KR20160013063A - 고막 치유를 위한 헤파린-결합 표피성장 인자 활성의 조절 - Google Patents
고막 치유를 위한 헤파린-결합 표피성장 인자 활성의 조절 Download PDFInfo
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Abstract
HB-EGF 활성의 조절에 의해 만성적 고막 천공을 발생 또는 치료하기 위한 조성물 및 방법이 제공된다.
Description
고막 (TM)의 천공은 가장 통상적으로 중이염 또는 외상의 결과로 발생한다. 임상적으로, TM 천공의 가장 흔한 징후는 전도성 청력 상실 및 만성적 감염이다. TM 천공의 가장 흔한 원인은 감염이다. 합병증 없는 급성 중이염과 연관된 천공은 보통 작으며; 대부분은 감염이 약화되면 동시에 치료한다. 또한, 큰 천공은 괴사성 유기체에 의한 감염으로부터 생길 수 있다. 귀에 대한 외상은 TM 천공의 다른 주요 원인이다. 공통적인 부상원인은 무딘 관통상, 빠른 대기압 변화(압력 손상), 및 과도한 음압이다.
부상 후에, 조직은 몇 개의 치료 단계를 거치는 것으로 공지되어 있다. 고막의 상처 치유는 종래의 피부 치유와 유사한 초기 지혈 및 염증성 단계를 포함하지만, 고막 증식성 및 이동성 상은 다른 조직들의 것과 뚜렷하게 상이하다. 대부분의 상처 치유 상황에서, 육아조직층을 형성하며, 이것은 재상피화의 발생시 플랫폼으로서 작용한다. 고막의 치유에서, 이들 사건들은 역순서로 발생한다. 편평상피 층은 초기에 상처에 걸쳐 가교를 형성하며, 그 후에만 섬유질 성분이 다시 형성된다. TM은 표피층의 이동에 중요한 초기 역할을 하며, 기저 증식층은 이러한 처리를 제어한다는 점에서 독특하다.
대부분의 고막 천공은 자연스럽게 치료된다; 그러나, 수많은 인자는 폐쇄를 지연 또는 방지하여, 만성적 천공을 생기게 할 수 있다. 지속적 천공은 통상적으로 수복과정을 손상하는 지속적 감염의 세팅에서 발생한다. 이들 상황에서, 막의 재생 치유과정이 좌절되며, 화학주성을 방지하고 상처에 대해 차후의 상피성 이동을 방지한다. 조직학적으로, 만성적 천공에서, 편평상피는 TM의 내측 점막층에 부합되게 천공의 단부에서 성장한다.
만성적 TM 천공의 치료는 목표로서 만성적 중이염의 치료 또는 예방 및 청각의 복원을 포함한다. 통상적인 치료는 조직 이식의 사용을 포함하며, 예를 들면 고실성형에서 이용된 자가이식은 측두 근막을 자가이식으로 사용할 수 있다. 콜라겐 매트릭스에서 섬유아세포로 구성된 표층 일시적 근막이 사용될 수 있다. 자가조직 결합 조직 이식에 의한 고실성형은 지속적 TM 천공의 치유를 위해 매우 성공적인 방법이지만, 미세수술적 기술을 요구하지 않고, 덜 비싸며 또한 오피스 설치에 적용될 수 있는 과정을 개발하는 데 유익할 것이다. 본 발명은 이러한 필요를 해결한다.
Santa Maria et al. (2010) J Mol Histol. 2010 Dec;41(6):309-14.
Santa Maria (2011) Thesis, University of Western Australia.
Johnson and Wang (2013) J Control Release 166(2):124-9.
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Shirakata et al. (2005) J Cell Sci. 118(Pt 11):2363-70;
Huttenbrink (2005) HNO 53(6):515-6;
Ma et al. (2002) Acta Otolaryngol. 122(6):586-99.
만성적 고막 천공의 치료를 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 본 발명의 방법에서, 만성적으로 천공된 고막은 막 천공의 개선된 치유를 제공하는데 충분한 기간 동안 효과적인 용량의 헤파린 결합-표피 성장 인자, HB-EGF, 또는 HB-EGF 활성을 갖는 작용제와 국소적으로 접촉된다. 일부 구현예에서 HB-EGF의 용량은 지속 방출 제형에서 제공되며; 다른 구현예에서 비지속 방출 제형의 규칙적 투여가 제공된다. 일부 구현예에서, 지속 방출 제형은 생분해성이다. 다른 구현예에서 지속 방출은 기구, 예를 들면 펌프 또는 다른 방출 기구에 의해 제공된다.
치료되는 TM는 TM 천공의 치유를 개선하고, 즉 예를 들면 약 0.1㎟ 미만 면적의 천공으로, 천공의 실질적 폐쇄를 생기게 하는데 충분한 기간 동안 HB-EGF와 접촉된다. 폐쇄는 시각적으로, 예를 들면 현미경적으로, 기능적으로 예컨대 청각상실의 감소 등을 모니터링할 수 있다. HB-EGF와 접촉하기 위한 시간은 적어도 1일, 적어도 3일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 10일, 적어도 2주, 적어도 3주일 수 있으며; 개인의 필요에 따라 최대 1일, 최대 3일, 최대 5일, 최대 7일, 최대 10일, 최대 2주, 최대 3주, 또는 그 이상일 수 있다.
어떤 특정한 구현예에서, 효과적인 용량의 HB-EGF가 비-청각독성 지속 방출 제형, 예를 들면 겔, 폼, 삽입물, 등, 바람직하게는 생분해성 제형에서 제공된다. 하나의 그와 같은 구현예에서, 효과적인 용량의 HB-EGF는 키토산, 폴리-락트산, 및 피브리노겐를 포함하는 겔에서 제형화된다.
일 구현예에서, 본 발명은 (i) TM의 만성적 천공을 갖는 환자를 식별하고; (ii) 감염된 TM을 효과적인 용량의 HB-EGF과 접촉시키고, 예를 들면 지속 방출 제형에서 HB-EGF의 지속 방출용 기구중에 액적 형태로 적절한 간격으로 투여되도록 제공하고; (iii) 개인을 모니터링하여 천공의 효과적인 폐쇄를 결정하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 TM의 만성적 천공의 치료를 위한 약제의 제조에서 HB-EGF 활성을 가진 작용제의 사용에 관한 것이며, 여기서 상기 약제는 천공의 폐쇄를 초래하는데 충분한 시간 및 용량으로 TM의 만성적 천공을 갖는 환자에게 투여한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 TM의 만성적 천공의 치료를 위한 키트를 제공한다. 상기 키트는 예를 들면 액적, 장치, 제형 등의 형태로, 효과적인 용량의 HB-EGF를 제공하기 위한 제형을 포함한다. 상기 키트는 또한 전달 장치, 예를 들면 점이제 분배기, 제형 전달용 주사기, 2부식 제형 전달용 이중 배럴 주사기 등을 포함할 수 있다. 키트는 또한 사용설명서를 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 고막의 일시적 개방, 예를 들면 튜브의 삽입 등을 위한 방법이 제공된다. 그와 같은 구현예에서 TM은 TM에서 작은 천공을 생기게 하는데 충분한 시간 동안 EGFR 리간드의 억제제를 제한없이 포함하는 효과적인 용량의 HB-EGF 억제제와 접촉된다. 일부 그와 같은 구현예에서, 작은 천공은 억제제와 접촉되기 전에 기계적으로 만들 수 있다.
도 1. (a) 2일, (b) 14일, (c) 44일, (d) 90일 (3개월) OSU8-1 (EGFR 리간드 쉐딩의 억제제)로 처리한 천공 후의 TM의 대표적 이미지. 천공은 파란색으로 나타낸다.
도 2. ABR 및 DPOAE 역치는 두 개의 고막이 9마리의 마우스에서 수술로 천공된 후 60일에 측정하였다. 하나의 귀는 주사하지 않았고(대조군), 반면에 반대의 귀는 키토산, 피브리노겐 및 폴리락타이드의 폴리머 전달 비히클로 충전하였다.
도 3. 구타 페르카에 의한 폐색 (a) 전 및 (b) 후 ET. 래트에서 절차는 0.5mm 버(burr)를 갖는 조각장치를 사용하여 물질을 개방하여 적응시켰다. 물집을 측면으로 개방하면 기도인입이 적은 ET 아래로 소화관을 공급시킬 수 있다. ET는 완전한 폐색을 확인하는 사후 검사를 하였다.
도 4. ET 폐색의 마우스 모델에서 만성적 천공의 GF 치료. 상부 줄(a)은 치유된 천공을 나타내는 치료 그룹의 대표적인 이미지. 하부 줄(b)은 지속적인 천공을 나타내는 대조군(폴리머 단독)의 대표적인 이미지 (개요 블루). 주석: 상부열에서 일부 TM은 고막경화로 치료하였다.
도 5. 트랜스-고막 성장 인자 전달.
도 6. 트랜스-고막 성장 인자 전달.
도 7. 트랜스-고막 성장 인자 전달.
도 8. 인트라-고막 성장 인자 전달.
도 9. 고막에 인접한 약물 전달 비히클
도 10. 유동성 약물 전달 제형.
도 2. ABR 및 DPOAE 역치는 두 개의 고막이 9마리의 마우스에서 수술로 천공된 후 60일에 측정하였다. 하나의 귀는 주사하지 않았고(대조군), 반면에 반대의 귀는 키토산, 피브리노겐 및 폴리락타이드의 폴리머 전달 비히클로 충전하였다.
도 3. 구타 페르카에 의한 폐색 (a) 전 및 (b) 후 ET. 래트에서 절차는 0.5mm 버(burr)를 갖는 조각장치를 사용하여 물질을 개방하여 적응시켰다. 물집을 측면으로 개방하면 기도인입이 적은 ET 아래로 소화관을 공급시킬 수 있다. ET는 완전한 폐색을 확인하는 사후 검사를 하였다.
도 4. ET 폐색의 마우스 모델에서 만성적 천공의 GF 치료. 상부 줄(a)은 치유된 천공을 나타내는 치료 그룹의 대표적인 이미지. 하부 줄(b)은 지속적인 천공을 나타내는 대조군(폴리머 단독)의 대표적인 이미지 (개요 블루). 주석: 상부열에서 일부 TM은 고막경화로 치료하였다.
도 5. 트랜스-고막 성장 인자 전달.
도 6. 트랜스-고막 성장 인자 전달.
도 7. 트랜스-고막 성장 인자 전달.
도 8. 인트라-고막 성장 인자 전달.
도 9. 고막에 인접한 약물 전달 비히클
도 10. 유동성 약물 전달 제형.
본 발명의 특징 및 많은 다른 이점들은 첨부된 도면과 관련하여 다음 상세한 설명을 참조하면 더 잘 이해될 것이다. 본 발명을 더욱 기술하기 전에, 특정한 구현예의 변화가 이루어질 수 있고 첨부된 특허청구범위내에 여전히 포함되기 때문에 하기 설명된 본 발명의 특정한 구현예로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한 사용된 용어는 특정한 구현예를 설명할 목적이며 또한 제한적인 것으로 의도되지 않는 것으로 이해된다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수 형태 "하나" (a, an) 및 "상기"(the)는 문맥상 별도로 명확한 언급이 없는 한 복수 참조를 포함한다.
범위의 값이 제공되는 경우, 각각의 중재 값, 그 상한과 하한 사이에, 문맥상 별도로 명확한 언급이 없는 한, 하한의 단위의 10분의 1까지, 및 상기 언급된 범위의 중재값은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있으며, 또한 본 발명의 범위내에 포함되며, 상기 언급된 범위에서 구체적으로 제외된 것이 적용된다. 상기 언급된 범위가 상하한의 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계의 하나 또는 둘 모두를 제외하는 범위는 또한 본 발명에 포함될 수 있다.
다르게 정의되지 않으면, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기술된 것과 동일 또는 유사한 임의의 방법, 장치 및 물질은 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 이하 예시적 방법, 장치 및 물질이 사용된다.
본 명세서에 언급된 모든 공보는 공보에 기술되는 본 발명의 주제 성분들을 기술 및 개시할 목적으로 참고로 본 명세서에 포함되며, 이들 성분들은 본원에 기술된 발명과 관련하여 사용할 수 있다.
본 발명은 본 발명자에 의해 발견되거나 제안된 특정한 구현예와 관련하여 본 발명의 실시의 바람직한 양상을 포함하는 것으로 기술되었다. 본 개시내용에 비추어 보아 수많은 변형 및 변화가 본 발명의 의도된 범위를 벗어나지 않고 예시된 특정한 구현예에서 이루어질 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들면, 생물학적 기능적 균등성 고려사항으로 인하여, 종류 및 양에서 생물학적 작용에 영향을 미치지 않고 단백질 구조에 변화가 이루어질 수 있다. 모든 이런 변형들은 첨부된 청구범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
정의
본 명세서에서 사용된 용어들은 일반적으로 당업계에서, 본 발명의 문맥 내에서, 및 각각의 용어가 사용되는 구체적인 문맥에서 통상적인 의미를 갖는다. 특정의 용어들은 이하에 기술되거나, 그렇치 않으면 본 명세서에 기술되며, 본 발명의 조성물 및 방법 및 이들을 만들고 사용하는 방법을 기술하는데 추가적인 가이드라인을 제공한다.
대상체. 본 발명의 방법에 의한 치료용 개체는 인간을 포함하는 임의의 포유동물 또는 조류 종일 수 있다. 비-인간 동물은, 비제한적으로, 포유동물, 실험실 동물 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 햄스터, 기니아 피그, 친칠라 등; 가축 예컨대 개 및 고양이; 및 농장 동물 예컨대 양, 염소, 돼지, 말 및 암소를 포함한다. 본 발명의 비-인간 동물은 포유동물 또는 비-포유동물, 척추동물 또는 무척추동물일 수 있다.
본 명세서에서 질환 또는 병태에 대해 대상체의 "치료" 또는 대상체를 "치료하는"은 만성적 TM 천공과 같은 질환 또는 병태의 임상 증상을 감소 또는 경감하는 것을 의미한다.
고막 또는 상처 치유를 "촉진하다", "증강하다" 또는 "개선하다"는 일반적으로 상처 또는 천공을 치유하는 속도를 증가시키거나 또는 상처 또는 천공의 치유 도중 또는 후에 잔류 상흔 또는 켈로이드 또는 괴저성 조직의 정도를 감소시키는 것을 의미한다.
"상처"는 상피, 결합 조직 및 근육 조직을 포함하여 장기 또는 조직의 구조에서 파괴 또는 불연속성이다. 상처의 예는 비제한적으로, 피부 상처, 멍, 궤양, 욕창, 그레이즈(graze), 눈물, 절개, 천자, 건선 상처, 고막 천공, 각막 마모 및 파손 및 화상을 포함한다.
"국소적" 적용은 상처의 표면에 활성성분의 비-전신적 국소 투여를 의미한다.
고막. 인간 및 다른 포유동물에서 중이로부터 외이를 분리하는 얇은 원추-형상 막이다. 그의 기능은 공기로부터 소리를 중이 안쪽 소골로 전달한 다음 유체-충전된 달팽이관 내 난원창으로 전달하는 것이다. 그러므로, 공기중의 진동을 유체중의 진동으로 변환하여 증폭한다. 추골은 고막과 다른 소골 사이의 간격을 가교한다.
고막의 두개의 일반적인 영역: 이완부와 긴장부가 있다. 이완부는 두개의 층으로 구성되며, 비교적 취약하며, 이관 기능장채 및 진주종과 연관된다. 더 큰 긴장부 영역은 3개의 층: 피부, 섬유질 조직, 및 점막으로 구성된다. 이것은 비교적으로 강력하고, 천공과 가장 통상적으로 연관된 영역이다.
TM의 파열 또는 천공은 감염 등으로부터 다양한 외상을 초래할 수 있다. TM의 천공은 무시해도 좋은 값 내지 50 dB 범위의 전도성 청력 상실 (CHL)을 초래할 수 있다. 천공은 영역 및 위치, 예를 들면 전측, 후측 또는 둘 모두에서; 및 약 0.1 내지 약 60 ㎟ 범위에서, 일반적으로 약 2.5 내지 10 ㎟ 범위에서 변할 수 있다 (참조, Mehta et al. (2006) Otol Neurotol. 27(2): 136-143). 천공은 급성 또는 만성일 수 있다. 급성 천공은 일반적으로 TM이 보통 그 자체로 치유하기 때문에 치료되지 않는다. 그러나, 일부 개체에서, TM은 치유되지 않아서, 만성적 천공을 유발한다.
고막의 만성적 천공. 치료의 부재하에 치유되지 않는 천공, 또는 종래의 방법으로 치료된 경우, 예를 들면 항생제 치료는 만성적 천공으로 간주될 수 있다. 개체간의 치유에 필요한 시간의 길이에는 차이가 있을 수 있지만, 일반적으로 최대 약 3 개월 후, 최대 약 2 개월 후, 최대 약 1 개월 후 치유되지 않는 천공은 만성적 병태로 분류될 수 있는 것으로 당업자들에게 이해될 것이다.
만성적 또는 비치유 상처는 합리적인 양의 시간에 상피성화되어 폐쇄되지 않는 개방 상청이다. 이들 상처는 임상적으로 정체되며 추가의 폐쇄 증거가 없다. 만성적 상처는 적절한 "출발" 신호를 결여하는 것으로 생각할 수 있다. (예를 들면, Lorenz and Longaker, in Wounds: Biology, Pathology, and Management, Chapter 7, pp 77-88 참조).
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤파린 결합 표피 성장 인자"는 내인성으로 발생하는 포유동물, 예를 들면 인간, 헤파린 결합 표피 성장 인자, 대립유전자 헤파린 결합 표피 성장 인자, 헤파린 결합 표피 성장 인자의 기능적 보존적 유도체, 기능적으로 활성 헤파린 결합 성장 인자 단편 및 헤파린 결합 표피 성장 인자 호모로그, 예컨대 헤파린 결합 성장 인자 유사 성장 인자를 의미한다. HB-EGF는 또한 예를 들면 증대된 활성, 증가된 안정성, 높은 수율 또는 양호한 용해성을 제공하는 HB-EGF의 변이형태를 의미한다. 본 발명의 방법에 사용하기 위한 조성물은 예를 들면 복수의 상이한 HB-EGF 분자를 포함하는 HB-EGF 활성의 칵테일을 포함할 수 있다. 일반적으로 HB-EGF의 활성은 본원에서 사용된 바와 같이 동족 수용체에 결합, 수용체의 활성화, 수용체 결합 및 활성화 등의 결과로 발생하는 생물학적 활성을 의미한다.
HB-EGF는 피부 상처 치유에 필요한 상피화의 우세한 성장 인자이다. 케라틴생성세포 및 섬유아세포에 대한 HB-EGF의 미토겐성 및 이동성 효과는 상처 치유에 필요한 진피 치유 및 신생혈관형성을 촉진하며, 상처 유체의 주요 성분이다. 헤파란 설페이트 프로테오글리칸에 결합하는 HB-EGF 세포 표면은 피부 상처치유의 속도를 증가시키며 인간 피부 접합 치유 횟수를 감소시키는 미토겐 촉진 능력을 증강하며 또한 궤양, 화상, 및 표피 분리 두께 상처의 빠른 치유를 촉진한다.
HB-EGF는 막-고정된 미토겐성 및 화학주성 당단백질로서 합성된다. HB-EGF는 크게 조절된 유전자 발현을 나타내는 87-아미노산 당단백질이다. 엑토도메인 쉐딩은 HB-EGF의 가용성 성숙한 형태를 초래하며, 이것은 평활근 세포 및 섬유아세포를 위해 미토겐성 및 화학주성 인자에 영향을 미친다. HB-EGF의 막통과 형태는 디프테리아 독소에 대한 독특한 수용체이며 세포에서 접촉분비 신호전달에 기능한다. HB-EGF의 두 가지 형태는 정상 생리 과정에 참여하며 또한 종양 진행 및 전이, 기관 과다형성, 및 죽상경화성 질환을 포함하는 병리학적 과정에 참여한다. 본 발명의 목적을 위해, 일반적으로 단백질의 가용성, 성숙한 형태가 사용된다. 단백질 또는 작용제는 실질적으로 순수하며, 예를 들면 다른 단백질을 불함유하며, 세포성 물질 등을 불함유하며, 보통 적어도 약 50% 순수하고, 적어도 약 75% 순수하고, 적어도 약 80% 순수하고, 적어도 약 90% 순수하고, 적어도 약 95% 순수하고, 적어도 약 99% 순수할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 인간 HB-EGF의 실질적으로 순수한 제제가 사용된다. HB-EGF는 정제된 형태로 구매될 수 있거나, 또는 인간 또는 다른 동물로부터 성분을 정제하여, 또는 원핵 숙주세포 예컨대 에스. 세레비지애 또는 이. 콜라이, 및, 더욱 바람직하게는, 포유동물 숙주세포 예컨대 CHO 세포를 포함하는 숙주세포에서 재조합 생산에 의해 제조할 수 있다. HB-EGF는 야생형 인간, 포유동물 호모로그, 또는 변형된/돌연변이된 것일 수 있다. 특히, 전장 성분의 원하는 활성의 적어도 일부를 유지하는 성분의 단편이 사용될 수 있다.
일부 구현예에서 HB-EGF는 인간 HB-EGF이며 또한 특히 본 명세서에 기술된 가용성 성숙한 형태의 단백질을 포함하여, 유전자은행 수탁번호: L17032.1 GI 348175 또는 유전자은행 수탁번호: L17033.1 GI 34817 또는 유전자은행 수탁번호: L17032.1 GI 348175의 아미노산 서열을 포함한다.
"기능-보존적 변이체"는 소정의 아미노산 잔기가 비제한적으로 아미노산의 유사한 성질(예를 들면, 산성, 염기성, 소수성 등)을 갖는 것으로의 치환을 포함하여, 단백질의 전체 형태 및 기능을 변화시키기 않고 변화된 단백질이다. 유사한 특성을 갖는 아미노산은 당해기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 아르기닌, 히스티딘 및 라이신은 친수성-염기성 아미노산일 수 있으며, 교환가능하다. 유사하게, 이소류신, 소수성 아미노산은 류신, 메티오닌 또는 발린으로 치환될 수 있다. 보존적으로 지적된 것 이외의 아미노산은 단백질 또는 효소에서 다를 수 있으며, 따라서 유사한 기능의 두 단백질 사이의 퍼센트 단백질 또는 아미노산 서열 유사성은 변할 수 있으며, 예를 들면, 클러스터 방법 등의 정렬 도식에 따라 측정시 70% 내지 99%일 수 있으며, 여기서 유사성은 MEGALIGN 알고리즘을 기반으로 한다. "기능-보존적 변이체"는 또한 20 BLAST 또는 FASTA알고리즘에 의해 측정시 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 더욱더 바람직하게는 적어도 90%, 및 더욱더 바람직하게는 95%의 아미노산 동일성을 가지며 비교되는 원상태 또는 모 단백질 또는 효소와 동일하거나 또는 실질적으로 유사한 성질 또는 기능을 갖는 폴리펩타이드 및 효소를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 HB-EGF는 제공된 서열의 변이체, 호모로그(homolog) 및 오쏘로그(ortholog)를 포함할 수 있다. 변이체는 천연 서열과 실질적으로 유사하며, 즉 적어도 하나의 아미노산에 의해 다르며, 또한 적어도 2개 그러나 통상 약 10개 이상의 아미노산에 의해 달라질 수 있다 (천연 서열의 크기에 따라 차이의 수). 서열 변화는 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다. 체계적으로 알라닌, 또는 다른 잔기를 도입하는 스캐닝 돌연변이는 변이체 서열에 유지되는 핵심 아미노산을 결정하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 변이체 서열를 제공하는데 사용될 수 있는 보존적 아미노산 치환은 전형적으로 하기 그룹: (글리신, 알라닌); (발린, 이소류신, 류신); (아스파르트산, 글루탐산); (아스파라긴, 글루타민); (세린, 트레오닌); (라이신, 아르기닌); 및 (페닐알라닌, 티로신) 내에 치환을 포함한다.
천연 발생 단백질의 아미노산 서열은 서열에서 표적 변화를 생성시켜 본 발명의 변이체 서열을 제공하기 위해 당업계에 알려진 다양한 방법으로 변화될 수 있다. 그와 같은 변이체는 전형적으로 기능적으로-보존된 변이체일 수 있으며, 이것은 통상적으로 상응하는 원상태 또는 모 단백질과 다르지만 원하는 것을 유지하거나 또는 증대된 생물학적 활성 및/또는 기능을 나타낸다. 당업계에 알려진 다양한 방법들은 표적화 변화, 예를 들면 랜덤 및 표적화된 돌연변이와 조합된 파아지 디스플레이, 스캐닝 돌연변이의 도입 등을 발생하는데 사용할 수 있으며, 본 발명의 변이체 서열을 제공한다. 본 명세서에 예시된 바와 같이 정제를 돕기 위해 His 또는 에피토프의 추가가 포함된다. 관심 있는 특이적 특징을 제공하기 위해 변형된 효소는 당업계에 알려진 바와 같이 돌연변이유발, 엑손 셔플링 등에 이어서 스크리닝 또는 선택에 의해 더욱 변형되어 효소의 활성을 예를 들면 야생형 수준으로 최적화 또는 복구할 수 있으며, 따라서 본 발명의 다른 변이체 서열을 제공한다.
용어 "HB-EGF"는 또한 생물학적 활성 단편을 포함한다. 관심 있는 단편은 적어도 약 20개의 인접 아미노산, 더욱 통상적으로 적어도 약 50개의 인접 아미노산의 단편을 포함할 수 있으며 또한 100개 이상의 아미노산, 최대 완전한 단백질을 포함할 수 있으며, 추가 서열을 포함하도록 더욱 연장할 수 있다.
일차 서열을 변경하지 않지만 본 발명의 다른 변이체 단백질을 제공하는 단백질의 관심 있는 변형은 단백질의 화학적 유도체화, 예를 들면 아실화, 예를 들면 라우릴, 스테아릴, 미리시틸, 데실, 등의 그룹, 페길화, 에스테르화, 또는 아미드화를 포함한다. 이러한 변형은 예를 들면 표면 라이신에 PEG 측쇄 또는 라우릴 기의 부착에 의해 단백질분해에 대한 효소의 저항성을 증가시키는데 사용할 수 있다.
또한 당화의 변형, 예를 들면 그의 합성 및 처리 중에 또는 추가의 처리단계에서 단백질의 글리코실화 패턴을 변형시킴으로써, 예를 들면 당화, 예를 들면 포유동물 글리코실화 또는 글리코실화 효소에 영향을 미치는 효소에 단백질을 노출함으로써, 만들어진 것들이 포함된다. 또한 인산화된 아미노산 잔기, 예를 들면 포스포티로신, 포스포세린, 또는 포스포트레오닌을 갖는 서열이 포함된다.
단백분해에 대한 내성을 증가시키고, 용해도 특성을 최적화하고 또는 치료제로서 더욱 적합하게 하기 위해 분자 생물학적 기술 및/또는 화학을 이용하여 변형된 단백질이 본 발명의 실시에 유용하며 또한 본 발명에 의해 제공된다. 예를 들면, 단백질의 골격은 안정성을 강화하기 위해 고리화될 수 있다 (참조, Friedler et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:23783-23789). 이러한 단백질의 유사체는 천연 발생 L-아미노산, 예를 들면 D-아미노산 또는 비-천연 발생 합성 아미노산 이외의 잔기를 함유하는 것들을 포함한다.
HB-EGF 모방체. 관심 있는 HB-EGF 제제는 또한 HB-EGF의 생물학적 활성을 제공하는 모방체, 예를 들면 소분자, 단백질, 압타머를 포함한다. 이러한 활성은 세포 표면상의 EGF 수용체 및 헤파린 설페이트 프로테오글리칸에 HB-EGF의 결합을 포함한다.
프로 HB-EGF는 엑토도메인 쉐딩으로 명명되는 광범위한 단백분해 처리를 수행하는 I형 단일 막통과 전구단백질로서 합성된다 (참조, 예를 들면, Yan et al. J Cell Biol. 2002;158(2):221-6; Asakuraet al. Nat Med. 2002;8(1):35-40; Izumi et al. Embo J. 1998;17(24):7260-72; Nakagawa et al. J Biol Chem. 1996;271(48):30858-63). 이것은 가용성 성숙한 형태의 HB-EGF를 방출한다. 프로 HB-EGF의 엑토도메인 쉐딩에 관여하는 메탈로프로테이나제(ADAM 9, 10, 12, 17을 포함)는 주로 성숙 성숙한 HB-EGF의 결합을 조절하며 또한 EGFR의 활성화를 조절한다(참고, Cisse et al. J Biol Chem. 2005; 280(49):40624-31; Peschon et al. Science. 1998;282(5392):1281-4; Sahin and Blobel FEBS Lett. 2007;581(1):41-4; Sahin et al. J Cell Biol. 2004;164(5):769-79). 다음에 HB-EGF는 EGFR 의존 기전과 EGFR 비의존 기전, 둘 모두를 통하여 작용한다. HB-EGF는 EGF 패밀리 멤버가 EGFR를 결합하고 활성화하기 위해 필요한 것으로 생각되는 EGF-유사 도메인을 포함한다(Thompson 등, J Biol Chem. 1994;269(4):2541-9).
EGF 패밀리 멤버는, 이들이 메탈로프로테이나제에 의해 막으로부터 절단되어 성숙한 가용성 성장 인자를 형성하기 때문에 세포성 환경에 의존적으로 근접분비, 자가분비, 주변분비 또는 내분비 신호전달을 유도할 수 있다 (Singh and Harris, Cell Signal. 2005; 17(10): 1183-93). EGFR 패밀리에는 4종의 확인된 멤버가 존재한다 (HER1, HER2, HER3 및 HER4). 이들은 단일 막 관통 (spanning) 도메인 및 세포질 내 도메인을 갖는 구조적으로 관련된 티로신 키나제이다 (Plowman, 등 Proc Natl Acad Sci U S A. 1993;90(5):1746-50; Taylor 등 Semin Cell Dev Biol. 2014). EGF 패밀리의 멤버는 EGFR 패밀리에 대해 상이한 결합 활성을 갖는다. EGF와는 달리, HB-EGF는 베타셀룰린 및 뉴레굴린 2가 그러한 것과 같이, HER1 및 HER4 둘 모두에 결합한다. 문헌 [Higashiyama 등 Science. 1991; 251(4996): 936-9; Chang 등 Nature. 1997; 387(6632): 509-12; Carraway 등 Nature. 1997; 387(6632): 512-6; Shing 등 Science. 1993; 259(5101): 1604-7] 참고. HB-EGF는 또한 케라틴 1, 5, 10 및 14와 같은 상피성 마커는 감소시키는 반면 SNA1, ZEB1, COX-2 및 MMP1과 같은 세포 운동성 유전자는 증가시킨다( Stoll 등 J Invest Dermatol. 2012; 132(9): 2148-57 참고).
HB-EGF, 또는 HB-EGF 활성을 제공하는 제제의 "효과적인 양" 또는 "치료적으로 효과적인 양"은 일정 기간에 걸쳐 적용될 때 만성 TM 천공의 치유를 증강시키는 그러한 용량이다.
제형, 즉 액체 액적, 지속 방출 겔 등은 적어도 약 1 ng/ml, 적어도 약 10 ng/ml, 적어도 약 100 ng/ml, 적어도 약 1 μg/ml, 적어도 약 10 μg/ml, 적어도 약 100 μg/ml, 적어도 약 200 μg/ml 적어도 약 500 μg/ml, 적어도 약 750 μg/ml, 적어도 약 1 mg/ml, 적어도 약 5 mg/ml, 적어도 약 10 mg/ml, 적어도 약 50 mg/ml, 적어도 약 100 mg/ml, 및 최대 약 10 mg/ml, 최대 약 25 mg/ml, 최대 약 50 mg/ml, 최대 약 100 mg/ml, 최대 약 500 mg/ml의 농도로, HB-EGF, 또는 HB-EGF 활성을 제공하는 제제의 등가 활성을 포함할 수 있다. 지속 방출용 제형은 반복된 투여용 제형보다 더 높은 초기 농도로 제공될 수 있다.
제형의 용적은 전형적으로 고막과의 유용한 접촉을 제공하는데 요구되는 용적, 예를 들면 최대 약 5 μl, 최대 약 10 μl, 최대 약 25 μl, 최대 약 35 μl, 최대 약 50 μl, 최대 약 75 μl, 최대 약 100 μl, 최대 약 250 μl, 최대 약 375 μl, 최대 약 500 μl이다. 대안적으로, 용량이 1개 액적, 2개 액적, 3개 액적인 점적기가 제공될 수 있고, 여기서, 당해 분야에 공지된 바와 같이, 액적은 약 50 μl 용적 쯤이다.
치료적으로 효과적인 양은 대상체에 임상적으로 유의미한 반응, 예를 들어, 고막 천공 치유가 촉진되는 반응을 제공한다. 대안적으로, 치료적으로 효과적인 양은 숙주에서 임상적으로 유의미한 상처 치유를 개선하기에 충분하다.
지속 또는 연장 방출 제형 또는 장치는, 개시 용량 및 원하는 국소 농도에 적절한, 활성제의 절반을 방출하기 위한 시간의 길이인, 약물 방출에 대해 t½을 갖도록 설계될 수 있고, 이는 예를 들어 약 24시간, 약 48시간, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 1주, 약 10일, 약 2주, 약 3 주 등의 t½이다.
지속 또는 연장 방출 이외의 제형, 예를 들어 액체 점이제 등은 효과적인 용량의 유지에 적절한 간격, 예를 들면 약 3시간마다, 약 4시간마다, 약 6시간마다, 약 12시간마다, 약 18시간마다, 약 24시간마다, 약 48시간마다 등으로 투여될 수 있다.
대안적으로, HB-EGF, 또는 HB-EGF 활성을 제공하는 제제의 효과적인 양은 상기 제제의 부재 시 치유에 비해 천공 또는 상처의 더 신속한 치유를 초래하는 양이다. 효과적인 양은 또한 HB-EGF의 국소적 및/또는 전신 수준을, 예를 들어 활성제 또는 약물의 투여 전에 확인된 수준의 약 10 퍼센트, 바람직하게는 약 50 퍼센트, 및 더 바람직하게는 약 100 퍼센트 증가시키기에 충분한 양 또는 용량을 의미할 수도 있다.
HB-EGF와 접촉하는 기간은 최대 1일, 최대 2일, 최대 3일, 최대 5일, 최대 7일, 최대 10일, 최대 12일, 최대 2주, 최대 3주, 또는 개인의 요구에 따라서 그 이상일 수 있다.
일 분석, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 분석에서 "대조군", "대조군 값" 또는 "참조 값"은 천공된 고막 또는 피부 상처의 치유에 있어서의 변경을 검출하기 위해 사용되는 값이다. 예를 들면, 고막 천공의 치유를 연구할 때, 제제의 억제/자극 효과는 상처 또는 천공의 치유를 대조군의 것과 비교함으로써 평가될 수 있다. 대조군 또는 참조는, 예를 들어 예정된 참조 값일 수 있고, 또는 실험적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 이러한 분석에서, 대조군 또는 참조는 약물 또는 활성제에 노출되지 않은 동물에서, 또는 손상된 상처 치유 능력을 갖지 않는 동일한 약물 또는 활성제로 처리된 동물에서 유사한 상처 또는 천공의 치유일 수 있다.
"억제제"는 HB-EGF의 작용을 방지하고, HB-EGF 또는 그의 수용체의 수준을 낮추고, HB-EGF가 그의 동족 수용체를 촉발할 때 세포내 신호전달을 차단하는 등의 천연 또는 합성 조성물 또는 물질을 포함한다. 억제제에는 핵산, 예를 들어 안티-센스, siRNA, 리보자임 등; HB-EGF 또는 그의 동족 수용체에 특이적인 항체, 소분자 억제제 등이 포함된다. 일부 구현예에서, 억제제는 OSU8-1 / KB-R7785 (문헌 [Tokomaru 등 (2000) JCB 151: 209-219] 참고, 본원에 참고로서 특이적으로 포함됨)이다. HB-EGF에 특이적인 항체, 및 siRNA, shRNA 시약은 당해 분야에 공지되어 있고 상업적으로 이용 가능하다 (예를 들면, 문헌 [Santa Cruz Biotechnology, 또는 Bertram et al. (2009) Mech. Ageing Dev. 130: 657-669] 참고).
대안적으로, 단클론성 항체는 단클론성 항체의 종래의 제조 방법에 의해 생성될 수 있고, 연속적 세포주 배양에 의해 생산된 항체를 제공하는 임의의 기술이 사용될 수 있다. 예시에는 하이브리도마 기술 (Kohler & Milstein, Nature, 256:495-497 (1975)), 트리오마 (trioma) 기술, 인간 B-세포 하이브리도마 기술 (Kozbor 등, Immunology Today 4:72 (1983)), 및 인간 단클론성 항체를 생산하기 위한 EBV-하이브리도마 기술 (Cole, 등, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96 (1985))이 포함된다. 단쇄 항체의 생산을 위해 기재된 기술 (미국특허 제4,946,778호)이 본 발명의 면역원성 폴리펩타이드 생성물에 대한 단쇄 항체를 생산하기 위해 적용될 수 있다. 또한, 형질전환 마우스가 본 발명의 면역원성 폴리펩타이드 생성물에 대한 인간화된 항체를 발현하기 위해 사용될 수 있다.
HB-EGF 또는 HB-EGF의 억제제의 전달에 대해 언급될 때, "구조"는, 비제한적으로, 임의의 스캐폴드, 폴리머, 작제물, 제작, 장착, 지지, 디스크, 블록, 코팅, 층, 교각치, 백킹 (backing), 장치, 발포를 포함한다. 전달 방법으로서 작용하기 위해 환자 자신의 조직, 잔해 또는 이식편이 또한 포함된다. 구조는 그의 형성된 상태로 적용되거나 또는 그 후에 고체 상태를 형성하거나 액체 형태로 잔존하는 점성 액체로 적용될 수 있다.
HB-EGF 또는 HB-EGF의 억제제의 전달에 대해 언급될 때, "비히클"은, 비제한적으로, 임의의 폴리머, 제제, 담체, 기기, 작동, 매질, 장치, 교정장치, 고안, 개지트 (gadget), 수단, 위지트 (widget), 용구 또는 도구를 포한된다. 용어 "비히클"은 또한, 비제한적으로 염수, 완충된 염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤 및 이들의 조합을 포함하는, 임의의 가용성 담체 또는 부형제를 지칭한다. 제형은 투여 방식이 적합해야 한다. 당해 분야에 공지된, 적합한 제형의 예시는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (latest edition), Mack Publishing Company, and Easton, Pa]에서 확인할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50 퍼센트 이내, 바람직하게는 20 퍼센트 이내, 더 바람직하게는 5 퍼센트 이내를 의미할 것이다.
또 하나의 값과 "실질적으로 상이한" 값은 두 값들 사이에서 통계적으로 유의미한 차이인 값을 의미할 수 있다. 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 통계적 방법이 차이가 유의미한지 아닌지 여부를 평가하기 위해 사용될 수 있다.
"통계적으로 유의미한" 차이는 적어도 90%의 신뢰 구간, 더 바람직하게는 95% 신뢰 구간에서 결정된다.
본 발명에 따르면 당해 분야의 기술 내에 종래의 분자 생물학, 미생물학, 및 DNA 재조합 기법이 사용될 수 있다. 이러한 기술은 문헌에 완전히 설명된다. 예를 들어 문헌 [Sambrook et al (Molecular Cloning-A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989); Glover (DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes I and II, 1985); Hames and Higgins (Nucleic Acid Hybridization, 1985); Hames and Higgins (Transcription And Translation, 1984); Freshney (Animal Cell Culture, 1986); Perbal (A Practical Guide To Molecular Cloning, 1984); 및 Ausubel 등 (Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., 1994)]을 참고.
약제학적 제형
본 발명에 따른 HB-EGF, 및 HB-EGF 제제, 또는 HB-EGF 억제제 또는 다른 조성물을 전달하는데 사용될 수 있는 제형에는, 비제한적으로, 주사가능 투여 형태, 주입, 겔, 페이스트, 향유, 왁스, 로션, 피부 크림, 및 당해 분야에 공지된 국소 투여용 기타 다양한 포맷이 포함된다. 조성물은 또한 상처 위에 분무되는 분말 또는 용액의 형태로 국소로 전달될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 조성물은 상처 드레싱, 패드, 밴드-에이드, 거즈, 또는 상처 위에 적용되는 기타 수단 내에 존재할 수 있고, 이들은 이로부터 상처 부위로 이동된다. 이러한 장치에는 또한 HB-EGF 또는 HB-EGF 억제제 또는 기타 성분을 연장된 기간 동안에 지속적으로 방출하는 서방출 장치가 포함된다. 고막의 치유와 관련하여, 외부 외이도를 통한 겔, 스프레이, 또는 액적-방식 적용을 이용한 조성물의 투여는 하나의 바람직한 구현예이다. 주사가능 투여 형태 또는 주입은, 예를 들어 등장 염수, 멸균수, 또는 수성 완충계와 같은 약제학적으로 허용가능한 액체 중에 HB-EGF 또는 HB-EGF 억제제의 용액을 포함한다. 전달 비히클은 또한 상처를 통과하는 임의의 구조를 포함할 수 있다. 고막의 경우에, 이는, 비제한적으로, 환기 튜브 또는 카테터를 포함한다.
약제학적 조성물은, 원하는 제형에 따라서, 약제학적으로-허용가능한, 비독성 담체 또는 희석제를 포함할 수 있고, 이는 동물 또는 인간 투여를 위해 약제학적 조성물을 제형화하는데 통상적으로 사용되는 비히클로 정의된다. 희석제는 활성제의 생물학적 활성에 영향을 미치지 않는 것으로 선택된다. 이러한 희석제의 예시는 증류수, 완충된 물, 생리적 염수, PBS, 링거액, 덱스트로스 용액, 및 행크 용액이다. 또한, 약제학적 조성물 또는 제형에는 기타 담체, 아쥬반트, 또는 비-독성, 비-치료제, 비-역원성 안정제, 부형제 등이 포함될 수 있다. 조성물은 또한 생리적 조건에 근접한 추가의 물질, 예컨대 pH 조정제 및 완충제, 독성 조정제, 습윤제 및 세제(detergent)를 포함할 수 있다.
본 조성물은 또한 예를 들어 항산화제와 같은 다양한 안정제를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물이 폴리펩타이드를 포함하는 경우, 폴리펩타이드는 폴리펩타이드의 생체내 안정성을 증강시키거나, 다르게는 이의 약리적 특성 (예를 들어, 폴리펩타이드의 반감기 증가, 이의 독성 감소, 용해도 뜨는 흡수 증가)을 증강시키는 다양한 공지의 화합물로 착화될 수 있다. 이러한 변형 또는 착화제의 예시에는 설페이트, 글루코네이트, 시트레이트 및 포스페이트가 포함된다. 조성물의 폴리펩타이드는 이의 생체내 특성을 증강시키는 분자로 착화될 수 있다. 이러한 분자에는, 예를 들어 탄수화물, 폴리아민, 아미노산, 기타 펩타이드, 이온 (예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 망간), 및 지질이 포함된다.
다양한 유형의 투여에 적합한 제형과 관련된 추가의 안내는 문헌 [can be found in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)]에서 확인할 수 있다. 약물 전달을 위한 방법의 간략 검토를 위해, 문헌 [Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]을 참고하라.
약제학적 조성물은 치료적 처치를 위해 투여될 수 있다. 활성 성분의 독성 및 치료적 효능은, 예를 들면, LD50 (집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50 (집단의 50%에 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하는 것을 포함하는, 세포 배양 및/또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 따라서 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이고 이는 비 LD50/ED50으로서 표현될 수 있다. 큰 치료적 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다.
세포 배양 및/또는 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에 대한 투여량의 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 활성 성분의 투여량은 전형적으로 저독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 존재한다. 투여량은 이용된 투여 형태 및 이용된 투여 방식에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 다양한 상이한 방식으로 투여될 수 있다. 예시는 국소 경로로, 예를 들어 TM의 표면 위, 고막-내, 고막-횡단 등을 통해 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
적합한 제형은 수성 및 비-수성, 등장의 멸균된 주사 용액을 포함하고, 이는 항산화제, 버퍼, 정균제, 및 제형이 등장이 되게 하는 용질, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정제, 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균된 현탁액을 포함한다.
약제학적 조성물을 제형화하는데 사용되는 성분은 바람직하게는 고순도이고 잠재적으로 유해한 오염물질을 실질적으로 포함하지 않는다 (예를 들어, 적어도 국립 식품 (NF) 등급, 일반적으로 적어도 분석적 등급, 및 더 전형적으로 적어도 약제학적 등급). 게다가, 생체내 사용으로 의도된 조성물은 보통 멸균된다. 주어진 화합물이 사용 전에 합성되어야만 한다는 점에서, 수득한 생성물은 전형적으로 임의의 잠재적 독성 제제, 특히 합성 또는 정제 공정 동안에 존재할 수 있는, 임의의 내독소를 실질적으로 포함하지 않는다. 비경구 투여용 조성물이 또한 멸균이고, 실질적으로 등장이며, GMP 조건하에서 제조된다.
특정 환자에게 주어지는 치료적 조성물의 효과적인 양은 다양한 인자에 좌우될 것이고, 이들 중 몇몇은 환자마다 상이할 것이다. 능숙한 임상의가 만성적 TM 천공의 치유를 촉진하기 위해 환자에게 투여하기 위한 치료제의 효과적인 양을 결정할 수 있을 것이다. ED50 동물 데이터, 및 다른 이용가능한 정보를 활용하여, 임상의는 투여 경로에 따라, 개인에게 안전한 용량을 결정할 수 있다. 신체로부터 신속하게 소거되는 조성물은 치료적 농도를 유지하기 위하여 더 높은 용량으로, 또는 반복된 용량으로 투여될 수 있다. 통상의 기술을 이용하여, 능숙한 임상의는 일상적인 임상 시험의 과정에서 특정한 치료적 또는 영상화 조성물의 투여량을 최적화할 수 있을 것이다. 전형적으로 투여량은 대상체 체중 킬로그램당 0.001 내지 100 밀리그램의 제제일 것이다.
제형, 즉 액체 점적, 지속 방출 겔 등은 HB-EGF 또는 HB-EGF 활성을 제공하는 제제의 등가 활성을 적어도 약 1 μg/ml, 적어도 약 10 μg/ml, 적어도 약 100 μg/ml, 적어도 약 200 μg/ml 적어도 약 500 μg/ml, 적어도 약 750 μg/ml, 적어도 약 1 mg/ml, 적어도 약 5 mg/ml, 적어도 약 10 mg/ml, 적어도 약 50 mg/ml, 적어도 약 100 mg/ml, 및 최대 약 10 mg/ml, 최대 약 25 mg/ml, 최대 약 50 mg/ml, 최대 약 100 mg/ml, 최대 약 500 mg/ml의 농도로 포함할 수 있다. 지속 방출용 제형은 반복된 투여용 제형보다 더 높은 초기 농도로 제공될 수 있다. 치료적으로 활성인 양은 개인의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 투여량 요법(regime)은 최적의 치료적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 1회 초과 분할 용량이 매일 투여될 수 있고, 혹은 용량은 치료적 상황의 긴급에 의해 명시되는 바와 같이 비례적으로 감소될 수 있다.
용적은 약 1 내지 3개 액적으로 제공될 수 있고, 혹은 고체 또는 반-고체 형태로 투여되는 경우에는, 설정 용적, 예를 들어 최대 약 5 μl 내지 최대 약 500 μl. 용적.의 제조된 조성물일 수 있다. 장치는 치유를 촉진하거나 억제하기 위해 표적 부위에 이의 사용을 촉진하게 할 임의의 형상 또는 형태로 형성될 수 있다. 고체 또는 반-고체 형태의 기하학은 고막으로 전달하기에 적합한 임의의 것, 예를 들어 구형체, 납작해진 구형체, 필름, 패치, 균일 또는 불균일 두께의 디스크 등이다.
제형은 일련의 1회 초과의 투여로 대상체에 투여될 수 있다. 치료적 조성물의 경우, 규칙적인 주기적 투여 (예를 들어 매 4시간, 매 6시간, 매 12시간, 매 24시간 등)가 때때로, 예를 들어 제형이 국소 투여용 액체로 제공되는 경우에 요구될 것이다.
국소, 피부통과 (transcutaneous) 및 경피 (transdermal) 투여에 적합한 제형은 적절한 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정제, 및 보존제의 사용을 통해 제조될 수 있다. 국소 제형은 또한 연속적 투여를 제공하기 위한 수단, 예를 들어 서방출 펠렛 또는 제어-방출 패치 내로의 혼입을 이용해 사용될 수 있다.
활성제는 생체적합성 겔 내로 제형화될 수 있는데, 이 겔은 국소로 적용되거나 이식될 수 있다 (예를 들어, 치료 부위에 지속 방출을 제공하기 위함임). 적합한 겔 및 겔을 이용한 전달을 위해 원하는 화합물을 제형화하는 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있다 (예를 들어, 미국특허 제5,801,033호; 제5,827,937호; 제5,700,848호; 및 매트리겔TM 참고). 이 구현예의 예시는, 시간이 흐르면서 비히클이 용해됨에 따라 그 후에 고막에 인접한 외이도 내에서 고형화하고 HB-EGF 또는 HB-EGF 억제제를 전달하는 생체적합성 액체 또는 장치에 의해 외이도를 통한 HB-EGF 또는 HB-EGF의 억제제의 전달이다. 비히클은 외이도 내, 고막 내, 또는 중이 내부에 위치될 수 있다.
제형은 단위 투여 형태로 제공될 수 있는데, 여기서 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체에 대해 일원화된 투여량으로서 적합한 물리적 불연속 단위를 지칭하고, 각 단위는 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 비히클과 연관하여 원하는 효과를 생산하기에 충분하게 계산된 양으로 프로테아제의 예정된 양을 함유한다. 본 발명의 단위 투여 형태에 대한 상술은 사용된 특정한 복합체 및 달성된 효과, 및 숙주 내에서 각 복합체와 연관된 약력학에 좌우된다.
본 발명의 측면은 상기에 기재된 바와 같이, 흡수된 HB-EGF의 효과적인 용량을 포함하는 가교결합된 공중합체 하이드로겔 조성물을 포함한다. 특정 구현예에 따른 본 발명의 가교결합된 공중합체 하이드로겔 조성물은 키토산과 폴리에스테르의 공중합체 및 가수분해성 가교결합제를 포함한다. 특정 구현예에서, 가교결합된 하이드로겔은 피브리노겐을 추가로 포함한다. 일부 이러한 구현예에서, 가교결합된 공중합체 하이드로겔은 키토산과 폴리에스테르의 공중합체 및 가수분해성 가교결합제, 예를 들어 폴리락타이드를 포함한다. 가교결합된 키토산-폴리락타이드 하이드로겔은 1:1 내지 10:1 범위, 예컨대 1:1 내지 8:1 범위의 키토산 대 폴리락타이드의 비를 가질 수 있고, 특정 경우에는, 가교결합된 키토산-폴리락타이드 하이드로겔이 8:1의 키토산 대 폴리락타이드의 비를 갖는다. 관심의 가교결합된 공중합체 하이드로겔 내 키토산의 중량 백분율은 1% 내지 99% 범위일 수 있고 폴리에스테르의 중량 백분율은 또한 1% 내지 99% 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 공중합체 하이드로겔은 키토산과 폴리에스테르 성분 사이에 하나 이상의 에스테르 및 아미드 연결을 포함한다. 관심의 가교결합된 공중합체 하이드로겔은 또한 가교결합제를 포함한다. 일부 구현예에서, 가교결합제는 생리적 조건하에서 가수분해되도록 구성된다. 일부 구현예에서, 가교결합제는 메타크릴레이트 가교결합제와 같은 아크릴레이트 가교결합제일 수 있다. 가수분해성 가교결합제는 0.05% 내지 10% w/w 가교결합제, 예컨대 0.1% 내지 9% w/w, 예컨대 0.5% 내지 8% w/w, 예컨대 0.75% 내지 7% w/w 및 1% 내지 5% w/w를 포함하는, 범위의 양으로 가교결합된 공중합체 하이드로겔 내에 존재할 수 있다. 대상체 하이드로겔을 가교결합하기 위해 사용되는 프로토콜에 따라서, 가교결합 밀도가 달라질 수 있다. 특정 경우에, 하이드로겔은 화학적 가교결합에 의해 가교결합된다. 이와 같이, 가교결합 밀도는 사용된 화학적 가교결합제의 유형 및 농도에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 하이드로겔은 광가교결합되고 가교결합 밀도는 방사선조사의 지속시간뿐만 아니라 하이드로겔 조성물과 접촉된 전자기적 방사선의 밀도에 따라서 달라질 수 있다. 발명의 일부 구현예에서, 대상체 가교결합된 공중합체 하이드로겔의 가교결합 밀도는 1×10-15 몰/cm3 내지 1×10-3 몰/cm3과 같은 범위일 수 있다. 그러므로, 가교결합의 양에 따라서, 대상체 하이드로겔의 팽윤비가 1 내지 35와 같은 범위로 달라질 수 있다. 마찬가지로, 하이드로겔의 압축 모듈러스는 1 kPa 내지 35 kPa와 같은 범위로 달라질 수 있다. 예를 들면, 본원에 참고로서 특이적으로 편입된, 동시-계류 중인 국제특허출원 PCT/US2014/033512를 참고하라.
하이드로겔 제형은 임의로 피브리노겐을 포함한다. 피브리노겐은 하이드로겔이 가교결합되기 전에 또는 그 후에 하이드로겔 조성물 내로 편입될 수 있다. 예를 들면, 일부 경우에, 피브리노겐은 하이드로겔 전구체 조성물에 첨가된다. 피브리노겐은 0.05% 내지 50% w/w 피브리노겐, 예컨대 0.1% 내지 45% w/w, 예컨대 0.5% 내지 40% w/w, 예컨대 0.75% 내지 35% w/w, 예컨대 1% 내지 30%, 예컨대 2% 내지 20%, 예컨대 5% 내지 15% 및 10% w/w를 포함하는 범위의 양으로, 가교결합된 공중합체 하이드로겔 내에 존재할 수 있다.
하이드로겔은 특정 방출 프로파일을 달성하도록 합성될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되는 가교결합된 공중합체 하이드로겔은 실질적으로 영차 (zero-order) 방출 속도로 생리적 조건하에서 HB-EGF 또는 HB-EGF 제제를 방출하도록 구성된다. 다른 구현예에서, 대상체 가교결합된 공중합체 하이드로겔은 실질적으로 1차 방출 속도로 생리적 조건하에서 HB-EGF 또는 HB-EGF 제제를 방출하도록 구성된다. 또 다른 구현예에서, 대상체 가교결합된 공중합체 하이드로겔은 실질적으로 2차 방출 속도로 생리적 조건하에서 HB-EGF 또는 HB-EGF 제제를 방출하도록 구성된다. 특정 구현예에서, 대상체 가교결합된 공중합체 하이드로겔은 다음을 포함하는 방출 프로파일을 갖도록 구성된다: 1) HB-EGF 또는 HB-EGF 제제가 제1 예정된 속도로 하이드로겔로부터 방출되는 제1 기간; 및 2) HB-EGF 또는 HB-EGF 제제가 제2 예정된 속도로 하이드로겔로부터 방출되는 제2 기간.
발명의 일부 구현예에서, 하이드로겔 내 키토산 대 폴리에스테르의 비율은, 일부 구현예에서 10:1 및 9.5:1; 9.5:1 및 9:1; 9:1 및 8.5:1; 8.5:1 및 8:1; 8:1 및 7.5:1; 7.5:1 및 7:1; 7:1 및 6.5:1; 6.5:1 및 6:1; 6:1 및 5.5:1; 5.5:1 및 5:1; 5:1 및 4.5:1; 4.5:1 및 4:1; 4:1 및 3.5:1; 3.5:1 및 3:1; 3:1 및 2.5:1; 2.5:1 및 2:1; 2:1 및 1.5:1; 1.5:1 및 1:1 사이의 범위 또는 이들의 범위로 달라질 수 있다. 예를 들면, 키토산 성분 대 폴리에스테르 성분의 질량비는 10:1 및 1:1, 예컨대 8:1 및 1:1, 예컨대 5:1 및 1:1, 예컨대 4:1 및 1:1, 및 2:1 및 1:1을 포함하는 범위일 수 있다. 특정 예시에서, 키토산 대 폴리에스테르의 비율은 1:1이다. 다른 구현예에서, 키토산 대 폴리에스테르의 비율은, 일부 구현예에서 1:1 및 1:1.5; 1:1.5 및 1:2; 1:2 및 1:2.5; 1:2.5 및 1:3; 1:3 및 1:3.5; 1:3.5 및 1:4; 1:4 및 1:4.5; 1:4.5 및 1:5; 1:5 및 1:5.5; 1:5.5 및 1:6; 1:6 및 1:6.5; 1:6.5 및 1:7; 1:7 및 1:7.5; 1:7.5 및 1:8; 1:8 및 1:8.5; 1:8.5 및 1:9; 1:9 및 1:9.5; 1:9.5 및 1:10 사이의 범위 또는 이들의 범위로 달라질 수 있다. 예를 들면, 키토산 대 폴리에스테르의 비율은 1:1 내지 1:10의 범위, 예컨대 1:1 및 1:8, 예컨대 1:1 및 1:5, 예컨대 1:1 및 1:4, 및 1:1 내지 1:2를 포함하는 범위일 수 있다.
가교결합된 공중합체 하이드로겔은 1 kDa 이상, 예컨대 2 kDa 이상, 예컨대 3 kDa 이상, 예컨대 5 kDa 이상, 예컨대 10 kDa 이상, 예컨대 15 kDa 이상, 예컨대 20 kDa 이상, 예컨대 25 kDa 이상, 예컨대 30 kDa 이상, 예컨대 40 kDa 이상, 예컨대 50 kDa 이상, 예컨대 60 kDa 이상 및 75 kDa 이상을 포함하는 것일 수 있다.
약제학적 조성물이 제조된 후, 이는 적절한 용기에 배치되고 명시된 상태의 치료에 대해 표지된다. 본 발명의 조성물의 투여를 위해, 그와 같은 라벨링은 투여의 양, 빈도, 및 방법을 포함할 것이다.
조합 제형
본 발명의 제형은 제2 활성제, 특히 다른 항미생물제와 조합하여 HB-EGF의 효과적인 용량을 포함할 수 있다. 예를 들면, 관심의 다른 제제는 당해 분야에 공지된 바와 같은, 매우 다양한 항생제를 포함한다. 항생제의 분류에는 페니실린, 예를 들면 페니실린 G, 페니실린 V, 메티실린, 옥사실린, 카르베니실린, 나프실린, 암피실린 등; β-락타마제 억제제, 세팔로스포린, 예를 들면 세파클로르, 세파졸린, 세푸록심, 목살락탐 등과 조합된 페니실린; 카르바페넴; 모노박탐; 아미노글리코사이드; 테트라사이클린; 매크롤라이드; 린코마이신; 폴리믹신; 설폰아미드; 퀴놀론; 클로람페니칼; 메트로니다졸; 스펙티노마이신; 트리메토프림; 반코마이신; 등이 포함된다. 항바이러스제, 예를 들어 아사이클로비르, 간사이클로비르 등이 포함될 수 있다.
예를 들어 성장 인자, 예컨대 형질전환 성장 인자 (TGF)-β, 혈소판-유도된 성장 인자 (PDGF), 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 및 표피 성장 인자 (EGF), VEGF, 종양 괴사 인자-α (TNF-α), 엔도텔린-1, 각질형성세포 성장 인자 등과 같은 사이토카인 및 성장 인자가 또한 HB-EGF와의 조합에서 용도를 확인한다. 예를 들면 문헌 [Steed, D. 등, J. Am. Call. Surg . 183:61-64 (1996); Richard, J. 등, Diabetes Care 18: 64--69 (1995); Steed, D.,J . Vasc . Surg . 21:71-78 (1995); Kelley, S. 등, Proc . Soc . Exp . Biol . 194:320-326 (1990)]을 참고하라.
사용 방법
본 발명에 따르면, 고막의 만성 천공의 상처 치유가 HB-EGF 수준의 제공 또는 증강에 의해 개선된다. 이는 수 개의 상이한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들면, 환자는 예를 들어 약물, 호르몬, 사이토카인, 항체, 또는 HB-EGF의 발현을 상향-조절하고; HB-EGF의 분해를 감소시키고; 또는 HB-EGF 또는 HB-EGF 호모로그 또는 유도체의 국소 또는 전신 수준을 증가시키는 또 하나의 화합물과 같은 활성제의 효과적인 양으로 처리될 수 있다. HB-EGF를 코딩하는 핵산이 또한 치료적 목적으로 투여될 수 있다.
전형적으로 HB-EGF 단백질, 예를 들어 인간 HB-EGF의 가용성 형태를 포함하는 제형은 만성 TM 천공을 앓고 있는 개인에게 외부 외이도를 통해 실질적으로 천공을 폐쇄하기에 충분한 기간 동안 국소로 투여된다. 인간 또는 비-인간 대상체는 고막 천공의 치유를 손상하거나 지연시키는 상태로 고통받거나 그렇지 않을 수 있다.
본 발명은 HB-EGF 또는 HB-EGF 억제제 조성물을 제공하는데, 이는 효과적인 양으로 투여될 때, 대상체의 상처 부위에서 증가 또는 감소된 HB-EGF 수준을 초래한다. 예를 들면, 고막 치유의 촉진을 위해, HB-EGF를 포함하는 조성물은 고막 천공을 둘러싸는 부위에 적용될 수 있다. HB-EGF 억제제는 또한 정상 또는 과도한 상처 치유를 억제하기 위해 적용될 수 있다. HB-EGF 조성물의 경우, 고막 치유의 촉진을 위해, 조성물은 고막 천공에 인접하거나 그에 국소적인 부위로 적용될 수 있다. 이들은 임의의 생체적합성 또는 비-생체적합성 공급원 또는 구조를 통해 적용될 수 있다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 천공된 고막의 치유를 억제하기 위해 적용된다. 인간 또는 비-인간 대상체는 고막 천공의 치유를 손상하거나 지연시키는 상태로 고통받거나 그렇지 않을 수 있다. 예를 들면, 이러한 방법은 만성적 중이염, 고막 또는 유스타키오관의 기형, 다운증후군, 구개파열, 및 압력손상 (기압의 감소에 의해 야기된 중이 손상) 등에 대해 통상적으로 처방되는, 고막절개술을 위한 재배치 및 고막천공술 튜브의 삽입으로서 적용될 수 있다. 종래에는 고막천공술 튜브가 TM 내로 삽입되고, 연장된 기간 동안, 예를 들어 최대 1개월, 최대 2개월, 최대 3개월, 최대 4개월, 최대 6개월, 또는 그 이상 동안 유지된다.
본 방법은 또한 인간 천공된 고막 상태에 대해 임상적으로 관련된 모델을 제공하는 동물 모델의 생성에서 용도를 확인한다. 이러한 모델에서, 동물은 예를 들면 설치류, 토끼목 등과, 비제한적으로 마우스, 랫트, 기니아 피그, 토끼, 고양이, 개, 비-인간 영장류; 등을 포함하는 임의의 편리한 실험실 동물일 수 있다.
이러한 구현예에서, EGFR 리간드 쉐딩 (shedding)의 억제제의 효과적인 용량이 보통 고막에 대한 국소 접촉에 의해 투여되어 TM의 천공을 생성한다. 일부 이러한 구현예에서, 예를 들어 약 0.1 내지 10 mm2, 약 0.1 내지 약 5 mm2, 약 0.1 내지 2.5 mm2, 약 0.1 내지 약 1 mm2 부위의 작은 천공이 초기에 만들어질 수 있다. 초기 천공에 이어서, 상처가 본원에 제공된 바와 같은 제형 및 기간 동안에 효과적인 용량의 HB-EGF 억제제와 접촉한다. 억제제의 활성 용량이 천공이 요구되는 기간 동안에 유지될 수 있다.
키트
본 발명의 또 하나의 측면은 TM의 만성 천공의 치료를 위한 키트를 제공한다. 키트는 예를 들어 액적, 장치, 제형 등의 형태로 효과적인 용량의 HB-EGF를 제공하는 제형을 포함한다. 키트는 또한 점이제 분배기, 제형의 전달을 위한 주사기, 2개 부분 제형을 전달하기 위한 이중 배럴 주사기 등을 포함할 수 있다. 키트는 또한 사용을 위한 설명서를 포함할 수 있다.
대안적으로 키트는 TM의 만성 천공을 생성하기 위해 제공될 수 잇다. 키트는 예를 들어 액적, 장치, 제형 등의 형태로 효과적인 용량의 HB-EGF 억제제를 제공하는 제형을 포함한다. 키트는 또한 점이제 분배기, 제형의 전달을 위한 주사기, 2개 부분 제형을 전달하기 위한 이중 배럴 주사기 등을 포함할 수 있다. 키트는 또한 사용을 위한 설명서를 포함할 수 있다. 키트는 TM에서 초기 천공을 생성하기 위한 멸균된 바늘 또는 란셋을 추가로 포함할 수 있다.
실시예 1
HB-EGF의 억제
HB-EGF는 고막 모델에서 표피 상처 치유에 중요하다. 랫트에서 고막의 천공 후에 HB-EGF 유사 성장 인자의 정규화된 신호세기는 HB-EGF 유사 성장 인자의 8.5배 이상 조절을 나타낸다. HB-EGF 활성의 실험적인 억제는 여기에서 고막 천공이 치유를 방지하는 것으로 나타낸다.
EGFR 리간드 쉐딩은 만성적 고막 천공 모델을 생성하는 것을 억제할 수 있다. 소계 천공은 곡선의 바늘을 이용하여 20 마우스에서 TM의 긴장부에서 생성되었다. OSU8.1 (10mM), 선택적 HB-EGF 억제제 (참고,Tokumaru et al. (2000) J. Cell Biol.)은 7일에 걸쳐 겔 폼(천공을 통해 및 그 위에 위치함)상에 주사하였다. 마우스는 케라틴 생성세포 이동에 대한 효과를 관찰하기 위한 시점 (2, 7,14,30,44,60 및 90일)에서 희생시켰다. 반대측 귀는 겔 폼상에 위치한 염수와 함께 대조군으로 사용하였다. 이들 모두는 2주 내에 폐쇄하였다. 치료 귀의 7개 중 5개는 (71%)는 3 개월에서 개방하였다. 만성적 TM 천공의 대표적인 이미지는 도 5에 나타낸다. 천공 크기는 3개월에 걸쳐 안정하였다 (이미지를 사용하여 긴장부 영역의 백분율로서 천공영역을 계산함). 더 큰 집단은 3개월에 만성적 천공을 갖는 87.9% (n=58)로 착수하였다. 예비 연구는 처음으로 확립된 재생가능한 성장 인자 기반 만성적 TM 동물 모델을 제안하였다.
표 1은 마우스의 급성 고막 천공에 HB-EGF 억제제 (OSU8-1)를 적용하는 결과를 나타낸다. HB-EGF 억제제 처리된 천공의 100%는 대조군의 5%에 비하여 2개월에 존재하며 71%는 대조군의 5%에 비하여 3개월에 존재한다.
| 집단 | 2개월에 개방된 천공 | 3개월에 개방된 천공 |
| 대조군 | 5%(n=21) | 5% (n=19) |
| HB-EGF 억제제 | 100% (n=9) | 71% (n=7) |
만성적 화농성 중이염에 대한 동물 모델의 생성. ET 폐색에 의한 만성적 천공 모델을 생성한 후, 두 가지 유형의 박테리아를 현존하는 만성적 천공을 통해 중이에 예방접종하였다. 2주째에 귀의 유체를 수집하여 박테리아의 존재를 시험하기 위해 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)을 수행하였다. 선택된 박테리아는 만성적 귀 질환, 스트렙토코쿠스 폐렴 타입 3 (6x106 콜로니 형성 단위/mL의 용량) 및 슈도모나스 에어루기노사 (6x109 콜로니 형성 단위/mL의 용량)에 관여된 가장 흔한 것의 두 가지이다.
실시예 2
만성적 고막 천공의 치료
만성적 TM 천공에 대한 HB-EGF 치료의 효능을 실증한다.
외이도에서 성장 인자 전달을 위한 생체적합성 흡수성 주사가능 폴리머 . 만성적 TM 천공을 치료하기 위하여, 귀에 떨어뜨려 약물을 용출하면서 지정된 시간에 걸쳐 서서히 다시 흡수할 수 있는 액체를 갖는 것이 바람직하다. 폴리머의 분해속도 및 약물 용출속도는 관심 있는 대상에 따라 쉽게 조정가능하다.
성장 인자를 전달하기 위한 생분해성 키토산-기반 하이드로겔은 선택 약물을 운반한 다음 외이도에 주입할 수 있는 생체적합성, 생체흡수성, 주사가능 폴리머를 제공하기 위해 개발되었다. 겔은 두개의 액체 성분을 가지며 두 개 성분의 혼합 후에 몇분내에 고화할 수 있다. 이것은 이중 뚫린 주사기로 쉽게 투여할 수 있다. 대안적으로, 용액은 전달 전에 가교결합제와 혼합하여 단일 뚫린 주시기로 주입할 수 있다.
새로 개발된 키토산-기반 하이드로겔은 친수성 키토산 골격 분자 및 소수성 폴리락타이드 측쇄를 포함한다. 피브리노겐은 코-폴리머 네트워크에 편입되어 결합 친화도를 개선하고, 세포 부착을 증진하고,단백질 분해성 부위를 제공할 수 있다. 폴리머 하이드로겔로부터 약물 방출은 폴리머의 친수성 친화성, 팽윤 거동, 분해성, 및 가교결합 밀도 등의 특성에 따라 변화한다. 키토산-기반 하이드로겔로부터 rhBMP-2의 약물 방출 프로파일 및 다양한 조건에서 폴리머 하이드로겔의 분해 거동을 측정하였다.
본 실시예에서 사용된 겔에 대한 키토산 대 폴리락타이드의 구체적 비는 8:1이다. 또한, 피브리노겐의 10% w/w는 예비중합체 용액 중에 혼입된다. 하이드로겔 제형은 화학적 가교결합용 촉매와 혼합한 후 몇 분 내에 고화할 수 있다. 이것은 이중-뚫린 주사기 또는 단일 뚫린 주사기로 쉽게 투여할 수 있다.
하이드로겔은 비-내이신경독성이다. 하이드로겔을 천공 후에 마우스 고막에 주입하였다. 하나의 귀는 폴리머로 충전한 반면에, 반대의 귀는 주사하지 않았다(대조군). 청각적 뇌간 반응 (ABR) 및 뒤틀림 생성물 이명 방출 (DPOAE) 역치는 9 마우스에서 고막을 수술로 천공한 후 60일에 측정하였다. 고막이 동시에 치료된 시점까지, 두개의 옆구리 사이의 청각적 역치의 차이는 없었다 (도 2). 데이타는 하이드로겔이 비-내이신경독성임을 나타낸다.
HB-EGF는 만성적 고막 천공을 치유한다. 마우스에서 만성적 천공의 집단이 농도 5 μg/ml (생체흡수성 키토산-기반 폴리머를 통한 지속 방출 용량)에서 40μl의 재조합 HB-EGF 함유 겔로 처리된 경우, 92% (24 중 22)가 치유되었으며, 이에 비하여 대조군(폴리머 단독)은 4주에서 38% (26 중 10)이었다 (p<0.01). GFR 엑토도메인 리간드 쉐딩을 활성화하기 위해 GF를 사용하여 TM 만성적 상처 치유에서 중요한 단계를 극복하는 능력은 생물학적 치료를 사용하여 중재의 적합성을 입증한다. 이것은 대조군에 대해 현저한 이점을 나타낸 만성적 천공의 동물 모델에서 시험된 제1 성장 인자 처리이다.
HB - EGF는 Eustachian 튜브 폐색에 의한 만성적 고막 천공을 치유한다. 만성적 TM 천공 및 ET 폐색의 동물 모델은 도 3에 도시한 바와 같이 생성하였다. ET 폐색의 현존하는 랫트 모델 (참고 Herda 등 (2002) Laryngoscope 112:1657-62)은 마우스에 적응시키고 80마리의 살아있는 마우스로 성공적으로 수행하였다. ET 폐색은 상술한 만성적 천공 모델로 수행하였다. 이것은 3개월에 습윤 멸균된 방전 천공을 생성하였다. 이 모델은 ET 기능이상과 조합된 만성적 천공의 인간 조건을 모방한다.
이 모델에 의한 마우스의 집단 (만성적 천공 및 ET 폐색)을 농도 5 μg/ml (생체흡수성 키토산-기반 폴리머를 통한 지속 방출 용량)에서 재조합 HB-EGF 40 μl로 처리하였을 때, 94% (19 중 18)이 치유되었으며, 이에 비하여 대조군 (폴리머 단독)은 6주에서 9% (23 중 2)이었다 (p<0.01). 치유 또는 비-치유 만성적 TM 천공의 대표적인 이미지는 도 4에 나타낸다. 조직학적으로 천공은 폐색이 발생한 몇가지 경우에서 케라틴생성세포 층이 결여된 대조군에 비하여 두꺼운 케라틴생성세포층과 밀접하다. 중이 삼출 및 ET 폐색의 존재하에 EGFR 엑토도메인 리간드 쉐딩을 활성화하기 위해 HB-EGF를 이용하여 TM 만성적 상처 치에서 중요한 단계를 극복하는 능력은 만성적 고막 천공을 가진 환자를 치료하는데 유용하다.
만성적 화농성 중이염의 동물모델에서 시험. ET 폐색을 가진 만성적 천공 모델을 생성한 후, 슈도모나스 에어루기노사 (6x109 콜로니 형성 단위/ml의 용량)을 현존하는 만성적 천공을 통하여 중이에 예방접종하였다. 2주에 귀의 유체를 수집하고 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)을 위해 보내서 박테리아의 존재를 확인하였다. 이 양성 PCR은 CSOM 모델을 입증하였다.
이어서 마우스는 두 개의 집단으로 분할하였다. 하나는 폴리머만 받았다. 다른 하나는 폴리머 및 HB-EGF를 5 ㎍/ml(상기 모델에서 사용된 동일용량)으로 받았다. HB-EGF 그룹의 100%는 대조 그룹에서 41% (7/17)에 비하여 (16의 16)을 치유하였다(p<0.01). 대조군 그룹에서 치유는 발생한 경우 상이하였다. TM은 흔히 약간 불투명한 정상 TM에 비하여 매우 얇고 반투명하였다. HB-EGF 그룹에서 치유는 정상을 나타냈다. 인간 CSOM에 가장 밀접한 모델에서 EGFR 엑토도메인 리간드를 활성화하기 위해 HB-EGF를 사용하는 TM 만성적 상처 치유에서 중요한 단계를 극복하는 능력은 치료방법을 입증한다.
실시예 3
트랜스-고막 전달 방법 (도 5, 6 및 7). HB-EGF 또는 HB-EGF 전달용 비히클은 트랜스-커낼 또는 오스타키오관을 통해 삽입된 고막에 대하여 또는 이를 통해 위치한다. 이것은 일정 기간 후에 제거할 수 있거나 또는 생분해성일 수 있다. 비히클은 고막 내에 이를 억제하기 위해 디자인을 포함할 수 있다. 이것은 칼라(collar), 커프(cuff), 플렌지(flange), 홈(groove) 또는 폭 또는 높이의 임의 변화일 수 있다. 이것은 이들의 하나 이상이 그것을 제자리에 유지시킬 수 있다. 비히클은 천공될 수 있거나 또는 임의의 적합한 치수의 내강을 가질 수 있다. 비히클이 고막에 유지되는데 필요한 것의 충분하거나 과잉인 것으로 판단되는 임의 수의 플렌지 임의 폭 및 치수가 존재할 수 있다.
도 5에는 외이도 100; 외이 110; 및 고막 120이 도시된다. 막통과 약물 전달 장치 125가 또한 도시되며, 이것은 폭 130 및 길이 140를 갖는다.
도 6에는 트랜스-고막 전달 장치 126의 대안적인 구현예이다. 장치는 폭 131 및 길이 141를 갖는다. 장치 126은 외부 구속부 150 및 내부 구속부 155의 하나 또는 둘 모두를 포함하며, 여기서 상기 구속부는 폭 160을 갖는다.
도7a-7b에는 트랜스-고막 전달 장치 127의 또 하나의 구현예가 도시된다. 도 7a는 외이도 100 및 고막 120을 나타내는 평면도이다. 전달 장치 127은 폭 132 및 길이 142를 갖는다. 장치는 장치를 따라 길이방향으로 배열된 복수의 플렌지 170을 포함하며, 여기서 플렌지는 길이 171 및 폭 172를 갖는다. 도 7b은 장치의 단면을 도시한다.
실시예 4
중이내 전달 장치
성장 인자 전달 장치는 고막의 층들 사이에 위치할 수 있다. 고형 비히클이면, 플랩(flap)으로서 하나 이상의 층을 들어올린 다음 배치 후에 플랩을 대체함으로써 배치할 수 있다. 액체이면 주사될 수 있다.
도 8에는 중이내 전달 장치 128이 도시된다. 장치는 고막, 120에 삽입된다. 장치는 폭 133 및 길이 143을 갖는다.
실시예 5
고막에 인접한 고형 대상으로서 비히클의 배치 (도 9). 비히클은 고막에 대하여 배치될 수 있으며 HB-EGF 또는 HB-EGF 억제제의 국부적 공급원을 제공한다. 비히클은 고막을 통해 일부 또는 전부와 내측 또는 측면에 배치될 수 있다. 고막을 통한 일부는 존재한다면 천공보다 더 작거나, 크거나 또는 동일할 수 있다.
도 9에는 고막 120에 인접한 성장 인자 전달 장치 128이 도시된다. 장치는 폭 134 및 길이 144를 갖는다.
실시예 6
성장인자 적용의 주사가능 방법은 도 10에 도시된다. 성장 인자 200을 포함하는 제형은 측면 및/또는 내측 표면상에 고막 120과 접촉하기 위해 외이도 100 내에 전달될 수 있으며, 고막 천공 121의 영역으로 추가로 유동할 수 있다. 제형은 전달 튜브 220을 통해 주사기 210으로부터 분배될 수 있다. 제형은 단일 용액으로, 또는 전달시에 혼합되는 두 개의 용액으로 제공될 수 있다.
이중 챔버 주사기는 당해기술에 공지되어 있고 쉽게 이용가능하다, 예를 들면 특히: Lyo-Ject®이중-챔버 주사기; 또는 미국 특허 번호 5,971,953; 미국특허출원 US20030040701; US20140012196; US 20130060232; 국제 출원 WO1999017820A1; 등의 어느 하나를 참조.
이러한 제형은 혼합시 더욱 점성 또는 고체 상태로 변화하는 조성물을 포함한다. 비스코젠 제제는 비제한적으로 젤란, 나트륨 아크릴레이트과의 N-이소프로필 아크릴아미드 및 n-N-알킬아크릴아미드, 폴리에틸렌 글리콜과의 폴리아크릴산, 폴리에틸렌 글리콜과의 폴리메타크릴산, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스과의 카보폴®, 셀룰로오스 아세테이트 수소 프탈레이트 라텍스, 나트륨 알기네이트, 또는 역 열경화성 겔 예컨대 폴록사머 또는 폴록사민을 포함한다.
이러한 제형은 액체-유사 상태, 즉, 유동성 형태로 고막의 외부, 표피 표면에 전달될 수 있다. 그러나 투여 후, 조성물이 고막과 접촉되도록 고체-유사 상태로 조성물을 변형한다. 그 결과, 조성물은 고막에 대하여 국지화되며 또한 약리학적 작용제는 고막으로 이동할 수 있다. 점성 또는 고형 조성물은 생분해성 또는 비생분해성일 수 있다.
Claims (24)
- 실질적으로 천공을 폐쇄하기에 충분한 기간 동안 헤파린 결합 표피 성장 인자 (HB-EGF) 활성을 제공하는 제제의 효과적인 용량을 포함하는 제형을 만성적 고막 천공의 부위와 접촉시키는 단계를 포함하는, 개인의 만성적 고막 천공의 치유를 개선하는 방법.
- 청구항 1에 있어서, HB-EGF 활성을 제공하는 상기 제제가 HB-EGF 단백질의 가용성 형태인, 방법.
- 청구항 2에 있어서, 상기 개인이 인간이고, 상기 HB-EGF가 인간 HB-EGF인, 방법.
- 청구항 1에 있어서, HB-EGF의 효과적인 용량을 포함하는 상기 제형이 적어도 7일의 기간 동안 환부 (affected) 고막과 접촉되는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, HB-EGF의 효과적인 용량을 포함하는 상기 제형이 적어도 2주의 기간 동안 환부 고막과 접촉되는, 방법.
- 청구항 4 또는 5에 있어서, 상기 제형이 적어도 매일 투여되는, 방법.
- 청구항 4 또는 5에 있어서, 상기 제형이 상기 HB-EGF의 지속 방출을 제공하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 제형이 수용액, 겔, 로션, 밤(balm), 페이스트 또는 다른 비히클로서 제공되는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 스프레이에 의해 투여되는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 이후 고막에 인접하여 체류하도록 고형화되는 액체로서 투여되는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 제형이 키토산 및 폴리락타이드의 가교결합된 공중합체를 포함하는 지속 방출 겔인, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 지속 방출 겔이 피브리노겐을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 제형이 상기 HB-EGF의 지속 방출을 제공하는 장치에 의해 전달되는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 제형이 적어도 하나의 추가의 활성제를 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항의 방법에 사용하기 위한 효과적인 용량의 HB-EGF를 포함하는, 약제학적 제형.
- TM의 만성 천공의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 HB-EGF 활성을 갖는 제제의 용도로서, 상기 약제가 TM의 만성 천공을 갖는 환자에게 상기 천공의 폐쇄를 초래하기에 충분한 기간 및 용량으로 투여되는, 용도.
- HB-EGF 활성을 억제하는 제제의 효과적인 용량을 포함하는 제형을 고막 천공의 부위와 접촉시키는 단계를 포함하는, 개인의 고막 천공의 치유를 억제하는 방법.
- 청구항 17에 있어서, 상기 접촉 단계 전에 고막 내에 천공을 생성시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 청구항 17에 있어서, 상기 개인이 인간인, 방법.
- 청구항 17에 있어서, 상기 제형이 수용액, 겔, 로션, 밤, 페이스트 또는 기타 비히클로서 제공되는, 방법.
- 청구항 17에 있어서, 상기 조성물이 이후 고막에 인접하여 체류하도록 고형화되는 액체로서 투여되는, 방법.
- 청구항 17에 있어서, 상기 제형이 키토산 및 폴리락타이드의 가교결합된 공중합체를 포함하는 지속 방출 겔인, 방법.
- 청구항 17에 있어서, 상기 지속 방출 겔이 피브리노겐을 추가로 포함하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 제형이 상기 HB-EGF 억제제의 지속 방출을 제공하는 장치에 의해 전달되는, 방법.
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