KR20150131147A - 우울증을 갖는 대상을 위해 치료 섭생법을 선별하기 위한 검정법 및 방법 - Google Patents

우울증을 갖는 대상을 위해 치료 섭생법을 선별하기 위한 검정법 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 의 특정 조합이 폴레이트-포함 화합물에 대한 치료 응답과 연관된다는 인식에 기초하는, 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험에 처한 환자를 위한 치료 섭생법을 선별하고/거나 대상에서 우울증의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 검정법, 방법 및 조성물을 제공한다. 본원에서 또한 제공되는 것은 대상이 치료 응답의 예측인자인 SNP 의 특정 조합을 보유하는 경우에 대상에게 폴레이트-포함 화합물의 보조 요법을 투여함으로써 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험에 처한 대상에게 투여되는 항우울 약물의 효과성을 개선하는 방법이다. 게다가, 본원에서 제공되는 것은 폴레이트-포함 화합물의 조성물이다.

Description

우울증을 갖는 대상을 위해 치료 섭생법을 선별하기 위한 검정법 및 방법 {ASSAYS AND METHODS FOR SELECTING A TREATMENT REGIMEN FOR A SUBJECT WITH DEPRESSION}
관련 출원에 대한 교차 참조
이 출원은 2013 년 3 월 12 에 출원된 미국 특허 출원 번호: 13/796,362, 2013 년 3 월 12 에 출원된 미국 가 출원 번호: 61/777,650, 및 2013 년 12 월 10 에 출원된 미국 가 출원 번호: 61/914,338 에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 공개는 전문이 본원에 참조로 포함된다.
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최근의 추정은 매년 천 구백 만 명의 18 세가 넘는 미국인들이 우울병을 경험한다는 것을 보여준다. 일반적으로 폴레이트-결핍 상태와 우울증 사이에 연관이 있는 것으로 여겨져 왔다.
신경활성 물질의 합성, 막 인지질의 형성, 및 핵산의 대사를 수반하는 광범위한 반응을 위한 주된 메틸 공여체인 SAMe 를 공급하는 1-탄소 사이클에서의 폴레이트의 역할을 포함하여, 중추신경계 기능에 있어서의 폴레이트의 역할이 연구되어 왔다. 증거는 폴레이트가 우울증에 영향을 미칠 수 있다는 것을 시사한다. 유럽 연구에서 SAM 는 비경구 및 특정 경구 형태로 투여될 때 플라시보보다 크고 삼환계 항우울제와 비슷한 항우울제 효능을 갖는 것으로 보고되었다. 폴레이트는 또한 우울증의 발병기전에서 역할을 하는 것으로 상정되는 신경전달물질인, 도파민, 노르에피네프린, 및 세로토닌의 생합성에서 속도 제한 단계인, 페닐알라닌 및 트립토판의 히드록실화에서의 보조인자인, 테트라히드로바이오프테린의 합성 속도에 영향을 미치는 것으로 보인다. 또한, 메틸테트라히드로폴레이트 (MTHF) 는 시냅스전 글루타메이트 수용체에 결합하여, 거기에서 모노아민을 포함하는 다른 신경전달물질의 방출을 잠재적으로 조정할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 폴레이트 결핍증으로부터 초래되는 호모시스테인의 상승된 수준은, 메틸화 반응을 광범위하게 저해하는 S-아데노실-호모시스테인 (SAH) 의 상승된 수준을 생성하고 또한 가능하게는 N-메틸-아스파르테이트 글루타메이트 수용체에서의 활성을 통해 직접 흥분독성 효과를 발휘함으로써, 그것의 신경정신병 합병증의 일부를 매개하는 역할을 할 수 있다.
무감동, 피로, 불면증, 과민성, 및 집중력 장애를 포함하는, 신경정신병 및 우울 증상은 흡수장애, 항경련제-치료되는 간질, 거대적혈모구빈혈, 및 식이 폴레이트 제한과 연관되는 폴레이트-결핍증 상태의 임상 설명에서 논의되어 왔다. 주로 영국으로부터의, 이전 연구는 정신병 코호트 중 3 분의 1 의 환자가 낮은 또는 부족한 혈청 폴레이트 값을 나타냈다고 보고했으며, 적혈구 (RBC) 폴레이트를 조직 폴레이트 저장의 더욱 정확한 반영으로서 평가한 몇몇 연구에서 일반적으로 비슷한 발견이 있었다. 우울증 환자를 정신병 또는 비-정신병 대조군 대상과 비교한 연구의 부분집합에서, 우울증 환자는 낮은 폴레이트의 유사한 유병률을 갖는 알코올중독 환자를 제외한 모든 다른 군에서의 수준보다 더 낮은 혈청 폴레이트, RBC 폴레이트 [21], 또는 혈청 메틸테트라히드로폴레이트 (MTHF) 수준을 갖는 것으로 보고되었다. 게다가, 낮은 혈청 또는 RBC 폴레이트 및 혈청 MTHF 는 흔히 우울증 환자 중에서 더 큰 증상 중증도와 연관되었다.
지난 십년 동안 우울증 치료에 상당한 진보가 있었지만, 항우울제를 수령하는 우울증 환자의 29% 내지 46% 가 여전히 치료에 부분적으로 또는 전적으로 저항성이다. 또한, 치료-저항성 우울증을 겪는 환자는 대안이 거의 없다. 항우울 약물을 수령하는 MDD 환자의 대략 50% 가 무응답 또는 부분적 응답을 보인다. 잔류 증상의 존재는 또한 더 높은 재발 위험, 더욱 만성적인 우울 삽화 및 삽화 사이의 더 짧은 지속기간과 연관된다. 치료 가이드라인은 하기를 포함하는 비-응답 또는 부분적 응답을 관리하기 위한 4 가지 가능한 전략을 권고한다: 항우울 약물의 투여량을 증가시킴; 약물을 상이한 항우울 약물로 대체함; 항우울 요법을 비-항우울제로 증강시킴; 또는 초기 항우울제를 제 2 항우울제와 조합함. 모든 치료 섭생법이 각 개체에 효과적이지는 않으므로, 우울증을 갖는 대상을 위한 적절한 효과적 치료 섭생법의 선별을 촉진할 수 있는 예측 마커를 식별할 강한 필요가 존재한다.
우울증, 예컨대 주요 우울 장애 환자의 상당한 부분이 종래의 항우울 약물, 예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자에 오직 부분적 또는 무응답을 보인다. 따라서, 효과적 항우울 요법을 개발하고/거나 우울증 환자를 계층화하여 그들이 적절한 항우울 요법을 받을 수 있게 할 강한 필요가 존재한다. 본원에 기재된 다양한 구현예의 양상은 단일요법으로서 또는 항우울 약물에 대한 보조약으로서 우울증, 예를 들어, 주요 우울 장애의 치료를 위한 폴레이트-함유 화합물의 사용에 대한 효능 응답과 연관되는 말초 바이오마커 및/또는 임상 특색인, 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 의 발견으로부터 기인한다. 일부 구현예에서, 발명자들은 또한 본원에 기재된 이들 마커 또는 조건이, 예를 들어, 하나 이상의 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 에 저항성인, 치료-저항성 우울증 (TRD) 을 갖는 대상을 위해 더욱 효과적인 치료법을 선별하는데에도 사용될 수 있다는 것을 밝혔다.
특히, 폴레이트-함유 화합물을 포함하는 치료 섭생법에 적합한 환자 (예를 들어, 주요 우울 장애 및/또는 TRD 을 가짐) 의 지표일 수 있는 바이오마커 하나 또는 조합은 다음과 같은 rs 번호로 식별되는 하나 이상의 SNP 를 포함하나, 그에 제한되지 않는다: 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 에 존재하는 rs1801133; MTHFR 에 존재하는 rs2274976; 메티오닌 신타제 (MTR) 에 존재하는 rs1805087; 메티오닌 신타제 리덕타제 (MTRR) 에 존재하는 rs1801394; 칼슘 채널, 전압-의존적, L-유형, 알파 1C 서브유닛 (CACNA1C) 에 존재하는 rs1006737; DNA (시토신-5)-메틸트랜스퍼라제 3 베타 (DNMT3B) 에 존재하는 rs1883729; GTP 시클로히드롤라제 1 피드백 조절 단백질 (GCHFR) 에 존재하는 rs7163862; 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF2) 에 존재하는 rs12659; 폴레이트 히드롤라제 (전립선-특이적 막 항원) (FOLH1) 에 존재하는 rs202676; 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF1) 에 존재하는 rs2297291; 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 1 (RCF1) 에 존재하는 rs1051266; GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1) 에 존재하는 rs8007267; 콜린-포스페이트 시티딜일트랜스퍼라제 A (PCYT1A) 에 존재하는 rs7639752; 도파민 수용체 D2 (DRD2) 에 존재하는 rs6275; DRD2 에 존재하는 rs1079596; DRD2 에 존재하는 rs11240594; 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 에 존재하는 rs4633; COMT 에 존재하는 rs4680; 도파민 활성 수송체 (DAT, 또는 SLC6A3) 에 존재하는 rs250682; 포름이미노트랜스퍼라제 시클로데아미나제 (FTCD) 에 존재하는 rs2277820; 메틸렌테트라히드로폴레이트 데히드로게나제 (NADP+ 의존적) 1 (MTHFD1) 에 존재하는 rs2236225; 및 그들의 임의의 조합; 및/또는 s-아데노실 메티오닌 (SAM), s-아데노실 호모시스테인 (SAH), 4-히드록시노네날 (4-HNE), 높은 민감도 c-반응성 단백질 (hsCRP), 및 그들의 임의의 조합 중 하나 이상의 발현. 부가적으로 또는 대안적으로, 인간 대상이 비만인지 여부의 확인 (예를 들어, BMI 값의 측정에 의함) 이 또한 바이오마커로서 사용되어 우울증 또는 우울증에 대한 위험을 갖는 환자를 위해 적절한 치료 섭생법 (예를 들어, 폴레이트-함유 화합물을 포함 또는 불포함) 을 선별할 수 있다. 본원에 공개된 임의의 개별 바이오마커 또는 그들의 조합을 사용하여 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단되는 환자를 폴레이트-함유 화합물을 포함하는 치료 섭생법을 받을지에 대해 확인할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴레이트-함유 화합물은 본원에 기재된 하나 이상의 바이오마커를 보유하는 것으로 선별된 대상에서 우울증 (예를 들어, 주요 우울 장애) 치료를 위한 항우울 약물의 부재 하에 사용될 수 있다. 대안적 구현예에서, 폴레이트-함유 화합물은 본원에 기재된 하나 이상의 바이오마커를 보유하는 것으로 선별된 대상에서 단독으로 또는 우울증 (예를 들어, 주요 우울 장애) 치료를 위한 항우울 약물과의 조합으로 (예를 들어, 보조약으로서) 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 항우울 약물은 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 를 포함할 수 있다. SSRI 의 예는 플루옥세틴, 시탈로프람, 파록세틴, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 및 그들의 임의의 조합을 포함하나, 그에 제한되지 않는다.
따라서, 본원에서 제공되는 것은 우울증 또는 우울증에 대한 위험을 갖는 대상을 위한 치료 섭생법의 선별, 우울증 또는 우울증에 대한 위험을 갖는 대상의 치료, 및/또는 우울증 또는 우울증에 대한 위험을 갖는 대상에게 권고 또는 투여되는 치료 섭생법의 효과성의 개선을 위한 검정법, 방법, 시스템, 및 키트에 관한 것이다. 본원에서 또한 제공되는 것은 본원에 기재된 바이오마커 또는 조건 하나 이상 (예를 들어, 둘 이상) 또는 그들의 임의의 조합을 보유하는 것으로 선별된 대상 (예를 들어, 인간 대상) 에서 우울증의 치료에서 사용하기 위한 폴레이트-포함 조성물에 관한 것이다.
하나의 양상에서, 본원에서 제공되는 것은 인간 대상에서의 우울증의 하나 이상의 증상의 치료 방법이다. 상기 방법은 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단되고, 추가로 하기 바이오마커 중 둘 이상의 조합을 보유하는 것으로 확인된 인간 대상에게 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 하기 바이오마커 중 둘 이상의 조합이 폴레이트-포함 화합물에 대한 양성-증상-감소 응답과 연관된다는 인식에 기초한다:
i. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 (allele) 또는 그의 상보체 (complement) 를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 7 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
ii. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임,
iii. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 1793 또는 SEQ ID NO: 8 의 위치 27 에서의 SNP (rs2274976 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 8 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
iv. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 3 의 위치 66 또는 SEQ ID NO: 10 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801394 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 3 및 SEQ ID NO: 10 은 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 리덕타제 (MTRR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
v. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 11 의 위치 27 에서의 SNP (rs1006737 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 11 은 칼슘 채널, 전압-의존적, L 유형, 알파 1C 서브유닛 (CACNA1C) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
vi. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 12 의 위치 27 에서의 SNP (rs1883729 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 12 는 DNA (시토신-5)-메틸트랜스퍼라제 3 베타 (DNMT3B) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
vii. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 13 의 위치 27 에서의 SNP (rs7163862 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 13 은 GTP 시클로히드롤라제 1 피드백 조절 단백질 (GCHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
viii. 2 개의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 14 의 위치 27 에서의 SNP (rs12659 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 14 는 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
ix. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 15 의 위치 27 에서의 SNP (rs202676 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 15 는 폴레이트 히드롤라제 (전립선-특이적 막 항원) 1 (FOLH1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
x. 2 개의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 16 의 위치 27 에서의 SNP (rs2297291 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 16 은 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xi. 2 개의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 17 의 위치 27 에서의 SNP (rs1051266 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 17 은 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xii. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 18 은 GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xiii. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 19 의 위치 27 에서의 SNP (rs7639752 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 19 는 콜린-포스페이트 시티딜일트랜스퍼라제 A (PCYT1A) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xiv. 2 개의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 20 의 위치 27 에서의 SNP (rs6275 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 20 은 도파민 수용체 D2 (DRD2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xv. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 21 의 위치 27 에서의 SNP (rs1079596 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 21 은 도파민 수용체 D2 (DRD2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xvi. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 22 의 위치 27 에서의 SNP (rs11240594 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 22 는 도파민 수용체 D2 (DRD2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xvii. 2 개의 시토신 "C" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 23 의 위치 27 에서의 SNP (rs4633 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 23 은 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xviii. 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 24 는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xix. 하나 이상의 시토신 "C" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 25 의 위치 27 에서의 SNP (rs250682 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 25 는 용질 캐리어 패밀리 6 (신경전달되는 수송되는, 도파민), 멤버 3 (SLC6A3) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xx. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 26 의 위치 27 에서의 SNP (rs2277820 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 26 은 포름이미노트랜스퍼라제 시클로데아미나제 (FTCD) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xxi. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 27 의 위치 27 에서의 SNP (rs2236225 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 27 은 메틸렌테트라히드로폴레이트 데히드로게나제 (NADP+ 의존적) 1 (MTHFD1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xxii. 비만증;
xxiii. 예정된 (pre-determined) 기준 비율보다 작은 SAM 대 SAH 의 발현 비율;
xxiv. 제 1 예정된 기준 값보다 큰 4-HNE 의 발현; 및
xxv. 제 2 예정된 기준 값보다 큰 hsCRP 의 발현.
일부 구현예에서, 상기 둘 이상의 바이오마커의 조합은 하기를 포함한다:
i. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 7 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및
ii. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임.
일부 구현예에서, 상기 둘 이상의 바이오마커의 조합은 본원에 기재된 바이오마커 (iii)-(xxv) 중 하나 이상을 추가로 포함한다. 다른 구현예에서, 비만증은 하기 비만증 지표 중 하나 이상을 특징으로 한다:
a. 30 ㎏/㎡ 초과의 BMI 값;
b. 남성에서 40 인치 초과 (또는 120 ㎝ 초과), 또는 여성에서 35 인치 초과 (또는 88 ㎝ 초과) 의 허리 둘레;
c. 남성의 경우 0.95 초과 또는 여성의 경우 0.80 초과의 허리-엉덩이 비율; 및
d. 남성에서 약 25% 이상 또는 여성에서 약 32% 이상의 체지방률.
일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 둘 이상의 바이오마커의 존재의 확인을 위해 대상으로부터 수득된 생물학적 샘플을 검정하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플, 소변 샘플, 구강 샘플, 타액 샘플 또는 뇌척수액 샘플로부터 선택되는 샘플을 포함한다.
일부 구현예에서, 검정하는 것은 SNP 중 임의의 하나의 측면에 위치하는 프라이머의 세트 하나 이상으로 생물학적 샘플을 증폭시키는 것을 포함한다. 일부 경우에, SNP 중 둘 이상을 증폭시키는 프라이머의 세트 둘 이상이 다중 증폭 검정법에서 사용된다. 다른 구현예에서, 검정하는 것은 생물학적 샘플 내의 SAM, SAH, 4-HNE, hsCRP 또는 그들의 임의의 조합의 존재를 기체 크로마토그래피, 질량 분광분석법, 고성능 액체 크로마토그래피, 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 효소-결합-검정법, 또는 그들의 임의의 조합으로 구분 및/또는 탐지하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, SAM/SAH 의 예정된 기준 비율은 정상적인 건강한 대상의 생물학적 샘플에서 측정되는 SAM/SAH 의 대조군 비율이다. 일부 구현예에서, 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 SAM/SAH 의 대조군 비율은 약 4 내지 약 12 범위이다. 특정 구현예에서, SAM/SAH 의 예정된 기준 비율은 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3.0 이다. 일부 구현예에서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값은 정상적인 건강한 대상의 생물학적 샘플에서 측정되는 4-HNE 의 대조군 값이다. 일부 구현예에서, 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 4-HNE 의 대조군 값은 약 0.24 μmol/혈청의 ℓ (또는 약 0.04 ㎎/혈청의 ℓ) 이다. 다른 구현예에서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값은 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3 ㎎/혈장의 ℓ 이다. 일부 구현예에서, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값은 정상적인 건강한 대상의 생물학적 샘플에서 측정되는 hsCRP 의 대조군 값이다. 다른 구현예에서, 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 hsCRP 의 대조군 값은 약 0.5 ㎎/혈청의 ℓ 내지 약 4.5 ㎎/혈청의 ℓ 범위이다. 일부 구현예에서, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값은 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 2.3 ㎎/혈장의 ℓ 이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상의 신체 측정치를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 신체 측정치는 체중, 신장, 허리 둘레, 엉덩이 둘레, 체지방률, 또는 그들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 7.5 ㎎/일 내지 약 50 ㎎/일 이다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 단일 일일 투여물로서 투여된다. 다른 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 하루에 하나 초과의 분할된 투여물로 투여된다.
일부 구현예에서, 투여는 경구이다.
일부 구현예에서, 조성물의 투여 이후 약 3-6 시간의 기간에 걸쳐 폴레이트-포함 화합물의 일부 이상을 방출하도록 조성물이 제형화된다. 일부 경우에, 방출은 정상-상태 (steady-state) 방출이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상에게 항우울 약물을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물과 조합된 항우울 약물의 투여가 항우울 약물의 효과성을 증가시킨다. 일부 구현예에서, 항우울 약물은 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자를 포함한다. 일부 경우에, 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자는 플루옥세틴, 시탈로프람, 파록세틴, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 및 그들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 임의로 항우울 약물과의 조합으로 투여되는 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료제를 대상을 위해 선별하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 우울증은 주요 우울 장애이다.
일부 구현예에서, 우울증을 갖는 것으로 진단된 대상은 하나 이상의 항우울제 단일요법에 저항성이다. 일부 구현예에서, 대상은 성체 대상이다.
일부 구현예에서, 우울증의 하나 이상의 증상은 처지는 또는 우울한 기분, 무쾌감증, 낮은 에너지 수준, 죄책감, 감소된 일 및 흥미, 정신운동 지연, 초조, 정신 불안, 신체 불안, 일반 신체 증상, 감소된 인지력 또는 그들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
또다른 양상에서, 본원에서 제공되는 것은 인간 대상에게 투여되는 항우울 약물의 효과성의 개선 방법이다. 상기 방법은 우울증을 갖는 것으로 진단되고 추가로 하기 바이오마커 중 둘 이상의 조합을 보유하는 것으로 확인된 인간 대상에게, 항우울 약물과의 조합으로, 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 하기 바이오마커 중 둘 이상의 조합이 폴레이트-포함 화합물과의 조합으로 투여될 때의 항우울 약물의 효과성의 증가와 연관된다는 인식에 기초한다:
i. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 7 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
ii. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임,
iii. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 1793 또는 SEQ ID NO: 8 의 위치 27 에서의 SNP (rs2274976 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 8 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
iv. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 3 의 위치 66 또는 SEQ ID NO: 10 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801394 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 3 및 SEQ ID NO: 10 은 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 리덕타제 (MTRR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
v. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 11 의 위치 27 에서의 SNP (rs1006737 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 11 은 칼슘 채널, 전압-의존적, L 유형, 알파 1C 서브유닛 (CACNA1C) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
vi. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 12 의 위치 27 에서의 SNP (rs1883729 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 12 는 DNA (시토신-5)-메틸트랜스퍼라제 3 베타 (DNMT3B) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
vii. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 13 의 위치 27 에서의 SNP (rs7163862 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 13 은 GTP 시클로히드롤라제 1 피드백 조절 단백질 (GCHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
viii. 2 개의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 14 의 위치 27 에서의 SNP (rs12659 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 14 는 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
ix. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 15 의 위치 27 에서의 SNP (rs202676 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 15 는 폴레이트 히드롤라제 (전립선-특이적 막 항원) 1 (FOLH1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
x. 2 개의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 16 의 위치 27 에서의 SNP (rs2297291 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 16 은 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xi. 2 개의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 17 의 위치 27 에서의 SNP (rs1051266 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 17 은 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xii. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 18 은 GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xiii. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 19 의 위치 27 에서의 SNP (rs7639752 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 19 는 콜린-포스페이트 시티딜일트랜스퍼라제 A (PCYT1A) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xiv. 2 개의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 20 의 위치 27 에서의 SNP (rs6275 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 20 은 도파민 수용체 D2 (DRD2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xv. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 21 의 위치 27 에서의 SNP (rs1079596 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 21 은 도파민 수용체 D2 (DRD2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xvi. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 22 의 위치 27 에서의 SNP (rs11240594 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 22 는 도파민 수용체 D2 (DRD2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xvii. 2 개의 시토신 "C" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 23 의 위치 27 에서의 SNP (rs4633 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 23 은 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xviii. 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 24 는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xix. 하나 이상의 시토신 "C" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 25 의 위치 27 에서의 SNP (rs250682 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 25 는 용질 캐리어 패밀리 6 (신경전달되는 수송되는, 도파민), 멤버 3 (SLC6A3) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xx. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 26 의 위치 27 에서의 SNP (rs2277820 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 26 은 포름이미노트랜스퍼라제 시클로데아미나제 (FTCD) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xxi. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 27 의 위치 27 에서의 SNP (rs2236225 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 27 은 메틸렌테트라히드로폴레이트 데히드로게나제 (NADP+ 의존적) 1 (MTHFD1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xxii. 비만증;
xxiii. 예정된 기준 비율보다 작은 SAM 대 SAH 의 발현 비율;
xxiv. 제 1 예정된 기준 값보다 큰 4-HNE 의 발현; 및
xxv. 제 2 예정된 기준 값보다 큰 hsCRP 의 발현.
일부 구현예에서, 상기 둘 이상의 바이오마커의 조합은 하기를 포함한다:
i. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 7 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및
ii. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임.
일부 구현예에서, 상기 둘 이상의 바이오마커의 조합은 본원에 기재된 바이오마커 (iii)-(xxv) 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 비만증은 하기 비만증 지표 중 하나 이상을 특징으로 한다:
a) 30 ㎏/㎡ 초과의 BMI 값;
b) 남성에서 40 인치 초과 (또는 120 ㎝ 초과), 또는 여성에서 35 인치 초과 (또는 88 ㎝ 초과) 의 허리 둘레;
c) 남성의 경우 0.95 초과 또는 여성의 경우 0.80 초과의 허리-엉덩이 비율; 및
d) 남성에서 약 25% 이상 또는 여성에서 약 32% 이상의 체지방률.
일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 둘 이상의 바이오마커의 존재의 확인을 위해 대상으로부터 수득된 생물학적 샘플을 검정하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플, 소변 샘플, 구강 샘플, 타액 샘플 또는 뇌척수액 샘플로부터 선택되는 샘플을 포함한다.
일부 구현예에서, 검정하는 것은 SNP 중 임의의 하나의 측면에 위치하는 프라이머의 세트 하나 이상으로 생물학적 샘플을 증폭시키는 것을 포함한다. 일부 경우에, SNP 중 둘 이상을 증폭시키는 프라이머의 세트 둘 이상이 다중 증폭 검정법에서 사용된다. 다른 구현예에서, 검정하는 것은 생물학적 샘플 내의 SAM, SAH, 4-HNE, hsCRP 또는 그들의 임의의 조합의 존재를 기체 크로마토그래피, 질량 분광분석법, 고성능 액체 크로마토그래피, 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 효소-결합-검정법, 또는 그들의 임의의 조합으로 구분 및/또는 탐지하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, SAM/SAH 의 예정된 기준 비율은 정상적인 건강한 대상의 생물학적 샘플에서 측정되는 SAM/SAH 의 대조군 비율이다. 일부 경우에, 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 SAM/SAH 의 대조군 비율은 약 4 내지 약 12 범위이다. 일부 구현예에서, SAM/SAH 의 예정된 기준 비율은 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3.0 이다.
일부 구현예에서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값은 정상적인 건강한 대상의 생물학적 샘플에서 측정되는 4-HNE 의 대조군 값이다. 일부 경우에, 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 4-HNE 의 대조군 값은 약 0.24 μmol/혈청의 ℓ (또는 약 0.04 ㎎/혈청의 ℓ) 이다. 다른 구현예에서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값은 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3 ㎎/혈장의 ℓ 이다.
일부 구현예에서, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값은 정상적인 건강한 대상의 생물학적 샘플에서 측정되는 hsCRP 의 대조군 값이다. 일부 경우에, 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 hsCRP 의 대조군 값은 약 0.5 ㎎/혈청의 ℓ 내지 약 4.5 ㎎/혈청의 ℓ 범위이다. 일부 구현예에서, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값은 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 2.3 ㎎/혈장의 ℓ 이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상의 신체 측정치를 확인하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 신체 측정치는 체중, 신장, 허리 둘레, 엉덩이 둘레, 체지방률, 또는 그들의 임의의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 7.5 ㎎/일 내지 약 50 ㎎/일 이다. 일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 단일 일일 투여물로서 투여된다. 다른 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 하루에 하나 초과의 분할된 투여물로 투여된다. 일부 구현예에서, 투여는 경구이다.
일부 구현예에서, 조성물의 투여 이후 약 3-6 시간의 기간에 걸쳐 폴레이트-포함 화합물의 일부 이상을 방출하도록 조성물이 제형화된다. 일부 경우에, 방출은 정상-상태 방출이다.
일부 구현예에서, 항우울 약물은 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자를 포함한다. 일부 경우에, 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자는 플루옥세틴, 시탈로프람, 파록세틴, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 및 그들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 항우울 약물과의 조합으로 투여되는 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료제를 대상을 위해 선별하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 우울증은 주요 우울 장애이다.
일부 구현예에서, 우울증을 갖는 것으로 진단된 대상은 하나 이상의 항우울제 단일요법에 저항성이다. 일부 구현예에서, 대상은 성체 대상이다.
일부 구현예에서, 인간 대상에게 투여되는 항우울 약물의 효과성의 개선 방법은 처지는 또는 우울한 기분, 무쾌감증, 낮은 에너지 수준, 죄책감, 감소된 일 및 흥미, 정신운동 지연, 초조, 정신 불안, 신체 불안, 일반 신체 증상, 감소된 인지력 또는 그들의 임의의 조합으로부터 선택되는 우울증의 하나 이상의 증상의 개선을 초래한다.
또다른 양상에서, 본원에서 제공되는 것은 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단되고 추가로 하기를 보유하는 것으로 확인된 대상에게 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대상에서의 우울증의 하나 이상의 증상의 치료 방법으로서, 하기 SNP 대립인자(들)의 존재가 폴레이트-포함 화합물에 대한 양성-증상-감소 응답과 연관된다는 인식에 기초하는 방법이다: 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임.
또다른 양상에서, 본원에서 제공되는 것은 우울증으로 진단된 대상을 위한 치료 섭생법의 선별 방법이다. 상기 방법을 하기를 포함한다:
대상으로부터의 시험 샘플을 하기 SNP 중 하나의 존재에 대해 검정하는 것:
(i) 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
(ii) 2 개의 시토신 "C" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 23 의 위치 27 에서의 SNP (rs4633 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 23 은 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 또는
(iii) 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 24 는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및
임의로, 대상이 MTR, COMT (rs4633) 및 COMT (rs4680) SNP 바이오마커 중 하나를 보유하는 것으로 확인되었을 때 대상에게 폴레이트-포함 화합물을 (임의로 항우울 약물과의 조합으로) 투여하는 것.
또다른 양상에서, 본원에서 제공되는 것은 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단된 인간 대상을 위한 치료 섭생법을 선별하기 위한 검정법이다. 상기 검정법은 하기를 포함한다:
(a) 대상으로부터의 샘플을 분석하여 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR), 메티오닌 신타제 (MTR), GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT), 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 둘 이상의 유전적 바이오마커의 유전자형을 확인하는 것:
(b) 유전자형분석에 의해 둘 이상의 유전적 바이오마커 각각에서 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 의 존재 또는 부재에 대해 탐지하는 것, 여기에서 SNP 의 존재는 다음과 같이 제시된다:
(i) MTHFR 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨);
(ii) MTR 에 관한 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨);
(iii) GCH1 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨);
(iv) COMT 에 관한 2 개의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨); 및
(c) SNP 의 존재에 기초하여 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 치료 섭생법을 선별하는 것.
일부 구현예에서, 검정법은 치료 섭생법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 둘 이상의 유전적 바이오마커는 MTHFR 및 MTR 쌍이다. 다른 구현예에서, 둘 이상의 유전적 바이오마커는 GCH1 및 COMT 쌍이다.
일부 구현예에서, 단계 (a) 는 비만증, SAM/SAH 비율, 4-HNE 의 수준, hsCRP 의 수준, 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적 조건을 확인하는 것을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 단계 (b) 는 하나 이상의 하기 조건을 탐지하는 것을 추가로 포함한다:
(i) 예정된 기준 비율보다 작은 SAM 대 SAH 의 발현 수준 비율;
(ii) 제 1 예정된 기준 값보다 큰 4-HNE 의 발현 수준; 및
(iii) 제 2 예정된 기준 값보다 큰 hsCRP 의 발현 수준.
일부 경우에, 대상에서 임의의 하기 조건이 존재할 때 비만증이 확인된다: 30 ㎏/㎡ 이상의 BMI 값, 남성에서 40 인치 초과 또는 여성에서 35 인치 초과의 허리 둘레, 남성의 경우 약 0.95 또는 여성의 경우 0.8 초과의 허리-엉덩이 비율, 또는 남성에서 약 25% 이상 또는 여성에서 약 32% 이상의 체지방률.
일부 경우에, SAM/SAH 의 예정된 기준 비율은 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈청 샘플에서 측정되는 경우에 약 4 내지 약 12 이다. 다른 경우에, SAM/SAH 의 예정된 기준 비율은 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3.0 이다.
일부 경우에, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값은 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈청 샘플에서 측정되는 경우에 약 0.24 μmole/ℓ 또는 약 0.04 ㎎/ℓ 이다. 다른 경우에, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값은 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3.0 ㎎/ℓ 이다.
일부 경우에, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값은 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈청 샘플에서 측정되는 경우에 약 0.5 ㎎/ℓ 내지 약 4.5 ㎎/ℓ 이다. 다른 경우에, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값은 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 2.3 ㎎/ℓ 이다.
일부 구현예에서, 샘플은 혈액 샘플, 혈청 샘플, 혈장 샘플, 소변 샘플, 구강 샘플, 및 타액 샘플로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 우울증은 주요 우울 장애이다.
검정법의 일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 15 ㎎/일 내지 약 50 ㎎/일 이다. 다른 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 20 ㎎/일 이다. 또다른 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 40 ㎎/일 이다. 일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물은 하루에 두 번 약 20 ㎎ 투여물로 투여된다.
일부 구현예에서, 치료 섭생법은 항우울 약물을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 항우울 약물은 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 이다. 일부 구현예에서, 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자는 플루옥세틴, 시탈로프람, 파록세틴, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 또는 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 대상은 항우울제 단일요법에 불충분한 응답을 갖거나 저항성이다.
일부 구현예에서, SNP 의 존재 또는 부재의 탐지 단계는 하이브리드형성 검정법, 증폭 검정법, 프라이머 연장 검정법, 올리고뉴클레오티드 결찰 검정법, 서열분석 검정법 또는 그들의 조합을 포함한다
일부 구현예에서, 조건의 탐지 단계는면역검정법, 면역조직화학 (IHC), 기체 크로마토그래피 (GC), 질량 분광분석법 (MS), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 핵 자기 공명 (NMR) 분광분석법, 또는 유동세포분석법을 포함한다
또다른 양상에서, 본원에서 제공되는 것은 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단된 인간 대상에서의 우울증의 하나 이상의 증상의 치료 방법이다. 상기 방법은 하기를 포함한다:
(a) 대상으로부터의 샘플을 분석하여 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 둘 이상의 조합 하나 이상의 존재 또는 부재를 확인하는 것:
(i) MTHFR 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨) 및 MTR 에 관한 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨); 및
(ii) GCH1 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨) 및 COMT 에 관한 2 개의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨), 여기에서 하나 이상의 조합의 존재는 폴레이트-포함 화합물에 대한 증상-감소 응답과 연관됨; 및
(b) 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 치료 섭생법을 대상에게 투여하여 우울증의 하나 이상의 증상을 치료하는 것.
일부 구현예에서, 치료 섭생법은 항우울 약물을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 항우울 약물은 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 이다. 일부 구현예에서, 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자는 플루옥세틴, 시탈로프람, 파록세틴, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 또는 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, rs1801133 에서의 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체의 존재 및 rs1805087 에서의 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체의 존재는 폴레이트-포함 화합물에 대한 증상-감소 응답과 연관된다. 다른 구현예에서, rs8007267 에서의 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체의 존재 및 rs4860 에서의 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체의 존재는 폴레이트-포함 화합물에 대한 증상-감소 응답과 연관된다.
일부 구현예에서, 우울증은 주요 우울 장애이다. 일부 구현예에서, 우울증의 하나 이상의 증상은 우울 기분, 죄책감, 감소된 일 또는 흥미, 정신운동 지연, 초조, 정신 불안, 신체 불안, 일반 신체 증상, 인지 장애, 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다
일부 구현예에서, 대상은 비만이다. 일부 경우에, 비만증은 대상에 존재하는 하기 조건 중 하나 이상을 특징으로 한다: 30 ㎏/㎡ 이상의 BMI 값, 남성에서 40 인치 초과 또는 여성에서 35 인치 초과의 허리 둘레, 남성의 경우 약 0.95 또는 여성의 경우 0.8 초과의 허리-엉덩이 비율, 또는 남성에서 약 25% 이상 또는 여성에서 약 32% 이상의 체지방률.
일부 구현예에서, 샘플은 혈액 샘플, 혈청 샘플, 혈장 샘플, 소변 샘플, 구강 샘플, 및 타액 샘플로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
방법의 일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 15 ㎎/일 내지 약 50 ㎎/일 이다. 다른 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 20 ㎎/일 이다. 또다른 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 40 ㎎/일 이다. 일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물은 하루에 두 번 약 20 ㎎ 투여물로 투여된다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 경구 투여된다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 L-메틸폴레이트이다.
일부 구현예에서, 대상은 항우울제 단일요법 예컨대 SSRI 에 불충분한 응답을 갖거나 저항성이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하고 바이오마커(들)의 수준이 폴레이트-포함 화합물에 대한 증상-감소 응답과 연관되는지 여부를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 경우에, 부가적 바이오마커는 SAM, SAH, 4-HNE, hsCRP 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 하기 조건 중 하나 이상이 충족되는 경우에 대상은 폴레이트-포함 화합물에 대한 증상-감소 응답을 가질 것이다:
(a) 예정된 기준 비율보다 작은 SAM 대 SAH 의 발현 수준 비율;
(b) 제 1 예정된 기준 값보다 큰 4-HNE 의 발현 수준; 및
(c) 제 2 예정된 기준 값보다 큰 hsCRP 의 발현 수준.
일부 경우에, SAM/SAH 의 예정된 기준 비율은 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈청 샘플에서 측정되는 경우에 약 4 내지 약 12 이다. 다른 경우에, SAM/SAH 의 예정된 기준 비율은 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3.0 이다.
일부 경우에, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값은 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈청 샘플에서 측정되는 경우에 약 0.24 μmole/ℓ 또는 약 0.04 ㎎/ℓ 이다. 다른 경우에, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값은 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3.0 ㎎/ℓ 이다.
일부 경우에, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값은 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈청 샘플에서 측정되는 경우에 약 0.5 ㎎/ℓ 내지 약 4.5 ㎎/ℓ 이다. 다른 경우에, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값은 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 2.3 ㎎/ℓ 이다.
또다른 양상에서, 본원에서 제공되는 것은 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단된 인간 대상에게 투여되는 항우울 약물의 효과성의 개선 방법이다. 상기 방법은 하기를 포함한다:
대상이 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 의 하나 이상의 하기 조합을 보유하는 경우에 항우울 약물과의 조합으로 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 치료 조성물을 투여하는 것
(i) MTHFR 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨) 및 MTR 에 관한 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨); 또는
(ii) GCH1 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨) 및 COMT 에 관한 2 개의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨).
일부 구현예에서, 대상은 항우울제 단일요법을 받았다. 일부 구현예에서, 대상은 항우울제 단일요법에 대한 불충분한 응답을 가졌다. 일부 경우에, 불충분한 응답은 임상 평가 (예를 들어, 신경심리학적 검사) 에 기초한다.
일부 구현예에서, 항우울 약물은 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 이다. 일부 구현예에서, 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자는 플루옥세틴, 시탈로프람, 파록세틴, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 또는 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
방법의 일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 15 ㎎/일 내지 약 50 ㎎/일 이다. 다른 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 20 ㎎/일 이다. 또다른 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 40 ㎎/일 이다. 일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물은 하루에 두 번 약 20 ㎎ 투여물로 투여된다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 단일 일일 투여물로서 투여된다. 다른 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 하루에 둘 이상의 분할된 투여물로 투여된다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 경구 투여된다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 L-메틸폴레이트이다.
일부 구현예에서, 우울증은 주요 우울 장애이다.
또다른 양상에서, 본원에서 제공되는 것은 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단되고 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하기 SNP 중 둘 이상을 보유하는 인간 대상에서의 우울증의 치료에서 사용하기 위한 폴레이트-포함 조성물이다:
(i) MTHFR 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨);
(ii) MTR 에 관한 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨);
(iii) GCH1 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨); 및
(iv) COMT 에 관한 2 개의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨).
일부 구현예에서, 둘 이상의 SNP 는 MTHFR 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨) 및 MTR 에 관한 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨) 이다. 다른 구현예에서, 둘 이상의 SNP 는 GCH1 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨) 및 COMT 에 관한 2 개의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨) 이다.
일부 구현예에서, 우울증은 주요 우울 장애이다.
일부 구현예에서, 대상은 하나 이상의 항우울 약물을 받고 있다.
일부 구현예에서, 둘 이상의 SNP 를 보유하는 대상에게 폴레이트-포함 조성물을 포함하는 보조 요법 및 항우울 약물이 투여된다.
일부 구현예에서, 항우울 약물은 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 이다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 약 15 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 의 L-메틸폴레이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 약 20 ㎎ 의 L-메틸폴레이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 예정된 방출 프로파일을 갖는다. 일부 경우에, 예정된 방출 프로파일은 지속 방출이다. 다른 경우에, 예정된 방출 프로파일은 맥동 방출이다. 또다른 경우에, 예정된 방출 프로파일은 시간 제어 방출이다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 조성물은 조성물의 투여 이후 3 내지 6 시간의 기간에 걸쳐 폴레이트-포함 화합물의 30% 이상을 방출하도록 제형화된다.
또다른 양상에서, 본원에서 제공되는 것은 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단된 인간 대상을 위한 치료 섭생법을 선별하는데 사용하기 위한 키트이다. 상기 키트는 대상으로부터 취한 샘플에서 하기 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 중 둘 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4 개) 의 존재 또는 부재를 확인하기 위한 하나 이상의 시약을 포함한다:
(i) MTHFR 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨);
(ii) MTR 에 관한 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨);
(iii) GCH1 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨);
(iv) COMT 에 관한 2 개의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨); 및
키트의 사용에 관한 지침.
일부 구현예에서, 하나 이상의 시약은 제한 효소, 올리고뉴클레오티드, 핵산 탐침, 폴리머라제 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 목적, 특색, 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면으로부터 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
도 1A-B 는 양쪽 군이, 예를 들어, SSRI 에 대한 보조약으로서 폴레이트-포함 화합물로 처리된 후에 각각의 유전자(들)을 완전히 정상적으로 보유하는 MDD 환자에 비해 하나의 SNP 마커 (예를 들어, 표시된 유전자 상의 희귀 변이체), 또는 2 개의 표시된 SNP 마커의 조합을 보유하는 MDD 환자에서의 HAMD-28, HAM7, 및 CPFQ 에서의 평균 변화를 요약하는 표이다. 도 1A 는 양쪽 군이, 예를 들어, SSRI 에 대한 보조약으로서 폴레이트-포함 화합물로 처리된 후에 각각의 유전자를 완전히 정상적으로 보유하는 MDD 환자에 비해 하나의 SNP 마커 (예를 들어, 표시된 유전자 상의 희귀 변이체) 를 보유하는 MDD 환자에서의 HAMD-28, HAM7, 및 CPFQ 에서의 평균 변화를 요약하는 한 세트의 표이다. 도 1B 는 양쪽 군이, 예를 들어, SSRI 에 대한 보조약으로서 폴레이트-포함 화합물로 처리된 후에 각각의 유전자(들)을 완전히 정상적으로 보유하는 MDD 환자에 비해 2 개의 표시된 SNP 마커의 조합을 보유하는 MDD 환자에서의 HAMD-28, HAM7, 및 CPFQ 에서의 평균 변화를 요약하는 한 세트의 표이다.
도 2 는 환자가, 예를 들어, SSRI 에 대한 보조약으로서 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법으로 치료된 후에 HAMD-28 또는 HAMD-7 값에 대한 MDD 환자에서의 표시된 조건 (2 개의 SNP 마커의 조합, 또는 1 개의 SNP 마커 및 비만증 지표, 예를 들어, BMI>30 ㎏/㎡ 의 조합) 의 존재 또는 부재의 효과를 보여주는 한 세트의 결과 표이다.
도 3 은 환자가, 예를 들어, SSRI 에 대한 보조약으로서 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법으로 치료된 후에 HAMD-7 값에 대한 MDD 환자에서의 표시된 조건 (단일 SNP 마커) 의 존재 또는 부재의 효과를 보여주는 한 세트의 결과 표이다.
도 4 는 환자가, 예를 들어, SSRI 에 대한 보조약으로서 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법으로 치료된 후에 HAMD-28 또는 HAMD-7 값에 대한 MDD 환자에서의 표시된 조건 (1 개의 SNP 마커 및 비만증 지표, 예를 들어, BMI>30 ㎏/㎡ 의 조합) 의 존재 또는 부재의 효과를 보여주는 한 세트의 결과 표이다.
도 5 는 환자가, 예를 들어, SSRI 에 대한 보조약으로서 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법으로 치료된 후에 CPFQ 값에 대한 MDD 환자에서의 표시된 조건 (2 개의 SNP 마커의 조합, 또는 1 개의 SNP 마커 및 비만증 지표, 예를 들어, BMI>30 ㎏/㎡ 의 조합) 의 존재 또는 부재의 효과를 보여주는 한 세트의 결과 표이다.
도 6 은 환자가, 예를 들어, SSRI 에 대한 보조약으로서 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법으로 치료된 후에 CPFQ 값에 대한 MDD 환자에서의 표시된 조건 (단일 SNP 마커) 의 존재 또는 부재의 효과를 보여주는 한 세트의 결과 표이다.
도 7A-B 는 임상 연구의 플라시보 (항우울제가 폴레이트-포함 화합물 없이 투여됨) 또는 폴레이트-포함 치료 (폴레이트-포함 화합물이 항우울제에 대한 보조약으로서 투여됨) 암 (arm) 내에서 바이오마커 양성 vs. 바이오마커 음성 대상을 비교하는 유전적 조정인자 (예를 들어, 인종, 연령, 성별, 및 BMI) 의 효과에 대한 통계 분석을 보여주는 한 세트의 결과 표이다. 도 7A 는 한 세트의 환자를 나타낸다. 도 7B 는 두번째 세트의 환자를 나타낸다. 결과는 MTR 2756 AG 또는 GG 유전자형 (rs1805087) 에 양성인 대상에서 이러한 SNP 에 음성인 대상에 비해 모든 표시된 유전적 조정인자 (예를 들어, 인종, 연령, 성별, 및 BMI) 내에서 통계적으로 유의한 치료 효과를 보여준다. COMT CC (rs4633) 또는 COMT GG (rs4680) SNP 에 양성인 대상은 또한 하나 이상의 유전적 조정인자 카테고리에서 통계적으로 유의한 치료 효과를 보여준다.
도 8A-B 는 임상 연구의 플라시보 및 폴레이트-포함 치료 암 내에서의 바이오마커 양성 대상의 응답 비율을 보여주는 한 세트의 결과 표이다. 응답자는 평가 기간에 걸친 HAMD-28 의 약 50% 이상의 감소에 의해 시사된다. 도 8A 는 개별 바이오마커의 응답 비율을 보여준다. 도 8B 는 이중-마커 조합의 응답 비율을 보여준다.
도 9A-B 는 정상적 및 추정적 양성이었던 메틸화와 연관되는 마커 (위) 및 L-메틸폴레이트 대사와 연관되는 마커 (아래) 에 의해 계층화된 L-메틸폴레이트에 관한 HDRS-28 응답 비율 (치료 - 플라시보) 을 보여준다. 도 9A 는 총, MTHFR CC, MTHFR CT/TT, FOLH1 AA, FOLH1 AG/GG, GCHFR AA, GCHFR TA/TT, RFC2 AA (예를 들어, RFC1 815 AA), RFC2 815 TT (예를 들어, RFC1 815 TT), RFC1 GG, RFC1 AA, RFC1 80 GG, RFC1 80 AA, GCH1 CC 및 GCH1 TC/TT 의 응답 비율을 보여준다. 도 9B 는 총, CACNA1C GG, CACNA1C AG/AA, DNMT3B GG, DNMT3B AG/AA, DRD2 129 CC, DRD2 129 TT CC, MTR 2756 AA, MTR 2756 AG/GG, COMT TT, COMT CC, COMT AA 및 COMT GG 의 응답 비율을 보여준다.
도 10 은 개별 마커, 예를 들어, COMT A/GG, COMT GG, GCH1 CC, GCH1 TC/TT, MTR 2756 AA, MTR2756 AA/GG, MTHFR 677 CC, MTHFR 677 TC/TT, BMI <30 ㎏/㎡ 및 BMI > 30 ㎏/㎡ 의 존재에 따른 HDRS-28 에서의 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보에 관한 기준선으로부터의 평균 변화를 보여준다. P-값은 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 비교에 관한 것이다.
도 11 은 개별 마커의 존재에 따른 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보에 관한 통합된 효과 크기를 보여준다.
도 12 는 바이오마커의 이중 조합의 존재에 따른 CGI, HDRS-7, 및 CPFQ 점수에서의 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보에 관한 통합된 평균 변화를 보여준다. NA 는 작은 샘플 크기로 인해 데이타가 입수가능하지 않음을 나타낸다. L-메틸폴레이트 vs. 플라시보에 관해 * p<0.05 및 ** p<0.001.
I. 도입
본 발명은 부분적으로 우울증 또는 우울증에 대한 위험을 갖는 환자를 위한 치료 섭생법, 예를 들어, 폴레이트-포함 화합물 예컨대 L-메틸폴레이트의 보조 (부가) 요법을 선별하기 위한 검정법을 제공한다. 또한 제공되는 것은 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험에 처한 환자에서의 우울증의 하나 이상의 증상의 치료 방법이다. 또한, 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험에 처한 환자에게 투여되는 항우울 약물의 유효량의 개선 방법이 또한 제공된다. 상기 검정법 및/또는 방법은 환자가 마커의 상승작용적 이중-마커 조합, 예컨대 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR 677 CT/TT; rs1801133) 및 메티오닌 신타제 (MTR 2756 AG/GG; rs1805087) SNP 쌍 및/또는 GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1 TC/TT; rs8007267) 및 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT Val158Met GG; rs4680) 쌍을 보유하는지 여부를 확인하는 것을 포함한다. 또한 본원에서 제공되는 것은 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험에 처한 것으로 진단되고 또한 상승작용적 이중-마커 조합을 보유하는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 폴레이트-포함 조성물이다.
본원에서 제공되는 상기 검정법, 방법 및 조성물은, 예를 들어, 미국 특허 출원 번호 US 2013/0172361 및 US 2013/0267523 및 국제 특허 출원 공개 번호: WO 2013/074676 에 기재된 설명과 관련되며, 상기 문헌들의 공개는 모든 목적을 위해 전문이 참조로 본원에 포함된다.
II. 정의
본원에서 사용되는 하기 용어들은 다르게 명시되지 않으면 그들에게 부여된 의미를 갖는다.
본 발명이 본원에 기재된 특별한 방법론, 프로토콜, 및 시약 등에 국한되지 않고 그것들은 달라질 수 있다고 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 용어는 오직 특정 구현예를 설명하는 목적을 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것이 의도되지 않으며, 본 발명의 범위는 오직 청구항에 의해서 정의된다.
용어 "바이오마커" 또는 "마커" 는 본원에서 제공된 검정법 및/또는 방법에 따라 폴레이트-포함 화합물 응답, 효능, 독성, 및/또는 저항성을 예측, 식별, 평가, 사정, 확인, 모니터링, 및/또는 최적화하는데 사용될 수 있는 임의의 유전적 마커, 생화학적 마커, 혈청학적 마커, 또는 기타 임상적 특성을 포함한다.
용어 "핵산" 은 당업계에 잘 알려져 있다. 본원에서 사용되는 "핵산" 은 일반적으로 핵염기를 포함하는 DNA, RNA 또는 그의 유도체 또는 유사체의 분자 (즉, 가닥) 를 지칭할 것이다. 핵염기는, 예를 들어, DNA (예를 들어 아데닌 "A", 구아닌 "G", 티민 "T" 또는 시토신 "C") 또는 RNA (예를 들어 A, G, 우라실 "U" 또는 "C") 에서 발견되는 자연 발생적 퓨린 또는 피리미딘 염기를 포함한다. 용어 "핵산" 은 각각 용어 "핵산" 의 아속인 용어 "올리고뉴클레오티드" 및 "폴리뉴클레오티드" 를 망라한다. 용어 "올리고뉴클레오티드" 는 약 3 내지 약 100 핵염기 길이의 분자를 지칭한다. 용어 "폴리뉴클레오티드" 는 약 100 핵염기 초과 길이의 하나 이상의 분자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "상보성" 또는 "상보체" 는 2 개의 핵산 가닥의 영역 사이 또는 동일한 핵산 가닥의 영역 사이의 넓은 개념의 서열 상보성을 지칭한다. 제 1 핵산 영역의 아데닌 잔기는 제 1 영역에 역평행하는 제 2 핵산 영역의 잔기 (잔기가 티민 또는 우라실인 경우에) 와 특수한 수소 결합 ("염기 쌍형성") 을 형성할 수 있는 것으로 알려져 있다. 유사하게, 제 1 핵산 가닥의 시토신 잔기는 제 1 가닥에 역평행하는 제 2 핵산 가닥의 잔기 (잔기가 구아닌인 경우에) 와 염기 쌍형성을 할 수 있는 것으로 알려져 있다. 2 개의 영역이 역평행 방식으로 배열되어 있을 때 제 1 영역의 하나 이상의 뉴클레오티드 잔기가 제 2 영역의 잔기와 쌍형성을 할 수 있는 경우에, 핵산의 제 1 영역은 동일한 또는 상이한 핵산의 제 2 영역에 상보성이다. 바람직하게는, 제 1 영역은 제 1 부분을 포함하고, 제 2 영역은 제 2 부분을 포함하고, 제 1 및 제 2 부분이 역평행 방식으로 배열되어 있을 때, 제 1 부분의 뉴클레오티드 잔기의 약 50% 이상, 바람직하게는 약 75% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상 또는 100% 이상이 제 2 부분의 뉴클레오티드 잔기와 쌍형성을 할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 제 1 부분의 모든 뉴클레오티드 잔기가 제 2 부분의 뉴클레오티드 잔기와 쌍형성을 할 수 있다.
용어 "변이체", "변이", "돌연변이" 또는 "다형성" 은 본원에서 호환되게 사용되고, 개체들의 집단의 경우에 멤버들 사이의 핵산 서열의 차이를 지칭한다. 다형성은 때때로 단일 뉴클레오티드에서 다를 때 "단일 뉴클레오티드 다형성" 또는 "SNP" 로서 지칭될 수 있다. 일부 구현예에서, 다형성은 동의어 또는 비-동의어일 수 있다. 동의어 다형성은 코딩 영역 또는 비-코딩 영역에 존재할 때 전형적으로 아미노산 변화를 초래하지 않으나, 변경된 mRNA 안정성 또는 변경된 대안적 스플라이스 자리를 초래할 수 있다. 비-동의어 다형성은, 코딩 영역에 존재할 때, 하나 이상의 코돈의 변경을 초래하여 아미노산 사슬 내의 아미노산 교체를 초래할 수 있다. 그러한 돌연변이 및 다형성은 개체 내에서 이종접합 또는 동종접합일 수 있다. 동종접합 개체는 상동 염색체 상의 하나 이상의 상응하는 좌위에서 동일한 대립인자를 갖지만, 이종접합 개체는 상동 염색체 상의 하나 이상의 상응하는 좌위에서 2 가지 상이한 대립인자를 갖는다. 이와 같이 다형성의 존재로 인해, 종의 일부 멤버는 하나의 서열을 갖는 유전자를 보유하지만 (예를 들어, 정상적 또는 야생형 "대립인자"), 다른 멤버는 변경된 서열 (예를 들어, 변이체 또는, 돌연변이체 "대립인자") 을 가질 수 있다는 점에서, 다형성은 "대립인자" 로 여겨진다.
SNP 위치, SNP 대립인자, 또는 뉴클레오티드 서열을 정의할 때, 핵산 분자의 한 가닥 상의 특정 위치에서의 아데닌 "A", 티민 "T" (우리딘 "U"), 시토신 "C", 또는 구아닌 "G" 에 대한 언급은 또한 핵산 분자의 상보성 가닥 상의 상응하는 위치에서의 티민 "T" (우리딘 "U"), 아데닌 "A", 구아닌 "G", 또는 시토신 "C" (각각) 을 정의한다. 따라서, 특정 SNP 위치, SNP 대립인자, 또는 뉴클레오티드 서열을 지칭하기 위해, 2 개의 가닥 중 하나가 언급될 수 있다.
용어 "유전자형" 은 전체 세포 또는 특정 유전자의 특정 대립인자 조성을 지칭하지만, 용어 "표현형" 은 특정 유전자형의 탐지가능한 외형 발현을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "대립인자" 는 유전자의 상이한 형태의 쌍의 하나의 멤버를 지칭한다. 본원에서 사용되는 대립인자는 코딩 및 비-코딩 서열을 지칭한ㄷ. 대립인자는 상동 염색체 상에서 동일한 좌위 또는 위치를 차지한다. 대상이 유전자의 2 개의 동일한 대립인자를 가질 때, 대상은 그 유전자 또는 대립인자에 대해 동종접합이라고 여겨진다. 대상이 유전자의 2 가지 상이한 대립인자를 가질 때, 대상은 그 유전자에 대해 이종접합이라고 여겨진다. 특정 유전자의 대립인자는 서로 단일 뉴클레오티드, 또는 여러 개의 뉴클레오티드에서 상이할 수 있고, 뉴클레오티드의 치환, 결실 및 삽입을 포함할 수 있다. 유전자의 대립인자는 또한 돌연변이를 함유하는 유전자의 형태일 수 있다.
용어 "SAM" 은 S-아데노실 메티오닌을 지칭하고, 흔히 SAM, 또는 SAM-e, 또는 AdoMet 로 알려져 있고, 모든 살아 있는 세포에 존재하는 천연 화합물이다. 그것은 생화학 반응에서 가장 많이 사용되는 효소 기질 중 하나이다. S-아데노실 메티오닌은 메틸 기 전달에 관여하는 흔한 보조기질이다. 그것은 메티오닌 아데노실트랜스퍼라제에 의해 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 및 메티오닌으로부터 만들어진다. SAM 은 대사 경로 예컨대 메틸기전이, 황전이, 및 아미노프로필화에서 사용된다.
용어 "SAH" 는 S-아데노실-L-메티오닌의 탈메틸화에 의해 형성되는 S-아데노실호모시스테인을 지칭한다. 혈액, 혈장 또는 혈청 중 S-아데노실메티오닌 (SAM) 및 S-아데노실호모시스테인 (SAH) 의 상대 수준을 사용하여 영양 및 만성 질환 상태, 예컨대 심혈관 질환, 일부 암 및 신경정신병 질환과 연관되는 대사 변화를 예측할 수 있다.
용어 "SAM/"SAH 비율" 은 S-아데노실 메티오닌 대 S-아데노실호모시스테인의 상대 수준을 지칭한다. 일부 경우에, SAM/SAH 비율의 감소는 혈청 중 호모시스테인의 증가 및 SAH 의 증가와 연관된다.
용어 "4-HNE" 는 4-히드록시노네날, 또는 4-히드록시-2-노네날을 지칭하며, 세포에서 지질 과산화에 의해 생산되는 α,β-불포화 히드록시알케날이다. 4-HNE 는 이러한 과정에서 형성되는 일차 α,β-불포화 히드록시알케날이다. 그것은 신체 조직 전체에서 스트레스 사건에서 지질 과산화 연쇄 반응의 증가로 인해 산화 스트레스 동안 많은 양으로 발견된다. 그것은 세포 주기 사건에서부터 세포 부착에 이르기까지 여러가지 경로에서 세포 신호 전달에서 핵심 역할을 수행하는 것으로 보인다. 4-HNE 는 또한 다수의 질환, 예컨대 만성 염증, 신경변성 질환, 성체 호흡 곤란 증후군, 아테롬발생, 당뇨병 및 상이한 유형의 암의 가능한 병원으로서 여겨진다.
용어 "hsCRP" 는, 예를 들어, 혈액, 혈청, 및 혈장에서 발견되는 높은 민감도 c-반응성 단백질을 지칭한다. 혈청 및 혈장 중 hsCRP 의 상승된 수준은 우울증의 증상을 갖는 환자, 뿐만 아니라 염증성 질환 환자에서 탐지되었다. 예를 들어, 주요 우울증은 hsCRP 및 염증성 마커 예컨대 IL-6 및 TNF-α 의 증가된 수준과 연관된다고 보고되었다 (예를 들어, Dinan TG. Current Opinion Psychia., 2009, 22(1):32-6 참고).
용어 "우울증" 은 슬픔, 절망 및 낙심의 기분을 특징으로 하는 우울 기분의 정신 상태를 지칭한다. 일부 경우에, 우울증은 임상 증상이고, 주요 우울 장애 (단일 삽화 및 재발성을 포함함), 단극성 우울증, 치료-불응성 우울증, 저항성 우울증, 불안성 우울증 및 기분저하증 (또한 기분저하 장애로서 지칭됨) 을 포함하나, 그에 제한되지 않을 수 있다. 추가로, 용어 "우울증" 은 임의의 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 우울 특색을 갖는 의학적 상태로 인한 기분 장애, 주요 우울-유사 삽화를 갖는 의학적 상태로 인한 기분 장애, 우울 특색을 갖는 물질-유도성 기분 장애 및 American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM-IV) 또는 그것의 임의의 이후 판, 또는 World Health Organization's International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10) 에 열거되어 있는, 그들의 진단 기준에 의해 정의되는 상세 불명의 우울 장애를 망라할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료" 및 "치료하는 것" 은 질환의 치료와 관련하여 질환 진행의 방지, 또는 장애 경과의 변경 (예를 들어, 그에 제한되는 것은 아니나, 장애 진행의 둔화), 또는 장애 증상의 부분적 역전 또는 대상에서의 하나 이상의 증상 및/또는 하나 이상의 생화학적 마커의 감소, 하나 이상의 증상의 악화 또는 진행의 방지, 회복 촉진 또는 예후 개선을 의미한다.
용어 "치료 섭생법" 은 질환 또는 장애, 예를 들어, 우울증과 연관되는 하나 이상의 증상의 임상적으로 적절한 경감을 지칭한다.
용어 "음성 응답" 은 요법을 받는 환자에서 환자가 장애의 증가된 또는 부가적 징후 또는 증상을 경험하게 되는 장애 조건의 악화를 포함한다.
용어 "양성 응답" 은 장애 상태를 갖는 환자에서 요법이 장애의 징후 또는 증상을 완화하는 개선을 포함한다.
용어 "항우울제" 또는 "항우울 약물" 은 우울증을 치료하는 임의의 약제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법에 따라 대상에게 투여되는 항우울 약물은 우울증 치료에 통상 처방되는 임의의 종래의 약제일 수 있다.
용어 "폴레이트-포함 화합물" 또는 "폴레이트-포함 약물" 은 본원에 기재된 방법에서 사용하기 위한 유효량의 하나 이상의 폴레이트를 함유하는 화합물을 지칭한다. 폴레이트는 수용성 비타민 B9 형태이다. 용어 "폴레이트" 는 자연 발생적 형태의 폴레이트, 엽산 (또한 비타민 B9 또는 폴라신으로서 알려짐) 및 그의 대사물질 또는 유도체 예컨대 메틸폴레이트, 테트라히드로폴레이트, 및 메틸테트라히드로폴레이트를 망라한다. 용어 "폴레이트" 는 또한 프테로산 모노글루타메이트 (엽산) 및 환원된 형태 예컨대 디히드로폴레이트 및 테트라히드로폴레이트, 예를 들어 5-포르밀테트라히드로엽산, 5-메틸테트라히드로엽산, 5,10-메틸렌테트라히드로엽산, 5,10-메테닐테트라히드로엽산, 10-포르밀테트라히드로엽산 및 테트라히드로엽산, 그의 폴리글루타메이트, 그의 광학 이성질체 (예를 들어, 그의 광학 순수 천연 이성질체, 및 또한 광학 이성질체의 혼합물 예컨대 라세믹 혼합물), 그의 유도체, 그의 약학적으로 수용가능한 염 및 에스테르, 그의 글루코사민 염, 및 그의 갈락토사민 염을 지칭할 수 있다.
용어 "약학적으로 수용가능한 염 및 에스테르" 는 약물학적으로 수용가능한 및 약학적으로 수용가능한 염 및 에스테르를 지칭한다. 약물학적으로 및 약학적으로 수용가능한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염을 포함할 수 있으나, 그에 제한되지 않는다. 약물학적으로 및 약학적으로 수용가능한 에스테르는 C1-C4 알킬, C5 시클로알킬 또는 C6 시클로알킬, 페닐, C1-C4 알킬페닐, 벤질 또는 Cl-C4-알킬벤질 에스테르를 포함할 수 있으나, 그에 제한되지 않는다. 에스테르는 모노에스테르 또는 디에스테르일 수 있다. 디에스테르는 동질 또는 이질일 수 있다. 일부 구현예에서, 약물학적으로 및 약학적으로 수용가능한 에스테르는 동질 디에스테르 예컨대 C1-C4 디알킬에스테르, 예를 들어 디메틸- 또는 디에틸에스테르일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아주반트", "보조제", "보조 약물", 또는 "보조 요법" 은 일반적으로 또다른 작용제 또는 독립체의 효과를 증가시키는 임의의 작용제 또는 독립체를 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "아주반트" 는 본원에서 폴레이트-포함 화합물을 항우울 약물의 효과 (예를 들어, 효능 및/또는 치료 효과) 를 증가 또는 향상시키는 부가 작용제 (약물) 로서 언급할 때 사용된다.
본원에서 사용되는, 용어 "투여하다" 또는 "투여" 는 원하는 자리에서의 조성물의 적어도 부분적 국소화를 초래하여 원하는 효과가 발생하게 하는 방법 또는 경로에 의한 대상 내로 조성물의 배치를 지칭한다. 본원에 기재된 방법에 적합한 투여 경로는 국소 및 전시 투여를 둘다 포함할 수 있다. 일반적으로, 국소 투여는 대상의 전신에 비해 특정 위치 (예를 들어, 중추 및/또는 말초 신경계에서의 세로토닌 수용체) 에 더 많은 양의 항우울제 (예를 들어, SSRI) 및/또는 폴레이트-포함 화합물이 전달되게 하지만, 전신 투여는 본질적으로 대상의 전신에 항우울제 (예를 들어, SSRI) 및/또는 폴레이트-포함 화합물이 전달되게 한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 우울증을 갖는 대상에게 경구 투여된다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 조성물은 우울증을 갖는 대상에게 주사에 의해 투여될 수 있다.
용어 "불충분한 응답" 은 요법의 맥락에서 질환/장애의 증상(들)을 감소 또는 최소화하는데 실패한 따라서 환자에게 치료적 유익을 제공하지 않는 약물 응답을 지칭한다. 일부 경우에, 우울증 환자에 대한 불충분한 응답은 신경심리학적 평가 척도에 따른 우울증의 증상의 중증도의 작은 증가 또는 비 증가를 포함한다.
용어 "증상-감소 응답" 또는 "양성 증상-감소 응답" 은 질환/장애의 증상을 감소 또는 최소화하여, 대상에게 치료적 유익을 제공하는 약물 응답을 지칭한다. 일부 경우에, 우울증을 갖는 대상의 증상-감소 응답은 대상에 대한 유의한 유해 효과 없이 숙련된 의사에 의해 결정되는 임상적으로 적절한 양의 약물에 의한 우울증의 하나 이상의 증상의 감소로서 특징지어진다.
용어 "대상" 또는 "환자" 또는 "개체" 는 전형적으로 인간을 포함하나, 기타 동물, 예컨대, 예를 들어, 기타 영장류, 설치류, 개, 고양이, 말, 양, 돼지 등을 포함할 수 있다.
용어 "정상적인 건강한 대상" 은 질환 또는 장애의 증상을 갖지 않거나, 질환 또는 장애를 갖는 것으로 확인되지 않거나, 약제 치료를 받는 중이 아닌 대상, 또는 건강 진단에 기초하여 의사에 의해 건강하다고 확인되는 대상을 지칭한다.
III. 구현예의 상세한 설명
본원에 기재된 상기 검정법, 방법 및 조성물은 우울증, 예를 들어, 주요 우울 장애를 갖는 것으로 진단되거나, 우울증에 대한 위험에 처한 개체에 대한 것이다. 우울증은 표준 임상 기준, 예를 들어, DSM-IV-TR 시스템을 사용하여 진단될 수 있다. 예를 들어, MDD 진단을 위한 DSM-IV 시스템은 우울 또는 짜증 기분, 감소된 흥미 또는 즐거움, 상당한 체중 변화 (5%) 또는 식욕 변화, 수면 변화 (예를 들어, 불면증 또는 과면증), 활동 변화, 피로 또는 에너지 상실, 죄책감 또는 무가치감, 감소된 집중력 및 자살경향을 포함하는 10 개 우울 증상 중 5 개 이상의 존재를 요구한다. 또한, 상기 증상은 2 주 이상 동안 나타나야 하고, 각각의 증상은 거의 매일 충분한 중증도여야 한다.
일반적으로, 우울증은 임상의에 의해, 예를 들어, DSM-IV 또는 효능 척도 (신경심리학적 평가) 예컨대 Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-28 또는 HAMD-7), Clinical Global Impression (CGI) Scale, Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS), Beck Depression Inventory (BDI), Zung Self-Rating Depression Scale, Wechsler Depression Rating Scale, Raskin Depression Rating Scale, Inventory of Depressive Symptomatology (IDS), 및 Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QIDS) 에서의 기준 목록을 사용하여 평가된다. 예를 들어, 우울증의 측정가능한 감소 (우울증의 개선) 는 측정가능한 마커 또는 증상, 예컨대 혈액 중 우울증에 관한 마커, 예를 들어, 적혈구 폴레이트, 혈청 폴레이트, 혈청 MTHF 의 측정, 또는, 예를 들어, 신경심리학적 평가를 사용하는 우울증의 정도의 평가에서의 임의의 임상적으로 유의한 하락을 포함한다.
예를 들어, HAMD 에서 0-7 의 점수는 전형적으로 정상으로 여겨진다. 20 이상의 점수는 중등도, 중증, 또는 매우 중증 우울증을 나타낸다. 질문 18-21 은 우울증에 관한 추가 정보 (예컨대 일일 변화 또는 피해망상 증상이 존재하는지 여부) 를 제공하기 위해 기록될 수 있으나, 척도의 필수적 부분은 아니다. 따라서, 예를 들어, HAMD 점수가, 예를 들어, 20 아래로 감소되는 경우에, 증상의 감소는 임상적으로 적절하다고 여겨질 수 있다.
하나의 양상에서, 본원에서 제공되는 일부 구현예는 환자를 유전자형분석하여 폴레이트-응답성 마커의 상승작용적 쌍의 존재 여부를 확인함으로써 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험에 처한 환자를 위한 치료 섭생법을 선별하기 위한 검정법 또는 검정 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 폴레이트 응답성을 시사하는 유전자형은 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 MTHFR 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 및 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 MTR 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨) (예를 들어, MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG) 를 포함한다. 다른 구현예에서, 폴레이트 응답성을 시사하는 유전자형은 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 GCH1 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨), 및 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 COMT 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨) (예를 들어, GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG) 를 포함한다. 또다른 구현예에서, 폴레이트 응답성을 시사하는 유전자형은 표 4 에 기재된 임의의 상승작용적 이중 마커를 포함한다. 환자가 폴레이트-응답성 SNP 쌍을 보유한다는 것이 확인되는 경우에 환자를 위해 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 치료 섭생법이 선별된다.
일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 보조 요법은 환자가 MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 의 SNP 쌍을 보유하고 비만인 경우에 처방된다. 일부 경우에, 보조 요법은 환자가 MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 쌍의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 비율보다 낮은 SAM/SAH 비율을 갖는 경우에 처방된다. 다른 경우에, 보조 요법은 환자가 MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 4-HNE 의 발현 수준을 갖는 경우에 처방된다. 일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 보조 요법은 환자가 MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 hsCRP 의 발현 수준을 갖는 경우에 처방된다.
일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 보조 요법은 환자가 GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 의 SNP 쌍을 보유하고 비만인 경우에 처방된다. 일부 경우에, 보조 요법은 환자가 GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 비율보다 낮은 SAM/SAH 비율을 갖는 경우에 처방된다. 다른 경우에, 보조 요법은 환자가 GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 4-HNE 의 발현 수준을 갖는 경우에 처방된다. 일부 경우에, 보조 요법은 환자가 GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 hsCRP 의 발현 수준을 갖는 경우에 처방된다.
또다른 양상에서, 본원에서 제공되는 일부 구현예는 대상에게 폴레이트-포함 화합물 (및 임의로 항우울 약물과의 조합으로) 을 투여하는 것을 포함하는 우울증을 갖는 인간 대상의 치료 방법에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물 (및 임의로 항우울 약물과의 조합으로) 을 투여하는 것에 의하는 우울증 대상의 치료 방법은 대상이 하기 폴레이트-응답성 마커 둘 모두를 보유하는지 여부의 확인에 기초한다 : 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 MTHFR 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 및 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 MTR 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨). 또다른 구현예에서, 대상에게 폴레이트-포함 화합물 (및 임의로 항우울 약물과의 조합으로) 을 투여하는 것에 의하는 우울증을 갖는 인간 대상의 치료 방법은 대상이 하기 폴레이트-응답성 마커 둘 모두를 보유하는지 여부의 확인에 기초한다: 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 GCH1 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨), 및 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 COMT 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨).
일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 투여는 MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 의 SNP 쌍을 보유하고 비만인 환자를 위해 선별된다. 일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 투여는 MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 비율보다 낮은 SAM/SAH 비율을 갖는 환자를 위해 선별된다. 다른 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 투여는 MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 4-HNE 의 발현 수준을 갖는 환자를 위해 선별된다. 일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 투여는 MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 hsCRP 의 발현 수준을 갖는 환자를 위해 선별된다.
일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 투여는 GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 의 SNP 쌍을 보유하고 비만인 환자를 위해 선별된다. 일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 투여는 GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 비율보다 낮은 SAM/SAH 비율을 갖는 환자를 위해 선별된다. 다른 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 투여는 GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 4-HNE 의 발현 수준을 갖는 환자를 위해 선별된다. 일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 투여는 GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 hsCRP 의 발현 수준을 갖는 환자를 위해 선별된다.
본원에 기재된 방법으로 치료되는 우울증을 갖는 대상은 현재 항우울제를 수령하는 대상일 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 우울증을 갖는 인간 대상의 치료 방법은 또한 현재 대상에 의해 수령되는 항우울 약물의 효과성을 개선하기 위해 폴레이트-포함 화합물 및 항우울제의 조합으로 치료될 인간 대상을 선별하는데 사용될 수 있다. 따라서, 현재 항우울제를 수령하는 인간 대상이 하나 이상의 상승작용적 이중-바이오마커 조합을 보유하는 것으로 확인되는 경우에, 대상은 항우울제에 대한 보조약으로서 폴레이트-포함 화합물을 추가로 투여 또는 처방받을 수 있다.
또다른 양상에서, 본원에서 제공되는 일부 구현예는 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험에 처한 대상에서의 우울증의 하나 이상의 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 증상을 우울 기분, 죄책감, 감소된 일 또는 흥미, 정신운동 지연, 초조, 정신 불안, 신체 불안, 일반 신체 증상, 인지 장애, 또는 그들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상에서의 우울증의 하나 이상의 증상의 치료 방법은 대상을 유전자형분석하여 대상이 SNP 의 상승작용적 쌍 예컨대 (i) 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 MTHFR 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 및 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 MTR 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 또는 (ii) 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 GCH1 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨) 및 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 COMT 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨) 를 보유하는지 여부를 확인하는 것을 포함한다. 상승작용적 SNP 쌍의 존재가 확인되는 경우에 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 치료 섭생법이 대상에게 투여된다.
일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 치료 섭생법은 MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 의 SNP 쌍을 보유하고 비만인 환자를 위해 선별된다. 일부 경우에, 치료 섭생법은 MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 비율보다 낮은 SAM/SAH 비율을 갖는 환자를 위해 선별된다. 다른 경우에, 치료 섭생법은 MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 4-HNE 의 발현 수준을 갖는 환자를 위해 선별된다. 일부 경우에, 치료 섭생법은 MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 hsCRP 의 발현 수준을 갖는 환자를 위해 선별된다.
일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 치료 섭생법은 GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 의 SNP 쌍을 보유하고 비만인 환자를 위해 선별된다. 일부 경우에, 치료 섭생법은 GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 비율보다 낮은 SAM/SAH 비율을 갖는 환자를 위해 선별된다. 다른 경우에, 치료 섭생법은 GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 4-HNE 의 발현 수준을 갖는 환자를 위해 선별된다. 일부 경우에, 치료 섭생법은 GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 의 SNP 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 hsCRP 의 발현 수준을 갖는 환자를 위해 선별된다.
일부 구현예에서, 우울증의 하나 이상의 증상은 대조군 (예를 들어, 치료되는 대상과 동일한 또는 유사한 정도의 우울증을 갖는 대상이 폴레이트-포함 화합물 없이 투여받음, 또는 본원에 기재된 조건을 만족시키지 않는 대상이 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법을 투여받음) 에 비해 의사 또는 심리학자에 의해 평가되는 "임상적으로 적절한 양" 또는 "유효량" 에 의해 완화된다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 대상이 치료 섭생법으로 치료된 후에 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 또는 약 50% 이상 만큼 하나 이상의 신경심리학적 검사가 개선된다 (예를 들어, HAMD-17 등급이 감소된다). 또다른 구현예에서, 50% 초과, 예를 들어, 약 60% 이상, 또는 약 70% 이상 만큼 하나 이상의 신경심리학적 검사가 개선된다 (예를 들어, HAMD-17 등급이 감소된다). 하나의 구현예에서, 대조군 (예를 들어, 치료되는 대상과 동일한 또는 유사한 정도의 우울증을 갖는 대상이 폴레이트-포함 화합물 없이 투여받음, 또는 본원에 기재된 조건을 만족시키지 않는 대상이 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법을 투여받음) 에 비해 약 80% 이상, 약 90% 이상 만큼 하나 이상의 신경심리학적 검사가 개선된다 (예를 들어, HAMD-17 등급이 감소된다). 일부 구현예에서, 의사 또는 심리학자에 의해 평가되는 임상적으로 적절한 양에 의해 약 10 일 이상, 예를 들어, 약 20 일 이상, 약 30 일 이상, 약 40 일 이상의 치료 기간 내에 우울증의 하나 이상의 증상이 완화될 수 있다. 일부 구현예에서, 약 10 일 이상, 예를 들어, 약 20 일 이상, 약 30 일 이상, 약 40 일 이상의 치료 기간 내에 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 또는 약 50% 이상 만큼 하나 이상의 신경심리학적 검사가 개선된다 (예를 들어, HAMD-17 등급이 감소된다).
또다른 양상에서, 본원에서 제공되는 일부 구현예는 대상이 상승작용적 효과를 초래하는 둘 이상의 폴레이트-응답성 마커의 조합을 보유하는지 여부의 확인에 기초하여 대상에게 항우울 약물과의 조합으로 폴레이트-포함 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 우울증을 갖는 인간 대상에게 투여되는 항우울 약물의 효과성의 증가 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 인간 대상에게 투여되는 항우울 약물의 효과성의 증가 방법은 명시된 바이오마커의 조합은 폴레이트-포함 화합물과의 조합으로 투여될 때의 항우울 약물의 효과성의 증가와 연관된다는 인식에 기초하여 우울증을 갖는 것으로 진단되고, 추가로 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3 개 이상) 의 상승작용적 이중-바이오마커 조합을 보유하는 것으로 확인되는 대상에게 항우울 약물과의 조합으로 폴레이트-포함 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 항우울 약물의 효과성의 증가 방법은 대상이 하기 폴레이트-응답성 마커 둘 모두를 보유하는지 여부의 확인에 기초하여 대상에게 항우울 약물과의 조합으로 폴레이트-포함 화합물을 투여하는 것포함한다: 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 MTHFR 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 및 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 MTR 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨). 다른 구현예에서, 항우울 약물의 효과성의 증가 방법은 대상이 하기 폴레이트-응답성 마커 둘 모두를 보유하는지 여부의 확인에 기초하여 대상에게 항우울 약물과의 조합으로 폴레이트-포함 화합물을 투여하는 것을 포함한다: 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 GCH1 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨), 및 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 COMT 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨).
일부 구현예에서, 인간 대상에게 투여되는 항우울 약물의 효과성의 확인 및/또는 개선 방법은, 예를 들어, 본원에 기재된 검정법을 사용하여 인간 대상이 아주반트로서 폴레이트 또는 그의 유도체를 잘 받아들일지 여부를 확인하는 것에 의한다.
일부 경우에, 대상은 항우울 약물에 대해 불충분한 응답을 갖는다. 항우울 약물에 대한 충분한 응답은 증상 중증도의 50% 감소일 수 있다. 예를 들어, 항우울제에 응답하는 환자는 신경심리학적 검사 점수가 기준선에 비해 50% 이상 감소된다. 우울증으로부터의 차도는 우울증의 삽화에 관한 증상이 없거나 거의 없는 것으로서 정의될 수 있다.
일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 보조 요법은 환자가 SNP 쌍, MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 쌍을 보유하고, 비만인 경우에 처방된다. 일부 경우에, 보조 요법은 환자가 SNP 쌍, MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 쌍을 보유하고 예정된 기준 비율보다 낮은 SAM/SAH 비율을 갖는 경우에 처방된다. 다른 경우에, 보조 요법은 환자가 SNP 쌍, MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 4-HNE 의 발현 수준을 갖는 경우에 처방된다. 일부 경우에, 보조 요법은 환자가 SNP 쌍, MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 hsCRP 의 발현 수준을 갖는 경우에 처방된다.
일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물의 보조 요법은 환자가 SNP 쌍, GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 쌍을 보유하고 비만인 경우에 처방된다. 일부 경우에, 보조 요법은 환자가 SNP 쌍, GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 쌍을 보유하고 예정된 기준 비율보다 낮은 SAM/SAH 비율을 갖는 경우에 처방된다. 다른 경우에, 보조 요법은 환자가 SNP 쌍, GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 4-HNE 의 발현 수준을 갖는 경우에 처방된다. 일부 경우에, 보조 요법은 환자가 SNP 쌍, GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 hsCRP 의 발현 수준을 갖는 경우에 처방된다.
또다른 양상에서, 본원에서 제공되는 일부 구현예는 대상이 폴레이트-응답성의 지표인 유전자형을 갖는 경우에 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험에 처한 대상을 치료하는데 사용하기 위한 폴레이트-포함 화합물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 대상은 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 MTHFR 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 및 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 MTR 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨) 를 보유하는 경우에 폴레이트-포함 화합물에 응답할 가능성이 높다. 다른 구현예에서, 대상은 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 GCH1 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨), 및 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 COMT 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨) 를 보유하는 경우에 폴레이트-포함 화합물에 응답할 가능성이 높다.
일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물은 SNP 쌍, MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 쌍을 보유하고 비만인 환자에게 투여된다. 일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물은 SNP 쌍, MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 쌍을 보유하고 예정된 기준 비율보다 낮은 SAM/SAH 비율을 갖는 환자에게 투여된다. 다른 경우에, 폴레이트-포함 화합물은 SNP 쌍, MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 4-HNE 의 발현 수준을 갖는 환자에게 투여된다. 일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물은 SNP 쌍, MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 hsCRP 의 발현 수준을 갖는 환자에게 투여된다.
일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물은 SNP 쌍, GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 쌍을 보유하고 비만인 환자에게 투여된다. 일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물은 SNP 쌍, GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 쌍을 보유하고 예정된 기준 비율보다 낮은 SAM/SAH 비율을 갖는 환자에게 투여된다. 다른 경우에, 폴레이트-포함 화합물은 SNP 쌍, GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 4-HNE 의 발현 수준을 갖는 환자에게 투여된다. 일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물은 SNP 쌍, GCH1 TC/TT 및 COMT Val158Met GG 쌍을 보유하고 예정된 기준 값보다 높은 hsCRP 의 발현 수준을 갖는 환자에게 투여된다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 우울증, 예를 들어, 주요 우울 장애와 연관되는 하나 이상의 증상 (예를 들어, 그에 제한되는 것은 아니나, 처지는 기분, 무쾌감증, 낮은 에너지, 불면증, 초조, 불안 및/또는 체중 감소) 을 감소시키는데 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 하루에 약 0.1 내지 약 1 ㎎/㎏ 체중 투여를 인간 대상에게 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 7.5 ㎎/일 내지 약 50 ㎎/일 이다. 일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 15 ㎎/일 내지 약 50 ㎎/일 투여를 인간 대상에게 제공할 수 있다. 하나의 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 15 ㎎/일 이상의 폴레이트 투여를 인간 대상에게 제공할 수 있다. 다른 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 20 ㎎/일 이상의 폴레이트 투여를 인간 대상에게 제공할 수 있다. 다른 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량은 약 40 ㎎/일 이상의 폴레이트 투여를 인간 대상에게 제공할 수 있다. 일부 경우에, 폴레이트-포함 화합물은 1 일 1 회 단일 일일 투여물로서 또는 1 일 2 회 분할된 투여물로서 임의의 적합한 투여 경로, 예를 들어, 경구 투여를 통해 투여된다. 예를 들어, 하루에 20 ㎎ 의 단일 투여물이 투여될 수 있다. 대안적으로, 하루에 20 ㎎ 의 2 개의 투여물이 투여될 수 있다. 다른 경우에, 폴레이트-포함 화합물은 1 일 2 회를 초과하여 투여된다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 항우울 약물과의 조합으로 투여된다. 일부 경우에, 둘 이상의 폴레이트-응답성 바이오마커를 보유하는 것으로 확인되는 인간 대상이 폴레이트-포함 화합물의 보조 요법을 투여받을 때 치료 효과 (예를 들어, 우울증과 연관되는 하나 이상의 핵심 증상의 감소) 는 상승작용적일 수 있다. 치료 효과의 맥락에서 본원에서 사용되는 용어 "상승작용" 또는 "상승작용적" 은 개별 효과의 합계보다 큰 둘 이상의 작용제의 조합된 효과를 지칭한다. 특히, 본원에서 사용되는 용어 "상승작용" 또는 "상승작용적" 은 인간 대상이 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료법을 투여받을 때 개별 폴레이트-응답성 바이오마커 (상가 효과) 와 연관되는 치료 효과의 합계보다 큰 둘 이상의 폴레이트-응답성 바이오마커를 보유하는 인간 대상과 연관되는 조합된 치료 효과를 지칭한다. 일부 구현예에서, 상승작용적 효과는 상가 효과보다 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 만큼 클 수 있다 (예를 들어, HAMD-28, 또는 우울증 증상을 평가하는 임의의 기타 등가 척도에 의해 확인됨). 일부 구현예에서, 상승작용적 효과는 상가 효과보다 약 1.5-배 이상, 약 2-배 이상, 약 3-배 이상 만큼 클 수 있다 (예를 들어, HAMD-28, 또는 본 출원의 다른 곳에 기재된 우울증 증상을 평가하는 임의의 기타 등가 척도에 의해 확인됨).
일부 구현예에서, 치료 효과는 신경심리학적 검사 예컨대 HAMD-28, CGI-S 및 CPFQ 를 사용하여 확인될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 상승작용적 치료 효과는 둘 이상의 폴레이트-응답성 바이오마커를 보유하는 인간 대상이 폴레이트-포함 화합물을 투여받을 때 각각의 바이오마커와 연관되는 HAMD-28 의 개별 감소의 합계보다 큰 HAMD-28 점수의 총 감소를 지칭한다. 일부 구현예에서, HAMD-28 의 평균 변화에 대한 상승작용적 효과는 상가 효과보다 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 만큼 클 수 있다. 일부 구현예에서, HAMD-28 의 평균 변화에 대한 상승작용적 효과는 상가 효과보다 약 1.5-배 이상, 약 2-배 이상, 약 3-배 이상 만큼 클 수 있다.
예를 들어, 단일 폴레이트-응답성 바이오마커 (i) (즉, MTHFR 에서 하나 이상의 "T" 변이체) 를 보유하는 것으로 확인된 환자는 폴레이트-포함 화합물 (예를 들어, 임의로 항우울제와의 조합으로) 의 투여 후에 약 -3.0 내지 약 -5.0 의 HAMD-28 의 평균 변화를 보였고, 또한 단일 폴레이트-응답성 바이오마커 (iii) (즉, MTR 유전자에서의 하나 이상의 "G" 변이체) 를 보유하는 것으로 확인된 환자는 폴레이트-포함 화합물 (예를 들어, 임의로 항우울제와의 조합으로) 의 투여 후에 약 -8.2 의 HAMD-28 의 평균 변화를 보였다. 환자가 유전자 돌연변이 둘 모두를 보유할 때, 폴레이트-포함 화합물 (예를 들어, 임의로 항우울 약물과의 조합으로) 을 포함하는 치료법에 응답하는 환자의 HAMD-28 의 평균 변화는 약 -23.3 이었으며, 이것은 각각의 바이오마커와 개별적으로 연관되는 효과보다 클 뿐만 아니라, 놀랍게도 각각의 개별 바이오마커와 연관되는 효과의 합계 보다 약 2-배 이상 만큼 더 크다 (즉, 상가 효과는 약 -11.2 내지 약 -13.2 의 HAMD-28 의 평균 변화를 초래할 것이다).
A. 폴레이트-응답성 유전적 바이오마커
우울증의 치료를 위해 대상에게 투여되는 폴레이트-포함 화합물 (예를 들어, 항우울제의 효능을 증가시키는 조합 요법에서) 의 치료 효능을 예측할 수 있는 SNP 는 다음과 같은 SNP 중 둘 이상을 포함한다: 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 에 존재하는 rs1801133; MTHFR 에 존재하는 rs2274976; 메티오닌 신타제 (MTR) 에 존재하는 rs1805087; 메티오닌 신타제 리덕타제 (MTRR) 에 존재하는 rs1801394; 칼슘 채널, 전압-의존적, L-유형, 알파 1C 서브유닛 (CACNA1C) 에 존재하는 rs1006737; DNA (시토신-5)-메틸트랜스퍼라제 3 베타 (DNMT3B) 에 존재하는 rs1883729; GTP 시클로히드롤라제 1 피드백 조절 단백질 (GCHFR) 에 존재하는 rs7163862; 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RFC1) 에 존재하는 rs12659; 폴레이트 히드롤라제 (전립선-특이적 막 항원) (FOLH1) 에 존재하는 rs202676; 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RFC1) 에 존재하는 rs2297291; 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 1 (RFC1) 에 존재하는 rs1051266; GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1) 에 존재하는 rs8007267; 콜린-포스페이트 시티딜일트랜스퍼라제 A (PCYT1A) 에 존재하는 rs7639752; 도파민 수용체 D2 (DRD2) 에 존재하는 rs6275; DRD2 에 존재하는 rs1079596; DRD2 에 존재하는 rs11240594; 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 에 존재하는 rs4633; COMT 에 존재하는 rs4680; 도파민 활성 수송체 (DAT, 또는 SLC6A3) 에 존재하는 rs250682; 포름이미노트랜스퍼라제 시클로데아미나제 (FTCD) 에 존재하는 rs2277820; 메틸렌테트라히드로폴레이트 데히드로게나제 (NADP+ 의존적) 1 (MTHFD1) 에 존재하는 rs2236225; 및 그들의 임의의 조합 (표 1 및 2 참조).
표 1. 폴레이트 응답성 유전자의 단일 뉴클레오티드 다형성
Figure pct00001
표 2. 마커 유전자에 관한 폴레이트 응답성 대립인자
Figure pct00002
일부 구현예에서, 본원에 기재된 SNP 의 쌍은 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험에 처한 대상이 폴레이트-포함 화합물에 대해 양성 응답을 가질 가능성이 높은지 여부를 확인하는데 사용된다. 특히, 둘 이상의 하기 SNP 의 존재가 폴레이트-포함 화합물에 대한 응답과 연관된다:
i. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 7 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
ii. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
iii. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 1793 또는 SEQ ID NO: 8 의 위치 27 에서의 SNP (rs2274976 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 8 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
iv. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 3 의 위치 66 또는 SEQ ID NO: 10 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801394 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 3 및 SEQ ID NO: 10 은 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 리덕타제 (MTRR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
v. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 11 의 위치 27 에서의 SNP (rs1006737 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 11 은 칼슘 채널, 전압-의존적, L 유형, 알파 1C 서브유닛 (CACNA1C) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
vi. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 12 의 위치 27 에서의 SNP (rs1883729 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 12 는 DNA (시토신-5)-메틸트랜스퍼라제 3 베타 (DNMT3B) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
vii. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 13 의 위치 27 에서의 SNP (rs7163862 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 13 은 GTP 시클로히드롤라제 1 피드백 조절 단백질 (GCHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
viii. 2 개의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 14 의 위치 27 에서의 SNP (rs12659 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 14 는 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
ix. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 15 의 위치 27 에서의 SNP (rs202676 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 15 는 폴레이트 히드롤라제 (전립선-특이적 막 항원) 1 (FOLH1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
x. 2 개의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 16 의 위치 27 에서의 SNP (rs2297291 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 16 은 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xi. 2 개의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 17 의 위치 27 에서의 SNP (rs1051266 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 17 은 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xii. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 18 은 GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xiii. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 19 의 위치 27 에서의 SNP (rs7639752 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 19 는 콜린-포스페이트 시티딜일트랜스퍼라제 A (PCYT1A) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xiv. 2 개의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 20 의 위치 27 에서의 SNP (rs6275 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 20 은 도파민 수용체 D2 (DRD2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xv. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 21 의 위치 27 에서의 SNP (rs1079596 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 21 은 도파민 수용체 D2 (DRD2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xvi. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 22 의 위치 27 에서의 SNP (rs11240594 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 22 는 도파민 수용체 D2 (DRD2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xvii. 2 개의 시토신 "C" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 23 의 위치 27 에서의 SNP (rs4633 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 23 은 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xviii. 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 24 는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xix. 하나 이상의 시토신 "C" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 25 의 위치 27 에서의 SNP (rs250682 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 25 는 용질 캐리어 패밀리 6 (신경전달되는 수송되는, 도파민), 멤버 3 (SLC6A3) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
xx. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 26 의 위치 27 에서의 SNP (rs2277820 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 26 은 포름이미노트랜스퍼라제 시클로데아미나제 (FTCD) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및
xxi. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 27 의 위치 27 에서의 SNP (rs2236225 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 27 은 의 게놈 핵산 서열의 일부임 메틸렌테트라히드로폴레이트 데히드로게나제 (NADP+의존적) 1 (MTHFD1).
1 가지 마커 단독에 의해 나타나는 응답보다 큰 치료 응답을 보이는 2 가지 바이오마커의 조합이 표 3 에 제시되어 있다.
표 3. 폴레이트 응답의 지표인 이중-바이오마커 조합
Figure pct00003
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일부 구현예에서, 표 3 에 제시된 이중-바이오마커 조합은 본원에 기재된 검정법 및/또는 방법에서 폴레이트-함유 화합물을 포함하는 치료법에 양성으로 응답할 환자를 식별하는데 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 폴레이트-포함 화합물은 표 3 에 제시된 이중-바이오마커 조합을 보유하는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 상승작용적 이중-바이오마커 조합은 2 가지 개별 바이오마커 단독에 의해 나타나는 응답의 합계보다 큰 또는 1 가지 바이오마커 단독에 의해 나타나는 응답보다 큰 폴레이트-포함 치료법에 대한 치료 응답의 지표이다 (표 4).
표 4. 폴레이트 응답의 지표인 상승작용적 이중-바이오마커 조합
Figure pct00014
일부 구현예에서, 표 2 에 제시된 상승작용적 이중-바이오마커 조합은 본원에 기재된 검정법 및/또는 방법에서 폴레이트-함유 화합물을 포함하는 치료법에 양성으로 응답할 환자를 식별하는데 사용될 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 폴레이트-포함 화합물은 표 2 에 제시된 상승작용적 이중-바이오마커 조합을 보유하는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물에 대한 응답성의 지표인 상승작용적 이중 유전적 쌍은 다음과 같다: 1) 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 7 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및 2) 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임.
다른 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물에 대한 응답성의 지표인 상승작용적 이중 유전적 쌍은 다음과 같다: 1) 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO:18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO:18 은 GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및 2) 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 24 는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임.
또다른 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물에 대한 응답성의 지표인 상승작용적 이중 유전적 쌍은 다음과 같다: 1) 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO:18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO:18 은 GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및 2) 2 개의 시토신 "C" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 23 의 위치 27 에서의 SNP (rs4633 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO:23 은 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임.
기타 상승작용적 이중-마커 조합은 하기를 포함한다:
(i) 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 11 의 위치 27 에서의 SNP (rs1006737 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 11 은 칼슘 채널, 전압-의존적, L 유형, 알파 1C 서브유닛 (CACNA1C) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및 (ii) 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 24 는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
(i) 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 11 의 위치 27 에서의 SNP (rs1006737 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 11 은 칼슘 채널, 전압-의존적, L 유형, 알파 1C 서브유닛 (CACNA1C) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및 (ii) 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
(i) 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 7 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및 (ii) 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체 또는 하나의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 15 의 위치 27 에서의 SNP (rs202676 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 15 는 폴레이트 히드롤라제 (전립선-특이적 막 항원) 1 (FOLH1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
(i) 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및 (ii) 비만증;
(i) 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 18 은 GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및 (ii) 비만증
(i) 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 12 의 위치 27 에서의 SNP (rs1883729 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 12 는 DNA (시토신-5)-메틸트랜스퍼라제 3 베타 (DNMT3B) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및 (ii) 비만증; 및
(i) 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 7 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및 (ii) 비만증.
추가로, 우울증의 치료를 위해 인간 대상에게 폴레이트-포함 화합물 (예를 들어, 항우울제의 효능을 증가시키기 위한 조합 요법으로) 을 투여하는 것의 효능을 예측할 수 있는 말초 바이오마커 조건은 s-아데노실 메티오닌 (SAM) 과 s-아데노실 호모시스테인 (SAH) 사이의 상대적 발현 수준, 4-히드록시노네날 (4-HNE) 의 발현, 높은 민감도 c-반응성 단백질 (hsCRP) 의 발현, 및 그들의 임의의 조합을 포함한다. 부가적으로, 비만증이 또한 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법 (예를 들어, 단일요법으로서 또는 항우울제와의 조합 요법으로서) 의 효과성을 예측할 수 있는 것으로 발견되었다.
본원에서 제공되는 검정법 및/또는 방법의 일부 구현예에서, 하나 이상의 상승작용적 바이오마커 조합이 측정되고, 임의로 하나 이상의 말초 바이오마커, 예컨대 비만증, SAM/SAH 비율, 4-HNE 의 수준, hsCRP 의 수준 또는 그들의 조합이 측정되어 대상이 폴레이트-포함 화합물, 예를 들어, L-메틸폴레이트의 보조 요법에 대해 치료 응답을 가질 것인지 여부가 확인된다.
B. 기타 폴레이트-응답성 바이오마커
일부 구현예에서, s-아데노실 메티오닌 (SAM) 대 s-아데노실 호모시스테인 (SAH) 의 발현 비율 [SAM/SAH 비율] 이 예정된 기준 비율보다 작을 때, 예를 들어, 정상적인 건강한 대상의 생물학적 샘플에서 측정되는 SAM/SAH 의 대조군 비율보다 작을 때, 대상은 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법을 권고 및/또는 임의로 투여받을 수 있다. 하나의 구현예에서, SAM 대 SAH 의 예정된 기준 비율은 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 SAM 대 SAH 의 대조군 비율일 수 있으며, 여기에서 SAM 대 SAH 의 대조군 비율은 약 4 내지 약 12 범위 예컨대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 일 수 있다. 다른 구현예에서, 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 SAM 대 SAH 의 대조군 비율은 약 7 일 수 있다. 일부 구현예에서, SAM 대 SAH 의 예정된 기준 비율은 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3 일 수 있다. 다른 구현예에서, SAM 대 SAH 의 예정된 기준 비율은 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 2.8 일 수 있다. 또다른 구현예에서, SAM 대 SAH 의 예정된 기준 비율은 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 2.71 일 수 있다. 일부 구현예에서, SAM 대 SAH 의 발현 비율이 예정된 기준 비율 이상 (예를 들어, 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 2.71 이상) 인 경우에, 대상은 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법을 권고받지 않고, 투여받지도 않는다. 시험 샘플 출처, 예를 들어, 혈청 샘플 vs. 소변 샘플에 따라, 혈액 혈장 샘플에 관한 SAM 대 SAH 의 예정된 기준 비율은, 예를 들어, 소변 샘플에 관한 것과 상이할 수 있다. 예를 들어, Stabler SP and Allen RH. 2004 Clinical Chemistry 50: 365-372 참조. SAM 및 SAH 의 탐지 방법이 아래 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 대상에서의 4-HNE 의 발현이 제 1 예정된 기준 값보다 클 때, 예를 들어, 정상적인 건강한 대상의 생물학적 샘플에서 측정되는 4-HNE 의 대조군 값보다 클 때, 대상은 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법을 권고 및/또는 임의로 투여받을 수 있다. 하나의 구현예에서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값은 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 4-HNE 의 대조군 값일 수 있으며, 여기서 4-HNE 의 대조군 값은 약 0.24 mol/혈청의 ℓ, 또는 약 0.04 ㎎/혈청의 ℓ 일 수 있다. 예를 들어, Gocmen AY et al. 2008 Clinical Biohemistry 41: 836-840 참조. 하나의 구현예에서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값은 혈장 샘플에서 측정되는 경우 약 3 ㎎/혈장의 ℓ 일 수 있다. 하나의 구현예에서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값은 혈장 샘플에서 측정되는 경우 약 3.2 ㎎/혈장의 ℓ 일 수 있다. 하나의 구현예에서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값은 혈장 샘플에서 측정되는 경우 약 3.28 ㎎/혈장의 ℓ 일 수 있다. 일부 구현예에서, 4-HNE 의 발현이 제 1 예정된 기준 값보다 작을 때 (예를 들어, 혈장 샘플에서 측정되는 경우 3.28 ㎎/혈장의 ℓ 보다 작을 때), 대상은 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법을 권고받지 않고 투여받지도 않는다. 시험 샘플 출처, 예를 들어, 혈액 샘플 vs. 뇌척수액 샘플에 따라, 혈장 샘플에 관한 예정된 기준 값은, 예를 들어, 뇌척수액 샘플에 관한 것과 상이할 수 있다. 환자로부터 취한 샘플 중 4-HNE 의 수준의 측정 방법이 아래 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 검정법 및 방법은 높은 민감도 c-반응성 단백질 (hsCRP) 의 발현을 확인하는 것을 추가로 포함할 수 있으며, 여기에서 제 2 예정된 기준 값보다 큰, 예를 들어, 정상적인 건강한 대상의 생물학적 샘플에서 측정되는 hsCRP 의 대조군 값보다 큰 hsCRP 발현은 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법을 권고 및 임의로 투여받는 대상의 지표이다. 일부 구현예에서, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값은 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 hsCRP 의 대조군 값일 수 있으며, 여기에서 hsCRP 의 대조군 값은 약 0.5 ㎎/혈청의 ℓ 내지 약 4.5 ㎎/혈청의 ℓ 범위일 수 있다. 예를 들어, Guven SF et al., 2012 Sleep Breath 16: 217-221 참조. 다른 구현예에서, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값은 혈장 샘플에서 측정되는 경우 약 2.3 ㎎/혈장의 ℓ 일 수 있다. 일부 구현예에서, hsCRP 의 발현이 제 2 예정된 기준 값보다 작은 경우 (예를 들어, 혈장 샘플에서 측정되는 경우 2.3 ㎎/혈장의 ℓ 보다 작은 경우), 그때 대상은 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법을 권고받지 않고 투여받지도 않는다. 시험 샘플 출처, 예를 들어, 혈액 샘플 vs. 뇌척수액 샘플에 따라, 혈장 샘플의 hsCRP 발현은, 예를 들어, 뇌척수액 (CSF) 샘플의 것과 상이할 수 있다. 환자로부터 취한 샘플 중 hsCRP 의 수준의 측정 방법이 아래 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 신체적 바이오마커, 예를 들어, 비만증 지표가 또한 측정될 수 있으며, 비만증 (예를 들어, 약 30 ㎏/㎡ 이상의 BMI 값; 남성에서 40 인치 초과 (또는 120 ㎝ 초과), 또는 여성에서 35 인치 초과 (또는 88 ㎝ 초과) 의 허리 둘레; 남성의 경우 0.95 초과 또는 여성의 경우 0.80 초과의 허리-엉덩이 비율; 및/또는 남성에서 약 25% 이상 또는 여성에서 약 32% 이상의 체지방률에 의해 정의됨) 은 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법이 인간 대상에게 권고 및/또는 투여될 것을 지시한다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 검정법/방법은 인간 대상이 비만인지 아닌지 여부를 확인하는 것을 포함할 수 있다. 인간 대상이 비만으로 확인되는 경우에, 그때 인간 대상은 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 치료 섭생법을 선별 및 임의로 투여받는다. 인간 대상에서의 비만증의 확인 방법은 당업계에 공지되어 있고, 체질량지수 (BMI) 측정, 복부 지방 측정 (예를 들어, 허리 둘레 또는 허리-엉덩이 비율에 의해), 체지방 측정, 피부주름 두께, 수중 체중법 (밀도측정법), 공기 전위 부피변동측정법, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 및 자기 공명 영상 (MRI), 및 이중 에너지 X-선 흡광분석법 (DEXA), 및 그들의 임의의 조합을 포함할 수 있으나, 그에 제한되지 않는다.
C. 바이오마커의 탐지 또는 측정 방법
일부 구현예에서, 본원에 기재된 검정법 및/또는 방법에서 수행되는 분석에 적용되는 시험 샘플은 샘플 (예를 들어, 대상의 생물학적 샘플) 에서 유래한다. 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플" 은 생물학적 유기체로부터 채취 또는 단리된 샘플, 예를 들어, 세포 용해물, 대상으로부터의 조직 샘플의 균질액 또는 대상으로부터의 체액 샘플을 나타낸다. 생물학적 샘플은 처리되지 않은 또는 사전 처리된 (또는 사전 가공된) 생물학적 샘플을 포함한다. 생물학적 샘플의 비제한적 예는 생물학적 유체, 예컨대, 혈액 (예를 들어, 전혈, 혈장, 제대혈 및 혈청), 젖분비 산물 (예를 들어, 밀크), 양막 유체, 가래, 타액, 소변, 정액, 뇌척수액, 기관지 흡인물, 땀, 점액, 액화 배설물, 관절낭액, 림프액, 누액, 기관 흡인물, 및 그의 분획을 포함한다. 다른 구현예에서, 생물학적 샘플은 세포 용해물 및 그의 분획을 포함할 수 있다. 예를 들어, 세포 (예컨대 적혈구, 혈소판, 백혈구 및 본원에 기재된 생물학적 유체에서 순환하는 임의의 세포) 가 수확 및 용해되어 세포 용해물을 수득할 수 있다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 혈장 샘플이다. 다른 구현예에서, 생물학적 샘플은 타액 샘플이다. 또다른 구현예에서, 생물학적 샘플은 구강 샘플이다. 또다른 구현예에서, 생물학적 샘플은 소변 샘플이다. 다른 구현예에서, 생물학적 샘플은 뇌척수액 샘플이다.
일부 구현예에서, 샘플은 혈장/혈청 바이오마커 발현 수준을 측정하거나 SNP 를 확인하는데 사용될 수 있는, 대상으로부터의 세포 및/또는 비-세포성 생물학적 재료, 예컨대 혈액, 타액, 또는 소변의 비-세포성 분획를 함유한다. 일부 구현예에서, 샘플은 절제술, 생검, 또는 중심 바늘 생검으로부터이다. 또한, 미세 바늘 흡인물 샘플이 사용될 수 있다. 샘플은 파라핀 포매된 또는 동결된 조직일 수 있다.
샘플은 대상으로부터 세포의 샘플을 제거함으로써 수득될 수 있으나, 또한 이전에 단리된 세포 (예를 들어 또다른 사람에 의해 단리됨) 를 사용하여 획득될 수 있다. 또한, 생물학적 샘플은 새롭게 수집되거나 이전에 수집된 샘플일 수 있다. 일부 구현예에서, 생물학적 샘플은 동결된 생물학적 샘플, 예를 들어, 동결된 조직 또는 체액 샘플 예컨대 소변, 혈액, 혈청 또는 혈장일 수 있다. 동결된 샘플은 본원에 기재된 방법, 검정법 및 시스템을 이용하기 전에 해동될 수 있다. 해동 후에, 동결된 샘플은 원심분리되고, 그 후 본원에 기재된 방법, 검정법 및 시스템에 적용될 수 있다.
일부 구현예에서, 샘플은 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 후에 증폭된 핵산 산물일 수 있다. 핵산 산물은 DNA, RNA 및 mRNA 를 포함할 수 있고, 당업계에 잘 알려진 임의의 다수의 절차를 사용하여 특정 생물학적 샘플로부터 단리될 수 있으며, 선택되는 특정 단리 절차는 특정 생물학적 샘플에 적절하다. 위에 기재된 핵산 변이체의 단리 및 분석 방법은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있고, 예를 들어, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd Ed., Sambrook and Russell, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001 에서 찾을 수 있다.
통상의 기술자는 본원에 기재된 SNP 또는 혈청/혈장 바이오마커의 발현 수준의 확인에 요구되는 시험 또는 생물학적 샘플, 예를 들어, 혈액의 사전-가공에 적절한 방법 및 과정을 안다.
SNP 의 식별 방법은 양성-유형 (대립인자를 포함) 또는 음성-유형 (대립인자를 배제) 일 수 있다. 양성-유형 방법은 다형 자리에 함유된 뉴클레오티드의 정체를 확인하지만, 음성-유형 방법은 다형 자리에 존재하지 않는 뉴클레오티드의 정체를 확인한다. 따라서, 야생형 자리는 야생형 또는 비 돌연변이체로서 식별될 수 있다. 예를 들어, 야생형 대립인자가 티민을 함유하고 돌연변이체 대립인자가 시토신을 함유하는 이중대립인자 다형 자리에서, 티민 또는 시토신으로 양성으로 확인되거나, 티민 (및 따라서 시토신) 이 아님 또는 시토신 (및 따라서 티민) 이 아님으로 음성으로 확인될 수 있다.
일부 양상에서, 본원에서 제공되는 것은 대상이 다형성에 관해 동종접합인지, 다형성에 관해 이종접합인지, 또는 다형성을 결여하는지 (즉, 동종접합 야생형) 여부를 확인하는 방법이다. 오직 예시적 구현예로서, SEQ ID NO: 1 의 위치 677 에서의 C>T 변화량의 탐지 방법, 대립인자, SNP 좌위에서의 C- 및 T-대립인자에 관해 이종접합, 또는 C-대립인자 또는 T-대립인자에 관해 동종접합인지 여부의 확인 방법이 제공된다. 본원에 기재된 SNP 의 임의의 대립인자를 탐지하는 실질적으로 임의의 방법, 예컨대 대립인자 식별, 제한 효소 소화, 제한 조각 길이 다형성 분석, 대립인자-특이적 탐침 하이브리드형성, 대립인자-특이적 프라이머 연장, 대립인자 특이적 증폭, 서열분석 (예를 들어, Sanger 서열분석, 파이로시퀀싱 (pyrosequencing)™ 및 차세대 서열분석), 5' 뉴클레아제 소화, 분자 신호등 검정법, 올리고뉴클레오티드 결찰 검정법, 단일-염기 연장 또는 미니서열분석, 크기 분석, 균일 검정법 (예를 들어, TaqMan® 검정법), 용융-곡선 FRET 하이브리드형성, 형광 분극, INVADER® 검정법, SNP 마이크로어레이, 및 단일-가닥 입체형태 다형성이 사용될 수 있다.
단일-가닥 입체형태 다형성 (SSCP) 분석 (Orita et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2766-2770), 헤테로듀플렉스 분석 (Prior et al. (1995) Hum. Mutat. 5:263-268), 올리고뉴클레오티드 결찰 (Nickerson et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8923-8927) 및 하이브리드형성 검정법 (Conner et al. (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:278-282) 을 포함하나 그에 제한되지 않는, 유전자 내의 돌연변이 또는 다형성을 탐지하는 임의의 접근법을 사용하여 본원에 기재된 SNP 바이오마커의 존재 또는 부재를 탐지할 수 있다. 전통적 Taq 폴리머라제 PCR-기반 전략, 예컨대 PCR-RFLP, 대립인자-특이적 증폭 (ASA) (Ruano and Kidd (1989) Nucleic Acids Res. 17:8392), 단일-분자 희석 (SMD) (Ruano et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6296-6300), 및 연결된 증폭 및 서열분석 (CAS) (Ruano and Kidd (1991) Nucleic Acids Res. 19:6877-6882) 이 용이하게 수행되고, 일배체형을 확인하는 고도로 민감성인 방법이다 (Michalatos-Beloin et al. (1996) Nucleic Acids Res. 24:4841-4843; Barnes (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:5695-5699; Ruano and Kidd (1991) Nucleic Acids Res. 19:6877-6882).
SNP 유전자형분석 방법은, 예를 들어, Sequenom (San Diego, CA), Illumina (San Diego, CA), Life Technologies (Carlsbad, CA), 및 Affymetrix (Santa Clara, CA) 로부터 입수가능하다.
일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 검정법 및/또는 방법은 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험에 처한 대상으로부터의 샘플, 예를 들어, 혈청, 혈장, 또는 CSF 샘플 중 대사물질, 예컨대 SAM, SAH 및/또는 4-HNE 의 수준을 측정하는 것을 포함한다. 대사물질 (예를 들어, SAM, SAH, 및/또는 4-HNE) 의 수준은 당업계에 알려진 임의의 방법에 의해 탐지될 수 있다. GC, HPLC (LC-MS), 및/또는 CE 에 의한 분리 후에, 예를 들어, 질량 분광분석법 (MS) 을 사용하여 대사물질을 식별 및 정량화할 수 있다. 일부 구현예에서, MS 은 독립 기술로서 사용될 수 있고, 예를 들어, 대사물질 (예를 들어, SAM, SAH, 및/또는 4-HNE) 의 분리 및 탐지를 둘모두 제공하는 질량 분석계 내로 생물학적 샘플이 직접 주사된다. 일부 경우에, 목표 대사물질 (예를 들어, SAM, SAH 및/또는 4-HNE) 은, 예를 들어, 질량 분광분석법 (GC-MS), 및/또는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 및/또는 모세관 전기영동 (CE) 과 접속될 때 기체 크로마토그래피 (GC) 에 의해 생물학적 샘플로부터 임의로 분리될 수 있다 (예를 들어, 탐지 전에). SAM, SAH 및/또는 그들의 비율을 확인하기 위한 면역검정법을 포함하는, SAM 및 SAH 의 탐지에 관한 추가 세부사항이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 출원 번호: US 2009/0263879 에 기재되어 있다.
대사물질을 탐지하기 위한 기타 유용한 방법은 나노구조-개시인자 질량 분광분석법, 레이저-탈착/이온화 질량 분광분석법, 예를 들어, 매트릭스 지원 레이저 탈착/이온화 (MALDI) 질량 분광분석법, 표면-증강 레이저 탈착/이온화 (SELDI) 질량 분광분석법, 이차 이온 질량 분광분석법 (SIMS), 탈착 전기분무 이온화 (DESI) 질량 분광분석법, 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 기동성 분광분석법, 전기화학적 탐지 (HPLC 와 연결됨) 및 방사성표지 (박층 크로마토그래피와 조합되었을 때), 질량 분광분석법 예컨대 MALDI/TOF (비행시간법), SELDI/TOF, 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법 (LC-MS), 기체 크로마토그래피-질량 분광분석법 (GC-MS), 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법 (HPLC-MS), 모세관 전기영동-질량 분광분석법, 또는 탠덤 질량 분광분석법 (예를 들어, MS/MS, MS/MS/MS, ESI-MS/MS 등) 을 포함한다.
다른 구현예에서, 효소-결합 검정법이 생물학적 샘플 중 대사물질 수준 (예를 들어, SAM, SAH, 및/또는 4-HNE) 을 확인하는데 사용될 수 있다. 오직 예로서, 효소-결합 반응에 기초하는 SAM 의 입체특이성 비색 검정법, 티오퓨린 메틸트랜스퍼라제-촉매작용되는 티올 메틸화 (예를 들어, Cannon, L. M, et al, Analytical Biochemistry, 308 (2) 358-363, 2002 참조) 가 샘플 중 SAM 수준을 탐지할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호: 8,344,115, 및 미국 특허 출원 공개 번호 US 2012/0130212, 및 US 2008/0081375 에 기재된 바와 같은, 부가적 대사물질 분석 방법이 또한 생물학적 샘플 중 대사물질 (예를 들어, SAM, SAH, 및/또는 4-HNE) 의 측정에 사용될 수 있다. SAM, SAH 및/또는 그들의 비율을 확인하기 위한 면역검정법을 포함하여, SAM 및 SAH 의 탐지에 관한 추가 세부사항이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 출원 번호: US 2009/0263879 에 기재되어 있다. 4-HNE 의 수준은 4-HNE 부가물, 예를 들어, 4-HNE-His 의 발현 수준을 측정함으로써 확인될 수 있다. 4-HNE 부가물을 측정하기 위한 상업적 ELISA 키트, 예를 들어, OxiSelect™ HNE-His Adduct ELISA Kit 가, 예를 들어, CellBioLabs 로부터 입수가능하다.
일부 구현예에서, 대상으로부터 취한 샘플 중 hsCRP 의 발현 수준은 단백질 수준 또는 mRNA 수준을 측정함으로써 확인될 수 있다.
제한 없이, hsCRP 단백질의 수준은 면역검정법, 예컨대 효소 결합 면역흡착 검정법 (ELISA), 방사성면역검정법 (RIA), 면역방사측정 검정법 (IRMA), 웨스턴 블롯팅, 면역세포화학 또는 면역조직화학에 의해 탐지될 수 있다. 혈청, 혈장, 혈액, CSF 샘플 중 hsCRP 의 존재 또는 수준을 확인하기 위한 적합한 ELISA 키트는, 예를 들어, MP Biomedicals, Abcam 및 Calbiotech 로부터 입수가능하다.
통상의 기술자는 바이오마커에 특이적으로 결합 (예를 들어, 인지) 할 수 있는 항체, 항체 조각, 면역접합체 등이 본원에 기재된 분석물의 단백질 발현의 수준을 탐지하는데 유용하다는 것을 안다. 샘플 중 단백질 발현의 수준을 측정하기 위한 당업계에 알려진 임의의 방법이 본원에 기재된 검정법 및/또는 방법에 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, hsCRP 의 발현은 mRNA 발현의 수준에서 검정법 예컨대, 예를 들어, 하이브리드형성 검정법 (예를 들어, 마이크로어레이) 또는 증폭-기반 검정법으로 탐지된다. 바람직한 구현예에서, 본원에서 제공되는 분석물의 mRNA 발현의 수준의 탐지는 노던 블롯팅, 리버스 트랜스크립타제 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR), 정량적 RT-PCR (qRT-PCR), TaqMan® 검정법, 또는 마이크로어레이에 의해 수행된다. 샘플 중 RNA 발현의 수준을 측정하기 위한 당업계에 알려진 임의의 방법이 본원에 기재된 검정법 및/또는 방법에 사용될 수 있다.
D. 우울증을 갖거나 우울증의 위험에 처한 대상
일부 구현예에서, 본원에 기재된 검정법, 방법 및 조성물로 처리할 수 있는 대상은 우울증을 갖거나 발달시키는 것으로 진단 또는 의심받는 대상이다. 따라서, 우울증을 갖거나 발달시키는 것으로 진단 또는 의심받는 대상은 그들을 본원에 기재된 검정법, 방법 및/또는 조성물에 적용하기 전에 선별될 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 대상은 주요 우울 장애 (예를 들어, 설명되지 않은 불면증, 피로, 과민성 등) 을 포함하는 우울증의 지표인 하나 이상의 증상을 나타내거나, 주요 우울 장애를 포함하는 우울증에 대해, 예를 들어, DSM-IV 또는 ICD-10 에 열거된 기준에 따라 검진되고 있는 (예를 들어, 일상적 건강진단 동안) 개체이다.
DSM-IV 및 ICD-10 은 정신 장애의 분류를 위한 공통 언어 및 표준 기준을 제공하고, 적합하게 훈련된 일반의에 의해, 또는 정신과 의사 또는 심리학자에 의해 주요 우울 장애를 포함하는 우울증의 진단을 위해 흔히 사용되어 왔다. 우울증의 증상은 집중력 문제, 기억, 및/또는 의사 결정, 식사 및/또는 수면 습관의 변화, 즐거운 활동에 대한 흥미의 상실, 출근 또는 날마다의 책임을 지는 것의 어려움, 죄책감 및/또는 절망감, 느려진 사고 및/또는 말, 및 사망 또는 자살 생각에 사로잡힘을 포함할 수 있으나, 그에 제한되지 않는다. 통상의 기술자는 DSM-IV 또는 ICD-10 에 기초하여 우울증의 점수 또는 순위를 확인할 수 있다.
당업계에 알려진 정신 장애의 분류를 위한 기타 척도 또는 기준, 예를 들어, Maier 또는 HAMD-7 척도, 또는 사회적 기능 설문 (SFQ), 시각 상사 척도 (VAS), 및/또는 인지 및 신체 기능 설문 (CPFQ) 가 또한 사용되어 우울증의 정도를 확인할 수 있다.
우울증 진단 동안, 의사는 또한 환자의 병력을 평가하고/거나, 기분 (건강한 또는 그 반대) 을 조절하는 대상의 현재의 방식 예컨대 알코올 및 약물 사용에 대해 논의하고/거나, 사람의 현재의 기분 및 사고 내용, 특히 절망 또는 비관, 자해 또는 자살의 주제의 존재, 및 긍정적 사고 또는 계획의 부재의 평가인 정신 상태 검사를 수행할 수 있다. 부가적으로, 의사는 일반적으로 건강 진단을 수행하여 우울 증상의 기타 비-인지적 원인을 배제할 수 있다. 예를 들어, TSH 및 티록신을 측정하는 혈액 검사를 사용하여 갑상선기능저하증을 배제하고; 기초적 전해질 및 혈청 칼슘을 사용하여 대사 이상을 배제하고; ESR 을 포함하는 전체 혈구 수치검사를 사용하여 전신 감염 또는 만성 질환을 배제할 수 있다. 테스토스테론 수준을 또한 평가하여 남성 우울증의 원인인 생식기능 저하증을 진단할 수 있다.
당업계에 알려진 임의의 유전적 또는 바이오마커 방법이 또한 우울증의 진단에 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 번호: US 2010/0273153 은 TG7AT 일배체형의 존재가 주요 우울 장애에 대한 소인의 지표일 수 있다고 기재한다. 우울증에 관한 부가적 유전적 마커 예컨대 ATP2A2, SCYA5, STIP1, EEF1A1, GRB10, CASP6, TSSC1, RAB9, NFATC3, TPR, 및, 예를 들어, 미국 특허 출원 번호: US 2005/0239110 에 열거된 임의의 기타의 것들이 또한 우울증의 진단에 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 검정법, 방법 및 조성물로 처리할 수 있는 대상은 주요 우울 장애를 갖거나 발달시키는 것으로 진단 또는 의심받은 대상이다. 주요 우울 삽화는 2 주 이상 동안 지속되는 심하게 우울한 기분의 존재에 의해 특징지어진다. 삽화는 고립성 또는 재발성일 수 있고, 숙련된 의사에 의해 경증 (최소 기준을 초과하는 몇몇 증상), 중등도, 또는 중증 (사회적 또는 직업적 기능에 대한 현저한 영향) 으로 분류될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 검정법, 방법 및 조성물로 처리할 수 있는 대상은 우울증 (예를 들어, 주요 우울 장애 (MDD)) 으로 진단받고 항우울제 단일요법, 즉, 오직 단일 항우울제에 의한 우울증의 치료에 저항성인 대상이다. 일부 경우에, 우울증을 갖는 대상은 하나 이상의 부류의 하나 이상의 항우울제, 예를 들어, 하나 이상의 부류의 적어도 2, 3, 4, 5 개, 또는 그 이상의 항우울제에 저항성이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 대상은 주요 우울 장애 (MDD) 로 진단받았고, 적어도 1, 2, 3, 4, 5 개 또는 그 이상의 SRI 를 포함하는 하나 이상의 세로토닌 재흡수 저해인자 (SRI) 에 저항성이다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 대상은 주요 우울 장애 (MDD) 로 진단받았고, 적어도 1, 2, 3, 4, 5 개 또는 그 이상의 SSRI 를 포함하는 하나 이상의 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 에 저항성이다.
일부 구현예에서, 항우울제 단일요법에 저항성인 대상은 약 3 주 이상, 또는 약 3 주 이하 동안 항우울제 단일요법을 투여받은 후에 그들이 겪고 있는 우울증의 하나 이상의 증상에서 임상적으로 적절한 감소 (예를 들어, 의사 또는 심리학자에 의해 평가되는) 를 보이지 않는다. 우울증의 증상의 비제한적 예는 처지는 또는 우울한 기분, 무쾌감증, 낮은 에너지 수준, 죄책감, 감소된 일 및 흥미, 정신운동 지연, 초조, 정신 불안, 신체 불안, 일반 신체 증상, 감소된 인지력 또는 그들의 임의의 조합을 포함하나, 그에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 항우울제 단일요법에 저항성인 대상은 약 3 주 이상, 약 4 주 이상, 약 5 주 이상, 약 6 주 이상, 약 7 주 이상, 약 8 주 이상, 약 9 주 이상, 약 10 주 이상, 약 11 주 이상, 또는 약 12 주 이상 동안 항우울제 단일요법을 투여받은 후에 우울증의 하나 이상의 증상 (예를 들어, 1, 2, 3 개, 또는 그 이상의 증상) 에서 임상적으로 적절한 감소를 보이지 않는다. 일부 구현예에서, 대상은 약 3 주 이상 또는 이하, 약 4 주 이상 또는 이하, 약 5 주 이상 또는 이하, 약 6 주 이상 또는 이하, 약 7 주 이상 또는 이하, 약 8 주 이상 또는 이하, 약 9 주 이상 또는 이하, 약 10 주 이상 또는 이하, 약 11 주 이상 또는 이하, 또는 약 12 주 이상 또는 이하 동안 항우울제 단일요법을 투여받은 후에 우울증의 하나 이상의 증상 (예를 들어, 1, 2, 3 개, 또는 그 이상의 증상) 에서 임상적으로 적절한 감소를 보이지 않는 경우에 치료 저항성으로 결정된다. 우울증의 증상에서 임상적으로 적절한 감소는 의사 또는 심리학자에 의해 평가될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 대상은 치료-저항성 우울증 (TRD) 또는 치료-불응성 우울증으로 진단된다. 예를 들어, 대상은 2 개 이상의 항우울 약물, 예를 들어, 3 개 이상, 4 개 이상의 항우울 약물에 응답하지 않거나 저항성인 종류의 우울증을 나타낸다. 치료-저항성 우울증은 4-12 주의 시간 내에 2 가지 치료제 또는 2 가지 항우울제 후에 차도를 보이는 것에 실패하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 대상은 약 3 주 이상, 예를 들어, 약 4 주 이상, 약 5 주 이상, 약 6 주 이상, 약 7 주 이상, 약 8 주 이상, 약 9 주 이상, 약 10 주 이상, 약 11 주 이상, 약 12 주 이상 동안 둘 이상의 항우울 약물 (개별적으로 또는 조합으로) 을 투여받은 후에 본원에 기재된 우울증의 하나 이상의 증상에서 임상적으로 적절한 감소를 보이지 않는 경우에 치료-저항성 우울증으로 진단받는다. 일부 구현예에서, 대상은 약 12 주 이하, 예를 들어, 약 11 주 이하, 약 10 주 이하, 약 9 주 이하, 약 8 주 이하, 약 7 주 이하, 약 6 주 이하, 약 5 주 이하, 약 4 주 이하, 또는 약 3 주 이하 동안 둘 이상의 항우울 약물 (개별적으로 또는 조합으로) 을 투여받은 후에 본원에 기재된 우울증의 하나 이상의 증상에서 임상적으로 적절한 감소를 보이지 않는 경우에 치료-저항성 우울증으로 진단받는다. 일부 구현예에서, 대상은 약 6 주 이상 또는 이하, 약 7 주 이상 또는 이하, 약 8 주 이상 또는 이하, 약 9 주 이상 또는 이하, 약 10 주 이상 또는 이하, 약 11 주 이상 또는 이하, 또는 약 12 주 이상 또는 이하 동안 둘 이상의 항우울 약물 (개별적으로 또는 조합으로) 을 투여받은 후에 본원에 기재된 우울증의 하나 이상의 증상에서 임상적으로 적절한 감소를 보이지 않는 경우에 치료-저항성 우울증으로 진단받는다. 일부 구현예에서, 대상은 약 12 주 이상 또는 이하 동안 항우울제 약제를 투여받은 후에 우울증의 증상에서 임상적으로 적절한 개선을 경험하지 않는 경우에 치료-저항성 우울증으로 진단받는다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 대상은 치료-저항성 우울증 (TRD) 또는 치료-불응성 우울증으로 진단받고, TRD 에 대한 비-의약 치료법, 예를 들어, 그에 제한되는 것은 아니나, 전기충격 요법, 미주신경 자극, 경두개 자기 자극, 및/또는 "대화" 요법을 현재 받고 있다. 이들 대상은 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법을, 단독으로 또는 본원에 기재된 TRD 에 대한 비-의약 치료법과의 조합으로, 권고 또는 투여받을 수 있다. 일부 구현예에서, 이들 대상은 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법을 하나 이상의 항우울 약물, 및 임의로 TRD 에 대한 비-의약 치료법과의 조합으로 권고 또는 투여받을 수 있다. 이들 구현예에서, TRD 을 갖는 대상에게 폴레이트-포함 화합물과의 조합으로 권고 또는 투여되는 항우울 약물은 대상이 이전에 저항성을 보였던 항우울 약물, 또는 대상이 시도한 적이 없는 항우울 약물일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 검정법, 방법 및 조성물에 대해 선별되는 대상은 우울증으로부터 차도를 보였고, 현재 재발 또는 재발 소인을 갖는 것으로 진단된다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 검정법, 방법 및 조성물에 대해 선별되는 대상은 우울증으로 진단되었고, 현재 적어도 항우울제를 투여받고 있다.
E. 폴레이트-포함 화합물의 보조 요법
본원에 기재된 검정법 및/또는 방법은 항우울제 및 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법이 항우울 약물의 치료 효과를 증강시키는데 유익할 특정 우울증 환자를 식별 및 선별하는 스크린으로서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 선별된 환자, 예를 들어, 상승작용적 이중 SNP 조합 (COMT Val158Met GG 및 GCH1 TC/TT 쌍 및 MTHFR 677 CT/TT 및 MTR 2756 AG/GG 쌍) 을 보유하는 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험에 처한 환자는 현재 하나 이상의 항우울 약물을 수령하고 있다. 일부 경우에, 선별된 환자는 항우울제 단일요법에 대해 불충분한 응답을 경험하고 있거나 경험했다.
치료 섭생법에 포함되는 폴레이트-포함 화합물은 함께 단일 투여 형태를 통해 또는 별개의 투여에 의해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물 단일 투여 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 단일 투여 형태는 경구 투여의 경우 단일 정제, 환제, 캡슐로서 또는 비경구 투여의 경우 용액으로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 폴레이트-포함 화합물은 별개의 조성물로서, 예를 들어, 별개의 정제 또는 용액으로서 투여될 수 있다. 폴레이트-포함 화합물의 부분투여량 (sub-dose) 의 투여 사이의 시간 길이를 조정하여 요망되는 치료 효과를 얻을 수 있다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법은 하나 이상의 항우울제 (예를 들어, 1, 2, 3 개 또는 그 이상의 항우울제) 를 추가로 포함한다. 항우울제의 비제한적 예는 삼환계 항우울제, 모노아민 옥시다제 저해인자, 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해인자, 노르에피네프린 및 도파민 재흡수 저해인자, 및 비전형적 항우울제를 포함한다.
일부 구현예에서, 치료 섭생법은 폴레이트-포함 화합물을 항우울 약물과의 조합으로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항우울 약물은 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자, 예컨대, 이에 제한되는 것은 아니나, 플루옥세틴, 플루복사민, 시탈로프람, 파록세틴, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 및 그들의 임의의 조합을 포함한다.
폴레이트-포함 화합물 및 하나 이상의 항우울제를 포함하는 치료 섭생법은 함께 단일 투여 형태를 통해 또는 별개의 투여에 의해 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 항우울제 및 폴레이트-포함 화합물은 단일 투여 형태로 함께 투여된다. 예를 들어, 단일 투여 형태는 경구 투여의 경우 단일 정제, 환제, 캡슐로서 또는 비경구 투여의 경우 용액으로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 항우울제 및 폴레이트-포함 화합물은 별개의 조성물로서, 예를 들어, 별개의 정제 또는 용액으로서 투여될 수 있다. 항우울제는 폴레이트-포함 화합물과 동시에 투여되거나, 또는 항우울제는 폴레이트-포함 화합물과 간헐적으로 투여될 수 있다. 항우울제 및 폴레이트-포함 화합물의 투여 사이의 시간 길이를 조정하여 요망되는 치료 효과를 얻을 수 있다. 특히, 폴레이트-포함 화합물은 항우울 약물 단독 (예를 들어, 폴레이트-포함 화합물의 부재 하에) 의 효능에 비해 항우울 약물의 효능을 증강시키는 임의의 빈도 또는 투여 프로토콜로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 항우울제의 투여 오직 몇 분 (예를 들어, 1, 2, 5, 10, 30, 또는 60 분) 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 대안적으로, 폴레이트-포함 화합물은 항우울제의 투여 수 시간 (예를 들어, 2, 4, 6, 10, 12, 24, 또는 36 시간) 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 항우울제 및 폴레이트-포함 화합물의 반감기에 따라, 항우울제의 투여 사이에 폴레이트-포함 화합물의 1 개 초과의 투여물을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 폴레이트-포함 화합물은 항우울제의 투여 후에 3 시에 그 후 다시 6 시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 폴레이트-포함 화합물의 투여 사이에 항우울제의 1 개 초과의 투여물을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 중요하게, 일부 구현예에서, 항우울제 및 폴레이트-포함 화합물 각각의 치료 효과는 각각의 치료제의 지속시간의 일부 이상 동안 중복되어, 조합 요법의 전체적 치료 효과는 조합 요법의 조합된 효과에 부분적으로 기여할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물 및 항우울제는 펄스 투여로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 그들은, 예를 들어, 폴레이트-포함 화합물이 단시간 동안 투여되고 (펄스), 그에 뒤이어 항우울제가 장시간 동안 투여되는 (예를 들어, 추적) 펄스-추적 투여로서 투여될 수 있다.
항우울제 및 폴레이트-포함 화합물이 별개의 조성물로 투여되는 일부 구현예에서, 항우울제 및 폴레이트-포함 화합물은 동일 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 항우울제는 정맥내 주사에 의해 투여되고, 폴레이트-포함 화합물은 경구 투여될 수 있으며, 또는 그 반대의 경우도 가능하다. 대안적으로, 예를 들어, 항우울제 및 폴레이트-포함 화합물 둘 모두 정맥내 주사에 의해 또는 경구 투여에 의해 함께 투여될 수 있다.
항우울제와의 조합으로 투여되는 폴레이트-포함 화합물의 아주반트 효과는 상가적일 수 있다. 본원에서 하나의 작용제가 제 2 작용제에 대해 상가 효과를 갖는 맥락에서 사용되는 용어 "상가" 는, 제 1 작용제 단독의 사용시와 비교되는 제 2 작용제의 존재시 제 1 작용제의 효과성의 증가를 지칭한다. 다시 말하면, 제 2 작용제는 제 1 작용제의 존재에 대한 기관 또는 유기체의 생리적 응답을 증강시키는 작용제로서의 기능을 할 수 있다. 따라서, 제 2 작용제는 제 1 작용제의 존재에 대한 개체의 응답을 증가시킴으로써 제 1 작용제의 효과성을 증가시킬 것이다.
일부 경우에, 둘 이상의 작용제의 상호작용이 동일한 투여량의 단독의 개별 효과 각각 보다 큰 조합된 효과를 초래하는 경우에, 항우울제와의 조합으로 투여되는 폴레이트-포함 화합물의 아주반트 효과는 상승작용적일 수 있다.
일부 구현예에서, 치료 섭생법은 인지-행동 요법 (CBT), 대인관계 요법 (IPT), 생활양식 조언, 예를 들어, 운동 섭생법 처방, 식이요법 조언, 및/또는 우울증의 치료에 효과적인 또다른 약제 (예를 들어, 항정신병약, 리튬, L-트리아이오돈티로닌 및 자극제) 의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법으로 치료되는 우울증을 갖는 대상은 현재 항우울제를 투여받는 대상일 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 우울증을 갖는 인간 대상의 치료 방법은 또한 폴레이트-포함 화합물의 보조 요법으로부터 이익을 얻을 수 있는 인간 대상을 식별하는데 사용될 수 있다. 상기 방법은 또한 약물에 대해 불충분한 (불만족스러운) 응답 또는 저항성을 나타내는 대상에 의해 현재 수령되는 항우울 약물의 효과성을 개선하기 위한 수단을 제공한다.
F. 폴레이트-포함 화합물
임의의 기술 인지된 폴레이트-포함 화합물이 하나 이상의 이중-마커 조합 (예를 들어, 하나 이상의 상승작용적 이중-마커 조합) 을 보유하는 선별된 인간 대상에게 선별 및/또는 임의로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 하나 이상 (예를 들어 둘 이상, 셋 이상) 의 폴레이트의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 그에 제한되는 것은 아니나, 폴레이트의 칼슘 염을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 하나 이상의 (예를 들어 둘 이상, 셋 이상) 폴레이트의 글루코사민 염 및/또는 갈락토사민 염 (예를 들어, 엽산 및 환원된 폴레이트, 예를 들어, 그에 제한되는 것은 아니나, 테트라히드로폴레이트, 및 그의 유도체) 을 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 번호: 7,947,662 에 공개된, 글루코사민-폴레이트 및/또는 갈락토사민-폴레이트 및 그의 유도체의 예가 본원에 기재된 방법에서 인간 대상에게 투여되거나 본원에 기재된 조성물에 포함될 수 있다. 하나의 구현예에서, QUATREFOLIC® (Gnosis S.p.A, Milan, IT) 또는 N-[4-[[[(6S)-2-아미노-1,4,5,6,7,8-헥사히드로-5-메틸-4-옥소-6-프테리디닐]메틸]아미노]벤조일]-L-글루탐산, 글루코사민 염이 본원에 기재된 방법에서 인간 대상에게 투여되거나 본원에 기재된 조성물에 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 효소 디히드로폴레이트 리덕타제가 결핍된 우울증을 갖는 대상을 위해, Me-THF, N5-메틸-THF, MTHF, 5-MTHF, L-메틸폴레이트, 및 레봄폴산 (Levomefolic acid) 으로도 알려져 있는, 메틸 폴레이트, 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 글루코사민 염, 또는 갈락토사민 염) 을 폴레이트-포함 화합물로서 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 예를 들어, 메틸 폴레이트 칼슘 염은 미국에서 처방에 의해 DEPLIN® (L-메틸폴레이트 칼슘 염) 으로서 입수가능하다. 메틸 폴레이트 칼슘 염은 또한 미국 밖에서 Metafolin®, Bodyfolin®, 및 Nutrifolin® 로서 입수가능하다.
본원에 기재된 방법에서 인간 대상에게 투여되거나 본원에 기재된 조성물에 포함될 수 있는 폴레이트 또는 폴레이트-포함 화합물의 부가적 예는 미국 특허 번호 4,336,185; 6,921,754; 및 7,947,662; 및 미국 특허 출원 공개 번호: US 2008/0064702 에 기재된 것들을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다 (상기 문헌의 공개는 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다).
본원에 기재된 검정법 및/또는 방법에 따르면, 본원에 기재된 하나 이상의 조건 (예를 들어, 본원에 기재된 이중 SNP 조합 및/또는 혈장/혈청 바이오마커) 을 갖는 것으로 확인된 우울증을 갖는 대상은 유효량의 폴레이트-포함 화합물과의 조합으로 투여되는 항우울제의 치료 효과로부터 유익을 얻을 수 있다. 일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 L-메틸폴레이트를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 6(S)-5-메틸테트라히드로폴레이트 (또한 6(S)-5-MTHF 로서 알려짐) 를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 치료 방법에서 사용되는 폴레이트의 유효량은 항우울제 (만약에 있다면) 의 유형 및/또는 투여량, 폴레이트의 유형, 우울증의 중증도, 대상의 신체적 조건 (예를 들어, 연령, 성별, 체중) 에 따라 달라질 수 있다. 용어 "유효량" 은 선별된 대상에게 투여될 때 우울증과 연관되는 하나 이상의 증상을 폴레이트-포함 화합물의 부재 하의 치료법에 비해, 예를 들어, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 만큼, 감소시킬 수 있는 폴레이트 또는 폴레이트-포함 화합물의 양을 지칭한다.
일부 구현예에서, 본원에서 사용되는 용어 "유효량" 은 선별된 대상에게 항우울제와의 조합으로 투여될 때 항우울제의 효과 (예를 들어, 효능 또는 치료 효과) 를 항우울제 단독에 의한 치료법에 비해, 예를 들어, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 만큼 증가시킬 수 있는 폴레이트 또는 폴레이트-포함 화합물의 양을 지칭한다. 다시 말하면, 본원에서 사용되는 용어 "유효량" 은 선별된 대상에게 항우울제와의 조합으로 투여될 때 이후 기재되는 우울증과 연관되는 하나 이상의 증상을 항우울제 단독에 의한 치료법에 비해, 예를 들어, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 만큼, 감소시킬 수 있는 폴레이트 또는 폴레이트-포함 화합물의 양을 지칭한다 .
일부 구현예에서, 본원에 기재된 치료 섭생법에서 폴레이트의 유효량은 약 1 ㎎/일 내지 약 70 ㎎/일, 약 1 ㎎/일 내지 약 50 ㎎/일, 약 2.5 ㎎/일 내지 약 40 ㎎/일, 약 5 ㎎/일 내지 약 40 ㎎/일, 약 5 ㎎/일 내지 약 30 ㎎/일 또는 약 7 ㎎/일 내지 약 15 ㎎/일 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 치료 섭생법에서 폴레이트의 유효량은 약 15 ㎎/일 내지 약 50 ㎎/일 범위일 수 있다. 다른 구현예에서, 본원에 기재된 치료 섭생법에서 폴레이트의 유효량은 약 20 ㎎/일 내지 약 40 ㎎/일 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료 섭생법에서 폴레이트의 유효량은 약 20 ㎎/일 일 수 있다. 다른 구현예에서, 치료 섭생법에서 폴레이트의 유효량은 약 40 ㎎/일 일 수 있다.
G. 항우울제
우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험에 처한 일부 환자에게, 항우울제 및 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법은 항우울 약물의 치료 효과를 증강시키는데 유익할 것이다. 일부 경우에, 항우울제 및 폴레이트-포함 화합물은 상승작용적 치료 효과를 갖는다.
항우울제 또는 항우울 약물의 예는 모노-아민 옥시다제 저해인자 예컨대 페넬진, 트라닐사이프로민, 및 모클로베미드; 삼환계 예컨대 이미프라민, 아미트립틸린, 데시프라민, 노르트립틸린, 독세핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 클로미프라민, 및 아목사핀; 사환계 예컨대 마프로틸린; 비-환계 예컨대 노미펜신; 트리아졸로피리딘 예컨대 트라조돈; 세로토닌 재흡수 저해인자 예컨대 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 및 플루복사민; 세로토닌 수용체 안타고니스트 예컨대 네파자돈; 세로토닌 노르아드레날린성 재흡수 저해인자 예컨대 벤라팍신, 및 밀나시프란; 노르아드레날린성 특이적 세로토닌작동성 작용제 예컨대 미르타자핀; 노르아드레날린 재흡수 저해인자 예컨대 레복세틴을 포함할 수 있으나, 그에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 발명에서 사용될 수 있는 부가적 항우울제는 부프로피온; 천연 산물 예컨대 카바-카바 (Kava-Kava), 및 세인트 존스 워트 (St. John's Wort); 식이 보충제 예컨대 s-아데노실메티오닌; 뉴로펩티드 예컨대 티로트로핀-방출 호르몬; 뉴로펩티드 수용체 표적화 화합물 예컨대 뉴로키닌 수용체 안타고니스트; 및 호르몬 예컨대 트리아이오도티로닌을 포함할 수 있으나, 그에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 항우울제 또는 항우울 약물은 세로토닌 재흡수 저해인자 (SRI) 또는 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 일 수 있다. SRI 및/또는 SSRI 의 예는 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, R-플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 플루복사민, 벤라팍신, 둘록세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 이미프라민, 이미프라민 N-옥시드, 데스프라민, 피란다민, 다제피닐, 네포팜, 베푸라닐, 페졸라민, 페목세틴, 클로미프라민, 시아노이미프라민, 리톡세틴, 세리클라민, 세프록세틴, WY 27587, WY 27866, 이멜딘, 이폭세틴, 티플루카르빈, 비쿠알린, 밀나시프란, 바지나프린, YM 922, S 33005, F 98214TA, OPC 14523, 알라프로클레이트, 시아노도테핀, 트리미프라민, 퀴누프라민, 도티에핀, 아목사핀, 니트록사제핀, McN 5652, McN 5707, Ol 77, Org 6582, Org 6997, Org 6906, 아미트립틸린, 아미트립틸린 N-옥시드, 노르트립틸린, CL 255. 663, 피를린돌, 인다트랄린, LY 113.821, LY 214.281, CGP 6085 A, RU 25.591, 나파메졸, 디클로펜신, 트라조돈, EMD 68.843, BMY 42.569, NS 2389, 세르클로레민, 니트로퀴파진, 아데메티오닌, 시부트라민 및 클로복사민을 제한 없이 포함한다. SRI 는 염기 또는 그의 약학적으로 수용가능한 산 부가 염 형태로 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 시냅스 사이의 5-HT 의 세포외 수준의 상승을 야기할 수 있는 기타 치료적 화합물, 예를 들어, 티아네프틴이 항우울제로서 사용될 수 있다.
선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 는 도파민 및 노르아드레날린 수송체보다 세로토닌 수송체에서 더 강한 저해 효과를 갖는 모노아민 수송체의 저해인자이다. 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 의 예는 플루옥세틴, 시탈로프람, 파록세틴, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 및 그들의 임의의 조합을 제한 없이 포함할 수 있다.
우울증을 갖는 대상에게 폴레이트-포함 화합물과의 조합으로 투여될 수 있는 부가적 SRI 및/또는 SSRI 는, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호: 2005/0054688, 및 2008/0138411; 및 미국 특허 번호 6,720,003; 6,787,560; 7,893,261; 및 7,148,238 에 기재된 것들을 포함할 수 있다.
통상의 기술자는 적절한 참조 예컨대 약물 포장 삽입물, FDA 가이드라인, 및 의사의 데스크 참조 (Physician's Desk Reference) 를 참고하여 알려진 및/또는 시판되는 항우울 약물에 관한 권장되는 투여량 수준을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 일부 구현예에서, 항우울 약물 투여량은 0.1 ㎎/일 내지 약 1000 ㎎/일, 약 0.5 ㎎/일 내지 약 500 ㎎/일, 약 1 ㎎/일 내지 약 400 ㎎/일, 약 5 ㎎/일 내지 약 300 ㎎/일, 또는 약 10 ㎎/일 내지 약 200 ㎎/일 범위일 수 있다. 통상의 기술자는 다수의 인자 예컨대 항우울제의 유형 및/또는 효능, 우울증의 중증도, 대상의 신체적 조건 (예를 들어, 연령, 성별, 및 체중), 투여 경로, 대상에 의해 수령되는 기타 약제, 및 그들의 임의의 조합에 따라 각각의 상이한 항우울 약물에 관한 투여량을 용이하게 조정할 수 있다.
H. 약학적 조성물
본원에서 제공되는 것은 하나 이상의 상승작용적 이중-바이오마커 조합을 보유하는 대상에게 생체내 투여하기 위한 치료 유효량의 폴레이트-포함 화합물, 및 약학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.
일부 구현예에서, 항우울제 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염과 함께 투여되는 폴레이트-포함 화합물 또는 폴레이트의 치료 유효량은, 예를 들어, HAMD-17, HAMD-28 또는 실시예에 기재된 기타 효능 척도에 의해 측정되는 하나 이상의 신경심리학적 검사에서 개선의 정도를 폴레이트-포함 화합물의 부재 하에 (예를 들어, 항우울제 단일요법을 이용하거나 이용하지 않고) 수득되는 개선의 정도에 비해 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 또는 약 90% 이상 만큼 증가시키는데 충분하다. 일부 구현예에서, 항우울제 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염과 함께 투여되는 폴레이트-포함 화합물 또는 폴레이트의 치료 유효량은, 예를 들어, HAMD-17, HAMD-28 또는 실시예에 기재된 기타 효능 척도에 의해 측정되는 하나 이상의 신경심리학적 검사에서 개선의 정도를 폴레이트-포함 화합물의 부재 하에 (예를 들어, 항우울제 단일요법을 이용하거나 이용하지 않고) 수득되는 개선의 정도에 비해 약 1-배 이상, 약 2-배 이상, 약 3-배 이상, 약 4-배 이상, 약 5-배 이상 만큼 증가시키는데 충분하다.
일부 구현예에서, 인간에게 투여되는 폴레이트-포함 화합물 또는 폴레이트의 투여량은 약 0.01 내지 약 50 ㎎/㎏ 수령자의 체중·일 범위, 약 0.05 내지 약 5 ㎎/㎏ 체중·일 범위, 또는 약 0.1 내지 약 1 ㎎/㎏ 체중·일 범위일 수 있다. 특정 구현예에서, 요망되는 투여량은, 예를 들어, 약 0.5 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 5 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 또는 약 10 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 을 함유하는, 하나의 단일 단위 투여 형태로서 제시될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나의 단일 단위 투여 형태는 약 1 ㎎ 내지 약 70 ㎎ 폴레이트, 약 5 ㎎ 내지 약 60 ㎎ 폴레이트, 또는 약 7 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 폴레이트를 제공할 수 있다. 다른 구현예에서, 하나의 단일 단위 투여 형태는 약 15 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 폴레이트를 제공할 수 있다. 또다른 구현예에서, 하나의 단일 단위 투여 형태는 약 20 ㎎ 폴레이트를 제공할 수 있다. 다른 구현예에서, 요망되는 투여량은 하루 동안 적절한 간격으로 투여되는 2, 3, 4, 5 개 또는 그 이상의 부분투여량으로 제시될 수 있다. 이들 부분투여량은, 예를 들어, 약 0.1 ㎎ 내지 약 250 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎, 약 2 ㎎ 내지 약 20 ㎎, 또는 약 2 ㎎ 내지 약 10 ㎎ 을 함유하는 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 항우울 약물을 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 인간에게 투여하기에 적합한 항우울제 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염의 투여량은 약 0.01 내지 50 ㎎/㎏ 수령자의 체중·일 범위, 또는 0.1 내지 5 ㎎/㎏ 체중·일 범위이다. 특정 구현예에서, 요망되는 투여량은, 예를 들어, 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 또는 약 5 ㎎ 내지 약 300 ㎎ 을 함유하는 하나의 단일 단위 투여 형태로서 제시될 수 있다. 다른 구현예에서, 요망되는 투여량은 하루 동안 적절한 간격으로 투여되는 2, 3, 4, 5 개 또는 그 이상의 부분투여량으로 제시될 수 있다. 이들 부분투여량은, 예를 들어, 약 0.1 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 또는 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 을 함유하는 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
약학적으로 수용가능한 담체는 대상 화합물을 하나의 기관, 또는 신체의 일부로부터 또다른 기관, 또는 신체의 일부로 운반 또는 수송하는데 관여하는 약학적으로-수용가능한 재료, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 조제 (예를 들어, 윤활제, 탈크 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 재료를 포함한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분들과 화합성이고 환자에게 손상을 주지 않는 의미에서 "수용가능" 해야 한다. 약학적으로-수용가능한 담체로서의 역할을 할 수 있는 재료의 일부 예는 하기를 포함한다: (i) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (ii) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (iii) 셀룰로스, 및 그것의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (iv) 분말화된 트라가칸트; (v) 몰트; (vi) 겔라틴; (vii) 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크; (viii) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (ix) 오익, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 옹리; (x) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (xi) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); (xii) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (xiii) 아가; (xiv) 완충제, 예컨대 마그네슘 히드록시드 및 알루미늄 히드록시드; (xv) 알긴산; (xvi) 발열원-비함유 물; (xvii) 등장성 염수; (xviii) 링거액; (xix) 에틸 알코올; (xx) pH 완충 용액; (xxi) 폴리에스테르, 폴리카르보네이트 및/또는 폴리안하이드라이드 (polyanhydride); (xxii) 증량제, 예컨대 폴리펩티드 및 아미노산 (xxiii) 혈청 성분, 예컨대 혈청 알부민, HDL 및 LDL; (xxiv) C2-C12 알코올, 예컨대 에탄올; 및 (xxv) 약학적 제형에서 이용되는 기타 비-독성 화합성 물질. 습윤화제, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 방향제, 향료, 보존제 및 항산화제가 또한 제형에 존재할 수 있다.
약학적으로 수용가능한 담체는 본원에 기재된 조성물에서, 투여 경로 및 제형에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 약학적으로 수용가능한 조성물은 주사를 통해 전달될 수 있다. 이들 투여 (전달) 경로는 피하 또는 비경구 예를 들어 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 심근내, 및 주입 기술을 포함하나, 그에 제한되지 않는다. 하나의 구현예에서, 약학적으로 수용가능한 조성물은 주사에 적합한 형태이다. 또다른 구현예에서, 약학적 조성물은 카테터에 의한 전달을 위해 제형화된다.
약학적 조성물을 비경구 투여할 때, 그것은 일반적으로 단위 투여량 주사가능 형태 (용액, 현탁액, 에멀전) 로 제형화될 수 있다. 주사에 적합한 약학적 제형은 멸균 수성 용액 또는 분산물을 포함한다. 담체는, 예를 들어, 물, 세포 배양 배지, 완충제 (예를 들어, 포스페이트 완충 식염수), 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 그들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 담체는 완충액 (예를 들어 PBS) 일 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 에멀전 또는 겔로 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물은 경구 투여를 위해 또는 흡입을 위해 제형화될 수 있다. 경구 투여의 경우, 적합한 투여 형태는 정제, 트로키, 카시에, 캐플렛, 및 캡슐, 예를 들어, 경질 및 연질 겔라틴 캡슐을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항우울제 및 폴레이트-포함 화합물 둘 모두는 단일 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 항우울제 및 폴레이트-포함 화합물 둘 모두는 경구 투여를 위해 단일 정제로 제형화될 수 있다.
항우울제 및 폴레이트-포함 화합물이 단일 조성물로 제형화되는 일부 구현예에서, 그들은 조성물로부터 동시에 또는 이시에 방출될 수 있다. 오직 예로서, 폴레이트-포함 화합물이 조성물의 외층에 배합되지만 (예를 들어, 정제 또는 약물-전달 입자) 항우울제는 조성물의 내층에 배합되는 경우에, 폴레이트-포함 화합물은 조성물로부터 먼저 더 빠른 속도로 방출될 수 있지만, 항우울제는 조성물로부터 더 나중에 더 느린 속도로 방출될 수 있다. 다른 한편으로는, 항우울제 및 폴레이트-포함 화합물이 조성물 내에 균일하게 혼합되는 경우에, 둘 모두가 조성물로부터 동시에 방출될 수 있다.
다른 구현예에서, 항우울제 및 폴레이트-포함 화합물은 요법 과정 동안 동일 또는 상이한 투여 경로를 위해 별개의 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 항우울제는 흡입 투여를 위해 제형화될 수 있지만, 폴레이트-포함 화합물 은 경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 다른 구현예에서, 항우울제 및 폴레이트-포함 화합물 둘 모두가 경구 투여를 위해, 예를 들어, 별개의 정제로 제형화될 수 있다.
본원에 기재된 우울증의 치료를 위해 선별된 인간 대상에게 투여되는 폴레이트의 유효량은 식이 보충제로서 수령되는 전형적 양 (50-600 ㎎/일) 보다 유의하게 더 높다. 일부 구현예에서, 선별된 인간 대상에게 투여되는 폴레이트의 유효량은 식이 보충제로서 수령되는 전형적 양보다 약 2-배 이상, 약 5-배 이상 이상, 약 10-배 이상, 약 25-배 이상, 약 50-배 이상, 약 100-배 이상, 약 250-배 이상, 약 500-배 이상, 약 1000-배 이상 더 많다. 따라서, 일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 느린 방출 또는 지속 방출 조성물로 제형화되는 것이 바람직하다.
따라서, 일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 약학적 조성물 (항우울제를 포함 또는 불포함) 은 지속 방출 또는 지속 전달을 위해 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은, 예를 들어, 폴레이트-포함 화합물 (및 임의로 항우울제) 의 지속 방출을 제공하는, 제어-방출 약물-전달 시스템으로 제형화될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "지속 방출" 또는 "지속 전달" 은 투여 후 일정한 시간에 걸친 치료제의 생체내 연속 전달을 지칭한다. 예를 들어, 지속 방출은 투여 후에 약 1 시간 이상, 약 2 시간 이상, 약 3 시간 이상, 약 4 시간 이상, 약 5 시간 이상, 약 6 시간 이상, 약 9 시간 이상, 약 12 시간 이상, 약 16 시간 이상, 약 24 시간 이상의 기간에 걸쳐 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 지속 방출은 투여 후 약 1 일 이상, 약 2 일 이상, 약 3 일 이상, 약 4 일 이상, 약 5 일 이상, 약 6 일 이상, 약 7 일 이상의 기간에 걸쳐 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 약물-전달 시스템으로부터 폴레이트-포함 화합물의 방출은 정상 상태 (영차 카이네틱스) 일 수 있으며, 투여 후 약 3-6 시, 또는 투여 후 약 4-5 시에 폴레이트-포함 화합물 (및 임의로 항우울제) 의 약 30% 이상 (예를 들어, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상) 이 방출된다. 하나의 구현예에서, 약물-전달 시스템으로부터 폴레이트-포함 화합물 (및 임의로 항우울제) 의 방출은 정상 상태 (영차 카이네틱스) 일 수 있으며, 투여 후 약 3-6 시, 또는 투여 후 약 4-5 시에 폴레이트-포함 화합물이 실질적으로 완전히 방출된다 (예를 들어, ~100%). 일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물은 약물-전달 시스템으로부터 환자의 십이지장 (폴레이트-포함 화합물, 예를 들어, L-MTHF 에 관한 흡수의 ~90% 가 일어나는 소장의 처음 1/3) 의 장 흡수 능력에 과부하가 걸리게 하지 않을 정도로 충분히 느린 속도로 방출될 수 있다. 일부 구현예에서, 폴레이트-포함 화합물 및 항우울제 (만약에 있다면) 는 약물-전달 시스템으로부터 동시에 또는 별개로, 동일한 또는 상이한 방출 속도로 방출될 수 있다.
예정된 기간에 걸쳐 폴레이트-포함 화합물 (및 임의로 항우울제) 의 지속 방출을 제공하는 임의의 약물 전달 시스템 (예를 들어, 그에 제한되는 것은 아니나 중합체-기반) 이 폴레이트-포함 화합물 (및 임의로 항우울제) 의 투여에 사용될 수 있다. 하나의 구현예에서, 약물-전달 시스템은 위와 십이지장 사이의 유문판에 의해 차단되기에 충분히 큰 캐플렛 디자인일 수 있으며, 그에 따라 캐플렛이 원하는 시간에 걸쳐, 예를 들어, 약 2-3 시간의 기간에 걸쳐, 서서히 부분적으로 용해될 수 있고, 그 동안 폴레이트-포함 화합물은 캐플렛으로부터 꾸준히 방출된다. 캐플렛이 유문판을 통과할 수 있는 크기로 용해되면 [이 시점에 캐플렛은 그것의 정상 상태 방출을 완료함 (예를 들어, 부가적 시간, 예를 들어, 부가적 2 시간)], 캐플렛은 계속 공장 (소장의 3 분의 2) 내로 이동하며, 공장에서 흡수는 최소이다.
일부 구현예에서, 약물 전달 시스템은 친수성 및 소수성 중합체의 블렌드를 사용하여 폴레이트-포함 화합물 (및 임의로 항우울제) 의 방출을 중합체 매트릭스를 통한 확산, 및 그것의 침식을 통해 제어할 수 있다.
일부 구현예에서, 약물 전달 시스템은 중합체-기반 입자 내에 캡슐화된 폴레이트-포함 화합물 (및 임의로 항우울제) 을 포함할 수 있다. 이들 폴레이트-함유 중합체-기반 입자는 방출의 부가적 제어를 위해 캡슐 또는 단일-투여 사쉐 내로 채워질 수 있다.
상이한 투여 방법 (예를 들어, 경구 투여, 주사, 이식, 및 흡입) 을 위한 제어-방출 (예를 들어, 지속 방출) 약물 전달 시스템이 당업계에 공지되어 있고, 본원에 기재된 치료 방법에서 폴레이트-포함 화합물 (및 임의로 항우울제) 을 전달하기 위해 채택될 수 있다. 예를 들어, 다양한 투여 경로를 통해 활성 작용제를 전달하는 다양한 유형의 약물-전달 시스템에 관해, 국제 특허 출원 번호 WO 2012/111961 (경구 제형), WO 2012/131678 (주가사능 제형); 미국 특허 출원 번호 US 2012/0258161 (이식가능 제형), US 2001/0038854, US 2001/0033866; 및 미국 특허 번호: 8,268,347 (흡입 제형) (상기 문헌들의 공개는 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로 포함됨) 참조.
부가적으로, 조성물의 안정성, 멸균성, 및 등장성을 증강시키는 다양한 첨가제, 예를 들어 항미생물 보존제, 항산화제, 킬레이트제, 및 완충제가 첨가될 수 있다. 미생물의 활동의 방지는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 많은 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당, 나트륨 클로라이드 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다.
조성물은 원하는 투여 경로 및 제제에 따라 또한 보조 물질 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 겔화 또는 점도 증강제, 보존제, 착색제, 결합제 등을 함유할 수 있다. 본원에 참조로 포함되는 표준 교재, 예컨대 "REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE", 17th edition, 1985 을 참고하여 과도한 실험 없이 적합한 제제를 제조할 수 있다. 그러나, 본원에 기재된 조성물에 관하여, 사용되는 임의의 비히클, 희석제, 또는 첨가제는 항우울제 또는 그의 약학적으로 수용가능한 염 및/또는 폴레이트-포함 화합물과 생체적합성이어야 한다.
약학적 조성물은 등장성일 수 있으며, 즉 약학적 조성물은 혈액 및 누액과 동일한 삼투압을 가질 수 있다. 본원에 기재된의 원하는 등장성은 나트륨 클로라이드, 또는 기타 약학적으로 수용가능한 작용제 예컨대 덱스트로스, 붕산, 나트륨 타르트레이트, 프로필렌 글리콜 또는 기타 무기 또는 유기 용질을 사용하여 달성될 수 있다. 하나의 구현예에서, 나트륨 클로라이드는 나트륨 이온을 함유하는 완충제에서 사용된다.
조성물의 점도는 약학적으로 수용가능한 증점제를 사용하여 선택된 수준으로 유지될 수 있다. 하나의 구현예에서, 메틸셀룰로스가 사용되며, 그 이유는 메틸셀룰로스가 용이하고 경제적으로 입수가능하고 작업하기 용이하기 때문이다. 기타 적합한 증점제는 예를 들어, 잔탄 검, 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 카르보머 등을 포함한다. 증점제의 바람직한 농도는 선택되는 작용제에 좌우될 것이다. 중요한 점은 선택된 점도를 달성할 양을 사용하는 것이다. 점성 조성물은 통상적으로 그러한 증점제를 첨가하여 용액으로부터 제조된다.
전형적으로, 임의의 첨가제 (항우울제 및/또는 폴레이트-포함 화합물에 더하여) 가 포스페이트 완충 식염수에 0.001 내지 50 wt % 용액 의 양으로 존재할 수 있고, 활성 성분은 마이크로그램 내지 밀리그램 내지 그램 단위, 예컨대 약 0.0001 내지 약 5 wt %, 약 0.0001 내지 약 1 wt %, 약 0.0001 내지 약 0.05 wt % 또는 약 0.001 내지 약 20 wt %, 약 0.01 내지 약 10 wt %, 및 약 0.05 내지 약 5 wt % 로 존재한다. 대상에게 압축되어 투여되는 임의의 치료 조성물, 및 임의의 특정 투여 방법에서, 예컨대, 적합한 동물 모델 예를 들어, 설치류 예컨대 마우스에서 치사량 (LD) 및 LD50 을 확인함으로써 독성을 확인하고; 적합한 응답을 유발하는 조성물(들)의 투여량, 그안의 성분들의 농도 및 조성물(들)의 투여 시기선택을 확인하는 것이 바람직하다. 그러한 확인은 통상의 기술자의 지식으로부터 과도한 실험을 요구하지 않는다.
본원에 기재된 조성물은 일반적으로 수용되는 절차에 따라 성분들을 혼합하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 성분들은 적절한 약학적으로 수용가능한 담체 내에 혼합될 수 있고, 혼합물은 물 또는 증점제 및 가능하게는 pH 를 조절하는 완충제 또는 긴장성을 제어하는 부가적 용질을 첨가하여 최종 농도 및 점도로 조정될 수 있다. 일반적으로 pH 는 약 3 내지 약 7.5 에서 다를 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물의 pH 는 약 6.5 내지 약 7.5 일 수 있다. 조성물은 특정 환자의 연령, 성별, 체중, 및 상태, 및 투여에 사용되는 조성물 형태 (예를 들어, 액체) 와 같은 인자를 고려하여 의학 및 수의학 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 투여량 및 기술에 의해 투여될 수 있다.
I. 키트
일부 구현예에서, 본원에서 제공되는 것은 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단된 인간 대상을 위해 치료 섭생법을 선별하는데 사용하기 위한 키트이다. 상기 키트는 대상으로부터 취한 샘플에서 둘 이상의 하기 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 의 존재 또는 부재를 확인하기 위한 하나 이상의 시약을 포함한다:
(i) MTHFR 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨);
(ii) MTR 에 관한 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨);
(iii) GCH1 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨);
(iv) COMT 에 관한 2 개의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨); 및
키트의 사용에 관한 지침.
일부 구현예에서, 하나 이상의 시약은 제한 효소, 올리고뉴클레오티드, 핵산 탐침, 폴리머라제 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 상기 키트는 본원에 기재된 방법에서 폴레이트-응답성 유전적 바이오마커의 유전자형분석을 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 키트는 SNP 중 임의의 하나의 측면에 위치하는 프라이머의 하나 이상의 세트를 포함한다. 일부 경우에, 프라이머의 둘 이상의 세트는 다중 증폭 검정법에서 둘 이상의 SNP 를 증폭시킬 수 있다.
본원에 기재된 다양한 양상의 구현예는 또한 임의의 하나의 하기 번호매긴 단락에 의해 기재될 수 있다.
1. 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단된 인간 대상을 위해 치료 섭생법을 선별하기 위한 검정법으로서, 하기를 포함하는 검정법:
(a) 대상으로부터의 샘플을 분석하여 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR), 메티오닌 신타제 (MTR), GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT), 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 둘 이상의 유전적 바이오마커의 유전자형을 확인하는 것:
(b) 유전자형분석에 의해 둘 이상의 유전적 바이오마커 각각에서 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 의 존재 또는 부재에 대해 탐지하는 것, 여기에서 SNP 의 존재는 다음과 같이 제시된다:
(i) MTHFR 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨);
(ii) MTR 에 관한 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨);
(iii) GCH1 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨);
(iv) COMT 에 관한 2 개의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨); 및
(c) 상기 SNP 의 존재에 기초하여 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 치료 섭생법을 선별하는 것.
2. 단락 1 에 있어서, 상기 치료 섭생법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 검정법.
3. 단락 1 또는 2 에 있어서, 둘 이상의 유전적 바이오마커가 MTHFR 및 MTR 쌍인 검정법.
4. 단락 1-3 중 임의의 하나에 있어서, 둘 이상의 유전적 바이오마커가 GCH1 및 COMT 쌍인 검정법.
5. 단락 1-4 중 임의의 하나에 있어서, 단계 (a) 가 비만증, SAM/SAH 비율, 4-HNE 의 수준, hsCRP 의 수준, 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적 조건을 확인하는 것을 추가로 포함하는 검정법.
6. 단락 5 에 있어서, 단계 (b) 가 하기 조건 중 하나 이상을 탐지하는 것을 추가로 포함하는 검정법:
(i) 예정된 기준 비율보다 작은 SAM 대 SAH 의 발현 수준 비율;
(ii) 제 1 예정된 기준 값보다 큰 4-HNE 의 발현 수준; 및
(iii) 제 2 예정된 기준 값보다 큰 hsCRP 의 발현 수준.
7. 단락 5 에 있어서, 임의의 하기 조건이 대상에 존재하는 경우에 비만증이 확인되는 검정법: 30 ㎏/㎡ 이상의 BMI 값, 남성에서 40 인치 초과 또는 여성에서 35 인치 초과의 허리 둘레, 남성의 경우 약 0.95 또는 여성의 경우 0.8 초과의 허리-엉덩이 비율, 또는 남성에서 약 25% 이상 또는 여성에서 약 32% 이상의 체지방률.
8. 단락 6 에 있어서, SAM/SAH 의 예정된 기준 비율이 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3.0 인 검정법.
9. 단락 6 에 있어서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값이 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈청 샘플에서 측정되는 경우에 약 0.24 μmole/ℓ 또는 약 0.04 ㎎/ℓ 인 검정법.
10. 단락 6 에 있어서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값이 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3.0 ㎎/ℓ 인 검정법.
11. 단락 6 에 있어서, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값이 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈청 샘플에서 측정되는 경우에 약 0.5 ㎎/ℓ 내지 약 4.5 ㎎/ℓ 인 검정법.
12. 단락 6 에 있어서, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값이 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 2.3 ㎎/ℓ 인 검정법.
13. 단락 1-12 중 임의의 하나에 있어서, 샘플이 혈액 샘플, 혈청 샘플, 혈장 샘플, 소변 샘플, 구강 샘플, 및 타액 샘플로 이루어지는 군으로부터 선택되는 검정법.
14. 단락 1-13 중 임의의 하나에 있어서, 우울증이 주요 우울 장애인 검정법.
15. 단락 1-14 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 약 15 ㎎/일 내지 약 50 ㎎/일 인 검정법.
16. 단락 15 에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 약 20 ㎎/일 인 검정법.
17. 단락 15 에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 약 40 ㎎/일 인 검정법.
18. 단락 17 에 있어서, 폴레이트-포함 화합물이 하루에 두 번 약 20 ㎎ 투여물로 투여되는 검정법.
19. 단락 1-18 중 임의의 하나에 있어서, 상기 치료 섭생법이 항우울 약물을 추가로 포함하는 검정법.
20. 단락 19 에 있어서, 항우울 약물이 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 인 검정법.
21. 단락 20 에 있어서, 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자가 플루옥세틴, 시탈로프람, 파록세틴, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 또는 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 검정법.
22. 단락 1-21 중 임의의 하나에 있어서, 대상이 항우울제 단일요법에 불충분한 응답을 갖거나 저항성인 검정법.
23. 단락 1-22 중 임의의 하나에 있어서, SNP 의 존재 또는 부재를 탐지하는 것이 하이브리드형성 검정법, 증폭 검정법, 프라이머 연장 검정법, 올리고뉴클레오티드 결찰 검정법, 서열분석 검정법 또는 그들의 조합을 포함하는 검정법.
24. 단락 6-22 중 임의의 하나에 있어서, 조건을 탐지하는 것이 면역검정법, 면역조직화학 (IHC), 기체 크로마토그래피 (GC), 질량 분광분석법 (MS), 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 핵 자기 공명 (NMR) 분광분석법, 또는 유동세포분석법을 포함하는 검정법.
25. 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단된 인간 대상에서의 우울증의 하나 이상의 증상의 치료 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
a) 대상으로부터의 샘플을 분석하여 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 둘 이상의 조합 하나 이상의 존재 또는 부재를 확인하는 것:
(i) MTHFR 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨) 및 MTR 에 관한 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨); 및
(ii) GCH1 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨) 및 COMT 에 관한 2 개의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨), 여기에서 하나 이상의 조합의 존재는 폴레이트-포함 화합물에 대한 증상-감소 응답과 연관됨; 및
b) 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 치료 섭생법을 대상에게 투여하여 우울증의 하나 이상의 증상을 치료하는 것.
26. 단락 25 에 있어서, 치료 섭생법이 항우울 약물을 추가로 포함하는 방법.
27. 단락 26 에 있어서, 항우울 약물이 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 인 방법.
28. 단락 27 에 있어서, 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자가 플루옥세틴, 시탈로프람, 파록세틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 에스시탈로프람, 세르트랄린 및 그들의 조합인 방법.
29. 단락 25-28 중 임의의 하나에 있어서, rs1801133 에서의 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체의 존재 및 rs1805087 에서의 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체의 존재가 폴레이트-포함 화합물에 대한 증상-감소 응답과 연관되는 방법.
30. 단락 25-28 중 임의의 하나에 있어서, rs8007267 에서의 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체의 존재 및 rs4860 에서의 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체의 존재가 폴레이트-포함 화합물에 대한 증상-감소 응답과 연관되는 방법.
31. 단락 25-30 중 임의의 하나에 있어서, 우울증이 주요 우울 장애인 방법.
32. 단락 25-31 중 임의의 하나에 있어서, 우울증의 하나 이상의 증상이 우울 기분, 죄책감, 감소된 일 또는 흥미, 정신운동 지연, 초조, 정신 불안, 신체 불안, 일반 신체 증상, 인지 장애, 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
33. 단락 25-32 중 임의의 하나에 있어서, 대상이 비만인 방법.
34. 단락 33 에 있어서, 비만증이 대상에 존재하는 하기 조건 중 하나 이상을 특징으로 하는 방법:
a) 30 ㎏/㎡ 초과의 BMI 값;
b) 남성에서 40 인치 초과, 또는 여성에서 35 인치 초과의 허리 둘레;
c) 남성의 경우 0.95 초과 또는 여성의 경우 0.80 초과의 허리-엉덩이 비율; 및
d) 남성에서 약 25% 이상 또는 여성에서 약 32% 이상의 체지방률.
35. 단락 25-34 중 임의의 하나에 있어서, 샘플이 혈액 샘플, 혈청 샘플, 혈장 샘플, 소변 샘플, 구강 샘플 및 타액 샘플로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
36. 단락 25-35 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 약 15 ㎎/일 내지 약 50 ㎎/일 인 방법.
37. 단락 36 에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 약 20 ㎎/일 인 방법.
38. 단락 36 에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 약 40 ㎎/일 인 방법.
39. 단락 35-38 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 단일 일일 투여물로서 투여되는 방법.
40. 단락 25-38 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 하루에 둘 이상의 분할된 투여물로 투여되는 방법.
41. 단락 25-36, 38 또는 40 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 화합물이 하루에 두 번 투여물 당 약 20 ㎎ 투여되는 방법.
42. 단락 25-41 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 화합물이 경구 투여되는 방법.
43. 단락 25-42 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 화합물이 L-메틸폴레이트인 방법.
44. 단락 25-43 중 임의의 하나에 있어서, 대상이 항우울제 단일요법에 불충분한 응답을 갖거나 저항성인 방법.
45. 단락 25-44 중 임의의 하나에 있어서, 하나 이상의 바이오마커의 발현 수준을 측정하고 바이오마커(들)의 수준이 폴레이트-포함 화합물에 대한 증상-감소 응답과 연관되는지 여부를 확인하는 것을 추가로 포함하는 방법.
46. 단락 45 에 있어서, 부가적 바이오마커가 SAM, SAH, 4-HNE, hsCRP 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
47. 단락 45 에 있어서, 하기 조건 중 하나 이상이 충족되는 경우에 대상이 폴레이트-포함 화합물에 대한 증상-감소 응답을 가질 가능성이 높은 방법:
a) 예정된 기준 비율보다 작은 SAM 대 SAH 의 발현 비율 (SAM/SAH);
b) 제 1 예정된 기준 값보다 큰 4-HNE 의 발현 수준; 또는
c) 제 2 예정된 기준 값보다 큰 hsCRP 의 발현 수준.
48. 단락 47 에 있어서, SAM/SAH 의 예정된 기준 비율이 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈청 샘플에서 측정되는 경우에 약 4 내지 약 12 인 방법.
49. 단락 47 에 있어서, SAM/SAH 의 예정된 기준 비율이 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3.0 인 방법.
50. 단락 47 에 있어서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값이 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈청 샘플에서 측정되는 경우에 약 0.24 μmole/ℓ 또는 약 0.04 ㎎/ℓ 인 방법.
51. 단락 47 에 있어서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값이 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3.0 ㎎/ℓ 인 방법.
52. 단락 47 에 있어서, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값이 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈청 샘플에서 측정되는 경우에 약 0.5 ㎎/ℓ 내지 약 4.5 ㎎/ℓ 인 방법.
53. 단락 47 에 있어서, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값이 정상적, 건강한 대상으로부터의 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 2.3 ㎎/ℓ 인 방법.
54. 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단된 인간 대상에게 투여되는 항우울 약물의 효과성의 개선 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
대상이 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 의 하나 이상의 하기 조합을 보유하는 경우에 항우울 약물과의 조합으로 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 치료 조성물을 투여하는 것:
(i) MTHFR 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨) 및 MTR 에 관한 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨); 또는
(ii) GCH1 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨) 및 COMT 에 관한 2 개의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨).
55. 단락 54 에 있어서, 대상이 항우울제 단일요법을 받았던 방법.
56. 단락 54 또는 55 에 있어서, 대상이 항우울제 단일요법에 대해 불충분한 응답을 가졌던 방법.
57. 단락 56 에 있어서, 불충분한 응답이 임상 평가에 기초하는 방법.
58. 단락 54-57 중 임의의 하나에 있어서, 항우울 약물이 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 인 방법.
59. 단락 58 에 있어서, 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자가 플루옥세틴, 시탈로프람, 파록세틴, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 일원인 방법.
60. 단락 54-59 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 약 15 ㎎/일 내지 약 50 ㎎/일 인 방법.
61. 단락 60 에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 약 20 ㎎/일 인 방법.
62. 단락 61 에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 약 40 ㎎/일 인 방법.
63. 단락 54-62 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 단일 일일 투여물로서 투여되는 방법.
64. 단락 54-62 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 하루에 둘 이상의 분할된 투여물로 투여되는 방법.
65. 단락 54-60, 62 또는 64 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 화합물이 약 20 ㎎ 으로, 1 일 2 회 투여되는 방법.
66. 단락 54-65 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 화합물이 경구 투여되는 방법.
67. 단락 54-66 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 화합물이 L-메틸폴레이트인 방법.
68. 단락 54-67 중 임의의 하나에 있어서, 우울증이 주요 우울 장애인 방법.
69. 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단되고 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하기 SNP 중 둘 이상을 보유하는 인간 대상에서 우울증의 치료에서 사용하기 위한 폴레이트-포함 조성물:
(i) MTHFR 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨);
(ii) MTR 에 관한 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨);
(iii) GCH1 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨); 및
(iv) COMT 에 관한 2 개의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨).
70. 단락 69 에 있어서, 둘 이상의 SNP 가 MTHFR 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨) 및 MTR 에 관한 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨) 인 조성물.
71. 단락 69 에 있어서, 둘 이상의 SNP 가 GCH1 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨) 및 COMT 에 관한 2 개의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨) 인 조성물.
72. 단락 69-71 중 임의의 하나에 있어서, 우울증이 주요 우울 장애인 조성물.
73. 단락 69-72 중 임의의 하나에 있어서, 대상이 하나 이상의 항우울 약물을 받고 있는 조성물.
74. 단락 69-73 중 임의의 하나에 있어서, 둘 이상의 SNP 를 보유하는 대상에게 폴레이트-포함 조성물을 포함하는 보조 요법 및 항우울 약물이 투여되는 조성물.
75. 단락 74 에 있어서, 항우울 약물이 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 인 조성물.
76. 단락 69-74 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 화합물이 약 15 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 의 L-메틸폴레이트를 포함하는 조성물.
77. 단락 76 에 있어서, 폴레이트-포함 화합물이 약 20 ㎎ 의 L-메틸폴레이트를 포함하는 조성물.
78. 단락 69-77 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 화합물이 예정된 방출 프로파일을 갖는 조성물.
79. 단락 69-78 중 임의의 하나에 있어서, 예정된 방출 프로파일이 지속 방출인 조성물.
80. 단락 79 에 있어서, 예정된 방출 프로파일이 정상-상태 방출인 조성물.
81. 단락 69-78 중 임의의 하나에 있어서, 예정된 방출 프로파일이 맥동 방출인 조성물.
82. 단락 69-78 중 임의의 하나에 있어서, 예정된 방출 프로파일이 시간 제어 방출인 조성물.
83. 단락 69-82 중 임의의 하나에 있어서, 폴레이트-포함 조성물이 조성물의 투여 이후 3 내지 6 시간의 기간에 걸쳐 폴레이트-포함 화합물의 30% 이상을 방출하도록 제형화되는 조성물.
84. 하기를 포함하는, 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단된 인간 대상을 위해 치료 섭생법을 선별하는데 사용하기 위한 키트:
대상으로부터 취한 샘플에서 둘 이상의 하기 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 의 존재 또는 부재를 확인하기 위한 하나 이상의 시약:
(i) MTHFR 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨);
(ii) MTR 에 관한 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨);
(iii) GCH1 에 관한 하나 이상의 티민 "T" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨);
(iv) COMT 에 관한 2 개의 구아닌 "G" 대립인자를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨); 및
상기 키트의 사용에 관한 지침.
85. 단락 84 에 있어서, 하나 이상의 시약이 제한 효소, 올리고뉴클레오티드, 핵산 탐침, 폴리머라제 및 그들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 키트.
IV. 실시예
하기 실시예는 청구된 발명을 설명하기 위해 제공되며, 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1. SSRI 와의 조합으로 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료법에 관한 우울증 환자를 선별하기 위한 바이오마커의 식별.
주요 우울 장애 (MDD) 를 갖는 SSRI 저항성 외래환자 사이에서 6(S)-5-MTHF 의 이중 맹검, 플라시보-대조 연구를 수행하여 환자가 항우울 약물, 예를 들어, SSRI 에 더하여 폴레이트-포함 화합물 (예를 들어, 6(S)-5-MTHF) 을 투여받을 때 더 큰 효능 응답 (예를 들어, SNP 둘 모두에 의해 초래되는 상가 응답보다 큰 응답, 또는 SNP 단독에 의해 초래되는 응답보다 큰 응답) 과 연관되는 바이오마커의 특정 조합을 식별했다. 예를 들어, Papakostas GI et al., Am J Psychiatry, 169:1267-74 (2012) 참조.
다양한 조합의 2 가지 유전적 바이오마커, 1 가지 유전적 바이오마커 및 임상 특색을 우울증 환자에서 폴레이트-포함 화합물 (예를 들어, 6(S)-5-MTHF) 및 SSRI 을 포함하는 치료법의 효능에 대한 그들의 효과에 대해 평가했다. 특히, 평가된 특정 조합이 도 1B, 2, 4, 및 5 에 나타나 있다.
다양한 단일 마커 및 이중-바이오마커 조합이 환자가 폴레이트-포함 화합물 (예를 들어, 6(S)-5-MTHF) 및 SSRI 로 치료되었을 때 HAMD-17 점수, HAMD-28 점수, 또는 인지 및 신체 기능 설문 (CPFQ) 점수에 의해 평가되는 개선의 정도에 어떻게 영향을 미치는지의 결과가 도 1-6 에 나타나 있다. 효능 효과를 기준선 (예를 들어, 치료받지 않은 대상) 과 비교하여 제 I 상 및 제 II 상의 마지막까지 HAMD-17 점수, HAMD-28 점수, 또는 HAMD-28 에서의 평균 변화를 측정함으로써 확인한다.
도 2 는 환자가, 예를 들어, SSRI 에 대한 보조약으로서 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법으로 치료된 후에 HAMD-28 또는 HAMD-7 값에 대한 MDD 환자에서의 표시된 조건 (2 개의 SNP 마커의 조합, 또는 1 개의 SNP 마커 및 비만증 지표, 예를 들어, BMI>30 ㎏/㎡ 의 조합) 의 존재 또는 부재의 효과를 보여주는 한 세트의 결과 표이다.
도 3 은 환자가, 예를 들어, SSRI 에 대한 보조약으로서 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법으로 치료된 후에 HAMD-7 값에 대한 MDD 환자에서의 표시된 조건 (단일 SNP 마커) 의 존재 또는 부재의 효과를 보여주는 한 세트의 결과 표이다.
도 4 는 환자가, 예를 들어, SSRI 에 대한 보조약으로서 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법으로 치료된 후에 HAMD-28 또는 HAMD-7 값에 대한 MDD 환자에서의 표시된 조건 (1 개의 SNP 마커 및 비만증 지표, 예를 들어, BMI>30 ㎏/㎡ 의 조합) 의 존재 또는 부재의 효과를 보여주는 한 세트의 결과 표이다.
도 5 는 환자가, 예를 들어, SSRI 에 대한 보조약으로서 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법으로 치료된 후에 CPFQ 값에 대한 MDD 환자에서의 표시된 조건 (2 개의 SNP 마커의 조합, 또는 1 개의 SNP 마커 및 비만증 지표, 예를 들어, BMI>30 ㎏/㎡ 의 조합) 의 존재 또는 부재의 효과를 보여주는 한 세트의 결과 표이다.
도 6 은 환자가, 예를 들어, SSRI 에 대한 보조약으로서 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료 섭생법으로 치료된 후에 CPFQ 값에 대한 MDD 환자에서의 표시된 조건 (단일 SNP 마커) 의 존재 또는 부재의 효과를 보여주는 한 세트의 결과 표이다.
도 7A-B 는 임상 연구의 플라시보 (항우울제가 폴레이트-포함 화합물 없이 투여됨) 또는 폴레이트-포함 치료법 (폴레이트-포함 화합물이 항우울제에 대한 보조약으로서 투여됨) 암 내에서 바이오마커 양성 vs. 바이오마커 음성 대상을 비교하는 유전적 조정인자 (예를 들어, 인종, 연령, 성별, 및 BMI) 의 효과에 대한 통계 분석을 보여주는 한 세트의 결과 표이다. 결과는 모든 명시된 유전적 조정인자 (예를 들어, 인종, 연령, 성별, 및 BMI) 에서 MTR 2756 AG 또는 GG 유전자형 [연관되는 단일-뉴클레오티드 다형성 (SNP) rs1805087] 에 양성인 대상에 관한 이러한 SNP 에 음성인 대상에 비해 통계적으로 유의한 치료 효과를 보여준다. COMT CC (rs4633) 또는 GG (rs4680) SNP 에 양성인 대상이 또한 하나 이상의 유전적 조정인자 카테고리에서 통계적으로 유의한 치료 효과를 보여준다.
도 8A-B 는 임상 연구의 플라시보 및 폴레이트-포함 치료 암 내에서 바이오마커 양성 대상의 응답 비율을 보여주는 한 세트의 결과 표이다. 응답자는 평가 기간에 걸쳐 HAMD-28 에서 약 50% 이상의 감소에 의해 시사된다.
도 1B 에서의 결과 요약 표는 2 가지 바이오마커의 조합을 MDD 환자에서 그들의 감소하는 효과의 순서로 나열한다 (즉, HAMD-28 에서 더 큰 감소를 초래하는 SNP 마커가 표에서 더 먼저 나열되어 있다). 각각의 개별 마커에 의해 초래되는 응답의 합계보다 큰 치료 응답을 보이는 2 가지 바이오마커의 조합 (HAMD-28 에서의 변화에 의해 확인됨) 은 더 어두운 색조로 강조표시되어 있으며, 이들은 도 1B 에서 보여지는 바와 같이 (A+O), (K+P), (K+Q), (B+Q), (C+O), (C+K), (B+O), (C+H), (A+G), 및 (A+C) 이며, 각각의 상응하는 SNP 에 관한 알파벳 식별자는 도 1A 에 열거되어 있다. 1 가지 마커 단독에 의해 나타나는 응답보다 큰 치료 응답을 보이는 2 가지 바이오마커의 조합 (HAMD-28 에서의 변화에 의해 확인됨) 은 더 밝은 색조로 강조표시되어 있으며, 예를 들어, 도 1B 에서 보여지는 바와 같이 (O+P) 이다. 1 가지 마커 단독에 의해 나타나는 응답과 비슷하거나 그것보다 작은 치료 응답을 보이는 2 가지 바이오마커의 조합 (HAMD-28 에서의 변화에 의해 확인됨) 은 강조표시되어 있지 않으며, 예를 들어, 도 1B 에서 보여지는 바와 같이 (O+Q) 이다.
도 1B 에서의 결과 표는 2 가지 바이오마커의 조합을 MDD 환자에서 그들의 감소하는 효과의 순서로 나열하지만, 유전자에서 정상적 대립인자를 보유하는 MDD 환자에 비해 특정 바이오마커 조합을 보유하는 MDD 환자가 폴레이트-포함 화합물로 치료되었을 때 모든 이들 강조표시된 이중-바이오마커 조합이 HAMD-28 에서 유의한 변화를 나타냈으므로, 강조표시된 조합 (즉, 어두운 및 밝은 강조표시에 의해 표시된 것들) 중에서, 하나의 이중-바이오마커 조합이 또다른 것보다 본원에 기재된 검정법, 방법, 시스템, 및 키트에서 사용하기에 더욱 신뢰할 수 있는 예측인자라고 해석되어서는 안된다.
실시예 2. 폴레이트-함유 증대 요법 (SSRI 를 포함) 에 관한 환자를 선별하는 예시적 방법 및 그러한 요법에 적용된 MDD 환자의 개인화된 예후
폴레이트-포함 화합물, 예를 들어, DEPLIN®15 에 의한 MDD 치료의 증대에 대한 이중 맹검 플라시보 대조 다센터 연구에 기초하여 (여기에서, 36 명의 환자가 폴레이트-포함 화합물, 예를 들어, DEPLIN® 15 를 수령했고, 기준선 측정값으로부터 그들의 HAMD-28 에서 감소를 보였음), 시험의 패널 (Panel of Tests) (PT) 에 기재된 바와 같은 하나 이상의 조건에서 상응하는 "값" (이후 더욱 상세히 제시됨) 으로 진단받은 환자는, 일반적으로 하기 표에 나타난 바와 같이 예상되는 HAMD-28-감소에 따라 응답했다.
따라서, MMD 환자의 치료 및/또는 MMD 환자에 의해 수령되는 항우울 약물의 효과성의 확인 또는 개선 방법이 또한 본원에서 제공된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 상기 방법은 포함할 수 있다 (1) 치료 저항성 MDD 환자를 선별하는 것 (예를 들어, 세부사항에 대해 하기 단계 1 참조); 및 (2) MDD 환자의 시험 샘플에 대해 시험의 패널 (PT) 을 수행하는 것 (예를 들어, 세부사항에 대해 하기 단계 2 참조). 일부 구현예에서, PT 결과가 하기 표 5 에 나타난 바와 같이 하나 이상의 코드 그룹화를 보이는 경우에, 환자는 항우울 약물 및 폴레이트-포함 화합물 (예를 들어, DEPLIN®15) 을 포함하는 치료 섭생법을 권고받을 수 있다. 일부 구현예에서, PT 결과가 하기 표에 나타난 바와 같은 하나 이상의 코드 그룹화를 보이는 경우에, 항우울 약물 (예를 들어, SSRI) 과의 조합으로 폴레이트-포함 화합물 (예를 들어, DEPLIN®15) 을 포함하는 최소 4 주의 치료로 기준선 값 (예를 들어, 기준선 방문에서 측정된 값) 으로부터 HAMD-28 에서의 상응하는 감소가 달성될 수 있을 것으로 예상될 수 있다.
단계 1: 치료-저항성 MDD 환자를 스크리닝하여 (a) 그들이 MDD 에 관한 DSM-IV 기준을 만족시키는지 여부; 및 (b) 그들이 충분한 용량의 SSRI 를 수령하고 SSRI 의 하나 이상의 과정에 충분히 응답하지 않았는지 여부를 확인한다. 환자가 스크린 기준 (a) 및 (b) 둘모두를 만족시키는 경우에, 의사가 아래 기재된 바와 같은 시험의 패널 (PT) 을 지시할 것이 권고된다.
단계 2: 아래 제시된 바와 같은 시험의 패널 (PT) 의 예를 수행할 수 있다.
Figure pct00015
위에 제시된 바와 같은 시험의 패널 (PT) 을 수정하여 본원에 기재된 바이오마커 중 하나 이상 또는 임의의 조합을 삭제 또는 추가, 또는 52 가지 이중-바이오마커 조합 (표 3 참조) 중 하나 이상 또는 10 가지 상승작용적 이중-바이오마커 조합 (표 4 참조) 중 하나 이상을 포함시킬 수 있다.
단계 3: 단계 (2) 의 PT 에 열거된 조건의 시험 결과에 기초하여, 양성으로 (즉, 결정 Y 로) 시험된 임의의 PT (항목 A 내지 F) 를 식별하고, 그 후 "코드" 의 알파벳 순서로 기록했으며, 가장 큰 수의 코드가 아래 표에 나타나 있다. 코드 그룹화를 소정의 환자의 PT 에 대해 선별한 후에, 코드 그룹화에 상응하는 "95% CI" (95% 신뢰 구간) 를 검토할 수 있다. 일부 구현예에서, CI 의 상한이 0 미만인 경우에, 기준선 값으로부터의 HAMD-28 감소는 유의할 것이다. 다른 구현예에서, CI 의 상한이 0 초과인 경우에, 기준선 값으로부터의 HAMD-28 감소는 신중하게 해석되어야 한다.
단계 4: 기준선으로부터의 HAMD-28 에서의 예상된 감소는, 예를 들어, 다음과 같이 확인될 수 있다:
(a) 환자가 PT 의 오직 단일 히트를 갖는 경우에 (즉, 하나의 조건이 양성임), 기준선으로부터의 HAMD-28 감소는 코드 "ALL" 에 기초할 수 있다; 또는
(b) 환자가 PT 의 이중 히트를 갖는 경우에 (즉, 2 가지 조건이 양성임), 기준선으로부터의 HAMD-28 감소는 표 5 에 나타난 바와 같이 A, B, C, E 또는 "ALL" 로부터 수득되는 최고 응답 (즉, HAM-D-28 에서의 최고 변화) 에 기초할 수 있다. 일부 구현예에서, 이중 히트가 "D+F" 인 경우에, 감소는 코드 "ALL" 에 기초할 수 있다;
(c) 환자가 PT 의 3중 히트를 갖는 경우에 (즉, 3 가지 조건이 양성임), 기준선으로부터의 HAMD-28 감소는 표 5 에 나타난 바와 같이 최선 조합 (즉, 2-코드 조합 중 최선) 으로부터 수득되는 최고 응답 (즉, HAM-D-28 에서의 최고 변화) 에 기초할 수 있다. 오직 예로서, 환자가 PT 의 A, C 및 E 에서 3중 히트를 갖는 경우에, 가능한 2-코드 조합은 A+C, A+E 및 C+E 이다. 이들 조합 중에서, 조합 "A+E" 이 표 5 에 나타난 바와 같이 최고 HAMD-28 감소에 상응하므로, 조합 "A+E" 은 최고 HAMD-28 감소에 상응하는 최선 조합으로 여겨진다. 그러나, 3중 히트가 "D+F" 를 함유하는 경우에, HAM-D-28 감소는 단일 코드 A, B, C, E 또는 "ALL" 로부터 수득되는 최고 응답에 기초할 것이다;
(d) 표 5 에서 음성 HAMDΔ 숫자는 시험 2 기준선 HAMD-28 (~24.47) 로부터의 잠재적 감소를 반영한다. HAMDΔ 숫자는 환자가 Deplin®15 증대 요법 (SSRI 를 포함) 에 응답하여 4 주 내에 얻을 수 있는 HAMD-28 척도에서의 예상되는 감소를 나타낸다. 일부 구현예에서, 실제의 감소는 아래 표 5 에 나타난 바와 같이 95% 내에서 어디에서도 속할 수 있다.
표 5: 다양한 코드 조합에 대한 24.47 의 시험 2 의 평균 기준선에 기초하는 예상되는 HAMD-28 감소.
Figure pct00016
실시예 3. 바이오마커 수준 및 유전자형에 의해 계층화된 우울증 환자에서 보조 L-메틸폴레이트 15 ㎎ 의 효과: 무작위 임상 시험으로부터의 결과
이 실시예는 우울증을 갖는 것으로 진단되거나 우울증을 가질 위험에 처한 인간 환자에게 투여되는 항우울 약물 (예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자) 의 효과성의 개선 방법을 설명한다. 상기 방법은 환자가 하나 이상의 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP) 을 보유하는지 여부를 확인하는 것을 포함하며, 여기에서 SNP 는 폴레이트-포함 화합물, 예를 들어, L-메틸폴레이트와의 조합으로 투여되었을 때 항우울 약물의 증가된 효과성과 연관된다. 이 실시예는 또한 인간 대상에서 우울증의 하나 이상의 증상 (예를 들어, 우울 기분, 죄책감, 감소된 일 또는 흥미, 정신운동 지연, 초조, 정신 불안, 신체 불안, 일반 신체 증상, 인지 장애, 또는 그들의 임의의 조합) 의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 1) 우울증을 갖는 것으로 진단되거나 우울증을 가질 위험에 처하고, 2) 폴레이트-포함 화합물에 대한 양성-증상-감소 응답과 연관되는 조합 (예를 들어, 복수) 의 특정 SNP 를 보유하는 대상에게 폴레이트-포함 화합물, 예를 들어, L-메틸폴레이트를 투여하는 것을 포함한다.
특정 유전적 또는 생물학적 마커의 존재는 주요 우울증에 관한 요법에 대한 불충분한 응답을 예측할 수 있다. 이 분석의 목적은 단독으로 및 보조 L-메틸폴레이트 15 ㎎ vs. SSRI 에 대한 불충분한 응답자의 시험으로부터의 플라시보의 항우울제 효능과의 조합으로 특정 생물학적 및 유전적 마커의 효과를 평가하는 것이었다. 이것은 순차 병렬 비교 디자인 (Sequential Parallel Comparison Design) (SPCD) 을 사용하는 이중 맹검, 무작위, 플라시보-대조 시험이었다. SSRI-저항성 우울증을 갖는 외래환자는 L-메틸폴레이트 15 ㎎/일 을 60 일 동안, 플라시보를 30 일 동안, 그에 뒤이어 L-메틸폴레이트 15 ㎎/일 을 30 일 동안, 또는 플라시보를 60 일 동안 수령했다. 플라시보에 비해 L-메틸폴레이트에 대한 치료 응답에 대한 선별된 생물학적 및 유전적 마커 개별 및 조합의 기준선 수준의 효과를 평가했다. 75 명의 환자를 등록했다. 기준선에서 특정 생물학적 (체질량지수 [BMI] ≥ 30 ㎏/㎡, 높은 민감성 C-반응성 단백질 [hsCRP] 또는 4-히드록시-2-노네날 [4-HNE], 낮은 S-아데노실메티오닌/S-아데노실호모시스테인 [SAM/SAH] 비율) 및 유전적 마커를 갖는 환자는 플라시보에 비해 L-메틸폴레이트의 경우에 HDRS-28 에서 기준선으로부터의 유의하게 (p≤0.05) 더 큰 통합된 평균 변화를 가졌다. 대부분의 유전적 마커에서 플라시보에 비해 L-메틸폴레이트의 경우에 CGI-I 에서 기준선으로부터의 통합된 평균 변화가 유의하게 더 컸다. 기준선 생물학적 및 유전적 마커의 대부분의 조합은 플라시보에 비해 L-메틸폴레이트의 경우에 HDRS-28 점수에 관한 기준선으로부터의 통합된 평균 변화에서 유의하게 (p≤0.05) 더 큰 감소를 예측했다. 요약하면, 염증 또는 대사와 연관되는 바이오마커 또는 L-메틸폴레이트 합성 및 대사와 연관되는 게놈 마커는 15 ㎎ L-메틸폴레이트를 포함하는 보조 요법에 대해 응답성인 SSRI-저항성 MDD 을 갖는 환자를 식별할 수 있다.
다수의 항우울 약물의 이용가능성에도 불구하고, 주요 우울 장애 (MDD) 를 갖는 환자의 60% 초과가 그들의 제 1 항우울제 치료 후에 증상의 완전한 차도를 경험하는데 실패하고, 회복한 환자의 대부분이 악화 또는 재발을 경험한다 (Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, et al., Am J Psychiatry, 163:1905-1917 (2006); Papakostas GI, Int J Neuropsychopharmacol, 15:841-854 (2012)). 이 실시예는 임상적 및 생물학적 마커를 사용함으로써 더욱 효과적인 치료 전략에 대한 개선된 성공률을 갖는 특정 환자의 식별 방법을 기재한다.
대사 시스템에서의 교란이 MDD 의 병리생리학 및 경과에서 연루된다는 것이 시사된 바 있다 (McIntyre RS, Soczynska JK, Konarski JZ, et al., Ann Clin Psychiatry, 19:257-264 (2007); Vogelzangs N, Beekman AT, Boelhouwer IG, et al., J Clin Psychiatry, 72:598-604 (2011); Papakostas GI, Shelton RC, Kinrys G, et al., Mol Psychiatry, 18:332-339 (2013)). 예를 들어, 전향 코호트 연구는 우울증 및 합병 대사 증후군을 갖는 참가자가 만성, 재발성 우울증을 발달시킬 위험이 더 높다는 것을 발견했다 (Vogelzangs N, Beekman AT, Boelhouwer IG, et al., J Clin Psychiatry, 72:598-604 (2011)). 이와 병행하여, 최근에, 상승된 인터루킨-6 (IL-6), 종양 괴사 인자 알파 (TNFα), 및 높은 민감성 C-반응성 단백질 (hsCRP) 수준을 특징으로 하는 손상된 세포 면역 및 염증과 MDD 사이의 연관이 인식되었다 (Papakostas GI, Shelton RC, Kinrys G, et al., Mol Psychiatry, 18:332-339 (2013); Blume J, Douglas SD, Evans DL, Brain Behav Immun., 25:221-229 (2011); Miller AH, Maletic V, Raison CL, Biol Psychiatry, 65:732-741 (2009); Simon NM, McNamara K, Chow CW, et al., Eur Neuropsychopharmacol., 18:230-233 (2008)). 게다가, 뇌 내의 염증 경로의 활성화는 또한 MDD 의 신경병리학적 특징을 초래하는 산화 스트레스에 기여할 수 있다 (Miller AH, Maletic V, Raison CL, Biol Psychiatry, 65:732-741 (2009); Ng F, Berk M, Dean O, et al., Int J Neuropsychopharmacol., 11:851-876 (2008); Stafford L, Berk M., J Clin Psychiatry 72:1229-1235 (2011)). 심장 개입시술을 위해 입원한 환자의 전향 연구에서, 항염증 및 항산화 특성을 갖는 스타틴의 사용이 9 개월에 MDD 의 위험의 유의한 감소와 연관되었다 (Ng F, Berk M, Dean O, et al., Int J Neuropsychopharmacol., 11:851-876 (2008); Stafford L, Berk M., J Clin Psychiatry 72:1229-1235 (2011)).
폴레이트 결핍증, 대사 조절곤란 및 염증 사이의 연관이 관찰되었다 (Vogelzangs N, Beekman AT, Boelhouwer IG, et al., J Clin Psychiatry, 72:598-604 (2011); Blume J, Douglas SD, Evans DL, Brain Behav Immun., 25:221-229 (2011); Miller AH, Maletic V, Raison CL, Biol Psychiatry, 65:732-741 (2009); Simon NM, McNamara K, Chow CW, et al., Eur Neuropsychopharmacol., 18:230-233 (2008)). MDD 을 치료함에 있어서 엽산, 및 그것의 생물학적 활성 형태, L-메틸폴레이트의 유익이 인식되었다; 또한 최근에 폴레이트 결핍증 및 MDD 에 관한 증가된 위험, 감소된 항우울제 효과성, 및 질병의 더욱 만성 경과 사이의 열결이 인식되었다 (Vogelzangs N, Beekman AT, Boelhouwer IG, et al., J Clin Psychiatry, 72:598-604 (2011); Ginsberg LD, Oubre A, Daoud Y, Innov Clin Neurosci., 8:19-28 (2011); Fava M., J Clin Psychiatry, 68 Suppl 10:4-7 (2007); Fava M, Borus JS, Alpert JE, et al., Am J Psychiatry, 154:426-428 (1997); Papakostas GI, Petersen T, Mischoulon D, et al., J Clin Psychiatry, 65:1096-1098 (2004)). 더욱 최근에, 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI) 에 대해 충분한 응답을 달성하지 않는 MDD 환자에서의 무작위, 플라시보-대조 시험으로부터의 결과가 공개되었으며, 상기 연구는 순차 병렬 비교 디자인 (SPCD) 을 사용하여 플라시보에 비해 15 ㎎/일 의 L-메틸폴레이트를 포함하는 보조 치료에서의 더 큰 효능을 입증했다 (Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, et al., Am J Psychiatry, 169:1267-1274 (2012)).
이 실시예는 대사 또는 염증 상태의 마커에 초점을 맞추어 기준선 바이오마커 수준 또는 유전자형의 함수로서 플라시보와 비교되는 15 ㎎ 의 L-메틸폴레이트의 치료 효과를 기술한다. 구체적으로, 이 실시예는 또한 저폴레이트증 및 대사 교란 뿐만 아니라 염증 사이의 관계, 예를 들어, 기준선에서 대사 또는 염증 상태 사이의 상호작용 (이들 영역으로부터의 특정 마커를 사용하여 정의됨) 및 15 ㎎/일 의 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 증대에 의한 치료 결과를 설명한다. 또한, 이 실시예는 테트라히드로바이오프테린 (BH4)-의족적 모노아민 합성의 증강에 있어서 L-메틸폴레이트의 역할에 비추어 상호작용을 보여준다 (Hyndman ME, Verma S, Rosenfeld RJ, et al.. Am J Physiol Heart Circ Physiol 282:H2167-2172 (2002)). MDD 및 적혈구 폴레이트, 모노아민 신경전달물질, 및 뇌척수액 BH4 의 수준 사이의 유의한 상관관계가 관찰되었다. 게다가, BH4 는 신경 말단으로부터 신경전달물질의 시냅스전 방출을 조절한다 (Bottiglieri T., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 29:1103-12 (2005)). 마지막으로, 이 실시예는 또한 1-탄소 사이클 대사와 연관되는 마커의 영향 및 치료 결과를 보여준다.
방법
이 보고는 SSRI-저항성 MDD 을 갖는 환자를 위한 보조 요법으로서의 15 ㎎ L-메틸폴레이트의 다센터, 60-일, 무작위, 이중 맹검 시험으로부터의 탐사 분석으로부터의 결과를 제공한다 (Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, et al., Am J Psychiatry, 169:1267-1274 (2012)). 이 연구는 Fava M, Evins AE, Dorer DJ, et al., Psychother Psychosom, 72:115-127 (2003) 의 순차 병렬 비교 디자인 (SPCD) 에 따라 2 개의, 30-일 상 (제 I 상 및 제 II 상) 으로 나뉘어졌다. 연구 디자인 및 결과는 이전에 기재되었으나 (Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, et al., Am J Psychiatry, 169:1267-1274 (2012)) 아래 간략히 요약되어 있다. 연구 프로토콜은 하기 기관 감사 위원회 (IRB) 에 의해 검토 및 승인되었다: Massachusetts General Hospital, Partners Human Research Office; Rush University Medical Center, Research and Clinical Trials Administration Office; Goodwyn IRB; University of California, San Diego, Human Research Protections Program; University of Cincinnati Medical Center, Institutional Review Board Office; Vanderbilt University, Institutional Review Board; 및 University of Pennsylvania, Office of Regulatory Affairs. 임의의 연구 절차를 수행하기 전에 고지에 입각한 동의를 모든 연구 환자로부터 수득했다 (ClinicalTrials.gov Registration Number NCT00955955).
환자 선별
MDD 의 현재 삽화에 관한 DSM-IV 기준을 만족시키는 연령 18-65 세의 성인은 그들이 스크리닝 및 기준선 방문에서 12 이상의 Quick Inventory of Depressive Symptoms-Self Report (QIDS-SR) 점수를 갖는 경우에 적격이었다. 환자는 8 주 이상의 MDD 의 현재 삽화 동안 충분한 투여량 (20 ㎎/일 이상의 플루옥세틴, 시탈로프람, 또는 파록세틴, 10 ㎎/일 이상의 에스시탈로프람, 및 50 ㎎/일 이상의 세르트랄린으로서 정의됨) 에서 SSRI 로 치료받아야 했으며, 이것은 Massachusetts General Hospital (MGH) Antidepressant Treatment Response Questionnaire (ATRQ) (Chandler GM, Iosifescu DV, Pollack MH, et al., CNS Neurosci Ther., 16:322-325 (2010)) 를 사용하여 평가되었다. 환자는 또한 지난 4 주 동안 안정적 SSRI 투여량을 받아야 했다. 현재 삽화 동안 2 개 초과의 충분한 항우울제 시험에 실패한 경우에 환자를 배제했다. 스크리닝으로부터 기준선까지 QIDS-SR 총 점수에서 우울 증상의 25% 이상의 감소를 나타내는 환자를 배제했다.
연구 절차
서로 14 일 내에 발생한 스크리닝 및 기준선 방문 동안 적격성을 평가했다. 기준선 방문 동안 적격인 환자를 이전에 기재된 SPCD 를 사용하여 연구에 등록했다 (Fava M, Evins AE, Dorer DJ, et al., Psychother Psychosom, 72:115-127 (2003)). 환자를 3 개의 치료 군 중 하나에 무작위배정했으며, 그들은 일차 연구 센터에 의해 생성된 무작위화 코드를 사용하여 제 I 상 및 제 II 상 동안 플라시보-플라시보, 플라시보-L-메틸폴레이트 15 ㎎/일, 또는 L-메틸폴레이트-L-메틸폴레이트 15 ㎎/일 을 수령했다. 각각의 상은 지속기간이 30 일이었다. 연구 방문은 10 일 마다 이루어졌으며, 그 동안 수반 SSRI 는 일정하게 유지되었고, 연구 약제를 용인할 수 없는 환자를 연구에서 철수시켰다. 환자 및 연구자는 연구 배정에 대해 맹 (blind) 이었다.
환자를 각각의 연구 방문에서 Hamilton 우울증 평가 척도 (Hamilton Depression Rating Scale) (HDRS) 로 평가했다. 또한, 증상 응답을 HAMD-7 (McIntyre R, Kennedy S, Bagby RM, et al., J Psychiatry Neurosci, 27:235-239 (2002)), 인지 및 신체 기능 설문 (Cognitive and Physical Function Questionnaire) (CPFQ) (Fava M, Iosifescu DV, Pedrelli P, et al., Reliability and validity of the MGH Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ). Psychother Psychosom 78:91-97 (2009)), 및 임상 포괄 인상 척도 (Clinical Global Impression Scale) (CGI-S) (Guy W. Ecdeu. Assessment Manual for Psychopharmacology - Revised (DHEW Publ No ADM 76-338). Rockville, MD, U.S. Department of Health, Education, and Welfare, Public Health Service, Alcohol, Drug Abuse, and Mental Health Administraion, NIMH Psychopharmacology Research Branch, Division of Extramural Research Programs (1976)) 로 평가했다. 신장 및 체중을 측정하고, BMI 를 ㎏/㎡ 로 계산했다. 기준선 혈액 샘플을 수집하여 혈장 hsCRP, 4-히드록시-2-노네날 [4-HNE] 의 기준선 수준, 및 낮은 S-아데노실메티오닌/S-아데노실호모시스테인 [SAM/SAH] 비율을 평가했다. 또한 a) 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 에 대한 C677T, 1298C, 및 G1793A 유전자형; b) 메티오닌 신타제 리덕타제 (MTRR) 에 대한 A66G 유전자형; 및 c) 메티오닌 신타제 (MTR) 에 대한 A2756G 유전자형에 관한 유전적 다형성을 평가했다. 부가적 분석을 위해, 기준선 샘플을 칼슘 채널, 전압-의존적, L 유형, 알파 1C 서브유닛 (CACNA1C); 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT); DNA (시토신-5-)-메틸트랜스퍼라제 3 베타 (DNMT3B); 도파민 수용체 D2 (DRD2); 폴레이트 히드롤라제 1 (FOLH1); GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1); GTP 시클로히드롤라제 1 피드백 조절 단백질 (GCHFR); 및 용질 캐리어 패밀리 19 (폴레이트 수송체), 멤버 1 (또한 SLC19A1 또는 환원된 폴레이트 캐리어 (RFC1) 로서 알려짐) 에 관한 유전적 다형성에 대해 평가했다 (표6).
표 6. 탐사 분석에서 검토된 유전적 마커의 목록
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검정 방법
혈청 hsCRP 를 상업적으로 입수가능한 키트 라텍스 입자 증강 면역탁도계 검정법 (Pointe Scientific, Inc., Canton, MI) 에 의해 측정했다. 탁도 (흡광도) 를 ACE Alera 임상 화학 분석기 (Alpha Wassermann, West Caldwell, NJ) 에서 판독했다. 혈장 4-HNE 를 효소 면역검정법 (OxiSelect HNE-His adduct ELISA kit, Cell Biolabs, Inc., San Diego, CA) 을 사용하여 혈장에 존재하는 HNE-His 단백질 부가물의 양의 분석에 의해 측정했다. 혈장 SAM 및 SAH 를 이전에 기재된 안정적-동위원소 희석 액체 크로마토그래피-전기분무 이온화 탠덤 질량 분광분석법 (Inoue-Choi M, Nelson MH, Robien K, et al., Int J Mol Epidemiol Genet, 3:160-173 (2012)) 에 의해 확인했다. 유전적 다형성의 존재의 확인을 전혈로부터 정제된 DNA 에 대해 DNeasy 혈액 및 조직 키트 (Qiagen Inc, Valencia, CA) 를 사용하여 수행했다. 유전자형분석을 MassArray 플랫폼 (Sequenom, Inc., San Diego, CA) 을 사용하여 수행했다.
통계 분석
탐사 분석을 위해, 통합된 치료 효과를 Fava M, Evins AE, Dorer DJ, et al., Psychother Psychosom, 72:115-127 (2003) 의 SPCD 에 따라, 연구의 2 개의 상을 통하여 통합된, L-메틸폴레이트 및 플라시보 군에 대한 기준선으로부터 종점까지의 평균 변화에서의 평균 차이에 의해 평가했다. 플라시보와 비교되는 L-메틸폴레이트에 의한 HDRS-28 에서의 응답에 대한 바이오마커의 효과를 BMI (≥30 또는 <30 ㎏/㎡), hsCRP 수준 (중간 기준선 값 ≥ 또는 <2.25 ㎎/L), SAM/SAH 비율 (중간 기준선 값 ≥ 또는 <2.71), 및 4-HNE 수준 (중간 기준선 수준 ≥ 또는 <3.28 ㎍/mL) 에 의해 계층화했다. 나아가, 유전자형의 분자 다형성의 존재를 측정했다. 상승된 BMI, SAM/SAH 의 낮은 비율, hsCRP, 및 4-HNE 의 상승된 혈장 수준, 및 분자 다형성을 더 큰 통합된 (SPCD 에 따른 제 I 상 및 제 II 상) 약물/플라시보 차이의 예측인자로서 평가했다.
표준 SPCD 분석 접근법을 이용하여 연구 효능 데이타를 분석했다. 구체적으로, 치료 의도/마지막 관찰 이월 (intent-to-treat/last observation carried forward) (ITT/LOCF) 접근법을 제 I 상 동안 L-메틸폴레이트로 치료된 환자에 이용했다. 관심의 제 II 상 데이타세트는 제 I 상 동안 플라시보로 치료되고 제 I 상을 완료하고, 제 I 상 동안 HDRS 에서 임상 응답을 경험하지 않고 제 II 상에 입장한 환자로 한정되었다. LOCF 접근법을 제 II 상에 관한 데이타세트에 적용했으며, 제 I 상의 마지막 방문/제 II 상의 첫번째 방문은 새로운 기준선 방문으로서의 역할을 했다. 제 I 상 동안 L-메틸폴레이트 및 플라시보를 비교하는 ITT/LOCF 데이타를 SPCD 에 관한 모델에 따른 제 II 상에서 L-메틸폴레이트 및 플라시보를 비교하는 데이타와 조합했고, Fava M, Evins AE, Dorer DJ, et al., Psychother Psychosom, 72:115-127 (2003) 에 개요서술된 일반적 접근법을 사용하여 체중 (w=0.50) 및 무작위화 분율 (a=0.333) 을 사용하여 분석했다.
이분 척도를 이분 결과에 관한 방법에 따라 분석했으며 (Fava M, Evins AE, Dorer DJ, et al., Psychother Psychosom, 72:115-127 (2003)), 한편 외견상으로는 관계 없는 회귀 분석을, 기준선 점수에 대해 제어하여, 연속적 결과의 비교에 이용했다 (Tamura RN, Huang X., Clin Trials, 4:309-317 (2007)). 모든 시험을 양측 (two-tailed) 으로서 수행했으며, 알파를 0.05 로 설정했다. HDRS-28 에서 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 대한 기준선으로부터 종점까지의 통합된 평균 변화를 각각의 바이오마커 및 유전적 마커에 대해 계층화했다. 치료 효과, 효과 크기 (표준 편차에 의해 나누어진 평균 사이의 차이), 및 95% 신뢰 구간 (CI) 을 각각의 바이오마커에 대해 계산했다. 또한, 군 내 분석 (within group analysis), HDRS-28 응답 비율 (기준선으로부터 50% 이상 감소), 오즈비, 및 치료가 필요한 수를 확인했다. 군 내 분석을 L-메틸폴레이트 (제 I 상에서 또는 플라시보 비-응답자로서 제 II 상에서) 또는 플라시보 (제 I 상에서 또는 플라시보 비-응답자로서 제 II 상에서) 를 수령한 개체에 대해 별개로 바이오마커 또는 유전적 마커 상태를 노출하여 수행했다. 개체가 그들의 바이오마커 상태에 기초하여 무작위화되지 않았으므로, 군 내 분석을 연령, 성별, 인종, 및 BMI 뿐만 아니라 HDRS-28 의 기준선 수준을 포함하는 잠재적 혼란인자에 관해 조정했다. 최종 모델에서 예측인자의 수를 감소시키기 위해 연속적 HDRS-28 에 관한 선형 회귀를 사용하여 이원 결과에 대한 성향 점수 계층화된 분석을 통하여 조정을 실시했다.
결과
전체적으로, 74 명의 환자가 데이타를 제공했고, 61 명 (81.3%) 이 연구를 완료했다. 연구의 일차 분석으로부터의 상세한 결과 (플라시보와 비교되는 15 ㎎ L-메틸폴레이트의 효능, 안전성, 용인성) 는 다른 곳에서 공개되었다 (Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, et al., Am J Psychiatry, 169:1267-1274 (2012)). 모든 분석을 위해, 연구의 제 I 상 및 제 II 상 둘 모두로부터의 결과를 SPCD 방법 (Fava M, Evins AE, Dorer DJ, et al., Psychother Psychosom, 72:115-127 (2003)) 에 따라 통합했다. HDRS-28 에서 기준선으로부터의 통합된 (제 I 상 및 제 II 상) 평균 변화는 보조 L-메틸폴레이트 15 ㎎/일 의 경우가 플라시보의 경우보다 유의하게 더 컸다 (-6.8 ± 7.2 vs. -3.7 ± 6.5, p=0.017).
L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 의 HDRS-28 에서의 통합된 평균 변화를 다양한 바이오마커 또는 그들의 조합의 존재 또는 부재에 의해 식별된 환자의 하위군 중에서 검토했다 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 대한 HDRS-28 에서의 기준선으로부터의 통합된 평균 변화는 혈장 SAM/SAH 비율이 연구 중간 값보다 낮거나, hsCRP 또는 4-HNE 혈액 수준이 연구 중간 값보다 높거나, 또는 BMI ≥30 ㎏/㎡ (비만증과 일치함) 인 환자의 하위군 중에서 유의하게 (p≤0.05) 더 컸다 (표 7).
표 7. 혈장 마커의 기준선 수준에 의해 계층화된 HDRS-28 에서의 기준선으로부터의 통합된 평균 변화에 대한 L-메틸폴레이트 15 ㎎/일 vs. 플라시보의 효과
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탐사 분석은 기준선에서의 대부분의 유전적 마커의 존재에 기초하여 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 대한 HDRS-28 에서의 기준선으로부터의 통합된 평균 변화에 관한 유의한 (p≤0.05) 차이를 입증했다 (표 8 참조). L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 대한 HDRS-28 에서의 기준선으로부터의 통합된 평균 변화는 각각의 동종접합 우성 유전자형과 비교시 MTR 2756 AG/GG 또는 MTRR 66 AG/GG 유전자형을 갖는 환자의 하위군 중에서 유의하게 (p<0.05) 더 컸으나 MTHFR 677 CT/TT 또는 MTHFR 1298 AC/CC 유전자형에서는 유의하지 않았다 (표 8). HDRS-28 의 경우, 모든 유전자형을 통하여 유의한 기준선으로부터의 평균 변화에 관한 통합된 효과 크기는 -0.05 내지 -1.57 범위였다. 유사하게, HDRS-28 응답 비율 (치료 - 플라시보) 은 대부분의 유전적 마커의 기준선 존재에 관해 계층화되었을 때 플라시보에 비해 L-메틸폴레이트의 경우에 유의하게 (p<0.05) 개선되었다. 기준선에서의 정상적 및 추정적 양성 마커의 존재의 비교는 HDRS-28 응답 비율에서 현저한 차이를 입증했으며, MTHFR 677CT/TT, FOLH1 AG/GG, 및 GCHFR TA/TT 를 제외한 대부분의 마커에서 유의한 (p<0.05) 차이가 주목되었다 (도 9A-B).
표 8. 개별 마커 (n=59) 의 기준선 수준에 의해 계층화된 L-메틸폴레이트의 효과의 분석
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추가의 탐사 분석을 수행하여 응답을 HAMD-7, CGI-S, 및 CPFQ 를 사용하여 평가했을 때 개별 마커의 기준선 수준에 의해 계층화된 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보의 효과를 확인했다 (표 9). CGI-S 의 경우에 MTHFR 1298 AC/CC 를 제외한 모든 유전적 마커에서 그리고 HAMD-7 및 CPFQ 의 경우에 많은 마커에서 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 의 기준선으로부터의 통합된 평균 변화에 관해 유의한 (p<0.05) 개선이 주목되었다.
표 9. 개별 유전적 마커의 기준선 수준에 의해 계층화된 HAMD-7, CGI-S, 및 CPFQ 에 대한 L-메틸폴레이트의 효과의 분석
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기준선에서 존재하는 생물학적 및 유전적 마커의 조합을 갖는 환자에서 HDRS-28 에서의 기준선으로부터의 통합된 평균 변화에 대한 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보의 효과를 또한 조사했다. 마커의 조합은 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보에 관한 기준선으로부터의 통합된 평균 변화 (-3.6 내지 -23.3 범위) 및 통합된 효과 크기 (-0.56 내지 -4.50 범위) 를 입증했다 (표 10). MTHFR 677 CT/TT + MTR 2756 AG/GG, GCH1 TC/TT+ COMT GG, 및 GCH1 TC/TT + COMT CC 의 조합은 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보에 관한 최대 효과 크기 (-23.3, -20.7, 및 -18.2, 각각) 및 통합된 평균 변화가 매우 유의했다 (p<0.001) 는 것을 입증했다.
표 10. 바이오마커 수준 상태 및 유전자형 (n=59) 의 조합에 의해 계층화된 HDRS-28 에서의 기준선으로부터의 통합된 평균 변화에 대한 L-메틸폴레이트 15 ㎎/일 vs. 플라시보의 효과의 분석
Figure pct00023
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토의
일차 분석으로부터의 결과는 SSRI 에 대해 불충분한 응답을 나타내는 환자 중에서 보조 요법으로서 15 ㎎ L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 의한 유의한 차등 효능을 입증했다 (Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, et al., Am J Psychiatry, 169:1267-1274 (2012)). L-메틸폴레이트 (0.41) 의 HDRS 에 대한 전체적 효과 크기는 MDD 에서 보조 요법의 다른 연구에서 관찰된 효과 크기와 유사했다 (0.35 대 0.37) (Marcus RN, McQuade RD, Carson WH, et al., J Clin Psychopharmacol., 28:156-165 (2008); Reimherr FW, Martin ML, Eudicone JM, et al., J Clin Psychopharmacol., 30:300-305 (2010)). 본원에서 제공된 결과는 대사 기능이상, 염증 또는 L-메틸폴레이트 대사의 변이체와 연관되는 기준선 수준 생물학적 및 유전적 바이오마커 (결과의 조정인자) (예를 들어, BMI, hsCRP, MTRR, MTR) 의 존재에 의해 계층화된 환자 중에서 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보에 의한 더 큰 차등 치료 효과를 밝혔다.
본원에서 제공되는 것은 기준선에서의 선별 바이오마커의 존재 및 L-메틸폴레이트에 대한 응답 사이의 연관이다. 특정 생물학적 혈장 또는 유전적 마커의 존재에 의해 계층화되었을 때 15 ㎎ L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 의한 치료 효과 및 효과 크기는 종래의 항우울제-플라시보 시험으로부터 보고된 것보다 더 큰 것으로 보인다 (Fournier JC, DeRubeis RJ, Hollon SD, et al., JAMA, 303:47-53 (2010); Nelson JC, Mankoski R, Baker RA, et al., J Affect Disord., 120:133-140 (2010)). 마커의 조합은 15 ㎎ L-메틸폴레이트에서 훨씬 더 큰 치료 효과를 입증했으며, 효과 크기는 대부분의 비교에서 1.0 을 초과했다.
MDD 의 증가된 위험 또는 중증도와 연관되는 여러 바이오마커를 식별했다. 증가된 체중 및 비만증은 MDD 의 증가된 위험 및 항우울제 치료에 대한 더 불량한 응답과 양성으로 연관된다 (Kloiber S, Ising M, Reppermund S, et al., Biol Psychiatry, 62:321-326 (2007); Luppino FS, de Wit LM, Bouvy PF, et al., Arch Gen Psychiatry, 67:220-229 (2010); Faith MS, Butryn M, Wadden TA, et al., Obes Rev., 12:e438-453 (2011); Ma J, Xiao L., Obesity, 18:347-353 (2010)). 폴레이트 대사와 관련되는 유전적 마커가 MDD 와의 연관성에 대해 조사되었다 (Peerbooms OL, van Os J, Drukker M, et al., Brain Behav Immun., 25:1530-1543 (2011); Slopien R, Jasniewicz K, Meczekalski B, et al., Maturitas, 61:252-255 (2008); Lewis SJ, Lawlor DA, Davey Smith G, et al., Mol Psychiatry, 11:352-360 (2006); Lopez-Leon S, Janssens AC, Gonzalez-Zuloeta Ladd AM, et al., Mol Psychiatry, 13:772-785 (2008)). 본원에 기재된 결과는 SSRI 에 충분히 응답하지 않는 환자를 위한 보조 치료법으로서의 L-메틸폴레이트의 유익에 관한 지지를 제공하고, 이러한 치료법에 응답할 가능성이 높은 개체를 식별하는 방법을 제안한다. 본원에 기재된 방법을 사용하여 초기 항우울제 요법에 응답하지 않는 우울증 환자를 위한 개인화된 치료 접근법을 제공할 수 있다.
Hamilton 우울증 평가 척도 (HDRS) 는 MDD 의 임상 시험에서 약물 응답을 평가하기 위한 표준으로서 광범위하게 사용된다. 그러나, HDRS 는 다차원이고, 임상 변화를 탐지하는 민감성을 결여하고, 차도를 정의하는 변별력을 결여하기 때문에 비판을 받아 왔다 (Ballesteros J, Bobes J, Bulbena A, et al., J Affect Disord., 102:93-99 (2007)). 이들 분석을 위해, HDRS-17 항목 점수 보다는 HDRS-28 을 사용하여 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 관한 증상 개선을 비교했으며, 그 이유는 더 긴 버전이 비전형적 또는 멜랑콜릭 우울증의 증상을 갖는 환자에서 변화에 더욱 민감성이기 때문이다 (Nemeroff CB, J Psychiatr Res., 41:189-206 (2007); Cusin C, Yang H, Yeung A, Fava M., In: Baer L, Blais MA (eds), Handbook of Clinical Rating Scales and Assessment in Psychiatry and Mental Health, Humana Press (2010)). 부가적으로, 7-항목 Hamilton 우울증 평가 척도 (HAMD-7) 및 인지 및 신체 기능 설문 (CPFQ) 을 탐사 분석에서 사용했으며, 그 이유는 HAMD-7 이 우울증의 임상 시험에서 변화에 더욱 민감성일 수 있고 (McIntyre R, Kennedy S, Bagby RM, et al., J Psychiatry Neurosci, 27:235-239 (2002); McIntyre RS, Konarski JZ, Mancini DA, et al., CMAJ, 173:1327-1334 (2005)), CPFQ 가 잔류 증상에 대해 예측적인 우울증의 인지 및 신체 증상을 측정하는 것으로 밝혀졌기 때문이다 (Fava M, Iosifescu DV, Pedrelli P, et al., Reliability and validity of the MGH Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ). Psychother Psychosom 78:91-97 (2009)).
결론으로서, 불충분한 응답자에서 SSRI 치료에 대한 보조약으로서 사용되었을 때 L-메틸폴레이트에 의한 더 큰 효능이 관찰되었다. 본 분석은 효능에 관하여 플라시보와 비교되는 L-메틸폴레이트의 상대 우월성이 염증 및 폴레이트 대사의 교란과 관련되는 대사 및 유전적 마커의 존재에 의해 계층화된 환자의 하위세트 중에서 추가로 증강될 수 있다는 것을 시사한다. 이들 결과는 특정 대리 마커의 존재를 사용하여 15 ㎎ L-메틸폴레이트를 포함하는 보조 요법에 특히 반응성인 SSRI-저항성 MDD 을 갖는 환자를 식별할 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 4. 주요 우울 장애를 갖는 환자에서 보조 L-메틸폴레이트에 대한 항우울 응답의 예측적 바이오마커
이 실시예는 주요 우울 장애를 갖는 환자가 L-메틸폴레이트 및 항우울 약물 (예를 들어, 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자 (SSRI)) 의 조합 요법에 응답할지 여부를 예측하기 위한 유전적 바이오마커 (예를 들어, 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)) 의 사용을 설명한다. 특히, 이 실시예는 특정 상승작용적 이중-마커 조합이 MDD 으로 진단받은 환자에서의 L-메틸폴레이트의 보조 요법 및 항우울 약물에 대한 치료 응답의 지표라는 것을 보여준다. 게다가, 보조 요법에 대한 치료 응답은 다양한 신경심리학적 평가 척도 예컨대 HDRS, CGI-S 및 CPFQ 를 사용하여 탐지했다.
개요
생물학적 또는 유전적 마커는 MDD 의 증가된 위험 또는 요법에 대한 불충분한 응답과 연관될 수 있다. 연구 분석의 목적은 SSRI 에 대해 불충분한 응답을 보이는 환자 중에서 보조 L-메틸폴레이트 (15 ㎎) 의 항우울제 효과에 대한 특정 마커 단독 및 조합의 효과를 평가하는 것이었다.
일차 연구에서, L-메틸폴레이트를 SSRI-저항성 MDD 을 갖는 75 명의 외래환자에서 이중 맹검, 무작위, 플라시보-대조 시험으로 평가했다. 환자는 L-메틸폴레이트를 15 ㎎/일 로 60 일 동안, 플라시보를 30 일 동안 그에 뒤이어 L-메틸폴레이트를 15 ㎎/일 로 30 일 동안, 또는 플라시보를 60 일 동안 수령했다. 임상 연구의 상세한 설명은, 예를 들어, Papakostas GI et al., Am J Psychiatry, 169:1267-74 (2012) 및 미국 특허 출원 번호 US 2013/0172361 및 US 2013/0267523 및 국제 특허 출원 공개 번호: WO 2013/074676 (상기 문헌의 공개는 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참초로 포함됨) 에 기재되어 있다.
아래 기재된 분석에서, L-메틸폴레이트에 대한 치료 응답에 대한 기준선 체질량지수 (BMI) 및 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR 677 CT/TT; rs1801133), 메티오닌 신타제 (MTR 2756 AG/GG; rs1805087), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT Val158Met GG; rs4680), 및 GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1 TC/TT; rs8007267) 다형성의 존재 개별 및 조합의 효과를 평가했다.
BMI ≥30 ㎏/㎡ 인 환자는 BMI <0 ㎏/㎡ 인 환자에 비해 L-메틸폴레이트에 의한 유의하게 더 큰 증상 감소를 경험했다 (28-항목 Hamilton 우울증 평가 척도 (HDRS-28) 통합된 평균 변화는 -4.66 였다; p=0.001). COMT Val158Met GG, GCH1 TC/TT, 및 MTR 2756 AG/GG 의 경우에 HDRS-28 에서의 기준선으로부터의 통합된 평균 변화는 플라시보에 비해 L-메틸폴레이트에서 유의하게 (p≤0.05) 더 컸으며, 통합된 효과 크기는 0.75 내지 1.57 범위였다. 이들 5 가지 마커 (BMI, MTHFR, MTR, COMT 및 GCH1) 의 대부분의 조합의 경우에 HDRS-28 에서의 기준선으로부터의 통합된 평균 변화가 또한 유의했다 (통합된 평균 변화 범위: -23.29, -9.88, 각각; p<0.05). 이들 결과는 결과 척도 HDRS-7, 임상 포괄 인상-중증도 척도 (Clinical Global Impressions-Severity Scale) (CGI-S) 및 인지 및 신체 기능 설문 (CPFQ) 을 사용하는 대부분의 비교에서의 유의한 차이에 의해 지지되었다.
L-메틸폴레이트 15 ㎎/일의 보조 요법은 바이오마커, 유전자형 또는 그들의 조합에 의해 계층화된 환자에서 유의한 치료 효과를 입증했다. 이들 조건은 개별적으로 및 조합으로 SSRI 요법에 대한 불충분한 응답에 관해 예측적이다. 특정 바이오마커 및 유전자형의 조합의 존재는 또한 L-메틸폴레이트 증대로부터의 유익을 예측하는 것으로 보이며, 한편 그들의 부재는 그러한 증대로부터의 유익을 거의 내지 전혀 시사하지 않았다.
서론
주요 우울 장애 (MDD) 의 12-개월 유병률은 미국 성인 중에서 6.7% 이고 (Kessler RC, Arch Gen Psychiatry., 62:617-27 (2005)), 평생 유병률은 16.9% 인 것으로 보고된다 (Andrade L et al., Int J Methods Psychiatr Res., 12:3-21 (2003)). MDD 의 발생은 환자 및 간병인에 대한 실질적 부담 및 현저하게 더 큰 경제적 부담과 연관된다 (Fostick L et al., Eur Neuropsychopharmacol., 20:671-5 (2010); Ivanova JI et al., Curr Med Res Opin., 26:2475-84 (2010); Knoth RL et al., Am J Manag Care, 16:e188-96 (2010)). 대부분의 환자는 항우울제에 대해 불량한 응답 비율을 경험한다 (Rush AJ et al., Am J Psychiatry, 163:1905-17 (2006)). 치료 효능의 신뢰할 만한 예측인자가 존재하지 않으므로 (Fabbri C et al., Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet., 162B:487-520 (2013)), 항우울제 요법은 종종 불량한 또는 불충분한 약물 응답을 초래한다.
초기 항우울제 요법에 대한 불충분한 응답은 3 분의 2 의 환자에서 MDD 의 효과적 관리를 지속적으로 방해한다 (Thase, 2003; Rush AJ et al., Am J Psychiatry, 163:1905-17 (2006)). 항우울 약물 전환, 증대 전략, 및 조합 요법은 응답하지 않는 환자를 위한 치료 옵션이지만, 또다른 접근법은 최적 응답을 가질 환자를 식별하려고 시도하는 것, 즉, MDD 위험 및/또는 치료 응답과 연관되는 바이오마커 또는 분자 마커의 수준을 측정하는 것이다.
유전적 다형성이 항우울 약물 응답의 개체간 변이성에 기여한다는 가설이 있었다 (Fabbri C et al., Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet., 162B:487-520 (2013)). 항우울제 효능, 용인성, 및 안전성과 연관되는 다형성이 식별되었다. 그러나, 연구는 작은 샘플 크기, 불량하게 정의된 환자 집단 및 교란 변수를 가지며, 이들은 결과의 임상 적용성을 제한했다 (Fabbri C et al., Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet., 162B:487-520 (2013)). MDD 의 복잡한 신경생물학 및 약물유전학은 임상 시험 결과를 임상 실습으로 이행시키는 도전을 제기한다. MDD 에서 개선된 결과를 초래할 항우울제 응답과 연관되는 분자 메카니즘에 대한 증가된 이해가 필요하다 (O'Leary et al., Pharmacol Biochem Behav., [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24161683 (2013 Oct 24)).
MDD 의 증가된 위험, MDD 의 더 큰 중증도 또는 항우울제 치료에 대한 불량한 응답과 연관되는 다양한 유전적 바이오마커가 식별되었다 (Vogelzangs N et al., J Clin Psychiatry, 71:391-9 (2010); Kloiber S, Biol Psychiatry., 62:321-6 (2007); Luppino FS et al., Arch Gen Psychiatry, 67:220-9 (2010)). 예를 들어, 유전적 마커 5,10-메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR C677T) 및 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 는 항우울제 치료에 대한 응답 또는 자살의 증가된 위험을 예측하는 것으로 인지된다 (Peerbooms OL et al., Brain Behav Immun., 25:1530-43 (2011); Lanctot et al., 2010; Slopien et al., 2008; Schosser A et al., Eur Neuropsychopharmacol., 22:259-66 (2012)). 따라서, 바이오마커의 기준선 수준 또는 유전적 마커의 존재 또는 부재의 평가는 항우울제 치료에 응답할 가능성이 높은 MDD 환자를 식별하는데 유용할 수 있다.
MDD 의 종래의 항우울제 치료에 대한 가치 있는 보조약으로서의 L-메틸폴레이트의 역할은 점점더 많이 인식되고 있다 (Papakostas GI et al., Am J Psychiatry, 169:1267-74 (2012); Farah A., CNS Spectr., 14(1 Suppl 2):2-7 (2009); Ginsberg LD, Oubre A, Daoud Y., Innov Clin Neurosci., 8:19-28 (2011)). L-메틸폴레이트는 티로신 히드록실라제 및 트립토판 히드록실라제를 활성화시킴으로써 도파민, 노르에피네프린, 및 세로토닌의 합성을 그들의 합성에 중요한 테트라히드로바이오프테린 (BH4) 을 통해 조정한다 (Bottiglieri, 2005; Miller AL, Altern Med Rev., 13:216-26 (2008)). 기능장애성 폴레이트 소인은 우울증에 대한 위험을 증가시키고, 항우울제 치료 효과를 방해하고, 감소된 치료 응답을 초래할 수 있다 (Vogelzangs N, Beekman AT, Boelhouwer IG, et al., J Clin Psychiatry, 72:598-604 (2011)). SSRI 에 대해 충분한 응답을 보이는 MDD 환자에서의 2 개의 무작위, 플라시보-대조 시험으로부터의 결과는 계속된 SSRI 단일요법에 비해 보조 L-메틸폴레이트 치료에 의한 개선된 응답 및 차도 비율을 입증했다 (Papakostas GI et al., Am J Psychiatry, 169:1267-74 (2012)). 본원에 제시된 하나의 시험의 분석은 보조 L-메틸폴레이트에 대한 치료 응답에 대한 5 가지 유전적 바이오마커 단독 및 조합의 예측적 가치를 평가했다.
방법
사후 분석을 이전에 SSRI 치료에 불충분한 응답을 보인 MDD 환자를 위한 보조 요법으로서의 L-메틸폴레이트의 다센터, 60-일, 무작위, 이중 맹검 시험으로부터의 결과에 기초하여 수행했다. 연구 디자인 및 결과는 전부 제시되었고 Papakostas GI et al., Am J Psychiatry, 169:1267-74 (2012) 에 요약되어 있다. 연구 프로토콜, 수정, 및 고지에 입각한 동의 양식은 Institutional Review Board 에 의해 검토 및 승인되었다. 기재된 고지에 입각한 동의는 임의의 연구 절차를 수행하기 전에 모든 연구 환자로부터 얻었다 (ClinicalTrials.gov Registration Number NCT00955955).
환자 선별
MDD 의 현재 삽화에 관한 Diagnostic and Statistical Manual IV (DSM-IV) 기준을 만족시키는 연령 18-65 세의 환자는 스크리닝 및 기준선 방문에서 12 이상의 Quick Inventory of Depressive Symptoms-Self Report (QIDS-SR) 점수를 갖는 경우에 적격이었다. 환자는 8 주 이상 동안 MDD 의 현재 삽화 동안 이전 4 주 동안 안정적으로 유지된 충분한 투여량 (20 ㎎/일 이상의 플루옥세틴, 시탈로프람, 또는 파록세틴, 10 ㎎/일 이상의 에스시탈로프람 또는 50 ㎎/일 이상의 세르트랄린) 으로 SSRI 에 의한 이전 치료 병력을 가질 것이 요구되었으며, 이것은 Massachusetts General Hospital (MGH) Antidepressant Treatment Response Questionnaire (ATRQ) (Chandler GM et al., CNS Neurosci Ther., 16:322-5 (2010)) 를 사용하여 확인되었다. 배제 기준은 현재 삽화 동안 2 개 이상의 충분한 항우울제 시험에서의 실패 및 스크리닝으로부터 기준선까지 QIDS-SR 총 점수에서 우울 증상의 25% 이상의 감소를 포함했다.
연구 절차
스크리닝 및 기준선 방문은 서로 14 일 내에 이루어졌고, 기준선 방문 동안 적격성이 있는 환자를 기재된 고지에 입각한 동의를 받은 후에 연구에 등록했다. 환자를 순차 병렬 비교 디자인 (Sequential Parallel Comparison Design) (SPCD) (Fava M et al., Psychother Psychosom., 72:115-27 (2003)) 을 사용하여 제 I 상 및 제 II 상의 30-일 치료 동안 플라시보-플라시보, 플라시보-L-메틸폴레이트 15 ㎎/일 또는 L-메틸폴레이트-L-메틸폴레이트 15 ㎎/일 로 이루어지는 치료군에 2:3:3 비율로 무작위배정했고, 현재의 SSRI 치료에서 안정적 투여량을 유지했다. 환자가 연구 약제를 용인할 수 없었던 경우에 환자를 연구에서 철수시켰다.
각각의 연구 방문에서 응답을 Hamilton 우울증 평가 척도 (HDRS) (Hamilton M., J Neurol Neurosurg Psych., 23:56-62 (1960)) 및 임상 포괄 인상 중증도 및 척도 (Clinical Global Impression Severity and scales) (CGI-S) (Guy W., In: ECDEU assessment manual for psychopharmacology. Washington (DC): Superintendent of Documents, US Government Printing Office, US Department of Health, Education, and Welfare Publication NO: 76-338, 1976:218-22) 로 평가했다. 또한, 증상 응답을 HDRS-7 (McIntyre RS, CMAJ, 173:1327-34 (2005)) 및 인지 및 신체 기능 설문 (CPFQ) (Fava M. et al., Psychother Psychosom., 78:91-7 (2009)) 으로 평가했다. 응답을 HDRS-28 에서 기준선으로부터 50% 이상의 감소로서 정의했다. 신장 및 체중을 측정하고, BMI 를 ㎏/㎡ 로 계산했다. 기준선 혈액 샘플을 수집하여 메틸렌 테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) T677C 대립인자, COMT Val158Met GG, GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1) TC/TT, 및 메티오닌 신타제 (MTR) A2756G 에 관한 유전적 다형성의 존재를 평가했다.
검정 방법
MTHFR, MTR, COMT, 및 GCH1 에 관한 유전적 다형성의 확인을 전혈로부터 정제된 DNA 에 대해 DNeasy 혈액 및 조직 키트 (Qiagen Inc, Valencia, CA) 를 사용하여 수행했다. 유전자형분석을 MassArray 플랫폼 (Sequenom, Inc., San Diego, CA) 을 사용하여 수행했다.
통계적 분석
분석을 위해, 통합된 치료 효과를 연구의 2 개의 상을 통하여 통합된 L-메틸폴레이트 및 플라시보 군에 대한 기준선으로부터 종점까지의 평균 변화에서의 차이에 의해 평가했다. 이것은 Fava M et al., Psychother Psychosom., 72:115-27 (2003) 의 SPCD 와 일치한다. 플라시보와 비교되는 L-메틸폴레이트에 의한 HDRS-28 에서의 치료 응답을 기준선 BMI (≥30 ㎏/㎡ 또는 <30 ㎏/㎡) 에 의해 계층화했다. 나아가, MTHFR 677 TC/TT (rs1801133), MTR 2756 AG/GG (rs1805087), GCH1 TC/TT (rs8007267), 및 COMT Val158Met GG (rs4680) 유전자형의 다형성의 존재 또는 부재를 확인하고, 이분 변인으로서 사용했다.
제 I 상 동안 L-메틸폴레이트로 치료된 환자에 SPCD 및 치료 의도/마지막 관찰 이월 (intent-to-treat/last observation carried forward) (ITT/LOCF) 접근법을 사용하여 효능 데이타를 분석했다. 제 II 상 데이타세트는 제 I 상 동안 플라시보 치료를 완료했고 HDRS 에서 임상 응답을 경험하지 않고 제 II 상에 입장한 환자로 한정되었다. 제 I 상의 마지막 방문/제 II 상의 첫번째 방문을 새로운 기준선 방문으로 여겼다. 제 I 상 및 제 II 상으로부터 L-메틸폴레이트 및 플라시보를 비교하는 데이타를 SPCD 모델에 따라 조합하고, Fava M et al., Psychother Psychosom., 72:115-27 (2003) 에 개요서술된 접근법을 사용하여 체중 (w=0.50) 및 무작위화 분율 (a=0.333) 을 사용하여 분석했다. 이분 척도를 이분 결과에 관한 방법에 따라 분석했으며 (Fava M et al., Psychother Psychosom., 72:115-27 (2003)), 한편 외견상으로는 관계 없는 회귀 분석을, 기준선 점수에 대해 제어하여, 연속적 결과의 비교에 이용했다 (Tamura RN, Huang X., Clin Trials, 4:309-17 (2007)). 모든 시험을 양측 (two-tailed) 으로서 수행했으며, 알파를 0.05 로 설정했다.
HDRS-28 에서, L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 대한 기준선으로부터 종점까지의 통합된 평균 변화를 각각의 바이오마커 및 유전적 마커에 대해 계층화했다. 치료 효과 및 효과 크기를 각각의 바이오마커에 대해 계산했다. 군 내 분석, HDRS-28 응답 비율 (기준선으로부터 50% 이상 감소), 오즈비, 및 치료가 필요한 수를 계산했다. L-메틸폴레이트 (제 I 상에서 또는 플라시보 비-응답자로서 제 II 상에서) 또는 플라시보 (제 I 상에서 또는 플라시보 비-응답자로서 제 II 상에서) 를 수령한 개체에 대해 별개로 군 내 분석을 바이오마커 또는 유전적 마커 상태 인자를 노출하여 수행했다. 개별 환자가 기준선 마커 상태에 의해 무작위화되지 않았다는 사실을 설명하기 위해, 군 내 분석을 연령, 성별, 인종, BMI, 및 HDRS-28 의 기준선 수준을 포함하는 잠재적 혼란인자에 관해 조정했다. 최종 모델에서 예측인자의 수를 감소시키기 위해, 조정은 연속적 HDRS-28 점수에 관한 선형 회귀 및 이원 결과에 대한 성향 점수 계층화된 분석을 사용했다.
조정을 연속적 HDRS-28 에 관한 선형 회귀를 사용하여 이원 결과에 대한 성향 점수 계층화된 분석을 통하여 실시했다 (최종 모델에서 예측인자의 수를 감소시킴).
결과
74 명의 환자로부터의 데이타가 분석에 이용가능했고, 61 (81.3%) 명의 환자가 연구를 완료했다. 이전에 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 의 일차 분석으로부터의 결과가 공개되었다 (Papakostas GI et al., Am J Psychiatry, 169:1267-74 (2012)). 전체적으로, L-메틸폴레이트 및 플라시보 군 조합에 대한 통합된 평균 (SD) 기준선 HDRS-28 점수는 26.0 (5.0) 이었다. HDRS-28 에서의 기준선으로부터의 통합된 평균 변화는 플라시보에 비해 보조 L-메틸폴레이트 15 ㎎/일 의 경우에 유의하게 더 컸다 (-2.74, p=0.017).
L-메틸폴레이트 vs. 플라시보의 HDRS-28 에서의 기준선으로부터의 통합된 평균 변화는 COMT Val158Met GG, GCH1 TC/TT, 및 MTR 2756 AG/GG 유전자형 및 상승된 BMI 을 갖는 환자의 하위군 중에서 유의하게 (p≤0.01) 더 컸고, MTHFR 677 TC/TT 유전자형을 갖는 환자의 하위군 중에서 미미하게 유의했다 (p=0.087) (표 11 및 도 10). 통합된 효과 크기는 각각의 이들 마커의 경우에 0.50 초과였다 (도 11). 치료 - 플라시보의 통합된 응답 비율은 23.1% 내지 66.7% 범위였고, MTHFR 677 TC/TT 를 제외한 각각의 마커에 의해 계층화된 L-메틸폴레이트의 경우에 유의하게 (p<0.05) 더 컸다.
표 11. 개별 분자 마커에 의해 계층화된 L-메틸폴레이트의 효과의 분석
Figure pct00026
L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 의 HDRS-28 에서의 기준선으로부터의 통합된 평균 변화에 대한 효과를 다양한 바이오마커 및 유전적 마커의 조합을 사용하여 환자의 하위군에서 조사했다 (표 12). L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 관한 기준선으로부터의 통합된 평균 변화에서의 유의한 (p<0.05) 차이는 MTHFR 677 TC/TT 및 BMI ≥30 ㎏/㎡ 를 제외한 모든 조합의 경우에 -10 을 초과했다. 통합된 효과 크기는 모든 조합을 통하여 -40.32 내지 -1.36 범위였다. 3 가지 마커의 조합의 경우에, 환자의 수는 많은 조합의 통계 분석을 수행하기에는 너무 작았다.
표 12. 분자 마커의 조합에 의해 계층화된 L-메틸폴레이트의 효과의 분석
Figure pct00027
오직 약간 초과하는 GCH1 TC/TT 및 MTHFR 677 TC/TT 및 BMI ≥30 ㎏/㎡ (p=0.056) 및 COMT Val158Met GG 및 MTHFR 677 TC/TT 및 BMI ≥30 ㎏/㎡ (p=0.071) 를 제외한, BMI ≥30 ㎏/㎡ 를 포함한 모든 조합이 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 관한 치료군 내 통합된 평균 변화 (범위: -5.29 내지 -2.85) 에서 유의성 (p<0.05) 을 입증했다 (표 13)
표 13. 3 가지 마커의 조합의 존재에 따른 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 관한 HDRS-28 에서의 기준선으로부터의 통합된 평균 변화
Figure pct00028
L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 관한 통합된 평균 변화를 HDRS-7, CGI-S, 및 CPFQ 척도를 사용하여 조사하여 HDRS-28 로부터의 발견의 일관성을 확인했다 (표 14). L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 관한 유의한 (p<0.05) 차이가 전체 집단에서 HDRS-7 및 CGI-S 에서 관찰되었다. 3 가지 척도에서, L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 관한 유의한 (p<0.05) 차이가 각각의 관심의 비교에서 관찰되었으며 (COMT Val158Met GG, GCH1 TC/TT, 및 MTR 2756 AG/GG 유전자형 및 BMI ≥30 ㎏/㎡), CGI-S 및 CPFQ 에서만 유의했던 (p<0.05) MTHFR 677 TC/TT 유전자형은 제외한다. 마커의 조합은 대부분의 비교에서 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 관한 통합된 평균 변화의 유의한 (p<0.05) 차이를 입증했다 (도 12).
표 14. 개별 마커의 존재에 따른 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 관한 HDRS-7, CGI-S 및 CPFQ 에서의 기준선으로부터의 통합된 평균 변화
Figure pct00029
토의
SSRI 에 대한 불충분한 응답이 기록된 환자를 위한 보조 요법으로서의 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 의 일차 분석은 L-메틸폴레이트에 의한 응답 비율의 유의한 개선을 입증했다 (Papakostas GI et al., Am J Psychiatry, 169:1267-74 (2012)). SSRI 에 대한 불충분한 응답자 중에서 수행된 단일요법 또는 보조 요법으로서의 L-메틸폴레이트를 이용한 이전 연구로부터의 결과가 또한 개선된 응답을 보였다 (Farah A., CNS Spectr., 14(1 Suppl 2):2-7 (2009); Ginsberg LD, Oubre A, Daoud Y., Innov Clin Neurosci., 8:19-28 (2011)).
이 탐사 분석으로부터의 결과는 임의의 5 가지 바이오마커의 존재 또는 부재가 표준 항우울제 요법에 대한 보조 치료제로서의 L-메틸폴레이트의 유용성에 관한 예후 정보를 제공했다는 것을 입증했다. 예후 유익은 개별 마커를 이용할 때 관찰되었으나, 둘 이상의 마커의 조합은 놀랍게도 유의하게 개선된 예측적 값을 제공했다. 이들 결과는 이들 5 가지 바이오마커에 관한 스크리닝이 효과적 보조 요법에 대한 높은 충족되지 않은 필요를 갖는 환자를 식별하고; 치료 응답 또는 응답의 결여를 예측하고; L-메틸폴레이트에 유익한 응답을 보일 수 있는 개별 환자를 식별하기 위한 가치 있는 도구가 될 수 있다는 것을 시사한다. 이들 바이오마커의 존재는 L-메틸폴레이트 증대의 적당한 독립적 유익을 시사하고, 바이오마커의 특정 조합이 존재할 때 (예를 들어, COMT (Val158Met) GG 및 GCH1 TC/TT 쌍 및 MTR 2756 AG/GG + MTHFR 677 TC/TT 쌍) 더욱 강력한, 상승작용적 L-메틸폴레이트 효과를 예측하는 것으로 보인다. 이들 바이오마커의 부재시에, L-메틸폴레이트 증대로부터의 유익이 거의 내지 전혀 존재하지 않는 것으로 보인다.
이 분석에서 개별 마커 또는 마커의 조합에 대해 보고되는 효과 크기를 항우울제 요법의 다른 연구와 비교했다. 플라시보-대조 항우울제 시험의 메타-분석은 활성 약물 요법의 평균 효과 크기 0.31 을 보고했다 (Turner EH, Rosenthal R., BMJ, 336:516-7 (2008)). MDD 에 대한 보조 요법으로서의 비전형적 항정신병약 (아리피프라졸, 쿠에티아핀, 리스페리돈, 및 올란자핀/플루옥세틴) 에 관한 플라시보-대조 시험의 제 2 메타-분석은 또한 모든 연구를 통하여 효과 크기 0.31 및 MADRS 에서 평균 변화 vs. 플라시보 의 통합된 차이 2.69 포인트를 보고했다 (Spielmans GI et al., PLoS Med., 10:e1001403 (2013)). 본원에서 제공되는 분석에서, 개별 마커 또는 이들 마커의 조합에 기초하여 계층화되었을 때 효과 크기 및 통합된 평균 변화는 L-메틸폴레이트의 경우가 상당히 더 높았다.
특정 바이오마커의 존재는 MDD 의 위험 또는 중증도와 연관되는 경향이 있으며, 한편 다른 바이오마커는 항우울제 요법에 대한 응답에 관한 예측적 인자이다. 많은 문헌이 증가된 체중 및 비만증이 MDD 의 더 큰 위험 및 표준 항우울제 치료에 대한 더 불량한 응답 둘 모두와 연관된다는 것을 입증한다 (Oskooilar N, J Clin Psychiatry, 70:1609-10 (2009); Kloiber S, Biol Psychiatry., 62:321-6 (2007); Ma et al., 2010; Faith MS et al., Obes Rev., 12:e438-53 (2011); Luppino FS et al., Arch Gen Psychiatry, 67:220-9 (2010); Simon et al., 2008; McIntyre RS et al., Can J Psychiatry, 51:274-80 (2006)). MTHFR 677 TC/TT 다형성의 존재 및 MDD 의 위험 사이에 강한 연관이 보고되었다 (Wu YL et al., Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 46:78-85 (2013); Lopez-Leon S et al., Mol Psychiatry, 13:772-85 (2008); Peerbooms OL et al., Brain Behav Immun., 25:1530-43 (2011); Gilbody S, Lewis S, Lightfoot T., Am J Epidemiol., 165:1-13 (2007); Lewis SJ et al., Mol Psychiatry, 11:352-60 (2006)). 또한, COMT Val158Met 다형성은 표준 항우울제 요법에 대한 더 나쁜 응답 또는 자살의 증가된 위험과 연관되었다 (Baune BT et al., Neuropsychopharmacology, 33:924-32 (2008); Benedetti et al., 2009; Schosser A et al., Eur Neuropsychopharmacol., 22:259-66 (2012)). 공개된 데이타는 본원에 기재된 분석에 포함된 다른 유전적 마커 및 그들의 MDD 와의 연관성에 관해 훨씬 더욱 제한된다. MDD 일본인 환자의 연구에서, GCH1 의 존재 및 MDD 사이에 연관이 발견되지 않았으나, GCH1 은 SSRI 에 대한 응답의 예측인자였다 (Kishi T et al., J Affect Disord., 142:315-22 (2012)). 폐경후 여성 중에서, MTR 2756 GG 유전자형은 MDD 의 5-배 증가된 위험과 연관되었으며, MTHFR 677 TC/TT 다형성의 존재도 마찬가지였다 (Slopien et al., 2008). MDD 위험 및 치료 응답에 대한 둘 이상의 마커의 영향에 관해 공개된 문헌이 드물다. Pan CC et al., Int J Geriatr Psychiatry, 24:847-55 (2009) 는 MRI 를 사용하여 노인 집단에서 COMT 및 MTHFR 유전자와 경막 부피 및 MDD 사이의 연관을 평가했고, 어떠한 유전자형도 단독으로는 역할을 나타내지 않았으나 2 가지 다형성 모두의 존재는 우울증 및 비-우울증 환자 사이의 MRI 차이와 연관된다는 것을 발견했다. Secher A et al., Int Clin Psychopharmacol., 24:199-203 (2009) 는 항우울제 요법을 받고 있는 우울증 환자 중에서 증가된 체중과 COMT 다형성의 존재 사이의 연관을 보고했다. 이 연구에서, 특정 마커 조합의 존재에 의해 계층화되었을 때 L-메틸폴레이트 vs. 플라시보 에 관한 HDRS-28 에서의 평균 변화는 10 포인트를 초과했고, 대부분의 마커 조합에 관해 CGI-S, HDRS-7, 및 CPFQ 에서 유의한 차이가 또한 주목되었다. 이러한 발견은 바이오마커의 특정 조합 (예를 들어, (예를 들어, COMT (Val158Met) GG 및 GCH1 TC/TT 쌍 및 MTR 2756 AG/GG + MTHFR 677 TC/TT 쌍) 을 사용하여 보조 L-메틸폴레이트 치료 섭생법에 응답할 가능성이 높은 MDD 로 진단된 대상을 식별할 수 있다는 것을 시사한다.
HDRS 는 우울증의 임상 시험에서 약물 응답을 평가하기 위한 표준으로서 광범위하게 사용된다. 그러나, HDRS 는 다차원이고, 임상 변화를 탐지하는 민감성을 결여하고, 차도를 정의하는 변별력을 결여하기 때문에 비판을 받아 왔다 (Ballesteros J et al., J Affect Disord., 102:93-9 (2007)). HDRS 의 잠재적 제한 중에는, MDD 의 핵심 증상 외에, 그것이 종래의 항우울제의 유해 효과, 예를 들어, 수면, 불면증, 불안, 및 초조를 반영할 수 있는 증상 응답을 또한 평가한다는 점이 있다 (Kennedy SH, Clin Neurosci., 10:271-7 (2008)). HDRS 의 다른 하위척도는 HDRS 의 더 긴 버전보다 MDD 의 핵심 증상의 더욱 민감한 평가로서 심도있게 평가되었다 (Santen G et al., J Psychiatr Res., 42:1000-9 (2008); Kennedy SH, Clin Neurosci., 10:271-7 (2008); McIntyre RS, CMAJ, 173:1327-34 (2005)). 이러한 이유로, 이 연구는 HDRS-28 에 더하여 HDRS-7, CGI-S, 및 CPFQ 를 사용하여 발견을 입증했다. 개별 마커 및 마커 조합에 관해 식별된 HDRS-28 에서의 대부분의 유의한 차이는 또한 이들 부가적 척도로 측정되었을 때에도 유의했으며, 이는 이들 발견에 힘을 더한다. 이들 결과는, 다양한 마커의 존재에 의해 계층화되었을 때에도, MDD 의 급성 단기 치료 동안 보조 요법으로서의 L-메틸폴레이트에 의한 통계적으로 유의한, 강력한 항우울제 응답을 입증했다.
본원에서 제공된 분석은 바이오- 및 유전적 마커의 존재에 의해 계층화된 환자의 하위집합 중에서 강력한 응답을 입증했다. L-메틸폴레이트의 유의한 치료 효과는 분석이 HDRS-28 또는 CGI-S 에 기초했는지 여부와 무관하게, 또는 다른 평가 척도를 사용했을 때 일관성이 있었다. 따라서, 상기 결과는 L-메틸폴레이트를 포함하는 치료에 응답성인 대상을 식별하는 예측적 도구로서의 개별 마커 또는 마커 조합, 예컨대 COMT (Val158Met) GG 및 GCH1 TC/TT 쌍 및 MTR 2756 AG/GG + MTHFR 677 TC/TT 쌍의 유용성을 입증한다.
참고문헌
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
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전술한 발명은 이해의 명확성을 목적으로 설명 및 예에 의해 상세히 기재되었지만, 통상의 기술자는 첨부된 청구항의 범위 내에서 특정 변화 및 변경이 실행될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본원에서 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 개별적으로 참조로 포함된 것과 동일한 정도로 전문이 참조로 포함된다.
Figure pct00034
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Figure pct00038
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gtacaagggc atccgcccgg ctcctggcta ccccagccag 3540 cccgaccaca ccgagaagct caccatgtgg agactcgcag acatcgagca gtctacaggc 3600 attaggttaa cagaatcatt agcaatggca cctgcttcag cagtctcagg cctctacttc 3660 tccaatttga agtccaaata ttttgctgtg gggaagattt ccaaggatca ggttgaggat 3720 tatgcattga ggaagaacat atctgtggct gaggttgaga aatggcttgg acccattttg 3780 ggatatgata cagactaa 3798 <210> 3 <211> 2097 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> human MTRR (NM_002454.2) A66G <400> 3 atgaggaggt ttctgttact atatgctaca cagcagggac aggcaaaggc catcgcagaa 60 gaaatrtgtg agcaagctgt ggtacatgga ttttctgcag atcttcactg tattagtgaa 120 tccgataagt atgacctaaa aaccgaaaca gctcctcttg ttgttgtggt ttctaccacg 180 ggcaccggag acccacccga cacagcccgc aagtttgtta aggaaataca gaaccaaaca 240 ctgccggttg atttctttgc tcacctgcgg tatgggttac tgggtctcgg tgattcagaa 300 tacacctact tttgcaatgg ggggaagata attgataaac gacttcaaga gcttggagcc 360 cggcatttct atgacactgg acatgcagat gactgtgtag gtttagaact tgtggttgag 420 ccgtggattg ctggactctg gccagccctc agaaagcatt ttaggtcaag 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105 110 Leu Glu Leu Gly Ala Tyr Cys Gly Tyr Ser Ala Val Arg Met Ala Arg 115 120 125 Leu Leu Ser Pro Gly Ala Arg Leu Ile Thr Ile Glu Ile Asn Pro Asp 130 135 140 Cys Ala Ala Ile Thr Gln Arg Met Val Asp Phe Ala Gly Xaa Lys Asp 145 150 155 160 Lys Val Thr Leu Val Val Gly Ala Ser Gln Asp Ile Ile Pro Gln Leu 165 170 175 Lys Lys Lys Tyr Asp Val Asp Thr Leu Asp Met Val Phe Leu Asp His 180 185 190 Trp Lys Asp Arg Tyr Leu Pro Asp Thr Leu Leu Leu Glu Glu Cys Gly 195 200 205 Leu Leu Arg Lys Gly Thr Val Leu Leu Ala Asp Asn Val Ile Cys Pro 210 215 220 Gly Ala Pro Asp Phe Leu Ala His Val Arg Gly Ser Ser Cys Phe Glu 225 230 235 240 Cys Thr His Tyr Gln Ser Phe Leu Glu Tyr Arg Glu Val Val Asp Gly 245 250 255 Leu Glu Lys Ala Ile Tyr Lys Gly Pro Gly Ser Glu Ala Gly Pro 260 265 270

Claims (70)

  1. 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단되고, 추가로 하기 바이오마커 중 둘 이상의 조합을 보유하는 것으로 확인된, 인간 대상에게 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상에서의 우울증의 하나 이상의 증상의 치료 방법으로서, 하기 바이오마커 중 둘 이상의 조합이 폴레이트-포함 화합물에 대한 양성-증상-감소 응답과 연관된다는 인식에 기초하는 방법:
    i. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 (allele) 또는 그의 상보체 (complement) 를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 7 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    ii. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임,
    iii. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 1793 또는 SEQ ID NO: 8 의 위치 27 에서의 SNP (rs2274976 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 8 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    iv. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 3 의 위치 66 또는 SEQ ID NO: 10 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801394 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 3 및 SEQ ID NO: 10 은 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 리덕타제 (MTRR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    v. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 11 의 위치 27 에서의 SNP (rs1006737 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 11 은 칼슘 채널, 전압-의존적, L 유형, 알파 1C 서브유닛 (CACNA1C) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    vi. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 12 의 위치 27 에서의 SNP (rs1883729 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 12 는 DNA (시토신-5)-메틸트랜스퍼라제 3 베타 (DNMT3B) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    vii. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 13 의 위치 27 에서의 SNP (rs7163862 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 13 은 GTP 시클로히드롤라제 1 피드백 조절 단백질 (GCHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    viii. 2 개의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 14 의 위치 27 에서의 SNP (rs12659 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 14 는 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    ix. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 15 의 위치 27 에서의 SNP (rs202676 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 15 는 폴레이트 히드롤라제 (전립선-특이적 막 항원) 1 (FOLH1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    x. 2 개의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 16 의 위치 27 에서의 SNP (rs2297291 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 16 은 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xi. 2 개의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 17 의 위치 27 에서의 SNP (rs1051266 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 17 은 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xii. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 18 은 GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xiii. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 19 의 위치 27 에서의 SNP (rs7639752 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 19 는 콜린-포스페이트 시티딜일트랜스퍼라제 A (PCYT1A) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xiv. 2 개의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 20 의 위치 27 에서의 SNP (rs6275 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 20 은 도파민 수용체 D2 (DRD2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xv. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 21 의 위치 27 에서의 SNP (rs1079596 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 21 은 도파민 수용체 D2 (DRD2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xvi. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 22 의 위치 27 에서의 SNP (rs11240594 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 22 는 도파민 수용체 D2 (DRD2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xvii. 2 개의 시토신 "C" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 23 의 위치 27 에서의 SNP (rs4633 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 23 은 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xviii. 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 24 는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xix. 하나 이상의 시토신 "C" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 25 의 위치 27 에서의 SNP (rs250682 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 25 는 용질 캐리어 패밀리 6 (신경전달되는 수송되는, 도파민), 멤버 3 (SLC6A3) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xx. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 26 의 위치 27 에서의 SNP (rs2277820 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 26 은 포름이미노트랜스퍼라제 시클로데아미나제 (FTCD) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xxi. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 27 의 위치 27 에서의 SNP (rs2236225 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 27 은 메틸렌테트라히드로폴레이트 데히드로게나제 (NADP+ 의존적) 1 (MTHFD1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xxii. 비만증;
    xxiii. 예정된 기준 비율보다 작은 SAM 대 SAH 의 발현 비율;
    xxiv. 제 1 예정된 기준 값보다 큰 4-HNE 의 발현; 및
    xxv. 제 2 예정된 기준 값보다 큰 hsCRP 의 발현.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 둘 이상의 바이오마커의 조합이 하기를 포함하는 방법:
    i. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 7 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및
    ii. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 둘 이상의 바이오마커의 조합이 바이오마커 (iii)-(xxv) 중 하나 이상을 추가로 포함하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 비만증이 하기 비만증 지표 중 하나 이상을 특징으로 하는 방법:
    a. 30 ㎏/㎡ 초과의 BMI 값;
    b. 남성에서 40 인치 초과 (또는 120 ㎝ 초과), 또는 여성에서 35 인치 초과 (또는 88 ㎝ 초과) 의 허리 둘레;
    c. 남성의 경우 0.95 초과 또는 여성의 경우 0.80 초과의 허리-엉덩이 비율; 및
    d. 남성에서 약 25% 이상 또는 여성에서 약 32% 이상의 체지방률.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 둘 이상의 바이오마커의 존재의 확인을 위해 대상으로부터 수득된 생물학적 샘플을 검정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 생물학적 샘플이 혈액 샘플, 소변 샘플, 구강 샘플, 타액 샘플 또는 뇌척수액 샘플로부터 선택되는 샘플을 포함하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서, 검정하는 것이 SNP 중 임의의 하나의 측면에 위치하는 프라이머의 세트 하나 이상으로 생물학적 샘플을 증폭시키는 것을 포함하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, SNP 중 둘 이상을 증폭시키는 프라이머의 세트 둘 이상이 다중 증폭 검정법에서 사용되는 방법.
  9. 제 5 항에 있어서, 검정하는 것이 생물학적 샘플 내의 SAM, SAH, 4-HNE, hsCRP 또는 그들의 임의의 조합의 존재를 기체 크로마토그래피, 질량 분광분석법, 고성능 액체 크로마토그래피, 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 효소-결합-검정법, 또는 그들의 임의의 조합으로 구분 및/또는 탐지하는 것을 포함하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, SAM/SAH 의 예정된 기준 비율이 정상적인 건강한 대상의 생물학적 샘플에서 측정되는 SAM/SAH 의 대조군 비율인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 SAM/SAH 의 대조군 비율이 약 4 내지 약 12 범위인 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, SAM/SAH 의 예정된 기준 비율이 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3.0 인 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값이 정상적인 건강한 대상의 생물학적 샘플에서 측정되는 4-HNE 의 대조군 값인 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 4-HNE 의 대조군 값이 약 0.24 μmol/혈청의 ℓ (또는 약 0.04 ㎎/혈청의 ℓ) 인 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값이 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3 ㎎/혈장의 ℓ 인 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값이 정상적인 건강한 대상의 생물학적 샘플에서 측정되는 hsCRP 의 대조군 값인 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 hsCRP 의 대조군 값이 약 0.5 ㎎/혈청의 ℓ 내지 약 4.5 ㎎/혈청의 ℓ 범위인 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값이 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 2.3 ㎎/혈장의 ℓ 인 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 대상의 신체 측정치를 확인하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 신체 측정치가 체중, 신장, 허리 둘레, 엉덩이 둘레, 체지방률, 또는 그들의 임의의 조합을 포함하는 방법.
  21. 제 1 항에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 약 7.5 ㎎/일 내지 약 50 ㎎/일 인 방법.
  22. 제 1 항에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 단일 일일 투여물로서 투여되는 방법.
  23. 제 1 항에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 하루에 하나 초과의 분할된 투여물로 투여되는 방법.
  24. 제 1 항에 있어서, 투여가 경구인 방법.
  25. 제 1 항에 있어서, 조성물의 투여 이후 약 3-6 시간의 기간에 걸쳐 폴레이트-포함 화합물의 일부 이상을 방출하도록 조성물이 제형화되는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 방출이 정상-상태 방출인 방법.
  27. 제 1 항에 있어서, 대상에게 항우울 약물을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 폴레이트-포함 화합물과 조합된 항우울 약물의 투여가 항우울 약물의 효과성을 증가시키는 방법.
  29. 제 27 항에 있어서, 항우울 약물이 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자를 포함하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자가 플루옥세틴, 시탈로프람, 파록세틴, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 및 그들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  31. 제 1 항에 있어서, 임의로 항우울 약물과의 조합으로 투여되는, 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료제를 대상을 위해 선별하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  32. 제 1 항에 있어서, 우울증이 주요 우울 장애인 방법.
  33. 제 1 항에 있어서, 우울증을 갖는 것으로 진단된 대상이 하나 이상의 항우울제 단일요법에 저항성인 방법.
  34. 제 1 항에 있어서, 대상이 성체 대상인 방법.
  35. 제 1 항에 있어서, 우울증의 하나 이상의 증상이 처지는 또는 우울한 기분, 무쾌감증, 낮은 에너지 수준, 죄책감, 감소된 일 및 흥미, 정신운동 지연, 초조, 정신 불안, 신체 불안, 일반 신체 증상, 감소된 인지력 또는 그들의 임의의 조합으로부터 선택되는 방법.
  36. 우울증을 갖는 것으로 진단되고 추가로 하기 바이오마커 중 둘 이상의 조합을 보유하는 것으로 확인된 인간 대상에게, 항우울 약물과의 조합으로, 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 대상에게 투여되는 항우울 약물의 효과성의 개선 방법으로서, 하기 바이오마커 중 둘 이상의 조합이 폴레이트-포함 화합물과의 조합으로 투여될 때의 항우울 약물의 효과성의 증가와 연관된다는 인식에 기초하는 방법:
    i. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 7 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    ii. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임,
    iii. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 1793 또는 SEQ ID NO: 8 의 위치 27 에서의 SNP (rs2274976 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 8 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    iv. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 3 의 위치 66 또는 SEQ ID NO: 10 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801394 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 3 및 SEQ ID NO: 10 은 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 리덕타제 (MTRR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    v. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 11 의 위치 27 에서의 SNP (rs1006737 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 11 은 칼슘 채널, 전압-의존적, L 유형, 알파 1C 서브유닛 (CACNA1C) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    vi. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 12 의 위치 27 에서의 SNP (rs1883729 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 12 는 DNA (시토신-5)-메틸트랜스퍼라제 3 베타 (DNMT3B) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    vii. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 13 의 위치 27 에서의 SNP (rs7163862 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 13 은 GTP 시클로히드롤라제 1 피드백 조절 단백질 (GCHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    viii. 2 개의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 14 의 위치 27 에서의 SNP (rs12659 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 14 는 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    ix. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 15 의 위치 27 에서의 SNP (rs202676 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 15 는 폴레이트 히드롤라제 (전립선-특이적 막 항원) 1 (FOLH1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    x. 2 개의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 16 의 위치 27 에서의 SNP (rs2297291 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 16 은 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xi. 2 개의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 17 의 위치 27 에서의 SNP (rs1051266 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 17 은 환원된 폴레이트 캐리어 단백질 (RCF1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xii. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 18 의 위치 27 에서의 SNP (rs8007267 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 18 은 GTP 시클로히드롤라제 1 (GCH1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xiii. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 19 의 위치 27 에서의 SNP (rs7639752 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 19 는 콜린-포스페이트 시티딜일트랜스퍼라제 A (PCYT1A) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xiv. 2 개의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 20 의 위치 27 에서의 SNP (rs6275 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 20 은 도파민 수용체 D2 (DRD2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xv. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 21 의 위치 27 에서의 SNP (rs1079596 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 21 은 도파민 수용체 D2 (DRD2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xvi. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 22 의 위치 27 에서의 SNP (rs11240594 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 22 는 도파민 수용체 D2 (DRD2) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xvii. 2 개의 시토신 "C" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 23 의 위치 27 에서의 SNP (rs4633 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 23 은 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xviii. 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 24 는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xix. 하나 이상의 시토신 "C" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 25 의 위치 27 에서의 SNP (rs250682 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 25 는 용질 캐리어 패밀리 6 (신경전달되는 수송되는, 도파민), 멤버 3 (SLC6A3) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xx. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 26 의 위치 27 에서의 SNP (rs2277820 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 26 은 포름이미노트랜스퍼라제 시클로데아미나제 (FTCD) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xxi. 하나 이상의 아데닌 "A" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 27 의 위치 27 에서의 SNP (rs2236225 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 27 은 메틸렌테트라히드로폴레이트 데히드로게나제 (NADP+ 의존적) 1 (MTHFD1) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    xxii. 비만증;
    xxiii. 예정된 기준 비율보다 작은 SAM 대 SAH 의 발현 비율;
    xxiv. 제 1 예정된 기준 값보다 큰 4-HNE 의 발현; 및
    xxv. 제 2 예정된 기준 값보다 큰 hsCRP 의 발현.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 둘 이상의 바이오마커의 조합이 하기를 포함하는 방법:
    i. 하나 이상의 티민 "T" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 1 의 위치 677 또는 SEQ ID NO: 7 의 위치 27 에서의 SNP (rs1801133 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 7 은 각각 독립적으로 메틸렌테트라히드로폴레이트 리덕타제 (MTHFR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및
    ii. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 둘 이상의 바이오마커의 조합이 바이오마커 (iii)-(xxv) 중 하나 이상을 추가로 포함하는 방법.
  39. 제 36 항에 있어서, 비만증이 하기 비만증 지표 중 하나 이상을 특징으로 하는 방법:
    a. 30 ㎏/㎡ 초과의 BMI 값;
    b. 남성에서 40 인치 초과 (또는 120 ㎝ 초과), 또는 여성에서 35 인치 초과 (또는 88 ㎝ 초과) 의 허리 둘레;
    c. 남성의 경우 0.95 초과 또는 여성의 경우 0.80 초과의 허리-엉덩이 비율; 및
    d. 남성에서 약 25% 이상 또는 여성에서 약 32% 이상의 체지방률.
  40. 제 36 항에 있어서, 상기 둘 이상의 바이오마커의 존재의 확인을 위해 대상으로부터 수득된 생물학적 샘플을 검정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서, 생물학적 샘플이 혈액 샘플, 소변 샘플, 구강 샘플, 타액 샘플 또는 뇌척수액 샘플로부터 선택되는 샘플을 포함하는 방법.
  42. 제 40 항에 있어서, 검정하는 것이 SNP 중 임의의 하나의 측면에 위치하는 프라이머의 세트 하나 이상으로 생물학적 샘플을 증폭시키는 것을 포함하는 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, SNP 중 둘 이상을 증폭시키는 프라이머의 세트 둘 이상이 다중 증폭 검정법에서 사용되는 방법.
  44. 제 40 항에 있어서, 검정하는 것이 생물학적 샘플 내의 SAM, SAH, 4-HNE, hsCRP 또는 그들의 임의의 조합의 존재를 기체 크로마토그래피, 질량 분광분석법, 고성능 액체 크로마토그래피, 핵 자기 공명 (NMR) 분광법, 효소-결합-검정법, 또는 그들의 임의의 조합으로 구분 및/또는 탐지하는 것을 포함하는 방법.
  45. 제 36 항에 있어서, SAM/SAH 의 예정된 기준 비율이 정상적인 건강한 대상의 생물학적 샘플에서 측정되는 SAM/SAH 의 대조군 비율인 방법.
  46. 제 45 항에 있어서, 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 SAM/SAH 의 대조군 비율이 약 4 내지 약 12 범위인 방법.
  47. 제 36 항에 있어서, SAM/SAH 의 예정된 기준 비율이 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3.0 인 방법.
  48. 제 36 항에 있어서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값이 정상적인 건강한 대상의 생물학적 샘플에서 측정되는 4-HNE 의 대조군 값인 방법.
  49. 제 48 항에 있어서, 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 4-HNE 의 대조군 값이 약 0.24 μmol/혈청의 ℓ (또는 약 0.04 ㎎/혈청의 ℓ) 인 방법.
  50. 제 36 항에 있어서, 4-HNE 의 제 1 예정된 기준 값이 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 3 ㎎/혈장의 ℓ 인 방법.
  51. 제 36 항에 있어서, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값이 정상적인 건강한 대상의 생물학적 샘플에서 측정되는 hsCRP 의 대조군 값인 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 정상적인 건강한 대상의 혈청 샘플에서 측정되는 hsCRP 의 대조군 값이 약 0.5 ㎎/혈청의 ℓ 내지 약 4.5 ㎎/혈청의 ℓ 범위인 방법.
  53. 제 36 항에 있어서, hsCRP 의 제 2 예정된 기준 값이 혈장 샘플에서 측정되는 경우에 약 2.3 ㎎/혈장의 ℓ 인 방법.
  54. 제 36 항에 있어서, 대상의 신체 측정치를 확인하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  55. 제 54 항에 있어서, 신체 측정치가 체중, 신장, 허리 둘레, 엉덩이 둘레, 체지방률, 또는 그들의 임의의 조합을 포함하는 방법.
  56. 제 36 항에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 약 7.5 ㎎/일 내지 약 50 ㎎/일 인 방법.
  57. 제 36 항에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 단일 일일 투여물로서 투여되는 방법.
  58. 제 36 항에 있어서, 폴레이트-포함 화합물의 유효량이 하루에 하나 초과의 분할된 투여물로 투여되는 방법.
  59. 제 36 항에 있어서, 투여가 경구인 방법.
  60. 제 36 항에 있어서, 조성물의 투여 이후 약 3-6 시간의 기간에 걸쳐 폴레이트-포함 화합물의 일부 이상을 방출하도록 조성물이 제형화되는 방법.
  61. 제 60 항에 있어서, 방출이 정상-상태 방출인 방법.
  62. 제 36 항에 있어서, 항우울 약물이 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자를 포함하는 방법.
  63. 제 62 항에 있어서, 선택적 세로토닌 재흡수 저해인자가 플루옥세틴, 시탈로프람, 파록세틴, 에스시탈로프람, 세르트랄린, 및 그들의 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  64. 제 36 항에 있어서, 항우울 약물과의 조합으로 투여되는 폴레이트-포함 화합물을 포함하는 치료제를 대상을 위해 선별하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  65. 제 36 항에 있어서, 우울증이 주요 우울 장애인 방법.
  66. 제 36 항에 있어서, 우울증을 갖는 것으로 진단된 대상이 하나 이상의 항우울제 단일요법에 저항성인 방법.
  67. 제 36 항에 있어서, 대상이 성체 대상인 방법.
  68. 제 36 항에 있어서, 인간 대상에게 투여되는 항우울 약물의 효과성의 개선 방법이 처지는 또는 우울한 기분, 무쾌감증, 낮은 에너지 수준, 죄책감, 감소된 일 및 흥미, 정신운동 지연, 초조, 정신 불안, 신체 불안, 일반 신체 증상, 감소된 인지력 또는 그들의 임의의 조합으로부터 선택되는 우울증의 하나 이상의 증상의 개선을 초래하는 방법.
  69. 우울증을 갖거나 우울증에 대한 위험을 갖는 것으로 진단되고 추가로 하기를 보유하는 것으로 확인된 대상에게 폴레이트-포함 화합물의 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 우울증의 하나 이상의 증상의 치료 방법으로서, SNP 대립인자(들)의 존재가 폴레이트-포함 화합물에 대한 양성-증상-감소 응답과 연관된다는 인식에 기초하는 방법:
    하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임.
  70. 하기를 포함하는 우울증으로 진단된 대상을 위한 치료 섭생법의 선별 방법:
    대상으로부터의 시험 샘플을 하기 SNP 중 하나의 존재에 대해 검정하는 것:
    i. 하나 이상의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 2 의 위치 2756 또는 SEQ ID NO: 9 의 위치 27 에서의 SNP (rs1805087 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 2 및 SEQ ID NO: 9 는 각각 독립적으로 메티오닌 신타제 (MTR) 의 게놈 핵산 서열의 일부임;
    ii. 2 개의 시토신 "C" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 23 의 위치 27 에서의 SNP (rs4633 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 23 은 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 또는
    iii. 2 개의 구아닌 "G" 대립인자 또는 그의 상보체를 포함하는 SEQ ID NO: 24 의 위치 27 에서의 SNP (rs4680 로 식별됨), 여기에서 SEQ ID NO: 24 는 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 (COMT) 의 게놈 핵산 서열의 일부임; 및
    임의로, 대상이 MTR, COMT (rs4633) 및 COMT (rs4680) SNP 바이오마커 중 하나를 보유하는 것으로 확인되었을 때 대상에게 폴레이트-포함 화합물을 (임의로 항우울 약물과의 조합으로) 투여하는 것.
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