KR20150112036A - 항바이러스성 화합물 - Google Patents

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KR20150112036A
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안토니오스 콜로코우리스
데이비드 디. 부사쓰
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브라이엄 영 유니버시티
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Abstract

인플루엔자를 포함한 바이러스성 감염을 치료 및 예방하는데 유용한 화합물이 개시된다. 인플루엔자 A 감염을 포함한, 바이러스성 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 개시된다.

Description

항바이러스성 화합물{Antiviral compounds}
선출원에 대한 참조
본 출원은 모두 명칭이 "항바이러스성 화합물"인, 2013년 2월 2일에 출원된 미국 가출원 번호 61/760,060, 및 2013년 12월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 61/920,359의 35 U.S.C. §119(e) 하에서 이익을 주장하고, 이것은 그 전체로, 참조로 통합된다.
정부 권리의 기재
개시된 발명으로 이어지는 연구는 미국 국립보건원 등록 번호 AI 23007-24에 의해 일부 기금을 제공받았다. 미국 정부는 본 명세서에 기재된 발명에 특정 권리를 가질 수 있다.
기술 분야
본 개시는 바이러스성 감염 및 특히 인플루엔자 A 아만타딘-비민감성 스트레인을 예방 또는 치료하기 위한 화합물 및 방법을 포함한다.
인플루엔자는 흔히 플루(flu)로도 알려져 있는 것으로, 인플루엔자 바이러스로도 알려진 오르토믹소비리데(Orthomyxoviridae) 속의 RNA 바이러스에 의해 야기된 조류 및 포유류의 감염성 질병이다. 인플루엔자는 계절성 전염병으로 전세계에 퍼져, 매년 백만 사례의 중병 및 매년 수십만의 사망을 초래한다. 일부 발생에서, 감염 속도는 범유행성이 된다. 종종, 새로운 인플루엔자 스트레인은 기존 플루 바이러스가 다른 종으로부터 사람에 퍼지는 경우, 또는 기존 사람 스트레인이 통상적으로 조류 또는 돼지를 감염시키는 바이러스로부터 새로운 유전자를 획득하는 경우에 나타난다.
인플루엔자 A는 다양한 아형 (H3N2, H1N1 등)을 갖고, 사람 및 포즈 (poses)에 현저한 병적 상태 및 치사율, 가까운 장래에, 조류 및 돼지와 같은 다른 종에서 나타난 다음 사람에 전파될 수 있는 유전적 재배열을 통해 신규한 범유행병을 야기하는 현저한 위협을 야기한다.
인플루엔자 A는 M2 양성자 채널 약물 표적에의 돌연변이 때문에 최근 몇해에 아만타딘 및 리만타딘에 전세계적으로 내성을 가졌다. M2 단백질은 인플루엔자 A 바이러스의 바이러스성 외피에서 확인되고 바이러스의 생애 주기에 중요한 고도로 선택적인, pH-조절된 양성자 채널로서 기능한다. 뉴라미니다제(neuraminidase) 저해제와 달리, 리만타딘 및 아만타딘은 사량체 M2 채널을 차단할 수 있는 항-바이러스제이다. 2006년에, 미국 질병 대책 센터 (Centers for Disease Control; CDC)는 M2 단백질에서 단일 점 돌연변이 S31N과 연관된 인플루엔자 A 분리주에서 이례적으로 높은 빈도의 아만타딘 내성때문에 인플루엔자 계절 동안 M2 이온-채널 저해제를 이용하여 회피하라고 임상의에게 지도하는 경보를 발행하였다. 약물-결합 부위는 아만타딘-내성 바이러스에서 돌연변이된 잔기들에 줄을 지어 있다. 최근, 사람, 조류 및 돼지에서 리만타딘 및 아만타딘에 대한 내성이 90% 초과에 도달하여, 인플루엔자 감염을 치료하기 위한 요구를 만촉시키기 위한 이들 약물 단독의 능력에 관해 심각한 의문이 제기되고 있다고 보고되었다.
일부 아만타딘-유사 화합물이 인플루엔자 A에 대해 시험관내 유효한 것으로 확인된 반면에, 끈질긴 문제는 잠재적 치료법에 대한 바이러스 내성의 발생이다. M2 돌연변이의 성향 때문에, 인플루엔자 A에서 M2 표적에 유효한 제제에 대해 지난 40년 동안 거의 연구가 없었다. 2005년 이래, 아만타딘- 및 리만타딘-비민감성 S31N 돌연변이는 사람 인플루엔자에서 상당히 널리 퍼지게 되어, 아만타딘 및 리만타딘의 임상적 유용성을 없앴다. 그러나, 다수의 기능적 아만타딘-비민감성 M2 변이의 개수가 ~5로 제한될 수 있다는 것이 최근 인정되었다. 다른 사람들에 의한 이전의 시도는 현재 만연한 만연한 돌연변이, S31N에 대해 활성인 약물을 식별하는데 실패했다.
따라서, 인플루엔자 감염, 특히 최근에 생겨난 돌연변이 스트레인 예를 들어 인플루엔자 A의 상이한 아형에의 것들의 치료용 치료제, 뿐만 아니라 내성 발생을 피하는데 더 적합한 조합 제품을 개발할 필요가 있다.
요약
식 I 내지 III, VI, 및 VII을 포함하는, 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 개시된다. 상기 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 인플루엔자 A의 아만타딘-내성 형태를 예방 또는 치료하기 위한 항바이러스성 화합물로 이용될 수 있다.
식 I의 화합물에서, R1은 C4 내지 C8 알킬, C1 내지 C5 알킬렌아릴, 및 아릴로부터 선택되고, 상기 알킬렌아릴 및 아릴의 아릴은 선택적으로 C1 내지 C4 알킬로 치환된다.
(I)
Figure pct00001
식 II의 화합물에서, R2는 H 및 메틸로부터 선택되고; 및 R3은 H, C1 내지 C4 알킬렌아민, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 C1 내지 C4 알킬, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 디(C1 내지 C4 알킬)로부터 선택된다.
(II)
Figure pct00002
식 III의 화합물에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다.
(III)
Figure pct00003
식 VI의 화합물에서, 각각의 R15 및 R16은 독립적으로 C1 -8 알킬로부터 선택된다.
(VI)
Figure pct00004
식 VII의 화합물에서, 각각의 R17, R18, R19, 및 R20은 독립적으로 H 및 C1 -2 알킬로부터 선택된다.
(VII)
Figure pct00005
또한, 식 I 내지 III, VI, 및 VII 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 갖는 약학적 조성물이 개시된다. 일부 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 식 I 내지 III 및 VI의 2 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
식 I 내지 III, VI, 및 VII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 함유하는 제제를 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스성 감염을 치료 또는 예방하는 방법이 개시된다. 일부 방법에서, 상기 바이러스성 감염은 인플루엔자, 예를 들어 M2의 아만타딘-비민감성 변이를 갖는 인플루엔자 A 감염을 포함하는 인플루엔자 A이고, 식 I 내지 III, 식 IV 및 V, 식 IVa, Va, VI, 및 VII 중 하나 이상의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
식 IV의 화합물로의 이러한 방법에서, R6은 수소 및 메틸로부터 선택되고; R7 및 R8은 독립적으로 수소, 페닐, C1 내지 C8 알킬, OH, NR9R10, C1 내지 C5 알킬렌아릴, 및 아릴로부터 선택되고, 상기 알킬렌아릴 및 아릴의 아릴은 선택적으로 C1 내지 C4 알킬로 치환되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 NR'R", C1 내지 C4 알킬렌아민, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 C1 내지 C4 알킬, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 디(C1 내지 C4 알킬)로 선택적으로 치환된 3-원 탄소환 고리를 형성하고; 상기 R' 및 R"는 독립적으로 수소 및 C1 내지 C8 알킬로부터 선택되고; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로환 고리를 형성하고, 상기 고리는 옥소, OH, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C4 알킬렌아민, C1 내지 C4 알킬렌아미노 C1 내지 C4 알킬, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 디(C1 내지 C4 알킬)로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 고리이고; R7 및 R8이 이들이 부착된 탄소와 함께 탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성하지 않는 경우, R7 및 R8 중 하나는 OH 또는 NR9R10이고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C4 알킬렌아민, C1 내지 C4 알킬렌아미노 C1 내지 C4 알킬, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 디(C1 내지 C4 알킬)로부터 선택된다.
Figure pct00006
식 V의 화합물로의 이러한 방법에서, X는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R11은 NH2, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8 탄소환 고리, 및 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로환 고리로부터 선택되고; 상기 C3 내지 C8 탄소환 또는 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로환 고리가 치환된 경우, 상기 치환은 C1 내지 C8 알킬 및 NR10R11로부터 선택되고; R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬렌아민(alkyenelamine), C1 내지 C4 알킬렌아미노 C1 내지 C4 알킬, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 디(C1 내지 C4 알킬)로부터 선택된 것이다.
Figure pct00007
식 IVa의 화합물으로의 이러한 방법에서, R12는 수소 및 메틸로부터 선택되고; R13은 H, C1 내지 C8 알킬, 또는 C1 내지 C8 알킬렌아민이고; 및 n은 1 내지 2의 정수이다.
Figure pct00008
식 Va의 화합물으로의 이러한 방법에서, R14는 NH2 및 NH(C1 내지 C4 알킬)로부터 선택되고 m은 1 내지 2의 정수이다.
Figure pct00009
도 1A는 도식 A의 화합물과 함께 MDCK 세포의 H1N1 감염을 보여준다. 스크리닝은 배양 배지 중 100 μM 약물을 사용하여 수행하였다. 오차 막대는 2회의 반복에 대한 표준 편자를 나타내고, 그렇지 않으면 N=1이다.
도 1B는 도식 A의 화합물 7에 대한 용량-반응 연구의 결과를 보여준다. 오차 막대는 ±1 S.D이다.
도 2는 약물 농도 50 μM의 도식 B의 화합물에 대한 항-H1N1 스크리닝 결과를 보여준다. N=4 (약물이 없는 대조군) 또는 N=2 (약물 포함).
본 발명은 이 개시의 일부를 형성하는, 동반되는 예와 관련된 하기 상세한 설명을 참조함으로써 더욱 용이하게 이해될 것이다. 본 개시는 본 명세서에 기재되고 보여진 구체적인 제품, 방법, 조건 또는 파라미터에 한정되지 않고, 및 본 명세서에 사용된 용어는 오직 예시의 방식으로써 구체예를 특히 기재하는 목적을 위한 것이고, 그러므로 특허청구범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 용어는 당해 기술에서 표준이지만, 특정 용어의 하기 정의는 명확성을 보장하기 위해 제공된다. 단위, 접두사, 및 기호는 SI 승인된 형태로 표기될 수 있다. 본 명세서에 인용된 수치 범위는 범위를 정의하는 숫자를 포괄하고 포함하고 정의된 범위내의 각 정수를 지지한다. 달리 언급이 없다면, 용어 "하나(a 또는 an)"는 "하나 이상(at least one of)"을 의미하는 것으로 해석된다. 본 명세서에 사용된 섹션의 서두는 오직 구조적인 목적을 위한 것이고 기재된 발명을 한정하는 것으로 해석되지 않는다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적 및 논문을 포함한 본원에 인용된, 모든 문헌, 또는 문헌의 일부는 이로써 임의의 목적을 위해 그 전체로 참조로써 명확하게 통합된다.
용어 "알킬(alkyl)"은 하기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 하나 이상의 탄소 원자를 갖는 분지되거나 직쇄-사슬인 탄화수소 라디칼(기)를 말한다; C1 내지 C4 예를 들어: 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-1-프로필, 1,1-디메틸-에틸; C5 내지 C6 예를 들어: 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 2-에틸-1-부틸 등.
용어 "알킬렌(alkylene)"은 이가(divalent) 알킬 모이어티를 말하고, 이것은 상기 알킬렌 모이어티가 알킬 단위의 양 말단에서 분자의 나머지에 부착된 것을 의미한다. 따라서, 알킬렌아민은 알킬 라디칼의 다른 말단이 아민기 (NH2)에 결합하면서 분자에 결합된 알킬 라디칼을 나타낸다. 용어 "알킬렌아미노 알킬(alkyleneamino alkyl)" 및 "알킬렌아미노 디알킬(alkyleneamino dialkyl)"은 알킬 라디칼의 다른 말단이 알킬기 또는 디알킬의 경우에 2개의 알킬기로 치환된 아미노 질소 원자에 결합되면서 분자에 결합된 알킬라디칼을 나타낸다.
용어 "알킬렌아릴(alkylenearyl)"은 분자에 결합된 이가 알킬기를 말하고 알킬 단위의 다른 말단에서 페닐과 같은 아릴기에 결합된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "아릴(aryl)"은 접합된 π 전자계를 갖는 하나 이상의 고리를 갖는 방향족기를 말하고 탄소환 아릴, 헤테로환 아릴 및 비아릴(biaryl)기를 포함한다. 상기 아릴기는 선택적으로 할로겐, 트리할로메틸, 히드록실, SH, OH, NO2, NH2, 티오에테르, 시아노, 알콕시, 알킬, 및 아미노를 포함한 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 탄소환 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐레닐(biphenylenyl), 펜타-2,4-디엔, 안트라세닐, 아줄레닐, 인다세닐 등을 포함한다.
용어 "카르보시크릴릴(carbocyclyl)"은 탄소 원자만(헤테로원자 없음)을 갖는 포화된 고리를 말한다. 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 또는 포화된 이중환(bicyclic) 고리, 예를 들어 5 내지 8 고리 원자의 포화된 고리 모이어티, 예를 들어 시클로헥실 모이어티와 융합된 "단일환(monocycle)"(상기와 같음)을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "헤테로환(heterocycle)" 또는 "헤테로환 고리(heterocyclic ring)"는 하나 이상의 탄소 원자의 자리에 고리의 일부로서 1개 내지 3개의 질소 헤테로원자 (N)를 갖는 고리계를 말한다. 헤테로환 기의 예는 피페리딜, 모르폴리닐, 피라닐, 디옥사닐, 및 피페라지닐을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 헤테로환 고리는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환기의 예는 알킬, 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노를 포함한다.
아릴 또는 헤테로환에 사용된 경우 용어 "융합된(fused)"은 다른 환의 기 예를 들어 페닐과 공통의 결합을 공유하는 아릴 또는 헤테로환 기를 말한다.
용어 "히드록실(hydroxyl)" 및 "히드록시(hydroxy)"는 모두 OH 기를 말한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "치료(treatment)" 또는 "치료법(therapy)"(그의 다른 단어 형태 뿐만 아니라)은 예방적 (예를 들어, 예방(prophylactic)), 치유적 또는 일시적 치료를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한(Pharmaceutically acceptable)"은 사운드(sound)의료 평가의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응없이 인류 및 동물의 조적에 접촉하기에 적절하거나, 또는 기타 문제 합병증이 합리적인 이익/위험 비율에 비례하는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여량 형태를 말한다.
개시된 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 제조될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염(Pharmaceutically acceptable salts)"은 개시된 화합물의 유도체로서 모화합물이 그의 산(acid) 염을 만듦으로써 변형된 것인 유도체를 말한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 미네랄 또는 아민과 같은 염기성 잔기의 유기산 염 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모화합물의 종래의 비-독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 종래의 비-독성 염은 무기산 예를 들어 염화수소, 브롬화수소, 황, 술팜, 인산, 질산 등으로부터 유래된 염; 및 유기산 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산(pamoic), 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세토벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 이 생리적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에 알려진 방법, 예를 들어 유리 (free) 아민 염기를 수성 알코올 중 과량의 산으로 용해시킴으로써 제조된다.
바이러스성 감염은 항바이이러스성 화합물로 치료될 수 있다. 예를 들어, 바이러스성 감염은 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 및 인플루엔자 C에 의해 유발된 것을 포함한다. 인플루엔자 A, B, 및 C의 다양한 형태들 중, 각각, 특히 인플루엔자 A 중의 아형이 있다.
인플루엔자 A의 한가지 취약점은 외피에 있는 적은 수의 M2 양성자 채널의 차단으로, M2 양성자 채널은 세포 감염 동안 바이러스 내부의 산성화 및 트랜스-골지 네트워크의 알카리화를 위해 바이러스에 요구된다. 아만타딘 및 리만타딘은 야생형 인플루엔자 A M2에서 양성자 수송을 차단하고, 및 인플루엔자 A에 대한 유효한 예방약 및 치료제이다.
아만타딘의 일부 유도체가 조사되었고 인플루엔자 A에 대해 시험관내에서 유효한 것으로 확인되었지만, 아만타딘에 대한 내성이 측쇄가 4-폴딩된(fold) 대칭적 결합 부위 근처인 잔기 26, 27, 30, 31, 또는 34에서 돌연변이를 통해 임상적 환경에서 빠르게 발생한다. 약 2005년 이래, 아만타딘- 및 리만타딘-비민감성 S31N 돌연변이는 인플루엔자의 사람 감염성 형태로 상당히 널리 퍼지게 되어, 아만타딘 및 리만타딘의 임상적 유용성을 없앴다.
상기 M2 양성자 채널은 알칼리 금속 양이온을 위한 양성자를 외피 또는 트랜스-골지 막을 가로질러 교환하는 4-폴딩된 대칭적, 호모사량체인, 4-막-통과 나선 다발로, 수송 기능의 중심에 4개의 His37 이미다졸에 의해 부여된 양성자에 대한 선택성의 장점을 가져 알칼리 금속 양이온에 의해 향유된 막대한 농도 장점을 상쇄하고, 이것은 그렇지 않으면 양성자 흡수를 경쟁적으로 저해할 것이다.
일차 약물 표적 도메인 결합 부위는 양성자 수송 경로를 형성하는 4개의 헬릭스 다발의 내강(lumen)이다. 상기 결합 부위의 N-말단 입구통로는 Val27 측쇄에 의해 줄지어져 있고 C-말단 (바이러스 내부) 출구는 His37 및 Trp41 측쇄에 의해 차단된다.
S31N 돌연변이를 내포하는, 인플루엔자 A/캘리포니아/07/2009 (H1N1)의 강력하고 끈질긴 저해제인, 신규한 아만타딘 유도체가 본 명세서에 개시된다. 일부 경우에, 야생형 (S31-내포) M2에 대해 활성인 것으로 조사되고 확인된, 기타 아만타딘 유도체들이 또한 인플루엔자 A의 S31N-내포 2009 H1N1 스트레인에 대해, 유효하고, 강력하면서 끈질진 것으로 발견되었다.
아다만탄 화합물은 다른 것들보다 더 일부 스트레인을 차단하는, 특이한 방식으로 인플루엔자 A 바이러스 스트레인을 차단한다. M2 채널의 내부 아만타딘 결합 부위에 야생형 (WT) 잔기를 함유하는 인플루엔자 A의 하위스트레인은 일반적으로 아만타딘에 의해 차단되지만, 효능이 달라질 수 있다. 일부 경우에, WT H1N1 및 H2N2 하위스트레인은 WT H3N2이 덜 민감한 아다만탄 화합물에 민감한 것으로 보여졌다. 내부의 아만타딘 결합 부위(즉, 아미노산 번호 26, 27, 30, 31, 및 34)에서 돌연변이를 갖는 하위스트레인이 일반적으로 아만타딘에 의해 차단되지 않는다는 것을 또한 보여졌다. 당해 기술 분야의 일부는 이들 돌연변이 중 가장 흔한 S31N이 너무 적어서(minor) 단백질 크기 또는 본 명세서에 개시된 것들과 같은 아다만탄 유사체에 대한 약물 결합 효능에 거의 영향을 미치지 않음에도 불구하고, 이것은 실헙적 분석에서 사례가 되지 않는 것으로 확인되었다. 당해 기술 분야에서 많은 사람들에 의해 검사된 많은 약물들 중, WT M2를 갖는 인플루엔자 A를 차단하는 거의 모두가, 그것이 H1N1, H2N2, 또는 H3N2 인플루엔자 A 하위스트레인이든 아니든, S31N M2 변이체를 차단하지 않는다. 아다만탄 화합물은 더 치명적인 인플루엔자 A 하위스트레인인, H5N1 및 H7N9에 대해 아직 검사되지 않았지만, 당해 기술 분야에 종사하는 사람들에게 S31N M2에 대해서는 아니지만 WT M2를 포함하는 것들을 차단하는 것으로 기대될 것이다.
따라서, 현재 데이터베이스에 인플루엔자 A의 상이한 분리주를 위한 12,000개가 넘는 유전적 서열이 있고, 이들 중 대부분은 모두 서로 어떤 식으로 상이하다. 일부 화합물은 H1N1의 분리주를 내포하는 일부 S31N M2를 차단할 수 있지만 다른 것은 아니다. 본 개시에서, 확인된 약물들이 직접 검사 (즉, 전기생리학)에서 M2 채널 자체를 차단하지 않음에도 불구하고 이것은 바이러스에 의한 세포 배양 감염을 차단할 수 있다.
따라서 대안적인 메카니즘이 본 명세서에 개시된 아다만탄아민이 감염을 차단할 수 있는 것에 존재한다. 어느 한 가설에 근거하는 바람 없이, 아미노 화합물은 엔도솜을 완충하여(buffer) 산성화 및 따라서 바이러스 융합의 실패로 이어질 수 있다. 이 행동은 그의 막 투과성 및 약물의 중성 적정 상태의 이용가능성에 기초하여 한 화합물이 다른 것과 상이한 것으로 기대될 수 있다. 많은 기타 아직 고려되지 않은 메카니즘들이 또한 중요할 수 있다. 예컨대, 당업자들은 M2가 바이러스 복제에 중요하다고 믿고 그 이유는 구체적으로 산이 바이러스에 들어가고 리보핵 단백질을 적정하게 하기 때문이고, 이것은 캡시드로부터 그들의 방출에 필수적이다. 아마 엔도솜 완충 이론에서와 같이, 본 명세서에 개시된 아다만탄아민은 바이러스 내부를 완충하고 산성화를 방지한다. 동일한 투과성 파라미터들이 효능에 영향을 미칠 것이다. 이 작고, 양친매성 화합물들이 지질막의 경계면에 결합하는 것으로 알려져 있다. 그들은 막의 기계적 특성을 바꾸고 엔도솜 막과 바이러스 외피의 융합을 저해하여, 세포의 세포질로의 리보핵 단백질 방출을 차단할 것이다. 바이러스 감염에 중요한 바이러스 및 감염된 세포의 다른 단백질들이 있을 것이고, 이들 화합물에 의해 결합되고 저해될 수 있다. 예컨대, 헤마글루티닌은 반드시 입체구조적 변화를 거쳐 엔도솜 막과 바이러스 외피의 융합을 유도하고, 아다만탄아민과 크기가 유사한 화합물, 예를 들어 삼차-부틸 히드로퀴논이 헤마글루티닌에 결합하고 융합유전적(fusigenic) 입체구조로의 변화를 막는 것으로 알려져 있다. 효능에 대한 메카니즘 또는 생물학적 경로와 상관없이, 본 명세서에 제시된 약물은 특정 아만타딘-비민감성 분리주 예를 들어 범유행성 2009 H1N1에 대한 세포 배양 분석에서 예측되지 않은 효능을 보여준다. 당해 기술분야에서 더욱 예측되지 않는 것은 개시된 선행기술 세트 및 신규한 조성물 세트 모두의 대표적인 화합물들이 분리주 A/캘리포니아/07/2009와 같은 하나에 대한 그의 유효성에서 끈질기고, 즉 바이러스 내성의 발생에 상당히 강하다는 것이다.
일 양상에서, 바이러스성 감염을 치료하기 위한 화합물이 개시된다. 상기 화합물은 식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
(I)
Figure pct00010
식 I에서, R1은 C4 내지 C8 알킬, C1 내지 C5 알킬렌아릴, 및 아릴로부터 선택된다. 상기 알킬렌아릴 및 아릴의 아릴은 선택적으로 C1 내지 C4 알킬로 치환될 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 C4 내지 C8 알킬이다. 일부 구체예에서, R1은 분지된 C4 내지 C8 알킬 예를 들어 이소-부틸, 이차-부틸, 삼차-부틸, n-펜틸, -CH2C(CH3) 등이다. 일부 구체예에서, R1은 직쇄 C4 내지 C8 알킬 예를 들어 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸이다.
일부 구체예에서, R1은 C5 내지 C8 알킬이다. 일부 구체예에서, R1은 C6 내지 C8 알킬이다.
일부 구체예에서, R1은 C1 내지 C5 알킬렌아릴이고 상기 알킬렌아릴의 아릴은 선택적으로 C1 내지 C4 알킬로 치환된다.
일부 구체예에서, R1은 아릴이고 선택적으로 C1 내지 C4 알킬로 치환된다.
일부 구체예에서, R1은 아릴이고 선택적으로 메틸로 치환된다. 상기 메틸 치환은 o-, m-, 또는 p-치환일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 벤질이다. 일부 구체예에서, R1은 비치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 R1이 n-부틸 ((1r,3r,5r,7r)-2-부틸아다만탄-2-아민)인 화합물을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 R1이 n-펜틸 (1r,3r,5r,7r)-2-펜틸아다만탄-2-아민인 화합물을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 I의 화합물은 R1이 페닐 ((1r,3r,5r,7r)-2-페닐아다만탄-2-아민)인 화합물을 제외한다.
다른 양상에서, 바이러스성 감염을 치료하기 위한 화합물은 식 II의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
(II)
Figure pct00011
식 II에서, R2는 H 및 메틸로부터 선택되고; R3은 H, C1 내지 C4 알킬렌-아민, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 C1 내지 C4 알킬, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 디(C1 내지 C4 알킬)로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 메틸이고 R3은 H이다. 일부 구체예에서, R2는 H이다. 일부 구체예에서, R3은 C1 내지 C4 알킬렌아민 예를 들어 에틸아민이다.
일부 구체예에서, 식 II의 화합물은 R2가 H이고 R3이 H인 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-스피로[아다만탄-2,2'-피롤리딘]을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 II의 화합물은 R2가 H이고 및 R3이 CH2NH2인 화합물, 즉 ((1r,3r,5r,7r)-스피로[아다만탄-2,2'-피롤리딘]-1'-일)메탄아민을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 II의 화합물은 R2가 H이고 R3이 CH2NH2인 화합물, 즉 2-((1r,3r,5r,7r)-스피로[아다만탄-2,2'-피롤리딘]-1'-일)에탄-1-아민을 제외한다.
다른 양상에서, 바이러스성 감염을 치료하기 위한 화합물은 식 III의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
(III)
Figure pct00012
식 III에서, 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4 및 R5는 모두 H이다. 일부 구체예에서, R4 및 R5는 모두 CH3이다. 일부 구체예에서, R4는 H이고 R5는 CH3이다.
다른 양상에서, 바이러스성 감염을 치료하기 위한 화합물은 식 VI의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
(VI)
Figure pct00013
식 VI에서, 각각의 R15 및 R16은 독립적으로 C1 -8 알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R15는 C1 -6 알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R15는 C1 -3 알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R15는 메틸이다. 일부 구체예에서, R15는 에틸이다. 일부 구체예에서, R15는 프로필이다. 일부 구체예에서, R16은 C1 -6 알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R16은 C1 -3 알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R16은 메틸이다. 일부 구체예에서, R16은 에틸이다. 일부 구체예에서, R16은 프로필이다. 일부 구체예에서 각각의 R15 및 R16은 동일하다. 일부 구체예에서 각각의 R15 및 R16은 상이하다.
다른 양상에서, 바이러스성 감염을 치료하기 위한 화합물은 식 VII의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
(VII)
Figure pct00014
식 VII에서, 각각의 R17, R18, R19, 및 R20은 독립적으로 H 및 C1 -2 알킬로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R17, R18, 및 R19 중 하나는 C1 -2 알킬이고 나머지는 H이다. 일부 구체예에서, R17은 CH3이고 R18 및 R19는 H이다. 일부 구체예에서, R18은 CH3이고 R17 및 R19는 H이다. 일부 구체예에서, R19는 CH3이고 R17 및 R18은 H이다. 일부 구체예에서, R19는 CH2CH3이고 R17 및 R18은 H이다. 일부 구체예에서, R20은 H이다. 일부 구체예에서, R20은 C1 -2 알킬이다. 일부 구체예에서, R20은 CH3이다. 일부 구체예에서, R20은 CH2CH3이다. 일부 구체예에서, R20은 H이다.
일 양상에서, 약학적 조성물은 식 I 내지 III의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 약학적으로 허용가능한 담체가 개시된다. 다른 양상에서, 약학적 조성물은 식 I 내지 III의 2 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 약학적으로 허용가능한 담체가 개시된다.
일 양상에서, 약학적 조성물은 식 I 내지 III, VI, 및 VII의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 약학적으로 허용가능한 담체가 개시된다. 다른 양상에서, 약학적 조성물은 식 I 내지 III, VI, 및 VII의 2 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 약학적으로 허용가능한 담체가 개시된다.
다른 양상에서, 바이러스성 감염을 치료 또는 예방하는 방법은 식 I 내지 III의 화합물 또는 식 I 내지 III의 화합물을 포함하는 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 이용하여 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 바이러스성 감염은 인플루엔자이다. 일부 구체예에서, 상기 바이러스성 감염은 인플루엔자 A이다. 일부 구체예에서, 상기 바이러스성 감염은 M2의 아만타딘-비민감성 변이를 갖는 인플루엔자 A 감염이다.
다른 양상에서, M2의 아만타딘-비민감성 변이를 갖는 인플루엔자 A 감염을 치료 또는 예방하는 방법은 식 IV 또는 V의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
Figure pct00015
식 IV에서, R6은 수소 및 메틸로부터 선택되고; R7 및 R8은 독립적으로 수소, 페닐, C1 내지 C8 알킬, OH, NR9R10, C1 내지 C5 알킬렌아릴, 및 아릴로부터 선택되고, 상기 알킬렌아릴 및 아릴의 아릴은 선택적으로 C1 내지 C4 알킬로 치환되거나, 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 NR'R", C1 내지 C4 알킬렌아민, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 C1 내지 C4 알킬, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 디(C1 내지 C4 알킬)로 선택적으로 치환된 3-원 탄소환 고리를 형성하고; 상기 R' 및 R"는 독립적으로 수소 및 C1 내지 C8 알킬로부터 선택되고; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로환 고리를 형성하고, 상기 고리는 옥소, OH, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C4 알킬렌아민, C1 내지 C4 알킬렌아미노 C1 내지 C4 알킬, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 디(C1 내지 C4 알킬)으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 고리이고; R7 및 R8이 이들이 부착된 탄소와 함께 탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성하지 않는 경우, R7 및 R8 중 하나는 OH 또는 NR9R10이고; R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C4 알킬렌아민, C1 내지 C4 알킬렌아미노 C1 내지 C4 알킬, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 디(C1 내지 C4 알킬)로부터 선택된다.
식 V에서, X는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; R11은 NH2, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8 탄소환 고리, 및 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로환 고리로부터 선택되고; 상기 C3 내지 C8 탄소환 또는 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로환 고리가 치환된 경우, 상기 치환은 C1 내지 C8 알킬 및 NR10R11로부터 선택되고; R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬렌아민(alkyenelamine), C1 내지 C4 알킬렌아미노 C1 내지 C4 알킬, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 디(C1 내지 C4 알킬)로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R6은 메틸이다. 일부 구체예에서, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1개의 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로환 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R6은 수소이다. 일부 구체예에서, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 NR'R" 및 C1 내지 C4 알킬렌아민으로 선택적으로 치환된 3-원 탄소환 고리를 형성하고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 및 C1 내지 C4 알킬으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 상기 탄소환 고리는 NR'R"로 치환되고 R' 및 R"는 모두 수소이다. 일부 구체예에서, 상기 탄소환 고리는 (CH2)NH2로 치환된다. 일부 구체예에서, R8은 NH2 및 OH로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R8은 NH2이다. 일부 구체예에서, R8은 OH이다. 일부 구체예에서, R7은 메틸이다. 일부 구체예에서, R7은 n-프로필이다. 일부 구체예에서, R7은 n-프로필이다. 일부 구체예에서, R7은 H이다.
일부 구체예에서, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C4 알킬렌아민으로 선택적으로 치환된 1개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로환 고리를 형성한다. 일부 구체예에서, 상기 헤테로환 고리는 5 원(member)을 갖는다. 일부 구체예에서, 상기 헤테로환 고리는 옥소로 치환된다. 일부 구체예에서, 상기 헤테로환 질소는 비치환된다. 일부 구체예에서, 헤테로환 질소는 메틸로 치환된다. 일부 구체예에서, 상기 헤테로환 고리는 에틸아민으로 치환된다. 일부 구체예에서, 상기 헤테로환 고리는 6 원을 갖고 비치환된다.
일부 구체예에서, R7은 NH2이다. 일부 구체예에서, R8은 C1 내지 C8 알킬이다. 일부 구체예에서, R8은 에틸이다. 일부 구체예에서, R8은 C4 내지 C8 알킬이다. 일부 구체예에서, R8은 n-부틸이다. 일부 구체예에서, R8은 이소-부틸이다. 일부 구체예에서, R8은 페닐이다. 일부 구체예에서, R8은 벤질이다.
일부 구체예에서, R8은 NH2이다. 일부 구체예에서, R7은 C1 내지 C8 알킬이다. 일부 구체예에서, R7은 에틸이다. 일부 구체예에서, R7은 C4 내지 C8 알킬이다. 일부 구체예에서, R7은 n-부틸이다. 일부 구체예에서, R7은 이소-부틸이다. 일부 구체예에서, R8은 페닐이다. 일부 구체예에서, R7은 벤질이다.
식 V의 일부 구체예에서, X는 플루오로이고 R11은 NH2이다. 일부 구체예에서, X는 수소이다. 일부 구체예에서, R11은 치환된 C5 내지 C6 탄소환 고리이다. 일부 구체예에서, 상기 탄소환 고리는 5 원을 갖고 NH2로 치환된다. 일부 구체예에서, 상기 탄소환 고리는 6 원을 갖고 NH2로 치환된다. 일부 구체예에서, R11은 5-원의, 1개의 질소 원자를 갖는 비치환된 헤테로환 고리이다. 일부 구체예에서, R11은 6-원의, 1개의 질소 원자를 갖는 비치환된 헤테로환 고리이다.
일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H인 화합물을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R7 및 R8이 피롤리딘-2-일 또는 피페리딘-2-일 고리를 형성하는 화합물을 제외한다.
일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 피롤리딘-2-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-스피로[아다만탄-2,2'-피롤리딘]을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 피페리딘-2-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-스피로[아다만탄-2,2'-피페리딘]을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 1-메틸피롤리딘-2-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-1'-메틸스피로[아다만탄-2,2'-피롤리딘]을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 1-메틸-피페리딘-2-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-1'-메틸스피로[아다만탄-2,2'-피페리딘]을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 1-에틸-피롤리딘-2-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-1'-에틸스피로[아다만탄-2,2'-피롤리딘]을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 1-에틸-피페리딘-2-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-1'-에틸스피로[아다만탄-2,2'-피페리딘]을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 a 1-메틸렌아미노-프롤리딘-2-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 ((1r,3r,5r,7r)-스피로[아다만탄-2,2'-피롤리딘]-1'-일)메탄아민을 제외한다.
일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R7이 OH인 화합물을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R7이 OH이고 R8이 C1 -3 알킬인 화합물을 제외한다(excluce). 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R7이 OH이고 R8이 C1 -4 알킬인 화합물을 제외한다.
일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7이 OH이고, 및 R8이 메틸인 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-2-메틸아다만탄-2-올을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7이 OH이고, 및 R8이 에틸인 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-2-에틸아다만탄-2-올을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7이 OH이고, 및 R8이 프로필인 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-2-프로필아다만탄-2-올을 제외한다.
일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R8이 피리딘-2-일인 화합물을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R8이 피리미딘-1-일인 화합물을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R8이 아자이리딘(azairidin)-2-일인 화합물을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R8이 피페리딘-2-일인 화합물을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R8이 피페리딘-3-일인 화합물을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R8이 모르폴린-3-일인 화합물을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R8이 피롤리딘-2-일인 화합물을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R8이 피롤리딘-3-일인 화합물을 제외한다.
일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7이 메틸아미노이고, 및 R8이 피리딘-2-일인 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-N-메틸-2-(피리딘-2-일)아다만탄-2-아민을 제외한다.
일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, 및 R7 및 R8이 2,5-피리미딘-1-일-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-2'H-스피로[아다만탄-2,5'-피리미딘]-2',4',6'(1'H,3'H)-트리온을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 1-메틸-아지리딘-2-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-1'-메틸스피로[아다만탄-2,2'-아지리딘]을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 1-메틸-아지리딘-2-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-1'-메틸스피로[아다만탄-2,2'-아제티딘]을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 피페리딘-3-일-6-온 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-스피로[아다만탄-2,3'-피페리딘]-6'-온을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 1-메틸피페리딘-2-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-1'-메틸스피로[아다만탄-2,2'-피페리딘]을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 1-에틸피페리딘-2-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-1'-에틸스피로[아다만탄-2,2'-피페리딘]을 제외한다.
일부 구체예에서,식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 모르폴린-3-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-스피로[아다만탄-2,3'-모르폴린]을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 4-메틸모르폴린-3-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-4'-메틸스피로[아다만탄-2,3'-모르폴린]을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 4-에틸모르폴린-3-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-4'-에틸스피로[아다만탄-2,3'-모르폴린]을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 모르폴린-3-일-5-온 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-스피로[아다만탄-2,3'-모르폴린]-5'-온을 제외한다.
일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 1-메틸피롤리딘-3-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-1'-메틸스피로[아다만탄-2,2'-피롤리딘]을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 1-에틸피롤리딘-3-일 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-1'-에틸스피로[아다만탄-2,2'-피롤리딘]을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 IV의 화합물은 R6이 H이고, R7 및 R8이 피롤리딘-2-일-5-온 고리를 형성하는 화합물, 즉 (1r,3r,5r,7r)-스피로[아다만탄-2,2'-피롤리딘]-5'-온을 제외한다.
일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 H이고 R11이 1-아미노-시클로펜탄-1-일인 화합물, 즉 1-((1r,3r,5r,7r)-아다만탄-2-일)시클로펜탄-1-아민을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 H이고 R11이 1-N-메틸-아미노-시클로펜탄-1-일인 화합물, 즉 1-((1r,3r,5r,7r)-아다만탄-2-일)-N-메틸시클로펜탄-1-아민을 제외한다.
일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 F이고 R11이 아미노인 화합물, 즉 (1r,3s,5R,7S)-3-플루오로아다만탄-1-아민을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 Cl이고 R11이 아미노인 화합물, 즉 (1r,3s,5R,7S)-3-클로로아다만탄-1-아민을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 Br이고 R11이 아미노인 화합물, 즉 (1r,3s,5R,7S)-3-브로모아다만탄-1-아민을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 H이고 R11이 아미노인 화합물, 즉 (3s,5s,7s)-아다만탄-1-아민을 제외한다.
일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 H이고 R11이 시클로펜틸인 화합물, 즉 (3r,5r,7r)-1-시클로펜틸아다만탄을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 H이고 R11이 시클로옥틸인 화합물, 즉 (3r,5r,7r)-1-시클로옥틸아다만탄을 제외한다.
일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 H이고 R11이 아지리딘-1-일인 화합물, 즉 1-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아지리딘을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 H이고 R11이 아지리딘-2-일인 화합물, 즉 2-((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)아지리딘을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 H이고 R11이 아제티딘-1-일인 화합물, 즉 1-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아제티딘을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 H이고 R11이 아제티딘-2-일인 화합물, 즉 2-((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)아제티딘을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 H이고 R11이 피롤리딘-1-일인 화합물, 즉 1-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)피롤리딘을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 H이고 R11이 피롤리딘-2-일인 화합물, 즉 2-((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)피롤리딘을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 H이고 R11이 피페리딘-2-일인 화합물, 즉 2-((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)피페리딘을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 H이고 R11이 아제판-1-일인 화합물, 즉 1-((3s,5s,7s)-아다만탄-1-일)아제판을 제외한다. 일부 구체예에서, 식 V의 화합물은 X가 H이고 R11이 아제판-2-일인 화합물, 즉 2-((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)아제판을 제외한다.
다른 양상에서, 인플루엔자 A 감염을 치료 또는 예방하는 방법은 식 IVa 또는 Va의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00016
식 IVa의 화합물에서, R12는 수소 및 메틸로부터 선택되고; R13은 H, C1 내지 C8 알킬, 또는 C1 내지 C8 알킬렌아민이고; n은 1 내지 2의 정수이다.
식 Va의 화합물에서, R14는 NH2 및 NH(C1 내지 C4 알킬)로부터 선택되고; m은 1 내지 2의 정수이다.
일 양상에서, M2의 아만타딘-비민감성 변이를 갖는 인플루엔자 A 감염을 치료하거나 예방하는 방법은 식 IV, V, IVa, 및 Va의 2 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 감염은 M2의 S31N 아만타딘-비민감성 변이를 갖는 인플루엔자 A이다.
제형 및 투여 경로
본 명세서에 기재된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물은 매우 다양한 투여 경로 또는 방식을 이용하여 환자에게 전달될 수 있다. 적절한 투여 경로는 흡입, 경피, 경구, 직장내, 경점막, 장내, 및 근육내, 피하 및 정맥 주사를 포함한 비경구 투여를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 기재된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 수화물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합으로, 및/또는 다른 치료적 제제와 조합된 혼합제로 투여될 수 있다. 물론, 본 발명의 화합물과 공동-투여될 수 있는 치료적 제제의 선택은 일부분, 치료되는 조건에 따를 것이다.
상기 활성 화합물(들)은 그 자체 또는 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있고 상기 활성 화합물(들)은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합물일 수 있다. 전술된 화합물의 이용을 위한 약학적 조성물은 약학적으로 이용될 수 있는 제제로 활성 화합물의 가공을 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 담체를 이용한 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다.
주사를 위해, 본 발명의 제제는 수성 용액, 바람직하게는 생리적으로 양립가능한 완충액 예를 들어 행크스(Hank's) 용액, 링거 용액, 또는 생리적 염수 완충액으로 제형화될 수 있다. 경점막 투여를 위해, 스며드는 장벽에 적당한 침투제가 제형에 이용된다. 이러한 침투제는 당해 기술분야에 일반적으로 알려져 있다.
경구 투여를 위해, 상기 화합물은 당해 기술 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 담체와 상기 활성 화합물(들)을 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 치료되는 환제에 의한 경구 섭취를 위해, 본 발명의 화합물을 정제, 필(pill), 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화되는 것을 가능하게 한다. 경구 용도를 위한 약학적 제제는 필요에 따라, 정제 또는 당의정 중심을 수득하기 위해 적절한 보조제를 첨가한 후, 선택적으로 결과로 얻어진 혼합물을 갈고, 및 입자의 혼합물을 가공한, 고체 부형제로 수득될 수 있다. 적절한 부형제는 특히, 충전제, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당; 셀룰로오스 제제, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸스 검, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시 메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone: PVP)이다. 필요에 따라, 붕해제, 예를 들어 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 그의 염 예를 들어 소듐 알긴산염이 첨가될 수 있다.
당의정 (정제) 중심은 적절한 코팅으로 제공된다. 이 목적을 위해, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이것은 선택적으로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 디옥시드, 광택제(lacquer) 용액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 색소가 식별을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구로 이용될 수 있는 약학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 삽입식(push-fit) 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질, 밀폐된 캡슐도 포함한다. 상기 삽입식 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아르산염과 같은 윤활제 및, 선택적으로 안정화제와 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 상기 활성 화합물은 적절한 용액, 예를 들어, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 이러한 투여에 적절한 투여량일 수 있다. 구강 투여를 위해, 상기 조성물은 종래 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenges)의 형태를 가질 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 이용을 위한 화합물은 종래 적절한 추진제 (예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적절한 가스)의 사용으로, 가압된 포장 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제공의 형태로 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에 투여량 단위는 정량을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기(insufflator)에 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 혼합물 및 적절한 분말 기제 예를 들어 락토오스 또는 전분을 함유하도록 제형화될 수 있다.
상기 화합물은 주사 (예를 들어 볼루스 주사 또는 계속적 주입)에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제를 갖는 단위 투여 형태 (앰플 또는 다회-용량 용기)로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 전달체 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형성 제제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약학적 제형은 활성 화합물의 수성 용액을 수용성 형태로 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적당한 유성의 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적절한 친지성 용매 또는 전달체는 지방 오일 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레산염 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질 (예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란)을 함유할 수 있다. 선택적으로, 상기 현탁액은 또한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고농도 용액의 제조를 할 수 있게 하는 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 상기 활성 성분은 사용 전에 적절한 전달체 (예를 들어 멸균된 발열성 물질이 없는(pyrogen-free) 물)을 갖는 구성용 분말 형태일 수 있다. 상기 화합물은 또한 직장내 조성물 예를 들어 좌제 또는 보류 관장 (예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 종래 좌제 기제를 함유함)으로 제형화될 수 있다.
전술된 제형에 더하여, 상기 화합물은 또한 데포(depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 계속성 제형은 이식 또는 경피성 전달 (예를 들어 피하 또는 근육내), 근육내 주사 또는 경피 패치에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 상기 화합물은 적절한 폴리머성 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용가능한 오일 중 에멀젼) 또는 이온 교환 수지로, 또는 조금(sparingly) 가용성 유도체 (예를 들어 조금 가용성 염)으로서 제형화될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 또한 적절한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
전술된 화합물의 이용에 적절한 약학적 조성물은 상기 활성 성분이 치료법으로 유효량 (그 의도된 목적을 달성하기에 유효한 양)으로 함유된 조성물을 포함한다. 물론 특정 적용에 유효한 실제 양은 치료되는 바이러스성 감염에 따를 것이다. 예를 들어, 바이러스성 감염을 치료하는 방법에 투여된 경우, 이러한 조성물은 이 결과를 달성하는데 유효한 양의 활성 성분을 함유할 것이다. 아만타딘-내성 인플루엔자 감염과 같은 바이러스성 감염에 걸린 환자에 투여하는 경우, 이러한 조성물은 치료되는 환자의 기존 증상을 예방하거나 완화하는데 유효한 양의 활성 성분을 함유할 것이다.
치료법으로 유효한 용량은 또한 유사한 약리 활성을 보이는 것으로 알려진 화합물에 대해 사람 데이터로부터 결정될 수 있다. 전술된 방법 또는 당해 기술 분야에 잘 알려진 기타 방법에 기초하여 사람에서 최대 효능을 달성하는 용량을 조정하는 것은 통상의 기술자의 능력 내에 있다.
국소 투여의 경우에, 투여된 화합물의 전신적 순환 농도는 특히 중요하지는 않을 것이다. 이러한 예에서, 상기 화합물은 의도된 결과를 달성하는데 유효한 국소 면적의 농도를 달성하기 위해 투여된다.
세포 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 본 명세서에 기재된 화합물의 경구 투여를 위한 환자 용량은 보통 약 80 mg/일 내지 16,000 mg/일, 더 보통으로 약 800 mg/일 내지 8000 mg/일, 및 가장 보통으로 약 800 mg/일 내지 4000 mg/일의 범위이다. 환자 체중의 용어로 말하면, 보통 투여량은 약 1 내지 200 mg/kg/일, 더 보통으로 약 10 내지 100 mg/kg/일, 및 가장 보통으로 약 10 내지 50 mg/kg/일의 범위이다. 환자 체표면적의 용어로 말하면, 보통의 투여량은 약 40 내지 8000 mg/m2/일, 더 보통으로 약 400 내지 4000 mg/m2/일, 및 가장 보통으로 약 400 내지 2000 mg/m2/일의 범위이다.
투여의 기타 방식을 위한, 투여량 및 간격은 치료되는 특정 임상적 징후에 유효한 투여된 화합물의 혈장 수준을 제공하도록 개별적으로 조정할 수 있다.
본 명세서에 제공된 교시와 조합된, 다양한 활성 성분들 중에서 선택하고 효력, 상대적 생물학적 이용가능성, 환자 체중, 불리한 부작용의 심각성 및 투여의 바람직한 방식과 같은 요소를 가중함으로써, 실질적인 독성을 야기하지 않고 그러나 특정 환자에 의해 입증된 임상적 증상을 치료하는데 전체적으로 효과가 있는, 유효한 예방 또는 치료법적 치료 계획을 세울 수 있다. 물론, 많은 요소들이 특정 징후 또는 환자에 적절한 치료법적 계획을 결정하는데 중요하다.
실시예
1-((3r,5r,7r)-아다만탄-1-일)시클로헥산-1-아민으로도 알려진, 1-(1- 아다만틸 ) 시클로헥산아민 (13) 의 제조.
도식 1.
Figure pct00017
시약 및 조건: (a) i. Li/THF, 소니케이션 ii. 시클로헥사논, THF, 0℃ 5 h, 및 그 후 MeOH-H2O 1:1; (b) NaN3/TFA/CH2Cl2, 0℃. (c) LiAlH4, 에테르, 환류.
도식 1에 따라, 건식(dry) THF 중 1-아다만틸 리튬 (소니케이션 하에서 1-브로모아다만탄 21 및 리튬 선(wire)에 의해 형성됨) 및 시클로헥사논으로부터 3차 알코올 22를 수득하였다 (수율 70%).
0℃에서 NaN3 (0.170 g, 2.61mmol) 및 건식 디클로로메탄 (20 mL)의 교반된 혼합물에, TFA (8.70mmol)을 가하였다. 상기 교반된 혼합물에 건식 디클로로메탄 (10 mL) 중 3차 알코올 22 (0.204 g, 0.87 mmol)의 용액을 가하고 0℃에서 4 시간 동안 교반을 유지하였다. 상기 혼합물을 24 시간 동안 주위 온도에서 교반하고 그 후 0℃에서 NH3 12% (30 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 같은 부피의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 및 증발시켜 유성의 아지드 23를 산출하였다; 수율 0.140 g (65%); IR (Nujol) ν(N3) 2101 cm-1; 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 21.9 (4-시클로헥산-C), 25.6 (3,5-시클로헥산-C), 28.8 (3',5',7'-C), 30.8 (2,6-시클로헥산-C), 35.7 (4',6',10'-C), 37.2 (2',8',9'-C), 42.0 (1'-C), 70.1 (1-시클로헥산-C).
건식 에테르 (7 mL) 중 LiAlH4 (65 mg, 1.70 mmol)의 교반된 현탁액에 건식 에테르 (5 mL) 중 상기 아지드 23 (110 mg, 0.425 mmol)의 용액을, 0℃에서 점적으로, 가하였다. 반응 혼합물을 5 h 동안 환류하였고 (TLC 모니터링) 그 후 얼음 냉각 하에서 물 및 NaOH (15%)로 가수분해하였다. 무기 침전물을 여과로 제거하고 에테르로 세척하고, 및 여과물을 HCl (6%)로 추출하였다. 수성막은 고체 Na2CO3로 알칼리성으로 만들고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 조합된 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매의 증발 후 유성의 아민 13을 수득하였다; 수율: 50 mg (48%); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.35-1.42 (m, 6H, 3,4,5-시클로헥산-H), 1.48-1.55 (m, 3H, 2',8',9'-H), 1.56-1.70 (m, 12H, 2,6-시클로헥산-H, 4',6',10'-H, NH2), 1.98 (br s, 3H, 3',5',7'-H); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 22.1 (4-시클로헥산-C), 26.4 (3,5-시클로헥산-C), 29.0 (3',5',7'-C), 30.5 (2,6-시클로헥산-C), 35.7 (4',6',10'-C), 37.5 (2',8',9'-C), 38.7 (1'-C), 54.5 (1-시클로헥산-C). 푸마르산염: mp 264 ℃ (EtOH-Et2O); 분석(Anal.) (C20H31NO4) C, H, N.
"(1r,3s,5R,7S)-1-메틸스피로[아다만탄-2,2'-피롤리딘] 및 피롤리딘 1-메틸스피로[피롤리딘-2,2-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸]으로도 불리는, 1'-메틸스피로[피 롤리딘 -2,2'-아다만탄 (11) 의 제조.
도식 2에 따라, 물 (20 mL) 중 H2NOH HCl (2.29 g, 32.9 mmol) 및 Na2CO3 (4.18 g, 39.5 mmol)의 용액을 에탄올 (60 mL) 중 1-메틸-2-아다만타논 24 (1.80 g, 11.0 mmol)의 따뜻한 용액에 가하였다. 혼합물을 7 시간 동안 환류하고 실온에서 냉각시켰다. 물을 가하고 (~70 mL) 침전된 1-메틸-2-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-2-온 옥심 25를 여과로 제거하고 물로 세척하였다: 수율 1.74 g (89%); mp 17 ℃ (에테르); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.02 (s, 3H, 1-CH3), 1.67-1.69 (m, 4H, 8, 9-H), 1.71-1.82 (m, 4H, 4eq, 6, 10eq-H), 1.86 (br d, 2H, J~12 Hz, 4ax, 10ax-H), 2.0 (br s, 2H, 5, 7-H), 3.63 (br s, 3-H), 9.57 (s, 1H, NOH); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm) 24.9 (CH3), 28.3 (7, 5-C), 28.5 (3-C), 35.9 (6-C), 37.85 (4, 10-C), 38.1 (1-C), 46.85 (8,9-C), 168.5 (C=NOH).
도식 2
Figure pct00018
시약 및 조건: (a) H2NOH·HCl, Na2CO3 90℃, 40 분 (93%); (b)i. NBS, NaHCO3, 디옥산/물, 10℃, 40 분; ii. HNO3, 펜탄, 0℃, 15 분; iii. NaBH4, MeOH/H2O; (c)i. CH2=CHCO2Et, 트리톤-B, t-BuOH, 70℃, 8h ii. NaOH 1N, EtOH-H2O 3:1, 70℃, 8h (89%); (d) MeOH/HCl(g), 60℃, 4h, 및 그 후 실온에서 하룻밤 동안 방치함 (79%); (e) H2/Ni-라니(Raney), EtOH, 50 psi, 실온, 24 h (84%); (f) LiAlH4, THF, 환류, 48 h (60%).
물 (30 mL) 및 디옥산 (80 mL)의 혼합물 중 옥심 25 (1.74 g, 9.70 mmol) 및 NaHCO3 (2.44 g, 29.0 mmol)의 현탁액을 10 ℃에서 15 분의 시간 동안 물 (30 mL)에서 격렬하게 교반한 NBS (5.20 g, 29.1 mmol)의 현탁액에 가하였다. 교반을 40 분 동안 계속하고, 혼합물을 페트롤레움(petr.) 에테르로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 약 30 mL의 부피로 농축하고 그 후 0 ℃에서 15 분 동안 격렬한 교반 하에서 질산 (30 mL, d = 1.42 g mL-1)으로 처리하였다 (푸른색 용액이 녹색으로 바뀜). 찬 물을 가하고 (40 mL), 혼합물을 페트롤레움 에테르로 추출하고, 유기막을 물, NaOH 2% 및 물로 세척하고, 및 건조시켰다 (Na2SO4). 용액 증발 후, 1-메틸-2-브로모-2-니트로아다만탄을 결정질의 푸른색 고체로 수득하였고, 이것을 메탄올 (15 mL) 및 물 (5 mL)을 격렬하게 교반한 혼합물에 정제 없이 현탁시켰다. NaBH4 (1.7 g, 44.8)를 즉시 가하였고 매우 발열성인 반응이 관찰되었다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 아세트산으로 중화시켰다. 물을 가하고 침전된 1-메틸-2-니트로트리시클로[3.3.1.13,7] 데칸 26을 여과로 제거하고, 물로 세척하고, 및 메탄올로부터 재결정화하였다: 수율 1.38 g (73%); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 0.91 (s, 3H, 1-CH3), 1.33 (br d, 1H, J~13 Hz, 9eq-H), 1.50-1.80 (m, 6H, 4, 6, 8eq, 10eq-H), 1.85-1.92 (m, 1H, 10ax-H), 1.94 (br t, 1H, J~3 Hz, 5-H), 2.0 (br t, 1H, J~3 Hz, 7-H), 2.12-2.19 (m, 1H, 8ax-H), 2.36-2.41 (m, 3H, 3, 9ax-H); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm) 26.5 (1-CH3), 27.2 (7-C), 28.1 (5-C), 30.3 (8-C), 33.4 (3-C), 33.5 (1-C), 36.7 (6-C), 37.3 (10-C), 37.6 (9-C), 45.37 (4-C), 95.4 (2-C).
삼차-BuOH (15 mL) 중 1-메틸-2-니트로아다만탄 26 (1.81 g, 9.28 mmol) 및 에틸 아크릴레이트 (1.86 g, 18.6 mmol)의 교반된 용액에 트리톤 B (2 mL)의 40% 메탄올성 용액을 점적으로 가하였다. 발열성 반응이 관찰되었다. 반응 혼합물을 70 ℃로 8 h 동안 가열하고, 실온에서 냉각하고 및 HCl 3%으로 얼음 냉각 하에서 산성화시켰다. 결과로 얻어진 혼합물을 에테르로 추출하고 유기층을 물 및 염수로 세척하고 진공 하에서 증발시켰다. 유성의 잔여물을 NaOH 1N (32 mL EtOH / 8 mL 물 중 1.48 g)의 용액으로 80 ℃에서 6 시간 동안 처리하고, 및 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 방치하였다. 에탄올을 증발시킨 후, 물을 가하고 혼합물을 에테르로 세척하였다. 수성 용액을 HCl 18%로 산성화시키고, 및 침전된 산을 여과로 제거하고, 물로 세척하고 및 건조시켜 2.3 g (92%)의 카르복시산 3-(1-메틸-2-니트로-2-트리시클로[3.3.1.13,7]데실)프로피온산 27을 산출하였다; mp 172 ℃ (MeOH-H2O); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.23 (s, 3H, CH3), 1.41 (br d, 1H, J~13 Hz, 9eq-아다만탄 H), 1.47 (br d, 1H, J~13 Hz, 8eq-아다만탄 H), 1.58-1.70 (m, 4H, 4eq,6,10eq-아다만탄 H), 1.72-1.94 (m, 6H, 4ax,5,7,8ax,9ax,10ax-아다만탄 H), 2.26-2.41 (m, 4H, CH 2CH 2CO2H), 2.53 (s, 1H, 3- 아다만탄 H), 10.7 (CO2H); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm) 25.4 (5-CH3), 27.3 (7,5-C), 28.1, 28.2 (CH2 CH2CO2H), 33.5 (3-C), 33.6 (10-C), 34.2 (4-C), 37.2 (6-C), 37.7 (1-C), 41.3 (9-C), 44.8 (8-C), 98.9 (2-C), 179.0 (CO2H). 분석 (C14H21NO4) C, H.
교반하는 HCl의 메탄올성 용액 (53 mL 건식 MeOH에 7.5 mL의 포화된 메탄올성 HCl (43%)를 가하여 결과로 얻어짐)에 얼음 냉각 하에서 카르복시산 27 (2.2 g, 8.24 mmol)을 소량(portionwise) 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 80 ℃로 6 시간 동안 가열하고 실온에서 하룻밤 동안 방치하였다. 메탄올을 증발시키고, 에테르를 유성의 혼합물에 가하였다. 유기 용액을 물, NaHCO3 10%, 물, 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매 증발 후 유성의 메틸 3-(1-메틸-2-니트로-2-트리시클로[3.3.1.13,7]데실)프로파노에이트 28을 수득하였다 (1.83 g, 79%); IR (Nujol) ν(C=O) 1741, ν(NO2) 1535 cm-1.
에탄올 (35 mL) 중 니트로에스테르 28 (1.83 g, 6.51 mmol)의 용액을 라니-니켈 촉매제에 대해 24 시간 동안 압력 하에서 (50 psi) 50 ℃에서 수소화시켰다. 촉매제를 여과로 제거하고, 여과물을 진공 하에서 증발시키고 및 잔여물을 용리액으로서 메탄올/에테르 1:2로 실리카 겔 (35-70 ㎛)에서 플래쉬 크로마토그래피를 하여 고체 락탐 1-메틸스피로[피롤리딘-2,2-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸]-5-온 29 (990 mg, 69%)을 산출하였다; mp 169 ℃ (에테르-n-펜탄); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 0.74 (s, 3H, 1-CH3), 1.33 (dt, 1H, J~2, 13 Hz, 9eq-H), 1.39 (dt, 1H, J~2, 13 Hz, 8eq-H), 1.55-1.61 (m, 2H, 8ax,9ax-H), 1.64-1.83 (m, 8H, 3, 3,4,6,10-H), 1.88 (br p, 1H, J~2 Hz, 7-H), 1.91 (br p, 1H, J~2 Hz, 5-H), 2.18-2.26 (m, 2H, 3-H), 2.31-2.36 (m, 2H, 4-H); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm) 23.7 (1-CH3), 28.0 (7, 5-C), 28.6 (3-C), 31.2 (4-C), 33.9, 34.0 (4, 10-C), 36.4 (1-C), 37.2 (6-C), 40.4 (3-C), 41.0, 41.5 (8, 9-C), 66.6 (2-C), 177.7 (5-C). 분석 (C14H21NO) C, H.
건식 THF (50 mL) 중 LiAlH4 (1.0 g, 17.6 mmol)의 현탁된 용액에 건식 THF (20 mL) 중 락탐 29 (770 mg, 3.52 mmol)의 용액을 점적으로 가하였다. 반응 혼합물을 48 h 동안 환류하고 그 후 물 및 NaOH (15%) 및 물로 얼음 냉각 하에서 가수분해하였다. 무기 침전물을 여과로 제거하고 THF로 세척하고, 여과물을 진공내(in vacuo) 농축하였다. 잔여물을 에테르에 용해시키고 HCl (6%)로 추출하였다. 수성막을 고체 Na2CO3로 알칼리성으로 만들고 형성된 유성의 산물을 에테르로 추출하였다. 조합된 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매의 증발 후, 잔여물을 용리액으로서 메틸 아세테이트-메탄올 4/1로 실리카 겔 (35-70 ㎛) 에서 플래쉬 크로마토그래피를 하여 유성의 피롤리딘 1-메틸스피로 [피롤리딘-2,2-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸] 11을 주었다:(430 mg, 60%); 1H-NMR (CD2Cl2, 400 MHz) δ (ppm) 0.74 (s, 3H, 1-CH3), 1.22 (br d, 1H, J~13 Hz, 9eq-H), 1.36 (dt, 1H, J = 2.4, 13 Hz, 8eq-H), 1.51-1.59 (m, 4H, 3, 4eq, 3ax-H, NH), 1.60-1.75 (m, 6H, 6, 8ax, 10eq, 4-H), 1.76-1.82 (m, 3H, 5, 7, 10ax-H), 1.85-1.92 (m, 1H, 3eq-H), 1.92 (1H, J~13 Hz, 9ax-H), 2.02 (br d, 1H, J~12 Hz, 4ax-H), 2.95 (m, 2H, 5-H), 5.28 (s, 1H, NH); (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 0.74 (s, 3H, 1-CH3), 1.23 (br d, 1H, J~13 Hz, 9eq-H), 1.36 (br d, 1H, J~13 Hz, 8eq-H), 1.50-1.60 (m, 4H, 3, 4eq, 3ax-H, NH), 1.61-1.80 (m, 5H, 6, 8ax, 10eq, 4-H), 1.82-1.97 (m, 5, 7, 9ax, 10ax, 3eq-H), 2.0 (br d, 1H, J~12 Hz, 4ax-H), 2.97 (t, 2H, J~6 Hz, 5-H); 13C-NMR (CD2Cl2, 50 MHz) δ (ppm) 24.1 (1-CH3), 26.6 (4-C), 28.3 (7-C), 28.4 (5-C), 32.6 (3-C), 34.0 (10-C), 35.3 (4-C), 35.9 (1-C), 37.4 (6-C), 38.7 (3-C), 41.6 (9-C), 42.9 (8-C), 47.3 (5-C), 85.2 (2-C). 푸마르산염: mp 163 ℃ dec. (EtOH-Et2O); 분석 (C18H27NO4) C, H.
2-((1r,3r,5r,7r)-스피로[아다만탄-2,2'-피롤리딘]-1'-일)에탄-1-아민 및 1-(2-아미노에틸)스피로[피롤리딘-2,2'-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸]으로도 불리는, N-아 미노에틸스피 로[ 피롤리딘 -2,2'- 아다만탄 (12) 의 제조.
도식 3.
Figure pct00019
시약 및 조건: a) BrCH2CONH2, Et3N, THF, 실온, 24 h (34%); b) LiAlH4, THF, 환류, 27 h (76%).
도식 3에 따라, 건식 THF (15 mL) 중 스피로피롤리딘 8 (800 mg, 4.20 mmol) 및 트리에틸아민 (450 mg 4.46 mmol)의 교반된 용액에 얼음-냉각 하에서 건식 THF (10 mL) 중 브로모아세트아미드 (610 mg, 4.20 mmol)의 용액을 점적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 여과로 제거하고, 및 여과물을 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄에 용해시키고 유기 용액을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 및 진공 하에서 증발시켰다. 펜탄으로 유성의 잔여물의 처리 후, 고체 스피로[피롤리딘-2,2'-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸]-1-아세트아미드 30을 수득하였다: 수율 350 mg (34%); IR (Nujol) ν(NH2) 3419 cm-1, ν(C=O) 1686 cm-1; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.46-1.56 (m, 2H, 4'eq, 9'eq-H), 1.62-1.88 (m, 14H, 1', 3', 5', 6', 7', 8', 10'-아다만탄 H, 3, 4-H), 1.98-2.12 (m, 2H, 4'ax, 9'ax-H), 2.71-2.82 (t, J~13 Hz, 2H, 5-H), 2.96 (s, 2H, CH2CO), 5.85 (br s, 1H, NH), 7.35 (br s, 1H, NH).
건식 THF (25 mL) 중 LiAlH4 (320 mg, 8.47 mmol)의 교반된 현탁액에 건식 THF (10 mL) 중 아세트아미드 30 (350 mg, 1.41 mmol)의 용액을 0℃에서 점적으로 가하였다. 반응 혼합물을 27 h 동안 환류하였고 (TLC 모니터링) 그 후 얼음 냉각 하에서 물 및 NaOH (15%) 및 물로 가수분해하였다. 무기 침전물을 여과로 제거하고 THF로 세척하고, 및 여과물을 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 메탄올로 실리카 겔 (35-70 ㎛)에서 플래쉬 크로마토그래피를 하였다. 유기 용액을 진공 하에서 증발시키고 에테르를 가하였다. 결과로 얻어진 혼합물을 여과로 제거하고 여과물을 진공내 증발시켜 250 mg의 유성의 디아민 12를 산출하였다: 수율 76%; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.44 (br d, J~12 Hz, 2H, 4'eq, 9'eq-H), 1.50-1.88 (m, 16H, 1', 3', 5', 6', 7', 8', 10'-아다만탄 H, 3, 4-H, NH2), 2.24 (br d, J~12 Hz, 2H, 4'ax, 9'ax-H), 2.28-2.34 (t, J~6 Hz, 2H, CH2N), 2.70-2.79 (m, 4H, 5-H, CH 2 NH2); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 21.3 (4-C), 27.6, 27.7 (7', 5'-C), 30.9 (3-C), 33.4 (4, 9-C), 33.5 (1', 3'-C), 35.2 (8, 10'-C), 38.3 (6-C), 41.8 (CH2N), 47.6 (5-C), 48.5 (CH2NH2), 70.4 (2-C). 비푸마르산염: mp 144-145 ℃ dec. (EtOH-Et2O); 분석 (C23H34N2O8) C, H.
(1r,3r,5r,7r)-2-부틸아다만탄-2-아민으로도 알려진, 2- n -부틸- 트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데칸 -2-아민 ( 17 )의 제조.
도식 4.
Figure pct00020
도식 4에 따라, 3차 알코올 36을 건식 THF (30% 용액 w/v) 중 아다만타논 31의 용액을 3 몰 과량으로 0℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M)으로 처리하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후 수득하였다; 수율 96%; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.91 (t, J~7 Hz, 3H, CH3), 1.25-1.38 (m, 4H, CH3CH 2CH 2CH2), 1.54 (d, J~12 Hz, 2H, 4'eq, 9'eq-H), 1.58-1.72 (m, 8H, 1',3',5',7',8'eq,10'eq-H, CH3CH2CH2CH 2), 1.78-1.90 (m, 4H, 8'ax,10'ax-H, 5',7'-H), 2.16 (d, J~12 Hz, 1H, 4'ax, 9'ax-H); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 14.3 (CH3), 23.5 (CH2CH2 CH2CH3), 24.4 (CH2 CH2CH2CH3), 27.4, 27.6 (5',7'-C), 33.1 (8',10'-C), 34.7 (4',9'-C), 37.1 (1',3'-C), 38.2 (CH2CH2CH2CH3), 38.5 (6'-C), 75.2 (2'-C).
0℃에서 NaN3 (4.32 mmol) 및 건식 디클로로메탄 (20 mL)의 교반된 혼합물에, TFA (14.4 mmol)를 가하였다. 교반한 혼합물에, 건식 디클로로메탄 (10 mL) 중 3차 알코올 36 (1.44 mmol)의 용액을 가하고 교반을 0℃에서 4 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하고 그 후 0℃에서 NH3 12% (30 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 같은 부피의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 및 증발시켜 유성의 아지드 41을 산출하였다; 수율 96%; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (t, J~7 Hz, 3H, CH3), 1.32-1.42 (m, 4H, CH3CH 2CH 2 CH2), 1.62 (d, J~12 Hz, 2H, 4'eq, 9'eq-H), 1.70-1.93 (m, 12H, 아다만탄-H, CH3CH2CH2CH 2), 2.14 (d, J~12 Hz, 1H, 4'ax, 9'ax-H); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 14.2 (CH3), 23.3 (CH2CH2 CH2CH3), 24.9 (CH2 CH2CH2CH3), 27.2, 27.4 (5',7'-C), 33.7 (8',10'-C), 33.8 (4',9'-C), 34.4 (1',3'-C), 35.2 (CH2CH2CH2CH3), 38.5 (6'-C), 69.7 (2'-C).
건식 에테르 (15 mL) 중 LiAlH4 (163 mg, 4.29 mmol)의 교반한 현탁액에 건식 에테르 (10 mL) 중 아지드 41 (250 mg, 1.07 mmol)의 용액을 0℃에서 점적으로 가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류하고 (TLC 모니터링), 그 후 물 및 NaOH (15%) 및 물로 얼음 냉각 하에서 가수분해하였다. 무기 침전물을 여과로 제거하고 에테르로 세척하고, 및 여과물을 HCl (6%)로 추출하였다. 수성막을 고체 Na2CO3로 알카리성으로 만들고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 조합된 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매의 증발 후 유성의 아민 17을 수득하였다; 수율 50 mg (23%); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.88 (t, J~7 Hz, 3H, CH3), 1.18-1.32 (m, 4H, CH3CH 2CH 2CH2), 1.45-165 (m, 10H, 아다만탄-H, CH3CH2CH2CH 2), 1.77 (br s, 2H, 5',7'-H), 1.93 (d, J~12 Hz, 2H, 8'ax, 10'ax-H), 2.03 (d, J~12 Hz, 2H, 4'ax, 9'ax-H), 2,13 (~br s, 2H, NH2); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 14.3 (CH3), 23.7 (CH2CH2 CH2CH3), 24.6 (CH2 CH2CH2CH3), 27.5, 27.8 (5',7'-C), 33.2 (8',10'-C), 34.1 (4',9'-C), 37.5 (1',3'-C), 38.6 (6'-C), 39.1 (CH2CH2CH2CH3), 54.5 (2'-C). 염산염: mp > 250 ℃ (EtOH-Et2O); 분석 (C14H26NCl) C, H.
(1r,3r,5r,7r)-2-이소부틸아다만탄-2-아민으로도 알려진, 2- i -부틸- 트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데칸 -2-아민 ( 18 )의 제조.
다시 도식 4에 따라, 3차 알코올 37을 건식 THF 중 2-아다만타논 31의 용액을 i-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M)으로 0℃에서 1:3의 비율로 이전과 같이 처리한 후 수득하였다; 수율 85%; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96 (d, J~7 Hz, 6H, 2 x CH3), 1.52 (d, J~12 Hz, 2H, 4'eq, 9'eq-H), 1.57 (d, J~6 Hz, 2H, CH 2CHMe2), 1.66 (1',3',6'-H), 1.68-1.74 (m, 2H, 8'eq,10'eq-H), 1.78 (br s, 2H, 5',7'-H), 1.76-1.87 (m, 1H, CH2CHMe2), 1.82 (m, 2H, 8'ax,10'ax-H); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 23.2 (2 x CH3), 25.3 (CH2 CHMe2), 27.5 (5',7'-C), 33.1 (8',10'-C), 35.1 (4',9'-C), 37.6 (1',3'-C), 38.5 (6'-C), 46.5 (CH2CHMe2), 75.9 (2'-C). 상응하는 아지드 42는 CH2Cl2/NaN3/TFA를 이용하여 아지드 41 다음은 동일한 과정에 따라 제조하였다; 수율 95%; 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) 23.4 (2 x CH3), 24.5 (CH2 CHMe2), 27.3 (5',7'-C), 33.6 (8',10'-C), 33.9 (4',9'-C), 34.7 (1',3'-C), 38.5 (6'-C), 43.0 (CH2CHMe2), 69.7 (2'-C).
상응하는 유성의 아민 18은 아민 17 다음은 동일한 과정에 따라 환류하는 에테르에 5 시간 동안 LiAlH4 환원을 통해 제조하였다; 수율 65%; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (d, J~7 Hz, 6H, 2 x CH3), 1.49 (d, J~6 Hz, 2H, CH 2CHMe2), 1.52-1.65 (m, 2H, 1',3',6',4'eq,9'eq-H), 1.73-1.83 (m, 1H, CH2CHMe2), 1.75 (br s, 2H, 5',7'-H), 1.95 (d, J~12 Hz, 2H, 8'ax, 10'ax-H), 2.05 (d, J~12 Hz, 2H, 4'ax, 9'ax-H); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 23.4 (2 x CH3), 25.7 (CH2 CHMe2), 27.6 (5',7'-C), 33.1 (8',10'-C), 34.3 (4',9'-C), 38.0 (1',3'-C), 39.1 (6'-C), 47.4 (CH2CHMe2), 55.4 (2'-C). 염산염: mp > 250 ℃ (EtOH-Et2O); 분석 (C14H26NCl) C, H.
(1r,3r,5r,7r)-2-페닐아다만탄-2-아민으로도 알려진, 2- 페닐 - 트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데칸 -2-아민 ( 19 )의 제조.
다시 도식 4에 따라, 3차 알코올 38을 건식 THF (30% 용액 w/v) 중 아다만타논 31의 용액을 2-몰 과량 PhMgBr (20 mL의 건식 에테르/g 브로모벤젠 중, Mg의 1.5 몰 과량인, 브로모벤젠으로부터 수득됨)로 처리하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후 수득하였다; 수율 95%; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.67-1.77 (m, 8H, 아다만탄-H), 1.89 (br s, 2H, 5',7'-H), 2.14 (s, 1H, OH), 2.40 (d, J~12 Hz, 1H, 4'ax, 9'ax-H), 2.56 (br s, 2H, 1',3'-H), 7.20-7.60 (m, 5H, 페닐-H); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ27.0, 27.5 (5',7'-C), 33.1 (8',10'-C), 34.9 (4',9'-C), 35.7 (1',3'-C), 37.8 (6'-C), 75.8 (2'-C), 125.5, 127.1, 127.2, 128.8, 143.0 (Ph).
상응하는 아지드 43은 CH2Cl2/NaN3/TFA를 이용하여 아지드 41 다음은 동일한 과정에 따라 제조하였다; 수율 95%; 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 26.8, 27.4 (5',7'-C), 33.1 (8',10'-C), 33.4 (4',9'-C), 34.1 (1',3'-C), 37.7 (6'-C), 70.3 (2'-C), 125.6, 127.3, 127.8, 128.9, 140.3 (Ph).
상응하는 유성의 아민 19를 아민 17 다음은 동일한 과정에 따라 환류하는 에테르에서 5 h 동안 LiAlH4 환원을 통해 제조하였다; 수율 55%; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.53 (br s, 2H, 6'-H), 1.61-1.80 (m, 6H, 아다만탄-H), 1.90 (br s, 2H, 5',7'-H), 2.33 (d, J~12 Hz, 1H, 4'ax, 9'ax-H), 2.45 (br s, 2H, 1',3'-H), 7.18-7.25 (m, 5H, 페닐-H); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 27.2, 27.6 (5',7'-C), 32.9 (8',10'-C), 34.6 (4',9'-C), 35.8 (1',3'-C), 38.2 (6'-C), 57.8 (2'-C), 125.2, 126.2, 128.8, 148.7 (Ph). 염산염: mp > 250 ℃ (EtOH-Et2O); 분석 (C16H22NCl) C, H.
(1r,3r,5r,7r)-2-벤질아다만탄-2-아민으로도 알려진, 2-벤질-트리시클로[ 3.3.1.1 3,7 ]데칸 -2-아민 ( 20 )의 제조.
다시 도식 4에 따라, 3차 알코올 39를 건식 THF (30% 용액 w/v) 중 아다만타논 31의 용액을 2-몰 과량 PhCH2MgCl (20 mL의 건식 에테르/g 브로모벤젠 중, Mg의 1.5 몰 과량인, PhCH2Cl로부터 수득됨)로 처리하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 후 수득하였다; 수율 95%; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.51 (d, J~12 Hz, 2H, 4'eq, 9'eq-H), 1.65 (br s, 1H, 6'-H), 1.69 (br s, 1H, 5',7'-H), 1.77 (d, J~12 Hz, 2H, 8'eq, 10'eq-H), 1.78 (br s, 1H, 3'-H), 1.90 (br s, 1H, 1'-H), 2.07 (d, J~12 Hz, 1H, 8'ax, 10'ax-H), 2.12 (d, J~12 Hz, 1H, 4'ax, 9'ax-H), 2.97 (s, 2H, CH2Ph), 7.10-7.32 (m, 5H, 페닐-H); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 27.4, 27.5 (5',7'-C), 33.1 (8',10'-C), 34.7 (4',9'-C), 36.9 (1',3'-C), 38.5 (6'-C), 43.9 (CH2Ph), 74.7 (2'-C), 126.5, 128.3, 130.7, 137.4 (Ph).
상응하는 아지드 44는 CH2Cl2/NaN3/TFA를 이용하여 아지드 41 다음은 동일한 과정에 따라 제조하였다; 수율 50%; 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 27.1, 27.4 (5',7'-C), 33.7 (8',10'-C), 33.8 (4',9'-C), 34.1 (1',3'-C), 38.4 (6'-C), 41.4 (CH2Ph), 69.8 (2'-C), 126.7, 128.2, 130.3, 13663 (Ph).
상응하는 유성의 아민 20을 아민 17 다음은 동일한 과정에 따라 환류하는 에테르에서 5 시간 동안 LiAlH4 환원을 통해 제조하였다; 수율 45%; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.61 (d, J~12 Hz, 2H, 4'eq, 9'eq-H), 1.61 (br s, 1H, 6'-H), 1.73 (br s, 1H, 5',7'-H), 1.78 (d, J~12 Hz, 2H, 8'eq, 10'eq-H), 1.87 (br s, 1H, 3'-H), 1.97 (br s, 1H, 1'-H), 2.09 (d, J~12 Hz, 1H, 8'ax, 10'ax-H), 2.29 (d, J~12 Hz, 1H, 4'ax, 9'ax-H), 2.97 (s, 2H, CH2Ph), 7.10-7.32 (m, 5H, 페닐-H); 13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ 27.6, 27.8 (5',7'-C), 33.2 (8',10'-C), 34.3 (4',9'-C), 37.3 (1',3'-C), 39.2 (6'-C), 44.2 (CH2Ph), 55.1 (2'-C), 126.3, 128.1, 130.7, 138.4 (Ph). 염산염: mp > 250 ℃ (EtOH-Et2O); 분석 (C17H24NCl) C, H.
2- n - 헥실 - 트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데칸 -2-아민 ( 101 )의 제조.
다시 도식 4에 따라, 이 아민의 제조는 n-헥실 리튬과 2-아다만타논의 반응에 기초하고 그 후 화합물 35 및 40에 대해 전술한 동일한 과정을 따랐다. 수율 97% ; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ0.87 (t, J~7 Hz, 3H, CH3), 1.24-1.30 (m, 8H, CH2(CH 2 )4CH3), 1.51-156 (m, 4H, 4'eq, 9'eq-H, CH 2 (CH2)4CH3), 1.57-1.67 (m, 6H, 1',3',6',8'eq,10'eq-H), 1.79 (br s, 2H, 5',7'-H), 1.93 (d, J~12 Hz, 2H, 8'ax, 10'ax-H), 2.04 (d, J~12 Hz, 2H, 4'ax, 9'ax-H);13C NMR (CDCl3, 50 MHz) δ14.2 (CH3), 22.3 ((CH2)4 CH2CH3), 22.8 ((CH2)3 CH2CH2CH3), 27.4-27.8(5',7'-C), 30.3 (CH2CH2 CH2(CH2)2CH3), 32.0 (CH2 CH2(CH2)3CH3), 33.1 (4',9'-C), 34.1 (8',10'-C), 37.4 (1',3'-C), 38.8 (CH2(CH2)4 CH3), 39.1 (6'-C), 54.6 (2'-C). 푸마르산염: mp 225 ℃ (EtOH-Et2O); 분석 (C18H29NO4) C, H, N.
식 VI의 화합물을 도식 8에 보여준다. 2-( 아다만탄 -1-일)프로판-2-아민 ( 259 )의 제조.
도식 8.
Figure pct00021
시약 및 조건: (a) SOCl2/환류/2 h; (b) i. MeMgl/건식 에테르 ii. 부드러운 환류/ Ar 대기/4 h; (c) NaN3/TFA/CH2Cl2/0℃/4 h; (d) LiAlH4/건식 에테르/환류/5 h; (e) EtLi/벤젠/시클로헥산/Ar 대기/26 h; (f) i. 알릴MgBr/건식 에테르 ii. 부드러운 환류/Ar 대기/4 hl; (g) H2PtO2/EtOH/20 h.
도식 8에 따라, 단계 a의 반응에 이용된 염화 티오닐을 퀴놀린의 존재에서 증류 컬럼을 사용하여 분리하여 염산 염(salt)으로서 임의의 염산을 보유한다. 염화 티오닐 (6mL, 83.3mmol)을 1-아다만탄카르복시산 20 1 (3 g, 16.7mmol)에 가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 환류에서 가열하였고, 그 후 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 30 mL의 벤젠 (3x10mL)으로 세척하고 그 후 건조하여 1-아다만탄카르보닐 염화물 202의 노란색의 고체 잔여물을 얻었다. 수율 3.32 g(99.8%); IR (Nujol) ν(C=O) 1787 cm-1 (s); 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.72 (q, 6H), 1.97 (d, 6H), 2.08 (br s, 3H); 13C-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 28.3 (C3' ,5',7' Ad), 36.22 (C4',6',10' Ad), 39.16 (C2' ,8',9' Ad), 51.29 (C1' Ad), 180.09 (C=O).
그리냐르(Grignard) 시약을 40mL의 건식 디에틸 에테르 중 마그네슘 조각(turnings) (1.99 g, 83.1mmol) 및 메틸 요오드화물 (10.7 g, 75.6mmol)로부터 제조하였다. 60mL의 건식 디에틸 에테르 중 1-아다만탄카르보닐 염화물 202 (2.5 g, 12.6mmol)의 용액을 Ar 대기 및 교반 하에서 점적으로 가하였다. 반응 혼합물을 교반 및 Ar 대기 하에서 4 시간 동안 부드러운 환류에서 가열하였다. 혼합물을 얼음-냉각 하에서 같은 부피의 암모늄 염화물의 포화 용액으로 처리하였다. 유기막을 분리하고 수성층을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 및 진공 하에서 증발시켜 2-(1-아다만틸)-프로판-2-올 203의 흰색의 고체 잔여물을 얻었다. 수율 2.09 g (85.5%); IR (Nujol): ν(OH) 3400 (br.s, O-H) cm-1; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.12 (s, 6H), 1.63 (d, 9H), 1.67 (d, 3H), 1.99 (br s, 3H); 13C-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 24.34 (CH3), 28.74 (C3' ,5',7' Ad), 36.35 (C4' ,6',10' Ad), 37.22 (C2' ,8',9' Ad), 38.84 (C1' Ad), 74.88 (C-OH).
트리플루오로아세트산 (2.94 g, 25.8mmol)을 15 mL의 건식 디클로로메탄 중 소듐 아지드 (503 mg, 7.74mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반 하에서 점적으로 가하였다. 교반을 얼음-냉각 하에서 10 분 동안 계속하고, 그 후 15mL의 건식 디클로로메탄 중 2-(1-아다만틸)-프로판-2-올 203 (500 mg, 2.58mmol)의 용액을 얼음-냉각 하에서 점적으로 가하였다. 혼합물을 얼음-냉각 하에서 및 추가적으로 실온에서 24 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 30mL의 암모니아 12% w/v 용액으로 얼음-냉각 하에서 알카리성으로 만들었다. 유기막을 분리하고 30mL의 물로 2회 세척하였다. 수성층을 30 mL의 디클로로메탄로 2회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에서 증발시켜 2-(1-아다만틸)-프로판-2-아지드 204의 노란색 오일 잔여물을 얻었다. 수율: 450 g (80%); IR (Nujol): ν(N3) 2098 cm-1 (s); 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.23 (s, 6H), 1.61 (br s, 9H), 1.67-1.70 (d, 3H), 2 (br s, 3H); 13C-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 20.79 (CH3), 28.66 (C3' ,5',7' Ad), 36.56 (C4' ,6',10' Ad), 37.07 (C2' ,8',9' Ad), 39.10 (C1' Ad), 67.57 (C-N).
10mL의 건식 디에틸 에테르 중 2-(1-아다만틸)-프로판-2-아지드 204 (250 mg, 1.14 mmol)의 용액을 10mL의 건식 디에틸 에테르 중 리튬 알루미늄 하이드리드 (173 mg, 4.56mmol)의 용액에 얼음-냉각 하에서 점적으로 첨가하였다. 혼합물을 교반 하에서 5 시간 동안 환류에서 가열하였다. 그 후 혼합물을 2 mL 물, 2 mL의 수산화 나트륨 10% w/v 용액 및 6 mL 물을 교반 및 얼음-냉각 하에서 점적으로 첨가하여 가수분해하였다. 혼합물을 진공 하에서 여과하고 잔여물을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다. 또다른 30mL의 디에틸 에테르를 에테르성(ethereal) 여과물에 가하고 그 용액을 60mL (2x30mL)의 염산 6% w/v으로 추출하였다. 수성층을 분리하고 얼음-냉각 하에서 과량 고체 탄산 나트륨의 첨가를 통해 알칼리성으로 만들었다. 수성층을 30 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 및 진공 하에서 증발시켜, 2-(1-아다만틸)-프로판-2-아민 259의 엷은 노란색 고체 잔여물을 얻었다. 수율: 160mg (72.7%); IR (Film): ν(NH2) 3373 cm-1 (s); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.99 (s, 6H), 1.60 (br.s, 9H), 1.66 (d, 3H), 1.99 (br.s, 3H); 13C-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 25.30 (CH3), 28.87 (C3' ,5',7' Ad), 36.23 (C4' ,6',10' Ad), 37.26 (C2' ,8',9' Ad), 38.12 (C1' Ad), 53.68 (C-N).
3-( 아다만탄 -1-일)펜탄-3-아민 ( 260 )의 제조.
도식 8에 따라, 25mL의 건식 디에틸 에테르 중 1-아다만탄카르보닐 염화물 202 (700 mg, 3.53mmol)의 용액을 벤젠/시클로헥산 중 5 mL 에틸 리튬 (0.5 M, 12.5mmol)의 용액에, Ar 대기 및 교반 하에서 점적으로 가하였다. 혼합물을 26 시간 동안 Ar 대기 하에서 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 같은 부피의 포화된 암모늄 염화물 용액으로 얼음-냉각 하에서 가수분해하였다. 유기막을 분리하고 수성층을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 수산화 나트륨 3 % w/v, 물 및 염수의 용액으로 2회 세척하고, 무수 소듐 술페이트에 대해 건조시켰다. 진공 하에서 용매의 증발 후에, 알콜 205의 엷은 노란색 고체 잔여물을 수득하였다. 수율 357mg (45.5%); IR (Nujol): v(OH) 3502 cm-1 (br s); 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.93 (t, 6H), 1.56 (q, 4H), 1.68 (m, 12H), 2.05 (br.s, 3H); 13C-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 9.47 (CH3), 25.93 (CH2), 28.90 (C3' ,5',7' Ad), 36.71 (C4' ,6',10' Ad), 37.40 (C2' ,8',9' Ad), 38.51 (C1' Ad), 40.48 (C-OH).
트리플루오로아세트산 (1.8g, 15.8mmol)을 20 mL의 무수 디클로로메탄 중 소듐 아지드 (308 mg, 4.74mmol)의 혼합물에 0℃에서, 교반 하에서 점적으로 가하였다. 교반을 얼음-냉각 하에서 10 분 동안 계속하였고, 5mL의 건식 디클로로메탄 중 3-(1-아다만틸)-펜탄-3-올 205 (350 mg, 1.58mmol)의 용액을 얼음-냉각 하에서 점적으로 가하였다. 혼합물을 얼음-냉각 하에서 4 시간 및 실온에서 추가적인 24 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 얼음-냉각 하에서 30 mL의 암모니아 12% w/v 용액으로 알칼리성으로 만들었다. 유기막을 분리하고 30 mL의 물로 2회 세척하였다. 수성층을 30 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에서 증발시켜 103 mg (64.5 %)의 원하는 3-(1-아다만틸)-펜탄-3-아지드 206 및 57 mg (35.5%)의 제거 반응 부산물로서 3-(1-아다만틸)-펜트-2-엔으로 이루어진 160 mg의 노란색 유성의 산물을 얻었다. IR (Flim) ν (=C-H): 3056 cm-1 (m), ν (N3)2095 cm-1 (s), ν (C=C) 1601 cm-1 (w). 조(crude) 유성의 혼합물을 LiAlH4 환원 단계를 위한 추가적인 정제 없이 사용하였다.
4 mL의 건식 디에틸 에테르 중 조 아지드 206 (160 mg)의 용액을 4 mL의 건식 디에틸 에테르 중 리튬 알루미늄 하이드리드 (98 mg, 2.59mmol)의 용액에 얼음-냉각 하에서 점적으로 가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 5 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후 상기 혼합물을 교반 및 얼음-냉각 하에서, 2 mL 물, 2 mL의 수산화 나트륨 10% w/v 용액, 및 6 mL 물의 점적 첨가로 가수분해하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 여과하고, 잔여물을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다.
또다른 30mL의 디에틸 에테르를 상기 에테르성 여과물에 가하고 상기 용액을 60mL (2x30mL)의 염산 6% w/v으로 추출하였다. 상기 수성층을 분리하고 얼음-냉각 하에서 과량의 고체 탄산 나트륨의 첨가를 통해 알카리성으로 만들었다. 상기 수성층을 30 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에서 증발시켜, 3-(1-아다만틸)-펜탄-3-아민 260의 엷은 노란색 고체 잔여물을 얻었다. 수율: 10mg (10.9%); MS: 222.4; 13C-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 9.90 (CH3), 26.73 (CH2), 29.04 (C3' ,5',7' Ad), 36.75 (C4' ,6',10' Ad), 37.45 (C2' ,8',9' Ad), (C1' Ad), (C-N).
4-( 아다만탄 -1-일)헵탄-4-아민 ( 261 )의 제조.
도식 8에 따라, 그리냐르 시약을 60mL의 건식 디에틸 에테르 중 마그네슘 조각 (1.33 g, 55.4 mmol) 및 알릴 브롬화물 (6.1 g, 50.4mmol)로부터 제조하였다. 60mL의 건식 디에틸 에테르 중 1-아다만탄카르보닐 염화물 202 (2 g, 10.1mmol)의 용액을 Ar 대기 및 교반 하에서, 상기 제1 용액에 점적으로 가하였다. 상기 반응 혼합물을 부드러운 환류에서 교반 및 Ar 대기 하에서 4 시간, 및 교반 및 Ar 대기 하에서 실온에서 추가적인 24 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 같은 부피의 암모늄 염화물의 포화 용액으로 얼음-냉각 하에서 가수분해하였다. 유기막을 분리하고 수성층을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 및 진공 하에서 증발시켜 4-(1-아다만틸)-헵트-1,6-디엔-4-올 207의 노란색 오일 잔여물을 얻었다. 수율: 1.74 g (70%); IR (Film) δ:ν(OH) 3568 cm-1 (br s), ν(=C-H) 3074 (s), 3008 (m), ν(C=C) 1636 (s); 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.70 (q, 12H), 1.99 (s, 3H), 2.28-2.40 (m, 4H), 5.09 (t, 4H), 5.88-5.98 (m, 2H); 13C-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 28.81 (C3' ,5',7' Ad), 36.57 (C4',6',10' Ad), 37.29 (C2' ,8',9' Ad), 39.29 (CH2), 40.34 (C1' Ad), 76.08 (C-OH), 118.11 (=CH2), 135.82 (-CH=).
4-(1-아다만트-일-헵트-1,6-디엔-4-올 207 (840 mg, 3.42 mmol)을 80mL의 무수(absolute) 에탄올에 용해시키고 상기 용액을 아담스(Adams) 촉매제 (80 mg) 하에서 20 시간 동안 수소화시켰다. 진공 하에서 촉매제의 진공 여과 및 용매 증발로 4-(1-아다만틸)-헵탄-4-올 20 8의 흰색 고체 잔여물을 얻었다. 수율: 720mg (84.2%); IR Nujol): ν(OH) 3469 cm-1 (br s), 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.90 (t, 6H), 1.29-1.39 (m, 4H), 1.41-1.50 (m, 4H), 1.65 (q, 12H), 1.98 (s, 3H), 2.17 (s, 1H); 13C-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 15.29 (CH3), 18.19 (CH2), 28.89 (C3' ,5',7' Ad), 36.59 (C4',6',10' Ad), 36.88 (CH2), 37.39 (C2' ,8',9' Ad), 40.28 (C1' Ad), 41.39 (C-OH).
트리플루오로아세트산 (921g, 8mmol) 을 5mL의 건식 디클로로메탄 중 소듐 아지드 (156 mg, 2.4mmol)의 혼합물에 0℃에서 교반 하에서 점적으로 가하였다. 교반을 얼음-냉각 하에서 10 분 동안 계속하였고, 7mL의 건식 디클로로메탄 중 4-(1-아다만틸)-헵탄-4-올 208 (200 mg, 0.8mmol)의 용액을 얼음-냉각 하에서 점적으로 가하였다. 상기 혼합물을 얼음-냉각 하에서 4 시간 동안 격렬하게 교반하였고 암모니아 12% w/v 용액으로 얼음-냉각 하에서 알카리성으로 만들었다. 유기막을 분리하고 40mL의 물로 2회 세척하였다. 수성층을 40mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다.
조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에서 증발시켜 81 mg (53.8 %)의 원하는 3-(1-아다만틸)-헵탄-4-아지드 209 및 69 mg (46.2%)의 제거 반응 부산물로서 4-(1-아다만틸)-헵트-3-엔으로 이루어진 150 mg의 노란색 유성의 산물을 얻었다. IR (Flim) ν (=C-H): 3097 cm-1 (m), ν(N3)208 cm-1 (s), ν (C=C) 1601 cm-1 (w). 상기 조 유성의 혼합물을 LiAlH4 환원 단계를 위한 추가적인 정제 없이 사용하였다.
3 mL의 건식 디에틸 에테르 중 상기 조 아지드 209 (150 mg)의 용액을 3 mL의 건식 디에틸 에테르 중 리튬 알루미늄 하이드리드 (66 mg, 1.74 mmol)의 용액에 얼음-냉각 하에서 점적으로 가하였다. 상기 혼합물을 환류에서 5 시간 동안 교반 하에서 가열하였다. 그 후 상기 혼합물을 교반 및 얼음-냉각 하에서 2 mL 물, 2 mL의 수산화 나트륨 10% w/v 용액 및 6 mL 물의 점적 첨가로 가수분해하였다. 상기 혼합물을 진공 하에서 여과하고 잔여물을 디에틸 에테르로 2회 세척하였다.
또다른 30mL의 디에틸 에테르를 상기 에테르성 여과물에 가하고 상기 용액을 60mL (2x30mL)의 염산 6% w/v으로 추출하였다. 상기 수성층을 분리하고 얼음-냉각 하에서 과량의 고체 탄산 나트륨의 첨가에 의해 알카리성으로 만들었다. 상기 수성층을 30 mL의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에서 증발시켜, 4-(1-아다만틸)-헵탄-4-아민 261의 엷은 노란색 고체 잔여물을 얻었다. 수율 (아지드에 기초함): 10mg (13.7%); MS: 250.1; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.06 (s, 1H), 0.89 (t, 6H), 1.19-1.41 (m, 10H), 1.61 (t, 12H), 1.98 (s, 3H); 13C-NMR (200MHz, CDCl3) δ: 15.45 (CH3), 18.59 (CH2), 29.07 (C3' ,5',7' Ad), 36.65 (C4',6',10' Ad), 37.45 (CH2), 37.97 (C2' ,8',9' Ad), 39.53 (C1' Ad), 56.94 (C-N).
식 VII의 화합물을 도식 9에 보여준다.
도식 9.
시약 및 조건: (a) i. CH3CH=CHCO2Et 또는 CH2=CH(CH3)CO2Et, 트리톤-B, t-BuOH, 80℃, 12 h; ii. NaOH, EtOH-H2O 3:1, 환류 (301 내지 302 56% 또는 301 내지 303 67%); (b) MeOH/HCl(g), 60℃, 6 h (304에 대해 94% 또는 305에 대해 70%); (c) H2/Ni-라니, EtOH, 50 psi, 60℃, 10 h (306에 대해 83% 또는 307에 대해 95%); (d) LiAlH4, THF, 환류, (65 h, 343에 대해 47% 또는 342에 대해 87%); (e) ClCO2Et, Et3N, 에테르, 실온, 25 h (308에 대해 65% 또는 309에 대해 97%); (f) LiAlH4, THF, 환류, 21 h (346에 대해 76% 또는 345에 대해 88% ).
2- 또는 3- 메틸 -3-(2-니트로-2-트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데실) 프로피온산 ( 303 ) 및 ( 302 )의 제조
삼차-BuOH (25 mL) 중 2-니트로아다만탄 301 (4.0 g, 22.0 mmol) 및 메틸 크로토네이트 또는 메틸 메타크릴레이트 (4.4 g, 44.0 mmol)의 교반된 용액에 트리톤 B (2.4 mL)의 40 % 메탄올성 용액을 점적으로 가하였다. 발열성 반응이 관찰되었다. 반응 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 가열하고, 실온에서 냉각시키고 및 HCl 6 %로 얼음 냉각 하에서 산성화시켰다. 결과로 얻어진 혼합물을 에테르로 추출하고 유기층을 물 및 염수로 세척하고 진공 하에서 증발시켰다. 유성의 잔여물을 NaOH 1 N (66 mL EtOH 중 3.5 g / 22 mL 물)의 용액으로 70℃에서 6 시간 동안 처리하고 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 방치하였다. 에탄올이 증발된 후, 물을 가하고 상기 혼합물을 에테르로 세척하였다. 상기 수성 용액을 HCl 18%으로 산성화시키고, 침전된 산을 여과로 제거하고, 물로 세척하고, 및 건조시켰다: 수율 3-메틸 유도체 303에 대해 3.34 g (56 %) 또는 2-메틸 유도체 302에 대해 4.25 g (70 %).
3-메틸 유도체 303; mp 165 ℃ (MeOH); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 0.96 (d, 3H, J~7 Hz, CH3), 1.65-2.05 (m, 13H, 4,5,6,7,8,9,10-아다만탄 H, CH 2CO2H), 2.60-2.80 (m, 3H, 1,3-아다만탄 H, CH 2CO2H), 2.90-3.0 (m, 1H, CHCH2). 분석 (C14H21NO4) C, H.
2-메틸 유도체 302; mp 177 ℃ (MeOH); IR (Nujol) ν(C=O) 1689, ν(NO2) 1530 cm-1; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.15 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3), 1.60-2.10 (m, 13H, 4,5,6,7,8,9,10-아다만탄 H, CH 2CH), 2.40-2.60 (m, 3H, 1,3-아다만탄 H, CH2CH), 2.70-2.80 (dd, 1H, J~8, 15 Hz, CH 2CH). 분석 (C14H21NO4) C, H.
메틸 -2- 또는 3- 메틸 -3-(2-니트로-2- 트리시클로 [3.3.1.1 3,7 ]데실) 프로파노에이트 (305) 또는 (304)의 제조
100 mL 건식 MeOH 중 13.5 mL의 포화된 (43 % w/v) 메탄올성 HCl을 가하는 것으로 얻어진, HCl의 교반된 메탄올성 용액에 얼음 냉각 하에서 카르복시산 303 또는 302 (4.1 g, 15.4 mmol)을 소량 (portion wise) 가하였다. 결과로 얻어진 용액을 80℃로 6 시간 동안 가열하고 실온에서 하룻밤 동안 방치하였다. 메탄올을 증발시키고 에테르를 상기 유성의 혼합물에 가하였다. 상기 유기 용액을 물, NaHCO3 10 % (x 2), 물, 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매 층발 후 유성의 에스테르 305 (3.77 g, 94 %) 또는 304 (4.10 g, 95 %)를 산출하였다.
3-메틸 유도체 305; IR (Film) ν(C=O) 1730, ν(NO2) 1531 cm-1; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 0.87 (d, 3H, J~7 Hz, β-CH3), 1.60-2.0 (m, 13H, 4,5,6,7,8,9,10-아다만탄 H, CH 2CO2H), 2.55-2.70 (m, 3H, 1,3-아다만탄 H, CH 2CO2H), 2.85-2.95 (m, 1H, CHCH2).
2-메틸 유도체 304; mp 177 ℃ (MeOH); IR (Nujol) ν(C=O) 1742, ν(NO2) 1536 cm-1; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.10 (d, 3H, J~7 Hz, α-CH3), 1.60-2.0 (m, 13H, 4,5,6,7,8,9,10-아다만탄 H, CH 2CH), 2.40 (m, 2H, 3-아다만탄 H, CH2CH), 2.53 (br s, 1H, 1-아다만탄 H), 2.68-2.75 (dd, 1H, J~8, 15 Hz, CH 2CH), 3.65 (s, 3H, COOCH3).
3- 또는 4- 메틸스피로 [ 피롤리딘 -2,2'-트리시클로 [3.3.1.1 3,7 ] 데칸]-5-온 (306) 또는 (307)의 제조
에탄올 (70 mL) 중 니트로에스테르 305 또는 304 (3.73 g, 13.3 mmol)의 용액을 라니-니켈 촉매제에 대해 10 시간 동안 압력 하에서 (50 psi) 50 ℃에서 수소화시켰다. 촉매제를 여과로 제거하고 여과물을 진공 하에서 증발시켜 고체 3-메틸 락탐 유도체 306 (2.40 g, 83 %) 또는 4-메틸 락탐 유도체 307 (2.77 g, 95 %)을 주었다.
3-메틸 락탐 306; mp 190 ℃ (MeOH); IR (Nujol) ν(NH) 3201, ν(C=O) 1681 cm-1; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 0.98 (d, 3H, J~7 Hz, 3-CH3), 1.60-2.0 (m, 15H, 4-H, 아다만탄 H), 2.51-2.59 (m, 1H, 3-H), 2.67-2.73 (m, 1H, 4-H), 6.55 (br s, 1H, N-H); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm) 15.5 (CH3), 26.4, 26.7 (7', 5'-C), 31.8 (1'-C), 33.3, 33.7 (4', 9'-C), 34.2 (3-C), 34.8, 35.0 (10', 8'-C), 35.7 (6'-C), 39.0 (4-C), 65.3 (2'-C), 176.5 (5-C). 분석 (C14H21NO) C, H.
4-메틸 락탐 307; mp 203 ℃ (MeOH); IR (Nujol) ν(NH) 3207, ν(C=O) 1685 cm-1; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.20 (d, 3H, J~7 Hz, 4-CH3), 1.35-1.50 (m, 1H, 3-H), 1.55-1.95 (m, 14H, 아다만탄 H), 2.45-2.60 (m, 2H, 3,4-H), 6.90 (br s, 1H, N-H); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm) 16.7 (CH3), 26.6, 26.8 (7'-C, 5'-C), 33.4, 33.7 (4'-C, 9'-C), 34.9, 34.2 (10',8'-C), 35.6 (1'-C), 36.6 (4-C), 37.8 (6'-C), 39.5 (3'-C), 40.9 (3-C), 61.7 (2'-C), 179.5 (5-C). 분석 (C14H21NO) C, H.
3- 또는 4- 메틸스피로 [ 피롤리딘 -2,2'-트리시클로 [3.3.1.1 3,7 ] 데칸] (342) 또는 (343)의 제조
건식 THF (60 mL) 중 LiAlH4 (1.65 g, 43.3 mmol)의 교반된 현탁액에 건식 THF (40 mL) 중 상기 락탐 306 또는 307 (1.90 g, 8.70 mmol)의 용액을 점적으로 가하였다. 반응 혼합물을 각각 65 또는 46 시간 동안 환류하고 그 후 물, NaOH (15 %) 및 물로 얼음 냉각 하에서 가수분해하였다. 무기 침전물을 여과로 제거하고 THF로 세척하고, 및 여과물을 진공내 농축하였다. 잔여물을 에테르에 용해시키고 HCl (6 %)로 추출하였다. 수성막을 고체 Na2CO3로 알카리성으로 만들고 형성된 유성의 산물을 에테르로 추출하였다. 조합된 에테르 추출물을 물, 염수로 세척하고 그 후 건조시켰다 (Na2SO4). 용매의 증발 후, 잔여물을 용리액으로서 에테르-메탄올 1/1로 실리카겔 (35-70 ㎛)에서 플래쉬 크로마토그래피를 하여 오일로서 3-메틸 피롤리딘 343 (830 mg, 46.5 %) 또는 4-메틸 피롤리딘 342 (1.52 g, 87 %)을 주었다.
3-메틸 피롤리딘 343; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 0.82 (d, 3H, J~7 Hz, 3-CH3), 1.34-1.40 (m, 1H, 4-H), 1.50-1.81 (m, 11H, 1', 3', 4'eq, 5', 6', 7', 8', 9'eq, 10'eq -H), 1.87 (br d, 1H, J~13 Hz, 10'ax-H), 1.95 (br d, 1H, J~12 Hz, 9'ax-H), 1.99-2.10 (m, 2H, 4'ax-H, 4-H), 2.30-2.38 (m, 1H, 3-H), 2.84-2.88 (m, 1H, 5-H), 2.95-3.20 (m, 1H, 5-H); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm) 15.9 (3-CH3), 27.5 (5', 7'-C), 32.5 (4'-C), 33.3 (9'-C), 33.8, 34.2 (3'-C, 1'-C), 34.9 (4-C), 35.2 (8', 10'-C), 36.2 (3-C), 38.3 (6'-C), 42.4 (5-C), 67.8 (2'-C). 염산염: mp 230 ℃ dec. (EtOH-Et2O); 분석 (C14H24NCl) C, H.
4-메틸 피롤리딘 342; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 0.99 (d, 3H, J~6 Hz, 4-CH3), 1.06-1.13 (m, 1H, 3-H), 1.50-1.85 (m, 12H, 1', 3', 4'eq, 5', 6', 7', 8', 9'eq, 10'-H), 1.95-2.02 (m, 2H, 4'ax, 9'ax-H), 2.07-2.12 (m, 2H, 3,4-H), 2.43-2.48 (dd, 1H, J~8, 10 Hz, 5-H), 3.03-3.08 (dd, 1H, J~7, 10 Hz, 5-H); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm) 18.8 (4-CH3), 27.0 (7'-C), 27.2 (5'-C), 33.4 (4'-C), 33.9 (4-C), 34.5 (9'-C), 34.9 (10'-C), 35.8 (8'-C), 37.5 (3'-C), 38.1 (6'-C), 38.7 (1'-C), 45.2 (3-C), 53.3 (5-C), 66.3 (2'-C).
염산염: mp > 274 ℃ (EtOH-Et2O). 푸마르산염: mp 163 ℃ dec. (EtOH-Et2O); 분석 (C18H27NO4) C, H.
1,3- 또는 1,4- 디메틸스피로 [ 피롤리딘 -2,2'- 트리시클로 [3.3.1.1 3,7 ]데칸] ( 346 ) 또는 ( 345 )의 제조
건식 에테르 (10 mL) 중 에틸 클로로프름산염 (530 mg, 4.88 mmol)의 용액을 건식 에테르 (15 mL) 중 피롤리딘 342 또는 343 (500 mg, 2.44 mmol) 및 트리에틸아민 (860 mg, 8.56 mmol)의 교반된 용액에 얼음 냉각 하에서 점적으로 가하였다. 상기 혼합물을 25 시간 동안 실온에서 교반하였다. 침전된 트리에틸아민 염산염을 여과로 제거하고 에테르로 세척하였다. 여과물을 물, 찬 HCl 3 %, 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 및 진공내 증발시켰다. 용리액으로서 에테르로 실리카 겔 (35-70 ㎛)에서 플래쉬 크로마토그래피 후 유성의 카르바메이트 308 (400 mg, 64.5 %; IR (Film) 1695 cm-1) 또는 309 (656 mg, 97 %; IR (Film) 1710 cm-1) 를 수득였고, 각각 N-메틸 유도체 346 또는 345의 제조를 위한 추가적인 정제 없이 사용하였다.
건식 THF (10 mL) 중 LiAlH4 (274 mg, 7.22 mmol)의 교반된 현탁액에 건식 THF (10 mL) 중 카르바메이트 308 또는 309 (400 mg, 1.44 mmol)의 용액을 점적으로 가하였다. 반응 혼합물을 21 시간 동안 환류시키고 그 후 물, NaOH 15 % 및 물로 얼음 냉각 하에서 가수분해하였다. 무기 침전물을 여과로 제거하고 THF로 세척하고, 및 여과물을 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 에테르에 용해시키고 HCl 6 %로 추출하였다. 수성층을 고체 Na2CO3로 알카리성으로 만들고 형성된 오일을 에테르로 추출하였다. 조합된 에테르 추출물을 물, 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매의 증발 후, 잔여물을 용리액으로서 에테르로 실리카 겔 (35-70 ㎛) 에서 플래쉬 크로마토그래피를 하여 오일로서 1,3-디메틸 피롤리딘 346 (240 mg, 76 %) 또는 1,4-디메틸 피롤리딘 345 (278 mg, 88 %)을 산출하였다.
1,3-디메틸 피롤리딘 346; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.07 (d, 3H, J~7 Hz, 3-CH3), 1.42 (br d, 1H, J~12 Hz, 4'eq-H), 1.50-1.75 (m, 7H, 4, 9'eq, 6', 8'eq, 10'eq-H), 1.76-1.88 (m, 4H, 5', 7', 8'ax, 10'ax-H), 1.98-2.06 (m, 3H, 1', 3', 4-H), 2.11 (br d, 1H, J~12 Hz, 9'ax-H), 2.31-2.40 (m, 2H, 4'ax, 3-H), 2.47 (s, 3H, N-CH3), 2.70-2.76 (m, 1H, 5-H), 3.05-3.10 (m, 1H, 5-H); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm) 19.5 (3-CH3), 27.1, 27.5 (7', 5'-C), 29.9 (1'-C), 32.1, 33.2 (4', 9'-C), 34.6 (3', 4-C), 35.1 (8', 10'-C), 37.2 (3-C), 38.4 (6'-C), 39.1 (N-CH3), 52.2 (5-C), 67.8 (2'-C). 푸마르산염: mp 170 ℃ (EtOH-Et2O); 분석 (C19H29NO4) C, H.
1,4-디메틸 피롤리딘 345; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.0 (d, 3H, J~7 Hz, 4-CH3), 1.45-1.50 (m, 3H, 4'eq, 9'eq, 3-H), 1.64-1.88 (m, 10H, 1', 3', 5', 6', 7', 8', 10'-H), 1.98 (dd, 1H, J~10, 13 Hz, 3-H), 2.12 (br d, 1H, J~12 Hz, 9'ax-H), 2.21 (br d, 1H, J~13 Hz, 4'ax-H), 2.27 (s, 3H, N-CH3), 2.52 (dd, 1H, J~8, 13 Hz, 5-H), 3.02 (dd, 1H, J~9, 13 Hz, 5-H); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm) 21.9 (4-CH3), 27.3, 27.5 (7', 5'-C), 30.9 (4-C), 33.5 (4'-C), 33.7 (3'-C), 33.8 (9'-C), 34.1 (1'-C), 35.1, 35.3 (8', 10'-C), 38.4 (6'-C), 38.5 (N-CH3), 39.1 (3-C), 61.7 (5-C), 71.5 (2'-C). 푸마르산염: mp 157 ℃ (EtOH-Et2O); 분석 (C19H29NO4) C, H.
식 VII의 화합물을 또한 도식에 보여준다.
도식 10
Figure pct00023
시약 및 조건: a) CH2=CHCOR (R=CH3 또는 C2H5), 앰버리스트(Amberlyst) A-27 (-NR3 +OH-), 에테르, 실온, 10 h (310에 대해 36%, 311에 대해 86%); b) H2/Ni-라니, EtOH, 50 psi, 50℃, 10 h (341에 대해 92%, 347에 대해 71%). (c) ClCO2Et, Et3N, 에테르, 실온, 25 h (50%); (d) LiAlH4, THF, 환류, 21 h (53%).
4-(2-니트로-2-트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데실)-2- 부타논 ( 310 )의 제조
에테르 (20 mL) 중 2-니트로아다만탄 301 (2.50 g, 13.8 mmol) 및 메틸 비닐 케톤 (970 mg, 13.8 mmol)의 용액을 0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 수지 앰버리스트 A-27 (3 g)의 히드록시드 형태를 가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 및 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 수지를 여과로 제거하고 에테르 (4 x 15 mL)로 세척하고, 및 에테르를 진공 하에서 증발시켰다. 조 산물을 용리액으로서 헥산/에테르 1:1을 사용하여 실리카 겔 (35-70 ㎛) 에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.33 g (36 %)의 순수한 케톤 310을 주었다: mp 75 ℃ (에테르-n-펜탄); IR (Nujol) ν(C=O) 1721, ν(NO2) 1525 cm-1; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.66-1.70 (m, 6H, 5,6,7,8eq,10eq-아다만탄 H), 1.75-1.85 (m, 4H, 4eq,9eq,8ax,10ax-아다만탄 H), 1.89 (br d, 2H, J~13 Hz, 4ax,9ax-아다만탄 H), 2.09 (s, 3H, CH3), 2.17-2.21 (m, 2H, CH 2 CH2CO), 2.30-2.35 (m, 2H, CH2CH 2 CO), 2.47 (br s, 2H, 1,3-아다만탄 H). 분석 (C14H21NO3) C, H.
5- 메틸스피로 [ 피롤리딘 -2,2'- 트리시클로 [3.3.1.1 3,7 ] 데칸] ( 341 )의 제조
에탄올 (30 mL) 중 니트로케톤 310 (1.33 g, 5.30 mmol)의 용액을 라니-니켈 촉매제에 대해 50 ℃에서 압력 하에서 (50 psi) 10 시간 동안 수소화시켰다. 촉매제를 여과로 제거하고 여과물을 진공하에서 증발시켜 유성의 피롤리딘 341 (1.0 g, 92 %)을 주었다.
5-메틸 피롤리딘 341; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.11 (d, 3H, J~7 Hz, 5-CH3), 1.16-1.28 (m, 1H, 4-H), 1.47 (br s, 1'-H), 1.55-1.60 (m, 4H, 1', 3', 4'eq, 9'eq-H), 1.61-1.87 (m, 11H, 3, 4, 5', 6', 7', 8', 10'-H), 1.93 (br d, 1H, J = 13 Hz, 4'ax-H), 2.04 (br d, 1H, J~13 Hz, 9'ax-H), 3.12-3.18 (m, 1H, 5-H); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm) 22.0 (5-CH3), 27.2 (7'-C), 27.3 (5'-C), 34.0 (4-C), 33.9 (4'-C), 34.2 (9'-C), 34.8 (3-C), 36.2 (10'-C), 36.8 (8'-C), 36.8 (3'-C), 38.2 (6'-C), 39.5 (1'-C), 52.8 (5-C), 66.4 (2'-C). 푸마르산염: mp 191-193 ℃ dec. (EtOH-Et2O); 분석 (C18H27NO4) C, H.
5- 에틸스피로 [ 피롤리딘 -2,2'- 트리시클로 [3.3.1.1 3,7 ] 데칸] (347) 의 제조
347의 합성은 염기성 촉매제로서 NR3 +OH- 수지를 사용하여 2-니트로아다만탄 301과 에틸 비닐 케톤간의 마이클(Michael) 첨가반응으로 시작하였다 (Ballini, R.; Marziali, P.; Mozzicafreddo, A. J. Org . Chem . 1996, 61, 3209-3211; Cainelli, G.; Manescalchi, F. Synthesis 1976, 472-473 참조); 이 수지는 상업적으로 이용가능한 앰버리스트 A-27 수지의 -NR3 +Cl- 형태를 수성 NaOH 1 M로 처리하여 제조하였다. 방법론의 적용은 Ni-라니 하에서 수소화되어 2-에틸피롤리딘 347을 생성하는 니트로케톤 311 (900 mg, 3.59 mmol)을 산출하였다: 수율 557 mg (71 %); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 0.91 (t, 3H, J~7 Hz, 5-CH2CH 3 ), 1.17-1.40 (m, 2H, 4-H, 5-CH 2CH3), 1.45-1.55 (m, 2H, 5-CH 2CH3, 1'H), 1.57-1.63 (m, 3H, 3', 4' eq, 9' eq-H), 1.65-1.90 (m, 11H, 3, 4, 5', 6', 7', 8', 10'-H), 1.96 (br d, 1H, J~13 Hz, 4'ax-H), 2.01 (br d, 1H, J~13 Hz, 9'ax-H), 2.95-3.10 (m, 2H, 5-H); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm) 11.7 (5-CH2 CH3), 27.3 (7'-C), 27.5 (5'-C), 30.2 (5-CH2CH3), 31.4 (4-C), 34.2 (4'-C), 34.3 (9'-C), 35.0 (3-C), 35.7 (10'-C), 36.0 (8'-C), 37.0 (3'-C), 38.3 (6'-C), 39.6 (1'-C), 59.2 (5-C), 65.6 (2'-C). 푸마르산염: mp 191-193 ℃ dec. (EtOH-Et2O); 분석 (C19H29NO4) C, H.
1,5- 디메틸스피로 [ 피롤리딘 -2,2'- 트리시클로 [3.3.1.1 3,7 ] 데칸] ( 344 )의 제조
건식 에테르 (10 mL) 중 에틸 클로로프름산염 (476 mg, 4.40 mmol)의 용액을 건식 에테르 (15 mL) 중 피롤리딘 341 (450 mg, 2.20 mmol) 및 트리에틸아민 (780 mg, 3.30 mmol)의 교반된 용액에 얼음 냉각 하에서 점적으로 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 25 시간 동안 교반하였다. 침전된 트리에틸아민 염산염을 여과로 제거하고 에테르로 세척하였다. 그 후 여과물을 물, 찬 HCl 3 %, 및 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 및 진공내 증발시켰다. 용리액으로서 에테르로 실리카 겔 (35-70 ㎛)에서 플래쉬 크로마토그래피 후 유성의 카르바메이트 312 (290 mg, 50 %; IR (Film) 1711 cm-1)을 수득하고, N-메틸 유도체 344의 제조를 위한 추가적인 정제 없이 사용하였다.
건식 DME (10 mL) 중 LiAlH4 (367 mg, 9.68 mmol)의 교반된 현탁액에 건식 DME (10 mL) 중 카르바메이트 312 (670 mg, 2.40 mmol)의 용액을 점적으로 가하였다. 반응 혼합물을 24 h 동안 환류하고 그 후 물, NaOH 15 % 및 물로 얼음 냉각 하에서 가수분해하였다. 무기 침전물을 여과로 제거하고 DME로 세척하고, 및 여과물을 진공내 농축하였다. 잔여물을 에테르에 용해시키고 HCl 6 %으로 추출하였다. 수성층을 고체 Na2CO3으로 알카리성으로 만들고 형성된 유성의 산물을 에테르로 추출하였다. 조합된 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매의 증발 후, 잔여물을 용리액으로서 메탄올/에틸 아세테이트 1:1로 실리카 겔 (35-70 ㎛)에서 플래쉬 크로마토그래피를 하여 오일로서 피롤리딘 344 (280 mg, 53 %)을 산출하였다.
1,5-디메틸 피롤리딘 344; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.37 (d, 3H, J~7 Hz, 5-CH3), 1.34-1.52 (m, 2H, 4'eq, 9'eq-H), 1.60-1.87 (m, 13H, 3, 4, 1', 3', 5', 6', 7', 8', 10'-H), 2.13 (s, 3H, N-CH3), 2.12-2.25 (m, 2H, 4'ax, 9'ax-H), 3.03-3.15 (m, 1H, 5-H); 13C-NMR (CDCl3, 50 MHz) δ (ppm) 20.4 (5-CH3), 27.3 (7'-C), 27.5 (5'-C), 30.3 (4-C), 31.0 (3-C), 33.2, 33.3 (1', 3'-C), 33.5 (4', 9'-C), 34.7 (N-CH3), 35.1 (10'-C), 35.3 (8'-C), 37.7 (6'-C), 38.4 (5-C), 70.6 (2'-C). 푸마르산염: mp 135 ℃ (EtOH-Et2O); 분석 (C19H29NO4) C, H.
일반사항. 융점은 부키(Buchi) 모세관 기구를 사용하여 결정하였고 정정하지 않았다. IR 스펙트럼은 퍼킨-엘머 833 분광기로 기록하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 용매로서 CDCl3 및 내부 표준으로서 TMS을 사용하여, 각각 400 및 50 MHz에서 브루커(Bruker) DRX 400 및 AC 200 분광기로 기록하였다. 탄소 다중도(Carbon multiplicity)는 DEPT 실험에 의해 확립하였다. 2D NMR 실험은 (HMQC 및 COSY) 중간체 및 최종 산물의 구조의 규명을 위해 이용하였다. 미세분석은 Service Central de Microanalyse (CNRS) 프랑스에서 수행하였고, 수득된 결과는 이론값으로부터 ±0.4%의 최대 편차를 가졌다. 1H 및 13C 신호의 배치는 DEPT, 2D COSY, NOESY 및 HMQC 실험의 조합된 이용에 의해 달성되었다. 2D 실험은 1H에 대해 400.13에서 작동하는 브루커-DRX 400 MHz에서 수행하였다. 2 초의 완화 지연이 모든 실험에 이용되었다. NOESY 실험에 대새서는 1.5 초의 혼합 시간이 이용되었다.
생물학적 검사 방법
세포 및 배지: 바이러스 스톡 배양, 바이러스 감염성 적정, 및 미니플라크 약물 분석의 준비를 위해 사용된 조직은 마딘-다르비 개 신장(Madin-Darby Canine Kidney: MDCK) 세포 (ATCC CCL 34)였다. 사용된 세포 배양 성장 배지는 0.11% 탄산수소나트륨, 5% 코스믹 송아지 혈청(Cosmic calf serum, Hyclone), 10 mM HEPES 완충액, 및 50 ㎍/mL의 겐타마이신이 보충된 둘베코 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium: DMEM, Sigma-Aldrich)였다. 바이러스 스톡의 배양 및 바이러스 감염성 분석을 위해 0.125% 소 혈청 알부민(bovine serum albumin: BSA, Sigma-Aldrich)을 코스믹 송아지 혈청과 치환하였다.
바이러스: 인플루엔자 A 바이러스, 2009 범유행성(pandemic) 스트레인(A/캘리포니아/ 07/2009)는 Dr. Don Smee, 유타 주립 대학교가 제공하였다. 바이러스 활성화를 위한 BSA-보충된 배지에 첨가된 트립신은 TPCK-처리된 소 췌장 트립신 (Sigma-Aldrich)이었다. 바이러스 스톡 배양 (계대 1)을 150 ㎠ 배양 플라스크에 MDCK 세포로 준비하였다. 세포를 성장 배지에 심고 세포 단층이 90% 컨플루언시가 될 때까지 인큐베이션하였다. 상기 단층을 혈청을 함유하지 않는 배지 (무혈청 배지)로 세척하고, 그 후 2.5 ㎍/mL의 트립신을 함유하는 BSA 배지로 교체하였다. 배양물을 Dr. Smee로부터 수득된 1 mL의 바이러스 접종원으로 감염시키고, 그 후 33℃에서 인큐베이션하였다. 감염 후 2일에 배양물은 완전한 세포변성(cytopathic) 효과에 도달하였다. 떨어진 세포 및 세포 부스러기를 저속 원심분리(600 x g for 5 분)로 제거하고, 상층액을 1 ml 양으로 분액하고, 그 후 보관을 위해 -80℃에서 냉동하였다. 바이러스 적정을 위해, 스톡의 분액을 녹이고 연속 희석물을 쉘 바이알 내 MDCK 배양물에 접종하였고 바이러스-감염된 세포를 면역형광에 의해 검출하였다. 모든 면역형광 검사를 위해 사용된 항-바이러스 모노클론 항체는 Light Diagnostics가 생산하고 밀리포어(Millipore)로부터 수득된 FITC-표지된 인플루엔자 A 시약이었다.
미니플라크 분석. 세포 배양에서, 미니-플라크는 단일 감염 세포, 인접하여 연결된 이중 또는 다중 감염 세포로 이루어지고, 이것은 현미경적으로 관찰되고 바이러스 단백질에 대한 FITC-표지된 모노클론 항체를 사용한 면역형광에 의해 확인되었다. 피검 약물의 항바이러스 활성은 바이러스 단백질 합성 (바이러스 복제)의 저해를 미니-플라크의 수의 감소에 의해 측정된 것으로 평가함으로써 약물에 노출된 배양물에서 검출하였다. 검사는 MDCK 세포에서 수행하였다. 세포를 바이알 당 1 mL의 DMEM 성장 배지 중 80 내지 99% 컨플루언시의 세포 밀도로 쉘 바이알 (Sarstadt)에서 12-mm 유리 커버 슬립 상에서 자라게 하였다. 감염 전 배양물을 무혈청 배지로 세척하였다. 무혈청 배지를 0.125%의 농도로 BSA를 함유하는 DMEM 바이알 당 1 ml로 교환하였다. 적당한 농도의 피검 약물을 배양물에 가하고 배지에서 평형이 되게 하였다. 스톡 바이러스를 녹이고 적당한 농도의 바이러스 (BSA 배지에 함유됨)를 그 후 1.0 ㎍ /mL의 트립신에 30 분 동안 실온에서 노출시키고, 그 후 배양물을 가하였다. 반복 배양(replicate culture)은 피검 화합물의 각 희석 단계로 포함되었다. 항바이러스 약물을 함유하지 않는 대조군 배양을 각 분석에 포함시켰다. 배양물을 그 후 33℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 배양물을 쉘 바이알 내에서 인산염 완충 식염수(phosphate buffered saline: PBS)로 세척하고, -80℃ 아세톤에서 고정하고, 그 후 항-인플루엔자 A, FITC-표지된 모노클론 항체 (Millipore, Billerica, MA, USA)로 염색하였다. 배양물의 가능한 약물 독성을 세포학적 변화 및 세포 증식 속도의 현미경 관찰에 의해 평가하였다.
EC50 결정은 50 μM, 20 μM, 10 μM, 5 μM, 및 필요한 경우, 2 μM의 약물 농도에서 커버 슬립 상에 컨플루언트한 MDCK 단일막에서 미니플라크 (감염된 세포의 클러스터, 대조군 시료에서 커버 슬립 당 보통 100 내지 300개이고 활성 약물로 처리된 배양물에서 더 적음)를 계수함으로써 형광 현미경으로 수행하였다. 2 내지 4회의 반복 배양을 각 약물 농도 단계에 포함시켰다. 플라크 갯수(count), C(D), (대조군을 포함하고 각 농도에 대한 갯수의 표준 오차에 의해 가중치가 부과됨)를 레벤베르그-마르퀘트 알고리즘(Levenberg-Marquardt algorithm)(Synergy Software, Reading, PA, USA의 칼레이다그래프(KaleidaGraph) 중)을 이용하여, 하기 시그모이드 함수에 맞추었다:
Figure pct00024
식에서 D는 약물 농도이고 C0 및 EC50은 자유 파라미터(free parameter)이다. EC50의 표준 오차는, 소프트웨어에 의해 보고된 바와 같이 사용되고, 대조군을 포함한, 모든 농도에서 카운트의 분산을 원인으로 한 불확실성을 반영한다.
내성 검사: 3 내지 5 μM 약물에 배양된 잠겼던(bathed) 배양된 MDCK 세포를 통상적인 양의 바이러스에 노출시켰다. 배양물이 완전한 세포변성 효과를 발생하게한 후, 배양을 종료하였다. 바이러스를 함유하는, 배지를 그 후 저속 원심분리에 의해 수집하였다. 미니-플라크 기법을 이용한 용량-반응 곡선을 잠재적으로 돌연변이된 바이러스에 대한 EC50의 결정을 위해 회수된 바이러스에 수행하였다. 증가는 내성 발생을 나타낸다. 상기 바이러스는 그 후 다음 계대의 세포 배양 접종을 위해 이용하고 그 과정을 강한 내성이 발생할 때까지 반복하였다.
리포좀 검사 방법
펩티드 발현 및 정제: 이 리포좀 분석에 사용된 M2(22-62) 컨스트럭트는 위치-지정 돌연변이(site-directed mutagenesis)에 의해 정착된 S31N 돌연변이, 및 TM-다음(post-TM) 양친매성 나선을 갖는, 막통과 도메인을 포함하였다. 상기 컨스트럭트는 형질감염된 E. coli BL21 (DE3)에서 발현되고, N-말단 6-히스티딘 태그 다음의 큰, 가용성 말토오스 결합 단백질, 그 다음 TEV-단백질 분해 효소 절단 부위, 및 마지막으로 불용성 M2(22-62, S31N) 펩티드로 이루어졌다. 상기 융합 단백질을 도데실말토시드로 가용화함으로써 세균성 막 분획으로부터 수집하였고, Ni-NTA 컬럼으로 친화성 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
상기 펩티드를 TEV-단백질 분해 효소로 20 h 동안 융합 단백질로부터 절단하였다. 반응 혼합물을 트리클로로아세트산으로 침전시키고 냉동 건조시켰다. 절단된 M2(22-62) 펩티드를 메탄올을 사용하여 가용화시키고 농도를 일반적 소광(extinction) 계수 (1 ml mg-1 cm-1)를 이용하여 280 nm에서의 흡광도에 의해 결정하였다. N-말단에 TEV 절단 부위 (Ser, Asn, Ala)의 단편을 함유하여, 총 길이는 5014.9 Da의 계산된 분자량을 갖는, 44 아미노산이다.
리포좀 제조: 리포좀은 클로로포름-현탁된 대장균 극성 지질 추출물 (67% 포스파티딜에탄올아민, 23.2% 포스파티딜글리세롤, 9.8% 카르디올리핀, 평균 분자량: 798 Da; Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL, USA)을 메탄올-현탁된 M2(22-62) S31N 펩티드와 혼합하여 제조하였다. 용매를 그후 N2 기체의 일정한 흐름 하에서 증발시켰다. 결과로 얻어진 투명한 지질 필름을 1 내지 2 h 동안 진공에 놓고 남아있는 미량의 용매를 제거하였다. 내부 완충액 (50 mMKCl, 50 mMK2HPO4, 50 mMKH2PO4, pH 8.0, 320 mOsm)을 상기 얇은 필름에 가하고 볼텍스하여 리포좀을 형성하고, 그 후 100-nm 공극-크기의 폴리카르보네이트 필터 (Liposofast membrane extruder, Avestin, Ottawa, Canada)를 통해 50 내지 60℃에서 압출하였다. 압출 후, 시료를 매치된-쌍(matched-pair) 약물 차단 평가를 위해 나누었다. 피검 화합물을 리포좀 및 100 μM의 농도의 외부 완충액에 가하였다. 평균 소포 직경은 동적 광 산란 (Brookhaven Instruments, Holtsville, NY, USA)에 의해 145±15 nm인 것으로 확인되었다.
실험 프로토콜: 리포좀을 1-드람(dram) 바이알에 3 mL의 외부 완충액 (165 mM NaCl, 0.05 mM KH2PO4/K2HPO4, pH 7, 320 mOsm)으로 100-배 희석하였다. [K+]가 외부 완충액에서 무시해도 될 정도이기 때문에, 희석은 리포좀 막을 가로질러 [K+] 에 100× 구배를 창출하고, 이것은 (K+ 활성 계수로 보완한 후) 실온에서 K+-선택적 막에 대해 -110 mV의 전기적 전위를 얻는다. pH 전극 (칼로멜 참조를 구비한 Accumet 조합 전극, 모델 13-620-293, Fisher Scientific, Houston, TX, USA)을 사용하여 실험과정 동안 리포좀의 안 또는 밖으로 양성자 이동을 측정하였다. 외부 완충액을 리포좀 희석 후 교반 하에서 0.1 M HCl로 pH 6.5로 산성화시키고, 2 분 동안 평형화시켰다. 발리노마이신 (Sigma-Aldrich Corp.)을 그 후 30 nM의 농도로 상기 용액에 가하여 막을 K+에 우세하게 투과가능하도록 만들고 막 전위를 생성하였다. 발리노마이신 후 2 분에, CCCP를 1.67 μM의 농도로 가하였다. 마지막으로, 30 nEq HCl의 2 개의 교정 분액을 이전의 pH 변화의 교정을 위해 가하여 nEq H+ 유입 속도를 얻었다. 발리노마이신과 CCCP를 완전한 CCCP-구배 중화 후 다시 동량으로 가하여 수조(bath) pH에서 두 화합물 및 그의 에탄올 담체의 직접적 영향의 시간 경과 및 크기를 평가하였다. 약물들의 실험을 단백질 포함 및 약물 불포함, 단백질 불포함 및 약물 포함, 및 단백질 불포함/약물 불포함의 대조군과 비교하였다.
초기 양성자 유입은 발리노마이신 첨가 후 외부 pH에서의 상승을 직선의 최소 자승 피트(least squares fit)로 맞춤으로써 결정하였다. 약물로 6회까지의 독립적 측정을 평균 냈고, 모든 실험에 함께 그룹으로 한, 비-약물 대조군에 의해 정규화하였다. 지질 산화 때문에 과도하게 투과가능한 리포좀의 실험은, (사후 대조군 인위 결과(artifacts)를 고려한 후) 총 신호 크기로부터 판단하기 때문에, 제외되었다.
검사 결과
EC50 값은 피검 화합물의 존재 또는 부존재에서 MDCK 세포를 인플루엔자 A(S31N)로 감염시키고, 그 후 형성된 미니플라크의 수를 카운트함으로써 측정하였다. 도식 A는 검사된 화합물을 보여준다. 도식 B는 검사되었고 유효한 것으로 확인된 화합물 7의 변이체를 보여준다. 양성자 흡수는 M2 S31N 펩티드의 리포좀 분석을 이용하여 결정하였다.
도식 A
Figure pct00025
도식 B
Figure pct00026
도식 C
Figure pct00027
단일-부위 결합 곡선의 최소-자승 피팅에 기초한 용량-반응 검사로부터 미니플라크 EC50 값 및 그의 각각의 표준 오차를 표 I의 피검 화합물에 대해 보여준다. N은 각 약물에 대해 맞춰진 분석 카운트의 수이다. 측정은 A/캘리포니아/07/2009 바이러스를 이용하여 이루어졌다. 전해질 ml 당 0.1 mg M2 22-62 (S31N) 및 20 mg 지질로 이루어진, 리포좀에 의한 H+ 흡수 속도를 내부 및 외부 전해질 중 100 μM의 약물 농도에서 약물이 없는 대조군 흡수 속도의 백분률 ± SD(%-대조군)(N)로 제공된다 (약물이 없는 대조군: 9.7 ± 2.0 (40) H+/사량체/s). %-대조군의 표준 편차는 오차의 전파를 이용하여 계산하였다. EC50 및 H+ 흡수에서 강한 감소는 도식 A의 약물들이 인플루엔자 A/캘리포니아/07/2009에 대해 효능이 있고, 반면에 아만타딘 및 리만타딘은 그렇지 않아, 이 스트레인이 M2에 아만타딘-내성 S31N 변이를 함유한다는 사실과 일치하는, 명확한 표시를 준다. 비교를 위해, 임상에서 아만타딘 및 리만타딘에 민감성인 야생형(WT) 바이러스 스트레인은 10 μM 미만의 EC50으로 세포 배양에서 보통 차단되고 관련된 M2는 리포좀 분석에서 약물이 없는 대조군의 10% 미만으로 차단되었다.
화합물 # EC50±SE (μM) (N) H+ 흡수 속도 ± SD (%) (N)
아만타딘 (1) 242 ± 91 (13) 77 ±29 (8)
리만타딘 (2) 106 ±41 (13) ND
3 15.6 ± 3.3 (13) ND
4 7.6 ± 1.8 (13) 6.4 ± 1.8 (6)
5 7.9 ± 1.5 (16) ND
6 19.8 ± 2.5 (15) 1.3 ± 5.7 (6)
7 4.71 ± 0.92 (20) 24 ± 17 (6)
8 15.4 ± 2.4 (16) 12 ± 13 (5)
9 0.79 ± 0.14 (18) 11 ± 25 (3)
10 7.0 ± 1.2 (14) ND
11 36.0 ± 17.1 (17) 17 ± 8.7 (6)
12 2.66 ± 0.33 (17) 11 ± 18 (4)
13 3.62 ± 0.49 (20) ND
각각의 표준 오차 범위를 갖는 추가적인 EC50 분석 값을, 검사되고, 상업적으로 수득된 추가적인 바이러스 스트레인, 및 표 II에 도식 B 및 표 III에 도식 C의 화합물에 대해 보여준다. 용량-반응 또는 단일-용량에 대해 검사한 미니-플라크로부터 EC50 (μM) ± 그의 표준 오차는, 배양된 MDCK 세포를 이용하고, 단일-부위 결합 곡선의 최소-자승 피팅에 기초하여 스크리닝된다. N은 피팅된 분석 카운트의 수이다. N=2를 갖는 실험은 각 바이러스에 대해 단일 대조군 (N=4)으로, 반복 50 μM 스크린 (반복 50 μM 스크린에 기초하는, 9를 제외함)에 기초한다. 열(Row) M2는 만약에 있다면, WT 아만타딘-결합 부위로부터 변이를 준다. 사람 질환에서, 이 아만타딘-내성 변이체들은 주로 S31N이지만, L26F, V27A, V27T, A30T, 및 G34E의 드문 예들도 관찰되었다. MDCK 세포에 대한 세포독성의 비 현미경적 증거는, 5 μM 용량이 대신에 이용된 화합물 101을 제외하고, 도식 A, B, 또는 C의 약물 중 어느 것에 대해 50 μM로 18 시간 노출 후 검출되었다. H1N1에 대해 불활성이라고 알려진 (2009), 아만타딘 1 및 리만타딘 2의 EC50 값 및 EC50≥24 μM인 다른 사례를 표 II에 굵은 글씨로 기재하였다. 다시, 임상적 효능은 세포 배양 분석에서 EC50이 10 μM 미만인 경우 합리적으로 예측될 수 있다. 따라서, A/PR/8/34는 아만타딘 내성이고, 반면에 대만 및 빅토리아 유래 WT 스트레인은 그렇지 않다. 표 II는 도식 B의 대부분의 화합물이 결과의 처음 두 컬럼에서 아만타딘-비민감성 스트레인 및 마지막 두 컬럼에서 아만타딘-민감성 스트레인 모두에 대해 유효하다는 것을 보여준다. 이 데이터는 또한 일부 약물이 스트레인 중 하나 및 다른 것들에 대해 다른 것에 가장 유효하다는 것을 보여준다. 가운데 컬럼의 스트레인인, 아만타딘-비민감성 S31N 바이러스는 이 약물 중 어느 하나에 의해서도 잘 저해되지 않았지만, 15, 16, 및 101은 일부 저해 효과를 보여준다. 표 III은 도식 C의 화합물들이 A/캘리포니아/07/2009에 대한 효능이 다른 것들보다 덜 유효한 341을 갖는 표 I 및 II의 그것들과 유사하다는 것을 보여준다. 그러므로, 본 발명으로부터 선별된 화합물의 세트, 또는 스캐폴드의 추가적인 개발은 임상적 치료의 가능성을 갖는다.
Figure pct00028
Figure pct00029
내성 검사
선별된 화합물에 대한 내성 검사를 또한 측정하였다. 표 IV에 보여진 바와 같이, 배양된 MDCK를 대략 EC50 농도에 상응하는 농도에 담갔고, 이것은 3 내지 4일 동안 통상적인 양의 바이러스 (계대 당 대략 5 내지 7 바이러스 복제 사이클)에 노출시켰다. 그 시간 후, 배양물은 세포변성 효과를 발생하였고 배양을 종료하였다. 바이러스를 함유한 배지를 그 후 저속 원심분리에 의해 수집하였다. 미니-플라크 기법을 이용한 용량-반응 검사를 잠재적으로 돌연변이된 바이러스에 대한 EC50의 결정을 위해 회수된 바이러스에 수행하였다. 원래의 값을 넘는 EC50의 증가는 내성 발생을 나타낸다. 이 과정을 각 계대에 대해 반복하였다.
5 μM 아만타딘 1 의 존재에서 H3N2 스트레인의 내성 발생은 아만타딘-민감성 H3N2 바이러스를 이용하여 탐색하였고 단일 3 내지 4일 계대 동안 완료된다는 것을 확인하였다 (표 IV에서 결과의 제1 컬럼). 이에 반해, 아만타딘-비민감성 M2 S31N을 내포하는 A/캘리포니아/07/2009 스트레인은 7 (5 μM), 9, 10, 및 19의 혼합물 (각각 그의 EC50 농도에서), 및 13 (3.6 μM)의 존재에서 매우 느리게 발생하였다. 각 경우에, 내성 발생은 사람에서 치료학적 치료의 통상적인 경과보다 더 긴, 6 계대 넘게, 즉 약 3 주 걸렸다.
Figure pct00030
상기 표 IV에서, 하기가 표에 표시된 정보에 적용된다: EC50 ± SE는 지정된 계대 (인큐베이션) 단계 후에 계산하였다 (μM 또는 1x의 배수) (N=21); a H3N2: 인플루엔자 A/빅토리아/3/75. bH1N1: 인플루엔자 A/캘리포니아/07/2009; c 이 인큐베이션 혼합물에 대하여, 약물 구성성분의 농도는 그의 EC50과 각각 동일함: 9 (0.36 μM), 10 (2.8 μM), 19 (9.2 μM); EC50은 원래-혼합제 배수의 단위임; 불활성: 50 μM 아만타딘 1에 의해 미니플라크 감소가 없음; 점선: 검사되지 않음; N.D.: 수행하지 않은 계대.
아만타딘-H3N2 시스템에서, 약물 내성은 50 μM에서 계대 1 또는 계대 2의 자손에 대해 아만타딘 1 의 검출가능한 활성 없이, 1 계대 후 나타났다. 이에 반해, 상기 아만타딘-내성 A/캘리포니아/07/2009 스트레인은 ~3 주의 계대 동안 내성을 발생하지 않았고, 이것은 바이러스 내성 발생에 대한 이 화합물들의 강력한 회복력을 입증한다. 아만타딘-내성 바이러스에 대한 이러한 영향은 중요한 치료법적 잠재력을 갖는다. 계대 12 7-내성 돌연변이를 차후에 검사하였고 화합물 13 (EC50 10 ± 2 μM)에 민감성이고, 화합물 9 EC50 22 ± 2 μM)에 더 적은 정도로 민감성인 것을 확인하였다.
예언적 예
도식 5, 6, 및 7에서 번호를 붙인 화합물은 예언적 예에 특유한 것으로 의도된다. 도식 A, B, C, 및 1 내지 10에서 비-예언적 예들로 번호를 붙인 것의 중복은 우연이다.
도식 5. (예언적 예)
Figure pct00031
시약 및 조건: (a) i. CH3CH=CHCO2Et 또는 CH2=CH(CH3)CO2Et, 트리톤-B, t-BuOH, 80 ℃ ii. NaOH, EtOH-H2O 3:1, 환류; (b) MeOH/HCl(g), 60 ℃; (c) H2/Ni-Raney, EtOH, 50 psi, 60 ℃; (d) LiAlH4, THF, 환류; (e) ClCOOEt 또는 CH3COCl, Et3N, THF, 실온
5-메틸 및 5-에틸스피로[피롤리딘-2,2'-아다만탄] 18, 42의 합성(도식 6 참조)은 염기성 촉매제로서 NR3 +OH- 수지를 이용하여 2-니트로아다만탄 27 및 메틸 또는 에틸 비닐 케톤 사이의 마이클(Michael) 첨가반응으로부터 시작할 수 있다; 이 수지는 앰버리스트 A-27 수지의 상업적 -NR3 +Cl- 형태를 수성 NaOH 1 M로 처리함으로써 제조될 수 있다. 이 방법론의 적용은 Ni-라니 하에서 수소화하여 5-알킬피롤리딘 18 또는 42를 생성할 수 있는 니트로케톤 40 또는 41을 산출할 수 있다. N-알킬 유도체 45, 46, 49, 50의 제조는 도식 5에서 이전에 묘사된 바와 같이 실현될 수 있다.
도식 6. (예언적 예)
Figure pct00032
시약 및 조건: (a) CH2=CHCOCH2CH3, 앰버리스트 A-27 (-NR3 +OH-), 에테르, 실온; (b) H2/Ni-라니, EtOH, 50 psi, 50 ℃; (c) ClCO2Et 또는 CH3COCl, Et3N, 에테르, 실온; (d) LiAlH4, THF, 환류.
2- 알킬 -2- 아다만탄아민 60-63 및 그의 N- 메틸 유도체 68-71 의 예언적 제조 도식 7 (예언적 예)
Figure pct00033
시약 및 조건: (a) RMgI, 에테르, THF, 실온, 2 h 그 후 NH4Cl/H2O 또는 RLi, Ar, THF, 0 ℃, 2 h 그 후 NH4Cl/H2O; (b) NaN3, H2SO4 70% w/w, CHCl3, 0℃ 그 후 실온. (c) LiAlH4, 에테르, 실온, 24 h; (d) ClCO2Et 또는 CH3COCl, Et3N, 에테르, 실온; (e) LiAlH4, THF, 환류.

Claims (64)

  1. (I)
    Figure pct00034

    상기 식에서 R1은 C4 내지 C8 알킬, C1 내지 C5 알킬렌아릴, 및 아릴로부터 선택되고, 상기 알킬렌아릴 및 아릴의 아릴은 선택적으로 C1 내지 C4 알킬로 치환된 것인, 식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 청구항 1에 있어서, R1은 C4 내지 C8 알킬인 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1 및 2 중 어느 한 항에 있어서, R1은 분지된 C4 내지 C8 알킬인 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1 및 2 중 어느 한 항에 있어서, R1은 직쇄 C4 내지 C8 알킬인 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 4에 있어서, R1은 n-부틸인 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 3에 있어서, R1은 이소-부틸인 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 청구항 1에 있어서, R1은 C1 내지 C5 알킬렌아릴이고 상기 알킬렌아릴의 아릴은 선택적으로 C1 내지 C4 알킬로 치환된 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 청구항 1에 있어서, R1은 아릴이고 선택적으로 C1 내지 C4 알킬로 치환된 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 청구항 5에 있어서, R1은 비치환된 벤질인 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 청구항 5에 있어서, R1은 비치환된 페닐인 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. (II)
    Figure pct00035

    상기 식에서 R2는 H 및 메틸로부터 선택되고; 및
    R3은 H, C1 내지 C4 알킬렌아민, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 C1 내지 C4 알킬, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 디(C1 내지 C4 알킬)로부터 선택된 것인, 식 II의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 청구항 11에 있어서, R2는 메틸이고 R3은 H인 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 청구항 11에 있어서, R2는 H인 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 청구항 13에 있어서, R3은 C1 내지 C4 알킬렌아민인 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 청구항 13에 있어서, R3은 에틸아민인 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. (III)
    Figure pct00036

    상기 식에서 각각의 R4 및 R5는 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택된 것인, 식 III의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 청구항 16에 있어서, R4 및 R5는 모두 H인 것인 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  19. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 2 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  20. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 18 및 19 중 어느 한 항의 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스성 감염의 치료 또는 예방 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 바이러스성 감염은 인플루엔자인 것인 방법.
  22. 청구항 20에 있어서, 상기 바이러스성 감염은 인플루엔자 A인 것인 방법.
  23. 식 IV 또는 V의 하나 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, M2의 아만타딘-비민감성 변이를 갖는 인플루엔자 A 감염의 치료 또는 예방 방법으로서:
    Figure pct00037

    상기 식에서 R6은 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, 페닐, C1 내지 C8 알킬, OH, NR9R10, C1 내지 C5 알킬렌아릴, 및 아릴로부터 선택되고, 상기 알킬렌아릴 및 아릴의 아릴은 선택적으로 C1 내지 C4 알킬로 치환되거나,
    또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 NR'R", C1 내지 C4 알킬렌아민, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 C1 내지 C4 알킬, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 디(C1 내지 C4 알킬)로 선택적으로 치환된 3-원 탄소환 고리를 형성하고; 상기 R' 및 R"는 독립적으로 수소 및 C1 내지 C8 알킬로부터 선택되고;
    또는 R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로환 고리를 형성하고, 상기 고리는 옥소, OH, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C4 알킬렌아민, C1 내지 C4 알킬렌아미노 C1 내지 C4 알킬, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 디(C1 내지 C4 알킬)로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 고리이고;
    R7 및 R8이 이들이 부착된 탄소와 함께 탄소환 또는 헤테로환 고리를 형성하지 않는 경우, R7 및 R8 중 하나는 OH 또는 NR9R10이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C4 알킬렌아민, C1 내지 C4 알킬렌아미노 C1 내지 C4 알킬, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 디(C1 내지 C4 알킬)로부터 선택되고;
    X는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R11은 NH2, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C8 탄소환 고리, 및 1 내지 3개의 질소 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로환 고리로부터 선택되고; 상기 C3 내지 C8 탄소환 또는 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 헤테로환 고리가 치환된 경우, 상기 치환은 C1 내지 C8 알킬 및 NR10R11로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1 내지 C4 알킬렌아민(alkyenelamine), C1 내지 C4 알킬렌아미노 C1 내지 C4 알킬, 및 C1 내지 C4 알킬렌아미노 디(C1 내지 C4 알킬)로부터 선택된 것인 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 식 IV인 것인 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, R6은 메틸인 것인 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 1개의 질소 원자를 갖는 5-원 헤테로환 고리를 형성하는 것인 방법.
  27. 청구항 24에 있어서, R6은 수소인 것인 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 NR'R" 및 C1 내지 C4 알킬렌아민으로 선택적으로 치환된 3-원 탄소환 고리를 형성하고, R' 및 R"는 독립적으로 수소 및 C1 내지 C4 알킬으로부터 선택된 것인 방법.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 탄소환 고리는 NR'R"로 치환되고 R' 및 R"는 모두 수소인 것인 방법.
  30. 청구항 28에 있어서, 상기 탄소환 고리는 (CH2)NH2로 치환된 것인 방법.
  31. 청구항 27에 있어서, R8은 NH2 및 OH로부터 선택된 것인 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, R8은 NH2인 것인 방법.
  33. 청구항 31에 있어서, R8은 OH인 것인 방법.
  34. 청구항 32에 있어서, R7은 메틸인 것인 방법.
  35. 청구항 32에 있어서, R7은 n-프로필인 것인 방법.
  36. 청구항 33에 있어서, R7은 n-프로필인 것인 방법.
  37. 청구항 32에 있어서, R7은 H인 것인 방법.
  38. 청구항 27에 있어서, R7 및 R8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소, C1 내지 C8 알킬, C1 내지 C4 알킬렌아민으로 선택적으로 치환된 1개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로환 고리를 형성하는 것인 방법.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 헤테로환 고리는 5 원(member)을 갖는 것인 방법.
  40. 청구항 39에 있어서, 상기 헤테로환 고리는 옥소로 치환된 것인 방법.
  41. 청구항 39에 있어서, 상기 헤테로환 질소는 비치환된 것인 방법.
  42. 청구항 39에 있어서, 상기 헤테로환 질소는 메틸로 치환된 것인 방법.
  43. 청구항 39에 있어서, 상기 헤테로환 고리는 에틸아민으로 치환된 것인 방법.
  44. 청구항 38에 있어서, 상기 헤테로환 고리는 6 원을 갖고 비치환된 것인 방법.
  45. 청구항 27에 있어서, R7은 NH2인 것인 방법.
  46. 청구항 45에 있어서, R8은 C1 내지 C8 알킬인 것인 방법.
  47. 청구항 45에 있어서, R8은 에틸인 것인 방법.
  48. 청구항 45에 있어서, R8은 C4 내지 C8 알킬인 것인 방법.
  49. 청구항 45에 있어서, R8은 n-부틸인 것인 방법.
  50. 청구항 45에 있어서, R8은 이소-부틸인 것인 방법.
  51. 청구항 45에 있어서, R8은 페닐인 것인 방법.
  52. 청구항 45에 있어서, R8은 벤질인 것인 방법.
  53. 청구항 23에 있어서, 상기 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염은 식 V인 것인 방법.
  54. 청구항 53에 있어서, X는 플루오로이고 R11은 NH2인 것인 방법.
  55. 청구항 53에 있어서, X는 수소인 것인 방법.
  56. 청구항 55에 있어서, R11은 치환된 C5 내지 C6 탄소환 고리인 것인 방법.
  57. 청구항 55에 있어서, 상기 탄소환 고리는 5 원을 갖고 NH2로 치환된 것인 방법.
  58. 청구항 55에 있어서, 상기 탄소환 고리는 6 원을 갖고 NH2로 치환된 것인 방법.
  59. 청구항 55에 있어서, R11은 5-원의, 1개의 질소 원자를 갖는 비치환된 헤테로환 고리인 것인 방법.
  60. 청구항 55에 있어서, R11은 6-원의, 1개의 질소 원자를 갖는 비치환된 헤테로환 고리인 것인 방법.
  61. 식 IVa 또는 Va의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 아다만틴-비민감성 인플루엔자 A 감염의 치료 또는 예방 방법으로서:
    Figure pct00038

    상기 식에서 R12는 수소 및 메틸로부터 선택되고;
    R13은 H, C1 내지 C8 알킬, 또는 C1 내지 C8 알킬렌아민이고;
    n은 1 내지 2의 정수이고;
    R14는 NH2 및 NH(C1 내지 C4 알킬)로부터 선택되고;
    m은 1 내지 2의 정수인 것인 방법.
  62. 청구항 23 내지 61 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 2 이상의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  63. 청구항 20에 있어서, 상기 바이러스성 감염은 M2의 아만타딘-비민감성 변이를 갖는 인플루엔자 A인 것인 방법.
  64. 청구항 20 및 23 내지 63 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염은 M2의 아만타딘-비민감성 변이 S31N을 갖는 인플루엔자 A인 것인 방법.
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