KR20150093141A - 생약재의 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환 또는 신경질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
생약재의 추출물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환 또는 신경질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 적하수오, 지황, 원지 및 석창포의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 뇌질환 또는 신경질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 복합 추출물은 해마세포를 보호하고, 신경줄기세포의 증식력을 증가시키며, 타우 단백질의 과인산화를 저해하며, 동물 모델에서 뇌혈류량을 증가시키고, 뇌경색을 완화하며, 기억력, 인지능력 및 학습능력을 향상시키는 바, 뇌질환 또는 신경질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 적하수오, 지황, 원지 및 석창포의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 뇌질환 또는 신경질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
현대인에게 기억력은 급변하는 생활에서 그 중요성이 증대되고 있으며, 사회적으로 학습량이 많은 청소년에게서부터 노년에 이르기까지 주요 관심 대상이 되고 있다. 이러한 기능의 저하는 사회적으로 문제가 되고 있으며 노인 인구 비율증가 추세의 사회에서 치매와 같은 퇴행성 질병에 이완된 환자에 있어서는 사회생활 가능 여부에 있어서 기억력 저하가 매우 중요한 요소이기도 하다. 치매는 개인적으로나 사회적으로 삶의 질을 크게 떨어뜨리고 본인과 주변의 사람들을 불행하게 만드는 질환으로 암, 심장질환, 뇌졸중에 이어 노인 사망의 네 번째 원인이 되고 있다. 치매는 크게 알츠하이머성 치매와 혈관성 치매로 나누는데, 알츠하이머성 치매는 서구에서 많이 관찰되는 치매의 형태로 뇌의 특정 부위에 베타 아밀로이드가 축적되어 콜린성 뉴런이 파괴되어 나타나는 병이다. 혈관성 치매는 고혈압, 뇌졸중, 고지혈증 등으로 인해 뇌로 가는 혈관의 이상으로 허혈 상태가 발생하여 해마 및 변연계통의 신경이 사멸하므로 나타나는 치매로 서구에서 보다는 동양에서 많이 나타나기 때문에 연구가 덜 되어있는 실정이다. 이들 두 치매의 형태가 원인은 다르지만 결과적으로 기억력 전달 신경물질로 알려진 아세틸콜린의 작용을 감소시켜 기억력에 손상을 가져온다는 부분에서는 동일한 기전을 가진다.
최근 치매 등으로 인해 저하된 인지기능 및 학습기능을 개선시키고 향상시키는 다양한 치료전략을 수립하고 효과적인 약물을 개발하고자 하는 노력이 시도되고 있다. 현재까지 개발된 기억력 개선 약물들에는 아세틸콜린 합성전구체 (acetylcholine precursor), 수용체 활성제(Receptor agonist), 아세틸콜린분해 억제제 (Acetylcholine esterase inhibitor) 등이 있다. 그러나 현재까지는 알츠하이머 질환의 근본적인 발병원인을 치료할 수 있는 치료제는 개발되어 있지 않으며, 일반적인 치료제로서 사용 가능한 것으로는 아세틸콜린 에스테라제 저해제인 화이자사의 아리셉트(Aricept), 노바티스사의 엑셀론(Exelon), 그리고 얀센사의 레미닐(Reminyl)과 최근에 미국 FDA로부터 허가를 받은 NMDA 수용체의 길항제 기전의 룬드벡사의 에빅사(Ebixa: Memantine)가 있다. 그러나 아세틸콜린 에스테라제 저해제의 경우는 감퇴된 인지 능력을 개선해 줄 뿐 알츠하이머 질환의 근본적인 발병 원인을 치료하지는 못한다. 또한, 단지 일부 환자의 경우에서 일시적인 증세 완화 효과를 보이며, 그 약효가 오래 지속되지 못하므로 근본적인 치료제라 하기 어렵다. 또한 질환의 특성상 장기 복용을 요하게 되는데, 상기 의약품들의 경우 간 독성, 구토, 식욕감퇴를 비롯한 여러 가지 부작용을 수반하는 것 또한 문제점으로 드러나고 있다. 따라서 질환의 진행 과정을 막아줄 수 있는 치료제의 개발이 시급한 과제가 되고 있다. 이를 위해서 많은 다국적 제약회사들이 이 분야에 대한 연구 개발에 막대한 투자를 하고 있으며 특히 알츠하이머 질환의 근본적인 발병 원인으로 추정되고 있는 40여개의 아미노산으로 구성된 베타 아밀로이드의 생성량을 감소시키는 베타 또는 감마 시크리테아제 저해제의 개발이 그 주종을 이루고 있다. 국내의 경우 알츠하이머 질환에 대한 기초 연구는 어느 정도 이루어지고 있으나 치매 치료제 개발 그 자체의 경우는 거의 전무한 실정이라고 여겨진다.
이에, 본 발명자들은 뇌질환 및 신경질환을 효과적으로 치료할 수 있는 치료제를 개발하기 위하여 생약재를 탐색한 결과, 적하수오, 지황, 원지 및 석창포의 복합 추출물이 해마세포를 보호하고, 신경줄기세포의 증식력을 증가시키며, 타우 단백질의 과인산화를 저해하는 것을 확인하였으며, 동물 모델에서 뇌혈류량을 증가시키고, 뇌경색을 완화하며, 기억력, 인지능력 및 학습능력을 향상시키는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 일 양상은 적하수오, 지황, 원지 및 석창포의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 뇌질환 또는 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양상은 적하수오, 지황, 원지 및 석창포의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 뇌질환 또는 신경질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물 및 식품용 조성물을 포함한다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 유효성분으로서 “적하수오”는 박주가리 (Asclepiadacease)과의 Polygonum multiflorum 의 뿌리를 건조한 것이다. 또한, 본 발명의 유효성분으로서 “지황”은 현삼과의 지황( Rehmannia glutinosa)의 뿌리를 건조한 것이다. 본 발명의 유효성분으로서 “원지”는 쌍떡잎식물 쥐손이풀목 원지과의 여러해살이풀로 학명은 Polygala tenuifolia이다. 또한, 본 발명의 유효성분으로서 “석창포”는 외떡잎식물 천남성목 천남성과의 여러해살이풀로 학명은 Acorus gramineus이다.
본 발명에 따른 복합추출물은 하기에 따른 방법에 의하여 추출될 수 있다. 먼저 적하수오, 지황, 원지 및 석창포를 정량 후 고압살수 세척한다. 세척된 원료를 혼합한 후 적당한 양의 용매를 첨가하여 추출한다. 추출은 실온에서 함침하거나 가온할 수 있다. 바람직하게는 열수 추출한다. 상기 용매는 물, 탄소수 1 내지 5의 알코올, 아세톤, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 클로로포름, 헥산, 디에틸에테르, 1,3-부틸렌 글리콜 및 이들의 혼합 용매일 수 있으며, 바람직하게는 정세수일 수 있다. 상기 추출액에 농축 또는 여과하는 단계를 추가로 처리할 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 상기 적하수오, 지황, 원지 및 석창포 배합비는 중량 기준 1~20:0.5~10:0.1~5:0.1~5일 수 있다. 더욱 바람직하게는 1~10:1~5:0.5~3:0.5~3일 수 있으며, 가장 바람직하게는 5.1:1.9:1.5:1.5 일 수 있다.
본 발명에 따른 복합 추출물은 해마세포를 보호하고, 신경줄기세포의 증식력을 증가시키며, 타우 단백질의 과인산화를 저해하며, 동물 모델에서 뇌혈류량을 증가시키고, 뇌경색을 완화하며, 기억력, 인지능력 및 학습능력을 향상시키는 바, 뇌질환 또는 신경질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서 본 발명의 적하수오, 지황, 원지 및 석창포의 복합 추출물은 뇌질환 또는 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 이용될 수 있다.
상기 뇌질환은 중풍, 뇌졸중, 뇌일혈, 뇌경색, 외상성 뇌손상, 쇼크 뇌손상, 저산소성 뇌손상, 허혈성 뇌질환, 또는 퇴행성 뇌질환일 수 있다.
또한, 상기 신경질환은 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌졸중, 헌팅턴병, 크루츠펠트-제이야콥병, 픽병, 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 파킨스-ALS-치매 복합증, 윌슨병, 다발성 경화증, 진행성 핵상 신경마비 (progressivesupranuclear palsy), 경도 인지장애 또는 간질일 수 있다.
특히, 상기 조성물이 식품 조성물로 이용되는 경우, 두뇌 또는 인지 기능의 증진을 위하여 사용될 수 있으며, 이러한 두뇌 또는 인지 기능은 기억력, 사고력, 이해력, 계산능력, 학습능력, 판단력 또는 집중력일 수 있다.
또한, 상기 뇌질환 또는 신경질환은 기억 장애, 인지장애 또는 학습장애일 수 있으며, 이러한 기억, 인지, 학습장애는 다양한 원인 및 환경에 의할 수 있으며, 그 원인을 제한하지 않는다. 예를 들면, 노화, 알쯔하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병, 우울증, 노화, 두부 외상, 뇌졸증, CNS 저산소증, 뇌 허혈증, 뇌염, 건망증, 외상성 뇌손상, 저혈당증, 베르니케 코르사코프 신드롬, 약물중독, 뇌전증, 간질, 해마경화증, 두통, 뇌 노쇠증, 치매, 전측두엽 변성, 종양, 정상뇌압수두증, HIV, 뇌혈관성질환, 뇌신경질환, 심혈관계 질환, 기억상실, 방사능 노출, 대사성 질환, 갑상선 기능 저하증, 경도인지장애, 인지 결핍 및 주의력 결핍에 의한 기억장애, 인지장애 또는 학습장애 일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 상기 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화되는 것이 바람직하다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 상기 조성물의 바람직한 투여량은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg 범위 내이다. 용어 "약학적 유효량"은 기억장애, 인지장애 또는 학습장애를 예방 또는 치료하는데 충분한 양을 의미한다.
상기 약학적 조성물은 당해 당업자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 양상은 상기 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 뇌질환 또는 신경질환의 예방 또는 개선용 식품용 조성물 및 두뇌 또는 인지 기능의 증진을 위한 식품 조성물을 제공한다. 상기 두뇌 또는 인지 기능은 기억력, 사고력, 이해력, 계산능력, 학습능력, 판단력 또는 집중력일 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 복합 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량 %로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있으나, 이는 당업자에 의해 제품에 맞게 용이하게 결정될 수 있다.
상기 식품 조성물은 상기 복합 추출물 이외에도 식품학적으로 허용가능한 식품보조 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 정제, 캡슐제, 환제, 액제등의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 식품조성물은 필수 성분으로서 상기 복합 추출물을 함유하는 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 성분 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 추출물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에 따른 복합 추출물은 해마세포를 보호하고, 신경줄기세포의 증식력을 증가시키며, 타우 단백질의 과인산화를 저해하며, 동물 모델에서 뇌혈류량을 증가시키고, 뇌경색을 완화하며, 기억력, 인지능력 및 학습능력을 향상시키는 바, 뇌질환 또는 신경질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 복합 추출물의 제조 공정을 모식화한 도이다.
도 2는 적하수오(A)와 복합 추출물(B)의 주된 기능 성분에 대한 고속액체크로마토그래피 분석 결과이다. 분리는 Luna C18(2) 컬럼 (Phenomenex Inc., Torrance, CA)을 사용하였다.
도 3은 해마세포 HT22에 대한 복합 추출물의 보호 효과를 나타낸 도이다.
도 4는 신경줄기세포의 증식력에 대한 복합 추출물의 효과를 나타낸 도이다.
도 5는 대뇌겉질에 대한 복합 추출물의 타우 단백질 과인산화 저해 효과를 나타낸 도이다.
도 6은 복합 추출물의 중간대뇌동맥부위의 뇌혈류에 미치는 효과를 나타낸 도이다.
도 7은 복합 추출물이 광유도혈전증모델의 뇌경색과 부종에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 8은 복합 추출물의 식이가 실험동물의 몸무게에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 9는 복합 추출물이 수중미로분석의 총 이동거리에 미치는 효과를 나타낸 도이다.
도 10은 복합 추출물이 수영 속도에 미치는 효과를 나타낸 도이다.
도 11은 복합 추출물이 숨겨진 프랫폼을 찾은 시간에 미치는 효과를 나타낸 도이다.
도 12는 복합 추출물이 수동회피반응 검사의 지연시간에 미치는 효과를 나타낸 도이다.
도 13은 복합 추출물이 치매모델에서의 수행능력에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 2는 적하수오(A)와 복합 추출물(B)의 주된 기능 성분에 대한 고속액체크로마토그래피 분석 결과이다. 분리는 Luna C18(2) 컬럼 (Phenomenex Inc., Torrance, CA)을 사용하였다.
도 3은 해마세포 HT22에 대한 복합 추출물의 보호 효과를 나타낸 도이다.
도 4는 신경줄기세포의 증식력에 대한 복합 추출물의 효과를 나타낸 도이다.
도 5는 대뇌겉질에 대한 복합 추출물의 타우 단백질 과인산화 저해 효과를 나타낸 도이다.
도 6은 복합 추출물의 중간대뇌동맥부위의 뇌혈류에 미치는 효과를 나타낸 도이다.
도 7은 복합 추출물이 광유도혈전증모델의 뇌경색과 부종에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 8은 복합 추출물의 식이가 실험동물의 몸무게에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 9는 복합 추출물이 수중미로분석의 총 이동거리에 미치는 효과를 나타낸 도이다.
도 10은 복합 추출물이 수영 속도에 미치는 효과를 나타낸 도이다.
도 11은 복합 추출물이 숨겨진 프랫폼을 찾은 시간에 미치는 효과를 나타낸 도이다.
도 12는 복합 추출물이 수동회피반응 검사의 지연시간에 미치는 효과를 나타낸 도이다.
도 13은 복합 추출물이 치매모델에서의 수행능력에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 복합 추출물의 제조
적하수오, 지황, 원지 및 석창포의 복합 추출물을 하기 표 1과 같이 배합하였다.
| 학약명 | 학명 | 배합비 |
| 적하수오 | Polygonum multiflorum | 5.1% |
| 지황 | Rehmannia glutinosa | 1.9% |
| 원지 | Polygala tenuifolia | 1.5% |
| 석창포 | Acorus gramineus | 1.5% |
| 정제수 | 90.0% | |
| 총합계 | 100% |
입고검사에서 합격된 원료들은 상기 배합비대로 정량 후 고압살수 세척하였다. 세척된 원료를 혼합하고 원료 중량의 9배액의 정제수를 투여한 후 120±5℃에서 4시간 이상 열수 추출하고 70±5℃에서 brix 20% 이상으로 저온 진공 농축하였다. 농축이 끝난 농축액은 분무건조기에서 투입온도 180±5℃, 배출온도 105±5℃의 조건에서 건조한 후 건조물을 분쇄하여 분말을 제조하였다. 도 1에서는 본 발명의 복합 추출물의 제조 공정도를 나타내었다.
실시예
2: 복합 추출물의 고속액체 크로마토그래피(
HPLC
) 분석
복합 추출물에서 적하수오의 기능성 표지물질인 2,3,5,4'-테트라하이드록시스틸벤 -2-O-β-D-글루코시드 (2,3,5,4'-tetrahydoxystilbene-2-O-β-D-glucoside)인 스틸벤글루코시드 (stilbeneglycoside)의 함량을 비교하였으며, 그 결과를 도 2 및 하기 표 2에 나타내었다.
| 성분 | 함량 (mg/100 mg 추출물) | |
| 적하수오 | 복합 추출물 | |
| 2,3,5,4'-tetrahydoxystilbene-2-O-β-D -glucoside (7.813) |
9.92 ± 1.68 | 6.80 ± 0.58 |
도 2 및 상기 표2에 나타난 바와 같이, 적하수오로부터 순수 분리한 스틸벤글루코시드의 유지시간(retention time)은 7.813분이었으며 상관값은 모두 0.999 이상으로 매우 높았다. 복합 추출물의 스틸벤글루코시드의 함량은 6.80%였다.
실시예
3: 복합 추출물의 신경세포의 생존과 증식에 미치는 효과의 확인
3-1: 해마세포
HT22
에 대한 보호 작용의 확인
기억력 증진 및 인지기능 개선과 관련된 해마세포에 대한 복합 추출물의 보호기능을 살펴보기 위하여 해마세포 HT22세포에 글루타메이트 (glutamate)를 처리하여 글루타메이트독성 (excitotoxicity)에 대한 복합 추출물의 효과를 살펴보았다. 구체적으로, HT22세포에 상기 실시예 1에서 제조한 복합추출물을 0.01, 0.1, 1 및 10㎍/ml 농도로 24시간 전처리 한 후 글루타메이트에 의해 유도된 세포독성을 세포의 성장 및 증식력 분석에 사용하는 세포생존검사(MTT)와 세포손상에 대한 검사 방법인 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase, LDH) 분석을 통해 확인하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 글루타메이트 처리는 대조군에 비해 세포생존율이 40% 정도 감소하였으나, 본 발명의 복합 추출물의 처리에 따라 농도 의존적으로 세포생존율이 증가하였으며, 젖산탈수소효소분석의 결과도 억제되었다.
3-2: 신경줄기세포주의 증식력에 대한 효과의 확인
중추신경계의 기능 회복에 중요한 기능을 하는 C17.2 신경줄기세포 (neural progenitor cells, NPCs)를 이용하여 복합 추출물에 따른 증식효과를 세포생존분석 (MTT assay)를 통해 알아보았다. 구체적으로 C17.2 신경줄기세포에 상기 실시예 1에서 제조한 복합 추출물을 농도별로 24시간 전처리한 후, 세포생존분석을 수행하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 복합 추출물 10 ng/ml~10 μg/ml의 농도에서 세포증식이 유의성 있게 증가하였다.
실시예 4: 타우 ( Tau ) 단백질 과인산화에 대한 복합추출물의 저해 작용의 확인
타우 단백질의 과인산화는 퇴행성 신경질환 중 하나인 알츠하이머병의 원인으로 알려져 있다. 복합 추출물이 타우 과인산화 저해 효능을 가지는지를 대뇌겉질을 이용한 생체밖 시험계 (ex vivo system)를 통해 알아보았다. LiCl은 GSK3β 저해제로 실증 대조군으로 사용하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 대뇌겉질에 대해 본 발명의 복합 추출물 1 mg/ml을 처리하였을 때 GSK3β(+)에 비해 인산화된 타우의 발현이 현저히 감소되었다. 즉, 본 발명의 복합 추출물이 타우 단백질 과인산화 저해 효능이 있음을 관찰할 수 있었다.
실시예
5:
뇌혈류
증강에 대한 복합 추출물의 효과의 확인
뇌혈류 감소로 인해 뇌의 대사가 감소되고 이로 인해 인지기능이 저하되는 것이 알려져 있으며 뇌혈류를 증가시키는 활동이나 약물은 기억력과 인지기능에 긍적적인 효과를 주는 것으로 알려져 있다. 실험동물(C57BL/6J 마우스)의 넙다리정맥을 통하여 상기 실시예 1에서 제조한 복합 추출물을 3, 10, 30, 100, 300 및 1000 μg을 천천히 주입하면서 뇌혈류측정기 (PeriFlux Laser Doppler Flowmetry System)를 사용하여 중간대뇌동맥(middle cerebral artery) 부위의 뇌혈류를 측정하였으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 복합 추출물의 농도 의존적으로 뇌혈류량이 30 % 이상 유의하게 증가하였다.
실시예 6: 복합 추출물의 광유도혈전증 ( photothrombosis )에 의한 뇌경색 완화 효과의 확인
뇌경색과 같은 혈관성 중추신경계 질환은 기억력과 인지능력과 매우 밀접한 연관성을 가지고 있으며 이는 보다 심각한 치매 등으로 발전할 가능성이 매우 높으므로 광유도혈전증 마우스모델을 이용하여 복합 추출물의 효과를 살펴보았다. 상기 실시예 1에서 제조한 복합 추출물 500㎎/㎏을 실험동물(C57BL/6J 마우스)에 매일 1번씩 3일간 경구 투여하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 도 7에 나타난 바와 같이, 본 발명의 복합 추출물 처리군이 대조군에 비해 뇌경색 부위가 현저히 감소하였으며 부종 또한 유사하게 감소하였다.
실시예 7: 복합 추출물이 정상동물의 기억력과 인지기능의 개선에 미치는 효과의 확인
7-1: 복합 추출물의 유해성 검사
6주령의 실험동물(C57BL/6 마우스)에 100 mg/kg 및 500 mg/kg의 상기 실시예 1에서 제조한 복합 추출물을 2주간 경구투여 하는 동안 몸무게를 측정하였으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타난 바와 같이, 본 발명의 복합 추출물 처리군은 대조군 (vehicle)과 비교하여 유의적 차이는 보이지 않았다. 즉 추출물이라는 특징으로 인해 높은 농도를 사용하였으나 본 발명의 복합 추출물에서 식이로 인한 유해성을 보이지 않았다.
7-2: 복합 추출물이 기억 및 학습능력에 미치는 효과
복합 추출물의 식이가 기억과 학습능력에 미치는 영향을 검증하기 위하여 수중미로분석 (Morris water maze analysis)을 수행하였다. 기억력과 인지기능의 개선에 대한 행동양식 검사로서 수중미로분석법 (Morris water maze analysis)을 사용하는데 이는 공간기억력 (spatial memory)과 학습능력을 조사하는 행동학적 검사로 해마가 정상적인 경우 학습에 따라 실험동물은 숨겨진 플랫폼 (platform)을 쉽게 찾아가는 반면, 인지가 손상된 개체의 경우 목표를 찾지 못하고 방황하게 된다.
총 2주간 식이를 실시하였으며, 실험동물을 원형 풀의 네 방위에 임의적으로 놓은 후 숨겨진 플랫폼을 찾아나가는 훈련을 추적시스템 (image tracking system)을 통하여 수행시간, 목표물 방문 회수 등 결과를 수집하며 하루 6차례 총 5일 동안 실시하였다. 결과는 도 9, 10, 및 11에 나타내었다.
도 9 및 도 10에 나타난 바와 같이, 본 발명의 복합 추출물 처리군은 훈련기간 동안 총 이동거리 (distance moved)와 수영속도 (velocity)에는 군간의 유의성을 보이지 않아 움직임이나 운동능력에 이상이 없음을 알 수 있었다. 5일간의 훈련을 통해 총 이동거리와 숨겨진 플랫폼에 도달하는 시간은 점차 감소함을 보여 질병 유도 동물모델이나 해마손상 동물과 달리 숨겨진 프랫폼을 인지하고 기억하고 있었다. 최종적으로 목표물을 찾는 지연시간 (latency time)의 경우, 도 11에 나타난 바와 같이, 본 발명의 복합 추출물을 투여한 군이 숨겨진 플랫폼을 유의성 있게 빠르게 찾는바, 복합 추출물이 공간지각능력 및 인지기능을 향상시킴을 알 수 있었다.
7-3: 복합 추출물이 단기학습과 기억에 미치는 효과
단기학습과 기억 (short-term learning and memory)을 관찰하기 위하여 2주간의 복합 추출물을 섭취시킨 후, 수동회피반응 검사 (passive avoidance test)를 시행하였다. 수동회피반응검사법(Passive avoidance test)은 해마에 의존적인 단기학습과 기억 (short term learning & memory)을 확인해 볼 수 있는 실험이다. 밝은 방에서 어두운 방으로 넘어가는 시간을 측정하고 인지기능이 손상된 경우 잠재시간이 현저하게 감소하며 기억 유지를 측정할 수 있다
구체적으로, 수동회피반응검사법은 실험동물이 어두운 공간을 선호하는 습성을 이용한 행동학적 검사법으로서, 바닥에 전류가 흐를 수 있는 그리드가 있는 칸막이로 나누어진 상자에서 행하였다. 훈련 날에 밝은 구획에 동물을 넣으면 어두운 구획으로 들어가게 되며 이때 자동적으로 문이 닫혀 0.25 mA, 2초간 전기충격을 주었다. 훈련 후 1일과 6일후에 실험을 진행하는데 조명이 켜진 구획에 실험동물을 넣은 후 300초 동안 어두운 구획으로 넘어가 문이 닫히는 시간 (cross-over latency)을 측정하였다. 밝은 구획에서 300초의 시간을 버티는 동물은 학습 및 기억이 증진되었음을 의미한다. 결과를 도 12에 나타내었다.
도 12에 나타난 바와 같이, 훈련 날에는 모든 그룹의 실험동물들이 어두운 방으로 들어가 전기충격을 받았으며, 그룹간의 지연시간 (cross-over latency time)에는 차이가 없었다. 훈련 후 1일에는 본 발명의 복합 추출물을 투여한 군에서 대조군에 비해 지연시간이 유의적으로 증가되어 단기기억 향상에 도움을 줌을 알 수 있다.
실시예 8: 복합 추출물이 기억력 및 인지기능 감퇴모델의 기능개선에 미치는 효과
실험동물(C57BL/6J 마우스)에 Aβ25-35 단편을 뇌실내로 주입 (intracerebroventricular injection, icv) 하여 4주후 뇌에 Aβ 펩타이드가 축적되면서 인지기능 저하 증상이 나타나도록 하였다. 성립된 인지기능 저하 동물모델에 상기 실시예 1에서 제조한 복합 추출물 100 mg/kg, 500 mg/kg를 매일 한차례 일정한 시간인 오전 10 시경에 4주간 경구투여 한 후, 기억력 행동검사인 수중미로분석을 시행하였으며, 그 결과를 도 13에 나타내었다.
도 13에 나타난 바와 같이, 본 발명의 복합 추출물을 투여한 군에서 농도 의존적으로 학습수행에 유의한 증진효과가 관찰되었다.
Claims (6)
- 적하수오, 지황, 원지 및 석창포의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 뇌질환 또는 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 적하수오, 지황, 원지 및 석창포는 중량 기준 1~20:0.5~10:0.1~5:0.1~5의 비율로 배합되며, 상기 뇌질환 또는 신경질환은 뇌경색, 허혈성뇌질환, 알츠하이머병, 기억장애, 인지장애, 및 학습장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 복합 추출물은 적하수오, 지황, 원지 및 석창포를 물, 탄소수 1 내지 5의 알코올, 아세톤, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 클로로포름, 헥산, 디에틸에테르, 1,3-부틸렌 글리콜 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 용매로 추출한 것을 특징으로 하는, 뇌질환 또는 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 적하수오, 지황, 원지 및 석창포의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 뇌질환 또는 신경질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서, 상기 적하수오, 지황, 원지 및 석창포는 중량 기준 1~20:0.5~10:0.1~5:0.1~5의 비율로 배합되며, 상기 뇌질환 또는 신경질환은 뇌경색, 허혈성뇌질환, 알츠하이머병, 기억장애, 인지장애, 및 학습장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 식품 조성물.
- 청구항 3에 있어서, 상기 복합 추출물은 적하수오, 지황, 원지 및 석창포를 물, 탄소수 1 내지 5의 알코올, 아세톤, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, 클로로포름, 헥산, 디에틸에테르, 1,3-부틸렌 글리콜 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 용매로 추출한 것을 특징으로 하는, 뇌질환 또는 신경질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 적하수오, 지황, 원지 및 석창포의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 두뇌 또는 인지 기능의 증진을 위한 식품 조성물로서, 상기 적하수오, 지황, 원지 및 석창포는 중량 기준 1~20:0.5~10:0.1~5:0.1~5의 비율로 배합되는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 두뇌 또는 인지 기능은 기억력, 사고력, 이해력, 계산능력, 학습능력, 판단력 또는 집중력인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
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