KR20150090261A

KR20150090261A - 만성 편두통 예방을 위한 보툴리눔 독소 투약 섭생

Info

Publication number: KR20150090261A
Application number: KR1020157019453A
Authority: KR
Inventors: 캐서린 씨. 터클; 쉬나 케이. 오로라; 데이비드 더블유. 도딕; 미첼 에프. 브린
Original assignee: 알러간, 인코포레이티드
Priority date: 2010-03-30
Filing date: 2011-03-29
Publication date: 2015-08-05
Also published as: MY156827A; NZ602983A; JP2013523753A; US11819541B2; IL222192A0; MX2012011227A; US9764011B2; DK2552475T3; US8501195B2; CA2794782A1; IL222192A; US20140030248A1; BR112012024920B1; US20160175409A1; US8936790B2; EP3311831A1; IL244154A0; EP4140499A1; CY1117910T1; US20200000892A1

Abstract

두통과 같은 질환은 이런 질환, 예를 들면, 편두통을 앓는 환자에 보툴리눔 독소의 투여에 의해 치료될 수 있다. 합동된 고정된 위치/고정된 복용량 및 옵션은 통증 가변 용량을 추종하고, 그리고 만성 편두통을 앓는 환자에 대한 보툴리눔 독소 투여의 임상적 유효성을 최적화하기 위한 주사 위치 패러다임이 개시된다. 주사 일정은 7가지 머리/목 근육, 다시 말하면, 전두근, 추미근, 비근근, 후두근, 측두근, 승모근 및 경부 척추 측방근 전역에서 31-39개 위치 내로 고정된-위치, 고정된-복용량 주사 섭생을 이용한 155 U의 최소 복용량을 필요로 한다.

Description

만성 편두통 예방을 위한 보툴리눔 독소 투약 섭생{BOTULINUM TOXIN DOSAGE REGIMEN FOR CHRONIC MIGRAINE PROPHYLAXIS}

관련된 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2010년 3월 30일자 제출된 U.S. 특허가출원 제61/319,230호, 그리고 2010년 4월 2일자 제출된 제61/320,667호에 우선권을 주장하고, 이들 모두 전체로서 참고문헌으로 편입된다.

기술 분야

본 발명의 구체예는 다양한 질환의 치료, 구체적으로 보툴리눔 신경독소 (botulinum neurotoxin)를 이용하는 주사 투여 프로토콜에 관계한다.

배경 기술

보툴리눔 독소는 다양한 질환을 치료하는데 이용될 수 있는 것으로 알려져 있다. 실례에는 1998년 2월 3일자 허여된 U.S. 특허 제5,714,468호 (편두통); 2005년 1월 18일자 제출된 공개된 U.S. 특허 출원 제2005019132호 (두통), 일련 번호 11/039,506; 2004년 2월 26일자 제출된 공개된 U.S. 특허 출원 제20050191320호 (약물 과용 두통), 일련 번호 10/789,180; 그리고 2010년 10월 12일자 허여된 U.S. 특허 제7,811,587호 (신경정신병적 질환)가 포함되고, 이들 모두 전체로서 참고문헌으로 편입된다.

보툴리눔 독소로 치료될 수 있는 질환의 실례는 미국에서 전체 인구의 1.3% 내지 2.4%에 영향을 주고 일차 만성 매일 두통의 가장 일반적인 타입으로 간주되는 무력화 두통 질환인 만성 편두통 (CM)이다. CM은 괴로움, 무능력, 그리고 약물 과용과 연관되고, 그리고 CM 환자 중에서 단지 1/3만 두통 예방적 약물을 이용한다. CM을 앓는 환자에 대한 극소수의 두통 예방적 치료제가 조사되었다. 따라서 이러한 병을 치료하기 위한 최적화되고 표적화된 방법, 특히, CM을 치료하기 위해 보툴리눔 독소를 이용하기 위한 특정하고 용이한 주사와 투약 패러다임이 여전히 요구된다.

보툴리눔 독소로 치료가 가능한 다른 질환은 약물 과용 두통 질환 (MOU)이다. 이것은 즉효 약물의 억제할 수 없고 예측가능한 이용으로 매일 또는 거의 매일 두통으로 특징되는 자립적, 주기적, 두통 약물 사이클로서 보고되었다. MOH의 존재를 뒷받침하는 증거는 의학 문헌에서 광범위하게 공개된다.

요약

한 구체예에서, 본 발명은 만성 편두통을 앓는 환자에서 두통을 예방적으로 치료하기 위한 방법을 교시하고, 상기 방법은 편두통을 앓는 환자의 전두근, 추미근, 비근근, 후두근, 측두근, 승모근 및 경부 척추 측방근에 보툴리눔 신경독소의 국부 투여로 본질적으로 구성되고, 여기서 보툴리눔 신경독소는 4개의 주사 위치 사이에 분할된 약 20 단위로 전두근에; 2개의 주사 위치 사이에 분할된 약 10 단위로 추미근에; 1개의 주사 위치에 약 5 단위로 비근근에; 6개의 주사 위치 사이에 분할된 약 30 단위 내지 8개의 주사 위치 사이에 분할된 약 40 단위로 후두근에; 8개의 주사 위치 사이에 분할된 약 40 단위 내지 10개의 주사 위치 사이에 분할된 50 단위로 측두근에; 6개의 주사 위치 사이에 분할된 약 30 단위 내지 10개의 주사 위치 사이에 분할된 약 50 단위로 승모근에, 그리고 4개의 주사 위치 사이에 분할된 약 20 단위로 경부 척추 측방근에 투여되고, 여기서 보툴리눔 신경독소는 31 내지 39개의 주사 위치에 주사된다.

상세한 설명

일정한 구체예에서, 본 발명의 구체예에 따라서 이용된 보툴리눔 독소의 복용량은 근육을 마비시키는데 이용되는 보툴리눔 독소의 양보다 적은데, 그 이유는 본 발명의 구체예에 따른 방법의 의도가 근육을 마비시키는 것이 아니라 근육 내에 또는 위에, 또는 피부 내에 또는 아래에 위치하는 감각 뉴런 (sensory neuron)으로부터 통증 감각 출력을 감소시키는 것이기 때문이다.

본 명세서에서 하기 정의가 적용된다:

"약"은 대략 또는 거의를 의미하고, 그리고 본 명세서에서 진술된 수치 값 또는 범위의 맥락에서, 언급된 또는 청구된 수치 값 또는 범위의 ±10%를 의미한다.

"완화"는 통증, 두통 또는 두통의 증상의 발생에서 감소를 의미한다. 따라서 완화는 일부 감소, 유의미한 감소, 거의 완전한 감소, 그리고 완전한 감소를 포함한다. 완화 효과는 환자에 클로스트리듐성 독소의 투여후 1 내지 7일 동안, 또는 때때로 그 후에 임상적으로 나타나지 않을 수도 있다.

"보툴리눔 독소"는 천연, 재조합, 또는 변형된 순수한 독소 또는 복합체로서 보툴리눔 신경독소를 의미하고, 그리고 보툴리눔 독소 타입 A, 타입 B, 타입 C₁, 타입 D, 타입 E, 타입 F, 그리고 타입 G를 포함한다. 본 명세서에서, 상기 용어는 비-신경독소, 예를 들면, 세포독성 보툴리눔 독소 C₂와 C₃을 배제한다.

"국부 투여"는 비-전신 루트에 의해, 환자에서 근육 또는 피하 위치에 또는 이의 부근에 제약학적 작용제의 투여를 의미한다. 따라서 국부 투여는 전신 투여 루트, 예를 들면, 정맥내 또는 경구 투여를 배제한다.

"주변 투여"는 국부 투여와 대조적으로, 증상 위치로부터 떨어진 위치에 투여를 의미한다.

"MOU"는 약물 과용 두통 또는 약물 과용 두통 질환을 의미한다.

"치료하는" 또는 "치료"는 적어도 하나의 증상 (가령, 두통 통증)을 일시적으로 또는 영구적으로 완화시키는 (또는 제거하는) 것을 의미한다. 이것은 두통의 적어도 하나의 증상을 예방하기 위한 예방적 적용을 포함할 수 있다.

본 명세서에서는 보툴리눔 신경독소에 대한 투여 패러다임의 구체예가 개시된다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 예로써, CM, MOU, ND 등을 비롯한 다양한 질환을 치료하기 위한 보툴리눔 독소의 특정한 주사 위치와 투여량을 포함할 수 있다. 본 발명의 일정한 구체예에서, 질환은 환자의 상반신 (upper torso) 내에 특정한 부위에 특정한 양 또는 범위의 양으로 독소의 근육내 투여에 의해 치료될 수 있다. 일정한 구체예에서, 이런 부위에는 예로써, 전방 또는 후방 위치 둘 모두에서 머리, 목, 한쪽 또는 양쪽 어깨가 포함될 수 있다. 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, 타입 B, 타입 C₁, 타입 D, 타입 E, 타입 F, 또는 타입 G, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 보툴리눔 신경독소는 재조합 방식으로 만들어진 보툴리눔 신경독소, 예를 들면, 대장균(E. coli)에 의해 생산된 보툴리눔 독소일 수 있다.

이에 더하여, 보툴리눔 신경독소는 변형된 신경독소, 다시 말하면, 천연 독소와 비교하여 아미노산 중에서 적어도 하나가 결실되거나, 변형되거나 또는 대체된 보툴리눔 신경독소일 수 있고, 또는 변형된 보툴리눔 신경독소는 재조합 생산된 보툴리눔 신경독소 또는 이의 유도체 또는 단편일 수 있다. 일정한 구체예에서, 변형된 독소는 목적되는 뉴런 또는 비-뉴런 세포에 대한 변경된 세포 표적화 능력 (cell targeting capability)을 갖는다. 이러한 변경된 능력은 보툴리눔 독소의 자연-발생 표적화 도메인 (targeting domain)을 비-보툴리눔 독소 표적 세포 내에 존재하는 비- 보툴리눔 독소 수용체에 대한 선택적 결합 능력 (selective binding activity)을 보이는 표적화 도메인으로 대체함으로써 달성된다. 표적화 도메인에 대한 이런 변형은 비-보툴리눔 독소 표적 세포 상에 존재하는 비-보툴리눔 독소 수용체 (표적 수용체)에 선택적으로 결합할 수 있는 변형된 독소 (재-표적화됨)를 발생시킨다. 비-보툴리눔 독소 표적 세포에 대한 표적화 활성을 갖는 변형된 보툴리눔 독소는 비-보툴리눔 독소 표적 세포 상에 존재하는 수용체에 결합하고, 세포질 내로 전위하고, 그리고 표적 세포의 SNARE 복합체에 대한 단백분해 효과 (proteolytic effect)를 발휘할 수 있다. 본질적으로, 효소 도메인을 포함하는 보툴리눔 독소 경쇄는 적절한 표적화 도메인을 선별함으로써 임의의 원하는 세포에 세포내 전달된다.

본 발명에 따른 이용을 위한 보툴리눔 독소는 진공 압력 하에 용기에서 동결건조되고 진공 건조된 형태로, 또는 안정된 액체로서 저장될 수 있다. 동결건조에 앞서, 보툴리눔 독소는 제약학적으로 허용되는 부형제, 안정제 및/또는 담체, 예를 들면, 알부민 등과 합동될 수 있다. 알부민을 내포하는 구체예에서, 알부민은 예로써, 인간 혈청 알부민 등일 수 있다. 동결건조된 물질은 환자에 투여되는 보툴리눔 독소를 내포하는 용액 또는 조성물을 산출하기 위해 적절한 액체, 예를 들면, 염수, 물 등으로 재구성될 수 있다.

본 발명의 구체예의 범위 내에 방법에 따라 투여된 보툴리눔 독소의 양은 심각도, 그리고 크기, 체중, 연령 및 치료에 대한 반응성을 포함하는 다른 다양한 환자 변수를 비롯하여, 치료되는 통증의 특유한 특징에 따라 변할 수 있다. 의사를 보도하기 위해, 전형적으로 약 1 단위 내지 약 25 단위의 보툴리눔 독소 타입 A (가령, 보톡스 (BOTOX)®)가 환자 치료 세션 마다, 주사 위치에 투여된다. 보툴리눔 독소 타입 A, 예를 들면, DYSPORT®의 경우에, 약 2 단위 내지 약 125 단위의 보툴리눔 독소 타입 A가 환자 치료 세션 마다, 주사 위치에 투여된다. 보툴리눔 독소 타입 B, 예를 들면, MYOBLOC®의 경우에, 약 40 단위 내지 약 1500 단위의 보툴리눔 독소 타입 B가 환자 치료 세션 마다, 주사 위치에 투여된다.

바람직하게는, BOTOX®의 경우에, 약 2 단위 내지 약 20 단위의 보툴리눔 독소 타입 A가 환자 치료 세션 마다 주사 위치에 투여된다; DYSPORT®의 경우에, 약 4 단위 내지 약 100 단위가 환자 치료 세션 마다 주사 위치에 투여된다; 그리고 MYOBLOC®의 경우에, 약 80 단위 내지 약 1000 단위가 환자 치료 세션 마다, 주사 위치에 투여된다.

더욱 바람직하게는, BOTOX®의 경우에, 약 5 단위 내지 약 15 단위의 보툴리눔 독소 타입 A; DYSPORT®의 경우에, 약 20 단위 내지 약 75 단위; 그리고 MYOBLOC®의 경우에, 약 200 단위 내지 약 750 단위가 각각, 환자 치료 세션 마다 주사 위치에 투여된다.

일반적으로, 본 명세서에서 개시된 본 발명의 방법에 따라서 환자에 투여하기 적합한 BOTOX®, DYSPORT® 또는 MYOBLOC®의 총량은 치료 세션 마다 각각, 약 300 단위, 약 1,500 단위 또는 약 15,000 단위를 초과하지 않아야 한다.

보툴리눔 독소의 치료 효과는 약 1개월 내지 5년 동안 지속될 수 있다.

본 발명의 구체예에서는 특정한 최소의 주사 횟수와 주사량으로 특정한 세트의 근육을 지향하는 표적화되고, 고정된 주사 패러다임을 제공하고, 그리고 선택된 근육의 특정한 부위에 추가의 보툴리눔 독소의 추가적/임의적 투여를 더욱 제공한다. 한 구체예에서, 고정된 용량 (다시 말하면, 포장 삽입물 또는 처방 정보에서 특정된 고정된 양과 위치에 따른 최소 투여량)의 보툴리눔 독소가 환자의 전두근, 추미근, 비근근, 후두근, 측두근, 승모근 및 경부 척추 측방근에 투여되고, 그리고 투여된 보툴리눔 독소의 총량이 보툴리눔 독소-내포 약제에 동반된 포장 삽입물 또는 처방 정보에서 지시된 바와 같은 최대 총 용량을 초과하지 않도록 가변 양의 추가적인 보툴리눔 독소가 4 또는 7가지 이하의 머리/목 부위에 더욱 추가될 수 있다. 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F와 G로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 보툴리눔 독소 타입 A는 선호되는 보툴리눔 독소이다. 보툴리눔 독소는 약 1 단위 내지 약 3,000 단위, 또는 약 2 단위 내지 약 2000 단위, 또는 약 5 단위 내지 약 1000 단위, 또는 약 10 단위 내지 약 500 단위, 또는 약 15 단위 내지 약 250 단위, 또는 약 20 단위 내지 약 150 단위, 또는 25 단위 내지 약 100 단위, 또는 약 30 단위 내지 약 75 단위, 또는 약 35 단위 내지 약 50 단위 등의 양으로 투여될 수 있고, 그리고 증상의 완화는 약 1개월 내지 약 5년 동안 지속될 수 있다.

한 구체예에서, 31개의 고정된-위치, 고정된-용량 (5 단위 마다) 주사로서 투여되는 155 단위의 BOTOX® (전형적으로, 재구성을 위한 무균, 진공-건조된 상태에서 0.5 mg의 인간 혈청 알부민 및 0.9 mg의 염화나트륨과의 클로스트리디움 보툴리늄(Clostridium botulinum) 타입 A 신경독소 복합체 100 단위로서 제공됨), 그리고 치료 사이클 마다 통증 추적 섭생을 이용한 최대 8개의 추가 주사 위치에서 임의적 40 단위의 복용량과 주사 패러다임 (39개까지의 주사 위치 및 195까지의 단위 총수)을 이용하는 방법이 개시된다. 총 복용량은 7가지 머리/목 근육 전역에 분할되고 12주마다 반복된다.

한 구체예에서, 편두통, 예를 들면, CM을 치료하는 방법은 7가지 머리/목 근육 전역에서 31개의 고정된 주사 위치에 보툴리눔 독소의 투여를 포함할 수 있다. 임의적으로, 개별 환자 요구를 충족시키기 위해, 3가지 특정한 근육 (여기서, 이들 3가지 근육은 상기 7가지 머리/목 근육의 부분집합이다) 내로 최대 8개의 추가 주사 위치에 통증 추적 섭생을 이용하여 투여되어 이들 3가지 근육에 대한 복용량/근육에서 융통성이 제공된다. 특정한 구체예에서, 최소 155 단위의 보툴리눔 독소 타입 A에서부터 약 195 단위까지의 보툴리눔 독소 타입 A가 본 명세서에서 개시된 특유한 주사 패러다임에 따라서 투여된다.

특정한 구체예에서, CM을 치료하는 방법은 CM 환자의 전두근, 추미근, 비근근, 후두근, 측두근, 승모근 및 경부 척추 측방근에 보툴리눔 신경독소의 국부 투여의 단계를 포함하고, 따라서 보툴리눔 신경독소는 4개의 주사 위치 사이에 분할된 약 20 단위로 전두근에; 2개의 주사 위치 사이에 분할된 약 10 단위로 추미근에; 1개의 주사 위치에 약 5 단위로 비근근에; 6개의 주사 위치 사이에 분할된 약 30 단위 내지 8개의 주사 위치 사이에 분할된 약 40 단위로 후두근에; 8개의 주사 위치 사이에 분할된 약 40 단위 내지 10개의 주사 위치 사이에 분할된 50 단위로 측두근에; 6개의 주사 위치 사이에 분할된 약 30 단위 내지 10개의 주사 위치 사이에 분할된 약 50 단위로 승모근에, 그리고 4개의 주사 위치 사이에 분할된 약 20 단위로 경부 척추 측방근에 투여되고, 따라서 투여된 보툴리눔 신경독소의 총량은 각각, 31 내지 39개의 주사 위치에 주사된 약 155 단위 내지 약 195 단위이다.

한 양상에서, 본 발명의 구체예는 보툴리눔 독소가 (a) 환자가 경험하는 두통의 횟수 (도 1 참고) 및 (b) 환자에 의한 급성 두통 통증 약물의 매일 이용 둘 모두를 감소시키기 위해 MOU 환자를 치료하는데 이용될 수 있다는 발견에 기초된다 (도 2). 특히, 보툴리눔 독소가 환자에 의한 최면성 통증 약물의 이용을 감소시키는데 이용될 수 있는 것으로 밝혀졌다 (도 3 참고).

추가적으로, 통증 완화 약물을 과용하는 환자는 보툴리눔 독소로 치료후 이런 약물의 이용에서 유의미한 감소를 경험하는 것으로 밝혀졌다 (도 4 참고). 또한, 트립탄 약물 과용 환자에서 트립탄 약물의 복용에서 유의미한 감소가 나타나는 것으로 밝혀졌다 (도 5 참고).

본 발명의 구체예는 또한, 해독 프로토콜의 일부로서 이용될 수 있는데, 여기서 급성 통증 약물이 끊어지는 환자는 보툴리눔 독소의 동시 투여에 의해 이러한 목적에서 도움을 받는다. 본 발명의 추가적인 구체예는 예로써, 등 통증, 신경병적 통증, 이질통증, 섬유근육통 등을 비롯한 다른 만성 통증 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.

한 구체예에서, MOU 환자를 치료하는 방법은 7가지 머리/목 근육 전역에서 31개의 고정된 주사 위치에 보툴리눔 독소의 투여를 포함할 수 있다. 임의적으로, 개별 환자 요구를 충족시키기 위해, 3가지의 특정한 근육 (여기서, 이들 3가지 근육은 상기 7가지 머리/목 근육의 부분집합이다) 내로 최대 8개의 추가 주사 위치에 통증 추적 섭생을 이용하여 투여되어 이들 3가지 근육에 대한 복용량/근육에서 융통성이 제공된다. 특정한 구체예에서, 최소 155 단위의 보툴리눔 독소 타입 A에서부터 약 195 단위까지의 보툴리눔 독소 타입 A가 본 명세서에서 개시된 특유한 주사 패러다임에 따라서 투여된다.

특정한 구체예에서, MOU를 치료하는 방법은 MOU 환자의 전두근, 추미근, 비근근, 후두근, 측두근, 승모근 및 경부 척추 측방근에 보툴리눔 신경독소의 국부 투여의 단계를 포함하고, 따라서 보툴리눔 신경독소는 4개의 주사 위치 사이에 분할된 약 20 단위로 전두근에; 2개의 주사 위치 사이에 분할된 약 10 단위로 추미근에; 1개의 주사 위치에 약 5 단위로 비근근에; 6개의 주사 위치 사이에 분할된 약 30 단위 내지 8개의 주사 위치 사이에 분할된 약 40 단위로 후두근에; 8개의 주사 위치 사이에 분할된 약 40 단위 내지 10개의 주사 위치 사이에 분할된 50 단위로 측두근에; 6개의 주사 위치 사이에 분할된 약 30 단위 내지 10개의 주사 위치 사이에 분할된 약 50 단위로 승모근에, 그리고 4개의 주사 위치 사이에 분할된 약 20 단위로 경부 척추 측방근에 투여되고, 따라서 투여된 보툴리눔 신경독소의 총량은 각각, 31 내지 39개의 주사 위치에 주사된 약 155 단위 내지 약 195 단위이다.

한 구체예에서, 우울증을 치료하는 방법은 7가지 머리/목 근육 전역에서 31개의 고정된 주사 위치에 보툴리눔 독소의 투여를 포함할 수 있다. 임의적으로, 개별 환자 요구를 충족시키기 위해, 3가지의 특정한 근육 (여기서, 이들 3가지 근육은 상기 7가지 머리/목 근육의 부분집합이다) 내로 최대 8개의 추가 주사 위치에 통증 추적 섭생을 이용하여 투여되어 이들 3가지 근육에 대한 복용량/근육에서 융통성이 제공된다. 특정한 구체예에서, 최소 155 단위의 보툴리눔 독소 타입 A에서부터 약 195 단위까지의 보툴리눔 독소 타입 A가 본 명세서에서 개시된 특유한 주사 패러다임에 따라서 투여된다.

특정한 구체예에서, 병든 환자에서 ND, 예를 들면, 우울증을 치료하는 방법은 상기 환자의 전두근, 추미근, 비근근, 후두근, 측두근, 승모근 및 경부 척추 측방근에 보툴리눔 신경독소의 국부 투여의 단계를 포함하고, 따라서 보툴리눔 신경독소는 4개의 주사 위치 사이에 분할된 약 20 단위로 전두근에; 2개의 주사 위치 사이에 분할된 약 10 단위로 추미근에; 1개의 주사 위치에 약 5 단위로 비근근에; 6개의 주사 위치 사이에 분할된 약 30 단위 내지 8개의 주사 위치 사이에 분할된 약 40 단위로 후두근에; 8개의 주사 위치 사이에 분할된 약 40 단위 내지 10개의 주사 위치 사이에 분할된 50 단위로 측두근에; 6개의 주사 위치 사이에 분할된 약 30 단위 내지 10개의 주사 위치 사이에 분할된 약 50 단위로 승모근에, 그리고 4개의 주사 위치 사이에 분할된 약 20 단위로 경부 척추 측방근에 투여되고, 따라서 투여된 보툴리눔 신경독소의 총량은 각각, 31 내지 39개의 주사 위치에 주사된 약 155 단위 내지 약 195 단위이다.

유의미하게는, 본 발명의 범위 내에 방법은 향상된 환자 기능을 제공할 수 있다. "향상된 환자 기능"은 감소된 통증, 침대에서 소모되는 감소된 시간, 증가된 보행, 더욱 건강한 태도, 더욱 다채로운 생활방식 및/또는 정상적인 근긴장 (muscle tone)에 의해 허용되는 회복과 같은 인자에 의해 측정된 향상으로서 정의될 수 있다. 향상된 환자 기능은 향상된 삶의 질 (QOL) 또는 건강-관련된 삶의 질 (HRQL)로 측정될 수 있다. QOL은 예로써, SF-12 또는 SF-36 건강 조사 스코어링 절차, 또는 편두통 특정한 삶의 질 질문표 (MSQ)를 이용하여 평가될 수 있다. SF-36은 신체적 기능, 신체 문제에 기인한 역할 제한, 사회적 기능, 신체 통증, 전반적인 정신 건강, 감정 문제에 기인한 역할 제한, 생명력 및 전반적인 건강 지각의 8가지 분야에서 환자의 신체적 및 정신적 건강을 평가한다. 획득된 스코어는 다양한 일반 개체군과 환자 개체군에 대한 가용한 공개 값과 비교될 수 있다. 편두통-특정한 삶의 질 질문표 버전 2.1은 HRQL에 대한 편두통의 영향을 평가하는 가장 빈번하게 이용되는 질환-특정한 도구 중의 하나이다. MSQ는 3가지 차원: 역할 기능-제한적 (RR), 역할 기능-예방적 (RP), 그리고 감정적 기능 (EF)에서 과거 4주에 걸쳐 환자의 HRQL에 대한 편두통의 영향을 측정한다. MSQ는 편두통 문헌의 전문가-기초된 항목 재검토로부터 개발되고, 그리고 458명의 새로운 안정된 EM 환자의 임상적 샘플에서 검증되었다. 검증 연구에서, MSQ는 높은 내부 일관성 (internal consistency) (크론바하 알파 α=.79 내지 .85), 중간 내지 강한 집중 타당성 (convergent validity), 그리고 적절한 판별 타당성 (discriminant validity)을 드러냈다. Martin 및 Colleagues 21은 267명의 참가자 사이에 14-항목 MSQ의 높은 내부 일관성 (크론바하 알파 α =.86 내지 .96), 강한 신뢰성 및 우수한 타당성의 증거를 더욱 뒷받침하는 다기관 연구를 실행하였다.

하기의 무제한적 실시예는 당업자에게 본 발명의 범위 내에서 만성 편두통을 치료하는 특정한 바람직한 방법을 제공하고, 그리고 이것은 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 하기 실시예에서, 클로스트리듐 신경독소의 비-전신 투여의 다양한 양식이 수행될 수 있다. 가령, 근육내 주사, 피하 주사 또는 제어된 방출 이식물의 이식에 의해.

도면의 간단한 설명
하기 도면은 본 발명의 구체예의 양상과 특징을 예증하기 위해 제공된다.
도 1은 그 중에서도 특히 편두통을 치료하기 위한 보톡스 (BOTOX)®의 용도에 대해 실행된 임상적 연구의 결과 (30일 기간 마다 두통의 횟수에서 평균 변화)를 보여주는 그래프이고, 이것은 환자가 BOTOX®의 투여후 더욱 적은 두통을 앓는다는 것을 증명한다. 도면에서 도시된 데이터에서, 환자는 일자 (Day) 0, 90과 180에 BOTOX®가 투여되었다.
도 2는 그 중에서도 특히 편두통을 치료하기 위해 BOTOX®를 이용하는 임상적 연구의 결과 (환자가 30일 기간 마다 급성 두통 통증 완화 약물을 동시에 복용하는 일자 수에서 평균 변화)를 보여주는 그래프이고, 이것은 BOTOX®의 투여후 급성 두통 통증 완화 약물을 복용할 때 환자가 더욱 적은 일자를 갖는다는 것을 증명한다.
도 3은 급성 두통 통증을 제어하기 위해 최면성 약물을 30일 기간에 걸쳐 이용하는 환자 (일부 환자는 BOTOX®가 투여되고, 그리고 일부 환자는 위약이 투여됨)의 퍼센트에서 비교를 보여주는 그래프이다. 도 3은 BOTOX®-치료된 환자에서 최면약 이용에서 감소를 증명한다.
도 4는 BOTOX®의 투여후 30일 기간 동안 급성 두통 약물 과용을 갖는 환자의 백분율에서 감소를 보여주는 그래프이다.
도 5는 BOTOX®의 투여후 30일 기간 동안 트립탄의 과용을 나타내는 환자의 백분율에서 감소를 보여주는 그래프이다.
도 6은 BOTOX®의 투여후 30일 기간에 걸쳐 환자가 경험하는 두통의 횟수에서 평균 변화를 보여주는 2개의 그래프를 포함하고, 여기서 환자는 MOU를 앓지 않거나 ("MOU 없음"; 왼쪽 그래프), 또는 환자는 MOU 질환을 앓았다 (오른쪽 그래프). "≥15일 및 ≥2일/주"는 환자가 MOU 질환을 앓는 지를 결정하는데 이용되는 기준이다. MOU와 MOD는 유의한 용어이다. 정의에 의해, 환자는 그들이 급성 통증을 경험하는 월 (month)마다 15 또는 그 이상의 일자 및 주(week) 동안 적어도 주 2회 급성 약물을 복용하면, MOU 질환을 앓는다.
도 7은 환자의 연합 개체군에서, 기준선에서 예방적 두통 약물을 이용하는 환자 (그래프 A) 및 이용하지 않는 환자 (그래프 B)에서, 30-일 기간 마다 두통의 빈도에서 기준선으로부터 평균 변화를 보여주는 2개의 그래프를 포함한다. Y-축은 30일 기간 마다 두통의 횟수에서 평균 변화를 나타낸다. "n"은 평가되는 환자의 샘플에서 환자 수를 지시한다.
도 8은 BOTOX®의 투여후 30일 기간에 걸쳐 환자가 경험하는 두통의 횟수에서 평균 변화를 보여주는 2개의 그래프를 포함하고, 여기서 환자는 다른 두통 예방 치료를 동시에 이용하지 않거나 (왼쪽 그래프), 또는 환자는 다른 두통 예방 치료를 동시에 이용하지 않고 MOU 질환을 앓지 않았다 (오른쪽 그래프).
도 9는 BOTOX®의 투여후 30일 기간에 걸쳐 환자가 경험하는 두통의 횟수에서 평균 변화를 보여주는 2개의 그래프를 포함하고, 여기서 환자는 다른 두통 예방 치료를 동시에 이용하지 않고 MOU 질환을 앓지 않거나 (왼쪽 그래프), 또는 환자는 다른 두통 예방 치료를 동시에 이용하지 않고 MOU 질환을 앓았다 (오른쪽 그래프).
도 10은 BOTOX®의 투여후 30일 기간에 걸쳐, 아편양 급성 두통 약물을 함께 이용하는 환자의 백분율을 보여주는 막대그래프이다.
도 11은 BOTOX®의 투여후 30일 기간에 걸쳐 환자가 경험하는 두통의 횟수에서 평균 변화를 보여주는 2개의 그래프를 포함하고, 여기서 환자는 트립탄 약물 과용 환자이거나 (왼쪽 그래프), 또는 트립탄 약물 과용 환자가 아니었다 (오른쪽 그래프).
도 12는 환자에 의한 급성 두통 (진통성) 약물의 이용의 일자 수에서 기준선으로부터 평균 변화 (BOTOX®의 투여후)를 보여주는 2개의 그래프를 포함하고, 여기서 환자는 트립탄 약물 과용 환자이거나 (왼쪽 그래프), 또는 트립탄 약물 과용 환자가 아니었다 (오른쪽 그래프).
도 13은 왼쪽에, 어깨위로 인간 근육 해부구조의 왼편 도식표, 그리고 오른쪽에, 등의 도식표를 포함한다.
도 14는 위약 무반응자 (A) 및 반응자 (B)에 대한 30-일 기간 마다 두통의 빈도에서 기준선으로부터 평균 변화를 보여주는 2개의 그래프를 포함한다.
도 15에서는 환자의 연합 개체군에 대한 30-일 기간 마다 두통의 빈도에서 기준선으로부터 평균 변화를 도시한다.
도 16은 환자의 연합 개체군에서, 기준선에서 예방적 두통 약물을 이용하는 환자 (그래프 A) 및 이용하지 않는 환자 (그래프 B)에 대한 30-일 기간 마다 급성 진통성 두통 약물의 이용의 일자 수에서 기준선으로부터 평균 변화를 보여주는 2개의 그래프를 포함한다.
도 17에서는 주사 패러다임의 한 구체예에 따라서, 보툴리눔 독소의 복용량이 환자에 투여되는 고정된 위치 (여기서, 반듯이 누운 자세 및 앉은 자세에서)의 실례를 도시한다.

실시예

하기 무제한적 실시예는 당업자에게 본 발명의 구체예의 범위 내에서 질환을 치료하는 특정한 바람직한 방법을 제공하고, 그리고 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 1 - 만성 편두통과 연관된 두통 통증에 대한 보툴리눔 독소 타입 A 요법

유사하게 설계된, 다기관, 무작위화, 위약-대조, 임상 3기 시험에서, CM을 앓는 1384명의 성인이 onabotulinumtoxinA (보툴리눔 독소 타입 A) (n=688) 또는 위약 (n=696)에 무작위화되었다. 양쪽 연구는 28-일 기준선 스크리닝 기간 (이후, 기준선으로 지칭됨), 24-주 이중-맹검 (DB) 기 (phase) (2회 주사 사이클), 그리고 32-주 개방-라벨 (OL) 기 (3회 치료 사이클)로 구성되었다. 연구 방문은 4주마다 발생하였고, 그리고 환자는 그들의 두통 증상과 급성 통증 약물을 기록하기 위해 매일 전화 일지를 이용하였다. 참가자는 "복합 편두통"을 제외하고, ICHD-II (2004) Section 1, 편두통에 열거된 진단 기준을 충족하는 편두통의 전력이 있고, 두통이 ≥15일/월 발생하고 두통 일 (headache day)의 적어도 50%가 편두통 또는 개연적 편두통 일인 18 내지 65세 연령의 남성 또는 여성이었다.

보툴리눔 독소 타입 A는 통증 발생과 연관된 신경전달물질 (neurotransmitter)의 방출을 차단한다. 전임상적 및 임상적 시험에 의해 확증된 바와 같이, 두통 예방에 대한 추정된 기전은 중추신경계에 대한 주변 신호 (peripheral signal)를 차단하여 중추 감작화 (central sensitization)를 저해하는 것이다. 본 명세서에서 개시된 고정된-위치 접근법은 보툴리눔 독소 타입 A의 분포를 V1과 C2 신경의 신경자극 분포 (innervation distribution)에서 근육과 피부에 표적화시킨다.

이전 연구에서 탐구된 투약 패러다임의 안전성, 내약성, 그리고 효능의 분석에 기초하여, 본 주사 패러다임이 개발되었다. 본 실시예에서, 이용되는 특유한 보툴리눔 신경독소는 onabotulinumtoxinA (BOTOX® Allergan Inc. Irvine CA)이었다. 주사 표적은 하기 근육을 포함하였다:

전두근, 추미근 , 그리고 비근근: 이전 시험에서, 환자들은 전두근/미간 근육 영역을 그들의 두통의 기원과 종료점으로서 가장 빈번하게 보고하였다; 이들 시험은 3가지 근육 모두 최대 효능을 위해 주사를 필요로 한다는 것을 증명하였다.

측두근: 이전 시험에서, 측두근 영역은 두통의 출발점과 종료점으로서 두 번째로 빈번하게 언급된 부위이었다. 본 발명의 한 양상에 따라서, 측면 마다 20 단위의 최소 복용량 및 추가로 10 단위 (통증 추적 전략)까지의 총수 (5 단위 증분 (increment)으로 한쪽 또는 양쪽에 투여됨)가 근육에 투여된다.

경부 척추 측방근: 이전 시험에서, 환자는 그들의 두통 통증이 뒷머리 (후두근 및/또는 목)에서 빈번하게 시작되고 및/또는 종료된다는 것을 지시하였다. 효능을 유지하고 전체 내약성 (목 통증, 목 경직, 그리고 목 근육 약화의 더욱 낮은 발생률)을 향상시키기 위해, 한 양상에서 본 주사 패러다임은 하기의 권고를 포함한다: (a) 두개골의 기부에서 상부 목 (경부 척추 측방근)에 주사 제공; (b) 목 부위에서 통증 추적 주사 섭생을 이용하지 않음; (c) 주사를 표면에 유지시킴 및 (d) 이러한 근육 군에 대한 목 영역에 주사된 총 복용량을 20 단위 총수의 고정된-위치, 고정된-복용량으로 감소시킴 (머리의 각 측면에 10 단위). 따라서 이러한 복용량 조정은 성공적이고 안전한 것으로 밝혀졌는데, 그 이유는 이전 연구에서 10명과 비교하여 단지 1명의 환자만 소프트 칼라 (soft collar)의 이용을 필요로 했기 때문이다.

후두근: 이전 시험에서, 후두근은 통증에 대한 세 번째로 빈번하게 보고된 부위이었다. 통증 추적 전략을 탐구하는 이전 연구에서, 후두근 복용량은 20 단위 (측면 마다 10 단위)에 고정되는 반면, 다른 연구에서 상기 근육에서 허용되는 최대 복용량은 30 단위 (측면 마다 15 단위)이었다. 목에 투여된 총 복용량은 감소하고, 따라서 효능을 보장할 만큼 충분한 "뒷머리" 복용량이 있도록 담보하기 위해, 후두근에 투여되는 최소 복용량은 30 단위 (측면 마다 15 단위)이었다; 주사 위치는 표준화되고, 그리고 목 약화의 위험을 감소시키기 위해 주로 후두 융기 (occipital ridge) 위에 위치되었다; 추가의 10 단위까지 임의적 통증 추적 투약이 허용되었다.

승모근: 이전 시험에서, 대략 20% 내지 30%의 환자가 그들의 두통 통증이 승모근 근육에서 시작되고 및/또는 종료된다고 보고하였다. 이러한 근육 군의 경우에 통증 추적 임의적 주사가 빈번하게 발생하였다. 비록 일반적인 안정성 우려 사항은 아니지만, 팔 (어깨) 통증의 발생률이 더욱 높은 복용량에서 증가하였다; 이런 이유로, 승모근 근육에 대한 바람직한 투약 섭생은 30 단위의 최소 복용량 (각 측면에서 15 단위)에 대해 표준화되고, 그리고 임상적으로 필요하면, 50 단위의 최대 복용량까지 임의적 통증 추적 주사를 허용할 것으로 결정되었다.

교근: 교근 근육은 본 패러다임에서 주사를 위한 표적 근육 군으로서 포함되지 않았는데, 그 이유는 놀랍게도, 교근에 대한 주사가 편두통을 치료하는데 도움이 되지 않았기 때문이다.

이전 시험의 한 양상에서, 평가된 주사 사이클당 최대 총 복용량은 260 단위이고 최저 복용량은 105 단위 (시험 1)인 반면, 두 번째 시험 복용량 군은 225 단위, 150 단위, 그리고 75 단위를 포함하였다. 내약성에 대한 본 시험에서 복용량 반응을 평가할 때, 효능과 내약성을 극대화시키는 최적 총 복용량은 >150 및 <200 단위의 범위 내에 있는 것으로 결정되었다.

본 실시예에서, 피험자는 7가지의 특정한 머리/목 근육 부위 (전두근, 추미근, 비근근, 측두근, 후두근, 경부 척추 측방근, 그리고 승모근) 전역에 31개의 고정된-위치, 고정된-복용량, 근육내 (IM) 주사로서 투여된 onabotulinumtoxinA (BOTOX®) (155 단위) 또는 위약 (1:1)에 맹검 방식으로 무작위화되었다 (도 17): 전두근^† 20 단위 (각 측면에서 2개 위치: 총 4개 위치); 추미근^† 10 단위 (각 측면에서 1개 위치: 총 2개 위치); 비근근 5 단위 (1개 위치); 후두근^† 30 단위 (각 측면에서 3개 위치: 총 6개 위치); 측두근^† 40 단위 (각 측면에서 4개 위치: 총 8개 위치); 승모근^† 30 단위 (각 측면에서 3개 위치: 총 6개 위치); 경부 척추 측방근^† 20 단위 (각 측면에서 2개 위치: 총 4개 위치). 총 복용량 범위: 155 단위. 각 IM 주사 위치 = 0.1 ㎖ = 5 U onabotulinumtoxinA (BOTOX®). (^†양측에 분산된 복용량)

추가의 40 단위까지 onabotulinumtoxinA 또는 위약이 프로토콜-정의된, 통증 추적 패러다임을 이용하여 3가지 근육 군 (후두근, 측두근, 또는 승모근; 총 8개 위치) 사이에 투여될 수 있었다 (도 17). 최대 복용량은 39개 위치에서 195 단위이었다. 주사 사이클당 복용량 범위는 5회 사이클 동안 12주마다 155 단위 내지 195 단위이었다.

본 실시예를 실시함에 있어서, 의사는 하기를 따르도록 지시되었다: 투약/투여: onabotulinumtoxinA (BOTOX®) 또는 위약의 각 100 단위 바이알이 2 ㎖ 보존제-없는 정상 염수로 희석되어, 5 단위 /0.1 ㎖의 농도가 산출되었다. 155 단위 내지 195 단위 또는 위약의 복용량이 무균 30-게이지, 0.5-인치 바늘 (루어 락 (Luer Lock) 보유)을 이용하여 위치당 0.1 ㎖ (5 단위)의 주사로서 근육내 투여되었다. 1-인치 바늘은 두꺼운 목 근육을 갖는 환자의 경우에 의사의 재량으로, 목 영역에 허용되었다. onabotulinumtoxinA를 투여하기 위한 가이드라인은 하기와 같았다: 치료를 시행할 때 장갑을 착용한다; 주사에 앞서, 피부는 근육내 주사를 위한 표준 관례에 따라 청결하게 되어야 한다 (가령, 알코올로); 바늘은 대략 45-도 각도에서 상향 경사로 근육 내로 삽입되어야 한다; 일단 삽입되면, 토크 (torque) 및 혈액 역류 (blood return)를 각각 예방하기 위해 한 손으로 바늘 허브 (needle hub)를 움켜지고, 다른 손으로 플런저를 약간 뒤로 당긴다. 혈액이 역류하면, 바늘을 근육 내로 재삽입해야 한다; 플런저는 각 위치에 0.1 ㎖ (5 단위)을 투여하도록 밀어 넣어져야 한다.

하기는 본 발명에 따른 보툴리눔 독소의 투여를 위한 주사의 유용한 순서의 한 가지 실례이다. 해부학적 주사 위치는 삼차 신경 (trigeminal nerve)과 이차 목 신경 (second cervical nerve)의 첫 번째 디비전에 의해 신경 자극된 분포와 부위를 추종한다.

예시적인 패러다임에서, 의사는 근육 윤곽을 확인하고, 그리고 추가의 치료를 필요로 하는 근육 압통 및/또는 통증의 존재를 결정하기 위해, 주사에 앞서 각 근육을 촉진하였다 (적절한 경우에 양측으로). 환자는 추미근 (2회 주사, 측면 마다 1개), 비근근 (1회 주사, 중간선), 전두근 (4회 주사, 측면 마다 2개), 그리고 측두근 (8회 주사, 측면 마다 4개) 내로, 이러한 순서로 주사를 위해 반듯이 누웠다 (도 17). 환자는 후두근 (6회 주사, 측면 마다 3개), 경부 척추 측방근 (4회 주사, 측면 마다 2개), 그리고 승모근 (6회 주사, 측면 마다 3개) 내로, 이러한 순서로 주사를 위해 앉았다 (도 17). 필요하면, 임의적 통증 추적 패러다임을 이용하여, 측두근, 후두근, 그리고 승모근 근육 내로 추가의 주사가 허용되었다 (도 17).

투여후, 환자는 치료 이후에 10-15분 동안 관찰되고, 그리고 환부를 24시간 동안 문지르거나 마사지하지 말라는 권고를 받고 이마에 나타나는 융기 (bump)가 대략 2시간 이내에 사라질 것이라는 예기를 들었다. 환자는 돌발적 두통을 위해 급성 통증 약물을 필요하면 사용하고, 4-주 간격으로 복귀하고, 그리고 두통 일지를 계속 작성하라는 권고를 받았다.

연합 분석 (pooled analysis)은 24주에서 두통 일의 빈도에서 기준선으로부터 변화의 연합 일차 종점: -8.4 onabotulinumtoxinA /-6.6 위약; p<0.001을 비롯하여, 복수의 두통 증상 적도 전반에서 이중 맹검 단계 동안 모든 시점에서 위약에 비하여 155 내지 195 단위의 본 명세서에서 개시된 복용량에 우호적인 통계학적으로 유의미한 차이를 증명하였다.

본 명세서에서 기술된 각각의 모든 특징, 그리고 이런 특징 중에서 2개 또는 그 이상의 각각의 모든 조합은 이런 조합에 포함되는 특징이 상호 모순되지 않으면, 본 발명의 구체예의 범위 내에 포함된다.

실시예 2 - 두통 통증 및 개연적 약물 과용 두통 질환에 대한 보툴리눔 독소 타입 A 요법

두통 통증을 호소하고, 그리고 통증을 제어하기 위해 최면약 및 트립탄과 같은 급성 통증 약물을 빈번하게 복용하는 환자를 대상으로 임상적 연구가 실행되었다. 보툴리눔 독소 (BOTOX®)는 일자 (Day) 0, 90 및 180에서 환자에 투여되었다. BOTOX® 주사는 3번의 주사 세션 각각에서 각 환자에 평균적으로 20개의 별개 주사로 근육내 투여되었다. BOTOX®은 7개까지의 상이한 근육에 투여되었다.

105 내지 260 단위의 BOTOX®가 3번의 치료 세션 각각에서 각 환자에 투여되었다. 환자는 (a) 이들 환자가 경험하는 두통의 횟수 (도 1), 그리고 (b) 이들 환자에 의한 급성 두통 통증 약물의 매일 이용 (도 2) 둘 모두에서 감소를 경험하는 것으로 밝혀졌다. 특히, 보툴리눔 독소는 이들 환자에 의한 최면성 통증 약물의 이용을 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다 (도 3).

추가적으로, 통증 완화 약물을 과용하는 환자에서 보툴리눔 독소의 이용은 이들 환자에 의한 이런 약물의 이용에서 유의미한 감소를 유발하는 것으로 밝혀졌다 (도 4 참고). 또한, 과용 환자에서 트립탄 약물의 복용에서 유의미한 감소가 나타나는 것으로 밝혀졌다 (도 5). 따라서 이러한 임상적 연구는 놀랍게도, 보툴리눔 독소가 약물 과용 두통 질환 (MOU)을 치료하는데 이용될 수 있다는 것을 증명하였다 (도 6 참고).

본 연구는 또한, 보툴리눔 독소가 약물 과용 문제와 관계없이, 동시적 두통 예방 치료를 이용하지 않는 환자에서 더욱 효과적이라는 것을 증명하였다 (도 7 참고).

추가적으로, 동일한 연구는 보툴리눔 독소가 동시적 두통 예방 치료를 이용하지 않고 약물을 과용하는 환자에서 더욱 효과적이라는 것을 증명하였다 (도 8과 9 참고). 이것은 환자가 보툴리눔 독소 단일요법으로 치료되거나, 또는 다른 두통 예방 약물로 두통 치료를 받고 있다는 사실과 관계없이, 보툴리눔 독소가 급성 약물을 과용하는 환자에서 두통을 치료하는데 이용될 수 있다는 발견에 대한 추가적인 발견이다.

게다가, 환자에서 급성 약물 이용 (과용 아님, 하지만 임의의 이용)에 대하여, 본 연구는 보툴리눔 독소로 두통의 치료가 이들 환자에 의한 최면약의 이용에서 유의미한 감소를 유발한다는 것을 증명하였다 (예로써, 도 10에서 Day 210 참고).

최종적으로, 그리고 유의미하게는, 본 연구는 또한, 보툴리눔 독소로 치료후, 트립탄 약물을 과용하지 않는 환자와 비교하여 기준선에서 트립탄 두통 약물을 과용하는 환자에서 두통의 빈도 및 급성 진통성 약물이 요구되는 일자 수가 더욱 크게 감소한다는 것을 증명하였다 (도 11과 12 참고). 이것은 트립탄이 보툴리눔 독소와 공동으로 이용될 때 두통을 치료하는데 더욱 효과적이라는 것을 지시한다. 따라서 두통을 치료하기 위해 트립탄의 유효성을 증가시키는 방법은 두통을 치료하기 위해 트립탄과 보툴리눔 독소를 동시에 이용함으로써 수행될 수 있다.

임상적으로, 트립탄 약물 과용은 정상적인 트립탄 이용으로부터 발생할 수 있는 두통 통증의 완화에 대조적으로, 두통 통증을 실제로 유발하거나 악화시키는 것으로 보인다. 이런 이유로, 도 11과 12에 의해 진술된 바와 같이, 보툴리눔 독소의 투여가 트립탄 약물 과용으로 인한 두통, 더욱 빈번한 두통 또는 악화된 두통을 앓는 환자 개체군에서 두통을 예방하는데 도움을 준다는 것은 놀라운 발견이었다. 이러한 발견은 트립탄 MOU 환자가 보툴리눔 독소 투여후 더욱 적은 트립탄 약물을 필요로 한다는 것을 보여주는 연구 결과 및 환자 관찰결과에 의해 증명된다.

실시예 3 - 만성 두통에 대한 보툴리눔 독소 타입 A 요법

본 연구에서는 성인 만성 매일 두통 개체군에서 두통 예방에서 BOTOX®의 잠재적 이점을 평가하였다. 용어 만성 매일 또는 만성 거의-매일 두통은 구조적 또는 전신 질환과 무관한 매우 빈번한 두통 (월당 (per month) 16 또는 그 이상의 두통 일)을 지칭하는데 이용되었다 (Silberstein and Lipton, 2001). 본 연구에 참가를 위한 핵심 필요조건은 월당 ≥ 16 두통 일의 전력이 있고 기준선 동안 전자 일지에 의해 확증된 일차 두통 질환이었다. 두통 질환은 일과성/만성 긴장-유형 두통, 전조가 있거나 없는 편두통, 및/또는 편두통성 두통 (IHS 기준 [Headache Classification Subcommittee of the IHS, 1988, revised 2004]에 의해 정의된 바와 같이, 및/또는 Silberstein and Lipton, 2001에 의해 정의된 바와 같은 만성 매일 두통)의 임의의 조합을 포함할 수 있었다. 만성 편두통 개체군에서 두통의 예방적 치료를 위한 Botox®로 복수 치료의 다기관, 이중-맹검, 무작위화, 위약-대조, 평행 군으로 연구가 실행되었다. 각 환자에 대한 연구의 전체 지속 기간은 11개월이었다. 환자는 Day -60 (기준선 기간)에서 스크리닝되었다. 이러한 기간 동안 데이터는 전자 전화 일지를 이용하여 30일 동안 두통 에피소드 및 두통 약물 이용의 특정된 특징과 관련하여 환자로부터 매일 수집되었다. 기준선 기간 이후에, 환자는 위약 시험 준비 기간 동안 Day -30 (치료 1)에서 복귀하였다. 이러한 방문에서, 포함/배제 기준을 충족하는 환자는 단일-은폐 위약이 주사되고, 그리고 전자 일지를 이용하여 30일 동안 두통 에피소드의 특정된 특징을 다시 한 번 기록하였다. 치료 1 주사는 통증의 위치와 심각도에 따라, 최소 6개의 근육 부위 및 이들 부위 내에서 23 내지 58개의 주사 위치이었다. 조사관은 또한, 환자가 교근 근육에서 통증을 경험하면, 교근에 주사하는 옵션을 가졌다.

30일 (Day 0)후, 환자는 치료 2를 위해 복귀하고 무작위화되었다. 무작위화에 앞서, 위약 시험 준비 기간 동안 수집된 일지 정보를 이용하여, 환자는 그들이 < 16 두통 일을 갖거나, 또는 두통 일의 빈도에서 기준선으로부터 ≥ 30% 감소를 가지면 위약 반응자 (placebo responder)로서 분류되었다. 모든 다른 환자는 위약 무반응자 (placebo non-responder)로 간주되었다. 각 계층 (반응자, 무반응자) 내에 환자는 Day 0에서 BOTOX® 또는 위약이 무작위로 제공되었다 (치료 2).

환자는 Day 90 (치료 3) 및 Day 180 (치료 4)에서 추가 치료를 받았다. 환자는 Day 270까지 각 치료 이후에 30-일 간격에서 추적 방문 (follow-up visit)을 위해 복귀하였다. 환자가 Day 270 (종결)에 앞서 임의의 방문 시점에 연구를 종결하면, 모든 종결 절차와 평가가 상기 방문 시점에서 완결되었다. 치료 2, 3, 그리고 4의 경우에, 환자는 치료 1에서와 동일한 복용량과 부피를 이용하여, 그리고 동일한 근육 부위와 위치에서 BOTOX® 또는 위약이 주사되었다. 연구 방문과 측정의 일정은 표 2에 제시된다.

본 연구는 조사관과 환자 선입견을 최소화하기 위해 무작위화되고 이중-맹검이었다. 맹검은 연구 약물의 바이알의 외관에서 유사성에 의해, 그리고 각 연구 기관에서 다른 연구에 관여한 적이 없는 사람이 연구 약물을 재구성하고 주사용 주사기를 채워넣도록 요구함으로써 담보되었다. 위약-대조, 평행-군 설계는 다른 연구 설계에서 내재하는 가능한 혼동 효과 (confounding effect)를 제거하였다.

일과성 편두통 개체군에서 이전의 임상적 연구에 이용된 고정된 위치/고정된 용량 치료 접근법에 대조적으로, 본 연구에 참여하는 의사는 환자 두통의 위치에 따라 더욱 개별화되거나 환자-맞춤된 치료 접근법을 이용하는 것이 허용되었다. 구체적으로, 의사는 환자 두통의 위치와 심각도에 따라, 머리와 목의 특정된 전방과 후방 근육 부위에 대한 투여되는 프로토콜-특정된 범위 내에서 주사 위치의 숫자와 용량을 결정할 수 있는 기회가 부여되었다. 본 연구에서 허용된 최대 복용량 수준 역시 더욱 큰 후방 두개골막과 목 근육의 주사의 추가로 인하여, 이전 연구에서 이용된 것들보다 높았다.

이전 연구에서 관찰된 높은 위약 반응 속도로 인하여, 본 연구에서 환자를 2가지 군 (위약 반응자 및 무반응자)로 계층화 (stratification)하기 위한 위약 시험 준비 기간이 실행되었다. 위약 시험 준비 기간 동안, 환자는 그들에게 BOTOX® 또는 위약이 주사되는 지에 관한 정보가 제공되지 않았다. 게다가, 연구 프로토콜은 3회 이중-맹검 치료 사이클을 포함하도록 수정되었다.

효능 기준은 하기와 같았다. 일차 변수의 경우에, Day 180에서 월당 두통-없는 일의 빈도에서 기준선으로부터 평균 변화에서 BOTOX®과 위약 사이에 3 두통-없는 일의 차이는 임상적으로 유의미한 것으로 간주되었다.

- 본 연구에 등록된 모든 환자는 적어도 하기 포함 기준을 충족하였다: 18 내지 65세의 남성 또는 여성;

월당 ≥ 16 두통 일의 전력이 있고 기준선 동안 일지에 의해 확증되는 일차 두통 질환, 이것은 전조가 있거나 없는 편두통, 일과성/만성 긴장-유형 두통, 및/또는 편두통성 두통의 임의의 조합을 포함할 수 있었다 (1988 IHS 기준에 의해 정의됨) (Headache Classification Subcommittee of the IHS, 1988);

- 서면 동의서를 제공할 수 있는 의지와 능력;

- 안정된 의학적 상태;

- 존재하면, Day -60 직전에 적어도 3개월 동안 비-급성, 예방적 편두통 약물 요법을 비롯한 안정된 장기 약물 요법;

- 연구 과정 동안 현재의 약물을 유지할 수 있는 의지와 능력;

- 연구의 전체 과정을 완결하고, 그리고 일지 전화 시스템을 비롯한 연구 지시를 준수할 수 있는 의지와 능력.

용량이 고정된 후두근 근육을 제외하고, 각 근육 부위 내로 주사되는 복용량 단위 범위가 정의되었다. 각 특정된 근육 부위 (6 내지 7개의 근육 부위) 내에서 주사 위치의 숫자 (23 내지 58개 주사 위치의 총수) 및 주사된 복용량 (105 U 내지 260 U)은 특정 근육 부위에서 통증 분포 패턴 및 통증의 심각도에 기초하여 의사에 의해 결정되었다. 환자는 표 1과 도 13에서 특정된 바와 같이, 전두근/미간 근육, 후두근, 측두근, 반극근, 두판상근, 그리고 승모근 근육을 비롯한 최소 6개의 근육 부위에 주사되었다. 교근 근육에 주사하는 것은 임의적이었다. 환자는 치료 1, 2, 3, 그리고 4 동안, 동일한 복용량이 동일한 근육 부위와 위치에 주사되었다.

가능하면 언제나, 각 환자에 대한 치료는 전체 연구 동안 동일한 의사에 의해 수행되었다.

BOTOX®의 각 바이알은 보존제가 없는 무균, 진공-건조된 형태에서 100 U의 보툴리눔 독소 타입 A, 0.5 mg 알부민 (인간), 그리고 0.9 mg 염화나트륨을 내포하였다. 위약의 각 바이알은 보존제가 없는 무균, 진공-건조된 형태에서 0.9 mg 염화나트륨을 내포하였다. 이들 바이알은 이용에 앞서, -20℃ 내지 -5℃의 냉동기에서 보관되었다. 주사를 위한 희석제, 0.9% 무균 염수 (보존제 없음)로 재구성을 위한 지시는 프로토콜에 제공되었다.

본 연구에서는 이전 연구에서 이용된 고정된 위치/고정된 용량 치료 접근법에 대조적으로, 의사는 더욱 개별화되거나 환자-맞춤된 치료 접근법을 이용하는 것이 허용되었다. 구체적으로, 각 특정된 근육 부위 (6 내지 7개의 근육 부위) 내에서 주사 위치의 숫자 (23 내지 58개 주사 위치) 및 주사된 복용량 (105 U 내지 260 U의 총 복용량)은 특정 근육 부위에서 환자의 통상적 통증 분포 패턴 및 통증의 심각도에 기초하여 의사에 의해 결정되었다.

연구의 과정 동안, 이들 프로토콜은 총 3회 치료 사이클 (위약 시험 준비 기간 이후에)을 포함하도록 수정되고, 그리고 일차 종점은 위약 무반응자 계층에서 Day 180으로 변경되었다. 이들 수정이 실현되는 시점까지, 유의미한 숫자의 피험자가 예정된 Day 120 시점에서 최초 연구를 종결하였다. 이런 이유로, 적어도 90명의 위약 무반응자 환자 (치료 군당 45명)가 Day 180 분석에 가용하도록 담보하기 위해 등록이 확대되었다.

임의의 동시적 약물 (가령, 한방 치료 (herbal remedy)를 비롯한 처방전 약물 또는 처방전 없는 약물)의 이용은 상기 약물을 복용한 이유와 함께, 환자의 CRF에 기록되었다. 이에 더하여, Day -60보다 앞서 7일부터 환자가 두통 치료를 위해 복용한 약물은 적절한 약물 CRF에 기록되었다. 연구 동안, 환자는 전자 전화 매일 일지를 이용하여 두통 치료를 위한 부수 약물의 이용을 보고하였다.

동시 약물을 복용하는 환자는 특히, 비-급성, 예방적 편두통 약물의 이용에 대하여 연구 동안 안정된 복용량과 복용량 섭생을 유지하였다. 환자의 후생을 위해 필요한 것으로 간주되는 약물은 조사관의 재량으로 제공될 수 있었다. 모든 약물의 투여는 CRF에 기록되었다.

효능 적도 (efficacy measure)

환자는 두통의 시작/종료 시점, 두통의 최대와 평균 심각도, 두통 통증의 위치와 타입, 신체 활동에 대한 효과, 전조의 존재, 두통의 연관된 증상의 존재 (메스꺼움, 구토, 광/음성공포증), 그리고 이용된 두통 약물과 복용량을 기록하였다. 일차 효능 적도는 30일 기간 동안 두통-없는 일의 빈도에서 기준선으로부터 변화이었다. 효능 결정을 위한 일차 방문은 Day 180이었는데, 평가는 앞선 30일 기간을 반영하였다. 효능 적도에 대한 기준선은 스크리닝 기간의 첫 30일 동안 두통-없는 일의 빈도로서 정의되었다. Day 180에서 30-일 기간 마다 두통-없는 일의 빈도에서 기준선으로부터 평균 변화에서 BOTOX®과 위약 사이에 3 두통-없는 일의 차이는 임상적으로 유의미한 것으로 간주되었다.

이차 효능 적도는 Day 180에서 30-일 기간 마다 두통 일의 빈도에서 50% 또는 그 이상의 기준선으로부터 감소를 갖는 환자의 비율이었다. 다른 효능 변수는 하기를 포함하였다:

- 30-일 기간 마다 두통의 빈도에서 50% 또는 그 이상의 기준선으로부터 감소를 갖는 환자의 비율;

- 임의의 심각도의 두통의 빈도 (30-일 기간 마다);

- 임의의 심각도의 편두통의 빈도 (30-일 기간 마다);

- 30-일 기간 마다 편두통의 빈도에서 50% 또는 그 이상의 기준선으로부터 감소를 갖는 환자의 비율;

- 30일 기간 마다 2회 또는 그 이상의 편두통의 기준선으로부터 감소를 갖는 환자의 비율;

- 중등도 내지 중증도 편두통 빈도 (30-일 기간 마다);

- 하기와 같은, 환자에서 기준선으로부터 치료에 대한 반응의 전반적인 평가:

-4 = 매우 현저한 악화 (약 100% 악화 또는 그 이상)

-3 = 현저한 악화 (약 75% 악화)

-2 = 중간 정도 악화 (약 50% 악화)

-1 = 약간 악화 (약 25% 악화)

0 = 변화 없음

+1 = 약간 향상 (약 25% 향상)

+2 = 중간 정도 향상 (약 50% 향상)

+3 = 현저한 향상 (약 75% 향상)

+4 = 징후와 증상의 소멸 (약 100% 향상)

- 30-일 기간 마다 비-편두통 두통을 갖는 일자 수;

- 최대와 평균 두통 심각도 (없음, 경등도, 중등도, 중증도);

- 연구 동안 급성 두통 약물이 이용된 일자 수; 그리고

- 연구 동안 급성 두통 약물의 이용 (복용) 횟수.

평가 일정

연구 방문의 빈도와 시기 및 치수는 하기 표 2에 개설된다.

일차 효능 변수는 30일 기준선 기간 (Day -60 내지 Day -31)으로부터 두통-없는 일의 빈도에서 변화이었다. 각 30일 기간 동안 두통-없는 일은 전화 전자 일지에 기록된 데이터로부터 결정되었다. 일지에 기록된 데이터는 두통 시작 일자와 시간 및 두통 종료 일자와 시간, 그리고 하기 두통 특징을 포함하였다: 통상의 두통 통증 (경등도, 중등도, 심각도); 최악의 두통 통증 (경등도, 중등도, 심각도); 머리의 측면 (일측/양측); 통증의 타입 (맥동성 (pulsating)/약동성 (throbbing) 또는 압박성 (pressing)/압착성 (squeezing)); 그리고 통증에 대한 신체 활동의 효과 (악화, 악화 없음). 이것은 또한, 두통 증상: 전조 (예 또는 아니오); 활동의 간섭 (예 또는 아니오); 그리고 기타 증상 (메스꺼움, 구토, 광에 대한 민감성 [광선 공포], 소리에 대한 민감성 [음성공포증])을 포함하였다. 일지 데이터는 또한, 두통을 위해 복용된 급성 약물 (예 또는 아니오) 및 약물의 명칭과 복용량을 포함하였다.

Day -60 내지 Day -30 기준선 기간에 걸쳐 스크리닝되고 평가된 571명의 환자 중에서, 355명이 Day 0에서 등록되고/무작위화되었다. 시험 준비 기간의 종료 시점 (Day 0)에서, 279명의 환자가 위약 무반응자로서 분류되었고, 그리고 76명의 환자가 위약 반응자로서 분류되었다. 차후에, 환자는 각 계층 (위약 무반응자 및 위약 반응자) 내에서 BOTOX® 또는 위약 치료를 받도록 무작위화되었다. 위약 무반응자 계층 내에서, 134명의 환자는 BOTOX®가 제공되고 145명의 환자는 위약이 제공되었다. 위약 반응자 계층 내에서, 39명의 환자는 BOTOX®가 제공되고 37명의 환자는 위약이 제공되었다. 단지 1회 무작위화-이후 치료를 요구하는 최초 프로토콜을 완결한 132명의 환자를 비롯하여, 총 76.9%의 환자 (273/355)가 본 연구를 완결하였다. 조기에 중단한 환자 (22.8% [81/355]): 효능의 없음으로 인한 5.1% (18/355), 부작용으로 인한 1.4% (5/355), 연구 지시를 따르지 않음으로 인한 0.3% (1/355), 개인적 이유로 인한 1.1% (4/355), 그리고 추적 검사가 되지 않은 2.8% (10/355).

인구통계학적 특징에서 치료 군 간에 유의미한 차이는 없었다. 전체적으로, 환자는 19 내지 65세 (평균, 43.5세)이었고, 84.5% (300/355)는 여성이고, 그리고 87.9% (312/355)는 백인이었다.

기준선 특징에서 치료 군 간에 유의미한 차이는 없었다 (표 3).

기준선에서 환자에 의해 보고된 바와 같이, 두통이 역사적으로 시작되고 종료되는 가장 일반적인 부위는 표 4에 제공된다.

30일 기간 마다 두통의 빈도의 분석에서, 30일 기간 마다 두통의 빈도에서 통계학적으로 유의미한 변화는 위약 무반응자의 경우에 Day 30, 60, 150, 180, 210, 그리고 240에서, 그리고 위약 반응자의 경우에 Day 180에서 관찰되었다 (표 5). 도 14에서는 위약 무반응자 및 위약 반응자에 대한 30-일 기간 마다 두통의 빈도에서 평균 기준선 및 기준선으로부터 평균 변화를 제공한다.

다른 프로토콜-설계된 효능 변수의 분석에서, 위약 무반응자 및 위약 반응자 군에서 BOTOX^® 및 위약 사이에 통계학적으로 유의미한 차이가 있었다. 추가적으로, 위약보다 BOTOX^®에 대해 지속적으로 더욱 우수한 반응이 관찰되는 환자의 하위군이 확인되었다.

두통의 빈도, 연합 개체군

30-일 기간 마다 두통의 빈도에서 통계학적으로 유의미한 변화는 복수 시점 (Day 30, 60, 150, 180, 210, 그리고 240)에서 관찰되었다 (표 6). 도 15에서는 30-일 기간 마다 두통의 빈도에서 평균 기준선 및 기준선으로부터 평균 변화를 제공한다. 두통의 빈도의 분석은 BOTOX^®에 호의적인, BOTOX^® 및 위약 사이에 통계학적으로 유의미한 차이를 증명하였다.

표 6과 도 15에서 관찰된 바와 같이, 30-일 기간 마다 두통의 빈도에서 치료 군 간에 일차 통계학적으로 유의미한 차이의 시기는 위약 시험 준비 기간 이후에 일차 치료후 30일 시점이었다. 이 시점에서, 효과의 급속한 발생을 증명하는, BOTOX^® 및 위약 사이에 유의미한 차이 (p = 0.021)가 있었다. 기준선으로부터 평균 변화는 BOTOX^®의 경우에 -4.1 및 위약의 경우에 -2.7이었다.

표 8에서는 위약 시험 준비 기간후 2회와 3회 치료 사이클을 완결한 환자에 대한 30-일 기간 마다 두통의 빈도에서 평균 기준선 및 기준선으로부터 평균 변화를 제공한다. 3회 치료 사이클을 완결한 138명의 환자 (69명 BOTOX^®, 69명 위약)는 치료에 대한 지속된 반응을 보였다. 270일 치료 기간에 걸쳐, BOTOX^®로 치료에 대한 반응은 일반적으로 지속적으로 향상되는 반면, 위약으로 치료에 대한 반응은 상대적으로 안정되게 유지되었다.

표 9에서는 30-일 기간 마다 지속 기간 ≥ 4시간 및 < 4시간을 갖는 두통의 횟수에서 평균 기준선 및 기준선으로부터 평균 변화를 제공한다. 270-일 치료 기간에 걸쳐, 지속 기간 동안 ≥ 4시간 두통에서 기준선 두통 카운트로부터 변화는 모든 복귀 방문에서 위약보다 BOTOX^®에서 훨씬 컸다 (p ≤ 0.044; 표 14.5-325). 임의의 복귀 방문에서 지속 기간 동안 < 4시간 두통에 대한 군 간에 유의미한 차이는 관찰되지 않았다.

이러한 하위개체군 하위군에서 BOTOX^® 및 위약 사이에 임상적으로 유의미한 차이가 있는 효능 변수는 하기를 포함하였다: 30-일 기간 마다 두통의 빈도에서 기준선으로부터 50% 감소; 30-일 기간 마다 두통의 빈도에서 기준선으로부터 30% 감소; 30-일 기간 마다 편두통 또는 개연적 편두통의 빈도; 그리고, 30-일 기간 마다 급성 진통성 두통 약물의 일자 수 및 이용 횟수.

기준선에서 예방적 두통 약물을 이용하는 환자 및 이용하지 않는 환자의 개체군에 대한, 30-일 기간 마다 두통 일의 빈도에서 평균 기준선 및 기준선에서부터 각 평가 시점까지 평균 변화는 표 11과 도 16에 제공된다. 기준선에서 이용된 예방적 두통 약물의 유형은 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, 항경련제, 그리고 항우울제 (세로토닌 흡수 저해제 (serotonin uptake inhibitor) [가령, PROSAC^®] 제외, 그 이유는 이러한 부류의 경우에 두통에서 효과의 증거가 없기 때문이다)를 포함하였다.

기준선에서 항우울제를 이용하는 환자 (31명 BOTOX^®, 43명 위약)의 경우에, Day 210 (p = 0.048)을 제외하고, 30-일 기간 마다 두통의 빈도에서 기준선으로부터 변화에서 임의의 시점에서 치료 군 간에 통계학적으로 유의미한 차이가 없었다. Day 120에서부터 Day 270까지, 기준선으로부터 평균 감소는 30-일 기간 마다 1.6 내지 3.7 두통으로 BOTOX^®에서 더욱 컸다. 기준선에서 항우울제를 이용하지 않는 환자의 경우에, Day 60에서부터 Day 270까지, 기준선으로부터 평균 감소는 30-일 기간 마다 1.7 내지 3.6 두통으로 BOTOX^®에서 더욱 컸다. 기준선으로부터 변화는 Day 30, 60, 그리고 180에서 BOTOX^®에서 훨씬 컸다 (p ≤ 0.020).

각 평가 시점에서, 30-일 기간 마다 두통의 빈도에서 기준선으로부터 적어도 50% 감소를 갖는 환자 (반응자로 정의됨)의 백분율은 기준선에서 예방적 두통 약물을 이용하는 환자 및 이용하지 않는 환자에 대해 표 12에서 제공된다.

기준선에서 예방적 두통 약물을 이용하는 환자의 경우에, BOTOX^® 및 위약 사이에 통계학적으로 유의미한 차이가 없었다. 기준선에서 예방적 두통 약물을 이용하지 않는 환자의 경우에, Day 150에서부터 Day 270까지 BOTOX^®-치료된 환자 중에서 적어도 50%가 반응자이었다. BOTOX^® 및 위약 사이에 이들 차이는 Day 150과 210에서 통계학적으로 유의미하였다. 이들 시점에서, BOTOX^®에 대한 반응 속도는 위약에 대한 반응 속도보다 적어도 20% 컸다.

각 평가 시점에서, 30-일 기간 마다 두통의 빈도에서 기준선으로부터 적어도 30% 감소를 갖는 환자의 백분율은 기준선에서 예방적 두통 약물을 이용하는 환자 및 이용하지 않는 환자에 대해 표 13에서 제공된다.

기준선에서 예방적 두통 약물을 이용하는 환자의 경우에, BOTOX^® 및 위약 사이에 통계학적으로 유의미한 차이가 없었다. 기준선에서 예방적 두통 약물을 이용하지 않는 환자의 경우에, Day 30에서부터 Day 270까지 BOTOX^®-치료된 환자 중에서 적어도 50%가 30일 기간 마다 두통의 빈도에서 적어도 30% 감소를 가졌다. BOTOX^® 및 위약 사이에 이들 차이는 Day 30, 60, 150, 180, 그리고 210에서 통계학적으로 유의미하였다. 이들 시점에서, BOTOX^®에 대한 반응 속도는 위약에 대한 반응 속도보다 16.4 내지 26.2% 더욱 컸다.

질병 발생으로부터 10 내지 20년 및 > 20년인 환자에 대한 30-일 기간 마다 두통의 빈도의 분석 결과는 표 14에 제공된다. BOTOX^®에 대한 반응은 전체 치료 기간에 걸쳐 위약에 대한 반응보다 지속적으로 더욱 우수하였는데, 질병 발생으로부터 10 내지 20년 환자의 경우에 Day 180에서만 통계학적으로 유의미한 차이가 관찰되고, 그리고 질병 발생으로부터 > 20년 환자의 경우에 Day 30, 60, 그리고 210에서 통계학적으로 유의미한 차이가 관찰되었다. 주목할 점은 환자의 > 20년 하위군에서 위약 치료에 대한 반응이 환자의 10 내지 20년 하위군에서 치료에 대한 반응과 비교하여 지속적으로, 그리고 현저하게 낮다는 관찰 결과이다.

기준선에서 두통-일 빈도 (20 내지 24 및 25 내지 30 두통-일)에 의한, 30-일 기간 마다 두통의 빈도의 분석 결과는 표 15에 요약된다. BOTOX^®에 대한 반응은 전체 치료 기간에 걸쳐 위약에 대한 반응보다 지속적으로 더욱 우수하였는데, 20 내지 24의 기준선 두통-일 빈도를 갖는 환자의 경우에 Day 60과 180에서 통계학적으로 유의미한 차이가 관찰되고, 그리고 25 내지 30의 기준선 두통-일 빈도를 갖는 환자의 경우에 Day 30, 60, 그리고 180에서 통계학적으로 유의미한 차이가 관찰되었다. 각 시점에서, 25 내지 30의 기준선 두통-일 빈도를 갖는 환자의 경우에 BOTOX^® 및 위약에 대한 평균 변화 간에 차이가 더욱 컸다.

기준선 진통성 급성 두통 약물 과용에 의한 두통의 빈도

약물 과용은 ≥ 15일 및 ≥ 2일/주 동안 임의의 급성 진통성 약물의 이용으로서 정의되었다. 이러한 정의에 기초하여, 기준선에서 급성 진통성 약물을 과용하지 않는 환자의 경우에, 임의의 시점에서 30일 기간 마다 두통의 빈도에서 기준선으로부터 변화에서 BOTOX^® 및 위약 사이에 통계학적으로 유의미한 차이가 없었다 (표 16). 기준선에서 급성 진통성 약물을 과용하는 환자의 경우에, Day 90을 제외하고, 기준선으로부터 감소에서 차이가 위약보다 BOTOX^®에서 훨씬 컸다. 기준선으로부터 평균 감소는 Day 90을 제외하고, 모든 시점에서 BOTOX^®에서 2.0 내지 5.6 두통으로 더욱 컸다 (표 16).

두통의 유형

각 두통은 편두통 (ICHD 1.) 또는 비-편두통 (ICHD 2; 가령, 긴장-유형 두통)으로서 분류되었다. 모든 환자는 기준선 기간 동안 적어도 1회 편두통을 경험하였는데, 이것은 비록 조사관이 모든 환자에 대한 진단을 인식하지는 못하지만, 모든 환자가 실제로, 편두통의 진단을 가질 수도 있다는 것을 암시하였다. 연구 동안, 환자는 편두통 및 비-편두통 두통 둘 모두를 경험하였다. 양쪽 치료 군에서 두통의 대부분은 편두통 (ICHD 기준에 따른)으로서 분류되었다.

편두통

30-일 기간 마다 편두통 (ICHD 1.1 또는 1.2) 또는 개연적 편두통 (ICHD 1.5.1) 두통의 빈도에서 평균 기준선 및 기준선으로부터 평균 변화는 표 17에 도시된다. 모든 시점에서, 기준선으로부터 감소는 위약과 비교하여 BOTOX^®에서 더욱 컸고, 그리고 Day 120, 180과 210에서 훨씬 컸다 (p ≤ 0.048). 이들 시점에서, 기준선으로부터 평균 감소는 BOTOX^®에서 1.6 내지 2.8 두통으로 더욱 컸다.

비-편두통 두통

기준선에서 30-일 기간 마다 비-편두통 두통의 평균 빈도는 각각, BOTOX^® 군 및 위약 군에서 2.3과 1.8이었다. Day 90 (p = 0.034)을 제외한 모든 시점에서, 30-일 기간 마다 비-편두통 두통의 빈도에서 기준선으로부터 변화에서 BOTOX^® 및 위약 사이에 통계학적으로 유의미하게 차이가 없었다 (p ≥ 0.065). 시험 준비 기간후 모든 시점에서, 기준선으로부터 평균 감소는 BOTOX^®에서 0.3 내지 1.0 비-편두통 두통으로 더욱 컸다. Day 90에서 평균 감소는 BOTOX^®의 경우에 1.0 및 위약의 경우에 0.2이었다.

MOU

30-일 치료 기간 동안 임의의 급성 두통 약물 (가령, 트립탄, 아편양 제제 등)의 이용에서 치료 군 간에 통계학적으로 유의미한 차이는 거의 없었다. 또한, 개별 범주의 약물, 다시 말하면, 에르고타민, 트립탄, 단순 진통제, 또는 구토방지제에 대한 통계학적으로 유의미한 군간 차이가 없었다. Day 210 (11.4% [8/70], BOTOX^®, 24.7% [19/77] 위약; p = 0.038)에서 아편양 제제, 그리고 Day 210 (34.3% [24/70] BOTOX^®, 18.2% [14/77] 위약; p = 0.026) 및 Day 240 (32.9% [23/70] BOTOX^®, 18.3% [13/71] 위약; p = 0.048)에서 복합 치료제에 대한 치료 군 간에 유의미한 차이가 있었다.

기준선에서 급성 진통성 두통 약물을 과용하는 환자 및 과용하지 않는 환자의 기준선 특징은 표 18에 요약된다. 급성 진통성 두통 약물을 과용하는 환자는 기준선에서 훨씬 나이가 많았지만 (평균 연령, 45.6세 대 41.6세; p = 0.001), 다른 모든 면에서 기준선에서 급성 진통성 두통 약물의 과용자와 비-과용자의 인구통계학적 특징 간에 통계학적으로 유의미한 차이가 없었다.

모든 기준선-이후 시점에서, 위약 군과 비교하여 BOTOX^®군에서, 급성 진통성 두통 약물의 이용의 횟수에서 더욱 큰 감소가 있었고, 통계학적으로 유의미한 차이가 Day 90과 210 (p ≤ 0.047)에서 관찰되었다. 이것은 급성 진통성 두통 약물이 이용된 평균 일수의 분석에서도 확인되었는데, 통계학적으로 유의미한 차이가 Day 90, 180, 210, 그리고 240 (p ≤ 0.033)에서 관찰되었다.

전체적으로, 환자 중에서 97.7% (347/355)는 연구 동안 급성 두통 약물을 복용하였는데, 각 치료 군에서 비율이 유사하였다: BOTOX^® 군에서 98.3% (170/173) 및 위약 군에서 97.3% (177/182)의 환자.

전체적으로, 환자 중에서 87.6% (311/355)는 부수 약물 (급성 두통 약물 제외)을 복용하였는데, 각 치료 군에서 비율이 유사하였다: BOTOX^® 군에서 90.2% (156/173) 및 위약 군에서 85.2% (155/182)의 환자.

환자 중에서 총 35.8% (127/355)는 기준선 동안 두통 예방 약물을 복용하였다. 이들에는 베타 차단제를 복용한 10.4% (37/355), 칼슘 채널 차단제를 복용한 7.6% (27/355), 항경련제를 복용한 14.1% (50/355), 그리고 항우울제를 복용한 20.8% (74/355)가 포함되었다. 전술한 두통 예방적 약물 중에서 한 가지를 이용하는 환자의 숫자에서 BOTOX 프로게스토겐과 위약 군 사이에 통계학적으로 유의미한 차이가 없었다.

위약 시험 준비 기간 (일차 치료 사이클 1, Day -30 내지 Day 0) 동안, 모든 환자는 Day -30에 위약을 복용하였다. Day 0에, 환자는 BOTOX^® 또는 위약의 근육내 주사의 3회 치료 사이클을 받도록 무작위화되었다. 연구에 등록된 355명의 환자 중에서, 173명은 105 U 내지 260 U BOTOX^®를 복용하였고, 그리고 182명은 위약을 복용하였다. 프로토콜에 따라 환자가 복용할 수 있었던 BOTOX^®의 최대 복용량은 780 U의 총 누적 노출을 위해 3회 치료 사이클 각각에 대해 치료 사이클마다 260 U이었다.

복용량

두 번째, 세 번째, 그리고 네 번째 치료 사이클에 대한 BOTOX^®의 평균 (중앙값) 총 복용량은 각각, 190.8 U (200 U), 190.9 U (200 U), 그리고 190.5 (200 U)이었다. 두 번째, 세 번째, 그리고 네 번째 치료 사이클에서 각 근육 군 내로 주사된 BOTOX^®의 평균과 중앙값 복용량은 표 20에 제공된다. 주목할 점은 교근의 임의적 주사가 BOTOX^®와 위약 군 둘 모두에서 환자의 절반 이하에 투여되었다는 관찰 결과이다.

첫 번째, 두 번째, 그리고 세 번째 주사에 대한, 근육 군당 BOTOX^®가 주사된 위치의 평균 (중앙값) 숫자는 표 21에 제공된다.

위약에 비하여 BOTOX^®에 우호적인 유의미하고 일관된 효능이 30-일 기간 마다 두통의 빈도에서 기준선으로부터 변화에 대해 관찰되었다. 이들 변화는 위약 무반응자와 위약 반응자 계층에서, 연합 데이터에서, 그리고 기준선 두통 예방적 치료를 받지 않은 환자의 하위군에서 관찰되었다. 두통의 빈도에서 변화는 편두통 시험에서 선호되는 일차 종점이었다 (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2003). 편두통에 대한 최근에 US FDA 승인된 예방적 치료제 역시 두통의 빈도에서 변화를 측정함으로써 효능을 확립하였다 (Depakote package insert, 2003).

유의미한 차이는 Day 180 (54.2% vs. 38.0%, p = 0.046) 및 Day 210 (57.1% vs. 36.4%, p = 0.012)에서 두통의 횟수에서 30일 기간 마다 적어도 50% 또는 그 이상의 기준선으로부터 감소를 갖는 환자의 백분율에서 BOTOX^®에 우호적으로 군 간에 확인되었다. 이에 더하여, 30-일 기간 마다 두통에서 50% 감소를 갖는 환자의 백분율은 BOTOX^® 군에서 Day 150, 180, 210, 240, 그리고 270에서 50% 이상의 환자에서 발생하는 반면, 위약 군에서 이러한 수준은 단지 Day 270에서만 도달되었다.

실시예 4 - 만성 편두통을 치료하기 위한 보툴리눔 독소 타입 A 주사 패러다임

편두통, 특히 만성 편두통을 치료하는데 유용한 보툴리눔 독소의 투여를 위한 투약과 주사 패러다임을 개발하고 최적화하기 위한 임상적 연구가 실행되었다. 이러한 연구는 주사되는 근육의 새로운 방법과 선별을 개발하였다: 본 연구에서 근육당 최소 복용량뿐만 아니라 임의적 최대 복용량과 주사 위치의 숫자가 특정되었다. 본 연구에는 선호되는 보툴리눔 독소 제제 (BOTOX®)가 이용되었다. 본 발명의 주사 패러다임은 28일 기간 동안 15 또는 그 이상의 두통 일을 갖는 편두통 환자를 치료하는데 특히 유용하다. 한 양상 (이중 맹검 단계)에서, 본 연구는 4-주 기간 마다 15 또는 그 이상의 두통 일을 갖는 편두통 환자에 대한 두통 예방 치료로서, 이러한 주사와 투약 패러다임에 따른 보툴리눔 독소 투여를 위약과 비교하였다.

바람직한 구체예에서, 하기에 상술된 보툴리눔 독소 타입 A (여기서, BOTOX®) 주사 패러다임의 최소 31 내지 최대 39개의 주사 위치, 최소 155 내지 최대 195 단위의 투여량의 주사는 치료된 환자에 대한 매우 긍정적이고 효과적인 임상적 결과를 제공하는 것으로 밝혀졌다.

실시예 3에서 이용된 투약 패러다임의 한 구체예에서, 치료 사이클 마다 155 단위 내지 195 단위 (31 내지 39개의 주사 위치에서)의 투여는 12주마다, 최대 5회 주사 사이클까지 반복되었다. 한 구체예에서, 이러한 주사 패러다임은 7가지 머리/목 근육 전역에 31개 위치 내로 고정된-위치, 고정된-복용량 주사 섭생을 이용한 155U의 최소 복용량을 필요로 하였다. 통증 추적 섭생을 이용하여, 40U까지 (8개 위치까지)의 보툴리눔 독소의 임의적 추가 복용량은 개별 환자 요구를 처리하기 위해 3가지 근육 (측두근, 후두근 및 승모근)에 대한 근육당 용량에서 융통성을 제공하였다. 이들 3가지 근육 (측두근, 후두근 및 승모근)에 대한 이러한 새로운 주사 패러다임의 임의적 추가적인 통증 추적 섭생 포션을 이용할 때, 임의적 추가적인 보툴리눔 독소는 특정한 머리/목 근육 부위 (측두근 및/또는 후두근 및/또는 승모근) 중에서 1개 또는 3개까지 일측으로 또는 양측으로 투여되었다.

도 17과 관련하여, 주사 패러다임의 한 양상에 따라서 보툴리눔 독소의 복용량이 환자에 투여되는 (여기서, 예로써 반듯이 누운 자세 및 앉은 자세로 투여됨) 고정된 위치의 실례가 묘사된다. 도 17에서, 지시된 각 위치에서 0.1 ㎖ = 5U의 보툴리눔 독소 타입 A가 투여되었다. 도 17에서 이용된 약어 (명기된 각 근육 아래): 평균 FSFD = 고정된 위치, 고정된 복용량; FTP = 임의적 통증 추적 (주사 패러다임의 임의적 통증 추적 포션을 이용하면, 투여되는 보툴리눔 독소의 위치와 양이 하기에 상술된다).

전두근/미간 근육 영역이 두통이 시작되고 종료되는 가장 빈번한 부위인 것으로 결정되었다. 치료의 효능, 일관성 및 표준화를 담보하기 위해, 3가지 근육 (전두근, 추미근 및 비근근)이 실시예 2의 주사 패러다임의 31개의 고정된 위치와 고정된 용량 근육의 일부로서 포함되도록 선별되는 것으로 결정되었다. 잠재적 초점 부작용, 예를 들면, 눈꺼풀 하수 (eyelid ptosis)를 감소시키기 위해, 35U의 총 복용량이 가장 유리한 것으로 결정되었다. 더 나아가, 이들 근육에 주사에 대한 정확한 숫자와 위치는 최적 내약성을 담보하고 눈꺼풀 하수를 특이적으로 최소화시키기 위해 특정되었다. 실제로, 이들 근육에서 특정된 주사 방법은 이들 목적을 달성하였는데, 그 이유는 이중-맹검, 위약 대조 1상에서 BOTOX^® 치료된 환자에 대한 전체적인 눈꺼풀 하수 비율과 함께 복수의 두통 증상 적도 전역에서 위약으로부터 통계학적으로 유의미한 이탈이 확인되었기 때문이다.

이들 얕은 근육에 주사할 때, 바늘은 바람직하게는, 골막 (periosteum)에 들어가는 것을 피하기 위해 표면에 유지되어야 한다. 한 양상에서, 이마의 각 측면에서 1개씩 총 2회 주사가 추미근 근육에 제공되었다 (도 17, A). 주사 위치는 안와 융기 (orbital ridge) (뼈 지표 (bony landmark))의 중간 상부 모서리 (medial superior edge) 위에 대략 1.5 cm (1 지폭 (finger breadth)) 지점에 위치한다. 엄지손가락이 추미근 근육 아래 놓이고, 그리고 눈꺼풀 하수를 예방하기 위해 바늘이 상향으로 눈으로부터 멀어지도록 (이마 쪽으로) 주사가 수행된다. 다른 양상에서, 비근근 근육은 1개의 주사 위치를 가질 수 있는데, 이것은 이마에서 대략 1.5 cm 위에 중간선 및 각 눈의 안와 융기 (뼈 지표)의 중간 상부 방향으로 중간선이다 (도 17, B). 이러한 주사 위치는 2개의 추미근 주사 사이에서 실질적으로 중간쯤이다. 전두근에 주사할 때, 바늘은 이들 주사를 위해 상향될 필요가 없었다. 총 4회 주사 (왼쪽에 2개 및 오른쪽에 2개)가 전두근에 제공되었다. 이들 2개의 중간 주사 위치의 경우에, 추미근 주사 위치로부터 약 1.5 cm (지폭) 지점에서 눈썹의 중간 모서리로부터 위쪽으로 가상선 (imaginary line)은 바늘 배치를 결정하는데 유익한 방법이다 (도 17, C). 측면 주사 위치는 평행하고 중간 주사 위치로부터 대략 1.5 cm 측면이다.

측두근과 관련하여, 측두근 부위는 두통이 시작되고 종료되는 두 번째로 빈번한 부위인 것으로 결정되었다. 이러한 근육에 대해 고정된-위치, 고정된-복용량 섭생이 본 주사 패러다임에서 이용되었다. 이러한 근육이 많은 환자에서 유력한 통증의 매우 일반적인 부위이기 때문에, 측면 마다 20 단위의 최소 복용량 (최소 40 단위 총수)이 결정되었고, 그리고 상기 근육 군에 추가로 10 단위까지의 총수 (5 단위 증분 (increment)으로 한쪽 또는 양쪽에 투여됨)가 통증 추적 전략을 이용하여 허용되었다.

측두부 (temporal area)는 각 측면에 4개씩 총 8회 주사가 최소한 제공되었다 (도 17, D). 이에 더하여, 임의적 통증 추적 패러다임을 이용하여 2개의 추가 주사까지 이용되었다. 임의의 주사에 앞서, 머리의 양쪽에서 근육이 압통 또는 통증에 대해 촉진되었다. 환자가 이를 악무는 행동은 의사가 측두근 근육의 전방 양상을 찾는데 도움을 주었고, 이것은 이후, 촉진되었다. 첫 번째 주사는 머리선 뒤에 머물도록 하기 위해 이 지점 바로 뒤에서 이루어졌다. 두 번째 주사는 상기 근육의 중간 양상에서, 첫 번째 주사에 대략 0.5 cm 위쪽 및 1.5 cm 후방이었다. 세 번째 주사 위치는 두 번째 주사에 평행하고 대략 1.5 cm 후방이었다. 네 번째 고정된-위치 주사는 상기 근육의 중간 양상 내로, 두 번째 주사에 수직으로 1.5 cm 아래이었다. 보툴리눔 독소의 추가 주사 (실시예 2 주사 패러다임의 통증 추적 양상을 이용하여)가 이용되면, 추가 위치의 주사 (고정된 4개 위치에 대한 주사 부피를 증가시키는 대신에)가 수행되었다.

경부 척추 측방근 군 (목 근육)과 관련하여, 두통 통증이 뒷머리 (후두근 및/또는 목)에서 빈번하게 시작되고 및/또는 종료되는 것으로 결정되었다. 따라서 본 실시예에서 이용된 주사 패러다임을 위해, 주사는 중간-목 영역 보다는 두개골의 기부에서 상부 목 (후두 융기 (occipital ridge) 위에 경부 척추 측방근)에 제공되는 것으로 결정되었고 (목 통증 및 목 경직을 피하기 위해), 이런 이유로 통증 추적 주사 섭생이 목 영역에서 허용되지 않았고, 그리고 주사는 목 근육 내로 깊이 삽입되기 보다는 표면적이었고 (바람직한 구체예에서, 주사 바늘 길이와 게이지는 각각, 0.5 인치와 30 게이지로 표준화되었다), 그리고 목 영역에 주사되는 총 복용량이 감소되었다. 따라서 경부 척추 측방근 군에 전체 복용량은 이러한 근육 군에 대해 20U 총수의 고정된-위치, 고정된-복용량이었다 (4개 위치 사이에 분할된 머리의 각 측면에 10U (위치당 5 U, 도 17, F)). 이러한 복용량은 효능 관점에서 충분하고, 그리고 이러한 특정 목 복용량은 목 통증을 거의 또는 전혀 유발하지 않고, 목 경직을 거의 또는 전혀 유발하지 않고, 그리고 과도한 목 근육 약화의 위험을 감소시키는 것으로 결정되었는데, 이것은 효능을 유지하면서 전반적인 내약성 프로필을 향상시켰다. 왼쪽에서 시작하여, 경부 척추 측방근 군 주사 위치는 경추 (cervical spine)를 촉진함으로써 찾아졌고, 그리고 주사를 경부 척추 측방근과 승모근 근육 내로 너무 깊게 집어넣지 않도록 하는 것이 바람직하였다 (0.5 인치의 바늘 허브는 상대적으로 정확한 "깊이" 가이드로서 기능한다). 첫 번째 주사는 뒤통수융기 (occipital protuberance)의 대략 3-5 센티미터 아래에서, 중간선 측면에 투여된다. 두 번째 주사는 동일한 측면에서, 첫 번째 주사의 위쪽에서 1 cm 측면에 투여된다 (첫 번째 주사로부터 귀 방향으로 대각선으로). 이러한 절차는 총 4회 주사 (고정된 위치)를 위해 반대쪽에서 대칭적으로 반복되었다.

승모근과 관련하여, 두통 통증이 승모근 근육에서 빈번하게 시작되고 및/또는 종료되는 것으로 결정되었다. 따라서 승모근 근육의 투약 섭생은 30 U의 최소 복용량 (각 측면에서 15U)에 표준화되었는데 (팔 (어깨) 통증을 피하고/최소화시키기 위해), 임상적으로 필요하면, 50U의 최대 복용량까지 (즉, 추가의 20 단위 및 전체적으로 10개 위치까지) 추가의 통증 추적 치료가 임의적으로 수행되었다.

따라서 승모근 근육의 위쪽 부분은 압통 및/또는 통증의 부위를 확인하기 위해 촉진되었다. 왼쪽에서 시작하여, 상기 근육은 시각적으로 3개 섹션으로 분할되었다. 한 구체예에서, 승모근에 첫 번째 주사는 상기 근육의 측면 양상에 투여되었다. 중간으로 이동하여, 승모근의 중간 부분에 두 번째 주사가 투여되고, 반면 세 번째 주사는 상기 근육의 세 번째 섹션 내에 위쪽 중간에 투여되었다. 이러한 절차는 총 6회 주사를 위해 반대쪽에서 대칭적으로 반복되었다 (도 17, G.). 통증 추적 임의적 투약 패러다임의 한 양상에 따라, 필요하면, 최대 압통을 갖는 것으로 확인된 부위에서 오른쪽과 왼쪽 승모근 근육 사이에 추가의 4회 주사가 분배되었다. 목 약화의 가능성을 제한하기 위해, 승모근 근육의 아래쪽-중간 부분은 회피되었다.

후두근과 관련하여, 후두근은 두통 통증이 시작되고 종료되는 세 번째로 빈번한 부위인 것으로 결정되었다. 본 발명의 새로운 주사와 투약 패러다임의 한 가지 양상에 따르면, 후두근에 투여된 최소 복용량은 후두근 내로 주사를 위해, 후두 융기 위에 일차적으로 위치하는 6개 위치에서 30U이었는데, 이것은 목 약화의 위험을 감소시켰다. 또한, 뒷머리에서 유력한 통증의 가능한 부조를 처리하기 위해, 추가의 통증 추적 투약이 후두근에 허용되는 것으로 결정되었다.

후두 부위에 주사하기에 앞서, 왼쪽과 오른쪽 모두 압통 및/또는 통증의 부위를 확인하기 위해 촉진되었다. 후두근 주사 위치를 찾기 위해, 외부 후두 융기가 촉진되었다. 이들 위치는 이러한 융기의 어느 한쪽에서 목덜미위 융기 (supranuchal ridge) 위에 있었다. 한 구체예에서, 3개의 주사는 총 6회 주사를 위해, 오른쪽과 왼쪽 후두근 근육에 투여되었다 (도 17, E). 한 가지 실례로써, 첫 번째 주사는 목덜미위 융기를 따라서 후두 융기 바로 위에, 외부 후두 융기의 대략 1 cm 왼쪽/오른쪽 지점에 (측면에 따라) 제공되었다. 두 번째 주사는 첫 번째 주사의 대략 1 cm 왼쪽/오른쪽, 대략 1 cm 위쪽 지점에 제공되었다. 세 번째 주사는 첫 번째 주사 위치의 1 cm 중간, 1 cm 위쪽 지점에 제공되었다. 통증 추적 임의적 투약 패러다임 구체예의 한 양상에 따라, 추가의 2회 주사가 필요하면, 최대 압통을 갖는 것으로 확인된 부위에서 오른쪽과 왼쪽 후두근 근육 (각 측면에 1회 주사 또는 일 측면에 2회 주사) 사이에 분배되었다.

본 발명의 한 구체예에서, 교근 근육은 이용된 본 발명의 주사/투약 패러다임에서 주사를 위한 표적 근육 군으로서 포함되지 않았다. 놀랍게도, 비록 일부 환자가 만성 편두통 증상의 일부로서 교근 영역에서 통증을 갖긴 했지만, 교근 근육에 보툴리눔 독소의 주사는 두통 환자에 대한 긍정적인 임상적 결과를 획득하기 위해 필요하지 않는 것으로 결정되었다.

따라서 보툴리눔 독소의 투여를 위해 고정된 통증 추적 위치의 조합을 이용하는 이러한 패러다임은 개별 환자 증상에 기초하여, 보툴리눔 독소, 예를 들면, 보툴리눔 독소 타입 A의 최적 분포를 제공한다.

따라서 한 구체예에서, 7가지의 특정한 머리와 목 근육 전역에 분할된 155U의 고정된 최소 복용량 및 고정된 숫자의 주사 위치 (31개 위치) (고정된-위치, 고정된-복용량 섭생으로 지칭됨) (표 23)가 조사되었다. 흥미롭게도, 이러한 프로토콜은 또한, 3가지의 특정한 근육 전역에 분할된 추가의 40U까지의 변형된 외형 통증 추적 섭생을 허용하였다: 측두근 (추가의 2개 위치까지에서 추가의 10U 총수까지), 후두근 (추가의 2개 위치까지에서 추가의 10U 총수까지) 및 승모근 (추가의 4개 위치까지에서 추가의 20U 총수까지) (표 24). 하기에 지시된 바와 같이, 통증 추적 포션 섭생이 필요하지 않았고, 또한 1 주사 사이클에서부터 다른 주사 사이클까지 통증 추적의 이용을 표준화시키는 것에 대한 요구가 없었다 (12주마다 독소 투여됨).

전체 연구는 개방-라벨 확장 기(open-label extension phase)에서 다기관, 이중-맹검, 무작위화, 위약-대조, 평행-군 임상 연구이었고, 그리고 60주 (4-주 기준선 기, 24-주 이중-맹검 치료 기, 그 이후에 32-주 개방-라벨 확장 기 포함) 동안 실행되었다. 환자는 4주 기준선 기 이후에 무작위화/계층화되고, 여기서 포함/배제 기준을 충족하는 환자는 중심 전화 무작위화 시스템에 의해 제공된 무작위화 번호가 부여되었다. 환자는 이들 범주 중에서 하나 또는 그 이상을 충족하면, 약물 과용자 ("예")로서 분류되었다.

각 계층 내에서, 환자는 1:1 비율로 보툴리눔 독소 또는 위약을 복용하도록 무작위로 배정되었다. 용량과 투약 섭생과 관련하여, 이중-맹검 기에서 2회 치료 세션 및 개방-라벨 확장에서 3회 치료 세션이 수행되었다. 이중-맹검 기에서, 모든 환자는 표 23에 열거된 7가지의 특정한 머리/목 근육 부위 전역에 31개의 고정된-위치, 고정된-복용량 주사로서 투여된 155 U 보툴리눔 독소 또는 위약의 최소 복용량을 복용하였다. 이에 더하여, 의사의 재량으로, 보툴리눔 독소 또는 위약의 추가 주사가 통증 추적 패러다임을 이용하여 3가지의 특정한 머리/목 근육 부위 (측두근, 후두근, 및/또는 승모근)까지 일측으로 또는 양측으로 투여되었다. 한 구체예에 따라, 용량 및 가능한 주사 위치의 숫자가 표 형태로 하기에 기술된다:

임의적 추가 주사 (즉, 표 23에 기술된 것들에 추가하여)는 복용량 또는 주사 위치의 숫자에 대하여, 치료 방문 간에 일관될 필요가 없었다 (그 이유는 이들이 사례별로 및 의사의 재량으로 투여되긴 했지만, 허용된 최대 복용량 (즉, 195 단위)을 초과하지 않았기 때문이었다). 의사는 특정 근육 영역 (가령, 측두근 및/또는 후두근 및/또는 승모근)에 대한 고정된 최소량을 넘어 얼마나 많은 추가의 단위를 주사할 지를 결정할 때, 유력한 통증의 환자-보고된 통상적 부위, 주사에 앞서 근육을 촉진하는 동안 근육 압통의 심각도, 그리고 특정된 근육 (가령, 큰 근육 크기)에서 추가 복용량의 잠재적 이익에 대한 최적 판단을 고려해야 하는 것으로 결정되었다. 따라서 한 가지 실례에서, 총 최소 복용량은 31회의 머리/목 주사에서 155 U이고, 그리고 총 최대 복용량은 39회의 머리/목 주사에서 195 U이었다.

본 실시예의 기준선 기 (Week -4 내지 Day 0) 동안, 환자는 적어도 15 두통 일 및 각각 4시간의 최소 지속 기간을 갖는 임의의 타입의 적어도 4 두통 에피소드를 가졌다. 이들 두통 에피소드 중에서 적어도 50%는 편두통 (ICHD-II 1.1 또는 1.2), 또는 개연적 편두통 (ICHD-II 1.6)으로서 분류되었다. 4-주 기준선 기 이후, 가망 환자는 24-주 이중-맹검 치료 기에 참여할 자격을 얻기 위해 조사관 사무실로 복귀하였다. 가임기 (childbearing potential) 여성은 4-주 기준선 기에 참여에 앞서, 그리고 Day 0에서 연구 약물의 첫 번째 주사에 앞서 소변 임신 검사에서 음성이었다.

따라서 한 가지 실례로써, 추가의 보툴리눔 독소 (명시된 최대 용량, 예를 들면, 포장 삽입물 또는 처방 정보에서 열거된 최대 용량까지)가 투여될 수 있는 머리, 목, 어깨 부위의 부분집합과 함께, 최소 숫자의 머리, 목, 어깨 부위에 최소량의 보툴리눔 독소가 투여되는 보툴리눔 독소 용량과 투여 위치의 합동된 고정된 위치와 통증 추적 패러다임이 개시된다.

Claims

보툴리눔 신경독소를 포함하는, 만성 편두통을 앓는 환자의 두통을 치료하거나 두통의 빈도수를 감소시키기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 보툴리눔 신경독소는 편두통을 앓는 환자의 전두근, 추미근, 비근근, 후두근, 측두근, 승모근 및 경부척추 측방근에 국부 투여되고,
이 때, 상기 보툴리눔 신경독소는 4개의 주사부위에 20 단위를 동일한 양으로 분할하여 전두근에; 2개의 주사부위에 10 단위를 동일한 양으로 분할하여 추미근에; 1개의 주사부위에 5 단위를 비근근에; 6개의 주사부위에 30 단위를 동일한 양으로 분할하여 내지 8개의 주사부위에 40 단위를 동일한 양으로 분할하여 후두근에; 8개의 주사부위에 40 단위를 동일한 양으로 분할하여 내지 10개의 주사부위에 50 단위를 동일한 양으로 분할하여 측두근에; 6개의 주사부위에 30 단위를 동일한 양으로 분할하여 내지 10개의 주사부위에 50 단위를 동일한 양으로 분할하여 승모근에; 그리고 4개의 주사부위에 20 단위를 동일한 양으로 분할하여 경부척추 측방근에 투여되며; 상기 보툴리눔 신경독소는 31 내지 39개의 주사부위에 주사되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 투여된 상기 보툴리눔 신경독소의 총량은 155 단위 내지 195 단위의 오나보트리누스 독소A(onabotulinumtoxinA)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 보툴리눔 신경독소는 타입 B인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 보툴리눔 신경독소는 타입 E인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 보툴리눔 신경독소는 타입 A인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
보툴리눔 신경독소를 포함하는, 하루에 4시간 이상 지속되는 두통이 한달에 15일 이상인 것을 포함하는 만성 두통을 치료하거나 완화시키기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은 상기 만성 두통을 치료하거나 두통의 빈도수를 감소시키고, 목 통증, 목 경직, 및 목 근육 약화의 발생률을 낮추며, 눈꺼풀 하수를 최소화시키고,
상기 보툴리눔 신경독소는 상기 만성 두통을 앓는 환자의 전두근, 추미근, 비근근, 후두근, 측두근, 승모근 및 경부척추 측방근에 국부 투여되고,
이 때, 상기 보툴리눔 신경독소는 4개의 주사부위에 20 단위를 동일한 양으로 분할하여 전두근에; 2개의 주사부위에 10 단위를 동일한 양으로 분할하여 추미근에; 1개의 주사부위에 5 단위를 비근근에; 6개의 주사부위에 30 단위를 동일한 양으로 분할하여 내지 8개의 주사부위에 40 단위를 동일한 양으로 분할하여 후두근에; 8개의 주사부위에 40 단위를 동일한 양으로 분할하여 내지 10개의 주사부위에 50 단위를 동일한 양으로 분할하여 측두근에; 6개의 주사부위에 30 단위를 동일한 양으로 분할하여 내지 10개의 주사부위에 50 단위를 동일한 양으로 분할하여 승모근에; 그리고 4개의 주사부위에 20 단위를 동일한 양으로 분할하여 경부척추 측방근에 투여되며; 상기 보툴리눔 신경독소는 31 내지 39개의 주사부위에 주사되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
보툴리눔 신경독소를 포함하는, 하루에 4시간 이상 지속되는 두통이 한달에 15일 이상인 것을 포함하는 만성 두통을 치료하거나 완화시키기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은 상기 만성 두통을 치료하거나 두통의 빈도수를 감소시키고, 목 통증, 목 경직, 및 목 근육 약화의 발생률을 낮추며, 눈꺼풀 하수를 최소화시키고, 약물 과용 두통 질환(MOU)을 치료하며,
상기 보툴리눔 신경독소는 상기 만성 두통을 앓는 환자의 전두근, 추미근, 비근근, 후두근, 측두근, 승모근 및 경부척추 측방근에 국부 투여되고,
이 때, 상기 보툴리눔 신경독소는 4개의 주사부위에 20 단위를 동일한 양으로 분할하여 전두근에; 2개의 주사부위에 10 단위를 동일한 양으로 분할하여 추미근에; 1개의 주사부위에 5 단위를 비근근에; 6개의 주사부위에 30 단위를 동일한 양으로 분할하여 내지 8개의 주사부위에 40 단위를 동일한 양으로 분할하여 후두근에; 8개의 주사부위에 40 단위를 동일한 양으로 분할하여 내지 10개의 주사부위에 50 단위를 동일한 양으로 분할하여 측두근에; 6개의 주사부위에 30 단위를 동일한 양으로 분할하여 내지 10개의 주사부위에 50 단위를 동일한 양으로 분할하여 승모근에; 그리고 4개의 주사부위에 20 단위를 동일한 양으로 분할하여 경부척추 측방근에 투여되며; 상기 보툴리눔 신경독소는 31 내지 39개의 주사부위에 주사되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
보툴리눔 신경독소를 포함하는, 하루에 4시간 이상 지속되는 두통이 한달에 15일 이상인 것을 포함하는 만성 두통을 치료하거나 완화시키기 위한 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은 상기 만성 두통을 치료하거나 두통의 빈도수를 감소시키고, 목 통증, 목 경직, 및 목 근육 약화의 발생률을 낮추며, 눈꺼풀 하수를 최소화시키고, 통증 완화 약물 과용 환자에서 해당 통증 완화 약물의 복용을 감소시키며,
상기 보툴리눔 신경독소는 상기 만성 두통을 앓는 환자의 전두근, 추미근, 비근근, 후두근, 측두근, 승모근 및 경부척추 측방근에 국부 투여되고,
이 때, 상기 보툴리눔 신경독소는 4개의 주사부위에 20 단위를 동일한 양으로 분할하여 전두근에; 2개의 주사부위에 10 단위를 동일한 양으로 분할하여 추미근에; 1개의 주사부위에 5 단위를 비근근에; 6개의 주사부위에 30 단위를 동일한 양으로 분할하여 내지 8개의 주사부위에 40 단위를 동일한 양으로 분할하여 후두근에; 8개의 주사부위에 40 단위를 동일한 양으로 분할하여 내지 10개의 주사부위에 50 단위를 동일한 양으로 분할하여 측두근에; 6개의 주사부위에 30 단위를 동일한 양으로 분할하여 내지 10개의 주사부위에 50 단위를 동일한 양으로 분할하여 승모근에; 그리고 4개의 주사부위에 20 단위를 동일한 양으로 분할하여 경부척추 측방근에 투여되며; 상기 보툴리눔 신경독소는 31 내지 39개의 주사부위에 주사되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 약물이 진통제인 약제학적 조성물.
제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 약물이 급성 두통 약물인 약제학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 급성 두통 약물이 트립탄, 아편양, 또는 에르고타민인 약제학적 조성물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 투여된 상기 보툴리눔 신경독소의 총량은 155 단위 내지 195 단위의 오나보트리누스 독소A(onabotulinumtoxinA)인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리눔 신경독소는 타입 B인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리눔 신경독소는 타입 E인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보툴리눔 신경독소는 타입 A인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.