을 포함하는 CDR2 및 서열 132를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 265를 포함하는 CDR1, 서열 266을 포함하는 CDR2 및 서열 267을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(s') 서열 133을 포함하는 CDR1, 서열 134를 포함하는 CDR2 및 서열 135를 포함하는 CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 서열 268을 포함하는 CDR1, 서열 269를 포함하는 CDR2 및 서열 270을 포함하는 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역
으로 이루어진 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 포함하며; 시토메갈로바이러스 (CMV)에 특이적으로 결합하는 재조합 항원 결합 단백질. - 제12항에 있어서, 인간화 항체인 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제2항, 제4항 내지 제7항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 모노클로날 항체, 단일 쇄 항체, 도메인 항체, 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 및 scFv로 이루어진 군으로부터 선택된 항원 결합 단백질.
- 제14항에 있어서, 모노클로날 항체인 항원 결합 단백질.
- 제15항에 있어서, 인간화 모노클로날 항체인 항원 결합 단백질.
- 교차-차단 검정에서 CMV에 대한 제11항 또는 제12항의 항원 결합 단백질의 결합을 교차-차단하는 모노클로날 항체.
- 제11항 또는 제12항의 항원 결합 단백질에 의해 결합되는 시토메갈로바이러스 (CMV) 에피토프와 동일하거나 또는 이와 중첩되는 CMV 에피토프에 결합함으로써 CMV에 결합하는 모노클로날 항체.
- 제1항 내지 제2항, 제4항 내지 제7항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항원 결합 단백질을 코딩하는 재조합 핵산.
- 제19항의 재조합 핵산을 포함하는 발현 벡터.
- 제20항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제2항, 제4항 내지 제7항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항원 결합 단백질 또는 제3항, 제8항 및 제13항 중 어느 한 항의 인간화 항체 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
- CMV 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제2항, 제4항 내지 제7항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항원 결합 단백질 또는 제3항, 제8항 및 제13항 중 어느 한 항의 인간화 항체를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 CMV 감염을 치료하는 방법.
- 환자에게
(a) 제1항 내지 제2항, 제4항 내지 제7항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 항원 결합 단백질(들);
(b) 제3항, 제8항 및 제13항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 인간화 항체; 또는
(c) (a) 및 (b)의 조합물
을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 CMV 감염에 대한 수동 면역을 부여하는 방법. - 제24항에 있어서, 하나 이상의 항원 결합 단백질이 모노클로날 항체인 방법.
- a. 제21항의 숙주 세포를 핵산 서열이 발현되는 조건 하에 배양 배지 중에서 배양하여 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 생산하는 것; 및
b. 숙주 세포 또는 배양 배지로부터 폴리펩티드를 회수하는 것
을 포함하는, 제1항 내지 제2항, 제4항 내지 제7항 및 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항원 결합 단백질을 생산하는 방법.
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