BR112012024920B1

BR112012024920B1 - Uso de toxina botulínica para profilaxia de enxaqueca crônica e composição para tratar profilaticamente pacientes com enxaqueca crônica

Info

Publication number: BR112012024920B1
Application number: BR112012024920-7A
Authority: BR
Inventors: Sheena K. Aurora; David W. Dodick; Catherine C. Turkel; Mitchell F. Brin
Original assignee: Allergan, Inc
Priority date: 2010-03-30
Filing date: 2011-03-29
Publication date: 2022-04-12
Also published as: IL222192A; RU2549981C9; PT2552475T; EP2552475A1; US20130224180A1; JP2013523753A; SG184339A1; US20100266638A1; RU2012145786A; HK1179875A1; AU2011211375B2; RU2549981C2; US9279001B2; JP5700874B2; KR20150090261A; PL2552475T3; JP2018090633A; US9764011B2; CA2794782A1; MX2012011227A

Abstract

USO DE TOXINA BOTULÍNICA PARA PROFILAXIA DE ENXAQUECA CRÔNICA E COMPOSIÇÃO PARA TRATAR PROFILATICAMENTE PACIENTES COM ENXAQUECA CRÔNICA. A presente invenção refere-se a distúrbios tais como dores de cabeça que podem ser tratados pela administração de uma toxina botulínica a um paciente que sofre das mesmas, tal como uma dor de cabeça de enxaqueca. Um paradigma combinado de local fixo/dose fixa e uma dosagem variável opcional de seguir-a-dor e local de injeção é descrito para otimizar a eficácia clínica da administração de toxina botulínica a pacientes que sofrem de enxaqueca crônica. A programação de injeção requer uma dose mínima de 155 U usando um regime de injeção de local fixo, dose fixa em 31 a 39 locais através de 7 músculos da cabeça/pescoço, a saber, os músculos paraespinhais frontal, corrugador, prócero, occipital, temporal, trapézio e cervical.

Description

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. 61/319.230, depositado em 30 de março de 2010, e 61/320.667, depositado em 02 de abril de 2010, todos incorporados inteiramente por referência.

Campo

[0002] Modalidades da presente invenção referem-se ao tratamento de várias doenças, especialmente para administração por injeção utilizando protocolos de neurotoxina botulínica. Antecedentes

[0003] É sabido que a toxina botulínica pode ser utilizada para tratar uma variedade de desordens. Exemplos incluem a Patente U.S. 5.714.468 (enxaqueca) expedida em 03 de fevereiro de 1998; pedido de patente publicado U.S. 2005019132 (dor de cabeça), número de série 11/039.506, depositado em 18 de janeiro de 2005; pedido de patente publicado U.S. 20050191320 (dor de cabeça por uso excessivo de medicação), número de série 10/789.180, depositado em 26 de fevereiro de 2004, e Patente U.S. 7.811.587 (transtomos neuropsiquiátricos), expedida em 12 de outubro de 2010, todos incorporados inteiramente por referência.

[0004] Um exemplo de uma doença tratável com toxinas botulínicas é a enxaqueca crônica (EC), um distúrbio de dor de cabeça incapacitante que afeta 1,3% a 2,4% da população geral, e considerado o tipo mais comum de dor de cabeça crônica diária primária nos Estados Unidos. EC está ligada com o sofrimento, incapacidade e uso excessivo de medicação, e apenas um terço dos pacientes com EC usa medicação profilática de dor de cabeça. Poucos tratamentos preventivos de dor de cabeça foram investigados em pacientes com EC. Assim, continua a haver uma necessidade de metodologias otimizadas e direcionadas para o tratamento desta doença, em particular, injeção específica e útil e paradigmas de dosagem para a utilização da toxina botulínica para o tratamento

Outra condição favorável ao tratamento com toxina botulinica é o Transtorno da Dor de cabeça por Uso Excessivo de Medicação (MOU). Ele foi descrito como um ciclo de medicação de dor de cabeça, rítmica, autos- / sustentável caracterizada por dor de cabeça diária ou quase diária com o 5 uso irresistível e previsível de medicamentos de primeira necessidade. Provas da existência de MOU estão amplamente divulgadas na literatura médica.

Sumário

Em uma modalidade, a presente invenção descreve um método 10 para profilaticamente tratar uma dor de cabeça de um paciente que sofre de enxaqueca, dores de cabeça crônica, o método que consiste essencialmente de administração local de uma neurotoxina botulinica para os músculos frontal, corrugador, prócero, occipital, temporal, trapézio e paravertebrais cervicais do paciente que sofre de dor de cabeça por enxaqueca, em que a neu- 15 rotoxina botulinica é administrada, ao frontal em cerca de vinte unidades di-vididas em quatro locais de injeção, para o corrugador de cerca de dez unidades divididas entre dois pontos de injeção; ao prócero em cerca de cinco unidades para um local da injeção, ao occipital em cerca de trinta unidades divididas entre seis pontos de injeção, para cerca de quarenta unidades divi- 20 d idas entre os oito pontos de injeção; ao temporal em cerca de quarenta u- nidades divididas entre os oito pontos de injeção até cinquenta unidades divididas entre os 10 pontos de injeção, ao trapézio em cerca de trinta unidades divididas entre os seis locais de injeção de até cerca de cinquenta unidades divididas entre os dez pontos de injeção e para os músculos paraver- 25 tebrais cervicais em cerca de vinte unidades divididas entre quatro locais de injeção, e em que a neurotoxina botulinica é injetada a 31-39 locais de injeção.

Breve Descrição das Figuras

Os desenhos que se seguem são apresentados para ilustrar as- 30 pectos e características de modalidades da presente invenção.

A figura 1 é um gráfico que mostra os resultados (média de variação do número de dores de cabeça por período de trinta dias) de um estu- 3/67 * -.do clínico realizado por utilização de BOTOX® para tratar enxaquecas entre outras coisas, que mostra que os pacientes tinham menos dores de cabeça após a administração de BOTOX®. Nos dados mostrados nas figuras, os 4 - pacientes tinham sido administrado BOTOX® nos dias 0, 90 e 180.

A figura 2 é um gráfico que mostra os resultados (média de vari ação do número de dias de pacientes que estavam simultaneamente tomando medicação para aliviar a dor de cabeça aguda por período de trinta dias) de um estudo clínico com BOTOX® para inter alia tratar enxaquecas, mostrando que os pacientes tiveram menos dias, quando eles estavam tomando 10 medicação de alívio da dor de cabeça aguda após a administração de BOTOX®.

A figura 3 é um gráfico que mostra uma comparação entre a porcentagem de pacientes (alguns que tinha sido administrado BOTOX® e alguns que tinha sido administrado um placebo), que foram sobre um perío- 15 do de trinta dias de uso de medicamentos narcóticos para controlar a dor de cabeça aguda. A figura 3 mostra uma diminuição na utilização de narcóticos em pacientes tratados com BOTOX®.

A figura 4 é um gráfico que mostra uma diminuição na porcentagem de pacientes que tinham dor de cabeça aguda sob uso excessivo de 20 medicação durante um período de trinta dias após a administração de BOTOX®.

A figura 5 é um gráfico que mostra uma diminuição na porcentagem de doentes que tinham demonstrado o uso excessivo de triptanos em um período de trinta dias após a administração de BOTOX®.

A figura 6 compreende dois gráficos que mostram a alteração média do número de dores de cabeça experimentados pelos pacientes durante um período de trinta dias após a administração de BOTOX®, no qual os pacientes tanto ou não tinham MOU ("sem MOU"; gráfico do lado esquerdo) ou pacientes que tinha um transtorno MOU (gráfico do lado direito), "è 15 30 dias e 2> dias/semana" são critérios utilizados para determinar que o pacien te teve uma desordem MOU. MOU e MOD são termos sinônimos. Por definição, um paciente tem um transtorno MOU, se ele ou ela toma uma medica- ^ção aguda, 15 ou mais dias por mês e pelo menos duas vezes por semana, na semana que eles estão enfrentando a dor aguda.

A figura 7 compreende dois gráficos, os quais mostram a altera- / ção média da linha de base na frequência de dores de cabeça por período 5 de 30 dias em pacientes usando (gráfico A) e não usando (gráfico B) medicações profiláticas de dor de cabeça no início do estudo, para uma população combinada de pacientes. O eixo Y representa a variação média do número de dores de cabeça por período de trinta dias, "n" indica o número de pacientes na amostra de pacientes avaliados.

A figura 8 compreende dois gráficos que mostram a alteração média do número de dores de cabeça experimentados pelos pacientes durante um período de trinta dias após a administração de BOTOX®, no qual os pacientes fizeram ou não concorrentemente uso com outro tratamento de profilaxia de dor de cabeça (do lado esquerdo do gráfico) ou os pacientes | 15 não fizeram simultaneamente uso de outro tratamento profilático dor de cabeça e tinha uma desordem MOU (gráfico do lado direito).

A figura 9 compreende dois gráficos que mostram a alteração média do número de dores de cabeça experimentados pelos pacientes durante um período de trinta dias após a administração de BOTOX®, no qual os 20 pacientes fizeram ou não concorrentemente uso com outro tratamento de profilaxia de enxaqueca e não têm uma desordem MOU (gráfico do lado esquerdo) ou os pacientes não fizeram simultaneamente uso de outro tratamento profilático de dor de cabeça e tinham uma desordem MOU (gráfico do lado direito).A figura 10 é um gráfico de barras que mostra a porcentagem de 25 doentes durante um período de trinta dias após a administração de BOTOX®, que fizeram também uso de um medicamento opióide de dor de cabeça aguda.

A figura 11 é composta por dois gráficos que mostram a altera- ' ção média do número de dores de cabeça experimentados pelos pacientes 30 durante um período de trinta dias após a administração de BOTOX®, no qual os pacientes eram pacientes de medicação ou uso excessivo de triptano (do lado esquerdo do gráfico) ou pacientes não usaram medicação ou uso ex- icessivo de triptano (gráfico do lado direito).

A figura 12 compreende dois gráficos que mostram a alteração média da linha de base (após a administração de BOTOX®) em número de * dias com dor de cabeça aguda (analgésico) com uso de medicamentos por 5 parte dos pacientes, onde os pacientes eram ou pacientes com uso excessivo de medicação de triptano (lado esquerdo gráfico) ou pacientes que não usaram medicação excessiva de triptano (gráfico do lado direito).

A figura 13 compreende, no lado esquerdo, uma vista esquemática do lado esquerdo da anatomia muscular humana dos ombros para cima, 10 e no lado direito uma vista esquemática da parte de trás.

A figura 14 compreende dois gráficos que mostram a alteração média da linha de base na frequência de dores de cabeça por período de trinta dias para o placebo não respondedores (A) e respondedores (B).

A figura 15 mostra a variação média da linha de base na fre- 15 quência de dores de cabeça por período de 30 dias, para uma população combinada de pacientes.

A figura 16 compreende dois gráficos que mostram a alteração média da linha de base no número de dias de uso de medicamentos analgésicos de dor de cabeça aguda por período de 30 dias para os pacientes que 20 utilizam (gráfico A) e não utilizam (gráfico B) medicamentos profiláticos dor de cabeça no início do estudo, para uma população agrupada de pacientes.

A figura 17 ilustra um exemplo de localizações fixas para o qual as doses de toxina botulinica são administradas a um paciente (neste caso, nas posições supino e sentada), de acordo com uma modalidade de um pa- ,25 radigma de injeção.

Descrição

Em certas modalidades, a dose de uma toxina botulinica usada de acordo com modalidades da presente invenção é menor do que a quantidade de toxina botulinica que seria usado para paralisar um músculo, porque Í30 a intenção de um método de acordo com modalidades da presente invenção não é para paralisar o músculo, mas para reduzir a dor sensorial produzida dos neurônios sensoriais localizados dentro ou sobre um músculo, ou no interior ou por baixo da pele.

As seguintes definições são aplicadas aqui: "Cerca de" significa aproximadamente ou quase, e no contexto de um valor ou intervalo numérico definido aqui, significa ± 10% do valor 5 numérico ou intervalo recitado ou reivindicado.

"Alívio" significa uma redução na ocorrência de uma dor, da dor de cabeça ou de um sintoma de uma dor de cabeça. Assim, alívio inclui alguma redução, redução significativa, redução quase total, e redução total. Um efeito de alívio pode não aparecer clinicamente durante entre 1 a 7 dias 10 após a administração de uma toxina de clostridial a um paciente ou algum tempo depois.

"Toxina botulínica" significa uma neurotoxina botulínica como quer toxina pura ou complexa, nativa, recombinante ou modificada, e inclui toxina botulínica tipo A, tipo B, tipo Ci, tipo D, tipo E, tipo F e tipo G. Tal co- 15 mo aqui utilizado, este termo não exclui neurotoxinas, tais como a toxina botulínica citotóxica C2 e C3.

"Administração local" significa a administração de um agente farmacêutico para ou para a proximidade de um músculo ou um local subcutâneo de um paciente através de uma via não sistêmica. Assim, a adminis- 20 tração local, exclui vias sistêmicas de administração, tais como administração intravenosa ou oral.

"Administração periférica" significa a administração a um local afastado de um local sintomático, ao contrário de uma administração local. "MOU" significa dor de cabeça por medicação excessiva ou me- 25 dicação de dor de cabeças de uso excessivo.

"Tratar" ou "tratamento" significa aliviar (ou eliminar) pelo menos um dos sintomas (tais como, por exemplo, a dor de cabeça), temporária ou permanentemente. Isto pode incluir aplicações profiláticas para evitar pelo menos um dos sintomas de dor de cabeça.

Aqui são descritas modalidades de um paradigma da adminis tração de neurotoxinas botulínicas. Em algumas modalidades, o método pode incluir locais de injeção específicas e as quantidades de dosagem da to- xina botulinica no tratamento de várias desordens, incluindo, por exemplo, EC, MOU, ND's, e outros semelhantes. Em certas modalidades da invenção, a desordem pode ser tratada através da administração intramuscular de toxina em quantidades específicas ou intervalos de valores para locais especí- 5 ficos dentro da parte superior do tronco do paciente. Em certas modalidades, tais locais podem incluir, por exemplo, a cabeça, o pescoço, um ou ambos os ombros, em ambas as posições anteriores ou posteriores. A toxina botulinica pode ser uma toxina botulinica do tipo A, tipo B, tipo Ci, tipo D, tipo E, tipo F, ou tipo G ou qualquer combinação destes. A neurotoxina botulinica 10 pode ser neurotoxinas botulínicas recombinantes feitas, tal como, toxina botulinica produzida por E. coli.

Além disso, a neurotoxina botulinica pode ser uma neurotoxina modificada, que é uma neurotoxina botulinica, que tem, pelo menos, um dos seus aminoácidos deletados, modificados ou substituídos, em comparação 15 com a toxina nativa ou a neurotoxina botulinica modificada pode ser uma neurotoxina botulinica recombinante produzida ou seu derivado ou fragmento. Em determinadas modalidades, a toxina modificada tem uma célula interesse de habilidade alterada de uma célula neuronal ou não neuronal de interesse. Esta habilidade alterada é alcançada através da substituição do 20 domínio de interesse de ocorrência natural de uma toxina botulinica com um domínio de interesse que mostra uma atividade seletiva de ligação para um receptor de toxina não botulinica presente em uma célula-alvo de toxina não botulinica. Tais modificações a um resultado de domínio-alvo em uma toxina modificada, que é capaz de seletivamente se ligar a um receptor de toxina 25 não botulinica (receptor-alvo) presente em uma célula-alvo de toxina não botulinica (redirecionada). A toxina botulinica modificada com uma atividade de direcionamento para uma célula-alvo de toxina não botulinica pode se ligar a um receptor presente na célula-alvo de toxina não botulinica, translo- car para o citoplasma, e exercer o seu efeito proteolítico sobre o complexo 30 SNARE da célula alvo. Em essência, uma toxina botulinica de cadeia leve que compreende um domínio enzimático é intracelularmente distribuída para qualquer célula desejada, selecionando o domínio de interesse apropriado.

As toxinas botulínicas para utilização, de acordo com a presente invenção podem ser armazenadas na forma liofilizada a vácuo, seca em recipientes sob pressão de vácuo, ou como líquidos estáveis. Antes da liofili- zação da toxina botulinica podem ser combinados com excipientes farma- 5 ceuticamente aceitáveis, estabilizantes e/ou veículos, tais como, por exemplo, albumina, ou semelhantes. Em modalidades contendo albumina, a albumina pode ser, por exemplo, albumina de soro humano ou semelhante. O material liofilizado pode ser reconstituído com um líquido adequado, tal como, por exemplo, água, soro fisiológico, ou outro semelhante para criar uma 10 solução ou composição que contém a toxina botulinica para ser administrada ao paciente.

A quantidade de toxina botulinica administrada, de acordo com um método dentro do escopo das modalidades da invenção pode variar de acordo com as características particulares da dor a ser tratada, incluindo a 15 sua gravidade e outras diversas variáveis do paciente, incluindo altura, peso, idade e capacidade de resposta à terapia. Para guiar o profissional, tipicamente, não menos do que cerca de 1 unidade e não mais do que cerca de 25 unidades de uma toxina botulinica do tipo A (como o BOTOX®) é administrado por injeção por sessão de tratamento do paciente. Para um tipo de to- 20 xina botulinica tipo A, tal como DYSPORT®, não menos do que cerca de 2 unidades e não mais do que cerca de 125 unidades da toxina botulinica do tipo A são administradas por injeção, por sessão de tratamento do paciente. Para uma toxina botulinica do tipo B, tai como MYOBLOC®, não menos do que cerca de 40 unidades e não mais do que cerca de 1500 unidades da 25 toxina botulinica do tipo B são administradas por injeção, por sessão de tratamento do paciente.

De preferência, para o BOTOX® não menos do que cerc - de 2 unidades e não mais de cerca de 20 unidades de uma toxina botulinica do tipo A são administradas por injeção por sessão de tratamento do paciente; 30 para DYSPORT® não menos do que cerca de 4 unidades, e não mais do que cerca 100 unidades são administradas por injeção por sessão de tratamento do paciente; e, por MYOBLOC®, não menos do que cerca de 80 unidades e não mais do que cerca de 1000 unidades são administradas por injeção, por sessão de tratamento do paciente.

Mais preferivelmente, para BOTOX®, não menos do que cerca de 5 unidades e não mais do que cerca de 15 unidades de uma toxina botulínica do tipo A; para DYSPORT® não menos do que cerca de 20 unidades e não mais do que cerca de 75 unidades e, para MYOBLOC®, não menos do que cerca de 200 unidades, e não mais do que cerca de 750 unidades são, respectivamente, administrada por local de injeção, por sessão de tratamento do paciente.

Em geral, a quantidade total de BOTOX®, DYSPORT ou MYOBLOC® , adequada para administração a um paciente, de acordo com os métodos da invenção aqui descrita não deve ser superior a cerca de 300 unidades, cerca de 1.500 unidades ou cerca de 15.000 unidades, respectivamente, por sessão de tratamento.

Os efeitos do tratamento com a toxina botulínica podem persistir durante entre cerca de 1 mês e 5 anos. As modalidades da invenção proporcionam um paradigma de injeção fixa, alvejada dirigida a um conjunto específico de músculos com um número mínimo específico e volume de injeção, e tem ainda por objeto a administração adicional/opcional da toxina botulínica adicionais ao local específico de músculos selecionados. Em uma modalidade, a dosagem fixa (isto é, uma quantidade de dosagem mínima, de acordo com quantidades fixadas e locais especificados em uma bula ou informações de prescrição) de toxina botulínica é administrada ao músculo frontal, corrugador, prócero, occipital, temporal, trapézio e paravertebral cervical de um paciente, e ainda uma quantidade variável de toxina botulínica podem ser adicionada a quatro ou menos de sete de área cabeça/pescoço, tal que a quantidade total de toxina botulínica administrada não exceda uma dose total máxima como indicado na bula ou informações de prescrição que acompanha um medicamento contendo toxina botulínica. A toxina botulínica pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em toxina botulínica dos tipos A, B, C, D, E, F e G. A toxina botulínica tipo A é uma toxina botulínica preferida. A toxina botu- línica pode ser administrado em uma quantidade de entre cerca de 1 unidade e cerca de 3.000 unidades, ou entre cerca de 2 unidades e cerca de 2000 unidades, ou entre cerca de 5 e cerca de 1000 unidades de unidades, ou entre cerca de 10 e cerca de 500 unidades de unidades, ou entre cerca de 5 15 unidades e cerca de 250 unidades, ou entre cerca de 20 unidades e cer ca de 150 unidades, ou entre 25 unidades e cerca de 100 unidades, ou entre cerca de 30 unidades e cerca de 75 unidades, ou entre cerca de 35 e cerca de 50 unidades de unidades, ou as gosta, e para o alívio dos sintomas podem persistir por entre cerca de 1 mês e cerca de 5 anos.

Em uma modalidade, é descrito um método que utiliza uma dose e paradigma de injeção de 155 unidades de BOTOX® (tipicamente fornecida como 100 unidades de complexo de neurotoxina de Clostridium botulinum tipo A, com 0,5 mg de albumina de soro humano, e 0,9 mg de cloreto de sódio em uma solução estéril, em estado de secagem a vácuo para reconstitui- ção), administrado como 31 locais fixos, de injeções de dose fixa (5 unidades por) e um opcional de 40 unidades em até oito locais de injeção adicional utilizando um regime de dor-persistente por ciclo de tratamento (para até 39 locais de injeção e de até 195 unidades no total). A dose total é dividida por 7 músculos na cabeça/pescoço e repete-se a cada 12 semanas.

Em uma modalidade, um método para o tratamento de uma en xaqueca, tais como, por exemplo, EC, pode englobar a administração de uma toxina botulinica para 31 locais de injeção fixo em sete músculos de cabeça/pescoço. Opcionalmente, até 8 locais de injeção adicionais em três músculos específicos, em que estes três músculos são um subconjunto dos 25 sete músculos acima da cabeça/pescoço, os músculos são administrados utilizando uma continuação do regime de dor para fornecer flexibilidade na dose/músculo para os três músculos, para atender às necessidades individuais dos pacientes. Em modalidades particulares, um mínimo de 155 unidades de uma toxina botulinica do tipo A, até cerca de 195 unidades de uma 30 toxina botulinica do tipo A, são administradas, de acordo com um paradigma de injeção em particular aqui descrito.

Numa modalidade específica, a um método para o tratamento de EC compreende a etapa de administração local de uma neurotoxina botulinica para o músculo frontal, corrugador, prócero, occipital, temporal, trapézio e paravertebral cervical do paciente com EM, tai que a neurotoxina botulinica seja administrada ao músculo frontal em cerca de 20 unidades divididas em quatro locais de injeção, para o corrugador de cerca de 10 unidades divididas entre dois locais de injeção, para o prócero a cerca de cinco unidades para um local de injeção, para o occipital a cerca de 30 unidades divididas entre seis pontos de injeção, para cerca de 40 unidades divididas em oito locais de injeção; ao temporal de cerca de 40 unidades divididas entre os oito pontos de injeção, até 50 unidades divididas entre 10 locais de injeção, para o trapézio em cerca de 30 unidades divididas entre os seis pontos de injeção, até cerca de 50 unidades divididas entre 10 pontos de injeção, e para os músculos paraespinhais cervicais em cerca de 20 unidades divididas em quatro sítios de injeção, de tal forma que a quantidade total de neurotoxina botulinica seja administrada a partir de cerca de 155 unidades a cerca de 195 unidades injetadas em 31-39 locais de injeção, respectivamente.

Em um aspecto, modalidades da presente invenção baseiam-se na descoberta de que a toxina botulinica pode ser utilizada para tratar um paciente com MOU para reduzir tanto (a) o número de dores de cabeça experimentado pelo paciente (ver a figura 1) e (b) o uso diário de medicação aguda de dor de cabeça pelo paciente (figura 2). Em particular verificou-se (ver a figura 3) que a toxina botulinica pode ser utilizada para reduzir o uso por pacientes de medicação para a dor narcótica.

Adicionalmente, verificou-se que os doentes que fizeram uso de medicação de alívio da dor em excesso experimentaram uma redução significativa no uso de tais medicamentos, após o tratamento com a toxina botulinica (ver figura 4). Foi descoberto também que houve uma redução significativa no consumo de medicamentos de triptano em pacientes que faziam excesso de uso de medicação de triptano (ver figura 5).

As modalidades da invenção também podem ser utilizadas como parte de um protocolo de desintoxicação, em que um paciente que está a ser curado de medicamentos para a dor aguda é facilitada neste objetivo, a ad- ministração concomitante de uma toxina botulínica. Modalidades adicionais da presente invenção podem ser utilizadas no tratamento de outras condições de dor crônica, incluindo, por exemplo, dor nas costas, dor neuropática, alodinia, fibromialgia, e semelhantes.

Em uma modalidade, um método para tratar um paciente MOU pode englobar a administração de uma toxina botulínica para 31 locais fixos de injeção em sete músculos da cabeça/pescoço. Opcionalmente, até 8 locais de injeção adicionais em três músculos específicos, em que estes três músculos são um subconjunto dos sete acima da cabeça/pescoço, os músculos são administrados utilizando uma continuação do regime de dor para proporcionar flexibilidade na dose/músculo para os três músculos, para a- tender às necessidades individuais dos pacientes. Em modalidades particulares, um mínimo de 155 unidades de uma toxina botulínica do tipo A, até cerca de 195 unidades de uma toxina botulínica do tipo A, são administradas, de acordo com um paradigma de injeção em particular aqui descrito.

Em uma modalidade específica, um método para o tratamento MOU compreende a etapa de administração local de uma neurotoxina botulínica para o músculo frontal, corrugador, prócero, occipital, temporal, trapézio e paravertebrais cervicais do paciente MOU, tal que a neurotoxina botulínica é administrada ao músculo frontal em cerca de 20 unidades divididas em quatro locais de injeção, para o corrugador de cerca de 10 unidades divididas entre dois locais de injeção, para o prócero a cerca de cinco unidades para um local de injeção, para o occipital a cerca de 30 unidades divididas entre seis pontos de injeção, para cerca de 40 unidades divididas em oito locais de injeção; ao temporal de cerca de 40 unidades divididas entre os oito pontos de injeção, até 50 unidades divididas entre 10 locais de injeção, para o trapézio em cerca de 30 unidades divididas entre os seis pontos de injeção, até cerca de 50 unidades divididas entre 10 pontos de injeção, e para os músculos paraespinhais cervicais em cerca de 20 unidades divididas em quatro sítios de injeção, de tal forma que a quantidade total de neurotoxina botulínica é administrada a partir de cerca de 155 unidades a cerca de 195 unidades injetadas em 31 a 39 locais de injeção, respectivamente.

Em uma modalidade, um método para o tratamento de depressão pode englobar a administração de uma toxina botulinica para 31 locais de injeção fixos em sete músculos de cabeça/pescoço. Opcionalmente, até 8 locais de injeção adicionais em três músculos específicos, em que estes três músculos são um subconjunto dos sete acima da cabeça/pescoço, os músculos são administrados utilizando uma continuação do regime de dor para proporcionar flexibilidade na dose/músculo para os três músculos, para a- tender às necessidades individuais dos pacientes. Em modalidades particulares, um mínimo de 155 unidades de uma toxina botulinica do tipo A, até cerca de 195 unidades de uma toxina botulinica do tipo A, são administradas, de acordo com um paradigma de injeção em particular aqui descrito.

Em uma modalidade específica, um método para o tratamento de ND, tal como, por exemplo, a depressão, a um paciente em necessidade do mesmo compreende a etapa de administração local de uma neurotoxina botulinica para o músculo frontal, corrugador, prócero, occipital, temporal, trapézio e músculos paravertebrais cervicais do paciente, de tal modo que a neurotoxina botulinica é administrada ao músculo frontal em cerca de 20 unidades divididas em quatro locais de injeção, para o corrugador de cerca de 10 unidades divididas entre dois locais de injeção, para o prócero a cerca de cinco unidades para um local de injeção, para o occipital a cerca de 30 unidades divididas em seis pontos de injeção, a cerca de 40 unidades divididas em oito pontos de injeção, para o temporal em cerca de 40 unidades divididas em oito pontos de injeção, até 50 unidades divididas entre dez locais de injeção, para o trapézio em cerca de 30 unidades divididas em seis pontos de injeção, até cerca de 50 unidades divididas entre 10 pontos de injeção, e para os músculos paraespinhais cervicais em cerca de 20 unidades divididas em quatro sítios de injeção, de tal modo que a quantidade total de neurotoxina botulinica é administrada a partir de cerca de 155 unidades a cerca de 195 unidades injetadas em 31 a 39 locais de injeção, respectivamente.

Significativamente, um método dentro do escopo da presente in-venção pode fornecer a função do paciente melhorada. "Função do paciente melhorada" pode ser definida como uma melhoria medida por fatores como a redução da dor, redução do tempo gasto na cama, locomoção aumentada, atitude mais saudável, estilo de vida mais variada e/ou cura permitida por tônus muscular normal. Função do paciente melhorada pode ser medida com uma melhor qualidade de vida (QV) ou Qualidade relacionada à Saúde e Vida (QVS). QV pode ser avaliada, por exemplo, utilizando procedimentos de pontuação da pesquisa e saúde SF-12 ou SF-36, ou questionários de Qualidade de Vida Específicos para Enxaqueca (MSQ). O SF-36 avalia a saúde física e mental de um paciente nos oito domínios do funcionamento físico, limitações devido a problemas físicos, o funcionamento social, dor corporal, saúde mental geral, limitações devido a problemas emocionais, vitalidade e percepções gerais de saúde. Pontuações obtidas podem ser comparadas aos valores publicados disponíveis para várias populações em geral e do paciente. O questionário de vida de Qualidade Específico de En- xaqueca versão 2.1 é um dos mais utilizadas ferramentas específicas de avaliação de doença do impacto da enxaqueca na QVRS. O MSQ mede o impacto da enxaqueca na QVRS do paciente ao longo dos últimos 4 semanas em três dimensões: Papel-Função Restritiva (RR), Papel função preventiva (RP), e Função Emocional (EF). O MSQ foi desenvolvido a partir de uma análise baseada em item de especialista da literatura de enxaqueca e validado em uma amostra clínica de 458 pacientes novos e EM estáveis. No estudo de validação o MSQ revelou alta consistência interna (Cronbach a = 0,79 a 0,85), uma moderada a forte validade convergente, bem como uma validade discriminante adequada. Martin e 21 colegas realizaram um estudo multicêntrico que mais apoiou a evidência de uma alta consistência interna (Cronbach α = 0,86 a 0,96), confiabilidade forte e boa validade do MSQ item 14 entre os 267 participantes.

Os exemplos seguintes não limitativos fornecem aos técnicos versados na técnica determinados métodos preferidos para o tratamento de 30 enxaqueca crônica dentro do escopo da presente descrição e não se pretende que limitem o escopo da invenção. Nos exemplos seguintes, diversos modos de administração não sistêmica de uma neurotoxina Clostridium po- derão ser realizados. Por exemplo, por injeção intramuscular, injeção subcutânea ou por implantação de um implante de libertação controlada.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes não limitativos fornecem aos técnicos versados na técnica determinados métodos preferidos para o tratamento de condições dentro do escopo das modalidades da presente invenção e não se destinam a limitar o escopo da invenção.

Exemplo 1 - Terapia de Toxina Botulínica tipo A para a Dor de Cabeça Associada com Enxaqueca Crônica

Na concepção semelhante, multicêntrica, randomizada, controlada por placebo, estudos de fase 3, 1384 adultos com EC foram randomi- zados para onabotulinumtoxinA (toxina botulínica tipo A) (n = 688) ou placebo (n = 696). Ambos os estudos consistiram de um período de rastreio de 28 dias de base (daqui em diante referida como linha de base), de 24 semanas, fase de duplo-cego (DB) (2 ciclos de injeção), e um de 32 semanas, de fase de rótulo aberto (OL) (3 ciclos de tratamento). As visitas de estudo ocorreu a cada 4 semanas e os pacientes utilizaram um diário de telefone diariamente para gravar seus sintomas de dor de cabeça e medicações de dor aguda. Os participantes eram homens ou mulheres com idade entre 18 e 65 anos com história de enxaqueca dos critérios de diagnóstico listados na CIC-II (2004) Seção 1, Enxaqueca, com exceção de "enxaqueca complicada", e com dor de cabeça ocorrendo à 15 dias/mês com pelo menos 50% dos dias de dores de cabeça sendo enxaqueca ou prováveis dias de enxaqueca.

Toxina botulínica tipo A bloqueia a liberação de neurotransmis- sores associados com a gênese da dor. Como confirmado por ensaios pré- clínicos e clínicos, o mecanismo presumido para a profilaxia é dor de cabeça, bloqueando sinais periféricos para o sistema nervoso central inibindo a sensibilização central. A abordagem fixa no local de aqui descrita distribui a toxina botulínica do tipo A para os músculos e pele na distribuição da inerva- ção dos nervos V1 e C2.

Com base em análises de segurança, tolerabilidade e eficácia dos paradigmas de dosagem exploradas em estudos anteriores, o paradig- ma de injeção instantânea foi desenvolvido. Neste exemplo, a neurotoxina botulinica particular utilizada é onabotulinumtoxinA (BOTOX® Allergan Inc., Irvine CA). Objetivos de injeção incluía os músculos:

Frontal, Corrugador, e Prócero: Nos ensaios anteriores, os paci- 5 entes mais frequentemente relatavam a região frontal/glabelar como a origem e o fim da sua dor de cabeça; estes e outros ensaios mostraram que todos os 3 músculos necessitaram de injeções para eficácia máxima.

Temporal: Nos ensaios anteriores, a região temporal foi o segundo local mais frequente citado como o início e o fim da dor de cabeça. De 10 acordo com um aspecto da presente descrição, uma dose mínima de 20 unidades de cada lado e uma adicional de até 10 unidades (estratégia de continuação da dor) total (administrada a um ou ambos os lados, em incrementos de 5 unidades) é administrada a esse músculo.

Músculos paraespinhais cervicais: Nos ensaios anteriores, os 15 pacientes indicaram que a sua dor de cabeça frequentemente iniciada e/ou terminava na parte de trás da cabeça (no occipital e/ou no pescoço). Para manter a eficácia e melhorar a tolerabilidade global (menor incidência de dor no pescoço, rigidez da nuca, e fraqueza muscular do pescoço), em um aspecto, o paradigma de injeção instantâneo inclui as recomendações de: (a) 20 dar injeções para a parte superior do pescoço (músculos paraespinhais cervicais) na base do crânio, (b) não utilizam um esquema de injeção de segui- da-dor na área do pescoço, (c) manter as injeções superficiais e (d) reduzir a dose total injetada para a região do pescoço para um local fixo, de dose fixa de 20 unidades totais para este grupo de músculos (10 unidades de cada um dos lados da cabeça). Em conformidade, foi mostrado que este ajuste da dose foi bem sucedido e seguro, uma vez que apenas um paciente aqui necessitou usar uma colar macia em comparação com 10, em estudos anteriores.

Occipital: Em ensaios anteriores, o occipital foi o terceiro local 30 mais frequentemente relatado para a dor. Em um estudo anterior, que explorou a estratégia da dor seguinte, a dose occipital foi fixada em 20 unidades (10 unidades de cada lado), enquanto que a dose mais elevada permitida neste músculo em outro estudo foi de 30 unidades (15 unidades cada lado). A dose total administrada ao pescoço foi reduzida e, consequentemente, para garantir que não houvesse "parte de trás da cabeça" suficiente para assegurar a dose eficaz, mínimo administrada ao músculo occipital foi de 30 unidades (15 unidades de cada lado); locais de injeção foram padronizados e localizados principalmente acima da crista occipital para reduzir o risco de enfraquecimento do pescoço; dosagem da dor seguinte opcional com um adicional dé até 10 unidades foi permitido.

Trapézio: Nos ensaios anteriores, cerca de 20% a 30% dos pacientes relataram que a sua dor de cabeça iniciava e/ou terminava no trapézio. As injeções de dor-seguinte opcionais ocorreram com frequência para este grupo muscular. Apesar de não ser uma preocupação de segurança em geral, a incidência do braço (ombro), dor aumentada com doses mais elevadas e, portanto, determinou-se que um regime de dosagem preferido para o músculo trapézio seria normalizado para uma dose mínima de 30 unidades (15 unidades de cada lado) e permitir injeções de seguimento da dor opcional para uma dose máxima de 50 unidades, se clinicamente necessário.

Masseter: O músculo masseter não foi incluído como um grupo de músculos-alvo para a injeção no paradigma instantâneo, como surpreen-dentemente injeções para o masseter não auxiliam no tratamento de dores de cabeça de enxaqueca.

Em um aspecto, dos ensaios anteriores, dose total mais elevada por ciclo de injeção avaliada foi de 260 unidades, e a dose mais baixa foi de 105 unidades (um ensaio), enquanto os grupos de dose do segundo ensaio incluem 225 unidades, 150 unidades e 75 unidades. Ao avaliar a resposta à dose no ensaio para a tolerabilidade, determinou-se que a dose ideal total para maximizar a eficácia e tolerabilidade estava dentro da faixa de > 150 e < 200 unidades.

No presente exemplo, os sujeitos foram distribuídos aleatoriamente de forma cega (1:1) para onabotulinumtoxinA (BOTOX®) (155 unidades) ou com placebo, administrado como 31 locais fixos, de dose fixa, (IM) via intramuscular através de sete áreas musculares específicas de cabe- ça/pescoço (frontal, corrugador, prócero, temporal, occipital, paravertebral cervical, e trapézio) (figura 17): Frontal1 20 unidades (duas casas de cada lado: total de 4 locais); Corrugador1 10 unidades (1 local em cada lado: total de 2 locais) prócero 5 unidades (1 local); occipital1 30 unidades (3 locais de cada lado: total 6 locais); temporal140 unidades (4 locais de cada lado: um total de 8 locais); trapézio1 30 unidades (3 casas de cada lado: total de 6 locais); músculos paravertebrais cervicais120 unidades (duas casas de cada lado: total de 4 locais). Intervalo de dose total: 155 unidades. Cada local de injeção IM = 0,1 mL = 5 U onabotulinumtoxinA (BOTOX®). f1 Doses distribuídas de forma bilateral.)

Até um adicional de 40 unidades de onabotulinumtoxinA ou placebo podem ser administrada entre os 3 grupos musculares (occipital, temporal, ou trapézio; total de 8 locais), utilizando um protocolo definido, de paradigma siga-a-dor (figura 17). A dose máxima foi de 195 unidades em 39 locais. O intervalo de dose por ciclo de injeção foi de 155 unidades até 195 unidades a cada 12 semanas, durante 5 ciclos.

Na prática deste exemplo, os médicos foram instruídos de acordo com o seguinte: dosagem/administração: cada frasco de 100 unidades de onabotulinumtoxinA (BOTOX®) ou placebo foi diluída com 2 mL de solução salina sem conservantes normal, resultando em uma concentração de 5 uni- dades/0,1 mL. Doses de 155 unidades a 195 unidades ou placebo foram administradas por via intramuscular usando uma agulha estéril de calibre 30, de 1,27 cm (0,5 polegada) (com um bico Luer Lock) com injeções de 0,1 mL (5 unidades) por local. Uma agulha de 2,54 cm (1 polegada) foi permitida, a critério do médico na região do pescoço para pacientes com músculos do pescoço grosso. Diretrizes para administrar onabotulinumtoxinA foram como se segue: Devem ser usadas luvas durante a administração do tratamento e, antes da injeção, a pele deve ser limpa, de acordo com a prática normal para injeção intramuscular (por exemplo, com o álcool), a agulha deve ser inserida dentro do músculo com o bisel para cima, a cerca de um ângulo de 45 graus, uma vez inserido, o cubo da agulha deve ser realizada com uma das mãos enquanto o êmbolo é puxado para trás um pouco com a outra mão para evitar torque e retorno de sangue, respectivamente. Se o sangue retornar, a agulha deve ser reinserida no músculo, o êmbolo deve ser empurrado para administrar 0,1 ml_ (5 unidades) em cada local.

O que se segue é um exemplo de uma forma útil de injeção para a administração da toxina botulinica, de acordo com a presente descrição. Locais de injeção anatômicos seguem distribuições e áreas inervadas pela primeira divisão do nervo trigêmeo e segundo nervo cervical.

Em um paradigma exemplificativo, um médico palpa cada músculo (biíateralmente, se for o caso) antes da injeção para verificar delineação do músculo e determinar a presença de sensibilidade muscular e/ou de dor que requer tratamento adicional. Os pacientes foram supinados por injeções no corrugador (2 injeções, uma de cada lado), prócero (1 injeção, linha média), frontal (4 injeções, duas de cada lado), e temporal (8 injeções, quatro de cada lado), nesta sequência (figura 17). Os pacientes estavam sentados para injeções do occipital (6 injeções, três de cada lado), paravertebrais cervicais (4 injeções, duas de cada lado) e trapézio (6 injeções, três de cada lado), nesta sequência (figura 17). Se necessário, injeções adicionais nos músculos temporais, occipital e trapézio foram permitidas, utilizando o paradigma opcional de seguimento da dor (figura 17).

Pós-administração, os pacientes foram observados por 10-15 minutos após o tratamento e foram orientados para não esfregar ou massagear as áreas afetadas por 24 horas e foram avisados que todas as colisões que aparecem na testa deveriam desaparecer dentro de aproximadamente 2 horas. Os pacientes foram avisados de que poderiam precisar e deveriam usar os seus medicamentos para a dor aguda de dores de cabeça e para retornar a 4 semanas de intervalo e manter um diário de dor.

Análises agrupadas demonstraram diferenças estatisticamente significantes favorecendo a dose aqui divulgados de 155 a 195 unidades em relação ao placebo em todos os pontos de tempo na fase de duplo-cego, através de medidas de dor de cabeça de sintomas múltiplos, incluindo o ponto final primário combinado de mudança da linha de base na frequência de dias de dor de cabeça de 24 semanas: -8,4 onabotulinumtoxinA/-6,6 place- bo, p <0,001.

Cada uma e todas as características aqui descritas, e combinação de cada um de dois ou mais de tais características, é incluída dentro do escopo das modalidades da presente invenção, desde que as características incluídas em tal combinação não sejam mutuamente incompatíveis.

Exemplo 2 - Terapia de Toxina Botulinica tipo A para Dor de Cabeça e um Provável Transtorno de Dor de cabeça por Uso Excessivo de Medicação

Um estudo clínico foi realizado com pacientes que se queixavam de dor de cabeça e que tomaram medicamentos frequentes de dor aguda, como narcóticos e triptanos para controlar a dor. A toxina botulinica (BOTOX®) foi administrada aos pacientes no dia 0, no dia 90 e no dia 180. As injeções de BOTOX® foram administradas por via intramuscular em uma média de 20 injeções separadas para cada paciente em cada uma das três sessões de injeção. O BOTOX® foi administrado para até os sete diferentes músculos.

A partir de 105 a 260 unidades de BOTOX® foi administrado a cada paciente em cada uma das três sessões de tratamento. Verificou-se que os pacientes experimentaram uma redução tanto (a) o número de dores de cabeça experimentados pelos doentes (figura 1), e, (b) o uso diário de medicação aguda dor de cabeça por estes doentes (figura 2). Em particular, verificou-se (figura 3) que a toxina botulinica pode reduzir a utilização por esses pacientes de medicação para a dor narcótica.

Adicionalmente, verificou-se que a utilização de uma toxina botulinica em pacientes que faziam uso excessivo de medicação de alívio da dor resultou em uma redução significativa no uso de tais medicamentos (ver figura 4). Constatou-se também que havia uma redução significativa na ingestão de medicamentos em pacientes de uso excessivo de triptano (figura 5). Assim, este estudo clínico mostrou que, surpreendentemente, uma toxina botulinica pode ser usada para tratar uma desordem de dor de cabeça por uso excessivo de medicação (MOU) (ver figura 6),

O estudo também demonstrou (ver figura 7) que a toxina botulinica foi mais eficaz em pacientes que não estavam usando um tratamento de profilaxia simultânea de dor de cabeça, independentemente, de qualquer questão ao uso excessivo de medicação.

Além disso, o mesmo estudo mostrou (ver figuras 8 e 9) que a toxina botulínica foi mais eficaz nos pacientes que não estavam usando um tratamento de profilaxia simultânea dor de cabeça e fizeram o uso excessivo de medicação. Esta é uma descoberta para além da nossa descoberta de que a toxina botulínica pode ser utilizada para tratar dores de cabeça aguda em um paciente que faziam super uso de medicamento, sem ter em conta o fato de que o doente está a ser tratado com uma monoterapia com a toxina botulínica, ou que ele ou ela está a ser tratado para dor de cabeça com outros medicamentos de profilaxia de dores de cabeça.

Por outro lado, no que diz respeito ao uso de medicação aguda em pacientes (e não excessiva, mas qualquer uso), o estudo mostrou que o tratamento de dores de cabeça com a toxina botulínica resultou em uma di-minuição significativa na utilização de drogas por estes doentes (ver, por exemplo, no dia 210 figura 10).

Por fim, e de forma significativa o estudo também mostrou (ver figuras 11 e 12) que, após tratamento com uma toxina botulínica, houve uma maior diminuição na frequência de dor de cabeça aguda e no número de dias de medicamentos analgésicos foram necessárias nos pacientes que fizeram uso excessivo de medicação de triptanos para dor de cabeça na linha de base, em comparação com os pacientes que não fizeram uso excessivo de triptano. Isto indica que os triptanos são mais eficazes para o tratamento de dor de cabeça, quando utilizado em conjunto com uma toxina botulínica. Assim, um método para aumentar a eficácia de um triptano para tratar uma dor de cabeça pode ser realizado utilizando-se um triptano e uma toxina botulínica concorrentemente para tratar uma dor de cabeça.

Clinicamente, uso excessivo de medicação de triptano parece realmente causar ou exacerbar a dor de cabeça, em vez de alívio da dor de cabeça que pode resultar da utilização de triptano normal. Portanto, foi uma descoberta surpreendente, tal como estabelecido pelas figuras 11 e 12, verificar que a administração de uma toxina botulínica ajuda a evitar dores de cabeça em uma população de pacientes que têm dores de cabeça, dores de cabeça mais frequentes ou dores de cabeça exacerbada devido ao uso excessivo de medicação por triptano. Esta descoberta é demonstrada pelos resultados de estudos e observações de pacientes que mostram que pacien- 5 tes triptano MOU necessitaram de menos medicação de triptano após a administração da toxina botulinica.

Exemplo 3 - Terapia de Toxina Botulinica tipo A para Dor de Cabeça Crônica Este estudo avaliou o potencial benefício de BOTOX® na profilaxia da dor de cabeça na população adulta com dor de cabeça crônica diária.

O termo dor de cabeça crônica diária ou quase diária tem sido utilizado para se referir à dor de cabeça muito frequente (16 ou mais dias de dor de cabeça em um mês) em relação a uma doença sistêmica ou estrutural (Silberstein e Lipton, 2001). O principal requisito para a entrada no estudo foi a desordem dor de cabeça primária com > de 16 dias de dor de cabeça por mês pela história e confirmada pelo diário eletrônico durante a linha de base. Desordem dor de cabeça poderia incluir qualquer combinação de dor de cabeça tensional episódica/crônica, enxaquecas com ou sem aura, e/ou enxaqueca (conforme definido pelos critérios IHS [Subcomitê de Classificação Dor de cabeça da IHS, 1988, revisado em 2004], e/ou dor de cabeça crônica por dia, tal como definido por Silberstein e Lipton, 2001).

Um estudo foi realizado com um estudo multicêntrico, duplo- cego, randomizado, controlado por placebo, de grupos paralelos de múltiplos tratamentos com BOTOX® para o tratamento profilático de dores de cabeça em uma população crônica de enxaqueca. A duração total do estudo para cada paciente foi de 11 meses. Os pacientes foram selecionados no dia -60 (período base). Durante este período, os dados foram coletados diariamente do paciente em relação às características específicas de seus episódios de dor de cabeça e dor de cabeça de uso de medicação por 30 dias por meio de diários eletrônicos de telefone. Após o período inicial, os pacientes retor- naram no dia -30 (Tratamento 1) para o placebo rodado neste período. Nesta visitaa, os pacientes que cumpriram os critérios de inclusão/exclusão foram injectados com placebo simples-cego, e novamente registradas caracte- rísticas especificadas de seus episódios de dor de cabeça, durante 30 dias por meio de diários electrónicos. Injeções de Tratamento 1 estavam em um mínimo de seis áreas musculares e 23 a 58 locais de injeção dentro dessas áreas, que dependem da localização e intensidade da dor. O investigador 5 também tinha a opção de injetar no masseter, se o paciente estava experimentando dor no músculo.

Depois de 30 dias (no dia 0) pacientes retornaram para ser ran- domizado para o tratamento 2. Antes do sorteio, usando a informação do diário coletada durante o a gerência no período de placebo, os pacientes 10 foram classificados como um placebo respondedor se eles tinham <16 dias de dor de cabeça ou tiveram > diminuição de 30% do valor basal na frequência de dias de dor de cabeça. Todos os outros pacientes foram considerados placebo não respondedores. Pacientes dentro de cada estrato (respondedores, não respondedores) foram randomizados para receber o BO- 15 TOX® ou placebo no dia 0 (Tratamento 2).

Os pacientes receberam tratamentos adicionais no Dia 90 (Tra-tamento 3) e de 180 dias (Tratamento 4). Pacientes retomaram para visitas de acompanhamento em intervalos de 30 dias após cada tratamento até o dia 270. Se um paciente saiu do estudo, em qualquer consulta anterior ao 20 Dia 270 (saída), todos os procedimentos e avaliações de saída foram para ser concluída em visita. Para tratamentos 2, 3 e 4, os pacientes foram injetados com BOTOX® ou placebo utilizando a mesma dose e volume e nas mesmas áreas musculares e locais como no tratamento 1. O calendário de visitas de estudo e as medições são apresentados na Tabela 2.

O estudo foi randomizado e duplo-cego para minimizar a influên cia do investigador e paciente. O ponto cego foi assegurado pela similaridade na aparência dos frascos de medicamento em estudo e que requerem que uma pessoa em cada centro de estudos, que não teve nenhum envolvimento em outro estudo de reconstituído de medicação do estudo e preen- 30 chia as seringas para injeção. Um projeto controlado por placebo, de grupos paralelos eliminou possíveis efeitos de confusão que são inerentes a outros modelos de estudo.

Em contraste com a abordagem local fixo/tratamento de dosagem fixa utilizada em estudos clínicos anteriores na população de enxaqueca episódica, médicos participantes neste estudo foram autorizados a usar uma abordagem de tratamento mais individualizado e paciente sob medida, dependendo da localização da dor de cabeça do paciente. Especificamente, os médicos tiveram a oportunidade de determinar o número de locais de injeção e a dosagem dentro de uma faixa de protocolo especificado para ser administrado durante as áreas especificadas do músculo frontal e posterior da cabeça e do pescoço, dependendo da localização e gravidade da dor de cabeça de um paciente. Doses máximas permitidas deste estudo também foram mais elevadas do que as usados em estudos anteriores, devido à adição de injeção de maiores dimensões, nos músculos posteriores pericrania- nos e pescoço.

Devido à alta taxa de resposta ao placebo visto em estudos an-teriores, um período de execução de placebo foi implementado no presente estudo para estratificar os pacientes em dois grupos (placebo respondedores e não respondedores). Durante o período de execução de placebo, não foram informados aos pacientes, se eles foram injetados com BOTOX® ou placebo. Além disso, o protocolo do estudo foi alterado para incluir três ciclos de tratamento duplo-cego.

Critérios de eficácia foram os seguintes. Para a variável principal, uma diferença de 3 dias sem dor de cabeça entre BOTOX® e placebo na alteração média da linha de base na frequência de dias de dor de cabeça livres por mês no dia 180 foi considerado clinicamente significativo. • Todos os pacientes incluídos neste estudo satisfizeram, pelo menos, os seguintes critérios de inclusão: sexo masculino ou feminino, de 18 a 65 anos; • Transtorno de dor de cabeça primária com >16 dias de dor de cabeça por mês por história e confirmada pelo diário durante a linha de base, o qual pode incluir qualquer combinação de enxaquecas com ou sem dor de cabeça tensional, aura, episódica/crônica e/ou enxaqueca (como definido em 1988 pelos critérios da IHS) (Headache Classification Subcommittee of the IHS, 1988); • dispostos e capazes de dar consentimento informado por escrito; • condição médica estável; • medicações crônicas estáveis, se for o caso, incluindo os me-dicamentos profiláticos de enxaqueca não aguda, por, pelo menos, 3 meses imediatamente anteriores ao Dia -60; • dispostos e capazes de permanecer em medicamentos atuais durante o curso do estudo; • dispostos e capazes de completar todo o curso do estudo e de cumprir as instruções de estudo, incluindo sistema de telefonia diário.

Um intervalo de doses de unidades a ser injetada em cada área muscular foi definido, com exceção do músculo occipital onde a dose foi fixada. O número de locais de injeção (total de 23 a 58 locais de injeção) dentro de cada área do músculo específico (6 a 7 áreas musculares) e dose injetada (105 U a 260 U) foi determinada pelo médico, com base no padrão de distribuição da dor e da gravidade da dor na área muscular particular. Aos pacientes foram injetados em um mínimo de 6 áreas de músculo, o qual incluiu a frontal/glabelar, occipital, temporal, semispinalis, esplênio capitis e trapézio, conforme especificado na Tabela 1 e figura 13. Foi opcional a injeção no músculo masseter. Os pacientes foram injetados com a mesma dose e nas mesmas zonas musculares e locais para os tratamentos 1, 2, 3, e 4. Sempre que possível, os tratamentos para cada paciente fosse realizado pelo mesmo médico durante todo o estudo. Tabela 1

Nota: Os pacientes foram injetados com BOTOX® ou placebo nos músculos específicos com doses determinadas pelo investigador. a Pacientes randomizados para o grupo do placebo receberam 0 U de BOTOX®.

Cada frasco de BOTOX® continha 100 U de toxina botulinica do tipo A, 0,5 mg de albumina (humana), e cloreto de sódio 0,9 mg de uma solução estéril, forma seca a vácuo sem conservante. Cada frasco de placebo continham cloreto de sódio 0,9 mg de uma solução estéril, forma seca a vácuo sem conservante. Os frascos foram armazenados em um congelador 10 entre -20°C e -5°C antes da utilização. Instruções para reconstituição com o diluente, 0,9% de solução salina estéril (sem conservantes), para injeção foram fornecidas no protocolo.

Neste estudo, em contraste com a abordagem local fixo/de tra-tamento de dose fixa utilizada em estudos anteriores, os médicos foram au- 15 torizados a usar uma abordagem de tratamento mais individualizada ou paciente sob medida. Especificamente, o número de locais de injeção (23-58 locais de injeção) dentro de cada área muscular especificado (6-7 áreas do músculo) e a dose injetada (dose total de 105-260 U) foram determinados pelo médico, com base na distribuição da dor habitual padrão e da intensi- 20 dade da dor na área muscular particular do paciente.

Durante o curso do estudo, os protocolos foram modificados de modo a incluir um total de 3 ciclos de tratamento (após a execução do placebo) e o local final primário foi mudado para o Dia 180, em relação ao placebo ao estrato de placebo não respondedor. No momento em que estas 25 alterações foram colocados no lugar, um número significativo de indivíduos saiu do estudo original no ponto de tempo planejado Dia 120. Por conseguin te, a inscrição foi alargada para garantir que pelo menos 90 pacientes placebo não respondedor (45 por grupo de tratamento) estavam disponíveis para a análise Dia 180.

O uso de qualquer medicação concomitante (por exemplo, pres-crição ou sem receita, incluindo remédios de ervas) foi registado no CRF do paciente juntamente com o motivo da medicação que foi tomada. Em adição, medicamentos que o paciente havia tomado para tratamento de dores de cabeça desde os seus 7 dias antes do dia -60 foram registrados na medicação apropriada CRF. Durante o estudo, o paciente relatava qualquer uso de medicação concomitante para o tratamento de dor de cabeça usando o diário de telefone eletrônico diário.

Pacientes fazendo terapias concomitantes foram mantidos a uma dose estável e regime de dose durante o estudo, particularmente, no que diz respeito à utilização de medicamentos profiláticos de enxaqueca não aguda. Medicamentos que foram considerados necessários para o bem estar do paciente poderiam ser dados a critério do investigador. A administração de todos os medicamentos era para ser relatado nos CRFs.

Medidas de Eficácia

Foram registrados do paciente de dor de cabeça o tempo inici- al/final, gravidade máxima e média de dores de cabeça, localização e tipo de dor de cabeça, o efeito sobre a atividade física, presença de aura, presença de sintomas associados à dor de cabeça (náuseas, vômitos, foto/fonofobia), dor de cabeça e medicamentos e doses utilizadas. A principal medida de eficácia foi a alteração da linha de base na frequência de dor de cabeça em dias livres em um período de 30 dias. A visita preliminar para determinação da eficácia foi o Dia 180, com a avaliação que reflete o período de 30 dias antes. Linha de base para as medidas de eficácia foi definida como a frequência de dias livres de dor de cabeça durante os primeiros 30 dias do período de triagem. Uma diferença de 3 dias sem dor de cabeça entre BOTOX® e placebo na alteração média da linha de base na frequência de dias de dor de cabeça-livres por período de 30 dias no dia 180 foi considerado clinicamente significativo.

A medida de eficácia secundária foi a proporção de doentes com uma diminuição da linha de base de 50% ou mais da frequência de dias de dor de cabeça por período de 30 dias, no Dia 180. Outras variáveis de eficácia foram os seguintes: • a proporção de pacientes com redução de base de 50% ou mais na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias; • a frequência de dores de cabeça, de qualquer gravidade (por período de 30 dias); • a frequência de enxaquecas, de qualquer gravidade (por período de 30 dias); • a proporção de pacientes com redução de linha de base de 50% ou mais na frequência de enxaqueca por período de 30 dias; • a proporção de pacientes com redução de linha de base de duas ou mais enxaqueca por período de 30 dias; • frequência moderada a grave de enxaqueca (por período de 30 dias); • avaliação global do paciente da resposta ao tratamento da linha de base, como se segue: • 4 = piora muito acentuada (cerca de 100% pior ou superior) • 3 = piora acentuada (cerca de 75% pior) • 2 = piora moderada (cerca de 50% pior) -1 = ligeiro agravamento (cerca de 25% pior) 0 = inalterada + 1 = uma ligeira melhoria (cerca de 25% de melhora) +2 = melhora moderada (cerca de 50% de melhora) + 3 = melhora acentuada (cerca de melhoria de 75%) +4 = apuramento de sinais e sintomas (cerca de 100% de melhora) • o número de dias por período de 30 dias com dores de cabeça sem enxaqueca; • a gravidade dor de cabeça máxima e média (nenhuma, leve, moderada, grave); • o número de dias que a medicação de dor de cabeça aguda foi utilizada durante o estudo, e • o número de usos (ingestão) de mediação de dor de cabeça aguda durante o estudo. 5 Horário de Avaliações

A frequência e temporização de visitas de estudo e as medições são apresentados na Tabela 2 abaixo. Tabela 2 - Croπograma de Avaliações

A variável de eficácia primária foi a mudança na frequência de dias dor de cabeça livres a partir de um período inicial de 30 dias (Dia -60 a -31 dia). Dias de Dor de cabeça livre em cada período de 30 dias foram determinados a partir de dados registrados no diário de telefone eletrônico.

Os dados registrados nos diários incluíram data e hora de início da dor de cabeça e data e hora do final da dor de cabeça, e as seguintes características da dor de cabeça: dor de cabeça normal (leve, moderada, grave), piora da dor de cabeça (leve, moderada, severa); lado da cabeça (unilate- ral/bilateral); tipo de dor (pulsando/latejante ou pressionar/apertar), e efeito 10 da atividade física sobre a dor (pior, não pior). Ele também incluiu os sintomas de dor de cabeça: Aura (sim ou não); interferência de atividades (sim ou não), e outros sintomas (náuseas, vômitos, sensibilidade à luz [fotofobi- a], sensibilidade ao ruído [fonofobia]). Os dados do diário também incluíram medicação aguda, para a dor de cabeça (sim ou não) e o nome e dose da 15 medicação.

Dos 571 pacientes examinados e avaliados ao longo do dia - 60 a -30 dia período inicial, 355 foram inscritos/randomizado no Dia 0. No final do período de execução (Dia 0), 279 doentes foram classificados como não respondedores ao placebo e 76 pacientes respondedores como 20 placebo. Posteriormente os pacientes foram randomizados dentro de cada estrato (placebo não respondedores e placebo respondedores) para receber o BOTOX® ou placebo. Dentro do estrato placebo não respondedor, 134 pacientes receberam BOTOX® e 145 pacientes receberam placebo. Dentro do estrato placebo responder, 39 pacientes receberam BOTOX® e 37 pacientes receberam placebo. Um total de 76,9% dos pacientes (273/355) completaram o estudo, incluindo 132 pacientes que completaram o protocolo original, exigindo apenas um tratamento pós-aleatoriza- ção. Dos pacientes que precocemente descontinuados (22,8% [81/355]): 5,1% (18/355) pela falta de eficácia, a 1,4% (5/355) pelos efeitos adver- 30 sos, 0,3% (1/355) pela incapacidade de se seguir as instruções de estudo, 1,1% (4/355), por motivos pessoais, e 2,8% (10/355) foram perdidos pelo acompanhamento.

Não houve diferenças significativas entre os grupos de tratamento nas características demográficas. No geral, os pacientes foram 19 a 65 anos de idade (média de 43,5 anos), 84,5% (300/355) eram do sexo feminino, e 87,9% (312/355) eram caucasianos.

Não houve diferenças significativas entre os grupos de tratamen to em termos de características de linha de base (Tabela 3). Tabela 3 Características da linha de base (como população tratada)

SD = desvio padrão, NA = não aplicável, MIDAS = Avaliação de Incapaci- 10 d ade enxaqueca. a Valor-P- para comparações de tratamentos do teste de Wilcoxon rank- sum. b ValorP- para comparações de tratamentos do teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher.

Os locais mais comuns onde a dor de cabeça historicamente começou e terminou, como relatado por pacientes no início do estudo, são apresentados na Tabela 4. Tabela 4 5 Local onde a Dor de cabeça Historicamente Começa e Termina Relatado na linha de base ((%) Número de pacientes)

Na análise da frequência de dores de cabeça por um período de 30 dias, uma alteração estatisticamente significativa na frequência de dores de cabeça por um período de 30 dias foi observada em Dias 30, 60, 150, 10 180, 210, e 240 para o placebo não respondedores e no dia 180 para os pla cebos respondedores (Tabela 5). A figura 14 apresenta a linha de base média e as alterações médias da linha de base na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias para o placebo não respondedores e placebo respondedores.

Tabela 5 Média (desvio padrão) no início e alteração do valor inicial na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias para o placebo não respondedores e placebo respondedores

5 Fonte: tabelas 14,2-12,3 e 14,2-12,4. a comparação entre o tratamento a partir de testes de Wilcoxon rank-sun.

Na análise de outras variáveis de protocolos designados de eficácia, houve diferenças estatisticamente significativas entre BOTOX® e placebo no grupo de placebo não respondedor e placebo respondedor. Além 10 disso, os subgrupos de pacientes para os quais foram identificados houve uma resposta consistentemente melhor para BOTOX® do que com o placebo.

Frequência de dores de cabeça, População Combinada

Uma alteração estatisticamente significativa na frequência das 15 dores de cabeça por período de 30 dias foi observada em vários pontos de tempo (Dias 30, 60, 150, 180, 210, e 240) (Tabela 6). A figura 15 apresenta a linha de base média e as alterações médias da linha de base na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias. A análise da frequência de dores de cabeça demonstrou diferenças estatisticamente significativas entre BOTOX® e o placebo que favoreceu o BOTOX® .

Tabela 6 Média (desvio padrão) no início e alteração do valor inicial na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias; População Combinada

a comparação entre o tratamento a partir de testes de Wilcoxon rank-sun.

Como pode ser visto na Tabela 6 e na figura 15, o tempo da pri- 10 meira diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias foi de 30 dias após o primeiro tratamento com placebo depois de execução. Neste ponto de tempo, houve uma diferença significativa (p = 0,021) entre o BOTOX® e placebo demonstrando um rápido início do efeito. As alterações médias da linha de base foram -4,1 para BOTOX® e -2,7 para o placebo.

Tabela 7 Número (percentual) de pacientes com diminuição da linha de sabe de 50% ou mais de dores de cabeça por período de 30 dias; População Combinada.

5 a comparação entre o tratamento de teste de qui-quadrado de Person ou teste exato de Fisher. b Número de pacientes com resposta/número de pacientes avaliados no período de tempo (em porcentagem).

A Tabela 8 apresenta a linha de base média e as alterações médias da linha de base na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias para os pacientes que completaram 2 e 3 ciclos de tratamento após o período de execução do placebo. Os 138 pacientes (69 BOTOX®, 69 placebo) que completaram três ciclos de tratamento tiveram uma resposta sustentada ao tratamento. Durante o período de tratamento de 270 dias a 15 resposta ao tratamento com BOTOX® geralmente continuaram a melhorar, enquanto a resposta ao tratamento com placebo manteve-se relativamente estável.

Tabela 8 Média (desvio padrão) no início e alteração do valor inicial na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias para os pacientes que completaram 2 ou 3 ciclos de injeção depois de execução do Placebo; População 5 Combinada. Ciclo 2 de tratamento completado depois de execução de Placebo Ciclo 3 de tratamento completado depois de execução de Placebo

a comparação entre o tratamento de um teste de Wilcoxon rank-sum.

A Tabela 9 apresenta a linha de base média e as alterações médias da linha de base no número de dores de cabeça, com uma duração de > 4 horas e < de 4 horas por período de 30 dias. Durante o período de tra- 10 tamento de 270 dias, em dores de cabeça > de 4 horas de duração, as alterações de linha de base de contagem de dor de cabeças foram significati-vamente maiores para BOTOX® do que para o placebo em todas as visitas de retomo (p < 0,044, Tabela 14,5-325). Uma diferença significativa entre os grupos não foi visto em qualquer visita de retorno para dores de cabeça <4 horas de duração.

Tabela 9 Linha de base média e Mudança da linha de base na frequência de dores de cabeça para dores de cabeça com Durações £ 4 horas e < 4 horas por 5 período de 30 dias. Dores de cabeça de uma Duração > 4 Horas Dores de cabeça de uma duração < 4 Horas

a comparação entre o tratamento de um teste de Wilcoxon rank-sum.

Variáveis de eficácia para as quais existem diferenças clinicamente significativas entre BOTOX® e placebo neste subgrupo subpopulação incluíram: uma redução de 50% da linha de base na frequência de dores de 10 cabeça por período de 30 dias, uma redução de 30% da linha de base na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias; frequência das enxaquecas ou prováveis enxaquecas por período de 30 dias, e, o número de dias e número de utilizações de medicação analgésica de dor de cabeça aguda por período de 30 dias.

Tabela 10 Características de linha de base dos pacientes usando e não usando medi- camentos profiláticos para dor de cabeça na linha de base; População Com- binada.

DP = desvio padrão, NA = não aplicável, NC = não calculado. Valor-Pa para comparações de tratamentos do teste de Wilcoxon rank-sum. Valor-Pb para comparações de tratamentos de qui-quadrado ou teste exato de Fisher.

A linha de base média e média de alterações da linha de base para cada ponto de tempo de avaliação da frequência de dias de dor de cabeça por período de 30 dias são apresentads na Tabela 11 e figura 16 para as populações de pacientes em uso e não uso de medicamentos profiláticos de dor de cabeça no início. Os tipos de medicamentos profiláticos de dor de 10 cabeça utilizados no início do estudo incluiram os bloqueadores beta, blo- queadores dos canais de cálcio, anticonvulsivo e antidepressivos (excluindo inibidores da reabsorção de serotonina [por exemplo, Prosac®] uma vez que não há nenhuma evidência de qualquer efeito na dor de cabeça para esta classe).

Tabela 11 Média (desvio padrão) no início e alteração do valor inicial na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias por uso de medicamentos profiláticos Dor de cabeça na linha de base; População Combinada.

a comparação entre o tratamento de um teste de Wilcoxon rank-sum.

Para pacientes em uso de antidepressivos no início do estudo (31 BOTOX®, 43 placebo) não houve diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento, em qualquer ponto do tempo, exceto aos 210 dias (p = 0,048), na mudança da linha de base na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias, A partir do dia 120 a 270 dias, a redução média da linha de base foi maior para BOTOX® por 1,6-3,7 de dores de cabeça por período de 30 dias. Para os pacientes que não usavam antidepressivos no início do estudo, a partir do dia 60 até o dia 270, a redução média da linha de base foi maior para BOTOX® por 1,7-3,6 dores de cabeça por período de 30 dias. As mudanças da linha de base foi significativamente maior (p <0,020) de BOTOX® nos Dias 30, 60 e 180.

Os percentuais de pacientes em cada tempo de avaliação com pelo menos uma redução de 50% da linha de base na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias (definido como uma resposta) são apresentados na Tabela 12 para os pacientes que utilizam e não o uso de medicamentos profiláticos de dor de cabeças no início do estudo.

Para pacientes em uso de medicações profiláticas de dor de cabeça no início do estudo, não houve diferenças estatisticamente significativas entre BOTOX® e placebo. Para os pacientes que não usam medicamentos profiláticos de dor de cabeça na linha de base, a partir do dia 150 a 270 dias, pelo menos 50% dos pacientes tratados com BOTOX® responderam ao tratamento. As diferenças entre o BOTOX® e placebo foram estatisticamente significativas em dias 150 e 210. Nestes pontos de tempo, a taxa de resposta para BOTOX® foi maior do que a taxa de resposta para o placebo em pelo menos 20%.

Tabela 12 Número (percentual) de pacientes com diminuição da linha de base de 50% ou mais em dores de cabeça por período de 30 dias por uso de medicamen- tos profiláticos Dor de cabeça na linha de base; População Combinada.

5 a comparação entre o tratamento a partir de teste de de qui-quadrado de Person ou teste exato de Fisher. b Número de pacientes com resposta/número de pacientes avaliados no período de tempo (em porcentagem).

Os percentuais de pacientes em cada tempo de avaliação com pelo menos uma redução de 30% da linha de base na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias são apresentados na Tabela 13 para pacientes em uso e não uso de medicações profiláticas de dor de cabeça no início.

Para os pacientes que utilizam os medicamentos profiláticos de dor de cabeça no início do estudo, não foram observadas diferenças estatisticamente significas entre o BOTOX® e o placebo. Para os pacientes que não usam medicamentos profiláticos de dor de cabeça na linha de base, do dia 30 até o dia 270 pelo menos 50% de pacientes tratados com BOTOX® tiveram pelo menos uma redução de 30% na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias. As diferenças entre BOTOX® e placebo foram esta-tisticamente significativas em Dias 30, 60, 150, 180 e 210. Nesses pontos de tempo, as taxas de resposta para o Botox foi maior do que as taxas de resposta para placebo de 16,4 para 26,2%.

Tabela 13 Número (Porcentagem) de pacientes com diminuição da linha de base de 30% ou mais de dores de cabeça por período de 30 dias por uso de medi- camentos profiláticos Dor de cabeça na linha de base; População Combinada.

a comparação entre o tratamento a partir de teste de qui-quadrado de Per son.

A análise da frequência de dores de cabeça por período de 30 dias para os pacientes que tinham 10 a 20 anos e > de 20 anos desde o iní- 5 cio da doença estão indicados na Tabela 14. A resposta ao BOTOX® foi consistentemente melhor do que a resposta ao placebo, ao longo do período de tratamento para pacientes com o início da doença de 10 a 20 anos, com uma diferença estatisticamente significativa apenas no Dia 180 e para os pacientes com o início da doença de > 20 anos, com significância estatística 10 diferenças em Dias 30, 60 e 210. De nota é a observação de que, para os subgrupos de pacientes > de 20 anos a resposta ao tratamento com placebo foi consistentemente e consideravelmente menor em comparação com a resposta ao tratamento para os de subgrupos de pacientes de 10 a 20 anos.

Tabela 14 Média de Linha de Base (Desvio Padrão) e alteração do valor inicial na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias por tempo de início da doença (10 a 20 e > 20 anos); População Combinada.

5 a comparação entre o tratamento por um teste de Wilcoxon rank-sum.

A análise da frequência de dores de cabeça por período de 30 dias de dor de cabeça do dia-frequência na linha de base (20 a 24 e 25 a 30 dias de dor de cabeça) encontram-se resumidos na Tabela 15. A resposta ao BOTOX® foi consistentemente melhor do que a resposta ao placebo, ao 10 longo do período de tratamento para pacientes com uma frequência de linha de base de dia-dor de cabeça de 20 a 24, com as diferenças estatisticamente significativas nos dias 60 e 180, e para os pacientes com uma dor de cabeça de linha de base do dia- frequência de 25 a 30, com diferenças estatisticamente significativas nos Dias 30, 60 e 180. Em cada ponto de tempo, a 15 diferença entre as alterações médias para BOTOX® e placebo foram maiores para os pacientes com uma frequência de linha de base de dia-dor de cabe- ça de 25 a 30.

Tabela 15 Média (desvio padrão) no início e alteração do valor inicial na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias para pacientes com dor de cabeça 5 Dia-Frequência de 20 a 24 e 25 a 30 por período de 30 dias no início; População Combinada

a comparação entre o tratamento de um teste de Wilcoxon rank-sum.

Frequência de dores de cabeça por linha de base de uso excessivo de medicação Analgésica de dor de cabeça aguda

Uso excessivo de medicação foi definido como o uso de qual quer medicação analgésica aguda por £ 15 dias e > 2 dias/semana. Com base nesta definição, para os pacientes que não têm o uso excessivo de medicamentos analgésicos agudos no início do estudo não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre BOTOX® e o placebo quanto às mudanças da linha de base na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias em qualquer ponto do tempo (Tabela 16). Para pacientes com excesso de medicamentos analgésicos agudos na linha de base, exceto para o Dia 90, a diferença na redução da linha de base foi significativamente maior para BOTOX® do que o placebo. As reduções médias da linha de base 5 foram maiores para BOTOX® por 2,0-5,6 dores de cabeça em todos os períodos, exceto no dia 90 (Tabela 16).

Tabela 16 Média (desvio padrão) no início e alteração do valor inicial na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias para pacientes com uso excessivo 10 de medicação analgésica dor de cabeça aguda (Não, Sim) no início; População Combinada.

a comparação entre o tratamento de um teste de Wilcoxon rank-sum.

Tipos de Dores de Cabeça

Cada dor de cabeça foi classificada como enxaqueca (ICHD 1) ou não enxaqueca (ICHD 2; exemplo, dor de cabeça do tipo tensional). To- dos os pacientes apresentaram pelo menos uma enxaqueca durante o perí- > odo de linha de base, o que sugere que todos os pacientes podem realmen te ter um diagnóstico de enxaqueca, embora este diagnóstico não tenha sido reconhecido pelo investigador para todos os pacientes. Durante o estudo, os 5 pacientes experimentaram enxaqueca e dores de cabeça não enxaqueca. A maioria das dores de cabeça, em ambos os grupos de tratamento foram classificados como enxaqueca (pelos critérios ICHD).

Enxaqueca A linha de base média e média de alterações da linha de base na frequência de dores de cabeça de enxaqueca (ICHD 1.1 ou 1.2) ou provável enxaqueca (ICHD 1.5.1) por período de 30 dias são apresentadas na Tabela 17. Em todos os pontos de tempo a diminuição da linha de base foi maior para BOTOX® comparado com placebo e foram significativamente maiores (p £ 0,048) em dias 120, 180, e 210. Nesses tempos a média de diminuição da linha de base foram maiores para BOTOX® por 1,6-2,8 de dores de cabeça.

Tabela 17 Média (desvio padrão) no início e alteração do valor inicial na frequência de enxaqueca e dores de cabeça de provável enxaqueca por período de 20 30 dias; População Combinada.

a comparação entre o tratamento de um teste de Wilcoxon rank-sum. Dores de Cabeça não Enxaqueca

A frequência média de dores de cabeça não enxaqueca por período de 30 dias no início do estudo foi de 2,3 e 1,8 no BOTOX® e placebo, respectivamente. Não houve diferenças estatisticamente significativas (p s 0,065) entre BOTOX® e o placebo quanto às mudanças da linha de base na frequência de dores de cabeça não enxaqueca por período de 30 dias em todos os períodos, exceto no dia 90 (p = 0,034). Em todos os momentos a- pós o período de execução, as reduções médias da linha de base foram maiores para BOTOX® por 0,3-1,0 de dores de cabeça sem enxaqueca. No dia 90, a redução média foi de 1,0 para o BOTOX® e 0,2 para o placebo.

MOU

Houve poucas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento para a utilização de qualquer medicação de dor de cabeça aguda (por exemplo, os triptanos, opioides etc), durante um período de tratamento de 30 dias. Também não houve diferença estatisticamente significativa entre as diferenças de grupos para as categorias individuais de medicação, ou seja, Ergotaminas, triptanos, analgésicos simples, ou antie- méticos. Houve diferenças significativas entre os grupos de tratamento de opióides no dia 210 (11,4% [8/70], BOTOX® , 24,7% [19/77] placebo, p = 0,038 e para terapias de combinação no dia 210 (34,3% [24/70] BOTOX®, 18,2% [14/77] placebo, p = 0,026) e 240 dias (32,9% [23/70] BOTOX® , 18,3% [13/71 placebo], p = 0,048.

As características de linha de base dos pacientes com uso excessivo e sem uso excessivo de medicação analgésica dor de cabeça aguda na linha de base estão resumida na Tabela 18. Pacientes agudos de uso excessivo de medicamentos analgésicos de dor de cabeça foram significati-vamente mais velhos no início do estudo (idade média de 45,6 contra 41,6 anos, p = 0,001), caso contrário, não houve diferenças estatisticamente significativas entre as características demográficas dos medicamentos analgé- 5 sicos de dor de cabeça aguda em excesso e sem excesso no início do estudo.

Tabela 18 Características de linha de base dos pacientes com e sem uso excessivo de medicação analgésica de dor de cabeça no início; População Combinada.

a uso excessivo = uso por £ 15 dias e > 2 dias/semana b Valor-P para comparações de tratamentos do teste de Wilcoxon ranksum. c Valor-P para comparações de tratamentos de teste qui-quadrado ou teste 5 exato de Fisher.

Em todos os pós-tempos de pontos da linha de base, no BOTOX® em comparação com o grupo placebo, houve uma grande diminuição no número de usos de medicamentos analgésicos de dor de cabeça aguda, com uma diferença estatisticamente significativa em 90 dias e 210 (p s 10 0,047). Isto também foi observado na análise do número médio de dias de medicamentos analgésicos de dor de cabeça aguda foram utilizados, com diferenças estatisticamente significativas nos dias 90, 180, 210, e 240 (p £ 0,033).

Tabela 19 15 Média (desvio padrão) no início e alteração do valor inicial do Número de Usos e dias de uso de medicamentos analgésicos de dor de cabeça aguda por período de 30 dias para pacientes que não usam medicamentos profiláti- cos de dor de cabeça na linha de base; População Combinada

comparação entre o tratamento de um teste de Wilcoxon rank-sum.

No geral, 97,7% (347/355) dos pacientes receberam medicamentos dor de cabeça aguda, enquanto no estudo, com proporções similares em cada grupo de tratamento: 98,3% (170/173) dos pacientes no grupo BOTOX® e de 97,3% (177/182) no grupo de placebo.

No geral, 87,6% (311/355) dos pacientes receberam medicações concomitantes (com exceção dos medicamentos de dor de cabeça aguda), com proporções semelhantes em cada grupo de tratamento: 90,2% (156/173) dos pacientes no grupo BOTOX® e de 85,2% (155/182) no grupo de placebo.

Um total de 35,8% (127/355) dos pacientes estavam tomando uma medicação profilaxia de dor de cabeça durante a linha de base. Estes incluíram 10,4% (37/355) em beta bloqueadores, 7,6% (27/355 em bloquea- dores dos canais de cálcio, 14,1% (50/355) em anticonvulsivos, e 20,8% (74/355) em antidepressivos. Não existiram diferenças estatisticamente significativas entre os progestágenos BOTOX® e grupos de placebo no número de pacientes em uso de qualquer um dos medicamentos profiláticos de dor de cabeça acima mencionados.

Durante o período de execução do placebo (primeiro ciclo de tra-tamento 1, Dia -30 a Dia 0) todos os pacientes receberam placebo no dia - 30. No dia 0, os pacientes foram randomizados para receber três ciclos de tratamento de injeções intramusculares de BOTOX® ou placebo. Dos 355 pacientes que participaram do estudo, 173 receberam 105 U e 260 U BOTOX® e placebo recebeu 182. A dose máxima de BOTOX® que os pacientes poderiam ter recebido, de acordo com o protocolo foi de 260 U por ciclo de <» tratamento para cada um dos 3 ciclos de tratamento para uma exposição cumulativa total de 780 U.

Dose 5 A média (mediana) da dose total de BOTOX® para os segundo, terceiro e quarto ciclos de tratamento foi 190,8 U (200 U), 190,9 U (200 U), e 190,5 (200 U), respectivamente. As doses média e mediana de BOTOX® injetada em cada grupo muscular durante o segundo, terceiro e quarto ciclos de tratamento são apresentadas na Tabela 20. De nota é a observação de 10 que a injeção opcional do masseter foi administrada em menos da metade * dos pacientes em ambos os grupos BOTOX® e placebo. Tabela 20 Média (mediana) de doses de BOTOX® injetada por grupo muscular por ciclo de tratamento.

15 Nota: Durante o ciclo de tratamento 1, todos os pacientes foram tratados com placebo.

A média numérica (média) dos locais injetados com BOTOX® por grupo muscular para a primeira, segunda e terceira injeções são apresentados na Tabela 21. Tabela 21 Média (mediana) do Número de Locais injetados por Botox® por grupo muscular por ciclo de tratamento.

Nota: Durante o ciclo de tratamento 1, todos os pacientes foram tratados 5 com placebo.

A eficácia significativa e consistente favorecimento o BOTOX® em relação ao placebo foi observado para a mudança da linha de base na frequência de dores de cabeça por período de 30 dias. Estas alterações foram observadas no grupo de estratos de placebo não respondedor e o no 10 placebo respondedor, nos dados obtidos, e no subgrupo de pacientes com dor de cabeça de linha de base sem tratamento profilático. Mudança na frequência de dor de cabeça é um ponto final primário preferencial em ensaios de enxaqueca (Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos, 2003). Recente tratamento profilático para enxaqueca aprovado pelo FDA Norte 15 Americano também estabeleceu a eficácia pela medição de uma mudança na frequência de dores de cabeça (Depakote bula, 2003).

Foram encontradas diferenças significativas entre os grupos que favoreceram o BOTOX® na porcentagem de pacientes com uma diminuição da linha de base de pelo menos 50% ou mais, por cada período de 30 dias 20 no número de dores de cabeça, no Dia 180 (54,2% vs 38,0% , p = 0,046) e 210 dias (57,1% vs 36,4%, p = 0,012). Além disso, a porcentagem de paci- * entes com uma diminuição de 50% em dores de cabeça por período de 30 dias ocorreu em mais de 50% dos pacientes em dias 150, 180, 210, 240, e 270 no grupo de BOTOX®, enquanto este nível foi atingido apenas no Dia 5 270 no grupo de placebo.

Exemplo 4 - Paradigma de Injeção de Toxina Botulinica Tipo A para Tratar Enxaqueca Crônica

Um estudo clínico foi conduzido para desenvolver e otimizar um paradigma de dosagem e administração para a injeção de toxina botulinica, 10 úteis no tratamento da enxaqueca, particularmente, enxaqueca crônica. Este estudo desenvolveu um novo método e seleção dos músculos a serem injetados, doses mínimas, bem como dose opcional, máxima e número de locais de injeção por músculo foram especificados no presente estudo. Neste estudo foi utilizada uma formulação de toxina botulinica preferida (BOTOX®). O 15 presente paradigma da injeção é particularmente útil para o tratamento de pacientes com enxaqueca, com 15 ou mais dias de dor de cabeça durante um período de 28 dias. Em um aspecto (fase cega dupla) o estudo comparou a administração da toxina botulinica, de acordo com este paradigma de injeção e dosagem, com o placebo, tal como um tratamento profilático para 20 pacientes com a dor de cabeça da enxaqueca com 15 ou mais dias de dor de cabeça por período de 4 semanas.

Foi descoberto que a injeção, em uma modalidade preferida, de um mínimo de 31 ao máximo de 39 locais de injeção, dose mínima de 155 até 195 unidades de administração máxima de paradigma de injeção de to- 25 xina botulinica do tipo A (aqui BOTOX®) detalhado a seguir, forneceu resultados clínicos muito positivos e eficazes para pacientes tratados.

Em uma modalidade de um paradigma de dosagem utilizado no Exemplo 3, a administração de 155 a 195 unidades (unidades em 31-39 locais de injeção) por ciclo de tratamento foi repetida a cada 12 semanas, até 30 um máximo de 5 ciclos de injeção. Este paradigma da injeção, em uma modalidade, requereu uma dose mínima necessária de 155U utilizando um local fixo, um regime de injeção de dose fixa em 31 locais em toda os 7 músculos da cabeça/pescoço. Uma dose adicional opcional da toxina botulinica de até 40U (até um máximo de 8 locais), utilizando-se um regime-seguindo a dor, forneceu a flexibilidade na dosagem por músculo para os 3 músculos (temporal, occipital e trapézio) para satisfazer as necessidades de pacientes indi- 5 viduais . Ao utilizar uma porção do regime seguindo-a-dor adcional, opcional deste novo paradigma de injeção para estes três músculos (temporal, occipital e trapézio), a toxina botulinica opcional e adicional foi administrada de forma unilateral ou bilateralmente a uma ou até três das áreas musculares específicos da cabeça/pescoço (temporal e/ou occipital e/ou trapézio).

No que se refere figura 17, um exemplo de localizações fixas pa ra o qual as doses de toxina botulinica foram administradas a pacientes (a- qui administradas em posição supina e sentada, por exemplo), de acordo com um aspecto de um paradigma de injeção, são descritos. Na figura 17, em cada local indicado, 0,1 mL = 5U de toxina botulinica tipo A foi adminis- 15 trado. Abreviaturas utilizadas na figura 17 (em cada um dos músculos nomeados) significa FSFD = local fixo de dose fixa; FTP = seguindo-a-dor opcional (locais e quantidades de toxina botulinica administrada, se utilizando a parte de seguindo-a-dor opcional do paradigma de injeção, são detalhados abaixo).

Foi determinado que a região frontal/glabelar foi o local mais fre quente em que a dor de cabeça começou e terminou. Determinou-se que para assegurar a consistência, eficácia e padronização do tratamento, três músculos (frontal, corrugador e prócero) foram seleccionados para serem incluídos como parte dos 31 locais fixos e os músculos de dosagem fixas do 25 paradigma de injeção do Exemplo 2. A fim de reduzir o potencial para eventos adversos focais, tais como ptose palpebral, uma dose total de 35U foi determinada como sendo a mais vantajosa. Além disso, o número exato e os locais para injeção a estes músculos foram especificados para garantir tolerabilidade ideal e especificamente para minimizar a ptose palpebral. Com 30 efeito, o método de injeção especificado nestes músculos alcançou esses objetivos desde a separação estatisticamente significativa em relação ao placebo em vários medidas de sintomas dor de cabeça com uma taxa global de ptose palpebral para pacientes tratados com BOTOX® na fase duplo- cego, placebo controlado foi encontrado.

Na injeção desses músculos superficiais, a agulha foi mantida preferencialmente superficial para evitar bater o periósteo. Em um aspecto, um total de duas injecções foi dado ao músculo corrugador, um em cada lado da testa (figura 17, A). O local de injeção é localizada a aproximadamente 1,5 cm (1 dedo largura) acima da borda mediai superior da crista orbital (marco ósseo). O polegar foi colocado sob o músculo corrugador e a administração é feita com a agulha inclinada para cima e para longe do olho (no sentido da testa), para impedir a ptose palpebral. Em outro aspecto, a prócero pode ter um local de injeção, o que é na linha média na testa cerca de 1,5 cm acima da linha média e com o aspecto medial superior da crista orbital (marco óssea) de cada olho (figura 17, B). Este local de injeção é substancialmente a meio caminho entre as duas injeções do corrugador. Na injeção do frontal, a agulha não precisa ser direcionada para cima para estas injeções. Um total de quatro injeções (2 do lado esquerdo e 2 do lado direito) foram dadas ao frontal. Para os dois locais de injeção mediais, uma linha imaginária que se a parte da borda medial da sobrancelha para cerca de 1,5 cm (uma largura do dedo) a partir do local de injeção do corrugador é um método útil para determinar a posição da agulha (figura 17, C). Os locais de injeção lateral foram paralelos e aproximadamente 1,5 cm lateral dos locais medial de injeções.

Quanto ao temporal, que determinou que a área temporal foi o segundo local mais frequente em que a dor de cabeça começou e terminou. O regime de dose fixa e local fixo para este músculo foi utilizado no presente paradigma de injeção. Uma vez que este músculo é uma localização comum de dor predominante para muitos pacientes, uma dose mínima de 20 unidades de cada lado (40 unidades mínimas total) foi determinada, e um adicional de até 10 unidades totais (administrada a um ou ambos os lados em 5 unidade incrementos) para este grupo muscular foi permitido usar em uma estratégia seguindo a dor.

A área temporal receberam um total mínimo de 8 injeções, 4 de cada lado (figura 17, D). Além disso, até 2 injeções adicionais usando o opcional do paradigma de seguindo-a-dor foi utilizado. Antes de qualquer injeção, os músculos de ambos os lados da cabeça foram apalpados para sensibilidade ou dor. Apertamento dos dentes do paciente assistida pele médico na localização do aspecto anterior do músculo temporal, que foi então apalpado. A primeira injeção foi feita logo atrás deste ponto, tentando ficar atrás da linha do cabelo. A segunda injeção foi de aproximadamente 0,5 cm e 1,5 cm superiores posterior para a primeira injeção no aspecto medial do músculo. O local da terceira injeção foi paralelo e cerca de 1,5 cm posterior à segunda injeção. O quarto local fixo de injeção foi de 1,5 cm abaixo e é perpendicular à segunda injeção, para o aspecto medial do músculo. Se injeções adicionais (utilizando o aspecto seguindo-a-dor e deste paradigma de injeção do Exemplo 2) de toxina botulinica foram utilizados, locais adicionais de injeção (em vez de aumentar o volume de injeção para os 4 locais fixos) foram realizados.

No que diz respeito ao grupo do músculo paravertebral cervical (músculos do pescoço), determinou-se que a dor de cabeça frequentemente iniciada e/ou parava na parte de trás da cabeça (ou no occipital e/ou pescoço). Assim, determinou-se que para o paradigma de injeção utilizado neste exemplo, as injeções foram dadas na parte superior do pescoço (músculos paravertebrais cervicais superiores a crista occipital), na base do crânio, em vez de para a região média do pescoço (para evitar a dor no pescoço e rigidez do pescoço), e, assim, um regime de injeção seguindo-a-dor não foi permitida na região do pescoço, e as injeções foram mais superficiais, em vez de inserido profundamente nos músculos do pescoço (numa modalidade preferida, o comprimento da agulha de injeção e calibre foram padronizadas a 1,27 cm (0,5 polegada) e calibre 30, respectivamente) e a dose total injetada para a região do pescoço foi reduzida. Assim, a dose global para o grupo de músculos paravertebrais cervical foi um local fixo, a dose fixa total de 20U para este grupo de músculos (10U de cada lado da cabeça dividida entre quatro locais (5 U por local, a figura 17 F)). Foi determinado que esta dose é suficiente do ponto de vista de eficácia e esta dose particular no pesco- ço resulta em menos ou nenhuma dor no pescoço, menos ou nenhuma rigidez do pescoço e diminuiu o risco de fraqueza muscular excessiva do pescoço, o que melhorou o perfil de tolerabilidade global, mantendo a eficácia. Começando do lado esquerdo, os locais de injeção do grupo de músculos 5 paravertebrais cervicais foram localizados pela palpação da coluna cervical e que era preferível não ir muito fundo para os músculos paravertebrais cervicais e trapézio com a injeções (cubo da agulha de 1,27 cm (0,5 polegada) serve como uma relativamente guia de precisão "profundidade"). A primeira injeção foi administrada lateral à linha média, cerca de 3-5 centímetros infe- 10 rior à protuberância occipital. Uma segunda injeção foi administrada no mesmo lado, a 1 cm lateral e superior ao da primeira injeção (na diagonal em relação ao ouvido, a partir da primeira injeção). Este procedimento foi repetido de forma simétrica, no lado contralateral, para um total de quatro injeções (pontos fixos).

Relativo ao trapézio, determinou-se que a dor de cabeça com frequência começava e/ou terminava no trapézio. Assim, o regime de dosagem para o músculo trapézio foi padronizado para uma dose mínima de 30 U (15 U de cada lado) (para evitar/minimizar dor no braço (ombro)), com a opção adicional para tratamento de seguindo a dor, a um máximo de dose 20 de 50 U (isto é, um período adicional de 20 unidades e até 10 locais globais), se for clinicamente necessário.

Assim, as porções superiores do trapézio foram apalpados para identificar áreas de sensibilidade e/ou dor. Começando no lado esquerdo, o músculo foi visualmente dividido em três seções, em uma modalidade, a 25 primeira injeção de trapézio foi administrada no aspecto lateral do músculo.

Movendo medialmente, a porção média do trapézio foi administrada a segunda injeção, enquanto que a terceira injeção foi administrada medialmente e superiormente dentro da terceira seção do músculo. Este procedimento foi repetido de forma simétrica, no lado contralateral, em um total de seis inje- 30 ções (figura 17, G.). De acordo com um aspecto do paradigma de dosagem de seguindo-a-dor opcional, um adicional de 4 injeções foram, se necessário, distribuídas entre os músculos trapézio direito e esquerdo nos domínios identificados como tendo sensibilidade máxima. As porções ínfero-medial do músculo trapézio foram evitadas para limitar a possibilidade de fraqueza do pescoço.

Relativo ao occipital, determinou-se que o occipital foi um terceiro local mais frequente em que a dor de cabeça começava e terminava. De acordo com um aspecto da nossa nova injeção e paradigma de dosagem, a dose mínima administrada ao occipital foi 30U em 6 locais de injeção no occipital, localizadas principalmente acima da crista occipital, que reduz o risco de enfraquecimento pescoço. Foi também determinado que, a fim de tratar as possíveis queixas de uma dor predominante na parte de trás da cabeça, acompanhamento adicional de dosagem seguindo-a-dor foi permitida no occipital.

Antes de injetar a área occipital, ambos os lados esquerdo e direito foram apalpados para identificar as áreas de sensibilidade e/ou dor. Para localizar os locais de injeção no occipital, a protuberância occipital externa foi apalpada. Os locais são superiores ao cume supranuchal em ambos os lados desta protuberância. Em uma modalidade, três injeções foram administradas nos músculos direito e esquerdo occipital, para um total de seis injeções (figura 17, E). Como um exemplo, a primeira injeção foi dada apenas acima da protuberância occipital ao longo da crista supranuchal e cerca de 1 cm para a esquerda/para a direita (conforme o lado) da protuberância occipital externa. A segunda injeção foi dada aproximadamente a 1 cm para a esquerda/direita e cerca de 1 cm acima da primeira injeção. A terceira injeção foi dada 1 cm medial e 1 cm acima do local da primeira injeção. De acordo com e em um aspecto de uma modalidade, o paradigma da dosagem seguindo-a-dor opcional, em um adicional de 2 injeções foram, se necessário, distribuídas entre os músculos direito e esquerdo occipital (1 injeção de cada lado, ou duas injeções de 1 lado) nas áreas que foram iden-tificadas como tendo sensibilidade máxima.

Em uma modalidade da presente invenção, o músculo masseter não foi incluído como um grupo de músculos-alvo para a injeção no instante da injeção/paradigma de dosagem utilizada. Foi surpreendentemente deter minado que, embora alguns pacientes tenham tido dor na região masseter, como parte dos sintomas de enxaqueca crônica, a injeção de toxina botulinica para o músculo masseter não foi necessária para a obtenção de resultados clínicos positivos para os pacientes de dor de cabeça.

Assim, este paradigma, o qual utiliza uma combinação de locais fixos e seguindo-a-dor para a administração de toxina botulinica, proporciona uma distribuição ideal da toxina botulinica, tal como uma toxina botulinica do tipo A, com base nos sintomas do paciente individual.

Assim, em uma modalidade a dose fixa mínima de 155U e o 10 número fixo de locais de injeção (31 locais), divididos entre 7 específicos músculos da cabeça e do pescoço (referido como um local fixo, regime de dose fixa) (Tabela 23) foram testados. Curiosamente, este protocolo também permitiu um regime de seguindo-a-dor delineado e modificado até um adicional de 40U divididas por 3 músculos específicos: temporal (até um total 15 adicional 10U em até mais 2 locais), occipital (até um adicional total 10U em até mais 2 locais) e trapézio (até um total adicional de 20U em um adicional de até quatro locais) (Tabela 24). Como indicado abaixo, o regime da porção seguindo-a-dor não foi exigido, nem havia uma exigência para padronizar o uso de seguindo-a-dor de um ciclo de injeção para outro ciclo de injeção (to- 20 xina administrada a cada 12 semanas).

O estudo global foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, rando- mizado, controlado por placebo, de estudo clínico de grupos paralelos com uma fase de extensão de rótulo aberto, e foi conduzido por 60 semanas (incluindo uma fase inicial de 4 semanas, seguido por de 24 semanas, fase de 25 tratamento duplo-cego, antes de os pacientes entrar em uma fase de extensão de 32 semanas, aberto. Pacientes foram randomizados/estratificada a- pós uma fase inicial de 4 semanas, em que os pacientes que preenchem os critérios de inclusão/exclusão foram atribuído um número de randomização fornecida por meio de um sistema de randomização de central telefônica. 30 Pacientes foram classificados como excesso de uso de medicação ("sim"), que vão ao encontro com uma ou mais destas categorias. Tabela 22 Critérios de excesso de uso

No interior de cada estrato, o paciente foi aleatoriamente aloca do para receber a toxina botulinica ou o placebo em uma razão de 1:1.

Quanto ao regime de dose e dose, duas sessões (2) na fase de tratamento duplo-cego e três (3) sessões de tratamento na extensão de rótulo aberto foram realizadas. Na fase duplamente cega, todos os pacientes receberam uma dose mínima de 155 U de toxina botulinica ou placebo administrado como 31 local fixo, de dose fixa injeções através de sete (7) zonas específi- 10 cas musculares de cabeça/pescoço listados na Tabela 23. Além disso, a critério do médico, a injeções adicionais de toxina botulinica ou placebo foram administrados de forma unilateral ou bilateral, com um paradigma de seguindo-a-dor em até três (3) áreas musculares específicas da cabeça/pescoço (temporal, occipital, e/ou trapézio). De acordo com uma modalidade, a dosa- 15 gem e o número de locais de injeção possíveis são descritos a seguir em forma de tabela:

Tabela 23 Dose necessária usando um injeção de local-fixo, Dose fixa.

a local de injeção 1 =0,1 mL = 5 U de toxina botulínica tipo A ou 0 U do grupo placebo.

Injeções adicionais opcionais (isto é, para além dos detalhados na Tabela 23) não foram necessárias para ser consistente entre as visitas do tratamento, no que diz respeito à dose ou o número de locais de injeção (como foram administradas em uma base de caso-a-caso e a critério do médico, mas não excedendo a dose máxima permitida (ou seja, 195 unidades). 10 Determinou-se que o médico levasse em consideração o que o paciente relatou no local habitual de dor predominante, gravidade da sensibilidade muscular durante a palpação do músculo antes da injeção, e melhor julgamento do médico sobre o potencial benefício de doses adicionais nos músculos específicos (por exemplo, grande tamanho do músculo) em determinar quan- 15 tas unidades adicionais para injetar acima do valor mínimo fixado para a região do músculo em particular (por exemplo, temporal e/ou occipital e/ou trapézio). Assim, em um exemplo, a dose total mínima foi de 155 U com 31 injeções de cabeça/pescoço e a dose total máxima foi de 195 U com 39 inje-ções de cabeça/pescoço. 20 Tabela 24 Dosagem adicional opcional usando um paradigma de injeção seguindo-a-dor:

a local de injeção 1 = 0,1 ml = 5 U da toxina botulinica tipo A ou 0 U do gru- 5 po placebo b Dose máxima adicional distribuída unilateralmente ou bilateralmente, é como se segue: occipital = 10 U, Temporal = 10 U, Trapézio = 20 U.

Durante a fase inicial deste exemplo (Semana -4 a Dia 0), o paciente tinha, pelo menos, 15 dias de dor de cabeça e, no mínimo, 4 episódios de dor de cabeça de qualquer tipo, cada um com uma duração mínima de 4 horas. Pelo menos, 50% dos episódios de dor de cabeça foram classifi- 5 cados como enxaqueca (ICHD-II 1.1 ou 1.2) ou provável enxaqueca (ICHD-II 1.6). Após a fase de 4 semanas de linha de base, os potenciais pacientes retornaram ao escritório investigadores para se qualificar para a entrada na fase de tratamento de 24 semanas, duplo-cego. As mulheres em idade fértil tiveram um teste de gravidez de urina negativo antes da entrada na fase de 10 linha de base de 4 semanas e ainda antes da primeira injeção do medicamento em estudo no Dia 0.

Assim, e como um exemplo, um paradigma combinado de local fixo e seguindo-a-dor de locais de dosagem e administração de toxina botulinica tendo um número mínimo de áreas de cabeça, pescoço e ombro a se- 15 rem administradas com uma quantidade mínima de toxina botulinica, juntamente com um subconjunto dessas áreas de cabeça, pescoço e ombro às quais toxina botulinica adicional pode ser administrada (até uma dosagem máxima indicada), tal como uma dosagem máxima enumerada em uma bula de embalagem ou informações de prescrição são descritas.

Claims

1. Uso de uma neurotoxina botulínica, caracterizado por ser na preparação de uma composição para tratar profilaticamente enxaqueca crônica.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a neurotoxina botulínica é tipo B.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a neurotoxina botulínica é tipo E.

4. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a neurotoxina botulínica é tipo A.

5. Composição para tratamento profilático de enxaqueca crônica, caracterizada por compreender 100 Unidades de neurotoxina botulínica, 0,5 mg de albumina sérica humana e 0,9 mg de cloreto de sódio em solução estéril, em estado de secagem a vácuo para reconstituição, em que a neurotoxina botulínica é do tipo A, tipo B ou tipo E.