KR20150126397A - 조작된 항-tgf-베타 항체 및 항원-결합 단편 - Google Patents
조작된 항-tgf-베타 항체 및 항원-결합 단편 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20150126397A KR20150126397A KR1020157027607A KR20157027607A KR20150126397A KR 20150126397 A KR20150126397 A KR 20150126397A KR 1020157027607 A KR1020157027607 A KR 1020157027607A KR 20157027607 A KR20157027607 A KR 20157027607A KR 20150126397 A KR20150126397 A KR 20150126397A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antigen
- antibody
- binding fragment
- tgf
- domain
- Prior art date
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims abstract description 217
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims abstract description 181
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims abstract description 181
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims abstract description 181
- 239000012634 fragment Substances 0.000 title claims abstract description 175
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims abstract description 54
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims abstract description 43
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 103
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 102
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 claims description 76
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 19
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 19
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 23
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 abstract description 6
- 101500025614 Homo sapiens Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 abstract description 5
- 101500025624 Homo sapiens Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 abstract description 4
- 101500026551 Homo sapiens Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 115
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 47
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 47
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 39
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 34
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 29
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 12
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 12
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 12
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 10
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 9
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 8
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 7
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 7
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 4
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 3
- RFLVTVBAESPKKR-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Cys Chemical compound N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RFLVTVBAESPKKR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- BSBNNPICFPXDNH-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Cys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N BSBNNPICFPXDNH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- HNNGTYHNYDOSKV-FXQIFTODSA-N Cys-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N HNNGTYHNYDOSKV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- VDUPGIDTWNQAJD-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O VDUPGIDTWNQAJD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- XEYMBRRKIFYQMF-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XEYMBRRKIFYQMF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YPMDZWPZFOZYFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SYWCGQOIIARSIX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- LKJCZEPXHOIAIW-HOTGVXAUSA-N Gly-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)CN LKJCZEPXHOIAIW-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N Leu-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N Pro-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ABSSTGUCBCDKMU-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- 102000014172 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010011702 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000004060 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 description 3
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 3
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 3
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- KSGAFDTYQPKUAP-GMOBBJLQSA-N Asn-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KSGAFDTYQPKUAP-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- YNQMEIJEWSHOEO-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O YNQMEIJEWSHOEO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- LIJXJYGRSRWLCJ-IHRRRGAJSA-N Asp-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LIJXJYGRSRWLCJ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- QOCFFCUFZGDHTP-NUMRIWBASA-N Asp-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOCFFCUFZGDHTP-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 2
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N MXOODARRORARSU-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N Glu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWNZHMSRZXXGTM-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- YKLOMBNBQUTJDT-HVTMNAMFSA-N Ile-His-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YKLOMBNBQUTJDT-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 2
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- AYPMIIKUMNADSU-IHRRRGAJSA-N Phe-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AYPMIIKUMNADSU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N Pro-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- YHUBAXGAAYULJY-ULQDDVLXSA-N Pro-Tyr-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YHUBAXGAAYULJY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N Tyr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZNFPUOSTMUMUDR-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- UUJHRSTVQCFDPA-UFYCRDLUSA-N Tyr-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 UUJHRSTVQCFDPA-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 2
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;disodium;hydrogen carbonate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].OC([O-])=O BMLSTPRTEKLIPM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 108010054812 diprotin A Proteins 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N (2S,3S)-2-[[[(2S)-1-[(2S,3S)-2-amino-3-methyl-1-oxopentyl]-2-pyrrolidinyl]-oxomethyl]amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JNTMAZFVYNDPLB-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- IGXNPQWXIRIGBF-KEOOTSPTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 IGXNPQWXIRIGBF-KEOOTSPTSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N Ala-Asn-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N XQJAFSDFQZPYCU-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N Ala-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WDIYWDJLXOCGRW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- CXQODNIBUNQWAS-CIUDSAMLSA-N Ala-Gln-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N CXQODNIBUNQWAS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZVFVBBGVOILKPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LBYMZCVBOKYZNS-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LBYMZCVBOKYZNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N Ala-Met-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N 0.000 description 1
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N Ala-Trp-Tyr Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N QDGMZAOSMNGBLP-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 1
- KLKARCOHVHLAJP-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Cys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O KLKARCOHVHLAJP-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KZXPVYVSHUJCEO-ULQDDVLXSA-N Arg-Phe-Lys Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KZXPVYVSHUJCEO-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- PBFXCUOEGVJTMV-QXEWZRGKSA-N Asn-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PBFXCUOEGVJTMV-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JZLFYAAGGYMRIK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- HRVQDZOWMLFAOD-BIIVOSGPSA-N Asp-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O HRVQDZOWMLFAOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N Asp-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N Cys-Gln-Gln Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BPHKULHWEIUDOB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000270288 Gekko Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700007698 Genetic Terminator Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- WTJIWXMJESRHMM-XDTLVQLUSA-N Gln-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTJIWXMJESRHMM-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FBEJIDRSQCGFJI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N Glu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCNC(N)=N KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N Gly-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N Gly-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N WKJKBELXHCTHIJ-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN CQZDZKRHFWJXDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N Gly-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN OLPPXYMMIARYAL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N Gly-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN BHPQOIPBLYJNAW-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N Gly-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN FXGRXIATVXUAHO-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Pro Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OOCFXNOVSLSHAB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N Gly-Thr-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- OBTMRGFRLJBSFI-GARJFASQSA-N His-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O OBTMRGFRLJBSFI-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- STOOMQFEJUVAKR-KKUMJFAQSA-N His-His-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 STOOMQFEJUVAKR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N His-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 FHKZHRMERJUXRJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N His-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O ILUVWFTXAUYOBW-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000628647 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase 24 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- UKTUOMWSJPXODT-GUDRVLHUSA-N Ile-Asn-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N UKTUOMWSJPXODT-GUDRVLHUSA-N 0.000 description 1
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWSWUWDMSNXTNE-GMOBBJLQSA-N Ile-Pro-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N OWSWUWDMSNXTNE-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N Ile-Ser-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 1
- WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N Ile-Thr-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N WXLYNEHOGRYNFU-URLPEUOOSA-N 0.000 description 1
- PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N Ile-Tyr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)NCC(=O)O)N PRTZQMBYUZFSFA-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 208000035901 Ischaemic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102400000401 Latency-associated peptide Human genes 0.000 description 1
- 101800001155 Latency-associated peptide Proteins 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N Leu-Asn-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WGNOPSQMIQERPK-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPANDPNDMJHFEV-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BPANDPNDMJHFEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VGPCJSXPPOQPBK-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N Leu-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- PWPBLZXWFXJFHE-RHYQMDGZSA-N Leu-Pro-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PWPBLZXWFXJFHE-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 1
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BRSGXFITDXFMFF-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N BRSGXFITDXFMFF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QBEPTBMRQALPEV-MNXVOIDGSA-N Lys-Ile-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QBEPTBMRQALPEV-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N Lys-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YXPJCVNIDDKGOE-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N Lys-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MIMXMVDLMDMOJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- KUQWVNFMZLHAPA-CIUDSAMLSA-N Met-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KUQWVNFMZLHAPA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N N-L-alanyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C)C(O)=O)=CNC2=C1 WUGMRIBZSVSJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N N-L-arginyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCCN=C(N)N WYBVBIHNJWOLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013901 Nephropathies and tubular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010030201 Oesophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000652666 Paratropes Species 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N Phe-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YYKZDTVQHTUKDW-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010060932 Postoperative adhesion Diseases 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N Pro-Arg-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VCYJKOLZYPYGJV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BXHRXLMCYSZSIY-STECZYCISA-N Pro-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O BXHRXLMCYSZSIY-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 1
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- TYYBJUYSTWJHGO-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TYYBJUYSTWJHGO-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N Ser-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QJKPECIAWNNKIT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N Ser-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N Ser-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VLMIUSLQONKLDV-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- VFEHSAJCWWHDBH-RHYQMDGZSA-N Thr-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VFEHSAJCWWHDBH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N Thr-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JWQNAFHCXKVZKZ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 1
- ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N Thr-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ABWNZPOIUJMNKT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 1
- VMSSYINFMOFLJM-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N)O VMSSYINFMOFLJM-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- RERRMBXDSFMBQE-ZFWWWQNUSA-N Trp-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RERRMBXDSFMBQE-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOBZBMOTRORUPT-XIRDDKMYSA-N Trp-Ser-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BOBZBMOTRORUPT-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N Trp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N Trp-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKZIWSHDJYIPRH-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- XLMDWQNAOKLKCP-XDTLVQLUSA-N Tyr-Ala-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N XLMDWQNAOKLKCP-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- DKKHULUSOSWGHS-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N DKKHULUSOSWGHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N Tyr-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MBFJIHUHHCJBSN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KEANSLVUGJADPN-LKTVYLICSA-N Tyr-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N KEANSLVUGJADPN-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N Tyr-Leu-Ala Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=C(O)C=C1 GULIUBBXCYPDJU-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- KRXFXDCNKLANCP-CXTHYWKRSA-N Tyr-Tyr-Ile Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 KRXFXDCNKLANCP-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000004608 Ureteral Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N Val-Arg-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N Val-Arg-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N Val-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YCMXFKWYJFZFKS-LAEOZQHASA-N Val-Gln-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YCMXFKWYJFZFKS-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- PWRITNSESKQTPW-NRPADANISA-N Val-Gln-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PWRITNSESKQTPW-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N Val-His-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RHYOAUJXSRWVJT-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N AGXGCFSECFQMKB-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N Val-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N WUFHZIRMAZZWRS-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108010079292 betaglycan Proteins 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- -1 coatings Substances 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008984 colonic lesion Effects 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008556 epithelial cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000028299 esophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019064 esophageal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 102000052361 human STK24 Human genes 0.000 description 1
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005977 kidney dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002674 obstructive nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000006884 regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010384 renal tubular acidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000023750 transforming growth factor beta production Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 208000037999 tubulointerstitial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00113—Growth factors
- A61K39/001134—Transforming growth factor [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 형질전환 성장 인자-β(TGFβ)에 결합하도록 조작된다. TGFβ-아이소폼 선택적 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 TGFβ2 및 인간 TGFβ3에 비하여 인간 TGFβ1에 선택적으로 결합할 수 있거나, 인간 TGFβ1 및 인간 TGFβ2에 비하여 인간 TGFβ3에 선택적으로 결합할 수 있다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 설계는 TGFβ2에 결합된 GC1008의 재조합 Fab 단편의 공-결정 구조 및 TGFβ1에 결합된 GC1008의 scFv 버전의 또 다른 공-결정 구조에 의해 용이하게 된다.
Description
서열 목록
본 출원은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되고 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 서열 목록을 포함한다. 2014년 3월 7일자 생성된 상기 ASCII 카피를 209262-0001-00-WO-(509735)_SL.txt로 명명하였고, 크기가 10,335 바이트이다.
기술 분야
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 형질전환 성장 인자-β(TGFβ)에 결합하도록 조작된다. 항체 또는 그의 단편을 포함하는 조성물 및 TGFβ 활성을 수반하는 질환의 치료를 위한 상기 조성물의 이용 방법이 제공된다.
많은 중증 질환(disease)은 TGFβ-유도 신호전달 경로의 기능장애와 관련이 있다. TGFβ의 증가된 조직 수준은 예를 들어, 특발성 폐섬유증 및 심근섬유증의 발생의 한 요인인 것으로 여겨진다. 또한, TGFβ의 높은 국소 조직 수준은 몇몇 유형의 암 세포의 유지 및 진행을 가능하게 할 수 있다. 따라서, TGFβ 신호전달의 하향-조절에 의해, 이러한 종양 세포의 생존력을 감소시킬 수 있다.
TGFβ 아이소폼(isoform)은 2개의 모노머가 이황화 가교를 통해 공유 결합되어 있는 유사한 구조 프레임워크를 갖는 약 25 kDa의 호모다이머 분자이다. 포유류 아이소폼은 70 내지 82%의 서열 동일성을 공유하지만, 혈관 발생 및 면역 세포 기능의 조절에서의 활성이 중첩되지 않는다. 인간에는 3가지 TGFβ 아이소폼이 존재한다: TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3(각각 스위스 프로트(Swiss Prot) 수탁 번호 P01137, P08112 및 P10600). TGFβ1 및 TGFβ3는 I형 및 II형 TGFβ 수용체로 알려져 있는 2개의 막횡단 수용체의 세포외 도메인으로의 결합시에 세포 신호전달 캐스케이드를 촉발시킨다. 또한, TGFβ2 결합은 I형 및 II형 TGFβ 수용체뿐 아니라, III형 TGFβ 수용체를 수반하는 것으로 여겨진다.
인간 TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3에 결합할 수 있는 항체 분자를 생성하였다(예를 들어, 미국 특허 제7,723,486호(Genzyme)). 예를 들어, 문헌[Gruetter et al. (2008) Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 105(51): 20251-56]에는 악성종양 및 섬유증 질환의 치료용으로 임상 개발 중인 인간 IgG4 모노클로널 항체(MAb)인 GC1008이 개시되어 있다. GC1008은 "범-특이적(pan-specific)" TGFβ 중화 항체인데, 그 이유는 그것이 3개의 인간 TGFβ 아이소폼 모두를 중화시킬 수 있기 때문이다. GC1008은 유사한 친화성으로 인간 TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3에 결합한다. GC1008에 의해 인식되는 TGFβ 에피토프는 I형 및 II형 TGFβ 수용체에 대한 TGFβ 결합 부위와 중첩되며, 이는 GC1008의 중화능의 기반이 되는 것으로 여겨진다. Gruetter 등은 TGFβ3와의 복합체에서 GC1008 Fab 단편의 3차원 구조를 3.1 Å의 분해능으로 개시하였다. 상기 복합체는 2개의 GC1008 Fab 단편이 측부 배치된(flanked) TGFβ3 호모다이머로 이루어진다. 또한, 인터넷상의 proteopedia.org/wiki/index.php/3eo0(마지막 수정일: 2012년 10월 20일)에서 Proteopedia entry 3eo0, "Structure of the Transforming Growth Factor-Beta Neutralizing Antibody GC-1008"; 및 인터넷상의 proteopedia.org/wiki/index.php/3eo1(마지막 수정일: 2012년 10월 20일)에서 Proteopedia entry 3eo1, "Structure of the Fab Fragment of GC-1008 in Complex with Transforming Growth Factor-Beta 3"을 참조한다.
요약
TGFβ-결합 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 개시된다. TGFβ-결합 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 모든 TGFβ 아이소폼(TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3)에 대하여 범-특이적일 수 있다. 이러한 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 모든 TGFβ 아이소폼을 중화시킬 수 있다. 대안적으로 또는 부가적으로, TGFβ-결합 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 TGFβ2 및 인간 TGFβ3에 비하여 인간 TGFβ1에 선택적으로 결합하거나, 또는 인간 TGFβ1 및 인간 TGFβ2에 비하여 인간 TGFβ3에 선택적으로 결합할 수 있다. TGFβ 아이소폼-특이적 길항제는 보다 적은 잠재적인 부작용을 나타낼 수 있다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 설계는 TGFβ2에 결합된 GC1008 모노클로널 항체의 재조합 Fab 단편, 본원에서 GC1008(Fab)의 공-결정 구조에 의해, 그리고 TGFβ1에 결합된, 본원에 GC1009 또는 GC1009(scFv)로 알려져 있는 GC1008의 scFv 버전의 다른 공-결정 구조에 의해 용이해진다.
단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 TGFβ 파라토프 및 비-파라토프 잔기를 갖는 PET1073G12 가변 중쇄(VH) 도메인(SEQ ID NO: 1) 및 TGFβ1 파라토프 및 비-파라토프 잔기를 갖는 PET1073G12 가변 경쇄(VL) 도메인(SEQ ID NO: 2)의 변이체를 포함할 수 있으며,
VH 도메인은 최대 20개의 파라토프 잔기의 치환 및 최대 20개의 비-파라토프 잔기의 치환을 포함하고;
VL 도메인은 최대 20개의 파라토프 잔기의 치환 및 최대 20개의 비-파라토프 잔기의 치환을 포함하며;
상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 TGFβ(TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3)에 결합할 수 있다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 TGFβ1, 인간 TGFβ2 및 인간 TGFβ3를 포함하는 모든 3가지 아이소폼의 인간 TGFβ에 결합할 수 있다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 GC1008(Fab) 또는 GC1009(scFv)보다 2배, 2.4배, 3배, 5배, 10배 이상 더 높은 친화성으로 모든 3가지 아이소폼의 인간 TGFβ에 결합할 수 있다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 Y27, S30, S31, N32, I52, I54, V55, D56, N59, E74 및/또는 G101 잔기의 치환을 포함할 수 있다. Y27은 Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val 또는 Trp으로 치환될 수 있다. S30은 Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Thr, Val, Tyr 또는 Trp으로 치환될 수 있다. S31은 Ala, Glu, Gly, His, Lys, Leu, Pro, Gln, Arg, Thr, Val 또는 Trp으로 치환될 수 있다. N32는 Ala, Asp, Glu, Gly, Leu, Met, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp 또는 Tyr으로 치환될 수 있다. I52는 Val으로 치환될 수 있다. I54는 Ala, Phe, His, Leu, Met, Pro, Thr, Val 또는 Trp으로 치환될 수 있다. V55는 Phe 또는 Gly으로 치환될 수 있다. D56은 Cys, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Asn, Gln, Arg, Ser, Tyr 또는 Val으로 치환될 수 있다. N59는 Arg 또는 Tyr으로 치환될 수 있다. E74는 Ala, Cys, Asp, Phe, Gly, His, Leu, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Trp 또는 Tyr으로 치환될 수 있다. G101은 Tyr으로 치환될 수 있다. VH 도메인 및/또는 VL 도메인은 최대 19개의 파라토프 잔기의 치환을 포함할 수 있다. 바람직하게는, VH 도메인 및/또는 VL 도메인은 최대 파라토프 잔기의 치환을 포함할 수 있다. 파라토프 치환은 표 5에 기술된 치환으로부터 선택될 수 있다. VH 도메인 및/또는 VL 도메인은 최대 18개의 비-파라토프 잔기의 치환을 포함할 수 있다. 바람직하게는, VH 도메인 및/또는 VL 도메인은 최대 12개의 비-파라토프 잔기의 치환을 포함할 수 있다.
대안적으로, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 TGFβ2 및 인간 TGFβ3에 비하여 인간 TGFβ1에 선택적으로 결합할 수 있다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 GC1008(Fab) 또는 GC1009(scFv)보다 2배, 2.4배, 3배, 5배, 10배 이상 더 높은 친화성으로 TGFβ1에 선택적으로 결합할 수 있다. VH 도메인 및/또는 VL 도메인은 최대 20개의 파라토프 잔기의 치환, 바람직하게는 최대 19개의 파라토프 잔기의 치환, 더욱 바람직하게는 최대 12개의 파라토프 잔기의 치환을 포함할 수 있다. 파라토프 치환은 표 5에 기재된 치환으로부터 선택될 수 있다. VH 도메인 및/또는 VL 도메인은 최대 20개의 비-파라토프 잔기의 치환, 바람직하게는 최대 18개의 비-파라토프 잔기의 치환, 더욱 바람직하게는 최대 12개의 비-파라토프 잔기의 치환을 포함할 수 있다.
대안적으로, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 TGFβ1 및 인간 TGFβ2에 비하여 인간 TGFβ3에 선택적으로 결합할 수 있다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 GC1008(Fab) 또는 GC1009(scFv)보다 2배, 2.4배, 3배, 5배, 10배 이상 더 높은 친화성으로 TGFβ3에 선택적으로 결합할 수 있다. VH 도메인 및/또는 VL 도메인은 최대 20개의 파라토프 잔기의 치환, 바람직하게는 최대 19개의 파라토프 잔기의 치환, 더욱 바람직하게는 최대 12개의 파라토프 잔기의 치환을 포함할 수 있다. 파라토프 치환은 표 5에 기재된 치환으로부터 선택될 수 있다. VH 도메인 및/또는 VL 도메인은 최대 20개의 비-파라토프 잔기의 치환, 바람직하게는 최대 18개의 비-파라토프 잔기의 치환, 더욱 바람직하게는 최대 12개의 비-파라토프 잔기의 치환을 포함할 수 있다.
상기 임의의 경우에, 항체는 IgG1, IgG2 또는 IgG4 항체, 예를 들어, GC1008 모노클로널 항체의 변이체일 수 있다. 그의 항원-결합 단편은 예컨대, scFv, 예를 들어, GC1009(scFv)의 변이체 또는 디-scFv일 수 있다. 대안적으로, VH 도메인은 인간 중쇄 불변 도메인, 예를 들어, IgG1, IgG2 또는 IgG4 불변 도메인을 추가로 포함할 수 있으며, VL 도메인은 인간 경쇄 불변 도메인, 예를 들어, κ 경쇄 불변 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 중쇄 불변 도메인은 SEQ ID NO: 3에 기재된 서열을 가질 수 있으며, 경쇄 불변 도메인은 SEQ ID NO: 4에 기재된 서열을 가질 수 있다. 이러한 구현예에서, 항원-결합 단편은 Fab, Fab' 또는 F(ab')2, 예를 들어, GC1008(Fab)의 변이체일 수 있다.
단리된 핵산은 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 단리된 핵산은 cDNA일 수 있다. 숙주 세포는 단리된 핵산을 포함할 수 있다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 제조 방법은 숙주 세포를 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 생성하기에 적절한 조건하에서 배양하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법에 의해 생성된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 정제할 수 있다.
조성물은 상기 언급된 항체 또는 그의 항원-결합 단편 중 하나를 포함할 수 있다. 조성물은 약제학적 조성물일 수 있다. 약제학적 조성물은 치료적 유효량의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 조성물은 하나 이상의 생물학적 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
인간에서 TGFβ 활성으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 질환 또는 증상(condition)의 치료 방법은 치료적 유효량의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 질환 또는 증상은 섬유증 질환, 암 또는 면역-매개의 질환으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 섬유증 질환, 암 또는 면역-매개의 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료용 약제의 제조에 사용될 수 있다. 질환 또는 장애의 치료는 TGFβ1, TGFβ2 및/또는 TGFβ3를 중화시키는 것을 포함할 수 있다. 질환 또는 장애의 치료는 TGFβ1, TGFβ2 및/또는 TGFβ3 신호전달을 억제하는 것을 포함할 수 있다. 질환 또는 장애의 치료는 TGFβ1-, TGFβ2- 및/또는 TGFβ3-매개의 피브로넥틴 생성, 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 생성, 상피 세포 증식, 내피 세포 증식, 평활근 세포 증식 또는 면역억제를 억제하는 것을 포함할 수 있다. 질환 또는 장애의 치료는 자연 살해 세포 활성을 증가시키는 것을 포함할 수 있다.
도 1은 GC1008(Fab) 및 인간 TGFβ2(SEQ ID NO: 6)의 공-결정 구조를 도시한 것이다.
도 2는 GC1009(scFv) 및 인간 TGFβ1(SEQ ID NO: 5)의 공-결정 구조를 도시한 것이다.
도 3은 GC1009(scFv) VH 도메인(SEQ ID NO: 1) 및 인간 TGFβ1(SEQ ID NO: 5)의 공-결정 구조의 일부를 도시한 것이다.
도 4는 GC1008(Fab) VH 도메인(SEQ ID NO: 1) 및 인간 TGFβ3(SEQ ID NO: 7)의 공-결정 구조의 일부를 도시한 것이다.
도 5는 GC1008(Fab) 및 인간 TGFβ의 공-결정 구조의 일부를 도시한 것이다. 표 7의 히트 맵(heat map) 분석은 중쇄(SEQ ID NO: 1)의 잔기 Y27, S30, S31, N32, I52, P53, I54, V55, D56, N59, E74, G101, V103 및 L104, 및 경쇄(SEQ ID NO: 2)의 잔기 A93에 관하여 가시화되어 있다.
도 2는 GC1009(scFv) 및 인간 TGFβ1(SEQ ID NO: 5)의 공-결정 구조를 도시한 것이다.
도 3은 GC1009(scFv) VH 도메인(SEQ ID NO: 1) 및 인간 TGFβ1(SEQ ID NO: 5)의 공-결정 구조의 일부를 도시한 것이다.
도 4는 GC1008(Fab) VH 도메인(SEQ ID NO: 1) 및 인간 TGFβ3(SEQ ID NO: 7)의 공-결정 구조의 일부를 도시한 것이다.
도 5는 GC1008(Fab) 및 인간 TGFβ의 공-결정 구조의 일부를 도시한 것이다. 표 7의 히트 맵(heat map) 분석은 중쇄(SEQ ID NO: 1)의 잔기 Y27, S30, S31, N32, I52, P53, I54, V55, D56, N59, E74, G101, V103 및 L104, 및 경쇄(SEQ ID NO: 2)의 잔기 A93에 관하여 가시화되어 있다.
상세한 설명
본 발명의 TGFβ-결합 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 GC1008 항체의 변형된 VH 도메인을 포함하는 변이체이며, 여기서, 변이체는 VH 및/또는 VL 도메인(각각 SEQ ID NO: 1 및 SEQ ID NO: 2)의 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, TGFβ 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 GC1008 항체에서 관찰되는 것과 유사하거나 향상된 인간 TGFβ(TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3)로의 결합을 부여하는 아미노산 치환을 갖는 VH 도메인을 포함할 수 있다. TGFβ-아이소폼 선택적 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 TGFβ2 및 인간 TGFβ3에 비하여 인간 TGFβ1에 선택적으로 결합할 수 있거나, 그들은 인간 TGFβ1 및 인간 TGFβ2에 비하여 인간 TGFβ3에 선택적으로 결합할 수 있다. 선택적인 결합은 VH 도메인(SEQ ID NO: 1)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 하나 이상의 아미노산을 치환함으로써 달성될 수 있다.
"선택적 결합"은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 (i) GC1008 항체의 비변형된 VH 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편보다 더 높은 친화성으로 특정 아이소폼의 인간 TGFβ에 결합할 수 있고/있거나 (ii) GC1008 항체의 비변형된 VH 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편보다 더 낮은 친화성으로 다른 TGFβ 아이소폼에 결합할 수 있는 것을 의미한다. 예를 들어, TGFβ1 아이소폼에 선택적으로 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 GC1008(Fab) 또는 GC1009(scFv)보다 더 높은, 예를 들어, 2배, 3배, 5배, 10배 이상 더 높은 친화성으로 TGFβ1에 결합할 수 있다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 대안적으로 또는 부가적으로, GC1008(Fab) 또는 GC1009(scFv)보다 더 낮은, 예를 들어, 2배, 3배, 5배, 10배 이상 더 낮은 친화성으로 TGFβ2 및 TGFβ3에 결합할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 제1 요소 "및/또는" 제2 요소는 개별적으로 제1 또는 제2 요소의 구체적 개시, 또는 조합되는 제1 및 제2 요소의 구체적 개시를 의미한다. 단수형("a," "an" 및 "the")은 문맥에서 명백하게 다르게 언급되지 않는 한, 복수의 언급 대상을 포함한다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편
GC1008 항체의 변형된 VH 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편에는 전체 항체, 예를 들어, IgG, 예컨대 IgG1, IgG2 또는 IgG4, 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어, F(ab')2, scFv, Fab 또는 dAb 폴리펩티드가 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 1가 항원-결합 단편은 Fab, Fv, scFv 및 디-scFv를 포함할 수 있으며, 디-scFv는 펩티드 링커에 의해 연결된 2개의 scFv 분자이다. 항원-결합 단편은 다가일 수 있으며, 예를 들어, TGFβ 및 다른 항원에 대해 유도될 수 있다. 다가 단편은 F(ab')2 및 디-scFv를 포함하며, 여기서, 2개의 scFv 성분은 개별 항원에 대해 유도된 상이한 가변 도메인으로 구성된다. 예를 들어, 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 변형된 GC1008(전체 인간 IgG4 항체), GC1008(Fab)(GC1008의 Fab 단편) 또는 GC1009(scFv)(GC1008의 scFv 버전)일 수 있다. GC1009(scFv)는 펩티드 링커에 의해 연결된 인간 중쇄 PET1073G12 VH 도메인(SEQ ID NO: 1) 및 인간 경쇄 PET1073G12 VL 도메인(SEQ ID NO: 2)을 포함하는 재조합에 의해 생성된 항원-결합 단편이며, 상기 펩티드 링커는 2개의 도메인이 항원 결합 부위로 회합되게 한다. GC1008 및 GC1009는 미국 특허 제7,723,486호 및 문헌[Gruetter (2008)]에 보다 상세히 개시되어 있다. GC1009(scFv)의 아미노산 서열은 하기에 기재되어 있으며, 여기서, (Gly4/Ser)n 모티프(SEQ ID NO: 10)의 펩티드 링커는 볼드체 및 이탤릭체이며, 신호 펩티드는 회색으로 강조되어 있다:
"변형된" 또는 "변이체" 가변 도메인은 참조 서열과 비교하여 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, "GC1008 항체의 변이체 VH 도메인"은 SEQ ID NO: 1에 기재된 아미노산 서열을 갖는 PET1073G12 VH 도메인과 비교하여 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
VH 도메인 및/또는 VL 도메인은 최대 20개의 파라토프 잔기의 치환, 바람직하게는 최대 19개의 파라토프 잔기의 치환, 더욱 바람직하게는 최대 12개의 파라토프 잔기의 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 2개의 도메인 중 하나는 파라토프 잔기의 치환을 포함할 수 있는 한편, 다른 도메인은 변형되지 않거나, 도메인 둘 모두가 파라토프 잔기 치환을 포함할 수 있다. 파라토프 치환은 표 5에 기재된 치환으로부터 선택될 수 있다. 파라토프 치환은 변형된 항체 또는 항원-결합 단편이 TGFβ 아이소폼에 선택적으로 결합하게 할 수 있거나, 치환은 TGFβ 아이소폼으로의 항체 또는 항원-결합 단편의 범-특이적 결합을 보존할 수 있다. 둘 모두의 유형의 파라토프 치환도 또한 이루어질 수 있다. 예를 들어, 파라토프 치환은 항체 또는 항원-결합 단편이 TGFβ 아이소폼에 선택적으로 결합하게 할 수 있는 한편, 범-특이적 결합을 보존하는 다른 파라토프 치환은 항체 또는 항원-결합 단편을 비면역화시키기 위해 이루어진다. 비면역화는 예를 들어, 문헌[Harding et al. (2010) mAbs 2: 256-265]의 방법에 따라 수행될 수 있다.
VH 도메인 및/또는 VL 도메인은 대안적으로 또는 부가적으로 최대 20개의 비-파라토프 잔기의 치환, 바람직하게는 최대 18개의 비-파라토프 잔기의 치환, 더욱 바람직하게는 최대 12개의 비-파라토프 잔기의 치환을 포함할 수 있다. 비-파라토프 잔기는 다양한 이유로, 예를 들어, 항원-결합 단편의 열안전성을 증가시키기 위해, 산화 또는 탈아미드화되기 쉬운 아미노산 잔기를 제거하기 위해, 예를 들어, 약물 또는 PEG 분자에 용이하게 컨쥬게이트될 수 있는 아미노산을 부가하기 위해 또는 잠재적인 카복실화 부위를 제거하기 위해 치환될 수 있다.
또한, 변형은 아미노산 결실을 포함할 수 있다. 예를 들어, 1개 또는 2개의 비-파라토프 아미노산이 변이체 VH 및/또는 VL 도메인으로부터 결실될 수 있다. 결실된 아미노산은 VH 및/또는 VL 도메인의 카복실 또는 아미노 종말단으로부터의 것일 수 있다.
본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 가변 도메인은 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하며, 그의 각각에는 프레임워크 영역(FW)이 측부 배치된다. 예를 들어, VH 도메인은 일련의 3개의 중쇄 CDR, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3를 포함할 수 있다. VL 도메인은 일련의 3개의 경쇄 CDR, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3를 포함할 수 있다. 본원에 개시된 일련의 HCDR은 VL 도메인과 병용되는 VH 도메인에 제공될 수 있다. VH 도메인에는 본원에 개시된 바와 같은 일련의 HCDR이 제공될 수 있으며, 이러한 VH 도메인이 VL 도메인과 쌍을 형성한다면, VL 도메인에는 본원에 개시된 일련의 LCDR이 제공될 수 있다. 면역글로불린 가변 도메인 CDR 및 FW 영역의 구조 및 위치는 문헌[Kabat et al. (1987) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th ed., U.S. Department of Health and Human Services]을 참조하여 본원에서 결정된다.
본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 "파라토프" 및 "비-파라토프" 아미노산 잔기를 포함한다. 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 "파라토프" 아미노산은 인간 TGFβ 아이소폼의 원자 핵의 4 Å 내에 원자 핵을 갖는다. 각각의 인간 TGFβ 아이소폼이 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 구조적으로 상이한 복합체를 형성하기 때문에, 각 아이소폼에 대한 파라토프 잔기는 상이할 수 있다. "TGFβ1 파라토프 잔기"는 예를 들어, 인간 TGFβ1의 원자 핵의 4 Å 내에 원자 핵을 갖는다. 표 3은 인간 TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3 아이소폼 각각에 대한 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 파라토프 잔기를 보여준다. "TGFβ 파라토프" 잔기는 3개의 모든 인간 TGFβ 아이소폼의 원자 핵의 4 Å 내에 원자 핵을 갖는다.
잔기는 카바트 명명법(Kabat nomenclature)으로 정의된 바와 같이, CDR 또는 FW 영역 내의 위치와 상관 없이 파라토프 잔기를 표기한다. 많은 파라토프 잔기는 예를 들어, 표 4에 나타낸 바와 같이, CDR 영역 내에 위치한다. 그러나, 일부 파라토프 잔기는 FW 영역 내에 위치한다. "비-파라토프" 아미노산은 잔기가 CDR에 위치하든지 FW 영역에 위치하든지 상관 없이, "파라토프" 아미노산이 아닌 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 임의의 아미노산이다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 상이한 인간 생식계열로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일련의 HCDR은 재조합 DNA 기술을 사용하여 CDR이 결여된 가변 도메인의 레퍼토리 내로 도입될 수 있다. 생식계열 프레임워크는 VH-1 과로부터의 인간 DP-10(VH 1-69) 생식계열 또는 인간 DP-88(VH 1-e) 유래의 중쇄 서열을 포함한다. 경쇄 서열은 인간 Vκ3 과, 예를 들어, 인간 DPK 22(A27)로부터의 것일 수 있다. 인간 생식계열 가변 도메인 아미노산 서열은 예를 들어, 인터넷상에 vbase2.org/vbstat.php에서 VBASE2에 의해 개시되어 있다. 예를 들어, PET1073G12, PET1074B9 또는 PET1287A10 항체에 대하여 일련의 HCDR 및 일련의 LCDR이 함께 쌍을 형성할 수 있다. 따라서, 항체는 예를 들어, 변형된 PET1073G12 VH 도메인 및/또는 PET1073G12 VL 도메인을 포함하는 IgG4 항체 분자일 수 있다. HCDR 및 LCDR 세트를 포함하는 PET1073G12, PET1074B9 또는 PET1287A10 도메인의 아미노산 서열은 미국 특허 제7,723,486호에 개시되어 있다.
항원-결합 단편은 항체 불변 영역 또는 그의 부분을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, VL 도메인은 그의 C-종말단에서 인간 Cκ 또는 Cλ 쇄를 포함하는 항체 경쇄 불변 도메인에 부착될 수 있다. 유사하게, VH 도메인을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 그의 C-종말단에서 부착된 임의의 항체 아이소타입, 예를 들어, IgG, IgA, IgE 및 IgM, 또는 아이소타입 하위-분류, 특히 IgG1, IgG2 또는 IgG4 중 임의의 것으로부터 유래된 면역글로불린 중쇄(예를 들어, CH1 도메인)의 전부 또는 일부를 추가로 포함할 수 있다. IgG4는 일부 응용에 있어서 바람직한데, 그 이유는 그것이 상보체에 결합하지 않고, 이펙터(effector) 기능을 생성하지 않기 때문이다. 이펙터 기능이 요망되는 경우, IgG1이 바람직하다. 모든 경우에, 항체 불변 영역 또는 그의 부분은 인간 서열일 수 있다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편의 다양한 특성을 개선시키기 위하여 항체 불변 영역에 대하여 변형이 이루어질 수 있다. 예를 들어, 재조합 아미노산 변형을 사용하여 발현된 폴리펩티드의 구조적 상동성을 감소시킬 수 있다. 대표적인 예는 문헌[Peters et al. (2012) J. Biol. Chem. 287(29): 24525-33]이며, 이에는 IgG4 힌지 영역에서의 Cys에서 Ser으로의 치환이 개시되어 있으며, 이는 이황화 결합 이질성을 감소시키고, Fab 도메인 열 안정성을 증가시킨다. 유사하게, 문헌[Zhang et al. (2010) Anal. Chem. 82: 1090-99]에는 치료적 응용에서 이황화 결합 스크램블링(scrambling) 및 구조 이성질체의 형성을 제한하기 위한 IgG2 힌지 영역의 조작이 개시되어 있다. 또한, CH3 도메인에 대한 아미노산 변형을 사용하여, 카복시-말단 Lys 잔기를 결실시켜, 전하 변이체의 수를 감소시킬 수 있다. 또한, 아미노산 변형을 사용하여 재조합 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 약리학적 기능을 개선시킬 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편이 예를 들어, Fc 영역을 포함하는 경우, 아미노산 변형을 사용하여 보체 활성화를 증가시키고/증가시키거나, FcγRIIIA 결합을 증가시키거나 FcγRIIIB 결합을 감소시킴으로써 항체-의존성 세포의 세포독성(ADCC)을 증진시키고/증진시키거나, FcRn 결합을 증가시킴으로써 혈청 반감기를 증가시킬 수 있다. 이러한 아미노산 변형은 예를 들어, 문헌[Beck et al. (2010) Nature 10: 345-52]에 검토되어 있다.
하기의 표 1은 GC1008(Fab)에 존재하는 비변형된 PET1073G12 VH 도메인(SEQ ID NO: 1); CH1 도메인(SEQ ID NO: 3); PET1073G12 VL 도메인(SEQ ID NO: 2); 및 Cκ 도메인(SEQ ID NO: 4)의 아미노산 서열을 보여준다. 다양한 CDR 및 프레임워크(FW) 영역이 표지되어 있으며; CDR 잔기도 또한 강조되어 있다.
[표 1]
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 TGFβ에 대하여 단일-특이적이거나, 그들은 이중 특이적일 수 있다. 이중 특이적 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 예를 들어, 문헌[Holliger et al. (1993) Current Opinion Biotechnol. 4, 446-449]에 개시된 바와 같이, 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 이중 특이적 항체의 예는 이원 가변 도메인 IgG(DvD-IgG) 기술 또는 BiTE™ 기술의 것들을 포함하며, 여기서, 상이한 특이성이 있는 2개의 항체의 결합 도메인이 이용될 수 있으며, 짧은 유연한 펩티드를 통해 직접 연결될 수 있다.
재조합에 의해 변형된
VH
및/또는
VL
도메인
본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인을 재조합에 의해 변형시켜, 생식계열 서열로부터 아미노산 서열을 변경시킬 수 있다. 예를 들어, 중쇄 CDR 세트에서의 CDR 중 하나 이상이 변형될 수 있고/있거나, 경쇄 CDR 세트 중 하나 이상의 CDR이 변형될 수 있고/있거나, VH 및/또는 VL 도메인 내의 프레임워크 영역 중 하나가 변형될 수 있다. 예를 들어, TGFβ 아이소폼에 대한 결합 친화성을 강화시키거나 약화시키는 치환이 파라토프 아미노산에 대하여 이루어질 수 있거나, 그들은 결합 친화성을 상대적으로 변하지 않게 둘 수 있다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 다양한 특징, 예를 들어, 공유적으로 변형될 수 있는 도메인 표면의 반응성 기의 도입 또는 안정성의 향상을 부여하기 위하여, 비-파라토프 아미노산 잔기에 대하여 다른 치환이 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 VH 및/또는 VL 도메인에 대한 하기의 4개의 부류의 아미노산 치환이 본원에 고려되는 것들 중 하나이다: (1) 인간 TGFβ 아이소폼으로의 선택적인 결합을 부여하는 치환; (2) 모든 3개의 인간 TGFβ 아이소폼으로의 범-특이적인 결합을 유지하는 치환; (3) 비-파라토프 아미노산에 대한 치환; 및 (4) 다중의 아미노산 치환. 이들 아미노산 치환의 부류는 상호 배타적이지 않다.
1. 선택적 결합을 부여하는 치환
TGFβ-아이소폼 선택적 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 VH 도메인(SEQ ID NO: 1) 내에 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간 TGFβ2 및 인간 TGFβ3와 비교하여 인간 TGFβ1에 선택적으로 결합할 수 있거나, 인간 TGFβ1 및 인간 TGFβ2와 비교하여 인간 TGFβ3에 선택적으로 결합할 수 있다. 하나 이상의 파라토프 아미노산을 치환하여 선택적 결합이 달성될 수 있다.
아미노산 치환이 TGFβ 아이소폼과 상호작용하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 능력에 어떻게 영향을 미치는 지의 예측은 각각의 TGFβ 아이소폼과의 공-결정 구조에 의해 용이하게 된다. GC1008(Fab) 및 TGFβ3의 공-결정 구조는 문헌[Gruetter (2008)]에 개시되어 있다. GC1008(Fab) 및 TGFβ2의 공-결정 구조는 도 1에 도시되어 있다. GC1009(scFv) 및 TGFβ1의 공-결정 구조는 도 2에 도시되어 있다.
표 2에는 인간 TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3 아이소폼의 아미노산 서열이 도시되어 있다. 공-결정 구조의 비교에 의해, 이들 3개의 아이소폼 간의 파라토프의 차이가 드러난다. GC1008과 상호작용하는 각각의 아이소폼 내의 TGFβ 잔기는 표 2에서 볼드체이다.
[표 2]
하기의 표 3에는 각각의 인간 TGFβ 아이소폼과의 공-결정 구조에 의해 결정시, VH 도메인(SEQ ID NO: 1) 및 VL 도메인(SEQ ID NO: 2)의 파라토프 잔기가 열거되어 있다. 볼드체의 GC1008 파라토프 잔기는 모든 3개의 TGFβ 아이소폼 간에 공유된다. TGFβ 에피토프의 3개의 영역은 "팁(tip)", "소수성 패치" 및 "헬릭스 3"으로 표기된다. 서열 L28GWKW32(SEQ ID NO: 8)를 갖는 TGFβ의 "소수성 패치" 내의 원자 핵의 4 Å 내에 원자 핵을 갖는 VH 및 VL 도메인 잔기가 모든 3개의 아이소폼에 대해 보존된다. 그러나, "팁" 및 "헬릭스 3"와 상호작용하는 GC1008 잔기는 더 많은 가변성을 보인다. 모든 3개의 공-결정 구조를 비교함으로써, GC1008이 배향을 이동시키고, CDR 루프 위치 및 측쇄 입체구조를 조정하여, 유사한 친화성으로 모든 3개의 TGFβ 아이소형을 수용하는 것이 명백하다. 도 1 및 도 2를 참조한다. 예를 들어, 문헌[Gruetter (2008)]에는 GC1008이 3개의 아이소폼에 대하여 유사한 친화성을 나타내는 것이 개시되어 있다: 밍크 폐 상피 세포(MLEC) 증식 검정에서, 각각 TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3에 대하여 1 ± 2 nM, 14 ± 5 nM 및 7 ± 2 nM의 IC50 값. 그러나 3개의 TGFβ 아이소폼의 잔기 67 및 68은 VH 파라토프 잔기 Y27과의 그들의 상호작용이 상이하다. VH 잔기 Y27은 TGFβ1 잔기 Q67 및 H68과 수소-결합 상호작용을 이룬다. 대조적으로, VH 잔기 Y27은 TGFβ2 및 TGFβ3의 T67 및 Y50과 소수성 상호작용을 형성한다. 이는 TGFβ2 및 TGFβ3 복합체와 비교하여 TGFβ1 복합체에서 HCDR1 루프의 재배열을 야기한다.
[표 3]
표 3의 정보는 공-결정에서 TGFβ3의 원자 핵의 4 Å 내에 존재하는 VH 및 VL 도메인의 잔기를 나타내기 위해 표 4에 개편되어 있다. 파라토프 잔기는 볼드체이다. 전부는 아니지만, 대부분의 파라토프 잔기가 HCDR 내에 배치된다.
[표 4]
공-결정 구조의 비교에 의해, TGFβ 아이소폼에 대한 GC1008의 친화성을 변경시킬 수 있는 VH 및/또는 VL 도메인 잔기에 대한 치환을 안내할 수 있다. 특히, 아미노산 치환은 잔기가 항원과 상호작용하는지, 또는 다른 CDR, 또는 CDR 루프를 안정화시키는 구조적 요소와의 상호작용에 수반되는지를 고려하여, 3개의 결정 구조에서의 각각의 VH 및/또는 VL 잔기의 위치를 기반으로 할 수 있다. 예를 들어, LCDR3에서의 I97은 3개의 구조 중 임의의 것의 TGFβ와 직접적으로 상호작용하지 않지만; I97은 항체의 내부를 향하고, HCDR3의 V103 및 L104로 구성된 소수성 포켓 내에 있다. V103 및 L104가 TGFβ 결합에 중요한 파라토프이기 때문에, 소수성인 중간의 또는 작은 또는 약한 극성인 잔기로의 I97의 치환은 TGFβ를 향한 친화성을 상당히, 예를 들어, 10배를 초과하여 변경시키지 않고, 용인될 수 있다.
헬릭스 3 영역은 에피토프 서열에서 최대의 가변성을 보여준다. TGFβ1 및 TGFβ2의 위치 60에서 라이신 및 아르기닌은 TGFβ3와 비교하여 TGFβ1 및 TGFβ2에 결합된 GC1008의 회전을 야기한다. 잔기 67 및 68에서, TGFβ1은 TGFβ2 및 TGFβ3에서와 같은 트레오닌 및 이소류신/류신 대신에 각각 글루타민 및 히스티딘을 갖는다(도 3). S30이 소수성 잔기, 예를 들어, A, W로 돌연변이되는 경우, 보존된 TGFβ L64와의 추가의 소수성 상호작용이 선호되며, 이에 따라 모든 3가지 TGFβ에 대한 친화성을 증가시킨다. 이러한 친화성 증가는 TGFβ2 및 3에 대하여 더욱 두드러지며, 이는 잔기 67 및 68에서, TGFβ1의 Q 및 H에 비하여 소수성 잔기를 선호하는 TGFβ2 및 TGFβ3에서의 상기 언급된 트레오닌 및 이소류신/류신 때문이다. TGFβ1 및 TGFβ2에서, 위치 60에서의 양으로 하전된 측쇄는 중쇄 내의 E74와 이온성 상호작용을 이룬다. 양으로 하전된 잔기로의 E74의 대체는 TGFβ1으로의 GC1008 결합에 덜 유리하고, 위치 60에 트레오닌을 갖는 TGFβ3으로의 결합에 더 선호된다(도 4). TGFβ3의 T60 측쇄의 작은 크기 때문에, 대부분의 돌연변이가 중쇄 상의 E74에서 용인될 수 있다. T60의 부분적인 소수성 성질 때문에, E74에서의 소수성 치환은 또한, TGFβ3에 대한 결합 친화성을 현저하게 증가시켜, 종종 kd var:kd wt 비의 2배 초과의 개선을 야기할 수 있다.
특정 TGFβ 아이소폼에 대하여, 또는 선택적으로 다른 것들에 비하여 하나의 아이소폼에 대하여 보다 큰 친화성을 갖는 TGFβ 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 신속하게 선택하기 위하여, 표 3에 열거된 위치를 다른 19개 아미노산으로 무작위화시킬 수 있다. 이는 당업계에 널리 알려져 있는 기술(문헌[Bradbury et al. (2011) Nature Biotechnol. 29(3): 245-254])을 사용하여, GC1009(scFv), GC1008 Fab 단편 또는 GC1008 라이브러리의 시험관내 디스플레이에 의해 달성될 수 있다. 각각 GC1009 및 GC1008 Fab에 복합체화된 TGFβ1 및 TGFβ2의 결정 구조 없이, 오직 TGFβ3에 대해서만 보다 높은 친화성을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 문헌[Gruetter (2008)]에 개시된 TGFβ3 복합체 구조로부터 유래된 TGFβ3-접촉 아미노산에 기초한 이러한 시험관내 디스플레이 기술을 사용하여 확인할 수 있다. GC1009 및 GC1008 Fab 구조에 복합체화된 신규한 TGFβ1 및 TGFβ2를 사용하여, 본 발명자들은 TGFβ1 및 TGFβ2에 대하여 더 높은 친화성을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편도 또한 디스플레이 기술에 의해 신속하게 확인될 수 있는 것으로 결정하였다. 더욱이, 모든 3가지 구조에 대한 정보를 갖는 것은 아이소폼 선택적 변이체를 확인하기 위한 더욱 집중된 라이브러리를 만들게 한다. 예를 들어, TGFβ1에 대한 집중된 라이브러리는 오직 VH 도메인(SEQ ID NO: 1)의 위치 27 및 30의 무작위화만을 필요로 할 것이다. 322(1024)개의 가능한 돌연변이체는 오직 약 105개 종의 라이브러리 크기를 갖는 파지 라이브러리에 의해 커버될 것이다. (20개 아미노산은 처음 2개의 위치에서 4개의 핵산 중 임의의 것 및 세번째 위치에서 G 또는 C를 갖는 NNG/C의 서열을 갖는 32개 코돈으로 표현될 수 있음.) GC1009/GC1008에 복합체화된 TGFβ1 및 TGFβ2의 결정 구조 없이는, 문헌[Gruetter (2008)]에 개시된 TGFβ3 복합체 구조로부터 유래된 모든 14개의 TGFβ3-접촉 아미노산을 무작위화시켜야 할 것이다. 3214(1021)개의 다양성을 갖는 파지 라이브러리는 심지어 약 1011개 이하의 종을 제시하는 알려져 있는 임의의 최적의 라이브러리에서도 완전히 표현되지 않을 것이다. 따라서, 본원에 제공된 구조 데이터는 TGFβ 선택적 길항제의 신속한 스크리닝 및 확인을 가능하게 할 것이다.
2. 범-특이적 결합을 유지하는 치환
TGF 아이소폼을 향한 결합 친화성을 상당히 변경시키지 않는 치환이 이루어질 수 있다. TGFβ 아이소폼을 향한 결합 친화성을 "상당히 변경"시키지 않는 치환은 야생형의 오프-속도(off-rate)(kd wt)에 비한 변이체의 오프-속도(kd var)의 비를 2.4 초과로 증가시키지 않는다(다시 말하면, kd var/kd wt는 2.4 이하임). 이러한 목적을 위해 "범-특이적 결합"을 나타내는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 TGFβ(TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3)에 대하여 적어도 10 nM, 30 nM 또는 100 nM의 겉보기 결합 상수를 가질 수 있다. TGFβ 아이소폼에 대한 친화성은 당업계의 임의의 적절한 기술, 예를 들어, 문헌[Gruetter (2008)]에 개시된 MLEC 증식 검정 또는 비아코어(Biacore)® 3000(지이 헬쓰케어(GE Healthcare)) 결합 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 이러한 목적을 위해 "범-특이적 결합"을 나타내는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 TGFβ(TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3)에 대하여 야생형에 비해 2.4배 이하, 3배 이하, 5배 이하 또는 10배 이하, 바람직하게는 야생형(kd var:kd wt)에 비해 2.4배 이하의 겉보기 결합 친화성(kd var:kd wt)을 가질 수 있다. 이들 치환은 GC1008/GC1009와 3가지 TGFβ 아이소폼 간의 3가지 공-결정 구조에 의해 가이드될 수 있다. 문헌[Oberlin et al. (2012) J. Chem. Inf. Model. 52: 2204-2214]을 참조한다.
TGFβ에 대한 범-특이적 결합을 유지하는 치환은 TGFβ 아미노산 잔기와 입체 장애를 생성하지 않거나, 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 안정성에 상당한 유해한 효과를 갖는 것으로 예상된다. 안정성에 상당한 유해한 효과를 갖는 치환은 국소 언폴딩(unfolding) 또는 미스폴딩(misfolding)을 야기함으로써 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 응집 및 불활성화를 촉진시킬 수 있다. 불안정화된, 응집된 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 면역원성을 유도할 수 있는데, 그 이유는 환자의 면역계가 이러한 응집체를 외래 분자로 인식할 수 있기 때문이다.
범-특이적인 결합을 유지하는 치환의 일 예는 LCDR1상의 R24이다. R24는 TGFβ 결합 부위로부터 멀리 배향되며, VL 도메인 표면상에 노출된다. 이러한 위치는 일반적으로 회피되는 Pro 및 Cys를 제외한 가장 극성인 잔기로의 치환을 수용할 수 있다. 다른 한편으로, HCDR2 상의 I52는 TGFβ 상의 "소수성 패치"(L28GWKW32(SEQ ID NO: 8))와 친밀한 소수성 상호작용을 이루어서, I52 치환은 중간 크기의 소수성 잔기로 제한되고, Val 치환이 가능한 한편, 보다 큰 소수성 잔기로의 치환은 결합된 복합체에서 입체 장애를 생성할 수 있다.
표 5는 SEQ ID NO: 2의 VL 도메인(표 5a) 및 SEQ ID NO: 1의 VH 도메인(표 5b)의 아미노산 치환의 비제한적인 예를 제공한다. 일부 경우에, 파라토프 내의 프레임워크 잔기, 예를 들어, FW2 영역 내의 VL 잔기 Y50에 대하여 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 하기의 치환 중 하나 이상을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 TGFβ를 향하여 GC1008/GC1009와 유사한 범-특이성 및 향상된 친화성을 가지며, 다시 말하면, 야생형에 비하여 2.4배 이하, 3배 이하, 5배 이하 또는 10배 이하의 결합 친화성(kd var:kd wt)으로 모든 TGFβ 아이소폼에 결합하는 것으로 예상된다.
[표 5a]
[표 5b]
3. 비-
파라토프
아미노산
잔기의
치환
비-파라토프 아미노산을 재조합에 의해 치환하여, 생식계열 가변 도메인과 비교하여 유사하거나 변경된 특성을 갖는 가변 경쇄 또는 중쇄 도메인을 만들 수 있다. 또한, "변형된" 가변 도메인은 아미노산 결실 및 치환을 포함한다. 예를 들어, N-말단 또는 C-말단 아미노산 잔기는 변형된 가변 도메인에서 결실될 수 있다.
예를 들어, 안정성을 증가시키고/증가시키거나 응집하는 경향을 감소시키기 위해 비-파라토프 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 불량한 안정성은 예를 들어, 재조합에 의해 발현되는 경우 불량하게 폴딩되는 항원-결합 단편의 능력에 영향을 미쳐, 발현되는 단편의 일부가 비-작용성이 되게 할 수 있다. 안정성이 낮은 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 또한, 잠재적으로 면역원성인 응집체를 형성하는 경향이 있거나, 손상된 결합활성 또는 반감기를 가질 수 있다. 특히, scFv 폴리펩티드는 박테리아 및 포유동물 발현 시스템 둘 모두에서 안정성, 용해도, 발현, 응집, 파괴 생성물 및 전반적인 생산성의 문제를 나타낼 수 있다. 예를 들어, scFv 폴리펩티드에서 안정성을 증가시키고/증가시키거나 VH 및/또는 VL 도메인의 응집 경향을 감소시킬 것으로 예상되는 프레임워크 아미노산 치환은 예를 들어, WO 2007/109254호에 개시되어 있다. 본 발명의 VH 및 VL 도메인 내의 상응하는 잔기의 치환이 유사하게 안정성을 증가시키고/증가시키거나 응집하는 경향을 감소시킬 것으로 예상된다.
용인될 수 있는 치환은 SEQ ID NO: 1 또는 2의 비-파라토프 아미노산을 다른 인간 VH 또는 VL 도메인 생식계열 서열에 존재하는 상응하는 아미노산으로 대체한 것들을 포함하는 것으로 예상된다. 현재는 약 40개의 가변 카파 생식계열 서열 및 약 30개의 가변 람다 생식계열 서열과 같이, 약 40개의 가변 중쇄 생식계열 서열이 당업계에 알려져 있다. 이들 생식계열 서열 중 임의의 것에 존재하는 아미노산으로의 비-파라토프 아미노산의 치환이 용인될 것으로 예상된다. 예를 들어, SEQ ID NO: 1의 VH 도메인의 잔기는 임의의 VH 생식계열 서열, 예를 들어, DP-10(VH 1-69) 또는 DP-88(VH 1-e) 유래의 생식계열 서열 내의 상응하는 위치에 나타나는 아미노산으로 치환될 수 있다. 이러한 경우에 상응하는 위치는 당업계에 널리 공지되어 있는 정렬 기술, 예를 들어, ClustalW를 사용하여, 다양한 생식계열 서열 간의 서열 정렬에 의해 결정된다.
용인될 것으로 예상되는 추가의 치환은 3가지 공-결정 구조의 분석에 의해 결정시, 대부분의 그의 측쇄가 용매에 노출되는 아미노산에 대하여 이루어지는 것들이다. 당업계에 널리 알려져 있는 기술을 사용하여 잔기의 용매-접근가능한 표면 영역이 추정될 수 있다. 추가로, 아미노산의 측쇄가 인접 잔기와 입체 장애를 생성하지 않는다면, 가변 도메인 내에 매립된 아미노산에 대한 치환이 더 잘 용인될 것으로 예상된다. 이러한 이유로, 매립된 아미노산은 일반적으로 유사한 또는 보다 작은 크기의 측쇄를 갖는 아미노산으로 치환된다. 예를 들어, Leu, Val, Ala 또는 Gly로의 매립된 Ile 잔기의 치환이 용인될 것으로 예상된다. 치환에 의해 생성되는 가능한 입체 장애를 3가지 공-결정 구조의 분석에 의해 예측할 수 있다. 용인될 것으로 예상되는 추가의 치환은 가변 도메인 내에 존재하는 정전기 상호작용, 예를 들어, 쌍극자-쌍극자 상호작용, 유도되는 쌍극자 상호작용, 수소 결합 또는 이온 결합을 유지하는 것들이다.
가변 도메인의 추가의 아미노산 치환은 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 신규한 유용한 특성을 부여할 것으로 예상되는 것들을 포함한다. 예를 들어, VH 및/또는 VL 도메인 내의 추정의 N-글리코실화 부위를 제거하여, N-당형태(glycoform)의 형성을 방지하거나 줄일 수 있다. 아미노-말단 잔기를 Gln 잔기로 치환하여, 피로글루타밀화(pyroglutamylation)를 야기할 수 있으며, 피로글루타밀화는 전하 변이체의 수를 감소시킬 수 있다. 아미노산 치환을 사용하여 등전점을 낮출 수 있으며, 이는 예를 들어, IgG 폴리펩티드 항체의 제거 속도를 감소시킬 수 있다.
가변 도메인의 표면 잔기는 예를 들어, Cys 또는 Lys 잔기로 치환될 수 있으며, 이는 이어서 공유적으로 변형되고, 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 유용한 특징을 부여하는 분자, 예를 들어, 검출가능한 표지, 독소, 표적화 모이어티 또는 단백질에 커플링될 수 있다. 예를 들어, Cys 잔기는 세포독성 약물에 커플링되어, 약물 컨쥬게이트를 형성할 수 있다. 또한, Cys 잔기는 혈청 반감기를 증가시키는 분자, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 혈청 알부민에 커플링될 수 있다. 이러한 아미노산 변형은 예를 들어, 문헌[Beck et al. (2010) Nature 10: 345-52]에 논의되어 있다.
검출가능한 표지는 방사성표지, 예를 들어, 131I 또는 99Tc를 포함하며, 이는 당업계에 공지되어 있는 방법을 사용하여 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 부착될 수 있다. 또한, 표지는 호스래디시(horseradish) 과산화효소와 같은 효소 표지를 포함한다. 표지는 검출가능한 특정 동족 모이어티, 예를 들어, 표지된 아비딘으로의 결합을 통해 검출될 수 있는 화학적 모이어티, 예를 들어, 비오틴을 추가로 포함한다. 정제를 용이하게 하는 다른 모이어티가 부착될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 널리 공지되어 있는 재조합 변형 및 발현 방법을 사용하여 His-태그화될 수 있다.
4. 가변 도메인에 대한 다중의 아미노산 치환
항체 또는 그의 항원-결합 단편에 대하여 다중의 아미노산 치환이 이루어질 수 있다. 일반적인 규칙으로서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 적어도 몇몇의 무작위로 선택된 아미노산 치환 후에, 안정성 및 기능성을 유지할 것으로 예상된다. 예를 들어, 문헌[Wells, Biochemistry 29: 8509-17 (1990)]을 참조한다. 그러나, 더 많은 치환이 가변 도메인으로 무작위로 도입됨에 따라, 예를 들어, 도메인의 전반적인 안정성이 감소할 수 있고, 그의 응집 경향이 증가할 수 있고, TGFβ에 대한 그의 친화성이 감소할 수 있고, 그의 가능한 면역원성이 증가할 수 있다. 따라서, 다중의 아미노산 치환이 이루어지는 경우, 바람직한 치환은 상기 기술된 것들로부터 선택되며, 이는 안정성 및 기능성을 유지할 것으로 예상된다. 변형된 가변 도메인의 기능성은 문헌[Gruetter (2008)]에 개시된 MLEC 증식 검정을 포함하나 이들에 한정되지 않는 당업계에 알려져 있는 통상의 방법을 사용하여 시험될 수 있다.
핵산, 및 항체 및 항원-결합 단편의 제조 방법
본 발명의 추가의 양태는 본원에 개시된 항체 또는 그의 항원-결합 모이어티를 인코딩하는 핵산을 제공한다. 단리된 핵산은 예를 들어, 합성 DNA, 비-천연 발생 mRNA 또는 cRNA일 수 있다. 핵산은 플라스미드, 벡터 또는 전사 또는 발현 카세트 내에 삽입될 수 있다. 재조합 숙주 세포는 상기 하나 이상의 작제물(construct)을 포함할 수 있다. "단리된" 핵산(또는 항체 또는 그의 항원-결합 단편)은 그의 천연의 환경으로부터 제거되고, 또한, 실질적으로 순수한, 예를 들어, 적어도 90% 순수하거나 균질한 형태로 존재할 수 있다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편의 제조 방법은 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 생성하기 위한 조건하에, 숙주 세포에서 인코딩 핵산을 발현시키는 단계 및 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 회수하는 단계를 포함한다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 회수 방법은 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 단리 및/또는 정제를 포함할 수 있다. 생성 방법은 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 적어도 하나의 추가의 성분, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물로 제형화하는 단계를 포함할 수 있다.
적절하게 프로모터 서열, 터미네이터 서열, 폴리아데닐화 서열, 인핸서 서열, 마커 유전자 및 기타 유전자를 포함하는 적절한 조절 서열을 함유하는, 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 적절한 벡터를 선택하거나 작제할 수 있다. 벡터는 예를 들어, 플라스미드, 파지, 파지미드, 아데노바이러스, AAV, 렌티바이러스일 수 있다. 예를 들어, 핵산 작제물의 제조, 돌연변이유발, 시퀀싱, 세포로의 DNA의 도입 및 유전자 발현에서의 핵산의 조작을 위한 기술 및 프로토콜은 당업계에 널리 알려져 있다.
숙주 세포로의 이러한 핵산의 도입은 당업계에 널리 알려져 있는 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 진핵 세포에 있어서, 적절한 기술은 예를 들어, 인산칼슘 트랜스펙션, DEAE-덱스트란, 전기천공법, 리포솜-매개 트랜스펙션 및 레트로바이러스 또는 다른 바이러스를 사용한 형질도입을 포함할 수 있다. 박테리아 세포에 있어서, 적절한 기술은 염화칼슘 형질전환, 전기천공법 및 박테리오파지를 사용한 트랜스펙션을 포함할 수 있다. 형질도입에 이어서, 예를 들어, 유전자의 발현을 위한 조건하에 숙주 세포를 배양함으로써 핵산으로부터 발현을 야기하거나 발현을 가능하게 할 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 핵산은 숙주 세포의 게놈, 예를 들어, 염색체 내로 통합된다. 통합은 표준 기술에 따라 게놈과의 재조합을 촉진시키는 서열의 포함에 의해 촉진될 수 있다.
폴리펩티드의 클로닝 및 다양한 숙주 세포에서의 발현을 위한 시스템은 널리 알려져 있다. 적절한 숙주 세포는 박테리아, 포유동물 세포, 식물 세포, 곤충 세포, 진균, 효모 및 트랜스제닉 식물 및 동물을 포함한다. 이종 폴리펩티드의 발현을 위해 당업계에서 이용가능한 포유동물 세포주는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, HeLa 세포, 새끼 햄스터 신장 세포, 마우스 흑색종 세포, 랫트 골수종 세포, 인간 배아 신장 세포, 인간 배아 망막 세포 및 기타 등등을 포함한다. 원핵 세포, 예를 들어, 이. 콜라이(E. coli)에서의 항체 및 항체 단편의 발현은 당업계에 널리 확립되어 있다. 검토를 위해, 예를 들어, 문헌[Plueckthun Bio/Technology 9: 545-551 (1991)]을 참조한다. 또한, 배양된 진핵 세포에서의 발현은 예를 들어, 문헌[Andersen et al. (2002) Curr. Opin. Biotechnol. 13: 117-23]에 검토된 바와 같이, 당업자에게 이용가능하다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 천연적으로 또는 발현 숙주, 예를 들어, CHO 또는 NSO(ECACC 85110503) 세포의 선택에 의해 글리코실화되거나, 그들은 예를 들어, 원핵 세포에서의 발현에 의해 생성된다면 비글리코실화될 수 있다. 또한, 글리코실화는 예를 들어, 푸코실화를 억제하여, 얻어진 항체의 ADCC 활성을 증가시킴으로써 의도적으로 변경될 수 있다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편의 이용 방법
본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 또는 동물 신체의 치료 또는 진단 방법, 예를 들어, 인간 환자에서의 질환 또는 장애의 치료(예방적 처치를 포함할 수 있음) 방법에 이용될 수 있다. 치료가능한 증상은 TGFβ가 역할을 수행하는 임의의 것, 예를 들어, 섬유증 질환, 암, 면역-매개의 질환 및 상처 치유를 포함한다.
본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 TGFβ 활성으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 질환 및 증상을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 시험관내 또는 생체내에서 인간 TGFβ 아이소폼의 활성을 선택적으로 억제할 수 있다. TGFβ 아이소폼의 활성은 TGFβ-매개의 신호전달, 세포외 기질(ECM) 침착, 상피 및 내피 세포 증식의 억제, 평활근 증식의 촉진, III형 콜라겐 발현의 유도, TGF-β, 피브로넥틴, VEGF 및 IL-11 발현의 유도, 잠재 관련 펩티드(Latency Associated Peptide)의 결합, 종양-유도 면역억제, 혈관신생의 촉진, 근섬유아세포의 활성화, 전이의 촉진 및 NK 세포 활성의 억제를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 국소분절사구체경화증(FSGS), 간 섬유증(HF), 급성 심근경색증(AMI), 특발성 폐섬유증(IPF), 피부경화증(SSc) 및 마르판 증후군을 치료하는데 유용하다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 섬유증 질환(예를 들어, 사구체신염, 신경 흉터(neural scarring), 피부 흉터, 폐 섬유증, 허파 섬유증, 방사선 유도 섬유증, 간 섬유증, 골수섬유증), 화상, 면역 매개의 질환, 염증성 질환(류마티스 관절염 포함), 이식 거부, 암, 뒤퓌트렌 수축 및 위궤양을 포함하나 이들에 한정되지 않는 질환 및 증상을 치료하는데 유용하다. 그들은 또한 당뇨성(I형 및 II형) 신장병증, 방사선-유도 신장병증, 폐색성 신장병증, 광범위 전신 경화증, 폐 섬유증, 동종이식 거부, 유전성 신장 질환(예를 들어, 다낭성 신장 질환, 수질해면신장, 마제신), 사구체신염, 신장경화증, 신장석회증, 전신홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 버거스병, 전신 또는 사구체 고혈압, 세뇨관간질성 신장병증, 신세뇨관산증, 신장 결핵 및 신경색증을 포함하나 이들에 한정되지 않는 신장 기능부전을 치료하고, 그를 예방하고, 그의 발생 위험을 감소시키는데 유용하다. 특히, 그들은 레닌 억제제, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, Ang II 수용체 길항제("Ang II 수용체 차단제"로도 알려져 있음) 및 알도스테론 길항제를 포함하나 이들에 한정되지 않는 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 길항제와 병용되는 경우 유용하다. 이러한 길항제와 병용하여 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 이용하는 방법은 예를 들어, WO 2004/098637호에 기재되어 있다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 또한, 전신 경화증, 수술후 유착, 켈로이드 및 비후 흉터, 증식유리체망막병증, 녹내장 배액 수술, 각막 손상, 백내장, 페로니병, 성인 호흡 곤란 증후군, 간 경화증, 심근경색증 후 흉터, 혈관성형술 후 재협착증, 지주막하 출혈 후 흉터, 다발성 경화증, 고리판절제술 후 섬유증, 힘줄 및 기타 회복 후의 섬유증, 문신 제거로 인한 흉터, 담즙성 간경화증(경화성 담관염 포함), 심장막염, 흉막염, 기관절개술, 투과성 중추신경계 손상, 호산구성 근육통 증후군, 혈관 재협착, 정맥폐쇄병, 췌장염 및 건선성 관절병증을 포함하는 ECM의 침착과 관련된 질환 및 증상을 치료하는데 유용하다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 추가로, 질환 및 증상, 예를 들어, 정맥 궤양, 허혈성 궤양(욕창), 당뇨성 궤양, 이식 부위, 이식 공여자 부위, 찰과상 및 화상, 기관지 상피의 질환, 예를 들어, 천식, ARDS, 장 상피의 질환, 예를 들어, 세포독성 치료와 관련된 점막염, 식도 궤양(역류 질환), 위 궤양, 소장 및 대장 병변(염증성 장 질환)에서 재-상피화를 촉진시키는데 유용하다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 또한 예를 들어, 죽상 경화 판의 안정화, 혈관 문합의 치유의 촉진에 있어서 내피 세포 증식을 촉진시키거나, 예를 들어, 동맥 질환, 재협착 및 천식에서 평활근 세포 증식을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 대식구-매개의 감염에 대한 면역 반응을 증진시키는데 유용하다. 그들은 또한, 종양, AIDS 또는 육아종 질환에 의해 야기되는 면역억제를 감소시키는데 유용하다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 과증식성 질환, 예를 들어, 유방, 전립선, 난소, 위, 신장, 췌장, 대장, 피부, 폐, 자궁경부 및 방광암, 신경아교종, 중피종 및 다양한 백혈병 및 육종, 예를 들어, 카포시 육종을 포함하나 이들에 한정되지 않는 암을 치료하는데 유용하며, 이러한 종양의 재발 또는 전이를 치료하거나 예방하는데 유용하다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 또한 사이클로스포린-매개의 전이를 억제하는데 유용하다.
암 치료법의 맥락에서, "치료"는 종양 성장의 감속 또는 종양 전이의 감소 및 암의 부분적 완화를 야기하여, 환자의 예상 수명을 연장시키는 임의의 의학적 개입을 포함한다.
치료 방법은 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 투여용 약제의 제조에 사용될 수 있다. 예를 들어, 약제 또는 약제학적 조성물의 제조 방법은 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화하는 단계를 포함한다. 조성물은 단독으로 또는 치료할 증상에 따라 동시에 또는 순차적으로 다른 치료와 병용하여 투여될 수 있다.
투여는 바람직하게는 환자에게 이익을 보이기에 충분한 "치료적 유효량"으로 이루어진다. 이러한 이익은 특정 질환 또는 증상의 적어도 하나의 징후의 적어도 개선일 수 있다. 투여되는 실제 양 및 투여 속도 및 경과는 치료할 질환 또는 증상의 성질 및 중증도에 좌우될 것이다. 치료의 처방, 예를 들어, 투여량에 대한 결정 등은 당업계의 기술 수준으로 충분히 설계할 수 있는 전임상 및 임상 연구를 기반으로 결정될 수 있다.
정확한 용량은 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 진단을 위한 것인지 치료를 위한 것인지 여부, 치료할 영역의 크기 및 위치, 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어, 전체 항체, Fab 또는 scFv 단편의 정확한 성질, 및 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 부착된 임의의 검출가능한 표지 또는 기타 분자의 성질을 포함한 수많은 요인들에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 전형적인 전체 항체 용량은 전신 적용의 경우, 100 ㎍ 내지 1 gm, 국소 적용의 경우, 1 ㎍ 내지 1 ㎎의 범위일 수 있다. 성인 환자의 단일 치료를 위한 용량은, 아동 및 유아를 위해 비례적으로 조정될 수 있으며, 또한, 다른 항체 포맷을 위해서도 분자량과 활성에 비례하여 조정될 수 있다. 치료는 의사의 재량으로, 매일, 주 2회, 매주, 매달, 또는 다른 간격으로 반복될 수 있다. 치료는 주기적일 수 있으며, 투여간의 간격은 약 2주 이상, 바람직하게는 약 3주 이상, 더욱 바람직하게는 약 4주 이상, 또는 1개월에 약 1회이다.
약 0.1, 0.3, 1, 3, 10 또는 15 ㎎/㎏(환자의 체중)의 용량 수준이 유용하고 안전한 것으로 예상된다. 예를 들어, 랫트 및 마우스에서 0.5 내지 5 ㎎/㎏은 급성 환경에서 유효 용량이다. 따라서, 장기간 투여를 위하여, 예상되는 21일의 반감기에 기초하여 0.3 내지 10 ㎎/㎏이 인간에게 투여될 수 있다. 용량은 최적의 투여를 용이하게 하기에 충분히 낮지만, 효능을 위해 충분할 수 있다. 예를 들어, 50 ㎎ 미만의 용량은 피하 투여를 용이하게 한다. 정맥내 투여는 높은 용량 및 긴 투여 간격을 필요로 할 수 있는 중증 질환을 위한 전달 경로로 사용될 수 있다. 피하 주사는 산물에 대한 잠재적인 면역 반응을 증가시킬 수 있다. 국소화된 질환을 위한 국소의 투여는 투여되는 생성물의 양을 감소시키고, 작용 부위에서 농도를 증가시킬 수 있으며, 이는 안전성을 향상시킬 수 있다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 주사에 의해, 예를 들어, 피하, 정맥내, 공동내(예컨대, 종양 절제 후), 병변내, 복강내 또는 근육내로 투여될 수 있다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 또한, 흡입에 의해, 또는 국소적으로(예를 들어, 안구내, 비강내, 직장, 상처 내로, 피부 상으로) 또는 경구로 전달될 수 있다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 일반적으로, 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 더하여 적어도 하나의 성분을 포함할 수 있는 약제학적 조성물의 형태로 투여될 것이다. 따라서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 완충제, 안정화제 또는 당업자에게 널리 알려져 있는 기타 물질을 포함할 수 있다. 그러한 물질은 무독성이어야 하며, 활성 성분의 효능을 방해해서는 안 된다. 그러한 물질은 예를 들어, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 일부 예는 물, 염수, 인산염 완충 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 및 이들의 조합이다. 많은 경우에, 조성물 내에 등장성 작용제, 예를 들어, 당류, 폴리알콜, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 약제학적으로 허용되는 물질의 추가적인 예는 습윤제 또는 보조 물질, 예를 들어, 보관 수명 또는 유효성을 증가시키는 유화제, 보존제 또는 완충제이다.
담체 또는 기타 물질의 정확한 성질은 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 정맥내 주사 또는 고통 부위에서의 주사를 위하여, 활성 성분은 발열원이 없고, 적절한 pK, 등장성 및 안정성을 갖는, 비경구적으로 허용되는 수용액의 형태로 존재할 것이다. 관련 있는 당업자는 염화나트륨 주사, 링거 주사 및/또는 젖산 링거 주사와 같은, 예를 들어, 등장성 비히클을 이용하여 적절한 용액을 충분히 제조할 수 있다. 보존제, 안정화제, 완충제, 항산화제 및/또는 기타 첨가제가 포함될 수 있다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편은 액체, 반고체 또는 고체 형태, 예를 들어, 액체 용액(예컨대, 주사가능한 및 주입가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 산제, 리포좀 및 좌제로 제형화될 수 있다. 바람직한 형태는 의도한 투여 방식, 치료적 적용, 분자의 물리화학적 특성 및 전달 경로에 따라 달라진다. 제형은 부형제, 또는 부형제의 조합, 예를 들어, 당류, 아미노산 및 계면활성제를 포함할 수 있다. 액체 제형은 매우 다양한 항체 농도와 pH를 포함할 수 있다. 고체 제형은 예를 들어, 동결건조, 분무 건조, 또는 초임계 유체 기술에 의한 건조에 의해 생성될 수 있다.
치료적 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포좀, 또는 높은 약물 농도에 적절한 다른 규칙 구조(ordered structure)로서 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 용액은 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 상기 열거된 성분 중 하나 또는 그들의 조합이 있는 적절한 용매에 혼입시킨 다음, 여과 살균에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이전에 멸균-여과시킨 그의 용액으로부터 활성 성분 + 임의의 추가의 요망되는 성분의 분말을 생성시키는 진공 건조 및 동결-건조이다. 용액의 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 입자 크기의 유지에 의해, 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 조성물 내에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시킴으로써 야기될 수 있다.
특정 구현예에서, 활성 화합물은 이식물, 경피 패치 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 제어 방출 제형과 같이, 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 신속한 방출에 대해 보호할 담체를 이용하여 제조할 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조를 위한 많은 방법은 특허를 받았거나, 일반적으로 당업자에게 공지되어 있다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편의 이용 방법은 TGFβ로의 결합을 야기하거나 그를 가능하게 하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 결합은 예를 들어, 환자로의 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 투여 후에 생체내에서 일어날 수 있거나, 그것은 시험관내에서, 예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯팅, 면역조직화학, 면역침강법, 친화성 크로마토그래피 또는 세포 기반의 검정 또는 생체외 기반의 치료 방법, 예를 들어, 세포 또는 체액을 생체 외에서 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시킨 다음, 환자에게 투여하는 방법에서 일어날 수 있다.
항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 키트가 제공된다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 표지하여, 시료 중 그의 반응성이 결정되게 할 수 있다. 키트는 예를 들어, 진단 분석에서 사용될 수 있다. 키트는 성분의 사용에 대한 지침을 포함할 수 있다. 이러한 방법의 수행을 보조하거나, 그를 가능하게 하기 위한 보조 물질이 키트에 포함될 수 있다.
시료 중 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 반응성은 임의의 적절한 수단, 예를 들어, 방사성면역검정(RIA)에 의해 결정될 수 있다. 방사성 표지된 항원을 비표지된 항원(시험 시료)과 혼합하고, 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 결합되게 할 수 있다. 결합된 항원을 비결합된 항원으로부터 물리적으로 분리하고, 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 결합된 방사성 항원의 양을 결정한다. 경쟁적 결합 검정은 또한, 리포터 분자에 연결된 항원 또는 유사체를 사용하여 비-방사성 항원과 함께 사용될 수 있다. 리포터 분자는 형광색소, 인광체(phosphor) 또는 염료일 수 있다. 적절한 형광색소에는 플루오레세인, 로다민, 피코에리트린 및 텍사스 레드(Texas Red)가 포함된다. 적절한 발색 염료에는 디아미노벤지딘이 포함된다.
다른 리포터에는 착색된, 자성 또는 상자성인 라텍스 비드와 같은 거대분자 콜로이드성 입자 또는 미립자 물질, 및 검출가능한 신호가 시각적으로 관찰되거나, 전자적으로 검출되거나 다르게 기록되게 직접적으로 또는 간접적으로 야기할 수 있는 생물학적 또는 화학적 활성제가 포함된다. 이들 분자는 예를 들어, 발색시키거나 색상을 변화시키거나, 또는 전기적 특정의 변화를 야기하는 반응을 촉매작용시키는 효소일 수 있다. 그들은 에너지 상태 사이의 전자 전이가 특징적인 스펙트럼 흡수 또는 방출을 야기하도록 분자적으로 여기가능할 수 있다. 그들은 바이오센서와 함께 사용되는 화학적 엔티티를 포함할 수 있다. 비오틴/아비딘 또는 비오틴/스트렙트아비딘 및 알칼리성 포스파타제 검출 시스템이 사용될 수 있다. 항체-리포터 컨쥬게이트에 의해 생성되는 신호를 사용하여, 시료 중 관련 항체 결합의 정량화가능한 절대적 또는 상대적 데이터를 도출할 수 있다.
또한, 본 발명은 경쟁 검정에서 항원 수준을 측정하기 위한 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 용도를 제공한다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 리포터 분자를 연결하여 결합에 물리적 또는 광학적 변화가 발생하게 하는 것이 하나의 가능성이다. 리포터 분자는 검출가능하고, 바람직하게는 측정가능한 신호를 직접적으로 또는 간접적으로 생성할 수 있다. 리포터 분자의 연결은 직접적으로 또는 간접적으로, 예를 들면 펩티드 결합을 통해 공유적으로 또는 비-공유적으로 이루어질 수 있다. 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 단백질 리포터는 펩티드 결합에 의해 연결될 수 있으며, 융합 단백질로서 재조합에 의해 발현될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태 및 구현예는 하기의 실험적 예시를 포함하여, 본 개시내용의 견지에서 당업자에게 명백해질 것이다.
실시예 1
항-TGFβ 단쇄 Fv(scFv)를 미국 특허 제7,723,486호의 실시예 1에 개시된 하기의 비제한적인 예에 따라 제조할 수 있다. TGFβ1, TGFβ2 및/또는 TGFβ3에 대한 중화 효능을 돌연변이유발 및/또는 조합 기술을 사용하여 증가시킬 수 있다. 미국 특허 제7,723,486호의 실시예 1에 기술된 바와 같이 파지 항체 라이브러리를 선택하고 스크리닝함으로써 TGFβ1, TGFβ2 및/또는 TGFβ3에 대한 효능이 향상된 scFv를 생성할 수 있다. 상기 실시예에서 생성된 scFv를 MLEC 증식 검정에서, 미국 특허 제7,723,486호에 개시되어 있는 1D11.16과 비교하였다.
미국 특허 제7,723,486호의 실시예 1에서, 특정 생식계열이 높은 효능의 집단 중에, TGFβ-중화 scFv를 크게 나타내는 것으로 관찰되었다. 이들은 중쇄에 대해서는 DP-10/1-69 및 DP-88/1-e(VH1 생식계열 과의 둘 모두의 구성원)이고, 경쇄에 대해서는 DPK22/A27(Vκ3 과)이었다. 이들 생식계열은 높은 효능의 TGFβ 범-중화 항체에 특히 적절한 구조 프레임워크를 제공하는 것으로 보인다. PET1073G12, PET1074B9 및 PET1287A10 scFv는 MLEC 증식 검정에서 모든 3가지 TGFβ 아이소폼에 대하여 1D11.16의 효능에 근접하거나 그를 초과하는 효능을 보였다.
PET1073G12, PET1074B9 및 PET1287A10 VH 및 VL 유전자 세그먼트의 유래된 아미노산 서열을 VBASE 데이터베이스(Tomlinson, V-BASE 서열 디렉토리, 영국 캠브리지 소재의 단백질 조작을 위한 MRC 센터(MRC Centre for Protein Engineering), 하이퍼텍스트 전송 프로토콜 vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk (1997)) 내의 알려져 있는 인간 생식계열 서열에 대해 정렬하고, 가장 근접한 인간 생식계열을 서열 유사성에 의해 확인하였다. PET1073G12 및 PET1074B9의 VH 유전자 세그먼트에 대한 가장 근접한 인간 생식계열 유전자는 DP-10/1-69(VH1 생식계열 과)로 확인되었으며, PET1287A10의 VH 유전자 세그먼트에 대한 가장 근접한 인간 생식계열 유전자는 DP-88/1-e(VH1 생식계열 과)로 확인되었다. PET1073G12, PET1074B9 및 PET1287A10의 VL 유전자 세그먼트에 대한 가장 근접한 인간 생식계열 유전자는 DPK22/A27(Vκ3 생식계열 과)로 확인되었다. 위치-지정 돌연변이유발을 사용하여, 생식계열과 상이한 프레임워크 잔기를 생식계열 잔기로 치환하되, 이러한 변화가 MLEC 증식 검정에서 임의의 TGFβ 아이소폼에 대하여 얻어진 항체의 3배 초과의 효능의 소실을 야기하지 않는다. 이러한 효능의 소실이 관찰된다면, 비-생식계열 프레임워크 아미노산을 최종 항체에 유지하였다.
생식계열 PET1073G12 및 생식계열 PET1074B9에서, 모든 프레임워크 잔기는 VH에서의 2개의 잔기 및 VL에서의 1개의 잔기를 제외하고, 생식계열이다. 생식계열 PET1073G12에 대한 아미노산 서열은 미국 특허 제7,723,486호의 VH에 대하여 SEQ ID NO: 2에 기술되어 있으며, VL에 대하여 SEQ ID NO: 7에 기술되어 있다. 생식계열 PET1074B9에 대한 아미노산 서열은 미국 특허 제7,723,486호의 VH에 대하여 SEQ ID NO: 12에, 그리고 VL에 대하여 SEQ ID NO: 17에 기술되어 있다. 생식계열 PET1287A10에서, VH 및 VL 프레임워크 잔기 모두는 생식계열이다. 생식계열 PET1287A10에 대한 아미노산은 미국 특허 제7,723,486호의 VH에 대하여 SEQ ID NO: 22에, 그리고 VL에 대하여 SEQ ID NO: 27에 기술되어 있다.
실시예 2A
항-TGFβ 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 중화 효능을 미국 특허 제7,723,486호의 실시예 4에 개시된 TGFβ 의존적 MLEC 증식 검정을 사용하여 검정할 수 있다. MLEC 증식 검정은 문헌[Danielpour et al., J. Cell. Physiol., 138:79-86 (1989)]에 기술된 검정을 기반으로 한다. 이러한 검정은 밍크 폐 상피 세포에 부가되는 TGFβ1, TGFβ2 또는 TGFβ3가 혈청 유도 세포 증식을 억제하는 원리로 작용한다. 세포 증식의 복구를 야기하는 TGFβ1, TGFβ2 또는 TGFβ3의 중화에 대하여 항체를 시험하였다. [3H]-티미딘의 흡수에 의해 증식을 측정하였다. 항체의 효능을 nM 단위의 수준의 50%(IC50)로 단일 농도의 TGFβ1, TGFβ2 또는 TGFβ3를 중화시키는 항체의 농도로 정의하였다.
MLEC 증식 검정 프로토콜: MLEC 세포주를 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection)(카탈로그 번호 CCL-64)으로부터 얻었다. 세포를 10% 우태아혈청(FBS)(집코(Gibco)), 1% 페니실린/스트렙토마이신(집코) 및 1% MEM 비필수 아미노산 용액(집코)을 함유하는 최소 필수 배지(MEM, 집코)에서 성장시켰다. T-175 플라스크로부터의 컨플루언트 세포를 플라스크로부터 해리시키고, 회전 침강시키고, 세척하고, 1% FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신 및 1% MEM 비필수 아미노산 용액을 함유하는 MEM으로 제조된 MLEC 검정 배지에 재현탁화시켰다. 그 다음, 세포 분취물을 트립신 블루로 표지하고, 혈구계에서 계수하고, 세포 원액을 검정 배지를 사용하여 ㎖당 1.75×105개 세포로 희석하였다. 100 ㎕의 이러한 현탁액을 조직 배양 평면-바닥 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 3 내지 5시간 동안 인큐베이션시켰다.
TGFβ/항체 용액의 제조: 6 ng/㎖(최종 검정 농도의 6배)의 TGFβ1, TGFβ2 또는 TGFβ3 및 최종 최대 검정 농도의 3배의 항체(대조군, 예를 들어, 1D11.16을 포함)의 작동 용액을 MLEC 검정 배지에서 제조하였다. 검정에서 TGFβ의 최종 농도(1 ng/㎖ 또는 40 pM)는 TGFβ가 없는 대조군에 비하여 세포 증식의 대략 80% 억제를 유도하는 농도(즉, EC80 값)에 상응한다.
희석 플레이트 준비: 시험 및 대조군 항체의 시료를 MLEC 검정 배지에서 3배 희석 단계로 적정하고, TGFβ1, TGFβ2 또는 TGFβ3의 존재 및 부재하에 인큐베이션시켰다. 모든 관련 대조군을 매 실험마다 포함시켰다: 적절한 대로 1D11.16 및/또는 참조 항체의 시험 및 TGFβ1, TGFβ2 또는 TGFβ3 적정의 수행. 완료된 플레이트를 1시간±15분 동안 가습 조직 배양 인큐베이터에 두었다.
플레이팅된 세포로의 TGFβ/항체 용액의 첨가: 적절한 인큐베이션 시간 후에, 희석 플레이트의 각 웰로부터 100 ㎕를 플레이팅된 MLEC로 옮기고, 플레이트를 44±2시간 동안 인큐베이터로 복귀시켰다. 인산염 완충 염수(PBS) 중에 희석된 10 μCi/㎖ [3H]-티미딘 25 ㎕를 각 웰에 첨가하였다(0.25 μCi/웰). 그 다음, 플레이트를 4시간±30분 동안 인큐베이터로 복귀시켰다.
세포 수집: 100 ㎕의 트립신-EDTA(0.25%, 집코)를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 인큐베이터에서 10분 동안 인큐베이션시키고, 세포를 톰테크(Tomtec) 또는 패카드(Packard) 96 웰 세포 수집기를 사용하여 수집하였다.
데이터 축적 및 분석: 수집된 세포로부터의 데이터를 베타-플레이트 판독기(탑카운트(TopCount), 패카드)를 사용하여 판독하였다. 데이터를 분석하여, IC50 및 표준 편차 값을 얻었다. 프리즘(Prism) 2.0(그래프패드(GraphPad)) 소프트웨어를 사용함으로써 IC50 값을 얻었다.
결과: 정제된 PET1073G12, PET1074B9 및 PET1287A10 생식계열 IgG4를 MLEC 증식 검정에서 1D11.16과 함께 시험하였다. IgG4를 미국 특허 제7,723,486호의 실시예 3에 기술된 바와 같이 생성하였다. PET1073G12 및 PET1287A10 IgG4에 대한 평균 IC50 데이터는 이들 항체가 TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3에 대한 1D11.16의 효능과 유사하거나 그와 근접한 효능을 갖는 것을 보여주었다.
MLEC 검정에서 전체 용량 반응 곡선이 수득되지 않았지만, 평균 IC50 데이터에 의해, PET1074B9 IgG4가 TGFβ1에 더욱 강력한 것이 뒷받침된다. 비교에 의해, 1D11.16은 91 pM의 농도에서 TGFβ1에 대하여 12% 중화를 보이며, PET1074B9는 92 pM의 유사한 농도에서 78% 중화를 보였다.
실시예 2B
또한, GC1008 항체의 TGFβ 아이소폼 결합 친화성을 비아코어® 3000(지이 헬쓰케어) 기기를 사용하여 측정하였다. 사내에서 생성된 TGFβ1 및 TGFβ2를 10 mM 아세테이트, pH 4.5에서 약 1 ㎍/㎖로 희석하고, TGFβ3(알앤디 시스템즈(R&D Systems))를 10 mM 아세테이트, pH 4.0에서 약 2 ㎍/㎖로 희석하였다. 지이 헬쓰케어로부터의 표준 아민 커플링 키트를 사용하여 CM5 센서 칩의 유동셀 2, 3 및 4에, 각각 50 내지 100 RU의 TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3를 공유적으로 고정화시켰다. 유동셀 1을 대조군 표면으로 사용하였다. 역학적 결합 분석을 위하여, GC1008을 HBS-EP 완충제에 33.3 nM에서 1.2 nM까지 1:3 단계 희석하고, 모든 4개의 유동셀에 5분 동안 3벌로 주입한 다음, 30 ㎕/분 유동 속도로 완충제에 5분간 해리시켰다. 75 ㎕/분으로 40 mM HCl의 2회의 30초 주입을 사용하여 표면을 재생시켰다. BIA Evaluation 소프트웨어 키트(지이 헬쓰케어)를 사용하여 완충제 및 대조군 유동셀 굴절률 변화를 감한 후에 센서그램을 1:1 결합 모델을 사용하여 핏팅시켰다. 표 6에 나타낸 KD는 25개 초과의 독립적인 검정의 평균이다.
[표 6]
실시예 3
만성 신장 질환 및 기타 임상 적응증을 치료하기 위한 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 생물학적 효능은 미국 특허 제7,723,486호의 실시예 7에 기재된 랫트 일측 요관 폐색(UUO) 모델을 사용하여 결정할 수 있다. 250 내지 280 g(약 6주)의 성체 스프라그 다우리(Sprague Dawley) 랫트(미국 뉴욕주 저먼타운 소재의 타코닉 팜즈(Taconic Farms))를 공기-, 온도- 및 광-조절 환경에 가두었다. UUO를 겪고 있는 랫트에 작은 배쪽 정중선 복부 절개를 제공하여, 좌측 신장 및 상측 요관을 노출시켰다. 요관을 비단 봉합사를 사용하여 신장의 하부의 높이에서 결찰시키고, 두번째는 처음의 것보다 약 0.2 ㎝ 더 낮은 높이에서 결찰시켰다. 모의 작용 랫트에는 요관 결찰이 없는 것을 제외하고 동일한 수술 프로토콜을 제공하였다.
폐색이 있는 랫트를 미국 특허 제7,723,486호에 개시된 바와 같이, PBS, 쥣과 범-중화 모노클로널 항체(1D11), 아이소타입-매치되는 대조군 항체(13C4) 또는 인간 범-중화 TGFβ 모노클로널 항체로 처리하였다. 항체를 3주의 경과 동안 요관 결찰일에 시작하여 랫트에 복강내로 투여하였다. 13C4 및 1D11을 5 ㎎/㎏으로 투여하고(3회/주), 인간 범-중화 항체를 5 ㎎/㎏으로 랫트에 제공하였다(5일마다). 3주의 마지막에, 랫트를 희생시키고, 신장을 3분 동안 PBS로 관류시키고, 관류된 신장을 mRNA의 분석, 콜라겐 함량의 결정 및 조직학적 시험을 위해 수집하였다.
조직 섬유증의 정도를 평가하기 위하여, 문헌[Kivirikko et al]에 따라 가수분해 추출물 중 하이드록시프롤린의 생화학적 분석에 의해 총 조직 콜라겐 함량을 결정하였다. 또한, 총 콜라겐 함량에 대하여 시르콜(Sircol) 콜라겐 검정을 수행하였다. 시르콜 콜라겐 검정으로 시리우스(Sirius) 적색 염료와 조직 콜라겐의 측쇄의 특이적 결합에 기초하여, 총 산/펩신 용해성 콜라겐의 양을 측정한다.
인간 범-중화 모노클로널 항체로 처리된 UUO 랫트는 PBS 처리군(3.5±0.3 ㎍/㎎(건 조직), p<0.05)에 비하여 하이드록시프롤린 함량(1.98±0.26 ㎍/㎎(건 조직))의 43.4% 감소를 보였다. 신장 섬유증의 감소는 시리우스 적색 염료 기반의 검정으로 결정시, 발병된 신장에서의 총 가용화 콜라겐의 감소에 의해 추가로 뒷받침되었다(모의: 18.5±2.6, PBS: 69.3±3.8 및 인간 범-중화 모노클로널 항체: 35.6±5.2 ㎍/100 ㎎(조직), PBS에 대하여 p<0.05).
또한, 면역조직화학 시험에 의해 조직 섬유증을 감소시키는 인간 범-중화 항-TGF-β 모노클로널 항체의 능력도 평가하였다. 대조군 동물에서, 3주 동안의 요관 폐색에 의해, 현저한 팽창과 함께 신세뇨관 구조의 광범위한 파괴, 세포 위축 및 괴사/아폽토시스, 조직 염증 및 분명한 섬유증과 함께 세뇨관간질성 팽창이 야기되었다. 사구체 손상의 증거가 거의 없었다. 다른 한편으로, 1D11 또는 인간 범-중화 모노클로널 항체로 처리된 랫트는 약화된 관의 확장 및 해체, 감소된 염증성 침윤물(세포충실성) 및 감소된 세뇨관 간질성 팽창 및 섬유증에 의해 판단시, 신장 구조의 보존을 보였다.
TGF-β 조절된 유전자 발현에 대한 인간 범-중화 항-TGF-β 모노클로널 항체로의 처리의 효과도 또한 측정하였다. TGF-β1 mRNA는 PBS-처리 또는 13C4 대조군 항체-처리 동물에 비하여 인간 범-중화 모노클로널 항체-처리 UUO 마우스에서 감소되었다. PBS 또는 13C4로 처리된 것들에 비하여, 인간 및 쥣과 항-TGF-β 항체로 처리된 폐색된 신장에서, III형 콜라겐에 대한 mRNA 수준의 상당한 감소도 또한 관찰되었으며, 이는 콜라겐 합성의 감소를 나타낸다.
자가-유도 TGF-β 합성을 감소시키는 인간 범-중화 항-TGF-β 모노클로널 항체의 효능을 총 신장 TGF-β1 단백질을 측정함으로써 추가로 확인하였다. 모의-작용 동물에 비하여, 폐색된 신장은 총 조직 TGF-β1의 현저한 증가를 나타내었다. 그러나, 인간 범-중화 모노클로널 항체를 투여한 폐색된 랫트는 둘 모두의 대조군에 대하여 기록된 수준보다 낮은, 조직 TGF-β1 수준의 75% 감소를 보였다. 비교에 의해, 쥣과 1D11 항체는 대조군에 비하여 조직 TGF-β1 수준을 45% 만큼 감소시켰다. 상기 기술된 결과는 인간 범-중화 항-TGF-β 모노클로널 항체를 사용한 TGF-β 중화가 TGF-β1 생성 및 콜라겐 III mRNA 발현의 방지와 동시에 TGF-β 자가분비-조절 루프를 방해하는 것을 입증한다.
평활근 액틴(α-SMA)의 발현에 대한 인간 범-중화 항-TGF-β 모노클로널 항체의 영향을 TGF-β 억제의 간접적인 지표로서 추가로 측정하였다. 평활근 액틴 발현은 활성화된 근섬유아세포의 지표이며, 활성화된 근섬유아세포는 조직 섬유증과 관련되고, 섬유성 연결 조직을 생성한다. TGF-β는 기질 섬유아세포 및 잔류 상피 세포의 활성화 및 근섬유아세포로의 표현형 변환의 유도제이다. α-SMA 단백질을 표준 웨스턴 블롯 분석에 의해 검출하였다.
모의 작용 동물과 비교하는 경우, 폐색된 신장을 갖는 랫트는 조직 균질물의 웨스턴 블롯팅에 의해 측정시 α-SMA 단백질의 현저한 상향-조절을 보였다. 인간 범-중화 항-TGF-β 모노클로널 항체를 투여한 폐색된 랫트는 측정가능한 α-SMA 발현의 상당한 감소(PBS 대조군에 비하여 75%)를 보였다.
이들 결과는 섬유증 신장 내의 콜라겐 침착의 감소에서의 인간 범-중화 항-TGF-β 모노클로널 항체의 효능을 입증하여, 항체가 이러한 중증의 신장 손상 및 세뇨관 간질성 섬유증 모델에서 신장 콜라겐 생성 및 침착의 강력한 억제제임을 명백하게 나타낸다. 기관, 예를 들어, 폐, 간 또는 신장 내의 조직 섬유증의 과정이 통상의 메카니즘 또는 경로를 갖기 때문에, 당업자는 항체가 만성 신장 질환, 및 병원성 섬유증을 특징으로 하는 기타 임상 적응증의 치료에 유용한 것을 이해할 것이다.
실시예 4
GC1008(Fab)-TGFβ2 복합체의 구조를 하기와 같이 결정하였다. C-말단 His6 태그가 있는 재조합 GC1008(Fab)(SEQ ID NO: 11)을 HEK293FS 세포에서 일시적으로 발현시키고, 니켈-NTA 친화성 수지에 이어서 크기 배제 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 GC1008(Fab)을 TGFβ2 호모다이머와 혼합하고, 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 복합체를 단리하였다. GC1008(Fab)-TGFβ2 복합체를 20℃에서 35% PEG400, 100 mM 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(pH 6.0) 중에 결정화시키고, 씨딩(seeding) 및 pH 최적화에 의해 추가로 최적화시켰다. 최종 데이터 세트를 공간군 P21212에서 2.83 Å으로 수집하고, 문헌[Gruetter (2008)]에 개시된 GC1008(Fab)-TGFβ3 구조로의 분자 대체를 사용하여 구조를 알아냈다. GC1008(Fab)-TGFβ2 복합체의 구조는 도 1에 도시되어 있다.
실시예 5
GC1009(scFv)-TGFβ1 복합체의 구조를 하기와 같이 결정하였다. C-말단 His6 태그가 있는 재조합 GC1009(scFv)(SEQ ID NO: 11)를 이. 콜라이에서 과발현시키고, 니켈-NTA 친화성 수지에 이어서 크기 배제 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 GC1009(scFv)를 TGFβ1 호모다이머와 혼합하고, 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 복합체를 단리하였다. GC1009(scFv)-TGFβ1 복합체를 21℃에서 16% PEG 4K, 0.1M 시트레이트(pH 5.0), 4% 2-프로판올 중에 결정화시켰다. 구조를 공간군 C2에서 3.00 Å으로 결정하고, 구조를 실시예 4에서 결정되는 GC1008(Fab)-TGFβ2 구조로의 분자 대체를 사용하여 알아냈다. GC1009(scFv)-TGFβ1 복합체의 구조는 도 2에 도시되어 있다.
실시예 6
GC1008 중쇄 또는 경쇄 중 어느 하나를 인코딩하는 플라스미드를 PCR-기반의 돌연변이유발 반응에서 주형으로 사용하였다. 인코딩 DNA에 대한 돌연변이를 행하여, 인코딩된 중쇄 아미노산 서열의 155개의 단일의 아미노산 치환 및 인코딩된 경쇄 아미노산 서열의 1개의 단일의 아미노산 치환을 생성하였다. 퀵체인지(QuikChange)® 라이트닝(Lightning) 위치-지정 돌연변이유발 키트(미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재의 아질런트 테크놀로지즈(Agilent Technologies))를 제조처의 지침에 따라 사용하여, 특정 아미노산에 대하여 또는 축퇴 코돈(NNK)이 있는 모든 20개 아미노산에 대하여 설계된 한 세트의 정방향 및 역방향 프라이머를 사용하여 DNA 돌연변이를 생성하였다. 시퀀싱 확인 후에, 확인된 돌연변이 DNA를 Expi293F™ 숙주 세포 현탁액(미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 라이프 테크놀로지즈 코포레이션(Life Techonologies Corp.))으로의 트랜스펙션을 위해 야생형 경쇄 또는 중쇄 DNA와 쌍을 형성하였다. 트랜스펙션 후 4일에, 조절된 배지(1 ㎖)를 수집하고, 1 mL 단백질 A PhyTip® 컬럼(미국 캘리포니아주 새너제이 소재의 파이넥서스, 인코포레이티드(PhyNexus, Inc.)) 및 PureSpeed™ 12-채널 피펫(미국 캘리포니아주 오클랜드 라이닌 인스트루먼트 엘엘씨(Rainin Instrument LLC))을 사용하여 정제하였다. 정제된 변이체 항체 시료를 100 RU 수준 TGFβ1, 2 및 3 고정화된 표면을 사용하여 50 nM 농도에서 비아코어® 3000(지이 헬쓰케어)에서 2벌로 분석하였다. 변이체의 오프-속도(kd)를 야생형 대조군의 kd로 나누어, kd의 배수 변화를 얻었다. (kd var/kd wt)가 1 미만이면, 친화성의 증가를 나타내며, 값이 1 초과이면, 감소를 나타낸다. 히트 맵을 생성하여, 결과를 가시화시켰다. TGFβ에 대한 친화성이 완전히 소실된 변이체는 숫자 없이 흑색으로 나타내었다. 결과는 표 7a, 7b 및 7c에 나타나 있다.
[표 7a]
[표 7b]
[표 7c]
표 7의 히트 맵 분석은 도 5에서 볼 수 있으며, 이는 TGFβ에 결합된 GC1008의 3D 구조를 보여준다. 회색 쇄는 GC1008을 나타내고, 흑색 쇄는 TGFβ2를 나타낸다. 표 7a의 하부에 나타낸, 히트 맵 분석을 위해 사용된 색 계획에 따라, 잔기 I52, I54 및 V55는 흑색 글자로 표지되어 있으며; 잔기 Y27, S31, N32 및 D56은 회색으로 표지되어 있고; 잔기 S30 및 E74는 백색으로 표지되어 있다. 보다 작은 서체로 표지된 추가의 6개의 잔기 P53, N59, G101, V103, L104 및 A93(경쇄)는 히트 맵 분석에 따라 유사하게 채색되어 있다. 돌연변이유발 분석에 기초하여, 가장 감수성인 위치(흑색 글자로 I52, I54, V55)는 완전히 보존된 TGFβ 소수성 패치 영역의 중심과 상호작용하는 파라토프 잔기인 한편, 가장 용인성인 위치(백색 글자로 S30, E74)는 더 멀리 존재하며, TGFβ 헬릭스 3 영역과 상호작용한다.
SEQUENCE LISTING
<110> GENZYME CORPORATION
<120> ENGINEERED ANTI-TGF-BETA ANTIBODIES AND ANTIGEN-BINDING FRAGMENTS
THEREOF
<130> 209262-0001-00-WO-(509735)
<140>
<141>
<150> 61/776,430
<151> 2013-03-11
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Val Ile Pro Ile Val Asp Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Thr Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Thr Leu Gly Leu Val Leu Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Gly Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asp Ser Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 3
<211> 105
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
100 105
<210> 4
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 5
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Ser Ser Thr Glu Lys Asn Cys Cys
1 5 10 15
Val Arg Gln Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Lys Asp Leu Gly Trp Lys Trp
20 25 30
Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr His Ala Asn Phe Cys Leu Gly Pro Cys
35 40 45
Pro Tyr Ile Trp Ser Leu Asp Thr Gln Tyr Ser Lys Val Leu Ala Leu
50 55 60
Tyr Asn Gln His Asn Pro Gly Ala Ser Ala Ala Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
Gln Ala Leu Glu Pro Leu Pro Ile Val Tyr Tyr Val Gly Arg Lys Pro
85 90 95
Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn Met Ile Val Arg Ser Cys Lys Cys Ser
100 105 110
<210> 6
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Ala Leu Asp Ala Ala Tyr Cys Phe Arg Asn Val Gln Asp Asn Cys Cys
1 5 10 15
Leu Arg Pro Leu Tyr Ile Asp Phe Lys Arg Asp Leu Gly Trp Lys Trp
20 25 30
Ile His Glu Pro Lys Gly Tyr Asn Ala Asn Phe Cys Ala Gly Ala Cys
35 40 45
Pro Tyr Leu Trp Ser Ser Asp Thr Gln His Ser Arg Val Leu Ser Leu
50 55 60
Tyr Asn Thr Ile Asn Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys Val Ser
65 70 75 80
Gln Asp Leu Glu Pro Leu Thr Ile Leu Tyr Tyr Ile Gly Lys Thr Pro
85 90 95
Lys Ile Glu Gln Leu Ser Asn Met Ile Val Lys Ser Cys Lys Cys Ser
100 105 110
<210> 7
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Arg Asn Leu Glu Glu Asn Cys Cys
1 5 10 15
Val Arg Pro Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Gln Asp Leu Gly Trp Lys Trp
20 25 30
Val His Glu Pro Lys Gly Tyr Tyr Ala Asn Phe Cys Ser Gly Pro Cys
35 40 45
Pro Tyr Leu Arg Ser Ala Asp Thr Thr His Ser Thr Val Leu Gly Leu
50 55 60
Tyr Asn Thr Leu Asn Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro
65 70 75 80
Gln Asp Leu Glu Pro Leu Thr Ile Leu Tyr Tyr Val Gly Arg Thr Pro
85 90 95
Lys Val Glu Gln Leu Ser Asn Met Val Val Lys Ser Cys Lys Cys Ser
100 105 110
<210> 8
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Leu Gly Trp Lys Trp
1 5
<210> 9
<211> 273
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Lys Tyr Leu Leu Pro Thr Ala Ala Ala Gly Leu Leu Leu Leu Ala Ala
1 5 10 15
Gln Pro Ala Met Ala Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
20 25 30
Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr
35 40 45
Thr Phe Ser Ser Asn Val Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
50 55 60
Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Val Ile Pro Ile Val Asp Ile Ala Asn
65 70 75 80
Tyr Ala Gln Arg Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser
85 90 95
Thr Ser Thr Thr Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
100 105 110
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Thr Leu Gly Leu Val Leu Asp Ala Met
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Leu Glu Thr
145 150 155 160
Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg
165 170 175
Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Leu Gly Ser Ser Tyr Leu
180 185 190
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
195 200 205
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Pro Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
210 215 220
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
225 230 235 240
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ala Asp Ser Pro Ile Thr
245 250 255
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg His His His His His
260 265 270
His
<210> 10
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 10
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 11
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag
<400> 11
His His His His His His
1 5
Claims (25)
- TGFβ 파라토프 및 비-파라토프 잔기를 갖는 PET1073G12 가변 중쇄(VH) 도메인(SEQ ID NO: 1) 및 TGFβ 파라토프 및 비-파라토프 잔기를 갖는 PET1073G12 가변 경쇄(VL) 도메인(SEQ ID NO: 2)의 변이체를 포함하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서,
VH 도메인이 최대 20개의 파라토프 잔기의 치환 및 최대 20개의 비-파라토프 잔기의 치환을 포함하고;
VL 도메인이 최대 20개의 파라토프 잔기의 치환 및 최대 20개의 비-파라토프 잔기의 치환을 포함하며;
상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 인간 TGFβ(TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3)에 결합할 수 있는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서, VH 도메인 및/또는 VL 도메인이 1 내지 19개의 파라토프 잔기의 치환 및/또는 1 내지 18개의 비-파라토프 잔기의 치환을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제2항에 있어서, VH 도메인 및/또는 VL 도메인이 1 내지 12개의 파라토프 잔기의 치환 및/또는 1 내지 12개의 비-파라토프 잔기의 치환을 포함하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제2항에 있어서, 상기 파라토프 치환 중 적어도 하나가 표 5에 기재된 치환으로부터 선택되는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 인간 TGFβ(TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3)에 범-특이적으로 결합할 수 있는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제5항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 TGFβ(TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3)에 대하여 적어도 10 nM, 적어도 30 nM 또는 적어도 100 nM의 겉보기 결합 상수를 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제5항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3에 대하여, 야생형에 비해 2.4배 이하, 3배 이하, 5배 이하 또는 10배 이하의 겉보기 결합 친화성(kd var:kd wt)을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제7항에 있어서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 TGFβ1, TGFβ2 및 TGFβ3에 대하여, 야생형에 비해 2.4배 이하의 겉보기 결합 친화성(kd var:kd wt)을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제8항에 있어서,
Y27이 Ala, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val 또는 Trp으로 치환되고/되거나;
S30이 Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Arg, Thr, Val, Tyr 또는 Trp으로 치환되고/되거나;
S31이 Ala, Glu, Gly, His, Lys, Leu, Pro, Gln, Arg, Thr, Val 또는 Trp으로 치환되고/되거나;
N32가 Ala, Asp, Glu, Gly, Leu, Met, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Val, Trp 또는 Tyr으로 치환되고/되거나;
I52가 Val으로 치환되고/되거나;
I54가 Ala, Phe, His, Leu, Met, Pro, Thr, Val 또는 Trp으로 치환되고/되거나;
V55가 Phe 또는 Gly으로 치환되고/되거나;
D56이 Cys, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Asn, Gln, Arg, Ser, Tyr 또는 Val으로 치환되고/되거나;
N59가 Arg 또는 Tyr으로 치환되고/되거나;
E74가 Ala, Cys, Asp, Phe, Gly, His, Leu, Pro, Gln, Arg, Ser, Thr, Trp 또는 Tyr으로 치환되고/되거나;
G101이 Tyr으로 치환되는 항체 또는 그의 항원-결합 단편. - 제4항에 있어서, S30이 Ala, His 또는 Trp으로 치환되는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제4항에 있어서, E74가 Ala, Asp, Phe, Gly, His, Leu, Pro, Gln, Ser, Thr, Trp 또는 Tyr으로 치환되는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, VH 도메인이 인간 중쇄 불변 도메인을 추가로 포함하고, VL 도메인이 인간 경쇄 불변 도메인을 추가로 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제12항에 있어서, 그의 항원-결합 단편이 Fab, Fab' 또는 F(ab')2인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제12항에 있어서, 인간 중쇄 불변 도메인이 IgG1, IgG2 또는 IgG4 불변 도메인인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제12항에 있어서, 중쇄 불변 도메인이 SEQ ID NO: 3에 기재된 서열을 가지며, 경쇄 불변 도메인이 SEQ ID NO: 4에 기재된 서열을 갖는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 그의 항원-결합 단편이 scFv 또는 디-scFv인 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항에 따른 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 제3항에 따른 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 인간 TGFβ2 및 인간 TGFβ3에 비하여 인간 TGFβ1에 선택적으로 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 인간 TGFβ1 및 인간 TGFβ2에 비하여 인간 TGFβ3에 선택적으로 결합할 수 있는 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
- 제1항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산.
- 제21항의 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
- 제22항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 숙주 세포에서 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 발현시키는 단계를 포함하는 제1항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편의 제조 방법.
- 치료적 유효량의 제1항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 TGFβ 활성으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 야기되는 질환(disease) 또는 증상(condition)의 치료 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361776430P | 2013-03-11 | 2013-03-11 | |
| US61/776,430 | 2013-03-11 | ||
| PCT/US2014/023274 WO2014164709A2 (en) | 2013-03-11 | 2014-03-11 | Engineered anti-tgf-beta antibodies and antigen-binding fragments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150126397A true KR20150126397A (ko) | 2015-11-11 |
| KR102258457B1 KR102258457B1 (ko) | 2021-05-31 |
Family
ID=51659302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157027607A KR102258457B1 (ko) | 2013-03-11 | 2014-03-11 | 조작된 항-tgf-베타 항체 및 항원-결합 단편 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9783604B2 (ko) |
| EP (2) | EP2971048B1 (ko) |
| JP (1) | JP6495884B2 (ko) |
| KR (1) | KR102258457B1 (ko) |
| CN (1) | CN105229160B (ko) |
| AR (1) | AR095240A1 (ko) |
| AU (2) | AU2014249051B2 (ko) |
| BR (1) | BR112015021595A2 (ko) |
| CA (1) | CA2904847C (ko) |
| CY (1) | CY1121412T1 (ko) |
| DK (1) | DK2971048T3 (ko) |
| ES (2) | ES2845215T3 (ko) |
| HK (1) | HK1220731A1 (ko) |
| HR (1) | HRP20190201T1 (ko) |
| HU (1) | HUE042020T2 (ko) |
| IL (1) | IL241404B (ko) |
| LT (1) | LT2971048T (ko) |
| MX (1) | MX365385B (ko) |
| PL (1) | PL2971048T3 (ko) |
| PT (1) | PT2971048T (ko) |
| RU (1) | RU2681502C2 (ko) |
| SG (2) | SG10201707021RA (ko) |
| SI (1) | SI2971048T1 (ko) |
| TR (1) | TR201901415T4 (ko) |
| TW (2) | TWI613216B (ko) |
| UY (1) | UY35384A (ko) |
| WO (1) | WO2014164709A2 (ko) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3705498A1 (en) | 2013-08-22 | 2020-09-09 | Acceleron Pharma Inc. | Tgf-beta receptor type ii variants and uses thereof |
| EP3234120A4 (en) | 2014-12-15 | 2018-05-16 | The Regents of the University of California | Cytotoxic molecules responsive to intracellular ligands for selective t cell mediated killing |
| TWI726870B (zh) | 2015-03-04 | 2021-05-11 | 美商健臻公司 | 具有高親和性、結合性及專一性之結合轉形生長因子-β１的ｓｃＦｖ-Ｆｃ二聚體 |
| TWI733661B (zh) | 2015-03-04 | 2021-07-21 | 美商健臻公司 | 以高親合性、結合性及特異性結合轉化生長因子－β１的經修飾ＩｇＧ抗體 |
| US9884900B2 (en) | 2015-08-04 | 2018-02-06 | Acceleron Pharma Inc. | Methods for treating Janus kinase-associated disorders by administering soluble transforming growth factor beta type II receptor |
| KR20180092947A (ko) * | 2015-10-30 | 2018-08-20 | 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 형질 전환 성장 인자-베타-반응성 폴리펩티드 및 이의 사용 방법 |
| PL3368579T3 (pl) * | 2015-10-30 | 2022-03-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fragmenty przeciwciał ze zmodyfikowanymi regionami zawiasowymi i sposoby ich wytwarzania |
| AU2017268234A1 (en) | 2016-05-17 | 2018-12-13 | Genentech, Inc. | Stromal gene signatures for diagnosis and use in immunotherapy |
| GB201610044D0 (en) | 2016-06-08 | 2016-07-20 | Ucb Biopharma Sprl | Antibodies |
| JP2019533003A (ja) * | 2016-08-11 | 2019-11-14 | プレシセラ，インコーポレイテッド | ＴＧＦ−βアンタゴニストコンジュゲート |
| CA3039136A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions involving interleukin-6 receptor alpha-binding single chain variable fragments |
| DK3628049T3 (da) | 2017-05-04 | 2023-08-14 | Acceleron Pharma Inc | Tgf-beta-receptortype-ii-fusionsproteiner og anvendelser deraf |
| EP3707510B1 (en) | 2017-11-06 | 2024-06-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
| JP2021531254A (ja) * | 2018-07-11 | 2021-11-18 | スカラー ロック インコーポレイテッドScholar Rock, Inc. | 高親和性のアイソフォーム選択的ＴＧＦβ１阻害剤、およびその使用 |
| US20220119513A1 (en) * | 2020-06-08 | 2022-04-21 | Zoetis Services Llc | Anti-tgfb antibodies and therapeutic uses thereof |
| WO2022115611A1 (en) | 2020-11-25 | 2022-06-02 | Catamaran Bio, Inc. | Cellular therapeutics engineered with signal modulators and methods of use thereof |
| WO2022157773A2 (en) * | 2021-01-21 | 2022-07-28 | Biolojic Design Ltd. | Dual binding antibodies, methods of producing dual binding antibodies, and uses thereof |
| CN112851819B (zh) * | 2021-01-25 | 2023-08-11 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 结合小鼠PD-L1和TGF-β的双特异性抗体及其制备方法与应用 |
| CA3208365A1 (en) | 2021-02-15 | 2022-08-18 | Chantal KUHN | Cell therapy compositions and methods for modulating tgf-b signaling |
| CN113480645B (zh) * | 2021-07-16 | 2022-11-11 | 甘肃中科博瑞生物工程有限公司 | 一种抗幽门螺旋杆菌重组抗体、制备方法及用途 |
| WO2023080900A1 (en) | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer |
| WO2024077095A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer |
| WO2024077166A1 (en) | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for classifying and treating lung cancer |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008529503A (ja) * | 2005-02-08 | 2008-08-07 | ジェンザイム・コーポレイション | ＴＧＦβに対する抗体 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5571714A (en) | 1988-12-22 | 1996-11-05 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Monoclonal antibodies which bind both transforming growth factors β1 and β2 and methods of use |
| JP4124815B2 (ja) | 1991-10-31 | 2008-07-23 | ホワイトヘッド インスティチュート フォー バイオメディカル リサーチ | ＴＧＦ−β型受容体ｃＤＮＡおよびその用途 |
| US6008011A (en) | 1991-10-31 | 1999-12-28 | Whitehead Institute For Biomedical Research | TGF-β type II receptor cDNAs |
| IL110589A0 (en) | 1993-08-10 | 1994-11-11 | Bioph Biotech Entw Pharm Gmbh | Growth/differentiation factor of the TGF- beta family |
| RU2157406C2 (ru) * | 1993-08-10 | 2000-10-10 | Биофарм Гезелльшафт Цур Биотехнологишен Энтвиклунг Фон Фармака Мбх | НОВЫЙ ФАКТОР РОСТА/ДИФФЕРЕНЦИАЦИИ TGF-β-СЕМЕЙСТВА |
| GB9601081D0 (en) * | 1995-10-06 | 1996-03-20 | Cambridge Antibody Tech | Specific binding members for human transforming growth factor beta;materials and methods |
| AU8525098A (en) | 1997-07-24 | 1999-02-16 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for the delivery of nucleic acid catalysts |
| US7763580B2 (en) | 1999-01-05 | 2010-07-27 | University Of Utah Research Foundation | Methods for treating conditions associated with the accumulation of excess extracellular matrix |
| CA2358400C (en) | 1999-01-05 | 2012-05-15 | Nancy A. Noble | Methods for treating conditions associated with the accumulation of excess extracellular matrix |
| US6492497B1 (en) | 1999-04-30 | 2002-12-10 | Cambridge Antibody Technology Limited | Specific binding members for TGFbeta1 |
| DK1263464T3 (da) | 2000-03-09 | 2013-01-28 | Genzyme Corp | Anvendelse af antagonist anti-TGF-BETA-antistoffer til behandling eller til forebyggelse af tab af nyrefunktion |
| US20030180301A1 (en) | 2002-01-22 | 2003-09-25 | Shaf Keshavjee | Use of TGF-beta antagonists to treat or to prevent chronic transplant rejection |
| JP2006525362A (ja) | 2003-04-30 | 2006-11-09 | ジェンザイム コーポレーション | 腎機能不全を治療するためのＴＧＦ−βアンタゴニストとレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系アンタゴニストとの併用 |
| ES2526705T3 (es) | 2005-10-25 | 2015-01-14 | The Johns Hopkins University | Métodos y composiciones para el tratamiento de síndrome de Marfan y trastornos asociados |
| JP5374359B2 (ja) * | 2006-03-17 | 2013-12-25 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 安定化されたポリペプチド化合物 |
| EP2012814B1 (en) | 2006-04-12 | 2013-05-22 | Genzyme Corporation | Methods of treating autoimmune diseases |
| US8642034B2 (en) | 2006-10-03 | 2014-02-04 | Genzyme Corporation | Use of TGF-β antagonists to treat infants at risk of developing bronchopulmonary dysplasia |
| ES2702049T3 (es) | 2009-04-24 | 2019-02-27 | Univ Vanderbilt | Inducción anti-TGF-beta de crecimiento óseo |
| EP2835053B1 (en) | 2010-03-12 | 2016-04-27 | Genzyme Corporation | Combination therapy for treating breast cancer |
| RU2637088C2 (ru) | 2010-09-01 | 2017-11-29 | Джензим Корпорейшн | Лечение инфаркта миокарда с использованием антагонистов tgf-бета |
-
2014
- 2014-03-11 UY UY0001035384A patent/UY35384A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-03-11 DK DK14779440.8T patent/DK2971048T3/en active
- 2014-03-11 PT PT14779440T patent/PT2971048T/pt unknown
- 2014-03-11 ES ES18181808T patent/ES2845215T3/es active Active
- 2014-03-11 WO PCT/US2014/023274 patent/WO2014164709A2/en active Application Filing
- 2014-03-11 CA CA2904847A patent/CA2904847C/en active Active
- 2014-03-11 US US14/773,950 patent/US9783604B2/en active Active
- 2014-03-11 JP JP2016501191A patent/JP6495884B2/ja active Active
- 2014-03-11 PL PL14779440T patent/PL2971048T3/pl unknown
- 2014-03-11 SG SG10201707021RA patent/SG10201707021RA/en unknown
- 2014-03-11 TW TW103108359A patent/TWI613216B/zh active
- 2014-03-11 EP EP14779440.8A patent/EP2971048B1/en active Active
- 2014-03-11 KR KR1020157027607A patent/KR102258457B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-11 AU AU2014249051A patent/AU2014249051B2/en active Active
- 2014-03-11 CN CN201480026283.5A patent/CN105229160B/zh active Active
- 2014-03-11 SI SI201431071T patent/SI2971048T1/sl unknown
- 2014-03-11 AR ARP140100849A patent/AR095240A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-03-11 LT LTEP14779440.8T patent/LT2971048T/lt unknown
- 2014-03-11 HU HUE14779440A patent/HUE042020T2/hu unknown
- 2014-03-11 SG SG11201507279XA patent/SG11201507279XA/en unknown
- 2014-03-11 MX MX2015012541A patent/MX365385B/es active IP Right Grant
- 2014-03-11 EP EP18181808.9A patent/EP3415633B1/en active Active
- 2014-03-11 ES ES14779440T patent/ES2713505T3/es active Active
- 2014-03-11 BR BR112015021595A patent/BR112015021595A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-03-11 TR TR2019/01415T patent/TR201901415T4/tr unknown
- 2014-03-11 RU RU2015143156A patent/RU2681502C2/ru active
- 2014-03-11 TW TW106136054A patent/TWI664979B/zh active
-
2015
- 2015-09-09 IL IL241404A patent/IL241404B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-07-20 HK HK16108616.9A patent/HK1220731A1/zh unknown
-
2017
- 2017-08-07 US US15/670,631 patent/US10730936B2/en active Active
-
2018
- 2018-05-10 AU AU2018203261A patent/AU2018203261B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-30 HR HRP20190201TT patent/HRP20190201T1/hr unknown
- 2019-01-31 CY CY20191100139T patent/CY1121412T1/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008529503A (ja) * | 2005-02-08 | 2008-08-07 | ジェンザイム・コーポレイション | ＴＧＦβに対する抗体 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| PNAS, 105(51):20251-20256(2008) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10730936B2 (en) | Engineered anti-TGF-β antibodies and antigen-binding fragments | |
| AU768554B2 (en) | Specific antibodies and antibody fragments for TGFbeta1 | |
| KR102668864B1 (ko) | 전환 성장 인자-베타1에 높은 친화성, 결합력 및 특이성으로 결합하는 변형된－ｉｇｇ 항체 | |
| US11976112B2 (en) | scFv-Fc dimers that bind transforming growth factor-β1 with high affinity, avidity and specificity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |