ES2587437T3 - Régimen de dosificación de toxina botulínica para la profilaxis de la migraña crónica - Google Patents

Abstract

Una neurotoxina botulínica de tipo A para su uso en un método para el tratamiento de una migraña crónica (CM), cuyo método comprende la etapa de administración local de una neurotoxina botulínica en los músculos frontal, corrugador, prócer, occipital, temporal, trapecio y paravertebral cervical del paciente de CM de tal forma que la neurotoxina botulínica se administra en el frontal en aproximadamente veinte unidades divididas entre cuatro sitios de inyección, en el corrugador en aproximadamente diez unidades divididas entre dos sitios de inyección, en el prócer en aproximadamente cinco unidades en un sitio de inyección, en el occipital en aproximadamente treinta unidades divididas entre seis sitios de inyección a aproximadamente cuarenta unidades divididas entre ocho sitios de inyección, en el temporal en aproximadamente cuarenta unidades divididas entre ocho sitios de inyección hasta cincuenta unidades divididas entre diez sitios de inyección, en el trapecio en aproximadamente treinta unidades divididas entre seis sitios de inyección hasta cincuenta unidades divididas entre diez sitios de inyección y en el paravertebral cervical en aproximadamente veinte unidades divididas entre cuatro sitios de inyección, de tal forma que la cantidad total de neurotoxina botulínica administrada es de aproximadamente 155 unidades a aproximadamente 195 unidades inyectadas en 31 a 39 sitios de inyección, respectivamente.

Description

DESCRIPCION

Regimen de dosificacion de toxina botuKnica para la profilaxis de la migrana cronica.

5 Campo

Las realizaciones de la presente invencion se refieren al tratamiento de diversos trastornos, espedficamente a protocolos de administracion por inyeccion usando la neurotoxina botulmica.

10 Antecedentes

Se conoce que las toxinas botulmicas se pueden usar para tratar una diversidad de trastornos. Los ejemplos incluyen la patente de Estados Unidos 5.714.468 (migrana) concedida el 3 de febrero de 1998; la solicitud de patente de Estados Unidos publicada n.° 2005019132 (cefalea), numero de serie 11/039.506, presentada el 18 de enero de 15 2005; la solicitud de patente de Estados Unidos publicada n.° 20050191320 (cefalea por abuso de medicamentos), numero de serie 10/789.180, presentada el 26 de febrero de 2004; y la patente de Estados Unidos 7.811.587 (trastornos neuropsiquiatricos), concedida el 12 de octubre de 2010.

Un ejemplo de un trastorno tratable con toxinas botulmicas es la migrana cronica (CM), un trastorno de cefalea 20 incapacitante que afecta a entre el 1,3 % y el 2,4 % de la poblacion general y considerado el tipo mas comun de cefalea cronica diaria primaria en Estados Unidos. La CM esta ligada al sufrimiento, incapacidad y abuso de medicamentos, y unicamente un tercio de los pacientes de CM usan medicacion profilactica para la cefalea. Pocos son los tratamientos preventivos para la cefalea que se han investigado para los pacientes con CM. Por lo tanto, aun persiste la necesidad de metodologfas optimizadas y dirigidas para tratar esta dolencia en particular, paradigmas 25 espedficos y utiles de inyeccion y dosificacion para usar las toxinas botulfnicas para tratar la CM.

Otra afeccion sujeta al tratamiento con toxinas botulfnicas es el trastorno de cefalea por abuso de medicamentos (MOU). Esto se ha descrito como un ciclo de medicacion para la cefalea ntmico y autosostenible que se caracteriza por cefalea diaria o casi diaria con uso predecible e irresistible de medicamentos de alivio inmediato. La evidencia 30 que sustenta la existencia de MOH esta ampliamente publicada en la bibliograffa medica.

Resumen

La presente invencion ensena un metodo para tratar profilacticamente una cefalea en un paciente que padece 35 cefaleas migranosas cronicas, consistiendo el metodo basicamente en la administracion local de una neurotoxina botulfnica tipo A en los musculos frontal, corrugador, procer, occipital, temporal, trapecio y paravertebrales cervicales del paciente que padece cefalea migranosa, donde la neurotoxina botulfnica se administra en el musculo frontal en aproximadamente veinte unidades divididas entre cuatro sitios de inyeccion, en el corrugador en aproximadamente diez unidades divididas entre dos sitios de inyeccion; en el procer en aproximadamente cinco unidades en un sitio de 40 inyeccion; en el occipital en aproximadamente treinta unidades divididas entre seis sitios de inyeccion a aproximadamente cuarenta unidades divididas entre ocho sitios de inyeccion; en el temporal en aproximadamente cuarenta unidades divididas entre ocho sitios de inyeccion hasta cincuenta unidades divididas entre diez sitios de inyeccion; en el trapecio en aproximadamente treinta unidades divididas entre seis sitios de inyeccion hasta aproximadamente cincuenta unidades divididas entre diez sitios de inyeccion y en los musculos paravertebrales 45 cervicales en aproximadamente veinte unidades divididas entre cuatro sitios de inyeccion, y donde la neurotoxina botulfnica se inyecta en 31 a 39 sitios de inyeccion.

Breve Descripcion de las figuras

50 Los siguientes dibujos se presentan para ilustrar aspectos y caractensticas de las realizaciones de la presente invencion.

La figura 1 es un grafico que muestra los resultados (cambio promedio en el numero de cefaleas por un penodo de treinta dfas) de un estudio clfnico realizado para el uso de BOTOX® para, entre otros, tratar la cefalea migranosa, 55 que muestra que los pacientes tuvieron menos cefaleas despues de la administracion de BOTOX®. En los datos que se muestran en las figuras, a los pacientes se les administro BOTOX® en los dfas 0, 90 y 180.

La figura 2 es un grafico que muestra los resultados (cambio promedio en el numero de dfas que los pacientes tuvieron que tomar simultaneamente medicacion para aliviar la cefalea aguda por un penodo de treinta dfas) de un

estudio clmico que usa BOTOX® para, entre otros, tratar la cefalea migranosa, que muestra que los pacientes tuvieron menos dfas donde tomaron medicacion para aliviar la cefalea aguda despues de la administracion de BOTOX®.

5 La figura 3 es un grafico que muestra una comparacion del porcentaje de pacientes (algunos a los que se les administro BOTOX® y algunos que a los que se les administro un placebo) que estuvieron usando medicacion de narcoticos para controlar la cefalea aguda durante un penodo de treinta dfas. La figura 3 muestra una disminucion en el uso de narcoticos en los pacientes tratados con BOTOX®.

10 La figura 4 es un grafico que muestra una disminucion en el porcentaje de pacientes que hicieron abuso de medicamentos para la cefalea aguda en un penodo de treinta dfas despues de la administracion de BOTOX®.

La figura 5 es un grafico que muestra una disminucion en el porcentaje de pacientes que hicieron un abuso demostrado de triptanos en un penodo de treinta dfas despues de la administracion de BOTOX®.

15

La figura 6 comprende dos graficos que muestran el cambio promedio en el numero de cefaleas experimentadas por los pacientes durante un penodo de treinta dfas despues de la administracion de BOTOX®, donde los pacientes no teman MOU ("sin MOU"; lado izquierdo del grafico) o los pacientes que si teman un trastorno MOU (lado derecho del grafico). ">15 dfas y >2 dfas/semana" son criterios usados para determinar si el paciente tema un trastorno MOU.

20 Los terminos MOU y MOD son sinonimos. Por definicion, un paciente tiene un trastorno MOU si toma medicacion 15 o mas dfas al mes y al menos dos veces a la semana en la semana que experimenta el dolor agudo.

La figura 7 comprende dos graficos que muestran el cambio promedio desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas durante un penodo de 30 dfas en pacientes que usan (grafico A) y que no usan (grafico B) medicamentos

25 profilacticos para la cefalea en el inicio, para una poblacion combinada de pacientes. El eje Y representa el cambio promedio en el numero de cefaleas para un penodo de treinta dfas. "n" indica el numero de pacientes en la muestra de pacientes evaluados.

La figura 8 comprende dos graficos que muestran el cambio promedio en el numero de cefaleas experimentadas por

30 los pacientes durante un penodo de treinta dfas despues de la administracion de BOTOX®, donde los pacientes no estaban usando otro tratamiento profilactico para la cefalea simultaneamente (lado izquierdo del grafico) o los pacientes no estaban usando otro tratamiento profilactico para la cefalea simultaneamente y si teman un trastorno MOU (lado derecho del grafico).

35 La filgura 9 comprende dos graficos que muestran el cambio promedio en el numero de cefaleas experimentadas por los pacientes durante un penodo de treinta dfas despues de la administracion de BOTOX®, donde los pacientes no estaban usando otro tratamiento profilactico para la cefalea simutaneamente y no teman un trastorno MOU (lado izquierdo del grafico) o los pacientes no estaban usando otro tratamiento profilactico para la cefalea simultaneamente y teman un trastorno MOU (lado derecho del grafico).

40

La figura 10 es un grafico de barras que indica el porcentaje de pacientes durante un penodo de treinta dfas despues de la administracion de BOTOX® que tambien estaban usando una medicacion de opioide para la cefalea aguda.

45 La figura 11 comprende dos graficos que muestran el cambio promedio en el numero de las cefaleas experimentadas por pacientes durante un penodo de treinta dfas despues de la administracion de BOTOX®, donde los pacientes o bien eran pacientes con abuso de medicamentos de triptano (lado izquierdo del grafico) o no eran pacientes con abuso de medicamentos de triptano (lado derecho del grafico).

50 La figura 12 comprende dos graficos que indican el cambio promedio desde el valor inicial (despues de la administracion de BOTOX®) en el numero de dfas con el uso de medicacion (analgesico) para la cefalea aguda por los pacientes, donde los pacientes eran pacientes con abuso de medicamentos de triptano (lado izquierdo del grafico) o no eran pacientes con abuso de medicamentos de triptano (lado derecho del grafico).

55 La figura 13 comprende en el lado izquierdo, una vista esquematica del lado izquierdo de la anatoirna muscular humana desde los hombros hacia arriba, y en el lado derecho una vista esquematica de la espalda.

La figura 14 comprende dos graficos que indican el cambio promedio desde el valor inicial en la frecuencia de las cefaleas durante un penodo de 30 dfas para los pacientes que no responden a placebo (A) y los pacientes que

responden (B).

La figura 15 muestra el cambio promedio desde el valor inicial en la frecuencia de las cefaleas durante un penodo de 30 dfas, para una poblacion combinada de pacientes.

La figura 16 comprende dos graficos que muestran el cambio promedio desde el valor inicial en el numero de dfas de uso de medicamentos analgesicos para la cefalea aguda durante un penodo de 30 dfas para pacientes que usan (A) y que no los usan (B) medicamentos profilacticos para la cefalea en el inicio, para una poblacion combinada de pacientes.

10

La figura 17 representa un ejemplo de lugares fijos donde se administran las dosis de toxina botulmica a un paciente (aqu en posicion supina y sentada) de acuerdo con una realizacion de un paradigma de inyeccion.

Descripcion

15

En ciertas realizaciones, la dosis de una toxina botulmica usada de acuerdo con las realizaciones de la presente invencion es menos que la cantidad de toxina botulmica que se usana para paralizar un musculo, porque la intencion de un metodo de acuerdo con las realizaciones de la presente invencion no es paralizar un musculo sino reducir la salida sensorial de dolor de las neuronas sensoriales ubicadas en o sobre un musculo, o en o debajo la piel.

20

Las siguientes definiciones se aplican en el presente documento:

"Aproximadamente" significa aproximadamente o cercano y en el contexto de un valor numerico o intervalo que se expone en el presente documento, se refiere a +10 % del valor numerico o intervalo citado o reivindicado.

25

"Aliviar" se refiere a una reduccion en la aparicion de un dolor, de una cefalea o de un smtoma de cefalea. Por lo tanto, aliviar incluye alguna reduccion, una reduccion significativa, la reduccion casi total, y la reduccion total. Un efecto de alivio puede no aparecer clmicamente durante entre 1 a 7 dfas despues de la administracion de una toxina Clostridial a un paciente o algun tiempo despues.

30

"Toxina botulmica" significa una neurotoxina botulmica como toxina pura o compleja, nativa, recombinante o modificada, e incluye la toxina botulmica tipo A, tipo B, tipo C1, tipo D, tipo E, tipo F y tipo G. Como se usa en el presente documento, este termino excluye las no neurotoxinas, tales como las toxinas botulmicas citotoxicas C2 y C3.

35

"Administracion local" significa la administracion de un agente farmaceutico para o en area adyacente de un musculo o una posicion subdermica en un paciente por via no sistemica. Por lo tanto, la administracion local excluye las rutas de administracion sistemica, tales como la administracion intravenosa u oral.

40 "Administracion periferica" significa la administracion en un lugar alejado de una posicion sintomatica, en contraposicion a la administracion local.

"MOU" significa cefalea por abuso de medicamentos o trastorno de cefalea por abuso de medicamentos.

45 "Tratar" o "tratamiento" significa aliviar (o eliminar) al menos un smtoma (tal como, por ejemplo, el dolor de cabeza), ya sea temporal o permanentemente. Esto puede incluir aplicaciones profilacticas para prevenir al menos un smtoma de cefalea.

En el presente documento se desvelan realizaciones de un paradigma de administracion de neurotoxinas 50 botulmicas. En algunas realizaciones, el metodo puede incluir lugares de inyeccion y cantidades de dosis de toxina botulmica espedficos para tratar diversos trastornos, que incluyen, por ejemplo, Cm, MOU, ND, y similares. En ciertas realizaciones de la invencion, el trastorno se puede tratar por administracion intramuscular de la toxina en cantidades espedficas o intervalos de cantidades a sitios espedficos dentro de la parte superior del torso del paciente. En ciertas realizaciones, dichos sitios pueden incluir, por ejemplo, la cabeza, cuello, o uno o ambos 55 hombros, tanto en la posicion anterior o posterior. La toxina botulmica puede ser una toxina botulmica de tipo A. La neurotoxina botulmica puede ser una neurotoxina botulmica hecha de forma recombinante, tal como toxinas botulmicas producidas por E. coli.

Adicionalmente, la neurotoxina botulmica puede ser una neurotoxina modificada, que es una neurotoxina botulmica

que tiene al menos uno de sus aminoacidos eliminados, modificados o reemplazados, en comparacion con una toxina nativa, o la neurotoxina botulmica modificada puede ser una neurotoxina botulmica producida por recombinacion o un derivado o fragmento de la misma. En ciertas realizaciones, la toxina modificada tiene una capacidad de direccionamiento celular alterada para una celula neuronal o no neuronal de interes. Esta capacidad 5 alterada se consigue sustituyendo el dominio diana de origen natural de una toxina botulmica natural con un dominio diana que muestra una actividad selectiva de union para el receptor de la toxina no botulmica presente en una celula diana de toxina no botulmica. Tales modificaciones de un dominio diana resultan en una toxina modificada que es capaz de unirse selectivamente a un receptor de la toxina no botulmica (receptor diana) presente en forma de celula diana de toxina no botulmica (redirigida). Una toxina botulmica modificada con una actividad de union selectiva a una 10 celula diana de toxina no botulmica puede unirse a un receptor presente sobre la celula diana de toxina no botulmica, translocarse en el citoplasma y ejercer su efecto proteolftico sobre el complejo SNARE de la celula diana. En esencia, una cadena ligera de toxina botulmica que comprende un dominio enzimatico se administra intracelularmente a cualquier celula deseada seleccionando el dominio diana adecuado.

15 Las toxinas botulmicas para su uso de acuerdo con la presente invencion pueden almacenarse de forma liofilizada, secarse al vado en recipientes a presion de vado o como lfquidos estables. Antes de la liofilizacion, la toxina botulmica puede combinarse con excipientes farmaceuticamente aceptables, estabilizadores y/o veldculos, tales como, por ejemplo, albumina, o similares. En las realizaciones que contienen albumina, la albumina puede ser, por ejemplo, albumina serica humana, o similares. El material liofilizado puede reconstituirse con un lfquido apropiado 20 como, por ejemplo, solucion salina, agua, o similares para crear una solucion o composicion que contiene la toxina botulmica que se va a administrar a los pacientes.

La cantidad de toxina botulmica administrada segun un metodo dentro del alcance de las realizaciones de la invencion puede variar en funcion de las caractensticas particulares del dolor a tratar, incluyendo su gravedad y 25 otras variables distintas del paciente como el tamano, el peso, la edad y la capacidad de respuesta a la terapia. Para guiar al medico, tfpicamente, se administra no menos de aproximadamente 1 unidad y no mas de aproximadamente 25 unidades de una toxina botulmica tipo A (tal como BOTOX®) por sitio de inyeccion por sesion de tratamiento de un paciente. Para una toxina botulmica tipo A como DYSPORT®, se administran no menos de aproximadamente 2 unidades y no mas de aproximadamente 125 unidades de toxina botulmica tipo A por sitio de inyeccion, por sesion 30 de tratamiento de un paciente. Para una toxina botulmica de tipo B, tal como MYOBLOC®, se administran no menos de aproximadamente 40 unidades y no mas de aproximadamente 1500 unidades de toxina botulmica de tipo B por sitio de inyeccion, por sesion de tratamiento de un paciente.

Preferiblemente, para BOTOX®, se administran no menos de aproximadamente 2 unidades y no mas de 35 aproximadamente 20 unidades de una toxina botulmica tipo A por sitio de inyeccion por sesion de tratamiento de un paciente; para DYSPORT® se administran no menos de aproximadamente 4 unidades y no mas de aproximadamente 100 unidades por sitio de inyeccion por sesion de tratamiento de un paciente y; para MYOBLOC®, se administran no menos de aproximadamente 80 unidades y no mas de aproximadamente 1000 unidades por sitio de inyeccion, por sesion de tratamiento de un paciente.

40

Mas preferiblemente, para BOTOX® se administran no menos de aproximadamente 5 unidades y no mas de aproximadamente 15 unidades de una toxina botulmica tipo A; para DYSPORT® no menos de aproximadamente 20 unidades y no mas de aproximadamente 75 unidades, y; para MYOBLOC®, no menos de aproximadamente 200 unidades y no mas de aproximadamente 750 unidades, respectivamente por sitio de inyeccion, por sesion de 45 tratamiento de un paciente.

Generalmente, la cantidad total de BOTOX®, DYSPORT® o MYOBLOC®, adecuadas para la administracion a un paciente de acuerdo con los metodos de la invencion develados en el presente documento no deben exceder aproximadamente las 300 unidades, aproximadamente 1.500 unidades o aproximadamente 15.000 unidades 50 respectivamente, por sesion de tratamiento.

Los efectos del tratamiento de la toxina botulmica pueden persistir durante entre aproximadamente 1 mes a 5 anos.

Las realizaciones de la invencion proporcionan un paradigma de inyeccion de objetivo fijo dirigido a un conjunto 55 espedfico de musculos con un numero y volumen mmimos espedficos de inyeccion, y preve ademas la administracion adicional/opcional de toxina botulmica adicional en un sitio espedfico de musculos seleccionados. En una realizacion, la dosis fija (es decir, una cantidad de dosis minima de acuerdo con las cantidades fijas y los lugares especificados en un prospecto o en la informacion de prescripcion) de toxina botulmica se administra en los musculos frontal, corrugador, procer, occipital, temporal, trapecio y paravertebrales cervicales de un paciente, y

ademas una cantidad variable de toxina botulmica adicional se puede anadir a cuatro o menos de siete areas de la cabeza/cuello de modo que la cantidad de toxina botulmica administrada no exceda la dosis maxima total como se indica en el prospecto o en la informacion de prescripcion adjunta al medicamento que contiene la toxina botulmica. La toxina botulmica es toxina botulmica tipo A. La toxina botulmica se puede administrar en una cantidad de entre 5 aproximadamente 1 unidad y aproximadamente 3.000 unidades, o entre aproximadamente 2 unidades y aproximadamente 2.000 unidades, o entre aproximadamente 5 unidades y aproximadamente 1.000 unidades, o entre aproximadamente 10 unidades y aproximadamente 500 unidades, o entre aproximadamente 15 unidades y aproximadamente 250 unidades, o entre aproximadamente 20 unidades y aproximadamente 150 unidades, o entre aproximadamente 25 unidades y aproximadamente 100 unidades, o entre aproximadamente 30 unidades y 10 aproximadamente 75 unidades, o entre aproximadamente 35 unidades y aproximadamente 50 unidades, o similares, y el alivio de los smtomas puede persistir durante entre aproximadamente 1 mes y aproximadamente 5 anos.

En una realizacion, se desvela un metodo que utiliza un paradigma de dosis e inyeccion de 155 unidades de BOTOX® (tfpicamente se proporciona como 100 unidades de complejo de neurotoxina Clostridium botulinum tipo A, 15 con 0,5 mg de albumina serica humana, y 0,9 mg de cloruro sodico en un estado esteril liofilizado para reconstitucion), administradas como inyecciones de dosis fija (5 unidades), en 31 sitios fijos, y 40 unidades opcionales en hasta 8 sitios de inyeccion adicionales usando un regimen de seguimiento del dolor por ciclo de tratamiento (para hasta 39 sitios de inyeccion y hasta 195 unidades en total). La dosis total se divide a traves de 7 musculos de cabeza/cuello y se repite cada 12 semanas.

20

En una realizacion, un metodo para tratar una migrana tal como, por ejemplo, CM, puede incluir la administracion de una toxina botulmica en 31 sitios fijos de inyeccion a traves de 7 musculos de cabeza/cuello. Opcionalmente, se administran en hasta 8 sitios de inyeccion adicionales en tres musculos espedficos, donde estos tres musculos son un subconjunto de los anteriores siete musculos de cabeza/cuello, usando un regimen de seguimiento del dolor para 25 proporcionar flexibilidad en la dosis/musculo para los tres musculos, para abordar las necesidades individuales de cada paciente. En realizaciones particulares, se administra un mmimo de 155 unidades de una toxina botulmica tipo A hasta aproximadamente 195 unidades de una toxina botulmica tipo A, de acuerdo con un paradigma de inyeccion particular desvelado en el presente documento.

30 En una realizacion espedfica, un metodo para tratar la CM comprende la etapa de la administracion local de una neurotoxina botulmica a los musculos frontal, corrugador, procer, occipital, temporal, trapecio y paravertebrales cervicales de un paciente de CM de modo que la neurotoxina se administra en los musculos frontal a aproximadamente veinte unidades divididas entre cuatro sitios de inyeccion, en el corrugador en aproximadamente diez unidades divididas entre dos sitios de inyeccion, en el procer en aproximadamente cinco unidades en un sitio de 35 inyeccion, en el occipital en aproximadamente treinta unidades divididas entre seis sitios de inyeccion hasta aproximadamente cuarenta unidades divididas entre ocho sitios de inyeccion; en el temporal en aproximadamente cuarenta unidades divididas entre ocho sitios de inyeccion hasta aproximadamente cincuenta unidades divididas entre diez sitios de inyeccion, en el trapecio en aproximadamente treinta unidades divididas entre seis sitios de inyeccion hasta aproximadamente cincuenta unidades divididas entre diez sitios de inyeccion y en el paravertebral 40 cervical en aproximadamente veinte unidades divididas entre cuatro sitios de inyeccion, de modo que la cantidad total de neurotoxina botulmica administrada esta entre aproximadamente 155 unidades hasta 195 unidades inyectadas en 31 a 39 sitios de inyeccion, respectivamente.

La solicitud tambien desvela el descubrimiento de que se puede usar una toxina botulmica para tratar a un paciente 45 con MOU para reducir tanto (a) el numero de dolores de cabeza experimentados por el paciente (vease la figura 1) y (b) el uso diario de medicacion para la cefalea aguda por el paciente (figura 2). En particular, se ha descubierto (vease la figura 3) que se puede usar una toxina botulmica para reducir el uso por los pacientes de la medicacion de narcoticos para el dolor.

50 Adicionalmente, se desvela que los pacientes que estaban abusando de la medicacion para aliviar el dolor experimentaron una reduccion significativa en el uso de dichos medicamentos despues del tratamiento con una toxina botulmica (vease la figura 4). Tambien se descubrio que hubo una reduccion significativa en el consumo de medicamentos de triptanos en pacientes con abuso de medicamentos con triptanos (vease la figura 5).

55 La solicitud de la invencion tambien desvela un metodo para tratar a un paciente MOU que puede incluir la administracion de una toxina botulmica a 31 sitios de inyeccion fijos por siete musculos de cabeza/cuello. Opcionalmente, se administran en hasta 8 sitios de inyeccion adicionales en tres musculos espedficos, donde estos tres musculos son un subconjunto de los siete musculos de cabeza/cuello anteriores, usando un regimen de seguimiento del dolor para proporcionar flexibilidad en la dosis/musculo para los tres musculos, para abordar las

necesidades individuales de cada paciente. En realizaciones particulares, se administra un mmimo de 155 unidades de una toxina botulmica tipo A hasta aproximadamente 195 unidades de una toxina botulmica tipo A, de acuerdo con un paradigma de inyeccion particular desvelado en el presente documento.

5 En una realizacion espetfica, un metodo para tratar el MOU comprende la etapa de la administracion local de una neurotoxina botulmica a los musculos frontal, corrugador, procer, occipital, temporal, trapecio y paravertebrales cervicales de un paciente de MOU de modo que la neurotoxina botulmica se administra en los musculos frontal a aproximadamente veinte unidades divididas entre cuatro sitios de inyeccion, en el corrugador en aproximadamente diez unidades divididas entre dos sitios de inyeccion, en el procer en aproximadamente cinco unidades en un sitio de 10 inyeccion, en el occipital en aproximadamente treinta unidades divididas entre seis sitios de inyeccion hasta aproximadamente cuarenta unidades divididas entre ocho sitios de inyeccion; en el temporal en aproximadamente cuarenta unidades divididas entre ocho sitios de inyeccion hasta aproximadamente cincuenta unidades divididas entre diez sitios de inyeccion, en el trapecio en aproximadamente treinta unidades divididas entre seis sitios de inyeccion hasta aproximadamente cincuenta unidades divididas entre diez sitios de inyeccion y en el paravertebral 15 cervical en aproximadamente veinte unidades divididas entre cuatro sitios de inyeccion, de modo que la cantidad total de neurotoxina botulmica administrada esta entre aproximadamente 155 unidades hasta 195 unidades inyectadas en 31 a 39 sitios de inyeccion, respectivamente.

Significativamente, un metodo puede proporcionar una funcion mejorada del paciente. "Funcion mejorada del 20 paciente" se puede definir como una mejora medida por los factores tales como una reduccion del dolor, reduccion del tiempo de permanencia en cama, aumento de la ambulacion, actitud mas sana, estilo de vida y/o curacion mas variado permitido por el tono muscular normal. La funcion mejorada del paciente se puede medir con la mejora de la calidad de vida (QOL) o la calidad de vida relacionada con la salud (HRQL). La QOL puede evaluarse, por ejemplo, usando los procedimientos de calificacion de la encuesta de salud SF-12 o SF-36, o el cuestionario de calidad de 25 vida espetfico de migrana (MSQ). El SF-36 evalua la salud ffsica y mental de un paciente en los ocho dominios del funcionamiento ffsico, limitaciones de rol debido a problemas ffsicos, funcionamiento social, dolor corporal, salud mental general, limitaciones de rol debido a problemas emocionales, vitalidad y percepciones de salud generales. Las puntuaciones obtenidas se pueden comparar con valores publicados disponibles para diversas poblaciones generales de pacientes. La version 2.1 del cuestionario de calidad de vida espetfica de migrana es una de las 30 herramientas espetficas de enfermedad usada con mas frecuencia que evaluan el impacto de la migrana en la HRQL. La MSQ mide el impacto de la migrana en la HRQL del paciente durante las pasadas 4 semanas a traves de tres dimensiones: Rol funcion restrictiva (RR), Rol funcion-preventiva (RP), y Funcion emocional (EF). La MSQ se desarrollo a partir de una revision del tema por un experto de la bibliograffa de migrana y se valido en una muestra clmica de 458 pacientes de EM nuevos y estables. En el estudio de validacion, la MSQ revelo alta consistencia 35 interna (a de Cronbach = 0,79 a 0,85), una validez convergente de moderada a fuerte, asf como una validez discriminante adecuada. Martin y 21 colegas realizaron un estudio multicentrico que ademas apoyo la evidencia de una alta consistencia interna (a de Cronbach = 0,86 a 0,96), fiabilidad fuerte y buena validez de los 14 elementos de la MSQ entre 267 participates.

40 Los siguientes ejemplos no limitantes proporcionan a los expertos en la tecnica metodos preferidos espetficos para tratar la migrana cronica dentro del alcance de la presente divulgacion, y no pretende limitar el alcance de la invencion. En los siguientes ejemplos se pueden realizar diversos modos de administracion no sistemica de una neurotoxina Clostridial. Por ejemplo, por inyeccion intramuscular, inyeccion subcutanea o por implantacion de un implante de liberacion controlada.

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EJEMPLOS

Ejemplo 1 - Terapia con Toxina Botulmica Tipo A para el dolor de cabeza asociado a la migrana cronica

50 En ensayos de fase 3 disenados de forma similar, multicentricos, aleatorios, controlados con placebo, 1384 adultos con CM se escogieron al azar para onabotulinumtoxina A (toxina botulmica tipo A) (n = 688) o placebo (n = 696). Ambos estudios consistieron en un penodo de seleccion del valor inicial de 28 dfas (en lo sucesivo aqrn denominado como valor inicial), una fase de doble ciego (DB) de 24 semanas (2 ciclos de inyeccion), y una fase de ensayo abierto (OL) de 32 semanas (3 ciclos de tratamiento). Las visitas del estudio se produjeron cada 4 semanas y los 55 pacientes usaron un diario de telefono cada dfa para reflejar sus smtomas de cefalea y tratamientos de dolor agudo. Los participates fueron hombres o mujeres de 18 a 65 anos de edad con antecedentes de migrana que cumplfan los criterios de diagnostico enumerados en la Seccion 1, Migrana, de ICHD-II (2004) con la excepcion de la "migrana complicada", y con cefalea que apareta >15 dfas/mes con al menos el 50 % de dfas con cefalea como migrana o dfas probables de migrana.

La toxina botulmica tipo A bloquea la liberacion de neurotransmisores asociados a la genesis del dolor. Como se confirmo por los ensayos preclmicos y clmicos, el presunto mecanismo para la profilaxis del dolor de cabeza es por bloqueo de las senales perifericas al sistema nervioso central, inhibiendo la sensibilizacion central. El enfoque de 5 sitio fijo desvelado en el presente documento se dirige a la distribucion de la toxina botulmica tipo A en los musculos y la piel en la distribucion de inervacion de los nervios V1 y C2.

En base a los analisis de seguridad, tolerabilidad y eficacia de los paradigmas de dosificacion explorados en estudios anteriores, se desarrollo el presente paradigma de inyeccion. En este ejemplo, la neurotoxina botulmica 10 particular usada es la onabotulinumtoxina A (BOTOX® Allergan Inc. Irvine CA). Las dianas de inyeccion incluyeron los siguientes musculos:

Frontal, Corrugador y Procer: En los ensayos anteriores, los pacientes refirieron con mas frecuencia la region frontal/glabelar como el origen y fin de sus cefaleas; estos y otros ensayos mostraron que los 3 musculos 15 necesitaron inyecciones para la eficacia maxima.

Temporal: En ensayos previos, la region temporal fue la segunda posicion mas frecuente citada como el comienzo y fin de la cefalea. De acuerdo con un aspecto de la presente divulgacion, se administro a este musculo una dosis minima de 20 unidades por lado y hasta 10 unidades adicionales (estrategia de seguimiento del dolor) totales (se 20 administro a 1 o ambos lados en aumentos de 5 unidades).

Musculos Paravertebrales Cervicales: En ensayos previos, los pacientes indicaron que sus cefaleas frecuentemente comenzaron y/o terminaron en la parte trasera de la cabeza (en el occipital y/o el cuello). Para mantener la eficacia y mejorar la tolerabilidad general (menor incidencia de dolor de cuello, rigidez del cuello, y debilidad muscular del 25 cuello), en un aspecto del paradigma presente de inyeccion se incluyen las recomendaciones de: (a) aplicar

inyecciones en la parte superior del cuello (musculos paravertebrales cervicales) en la base del craneo; (b) no usar

el regimen de seguimiento de inyeccion despues del dolor en el area del cuello; (c) mantener inyecciones superficiales y (d) reducir la dosis total inyectada en la region del cuello a un sitio fijo, dosis fija de 20 unidades totales para este grupo de musculos (10 unidades para cada lado de la cabeza). Por consiguiente, se mostro que 30 este ajuste de la dosis fue exitoso y seguro, ya que solamente 1 paciente tuvo que usar un collar blando en comparacion con 10 en estudios anteriores.

Occipital: En ensayos previos, el occipital fue la tercera ubicacion mas frecuente referida por dolor. En un estudio previo que exploro la estrategia de seguimiento del dolor, la dosis para el occipital se fijo en 20 unidades

35 (10 unidades por lado), mientras que la dosis mas alta permitida en este musculo en otro estudio fue de 30 unidades

(15 unidades por lado). La dosis total administrada al cuello se redujo y, por lo tanto, se aseguro que habna suficiente dosis "detras de la cabeza" para asegurar la eficacia, la dosis minima administrada al musculo occipital fue de 30 unidades (15 unidades por lado); los sitios de inyeccion se estandarizaron y se localizaron principalmente sobre el surco occipital para reducir el riesgo de debilidad del cuello; se permitio una dosis de seguimiento del dolor 40 opcional con hasta 10 unidades adicionales.

Trapecio: En ensayos previos, aproximadamente del 20 % al 30 % de los pacientes refirieron que sus dolores de cabeza comenzaron y/o terminaron en los musculos del trapecio. Para este grupo de musculos las inyecciones opcionales de seguimiento del dolor ocurrieron frecuentemente. Aunque no una preocupacion general de seguridad, 45 la incidencia de dolor en el brazo (hombro) aumento con altas dosis; por lo tanto, se determino que un regimen de dosificacion preferido para el musculo del trapecio se estandarizana a la dosis minima de 30 unidades (15 unidades por cada lado) y permitir las inyecciones de seguimiento del dolor opcionales a una dosis maxima de 50 unidades, si fuese clmicamente necesario.

50 Masetero: El musculo masetero no se incluyo como grupo de musculos diana para la inyeccion en el presente paradigma, ya que sorprendentemente las inyecciones en el masetero no ayudaron en el tratamiento de las cefaleas migranosas.

En un aspecto de los ensayos previos, la mas alta dosis por ciclo de inyeccion evaluado fue de 260 unidades y la 55 mas baja fue de 105 unidades (ensayo uno), mientras que los grupos de dosis del segundo ensayo incluyeron 225 unidades, 150 unidades y 75 unidades. Se determino en la evaluacion de una respuesta de dosis en este ensayo para la tolerabilidad, que la dosis total optima para maximizar la eficacia y tolerabilidad estuvo dentro del intervalo de >150 y <200 unidades.

En el presente ejemplo, los sujetos se asignaron de forma aleatoria a ciegas (1:1) a onabotulinumtoxina A (BOTOX®) (155 unidades) o placebo, administrados como inyecciones intramusculares (IM) en 31 sitios fijos, de dosis fija a traves de las 7 areas de musculos espedficas de cabeza/cuello (frontal, corrugador, procer, temporal, occipital, paravertebrales cervicales, y trapecio) (figura 17): Frontalf 20 unidades (2 sitios en cada lado: 4 sitios en total); el 5 Corrugadorf 10 unidades (1 sitio en cada lado: 2 sitios en total); el procer 5 unidades (1 sitio); el Occipitalf 30 unidades (3 sitios en cada lado: 6 sitios en total); Temporalf 40 unidades (4 sitios en cada lado: 8 sitios en total); Trapeciof 30 unidades (3 sitios en cada lado: 6 sitios en total); Musculos paravertebrales cervicalesf 20 unidades (2 sitios en cada lado: 4 sitios en total). Intervalo de dosis total: 155 unidades. Cada sitio de inyeccion IM = 0,1 ml = 5 U onabotulinumtoxina A (BOTOX®). (f Dosis distribuida bilateralmente)

10

Se podnan administrar hasta unas 40 unidades adicionales de onabotulinumtoxina A o placebo entre los 3 grupos de musculos (occipital, temporal o trapecio; 8 sitios en total) usando un paradigma de seguimiento del dolor de protocolo definido (figura 17). La dosis maxima fue de 195 unidades en 39 sitios. El intervalo de dosis por ciclo de inyeccion fue de 155 unidades hasta 195 unidades cada 12 semanas por 5 ciclos.

15

En la practica de este ejemplo, los medicos se instruyeron de acuerdo con lo siguiente: dosificacion/administracion: cada vial de 100 unidades de onabotulinumtoxina A (BOTOX®) o placebo se diluyeron con 2 ml de solucion salina normal sin conservantes, dando como resultado una concentracion de 5 unidades/0,1 ml. Las dosis de 155 unidades a 195 unidades o el placebo se administraron por via intramuscular usando una aguja esteril calibre 30 de 20 0,5 pulgadas (con Luer Lock) como inyecciones de 0,1 ml (5 unidades) por sitio. A discrecion del medico, se permitio una aguja de 1 pulgada en la region del cuello de los pacientes con musculos del cuello mas delgados. Las indicaciones para administrar la onabotulinumtoxina A fueron como se indican a continuacion: se deben usar guantes durante la administracion del tratamiento; antes de la inyeccion la piel debe estar limpia de acuerdo con la practica estandar para la inyeccion intramuscular (por ejemplo, con alcohol); la aguja se debe insertar en el musculo 25 con el bisel hacia arriba, en un angulo de aproximadamente 45 grados; una vez insertada, el cubo de la aguja se debe sujetar con 1 mano mientras se tira del embolo ligeramente con la otra mano para impedir la torsion y el retorno de la sangre, respectivamente. Si la sangre regresa, la aguja debe insertarse de nuevo en el musculo; el embolo se debe empujar para administrar 0,1 ml (5 unidades) en cada lado.

30 El siguiente es un ejemplo de un orden util de inyeccion para la administracion de la toxina botulmica de acuerdo con la presente divulgacion. Los sitios anatomicos de inyeccion siguen distribuciones y areas inervadas por la primera division del nervio trigemino y el segundo nervio cervical.

En un paradigma ejemplar, un medico palpo cada musculo (bilateralmente, si es apropiado) antes de la inyeccion 35 para verificar la delineacion del musculo y determinar la presencia de sensibilidad y/o dolor del musculo que requiere tratamiento adicional. Los pacientes estaban decubito supino para las inyecciones en el corrugador (2 inyecciones, 1 por lado), procer (1 inyeccion, lmea media), frontal (4 inyecciones, 2 por lado) y temporal (8 inyecciones, 4 por lado), en esta secuencia (figura 17). Los pacientes se sentaron para las inyecciones en el occipital (6 inyecciones, 3 por lado), paravertebrales cervicales (4 inyecciones, 2 por lado), y trapecio (6 inyecciones, 3 por lado), en esta secuencia 40 (figura 17). Si era necesario, se permitieron inyecciones adicionales en los musculos temporal, occipital y trapecio, usando el paradigma de seguimiento del dolor opcional (figura 17).

Despues de la administracion, los pacientes se observaron durante 10-15 minutos siguiendo el tratamiento y se les aconsejo no frotar o masajear las areas afectadas durante 24 horas y se les informo que cualquier protuberancia que 45 apareciera en la frente debfa desaparecer en aproximadamente 2 horas. Se informo a los pacientes que podfan necesitar y debfan usar sus medicamentos para el dolor agudo para aliviar las cefaleas y regresar en intervalos de 4 semanas y mantener un diario de las cefaleas.

Los analisis combinados demostraron diferencias estadfsticamente significativas a favor de las dosis desveladas en 50 el presente documento de 155 a 195 unidades en comparacion con el placebo en todos los puntos temporales en la fase de doble ciego a traves de las mediciones de los smtomas multiples de cefalea, lo que incluye el criterio de valoracion primario combinado del cambio desde el valor inicial en la frecuencia de los dfas con cefalea en 24 semanas: -8,4 onabotulinumtoxina A/-6,6 placebo; p<0,001.

55 Todas y cada una de las caractensticas descritas en el presente documento, y todas y cada combinacion de dos o mas caractensticas, se incluyen dentro del alcance de las realizaciones de la presente invencion siempre que las caractensticas incluidas en tal combinacion no sean incompatibles entre sf.

Ejemplo 2 - Terapia con toxina botulinica tipo A para el dolor de cabeza y para un posible trastorno de

cefalea por abuso de la medicacion (No forma parte de la invencion reivindicada)

Se realizo un estudio clmico con pacientes aquejados de dolor de cabeza y que tomaban medicamentos frecuentes para el dolor agudo, tales como narcoticos y triptanos, para controlar el dolor. Se administro a los pacientes una 5 toxina botulmica (BOTOX®) en el dfa 0, en el dfa 90 y en el dfa 180. Las inyecciones de BOTOX® se administraron por via intramuscular en un promedio de 20 inyecciones separadas a cada paciente en cada una de las 3 sesiones de inyecciones. El BOTOX® se administro en hasta 7 musculos diferentes.

Se administraron de 105 a 260 unidades de (BOTOX®) a cada paciente en cada una de las tres sesiones de 10 tratamiento. Se descubrio que los pacientes experimentaron una reduccion tanto en (a) el numero de cefaleas experimentadas por tales pacientes (figura 1), y; (b) el uso diario de medicacion para el dolor de cabeza agudo por estos pacientes (figura 2). En particular, se descubrio (figura 3) que la toxina botulmica puede reducir el uso por estos pacientes de medicacion narcotica para el dolor.

15 Adicionalmente, se descubrio que el uso de la toxina botulmica en pacientes que abusaban de la medicacion para aliviar el dolor dio como resultado una reduccion significativa en sus uso de tales medicamentos (vease la figura 4). Tambien se descubrio que hubo una reduccion significativa en el consumo de medicamentos de triptanos en los pacientes abusadores (figura 5). Por lo tanto, este estudio clmico mostro sorprendentemente que puede usarse una toxina botulmica para tratar el trastorno de cefalea por abuso de medicamentos (MOU) (vease la figura 6).

20

El estudio tambien demostro (vease la figura 7) que la toxina botulmica fue mas eficaz en pacientes que no estaban usando tratamiento profilactico simultaneo para la cefalea sin tener en cuenta cualquier tipo de abuso de la medicacion.

25 Adicionalmente, el mismo estudio mostro (veanse las figuras 8 y 9) que una toxina botulmica fue mas eficaz en pacientes que no estaban usando un tratamiento profilactico simultaneo y estaban abusando de la medicacion. Este es un descubrimiento adicional a nuestro descubrimiento de que la toxina botulmica se puede usar para tratar la cefalea en un paciente de abuso de medicamentos fuertes, sin contar con el hecho de que el paciente se trata con una monoterapia de toxina botulmica o que se trata para el dolor de cabeza con otros medicamentos profilacticos 30 para la cefalea.

Ademas, considerando el uso de medicamentos fuertes en los pacientes (sin abuso, sino cualquier uso), el estudio mostro que el tratamiento de la cefalea con una toxina botulmica dio como resultado una disminucion significativa en el uso de narcoticos por estos pacientes (vease, por ejemplo, dfa 210 en la figura 10).

35

Finalmente, y significativamente el estudio tambien mostro (veanse las figuras 11 y 12) que despues del tratamiento con una toxina botulmica hubo una mayor disminucion en la frecuencia de la cefalea y en el numero de dfas de medicacion de analgesicos fuertes que se requirieron en los pacientes que estaban abusando de la medicacion con triptanos para el dolor de cabeza en el inicio, en comparacion con los pacientes que no abusaban de la medicacion 40 de triptanos. Esto indica que los triptanos son mas eficaces para tratar el dolor de cabeza al usarse junto con una toxina botulmica. Por lo tanto, un metodo para aumentar la eficacia de un triptano para tratar una cefalea puede realizarse por el uso de un triptano y una toxina botulmica simultaneamente para tratar la cefalea.

Clmicamente, el abuso de medicamentos de triptanos parece causar realmente o exacerbar el dolor de cabeza, en 45 contraposicion con el alivio del dolor de cabeza que es resultado del uso normal de los triptanos. Por lo tanto, fue un descubrimiento sorprendente, como se expone en las figuras 11 y 12, encontrar que la administracion de una toxina botulmica ayuda a prevenir las cefaleas en una poblacion de pacientes que tienen cefaleas, cefaleas mas frecuentes o cefaleas exacerbadas debido al abuso de medicamentos de triptanos. Este descubrimiento se demuestra por los resultados del estudio y las observaciones de los pacientes que muestran que los pacientes de MOU con triptanos 50 necesitaron menos medicacion con triptano despues de la administracion de toxina botulmica.

Ejemplo 3 - Terapia con toxina botulmica tipo A para la cefalea cronica (No forma parte de la invencion reivindicada)

55 Este estudio establece el beneficio potencial de BOTOX® en la profilaxis de la cefalea en una poblacion adulta con cefalea cronica diaria. El termino cefalea cronica diaria o cronica casi diaria se ha usado para referirse a cefaleas muy frecuentes (16 o mas dfas de cefaleas al mes) no relacionadas con una enfermedad estructural o sistemica (Silberstein y Lipton, 2001). El requisito clave para entrar en el estudio actual fue un trastorno de cefalea primaria con >16 dfas de cefalea por mes por la historia y confirmado por el diario electronico durante el inicio. El trastorno de

cefalea podna incluir cualquier combinacion de cefaleas del tipo episodica/tension cronica, migranas con o sin aura, y/o cefaleas migranosas (como se define por los criterios IHS [Subcomite de clasificacion de dolores de cabeza de la IHS, 1988, revision 2004], y/o cefalea cronica diaria como se define por Silberstein y Lipton, 2001).

5 Se realizo un estudio con un grupo paralelo multicentrico de doble ciego, aleatorizado, con control de placebo de multiples tratamientos con BOTOX® para el tratamiento profilactico de las cefaleas en una poblacion con cefalea migranosa cronica. La duracion general del estudio para cada paciente fue de 11 meses. Los pacientes se seleccionaron el dfa -60 (penodo inicial). Durante este penodo se recogieron los datos diariamente del paciente considerando caractensticas especificadas de sus episodios de cefalea y medicamentos para la cefalea durante 10 30 dfas usando diarios de telefono electronico. Tras el penodo inicial, los pacientes regresaron el dfa -30 (Tratamiento 1) para el penodo de preinclusion con placebo. En esta visita, los pacientes que cumplfan los criterios de inclusion/exclusion fueron inyectados con un placebo simple enmascarado, y nuevamente se recopilaron las caractensticas especificadas de sus episodios de cefalea durante 30 dfas usando los diarios electronicos. Las inyecciones del Tratamiento 1 fueron en un mrnimo de 6 areas de musculos y de 23 a 58 sitios de inyeccion dentro 15 de estas areas, dependiendo de la ubicacion y la gravedad del dolor. El investigador tambien tuvo la opcion de inyectar el masetero si el paciente estaba experimentando dolor en este musculo.

Despues de 30 dfas (el Dfa 0) los pacientes regresaron para ser asignados al azar para el Tratamiento 2. Antes de la asignacion al azar, usando la informacion del diario recogida durante el penodo de preinclusion con placebo, los 20 pacientes se clasificaron como un respondedor a placebo si tuvieron <16 dfas de dolor de cabeza o tuvieron un descenso de > 30% desde el valor inicial en la frecuencia de los dfas de dolor de cabeza. Todos los demas pacientes se consideraron no respondedores a placebo. Los pacientes dentro cada estrato (respondedores y no respondedores) se asignaron al azar para recibir BOTOX® o placebo en el Dfa 0 (Tratamiento 2).

25 Los pacientes recibieron tratamientos adicionales el Dfa 90 (Tratamiento 3) y el Dfa 180 (Tratamiento 4). Los pacientes regresaron para las visitas de seguimiento en intervalos de 30 dfas tras cada tratamiento hasta el Dfa 270. Si un paciente salio del estudio antes del Dfa 270 (salida), todos los procedimientos de salida y evaluaciones se completaron en esa visita. Para los Tratamientos 2, 3 y 4, los pacientes fueron inyectados con BOTOX® o placebo usando la misma dosis y volumen y en las mismas areas de musculos y sitios que en el Tratamiento 1. El calendario 30 de visitas del estudio y las mediciones se muestran en la Tabla 2.

El estudio se aleatorizo y se realizo a doble ciego para minimizar el sesgo del investigador y el paciente. El enmascaramiento se aseguro por la similitud en la apariencia de los viales de la medicacion del estudio y se requirio que un individuo en cada centro de estudio que no tuviera ninguna otra participacion de estudio reconstituyera la 35 medicacion del estudio y llenara las jeringas para la inyeccion. El diseno del grupo paralelo controlado con placebo elimino los posibles efectos de confusion que son inherentes en otros disenos de estudio.

A diferencia del enfoque del tratamiento sitio fijo/dosis fija que se usa en los estudios clrnicos previos en la poblacion migranosa por episodios, se permitio que los medicos participates en este estudio usaran un enfoque de 40 tratamiento mas individualizado o a la medida del paciente dependiendo de la ubicacion del dolor de cabeza del paciente. Especfficamente, los medicos dieron la oportunidad de determinar el numero de sitios de inyeccion y la dosis dentro del intervalo del protocolo especificado a ser administrado para las areas de musculos frontales y posteriores especificados de la cabeza y el cuello, dependiendo de la ubicacion y la gravedad de un dolor de cabeza del paciente. Los niveles de dosis maxima permitidos en este estudio tambien fueron mas altos que los usados en 45 estudios previos debido a la adicion de una inyeccion de musculos posteriores del cuello y pericraniales mas grandes.

Debido a la alta tasa de respuesta del placebo observada en estudios previos, el penodo de preinclusion con placebo se implemento en el presente estudio para estratificar pacientes en 2 grupos (respondedores a placebo y no 50 respondedores a placebo). Durante el penodo de preinclusion con placebo, a los pacientes no se les informo sobre si fueron inyectados con BOTOX® o placebo. Ademas, el protocolo del estudio se modifico para incluir 3 ciclos de tratamiento de doble ciego.

Los criterios de eficacia fueron como se indica a continuacion. Para la variable principal, se considero clmicamente 55 significativo, una diferencia de 3 dfas libres de cefalea entre BOTOX® y placebo en el cambio promedio desde el valor inicial en la frecuencia de dfas libre de dolor de cabeza por mes el Dfa 180.

• Todos los pacientes incluidos en este estudio cumplieron al menos los siguientes criterios de inclusion: varon o mujer, de 18 a 65 anos de edad;

• trastorno de cefalea primaria con >16 d^as de dolor de cabeza por mes por el historial y confirmado por el diario durante el inicio, que podfa incluir cualquier combinacion de migranas con o sin aura, cefaleas del tipo episodicas/tension cronica, y/o cefaleas migranosas (como se define por los criterios IHS 1988) (Subcomite de

5 clasificacion de cefaleas de IHS, 1988);

• voluntad y capacidad de dar consentimiento informado escrito;

• condicion medica estable;

10

• tratamientos cronicos estables, si hubiera, incluyendo medicamentos profilacticos para la migrana no fuertes, durante al menos 3 meses inmediatamente antes del Dfa -60;

• voluntad y capacidad de permanecer con la medicacion actual durante el transcurso del estudio;

15

• voluntad y capacidad de completar el transcurso completo del estudio y cumplir con las instrucciones del estudio, incluyendo el sistema del diario telefonico.

Se definio un intervalo de dosis de unidades a inyectar en cada area muscular, excepto para el musculo occipital 20 donde se fijo la dosis. Se determino por el medico el numero de sitios de inyeccion (total de 23 a 58 sitios de inyeccion) dentro de cada area muscular especificada (6 a 7 areas musculares) y la dosis inyectada (105 U a 260 U) en base al patron de distribucion del dolor y la gravedad del dolor en el area muscular particular. A los pacientes se les inyecto en un mmimo de 6 areas musculares, que inclrnan los musculos frontal/glabelar, occipital, temporal, semiespinal, esplenio capitis y trapecio, como se especifica en la Tabla 1 y la figura 13. La inyeccion en el musculo 25 masetero fue opcional. A los pacientes se les inyecto la misma dosis en las mismas areas musculares y sitios para los tratamientos 1, 2, 3 y 4. Siempre que fue posible, los tratamientos para cada paciente los realizo el mismo medico durante todo el estudio.

Tabla 1 - Dosis de medicacion del estudio y sitios de inyeccion

Area Muscular

Numero de unidades3 Inyeccion bilateral Dosis total (U)

Frontal/Glabelar

25 -40 No 25 -40

Occipital

10 Si 20

Temporal

10 -25 Si 20 -50

Masetero (opcional)

0 -25 Si 0 -50

Trapecio

10 -30 Si 20 -60

Semivertebral

5 -10 Si 10 -20

Esplenio capitis

5 -10 Si 10 -20

Intervalo de dosis total

105 -260

Nota: A los pacientes se les inyecto BOTOX® o placebo en los musculos especificados con dosis determinadas por el investigador. a Los pacientes asignados al azar al grupo de placebo recibieron 0 U de BOTOX®.

Cada vial de BOTOX® contema 100 U de toxina botulmica tipo A, 0,5 mg de albumina (humana), 0,9 mg de cloruro sodico en forma seca al vado esteril sin un conservante. Cada vial de placebo contema 0,9 mg de cloruro sodico en forma seca al vado esteril sin un conservante. Los viales se almacenaron en un congelador entre -20 °C y -5 °C 35 antes de su uso. En el protocolo se proporcionaron las indicaciones para la reconstitucion para inyeccion con el diluyente, 0,9 % de solucion salina esteril (sin conservantes).

En este estudio, a diferencia del enfoque del tratamiento de sitio fijo/dosis fija que se usa en los estudios anteriores, se permitio que los medicos usaran un enfoque de tratamiento mas individualizado o a la medida del paciente. 40 Espedficamente, el numero se sitios de inyeccion (23 a 58 sitios de inyeccion) dentro de cada area muscular especificada (6 a 7 areas de musculo) y la dosis inyectada (total de dosis de 105 a 260 U) se determino por el medico en base a la distribucion normal del dolor del paciente y la gravedad del dolor en el area muscular particular.

Durante el transcurso del estudio, los protocolos se modificaron para incluir un total de 3 ciclos de tratamiento (tras la 45 preinclusion con placebo) y el criterio de valoracion principal se cambio el Dfa 180 en el estrato de no respondedor a placebo. Cuando estas modificaciones se implementaron, un numero significativo de sujetos habfan salido del

estudio original en el punto de tiempo planeado como D^a 120. Por lo tanto, la inscripcion se prolongo para asegurar que al menos 90 pacientes no respondedores a placebo (45 por grupo de tratamiento) estaban disponibles para el analisis del D^a 180.

5 El uso de alguna medicacion simultanea (por ejemplo, recetado o sin receta, incluyendo los remedios de hierbas) se recopilo en el CRF del paciente junto con la razon por la que se tomo la medicacion. Ademas, los medicamentos que el paciente habfa tomado para el tratamiento de sus cefaleas desde 7 dfas antes del Dfa -60 se registraron en el CRF de medicacion apropiada. Durante el estudio, el paciente tuvo que informar sobre cualquier uso de medicacion simultanea para tratar el dolor de cabeza usando el diario electronico telefonico.

10

Los pacientes que tomaban terapias simultaneas se mantuvieron a una dosis estable y un regimen de dosificacion durante el estudio, particularmente con respecto al uso de medicamentos profilacticos para la migrana no aguda. Las medicaciones que se consideraron necesarias para el buen estado del paciente podnan darse a discrecion del investigador. La administracion de todas las medicaciones se notificaron en los CRF.

15

Mediciones de eficacia

Los pacientes registraron el tiempo de inicio/terminacion de las cefaleas, gravedad maxima y promedio de las cefaleas, lugar y el tipo de la cefalea, efecto sobre la actividad ffsica, presencia de aura, presencia de smtomas 20 asociados a la cefalea (nauseas, vomitos, foto/fonofobia), y medicamentos para la cefalea y dosis utilizadas. La medida de eficacia principal fue el cambio del valor inicial en la frecuencia de dfas sin cefalea en un penodo de 30 dfas. La visita principal para la determinacion de la eficacia fue el Dfa 180, con la evaluacion que refleja el penodo previo de 30 dfas. El valor inicial para las medidas de eficacia se definio como la frecuencia de dfas libres de cefalea durante los primeros 30 dfas del penodo de seleccion. Se considero clmicamente significativo una diferencia de 3 25 dfas sin cefalea entre BOTOX® y placebo en el cambio promedio desde el valor inicial en la frecuencia de dfas libres de cefaleas por penodo de 30 dfas en el Dfa 180.

La medida de eficacia secundaria fue la proporcion de pacientes con una disminucion del valor inicial del 50 % o mas en la frecuencia de dfas de dolor de cabeza por penodo de 30 dfas en el Dfa 180. Otras variables de eficacia 30 inclrnan las siguientes:

• proporcion de pacientes con una disminucion del valor inicial del 50 % o mas en la frecuencia de cefaleas por penodo de 30 dfas;

35 • frecuencia de cefaleas de cualquier gravedad (por penodo de 30 dfas);

• frecuencia de las migranas de cualquier gravedad (por penodo de 30 dfas);

• proporcion de pacientes con una disminucion del valor inicial del 50 % o mas en la frecuencia de las migranas por 40 penodo de 30 dfas;

• proporcion de pacientes con una disminucion del valor inicial 2 o mas cefaleas migranosas por penodo de 30 dfas;

• frecuencia de cefalea migranosa de moderada a grave (por penodo de 30 dfas);

45

• evaluacion global del paciente de la respuesta al tratamiento desde el valor inicial, como se indica a continuacion:

-4 = empeoramiento muy marcado (aproximadamente un 100 % peor o superior)

50 -3 = empeoramiento marcado (alrededor un 75 % peor)

-2 = empeoramiento moderado (aproximadamente un 50 % peor)

-1 = empeoramiento leve (aproximadamente un 25 % peor)

55

0 = sin cambios

+ 1 = leve mejona (aproximadamente un 25 % de mejora)

+ 2 = mejora moderada (aproximadamente un 50 % de mejora)

+ 3 = marcada mejona (aproximadamente un 75 % de mejora)

5 + 4 = remision de signos y smtomas (aproximadamente un 100 % de mejora)

• numero de dfas por cada penodo de 30 dfas sin cefaleas migranosas;

• gravedad de la cefalea maxima y promedio (ninguna, leve, moderada, grave);

10

• numero de dfas que se uso medicacion para la cefalea aguda durante el estudio; y

• numero de usos (tomas) de medicamentos para la cefalea aguda durante el estudio.

15 Calendario de evaluaciones

La frecuencia y el calendario de visitas del estudio y las mediciones se describen en la Tabla 2 a continuacion.

Tabla 2 - Calendario de evaluaciones

Visita 1 (Periodo Inicial) Visita 2 (Preinclusion con placebo/Trata miento 1) Visita 3 (Aleatorizacio n/Tratamiento 2) < (/) 1 1 Q) Visita 5 Visita 6 (Tratamien to 3) Visita 7 Visita 8 Visita 9 (Tratamien to 4) Visita 10 < 1 1 Q) Visita 12 (Salida)

Dfa -60

Dfa -30 Dfa 0 D^a 30 Dfa 60 Dfa 90 Dfa 120 Dfa 150 Dfa 180 Dfa 210 D^a 240 Dfa 270

Ver vfdeo/Obtener consentimiento informado

V

Criterios de Inclusion/Exclusion

V V V

Revision medica e historial de medicamentos

V V V

Examen ffsico

V V

Signos vitales

V V V V V V V V V V V V

Instrucciones y revision del diario de cefaleas

V V V V V V V V V V V

Inyeccion de la medicacion del estudio

V V V V

Evaluacion global del paciente

V V V V V V V V V V

Diagrama del dolor

V V

Recordatorio del recuento de cefaleas

V V V V V V V V V

Inventario de la depresion de Beck

V

Evaluacion de cefalea cronica primaria

V

Visita 1 (Periodo Inicial) Visita 2 (Preinclusion con placebo/Trata miento 1) Visita 3 (Aleatorizacio n/Tratamiento 2) < (/) 1 1 Q) Visita 5 Visita 6 (Tratamien to 3) Visita 7 Visita 8 Visita 9 (Tratamien to 4) Visita 10 < 1 1 Q) Visita 12 (Salida)

Dfa -60

Dfa -30 Dfa 0 D^a 30 D^a 60 Dfa 90 Dfa 120 Dfa 150 Dfa 180 Dfa 210 Dfa 240 D^a 270

Cuestionario de evaluacion del tratamiento

V V V

MIDAS

V V V V

Cuestionario de la calidad de vida espedfica del dolor de cabeza

V V V V V

Cuestionario del impacto de la cefalea

V V V V V

Encuesta de salud SF-36

V V V V V

Visita 1 (Periodo Inicial) Visita 2 (Preinclusion con placebo/Trata miento 1) Visita 3 (Aleatorizacio n/Tratamiento 2) < (/) i i Q) Visita 5 Visita 6 (Tratamien to 3) Visita 7 Visita 8 Visita 9 (Tratamien to 4) Visita 10 Visita 11 Visita 12 (Salida)

Eventos medicos

V V V

Efectos adversos

V V V V V V V V V V

Extraccion de sangre de tftulo de anticuerpo neutralizante de toxina

V V V V

CBC/Qmmica sangumea

V V

Visita 1 (Periodo Inicial) Visita 2 (Preinclusion con placebo/Trata miento 1) Visita 3 (Aleatorizacio n/Tratamiento 2) < _[Sk (/) 1 1 Q) Visita 5 Visita 6 (Tratamien to 3) Visita 7 Visita 8 Visita 9 (Tratamien to 4) Visita 10 < 1 1 Q) Visita 12 (Salida)

Dfa -60

D^a -30 Dfa 0 D^a 30 Dfa 60 Dfa 90 Dfa 120 D^a 150 Dfa 180 D^a 210 D^a 240 D^a 270

Prueba de embarazo de orina

V V V V V

Datos del ciclo menstrual

V V V V V V V V V V V V

La variable de eficacia primaria fue el cambio en la frecuencia de d^as libres de cefalea desde un penodo inicial de 30 d^as (Dfa -60 al D^a -31). Se determinaron los d^as libres de cefalea en cada penodo de 30 dfas a partir de los datos registrados en el diario de telefono electronico. Los datos registrados en los diarios inclman la fecha y hora del inicio de la cefalea y fecha y hora de terminacion de la cefalea y las siguientes caractensticas de cefalea: dolor de 5 cabeza habitual (leve, moderado, grave); dolor de cabeza empeorado (leve, moderado, grave); lado de la cabeza (unilateral/bilateral); tipo de dolor (pulsatil/punzante o presion/apreton; y el efecto de la actividad ffsica sobre el dolor (empeora, no empeora). Tambien se incluyen los smtomas de cefalea: aura (sf o no); interferencia de actividades ^ o no); y otros smtomas (nauseas, vomitos, sensibilidad a la luz [fotofobia], sensibilidad al ruido [fonofobia]). Tambien se incluyen en los datos del diario la medicacion tomada para la cefalea aguda (sf o no) y el nombre y la dosis de la 10 medicacion.

De los 571 pacientes seleccionados y evaluados durante el Dfa -60 al Dfa -30 del penodo inicial, 355 se incluyeron/aleatorizaron en el Dfa 0. Al final del penodo de preinclusion (Dfa 0), 279 pacientes se clasificaron como no respondedores a placebo y 76 pacientes como respondedores a placebo. Posteriormente, los pacientes fueron 15 aleatorizados dentro de cada estrato (no respondedores a placebo y respondedores a placebo) para recibir tratamiento de BOTOX® o placebo. En el estrato de no respondedores a placebo, 134 pacientes recibieron BOTOX® y 145 pacientes recibieron placebo. En el estrato de respondedores a placebo, 39 pacientes recibieron BOTOX ® y 37 pacientes recibieron placebo. Un total de 76,9 % de los pacientes (273/355) completaron el estudio, incluyendo a 132 pacientes que completaron el protocolo original requiriendo solo 1 tratamiento post-aleatorizacion. De los 20 pacientes que interrumpieron el tratamiento pronto (22,8% [81/355]): 5,1 % (18/355) por falta de eficacia, 1,4% (5/355) por efectos adversos, 0,3 % (1/355) por incapacidad de seguir las instrucciones del estudio, 1,1 % (4/355) por motivos personales y 2,8 % (10/355) se perdieron durante el seguimiento.

No se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en las caractensticas demograficas. En 25 general, los pacientes tuvieron de 19 a 65 anos de edad (promedio, 43,5 anos), un 84,5 % (300/355) eran mujeres, y el 87,9 % (312/355) eran caucasicos.

No se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en las caractensticas iniciales (Tabla 3). 30 Tabla 3 - Caractensticas iniciales (Poblacion ya tratada)

Caractensticas iniciales

BOTOX®105 U a 260 U (N = 173) Placebo (N = 182) Total (N = 355) Valor p

Anos desde aparicion, media (DE)

14,8 (12,4) 14,2 (12,5) 14,5 (12,4) 0,655a

Edad en aparicion, media de edad (DE)

27,5 (12,3) 29,2 (13,6) 28,4 (13,0) 0,301a

Frecuencia de las migranas/migranas probables durante un periodo de 30 dfas en el inicio

11,2 (6,6) 10,8 (7,9) 11,0 (7,3) 0,274

Uso de tratamiento profilactico, n (%)

56 (32,4) 71 (39,0) 127 (35,8) 0,192b

Experiencia de cefaleas menstruales, n (%)

0(0,0) 0 (0,0) 0(0,0) >0,999b

Puntuacion MIDAS inicial, promedio (DE)

55,3 (49,6) 59,8 (59,6) 57,6 (55,0) 0,997a

Puntuacion de inventario de depresion de Beck inicial, promedio (DE)

7,8 (6,9) 7,9 (6,8) 7,8 (6,9) 0,847a

Dosis total media para el segundo ciclo de tratamiento

190,8 U NA NA NA

DE = desviacion estandar, NA = no aplicable, MIDAS = Evaluacion de la discapacidad por migrana. a Valores p para comparaciones de tratamiento a partir de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. b Valores p para comparaciones de tratamiento a partir de pruebas de chi cuadrado de Pearson y prueba exacta de Fisher.

Los lugares mas comunes donde el dolor de cabeza historicamente comenzo y termino, segun se notifico por los pacientes al inicio del estudio, se presentan en la Tabla 4.

Tabla 4 - Lugar donde se inicia y termina historicamente el dolor de cabeza al inicio del estudio (Numero (%) de

pacientes)

Lugar

BOTOX®105 U a 260 U (N = 173) Placebo (N = 182) Total (N = 355) Valor p

Lugar historico donde se inicia el dolor

Frontal/glabelar

125 (72,7) 140 (76,9) 265 (74,9) 0,357

Temporal

100 (58,1) 114 (62,6) 214 (60,5) 0,387

Occipital

80 (46,5) 85 (46,7) 165 (46,6) 0,971

Lugar historico donde termina el dolor

Frontal/glabelar

123 (71,9) 145 (79,7) 268 (75,9) 0,089

Temporal

98 (57,3) 113 (62,1) 211 (59,8) 0,360

Occipital

97 (56,7) 111 (61,0) 208 (58,9) 0,416

En los analisis de la frecuencia de cefaleas por penodo de 30 d^as, se observo un cambio estad^sticamente significativo en la frecuencia de cefaleas por penodo de 30 dfas los Dfas 30, 60, 150, 180, 210 y 240 para los no 5 respondedores a placebo y el Dfa 180 para los respondedores a placebo (Tabla 5). La figura 14 presenta el valor inicial medio y los cambios promedio desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas por penodo de 30 dfas para los no respondedores a placebo y los respondedores a placebo.

Tabla 5 - Promedio (Desviacion estandar) en el inicio y cambio desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas por 10 periodo de 30 dfas para no respondedores a placebo y respondedores a placebo

Periodo de Tiempo

No respondedores a placebo Respondedores a placebo

BOTOX® (N = 134)

Placebo (N = 145) valor pa BOTOX® (N = 39) Placebo (N = 37) valor pa

Valor inicial

13,1 (8,4) 12,8 (9,0) 0,780 15,0 (5,0) 12,3 (4,9) 0,021

Tratamiento 1: Placebo (seguido de un periodo de preinclusion de 30 dfas)

Tratamiento 2

Dfa 30

-3,3 (5,0) -2,0 (4,8) 0,028 -6,7 (6,5) -5,2 (4,7) 0,705

Dfa 60

-4,1 (5,5) -2,6 (5,3) 0,018 -7,4 (5,7) -5,8 (4,4) 0,855

Dfa 90

-3,9 (5,6) -3,2 (5,9) 0,307 -8,0 (6,3) -5,7 (4,5) 0,534

Tratamiento 3

Dfa 120

-4,6 (5,2) -3,0 (6,3) 0,118 -7,6 (5,2) -5,6(3,3) 0,412

Dfa 150

-6,3 (6,0) -3,8 (6,2) 0,039 -8,5 (5,3) -6,9 (4,6) 0,851

Dfa 180

-6,1 (5,5) -3,1 (6,8) 0,013 -9,9 (4,9) -5,6 (2,8) 0,013

Tratamiento 4

Dfa 210

-6,5 (6,9) -3,4 (7,0) 0,021 -9,7 (5,8) -6,6 (4,9) 0,259

Dfa 240

-7,1 (7,3) -4,1 (6,5) 0,035 -9,7 (6,1) -8,2 (4,5) 0,948

Dfa 270

-7,2 (7,4) -4,7 (7,3) 0,172 -9,9 (4,7) -7,4 (5,4) 0,488

Fuente: Tablas 14,2-12,3 y 14,2-12,4. a Entre comparacion de tratamiento a partir de prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

En los analisis de otras variables de eficacia disenadas por el protocolo, hubo diferencias estadfsticamente significativas entre el BOTOX® y el placebo en los grupos de respondedores a placebo y no respondedores a 15 placebo. Ademas, los subgrupos de pacientes se identificaron para que hubiera una respuesta consistentemente mejor al BOTOX® que al placebo.

Frecuencia de cefaleas, Poblacion agrupada

20 Se observo un cambio estadfsticamente significativo en la frecuencia de cefaleas por penodo de 30 dfas en multiples puntos temporales (Dfas 30, 60, 150, 180, 210 y 240) (Tabla 6). La figura 15 presenta el valor inicial medio y los cambios promedio desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas por penodo de 30 dfas. El analisis de la frecuencia de las cefaleas demostro diferencias estadfsticamente significativas entre el BOTOX® y el placebo que favorecieron al BOTOX®.

Tabla 6 - Promedio (Desviacion estandar) en el inicio y cambio desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas por

periodo de 30 dfas; poblacion agrupada

Periodo de Tiempo

BOTOX® N = 173 Placebo N = 182 valor pa

Valor inicial

13,5 (7,7) 12,7(8,3) 0,339

Tratamiento 1: Placebo (seguido de un periodo de preinclusion de 30 dfas)

Preinclusion posterior a placebo

-1,9 (4,7) -1,0 (4,0) 0,336

Tratamiento 2

-4,1 (5,6)

-2,7 (4,9) 0,021

-4,8 (5,7)

-3,2 (5,3) 0,010

-4,9 (6,0)

-3,7 (5,7) 0,135

Tratamiento 3

Dfa 120

-5,4 (5,3) -3,6 (5,8) 0,061

Dfa 150

-6,9 (5,8) -4,6 (6,0) 0,033

Dfa 180

-7,1 (5,6) -3,7 (6,1) 0,001

Tratamiento 4

Dfa 210

-7,4 (6,7) -4,2 (6,7) 0,005

Dfa 240

-7,9 (7,0) -5,1 (6,3) 0,035

Dfa 270

-8,0 (6,8) -5,4 (7,0) 0,080

a Entre comparacion de tratamiento a partir de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

Como se observa en la Tabla 6 y la figura 15, el tiempo de la primera diferencia estad^sticamente significativa entre los grupos de tratamiento en la frecuencia de cefaleas por penodo de 30 dfas fue a los 30 dfas despues del primer tratamiento tras la preinclusion con placebo. En este punto de tiempo, hubo una diferencia significativa (p = 0,021) 5 entre el BOTOX® y el placebo lo que demuestra un rapido inicio del efecto. Los cambios promedios desde el valor inicial fueron -4,1 para el BOTOX® y -2,7 para el placebo.

Tabla 7 - Numero (porcentaje) de pacientes con un descenso desde el valor inicial del 50 % o mas de cefaleas por

periodo de 30 dfas; poblacion agrupada

Periodo de Tiempo

BOTOX® Placebo valor pa

Tratamiento 1: Placebo (seguido de un periodo de preinclusion de 30 dfas)

Preinclusion posterior a placebo

23/173 (13,3)° 20/182 (11,0) 0,506

Tratamiento 2

Dfa 30

45/172 (26,2) 47/182 (25,8) 0,942

Dfa 60

60/164 (36,6) 49/166 (29,5) 0,172

Dfa 90

54/149 (36,2) 49/157 (31,2) 0,352

Tratamiento 3

Dfa 120

33/80 (41,3) 28/82 (34,1) 0,351

Dfa 150

38/75 (50,7) 32/80 (41,3) 0,240

Dfa 180

39/72 (54,2) 30/79 (38,0) 0,046

Tratamiento 4

Dfa 210

40/70 (57,1) 28/77 (36,4) 0,012

Dfa 240

39/70 (55,7) 32/71 (45,1) 0,206

Dfa 270

40/69 (58,0) 38/69 (55,1) 0,731

a Entre comparacion de tratamiento a partir de Prueba de chi cuadrado de Pearson o prueba exacta de Fisher.

b Numero de pacientes con respuesta/numero de pacientes evaluados en

periodo de tiempo (porcentaje).

La Tabla 8 presenta el valor inicial medio y los cambios promedio desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas por periodo de 30 dfas para los pacientes que completaron 2 y 3 ciclos de tratamiento tras la preinclusion con placebo. Los 138 pacientes (69 BOTOX®, 69 placebo) que completaron 3 ciclos de tratamiento tuvieron una 15 respuesta sostenida al tratamiento. Durante el periodo de 270 dfas de tratamiento, la respuesta al tratamiento con BOTOX® generalmente continuo mejorando, mientras que la respuesta al tratamiento con placebo se mantuvo relativamente estable.

Tabla 8 - Promedio (Desviacion estandar) en el inicio y cambio desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas por 20 periodo de 30 dfas para pacientes que completaron 2 o 3 ciclos de inyeccion despues de la preinclusion con

placebo; poblacion agrupada

Completados 2 Ciclos de tratamiento Despues de preinclusion con placebo Completados 3 ciclos de tratamiento Despues de preinclusion con placebo

Periodo de Tiempo

BOTOX® N = 72 Placebo N = 79 valor pa BOTOX® N = 69 Placebo N = 69 valor pa

Valor inicial

14,3 (7,5) 12,8 (8,3) 0,183 14,4 (7,5) 12,6 (8,1) 0,136

Tratamiento 1: Placebo (seguido de un periodo de preinclusion de 30 dfas)

Tratamiento 2

Dfa 30

-4,7 (5,3) -3,4 (5,0) 0,072 -4,7 (5,4) -3,4 (5,1) 0,098

Dfa 60

-5,3 (5,3) -3,5 (5,4) 0,037 -5,3 (5,4) -3,7 (5,6) 0,091

Dfa 90

-4,8 (5,6) -3,5 (5,6) 0,198 -4,7 (5,7) -3,4 (5,8) 0,229

Tratamiento 3

Dfa 120

-5,8 (5,2) -3,6 (5,8) 0,023 -5,7 (5,2) -3,6 (6,0) 0,036

Dfa 150

-6,8 (5,8) -4,5 (5,9) 0,042 -6,8 (5,9) -4,5 (6,1) 0,056

Dfa 180

-7,1 (5,6) -3,7 (6,1) 0,001 -7,1 (5,6) -3,7 (6,3) 0,001

Tratamiento 4

Dfa 210

-7,4 (6,8) -4,2 (6,7) 0,008 -7,5 (6,7) -3,9 (6,8) 0,004

Dfa 240

-7,9 (7,1) -5,1 (6,3) 0,030 -7,9 (7,0) -5,0 (6,3) 0,025

Dfa 270

-8,0 (6,8) -5,4 (7,0) 0,041 -8,0 (6,8) -5,4 (7,0) 0,042

a Entre comparacion de tratamiento a partir de una prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

La Tabla 9 presenta el valor inicial medio y los cambios promedio desde el valor inicial en el numero de cefaleas con una duracion de >4 horas y <4 horas por penodo de 30 dfas. Durante el penodo de 270 dfas de tratamiento, en cefaleas de >4 horas de duracion, los cambios en el recuento de las cefaleas desde el valor inicial fueron 5 significativamente mayores para el BOTOX® que para el placebo en cada visita de vuelta (p<0,044; Tabla 14,5-325). No se observo una diferencia significativa entre los grupos en cualquier visita de vuelta para cefaleas de <4 horas de duracion.

Tabla 9 - Valor inicial medio y cambio desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas para cefaleas de una 10 duracion de >4 horas y <4 horas por periodo de 30 dfas

Cefaleas de una duracion de >4 horas Cefaleas de una duracion de <4 horas

Periodo de Tiempo

BOTOX® N = 173 Placebo N = 182 valor pa BOTOX® N = 173 Placebo N = 182 valor pa

Valor inicial

9,6 9,2 0,186 3,9 3,5 0,488

Tratamiento 1: Placebo (seguido de un periodo de preinclusion de 30 dfas)

Tratamiento 2

Dfa 30

-2,9 -1,2 0,001 -1,2 -1,5 0,307

Dfa 60

-3,4 -1,9 0,017 -1,4 -1,3 0,784

Dfa 90

-3,3 -2,0 0,024 -1,6 -1,7 0,848

Tratamiento 3

Dfa 120

-3,8 -2,0 0,013 -1,6 -1,6 0,867

Dfa 150

-4,8 -2,8 0,044 -2,0 -1,8 0,906

Dfa 180

-4,6 -2,2 0,005 -2,5 -1,6 0,134

Tratamiento 4

Dfa 210

-5,1 -2,4 0,003 -2,3 -1,7 0,688

Dfa 240

-5,1 -3,0 0,016 -2,7 -2,1 0,309

Dfa 270

-5,5 -3,1 0,013 -2,4 -2,2 0,872

a Entre comparacion de tratamiento a partir de una prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

Las variables de eficacia para las que hubo diferencias clmicamente significativas entre el BOTOX® y el placebo en este subgrupo de la subpoblacion inclman: una reduccion del 50 % desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas 15 por penodo de 30 dfas; una reduccion del 30 % desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas por periodo de 30 dfas; frecuencia de las migranas o migranas probables por penodo de 30 dfas; y numero de dfas y numero de usos de medicacion con analgesicos para la cefalea aguda por periodo de 30 dfas.

Tabla 10 - Caractensticas iniciales de pacientes que usan y no usan medicamentos profilacticos para la cefalea al 20 inicio del estudio; poblacion agrupada

Medicamentos profilacticos para la cefalea al inicio del estudio

No Sf

Caractensticas iniciales

BOTOX® (N = 117) Placebo (N =111) Valor p BOTOX® (N = 56) Placebo (N = 71) Valor p

Edad, media de edad (DE)

42,2 (10,4) 42,5 (11,5) 0,978a 44,4 (8,5) 46,5 (10,3) 0,232a

Sexo, n (%)

Varon Mujer

11 (9,4) 106 (90,6) 22 (19,8) 89 (80,2) 0,025b 11(19,6) 45 (80,4) 11(15,5) 60 (84,5) 0,540b

Raza, n (%)

Caucasica No caucasica

10 (87,2) 15 (12,8) 93 (83,8) 18 (16,2) 0,466b 52 (92,9) 4(7,1) 65 (91,5) 6(8,5) >0,999b

Anos desde aparicion, media (DE)

15,3 (13,2) 14,3 (12,8) 0,656a 13,8(10,7) 14,2(12,1) 0,864a

Edad en aparicion, media de edad (DE)

26,2 (12,2) 27,6(13,1) 0,562a 30,1(12,1) 31,8(13,9) 0,407a

Medicamentos profilacticos para cefalea, n (%)

Beta bloqueadores

NA NA NA 16 (28,6) 21 (29,6) 0,901

Bloqueadores del canal de calcio

NA NA NA 9(16,1) 18 (25,4) 0,204

Anticonvulsivos

NA NA NA 23 (41,1) 27 (38,0) 0,727

Antidepresivos

NA NA NA 31 (55,4) 43 (60,6) 0,555

Puntuacion MIDAS inicial, promedio (DE)

54,0 (44,4) 55,7 (60,3) 0,302 58,0 (59,7) 66,1(58,8) 0,264a

Puntuacion del inventario de la depresion de Beck inicial, promedio (DE)

6,9 (6,6) 7,3 (7,0) 0,945a 9,5 (7,4) 8,6 (6,4) 0,739a

DE = desviacion estandar, NA = no aplicable, NC = no computado.

a Valores p para comparaciones de tratamiento a partir de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

b Valores p para comparaciones de tratamiento a partir de pruebas de chi cuadrado de Pearson y prueba exacta de

Fisher.

El valor inicial medio y los cambios promedio desde el valor inicial a cada punto de tiempo de evaluacion en la frecuencia de dfas de cefaleas por penodo de 30 dfas se presentan en la Tabla 11 y la figura 16 para las 5 poblaciones de pacientes que usan y no usan medicamentos profilacticos para el dolor de cabeza en el inicio. Los tipos de medicamentos profilacticos para el dolor de cabeza que se usan en el inicio inclrnan beta bloqueadores, bloqueadores de canales de calcio, anticonvulsivos y antidepresivos (excluyendo inhibidores de la captacion de serotonina [por ejemplo, PROSAC®], ya que no existe evidencia de ningun efecto en la cefalea para esta clase).

10 Tabla 11 - Promedio (Desviacion estandar) en el inicio y cambio desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas durante un periodo de 30 dfas por el uso de medicamentos para la cefalea profilacticos al inicio del tratamiento;

poblacion agrupada

Uso de medicamentos profilacticos para la cefalea al inicio del estudio

Sf No

Periodo de Tiempo

BOTOX® N = 56 Placebo N = 71 valor pa BOTOX® N = 117 Placebo N = 111 valor pa

Valor inicial

12,4 (7,5) 12,5 (8,6) 0,855 14,1 (7,9) 12,9 (8,2) 0,205

Tratamiento 1: Placebo (seguido de un periodo de preinclusion de 30 dfas)

Tratamiento 2

Dfa 30

-2,8 (4,1) -2,8 (3,7) 0,887 -4,7 (6,1) -2,5 (5,6) 0,004

Dfa 60

-3,5 (4,4) -3,5 (4,6) 0,836 -5,5 (6,1) -3,0 (5,7) 0,005

Dfa 90

-3,6 (5,0) -4,8 (4,9) 0,201 -5,6 (6,3) -3,0 (6,1) 0,011

Tratamiento 3

Dfa 120

-5,3 (4,3) -4,0 (4,9) 0,255 -5,5 (6,0) -3,3 (6,5) 0,072

Dfa 150

-5,7 (5,1) -4,7 (5,3) 0,564 -7,8 (6,2) -4,5 (6,6) 0,032

Dfa 180

-6,6 (5,0) -3,9 (4,7) 0,030 -7,5 (6,0) -3,6 (7,3) 0,007

Tratamiento 4

Dfa 210

-6,7 (5,5) -4,7 (5,1) 0,138 -7,9 (7,4) -3,7 (7,9) 0,023

Dfa 240

-6,6 (6,0) -5,0 (5,5) 0,279 -8,7 (7,6) -5,1 (7,1) 0,062

Dfa 270

-6,9 (6,3) -5,2 (5,5) 0,369 -8,8 (7,1) -5,6 (8,1) 0,062

a Entre comparacion de tratamiento a partir de una prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

Para los pacientes que usaban antidepresivos en el inicio (31 BOTOX®, 43 placebo) no se encontraron diferencias estadfsticamente significativas entre los grupos de tratamiento en ningun punto de tiempo, excepto en el Dfa 210 (p = 0,048), en el cambio desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas por penodo de 30 dfas. Del Dfa 120 al Dfa 5 270, la disminucion promedio desde el valor inicial fue mayor en el BOTOX® de 1,6 a 3,7 cefaleas por cada penodo de 30 dfas. Para los pacientes que no usaban antidepresivos en el inicio, del Dfa 60 al Dfa 270, la disminucion promedio desde el valor inicial fue mayor para el BOTOX® de 1,7 a 3,6 cefaleas por periodo de 30 dfas. Los cambios desde el valor inicial fueron significativamente mayores (p < 0,020) para el BOTOX® los Dfas 30, 60 y 180.

10 Los porcentajes de pacientes en cada momento de la evaluacion con al menos un 50% de disminucion desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas por penodo de 30 dfas (definido como un respondedor) se presentan en la Tabla 12 para los pacientes que usaban y no usaban medicacion profilactica para cefalea en el inicio.

Para los pacientes que usaban medicacion profilactica para la cefalea en el inicio, no hubo diferencias

15 estadfsticamente significativas entre el BOTOX® y el placebo. Para los pacientes que no usaban medicacion profilactica para la cefalea en el inicio, del Dfa 150 hasta el Dfa 270 al menos el 50 % de los pacientes tratados con BOTOX® fueron respondedores. Las diferencias entre el BOTOX® y el placebo fueron estadfsticamente significativas los Dfas 150 y 210. En esos puntos de tiempo, la tasa de respuesta para el BOTOX® fue mayor que la tasa de respuesta para el placebo por al menos un 20 %.

20

Tabla 12 - Numero (porcentaje) de pacientes con un descenso desde el valor inicial del 50 % o mas cefaleas por periodo de 30 dfas por el uso de medicamentos profilacticos para la cefalea al inicio del estudio; poblacion agrupada

Uso de medicamentos profilacticos para la cefalea al inicio del estudio

Periodo de Tiempo

Sf No

BOTOX® N = 56

Placebo N = 71 valor pa BOTOX® N = 117 Placebo N = 111 valor pa

Tratamiento 1: Placebo (seguido de un periodo de

preinclusion de 30 dfas)

Preinclusion posterior a placebo

4/56 ( 7,1%) b 7/71 (9,9%) 0,754 19/117 (16,2%) 13/111 (11,7%) 0,325

Tratamiento 2

Dfa 30

10,56 (17,9%) 17/71 (23,9%) 0,405 35/116 (30,2%) 30/111 (27,0%) 0,600

Dfa 60

15/54 (27,8%) 20/66 (30,3%) 0,762 45/110 (40,9%) 29/100 (29,0%) 0,071

Dfa 90

15/53 (28,3%) 22/63 (34,9%) 0,446 39/96 (40,6%) 27/94 (28,7%) 0,085

Tratamiento 3

Dfa 120

17/34 (50,0%) 17/39 (43,6%) 0,584 16/46 (34,8%) 11/43 (25,6%) 0,345

Dfa 150

13/30 (43,3%) 19/38 (50,0%) 0,584 25/45 (55,6%) 14/42 (33,3%) 0,037

Dfa 180

16/28 (57,1%) 15/38 (39,5%) 0,155 23/44 (52,3%) 15/41 (36,6%) 0,146

Tratamiento 4

Dfa 210

18/29 (62,1%) 17/38 (44,7%) 0,159 22/41 (53,7%) 17/39 (28,2%) 0,021

Dfa 240

18/29 (62,1%) 17/35 (48,6%) 0,280 21/41 (51,2%) 15/36 (41,7%) 0,402

Dfa 270

16/29 (55,2%) 19/33 (57,6%) 0,849 24/40 (60,0%) 19/36 (52,8%) 0,526

a Entre comparacion de tratamiento a partir de prueba de chi cuadrado de Pearson o prueba exacta de Fisher. b Numero de pacientes con respuesta/numero de pacientes evaluados en periodo de tiempo (porcentaje).

Los porcentajes de pacientes en cada punto de tiempo de la evaluacion con al menos una disminucion del 30 % desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas por penodo de 30 dfas se presentan en la Tabla 13 para los pacientes que usaban y no usaban medicacion profilactica para cefalea en el inicio.

Para los pacientes que usaban medicacion profilactica para la cefalea en el inicio, no hubo diferencias estadfsticamente significativas entre el BOTOX® y el placebo. Para los pacientes que no usaban medicacion profilactica para la cefalea en el inicio, desde el Dfa 30 hasta el Dfa 270 al menos el 50 % de los pacientes tratados con el BOTOX® teman al menos un 30 % de disminucion en la frecuencia de cefaleas por penodo de 30 dfas. Las 10 diferencias entre el BOTOX® y el placebo fueron estadfsticamente significativas los Dfas 30, 60, 150, 180 y 210. En esos puntos de tiempo, las tasas de respuesta para el BOTOX® fueron mayores que las tasas de respuesta para el placebo en 16,4 a 26,2 %.

Tabla 13 - Numero (porcentaje) de pacientes con un descenso desde el valor inicial del 30 % o mas cefaleas por 15 periodo de 30 dfas por el uso de medicamentos profilacticos para la cefalea al inicio del estudio; poblacion agrupada

Uso de medicamentos profilacticos para la cefalea al inicio del estudio |

Periodo de Tiempo

Si No

BOTOX® | Placebo | valor pa

BOTOX® | Placebo | valor pa

Tratamiento 1: Placebo (seguido de un periodo de preinclusion de 30 dfas)

Preinclusion postplacebo

15/56 (26,8%) 18/71 (25,4%) 0,855 24/117 (20,5%) 29/111 (26,1%) 0,316

Tratamiento 2

Dfa 30

21/56 (37,5%) 28/71 (39,4%) 0,824 61/116 (52,6%) 40/111 (36,0%) 0,012

Dfa 60

25/54 (46,3%) 28/66 (42,4%) 0,671 62/110 (56,4%) 40/100 (40,0%) 0,018

Dfa 90

21/53 (39,6%) 36/63 (57,1%) 0,060 59/96 (61,5%) 47/94 (50,0%) 0,112

Tratamiento 3

Dfa 120

20/34 (58,8%) 23/39 (59,0%) 0,990 26/46 (56,5%) 20/43 (46,5%) 0,345

Dfa 150

18/30 (60,0%) 26/38 (68,4%) 0,471 35/45 (77,8%) 24/42 (57,1%) 0,040

Dfa 180

20/28 (71,4%) 24/38 (63,2%) 0,481 33/44 (75,0%) 20/41 (48,8%) 0,013

Tratamiento 4

Dfa 210

23/29 (79,3%) 22/38 (57,9%) 0,064 28/41 (68,3%) 18/39 (46,2%) 0,045

Dfa 240

22/29 (75,9%) 23/35 (65,7%) 0,376 31/41 (75,6%) 22/36 (61,1%) 0,171

Dfa 270

20/29 (69,0%) 23/33 (69,7%) 0,950 30/40 (75,0%) 23/36 (63,9%) 0,292

a Entre comparacion de tratamiento a partir de prueba de chi cuadrado de Pearson.

El analisis de la frecuencia de cefaleas por periodo de 30 dfas para los pacientes con 10 a 20 anos y >20 anos desde la aparicion de la enfermedad se proporcionan en la Tabla 14. La respuesta al BOTOX® fue sistematicamente 20 mejor que la respuesta al placebo durante todo el penodo de tratamiento para los pacientes con la aparicion de la enfermedad de 10 a 20 anos con una diferencia estadfsticamente significativa solo en el Dfa 180 y para los pacientes con >20 anos de aparicion de la enfermedad con diferencias estadfsticamente significativas los Dfas 30, 60 y 210. Es de destacar la observacion de que para el subgrupo de los pacientes de >20 anos, la respuesta al tratamiento con placebo fue consistentemente y considerablemente mas baja en comparacion con la respuesta al 25 tratamiento para el subgrupo de los pacientes de 10 a 20 anos.

Tabla 14 - Valor inicial medio (Desviacion estandar) y cambio desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas por periodo de 30 dfas por tiempo desde la aparicion de la enfermedad (de 10 a 20 y >20 anos); poblacion agrupada

Aparicion de la enfermedad de 10 a 20 anos Aparicion de la enfermedad >20 anos

Periodo de Tiempo

BOTOX® N = 53 Placebo N = 53 valor pa BOTOX® N = 46 Placebo N = 48 valor pa

Valor inicial

13,2 (7,1) 11,5 (8,1) 0,170 14,1 (7,9) 14,2 (9,5) 0,931

Tratamiento 1: Placebo (seguido de un periodo de preinclusion de 30 dfas)

Tratamiento 2

Dfa 30

-3,6 (5,0) -3,4 (5,1) 0,472 -4,7 (5,0) -1,9 (4,2) 0,014

Dfa 60

-4,9 (5,0) -4,1 (4,9) 0,269 -5,8(5,8) -1,8 (5,2) 0,003

Dfa 90

-4,9 (5,6) -4,4 (4,9) 0,693 -5,4 (5,4) -2,8 (6,2) 0,078

Tratamiento 3

Dfa 120

-6,2 (5,8) -4,5 (5,3) 0,205 -6,1 (4,7) -2,5 (6,3) 0,107

Dfa 150

-7,7 (6,2) -5,7 (5,1) 0,244 -6,3 (5,1) -3,5 (6,6) 0,146

Dfa 180

-8,1 (6,4) -4,8 (5,2) 0,045 -6,1 (4,6) -2,3 (6,3) 0,055

Tratamiento 4

Dfa 210

-8,3 (6,8) -6,4 (5,7) 0,256 -6,7 (6,9) -1,4 (6,9) 0,025

Dfa 240

-8,2 (6,7) -6,1 (5,6) 0,278 -8,1 (7,8) -3,4 (6,7) 0,074

Dfa 270

-7,4 (6,2) -6,3 (6,1) 0,481 -8,8 (8,5) -4,8 (6,9) 0,209

a Entre comparacion de tratamiento a partir de una prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

El analisis de la frecuencia de cefaleas por penodo de 30 dfas por la frecuencia de dfas de cefaleas en el inicio (de 20 a 24 y de 25 a 30 dfas con cefalea) se resumen en la Tabla 15. La respuesta al BOTOX® fue sistematicamente mejor que la respuesta al placebo durante el penodo completo de tratamiento para los pacientes con una frecuencia 5 de dfas de cefalea inicial de 20 a 24 dfas con diferencias estadfsticamente significativas los Dfas 60 y 180, y para los pacientes con una frecuencia de dfas de cefalea inicial de 25 a 30 dfas con diferencias estadfsticamente significativas los Dfas 30, 60 y 180. En esos puntos de tiempo, la diferencia entre los cambios promedio para el BOTOX® y el placebo fueron mayores que para los pacientes con una frecuencia de dfas de cefalea inicial de 25 a 30 dfas.

10

Tabla 15 - Promedio (Desviacion estandar) en el inicio y cambio desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas por periodo de 30 dfas para pacientes con frecuencia de dfas con cefalea de 20 a 24 y de 25 a 30 por periodo de

30 dfas al inicio; poblacion agrupada

Frecuencia de dfas con cefalea de 20 a 24 por periodo de 30 dfas Frecuencia de dfas con cefalea de 25 a 30 por periodo de 30 dfas

Periodo de Tiempo

BOTOX® N = 53 Placebo N = 54 valor pa BOTOX® N = 70 Placebo N = 81 valor pa

Valor inicial

16,6 (5,9) 14,8 (6,3) 0,127 11,5 (10,0) 11,5 (10,7) 0,769

Tratamiento 1: Placebo (seguido de un periodo de preinclusion de 30 dfas)

Tratamiento 2

Dfa 30

-5,7 (5,1) -4,2 (5,4) 0,248 -3,5 (6,4) -1,2 (4,5) 0,014

Dfa 60

-6,9 (5,7) -4,7 (5,6) 0,036 -3,9 (6,2) -1,4 (4,9) 0,015

Dfa 90

-6,5 (6,1) -4,6 (5,7) 0,158 -4,0 (6,4) -2,9 (5,9) 0,318

Tratamiento 3

Dfa 120

-6,9 (5,9) -4,6 (6,1) 0,166 -4,1 (5,7) -2,5 (5,9) 0,154

Dfa 150

-9,0 (6,0) -6,4 (5,7) 0,137 -6,2 (6,5) -2,7 (5,6) 0,059

Dfa 180

-8,9 (6,0) -5,0 (6,0) 0,038 -6,0 (6,0) -2,5 (5,8) 0,019

Tratamiento 4

Dfa 210

-9,6 (7,4) -6,3 (6,1) 0,064 -6,5 (7,6) -2,4 (6,1) 0,104

Dfa 240

-10,1 (7,2) -6,8 (5,5) 0,125 -7,5 (8,6) -3,1 (6,5) 0,057

Dfa 270

-10,0 (6,1) -7,3 (6,1) 0,080 -7,6 (9,1) -3,3 (7,7) 0,139

a Entre comparacion de tratamiento a partir de una prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

15

Frecuencia de cefaleas por abuso de medicamentos analgesicos para la cefalea aguda inicial

El abuso de medicamentos se definio como el uso de cualquier medicamento analgesico fuerte durante >15 dfas y >2 dfas a la semana. En base a esta definicion, para los pacientes que no teman abuso de medicamentos de 20 analgesicos fuertes en el inicio no hubo diferencias estadfsticamente significativas entre el BOTOX® y el placebo en los cambios a partir del valor inicial en la frecuencia de cefaleas por periodo de 30 dfas en cualquier punto de tiempo (Tabla 16). Para los pacientes con abuso de medicamentos analgesicos fuertes en el inicio, excepto el Dfa 90, la diferencia en la disminucion del valor inicial fue significativamente mayor para el BOTOX® que para el placebo. Las disminuciones medias desde el valor inicial fueron mayores para el BOTOX® por 2,0 a 5,6 cefaleas en todos los 25 puntos de tiempo, excepto el Dfa 90 (Tabla 16).

Tabla 16 - Promedio (Desviacion estandar) en el inicio y cambio desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas por periodo de 30 dfas para pacientes con abuso de medicamentos analgesicos para cefalea aguda (No, Sf) al inicio;

poblacion agrupada 30

Cualquier abuso de analgesicos durante >15 dfas y >2 dfas/semana, No Cualquier abuso de analgesicos durante >15 dfas y >2 dfas/semana, Sf

Periodo de Tiempo

BOTOX® N = 82 Placebo N = 105 valor pa BOTOX® N = 91 Placebo N = 77 valor p a

Inicial

11,7 (6,7) 11,1 (7,5) 0,477 15,2 (8,2) 14,9 (8,9) 0,592

Tratamiento 1: Placebo (seguido de un periodo de preinclusion de 30 dfas)

Tratamiento 2

Dfa 30

-3,5 (4,8) -2,8 (5,0) 0,320 -4,5 (6,1) -2,5 (4,9) 0,020

Dfa 60

-4,0 (5,3) -3,7 (5,4) 0,756 -5,6 (5,9) -2,6(5,2) 0,001

Dfa 90

-4,5 (5,5) -3,7 (5,8) 0,726 -5,2 (6,4) -3,7 (5,6) 0,168

Tratamiento 3

Dfa 120

-4,6 (3,9) -3,6 (6,3) 0,342 -6,2 (6,4) -3,6 (5,2) 0,044

Dfa 150

-5,6 (4,7) -4,9 (5,7) 0,585 -8,2 (6,6) -4,3 (6,3) 0,018

Dfa 180

-6,1 (4,7) -3,8 (6,0) 0,088 -8,1 (6,3) -3,6 (6,4) 0,003

Tratamiento 4

Dfa 210

-5,5 (5,6) -4,4 (7,1) 0,495 -9,3 (7,3) -3,9 (6,2) 0,003

Dfa 240

-5,7 (4,9) -5,5 (6,6) 0,885 -10,1(8,1) -4,5 (6,1) 0,007

Dfa 270

-6,3 (4,9) -5,8 (7,5) 0,800 -9,5 (8,0) -4,9 (6,4) 0,017

a Entre comparacion de tratamiento a partir de una prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

Tipos de cefaleas

Cada cefalea se clasifico como migranosa (ICHD 1) o no migranosa (ICHD 2; por ejemplo, cefaleas de tipo 5 tensional). Todos los pacientes experimentaron al menos 1 migrana durante el penodo inicial, sugiriendo que todos los pacientes pueden realmente tener un diagnostico de migrana a pesar de que este diagnostico no se reconocio por el investigador para todos los pacientes. Durante el estudio, los pacientes experimentaron cefaleas migranosas y no migranosas. La mayona de las cefaleas en ambos grupos de tratamiento se clasificaron como migranosas (por los criterios de ICHD).

10

Migrana

El valor inicial promedio y los cambios promedio desde el valor inicial en la frecuencia de la migrana (ICHD 1.1 o 1.2) o migrana probable (ICHD 1.5.1) por penodo de 30 dfas se muestran en la Tabla 17. En todos los puntos de tiempo, 15 las disminuciones desde el valor inicial fueron mayores para el BOTOX® en comparacion con el placebo y fueron significativamente mayores (p <0,048) en los Dfas 120, 180 y 210. En esos puntos de tiempo, la disminucion promedio desde el valor inicial fue mayor para el BOTOX® en 1,6 a 2,8 cefaleas.

Tabla 17 - Promedio (Desviacion estandar) en el inicio y cambio desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas migranosas y cefaleas por migrana probable por periodo de 30 dfas; poblacion agrupada

Periodo de Tiempo

BOTOX® N = 173 Placebo N = 182 valor pa

Valor inicial

11,2 (6,6) 10,8 (7,9) 0,274

Tratamiento 1: Placebo (seguido de un periodo de preinclusion de 30 dfas)

Tratamiento 2

Dfa 30

-3,2 (4,9) -2,7 (4,4) 0,335

Dfa 60

-3,9 (5,2) -3,1 (5,0) 0,134

Dfa 90

-3,9 (5,6) -3,5 (5,3) 0,768

Tratamiento 3

Dfa 120

-4,7 (5,0) -3,1 (5,5) 0,048

Dfa 150

-5,7 (5,2) -3,7 (6,0) 0,057

Dfa 180

-5,8 (5,4) -3,0 (5,7) 0,002

Tratamiento 4

Dfa 210

-5,9 (5,9) -3,3 (6,3) 0,018

Dfa 240

-6,0 (5,6) -4,2 (5,7) 0,083

Dfa 270

-6,4 (5,8) -4,3 (6,5) 0,067

a Entre comparacion de tratamiento a partir de una prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

5

Cefaleas no migranosas

La frecuencia promedio de cefaleas no migranosas por penodo de 30 dfas en el inicio fue de 2,3 y 1,8 en los grupos de BOTOX® y placebo, respectivamente. No hubo diferencias estadfsticamente significativas (p >0,065) entre el 10 BOTOX® y el placebo en los cambios desde el valor inicial en la frecuencia de las cefaleas no migranosas por penodo de 30 dfas en todos los puntos de tiempo excepto el Dfa 90 (p = 0,034). En todos los puntos de tiempo despues del periodo de preinclusion, la disminucion promedio desde el valor inicial fue mayor para el BOTOX® en 0,3 a 1,0 cefaleas no migranosas. En el Dfa 90 la disminucion promedio fue de 1,0 para el BOTOX® y 0,2 para el placebo.

15

MOU

Hubo pocas diferencias estadfsticamente significativas entre los grupos de tratamiento en el uso de cualquier medicacion para el dolor de cabeza fuerte (por ejemplo, triptanos, opioides, etc.) durante cualquier periodo de 30 20 dfas de tratamiento. Tampoco hubo diferencias estadfsticamente significativas entre el grupo para las categonas individuales de medicacion, es decir, ergotaminas, triptanos, analgesicos simples, o antiemeticos. Hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento para opiaceos el Dfa 210 (11,4 %J8/70], BOTOX®, placebo de 24,7 % [19/77]; p = 0,038 y terapias de combinacion el Dfa 210 (34,3 % [24/70] BOTOX®, 18,2 % [14/77] placebo; p = 0,026) y el Dfa 240 (32,9 % [23/70] BOTOX®, placebo de 18,3 % [13/71]; p = 0,048.

25

Las caractensticas iniciales de los pacientes con abuso y no abuso de medicamentos analgesicos para el dolor de cabeza agudo en el inicio se resumen en la Tabla 18. Los pacientes que abusaban de la medicacion analgesica para la cefalea aguda fueron significativamente mayores en el inicio (edad media, 45,6 frente a 41,6 anos; p = 0,001), de cualquier otra forma no hubo diferencias estadfsticamente significativas entre las caractensticas demograficas de los 30 abusadores y no abusadores de la medicacion analgesica para la cefalea aguda en el inicio.

Tabla 18 - Caractensticas iniciales de pacientes con y sin abuso de medicamentos analgesicos para la cefalea al

inicio; poblacion agrupada

Abuso de medicamentos analgesicos para la cefaleaa al inicio

Sf No

Caractensticas iniciales

N = 168 187 Valor p

Edad, media de edad (DE)

45,6(9,6) 41,6(11,0) 0,001b

Sexo, n (%)

Varon Muier

32 (19,0) 136 (81,0) 23 (12,3) 164 (87,7) 0,079c

Raza, n (%) Caucasica No caucasica

151 (89,9) 17 (10,1) 161 (86,1) 26 (13,9) 0,275c

Anos desde aparicion, media (DE)

15,7 (12,6) 13,5 (12,2) 0,075b

Edad en aparicion, media de edad (DE)

29,3 (12,4) 27,5 (13,4) 0,153b

Medicamentos profilacticos para la cefalea, n (%) Beta bloqueadores Bloqueadores del canal de calcio

61 (36,3) 16 (9,5) 14 (8,3) 66 (35,3) 21 (11,2) 13 (7,0) 0,842c 0,599c 0,624c

Anticonvulsivos Antidepresivos

23 (13,7) 38 (22,6) 27 (14,4) 36 (19,3) o o 4^ CO CO 4^ cn o o o

Puntuacion MIDAS inicial, promedio (DE)

54,3 (54,7) 60,6 (55,2) 0,144b

Puntuacion del inventario de la depresion de Beck inicial, promedio (DE)

7,9 (6,6) 7,8 (7,1) 0,577b

DE = desviacion estandar. a Abuso = uso durante >15 dfas y >2 dfas/semana b Valores p para comparaciones de tratamiento a partir de la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. c Valores p para comparaciones de tratamiento a partir de pruebas de chi cuadrado de Pearson y prueba exacta de Fisher.

En todos los puntos de tiempo despues del inicio, en el BOTOX® en comparacion con el grupo de placebo, hubo una mayor disminucion en el numero de usos de la medicamentos analgesicos para la cefalea aguda, con una diferencia estad^sticamente significativa el D^a 90 y 210 (p < 0,047). Esto tambien se observo en el analisis del numero 5 promedio de d^as que se usaron medicamentos analgesicos para la cefalea aguda, con diferencias estadfsticamente significativas los Dfas 90, 180, 210 y 240 (p <0,033).

Tabla 19 - Promedio (Desviacion estandar) en el inicio y cambio desde el inicio en el numero de usos y dfas de uso de medicamentos analgesicos para la cefalea aguda por periodo de 30 dfas para pacientes que no usan 10 medicamentos profilacticos para la cefalea al inicio del estudio; poblacion agrupada

Numero de usos de medicamentos analgesicos para la cefalea aguda Dfas con el uso de medicamentos analgesicos para la cefalea aguda

Periodo de Tiempo

BOTOX® N = 117 Placebo N = 111 valor pa BOTOX® N = 117 Placebo N = 111 valor pa

Valor inicial

25,1 (17,7) 21,0 (15,9) 0,058 15,5 (8,4) 13,5 (8,3) 0,069

Tratamiento 1: Placebo (seguido de un periodo de preinclusion de 30 dfas)

Tratamiento 2

Dfa 30

-8,7 (13,3) -5,7 (10,2) 0,096 -4,5 (6,3) -3,3 (5,9) 0,206

Dfa 60

-10,3 (14,8) -6,4 (10,1) 0,076 -5,5 (7,0) -3,6 (6,6) 0,052

Dfa 90

-10,3 (14,2) -6,2 (9,9) 0,047 -5,7 (6,7) -3,3 (6,8) 0,025

Tratamiento 3

Dfa 120

-10,0 (16,7) -7,7 (9,0) > 0,999 -5,7 (6,9) -4,1 (5,9) 0,427

D^a 150

-13,2 (16,5) -8,7 (10,6) 0,199 -7,9 (6,8) -5,2 (6,7) 0,098

Dfa 180

-12,9 (15,5) -7,9 (11,4) 0,110 -7,8 (6,3) -4,1 (6,6) 0,015

Numero de usos de medicamentos analgesicos para la cefalea aguda Dfas con el uso de medicamentos analgesicos para la cefalea aguda

Periodo de Tiempo

BOTOX® N = 117 Placebo N = 111 valor pa BOTOX® N = 117 Placebo N = 111 valor pa

Tratamiento 4

D^a 21^1 -14,6 (17,3) | -7,4 (11,3) | 0,018 | -8,5 (7,6) | -4,0 (7,4) | 0,011

Dfa 240

-15,8 (18,1) -8,5 (9,5) 0,151 -9,3 (8,1) -4,7 (7,0) 0,033

Dfa 270

-15,6 (15,9) -9,2 (11,3) 0,093 -8,8 (7,6) -5,2 (7,3) 0,086

a Entre comparacion de tratamiento a partir de una prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

En general, el 97,7 % (347/355) de los pacientes recibio medicacion para la cefalea aguda en el transcurso del estudio, con proporciones similares en cada grupo de tratamiento: 98,3 % (170/173) de los pacientes en el grupo de BOTOX® y 97,3 % (177/182) en el grupo de placebo.

5

En general, el 87,6% (311/355) de los pacientes recibieron medicamentos concomitantes (distintos de medicamentos para la cefalea aguda), con proporciones similares en cada grupo de tratamiento: 90,2% (156/173) de los pacientes en el grupo de BOTOX® y 85,2 % (155/182) en el grupo placebo.

10 Un total de 35,8 % (127/355) de los pacientes estaban tomando una medicacion profilactica para la cefalea durante el inicio. Estos inclrnan un 10,4 % (37/355) de beta bloqueadores, un 7,6 % (27/355) de bloqueadores del canal de calcio, un 14,1% (50/355) de anticonvulsivos y un 20,8% (74/355) de antidepresivos. No hubo diferencias estadfsticamente significativas entre los grupos de placebo y BOTOX con progestagenos en el numero de pacientes que usaban cualquiera de los medicamentos profilacticos para la cefalea que se han mencionado anteriormente.

15

Durante el periodo de preinclusion con placebo (primer ciclo de tratamiento 1, Dfa -30 a Dfa 0) todos los pacientes recibieron placebo el Dfa -30. El Dfa 0, los pacientes fueron asignados al azar para recibir 3 ciclos de tratamiento de inyecciones intramusculares de BOTOX® o placebo. De los 355 pacientes inscritos en el estudio, 173 recibieron 105 U a 260 U de BOTOX® y 182 recibieron placebo. La dosis maxima de BOTOX® que los pacientes podnan haber 20 recibido segun el protocolo fue de 260 U por ciclo de tratamiento para cada uno de los 3 ciclos de tratamiento para una exposicion acumulativa total de 780 U.

Dosis

25 La dosis total promedio (media) de BOTOX® para el segundo, tercer y cuarto ciclos de tratamiento fue de 190,8 U (200 U), 190,9 U (200 U) y 190,5 (200 U), respectivamente. La dosis media y promedio de BOTOX® inyectada en cada grupo muscular para el segundo, tercer y cuarto ciclos de tratamiento se presentan en la Tabla 20. Es de destacar la observacion de que se administro la inyeccion opcional del masetero a menos de la mitad de los pacientes en los grupos de BOTOX® y de placebo.

30

Tabla 20 - Dosis promedio (media) de BOTOX® inyectado en cada grupo muscular por tratamiento

Musculo inyectado (Intervalo de dosis permisible)

Ciclo de tratamiento 2 (Dfa 0) Ciclo de tratamiento 3 (Dfa 90) Ciclo de tratamiento 4 (Dfa 180)

Frontal/glabelar (25 a 40 U)

38,0 U (40 U) 37,3 U (40 U) 37,1 U (40 U)

Occipital (20 U)

19,8 U (20 U) 19,8 U (20 U) 19,7 U (20 U)

Temporal (20 a 50 U)

42,0 U (40 U) 42,7 U (45 U) 43,7 U (45 U)

Masetero (opcional; 0 a 50 U)

8,0 U (0 U) 7,6 U (0 U) 6,5 U (0 U)

Trapecio (20 a 60 U)

47,4 U (60 U) 48,3 U (60 U) 48,4 U (60 U)

Semivertebral (10 a 20 U)

18,2 U (20 U) 18,0 U (20 U) 17,9 U (20 U)

Esplenio capitis (10 a 20 U)

18,6 U (20 U) 18,1 U (20 U) 18,1 U (20 U)

Nota: Durante el ciclo de tratamiento 1 todos los pacientes se trataron con placebo.

El numero promedio (media) de sitios inyectados con BOTOX® por grupo muscular para la primera, segunda y 35 terceras inyecciones se presentan en la Tabla 21.

Tabla 21 - Numero promedio (medio) de sitios inyectados con BOTOX® por grupo muscular por ciclo de tratamiento

Musculo inyectado (Intervalo de dosis permisible)

Ciclo de tratamiento 2 (Dfa 0) Ciclo de tratamiento 3 (Dfa 90) Ciclo de tratamiento 4 (Dfa 180)

Frontal/glabelar (25 a 40 U)

9,5 (9,0) 9,8 (10,0) 9,7 (10,0)

Occipital (20 U)

3,0 (2,0) 2,8 (2,0) 2,9 (2,0)

Temporal (20 a 50 U)

6,5 (6,0) 6,3 (6,0) 6,4 (6,0)

Masetero (opcional; 0 a 50 U)

1,3 (0,0) 1,2 (0,0) 1,2 (0,0)

Trapecio (20 a 60 U)

5,9 (6,0) 6,0 (6,0) 6,0 (6,0)

Semivertebral (10 a 20 U)

3,0 (2,0) 2,9 (2,0) 2,9 (2,0)

Esplenio capitis (10 a 20 U)

3,1 (2,0) 2,9 (2,0) 3,0 (2,0)

Nota: Durante el ciclo de tratamiento 1 todos los pacientes se trataron con placebo.

Se observo una eficacia consistente y significativa que favoreda al BOTOX® sobre el placebo para el cambio desde el valor inicial en la frecuencia de cefaleas por periodo de 30 d^as. Estos cambios se observaron en los estratos de no respondedor al placebo y respondedor al placebo, los datos agrupados y en el subgrupo de pacientes sin 5 tratamiento profilactico inicial para la cefalea. El cambio en la frecuencia de la cefalea es el criterio de valoracion primario preferido en ensayos de migrana (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2003). Un tratamiento profilactico reciente aprobado por la FDA de Estados Unidos para la cefalea migranosa establecio ademas la eficacia midiendo un cambio en la frecuencia de las cefaleas (prospecto Depakote, 2003).

10 Se encontraron diferencias significativas entre los grupos favoreciendo al BOTOX® en el porcentaje de pacientes con una disminucion del valor inicial de al menos un 50 % o mas por penodo de 30 dfas en el numero de cefaleas el Dfa 180 (54,2 % frente al 38,0 %, p = 0,046) y el Dfa 210 (57,1 % frente al 36,4 %, p = 0,012). Ademas, el porcentaje de pacientes con una disminucion del 50 % en las cefaleas por periodo de 30 dfas se produjo en mas del 50 % de los pacientes los Dfas 150, 180, 210, 240 y 270 en el grupo de BOTOX®, mientras que este nivel se alcanzo solo el Dfa 15 270 en el grupo placebo.

Ejemplo 4 - Paradigma de inyeccion de toxina botulinica tipo A para el tratamiento de la migrana cronica

Se realizo un estudio clmico para desarrollar y optimizar la dosificacion y un paradigma de inyeccion para la 20 administracion de la toxina botulinica, util en el tratamiento de la migrana, particularmente la migrana cronica. Este estudio desarrollo un nuevo metodo y una seleccion de los musculos a inyectar; se especificaron en este estudio las dosis y numeros de sitios de inyeccion mmimos, asf como los maximos opcionales, por musculo. En este estudio se uso una formulacion preferida de toxina botulinica (BOTOX®). El paradigma de inyeccion en el presente documento es particularmente util para el tratamiento de los pacientes con migrana de 15 o mas dfas de cefalea durante un 25 penodo de 28 dfas. En un aspecto (fase doble ciego), el estudio comparo la administracion de la toxina botulinica, de acuerdo con esta inyeccion y el paradigma de dosificacion, con el placebo como un tratamiento profilactico para la cefalea para los pacientes con migrana de 15 o mas dfas de cefalea por un penodo de 4 semanas.

Se descubrio que la inyeccion, en una realizacion preferida, de un paradigma de inyeccion de un mmimo de 31 sitios 30 de inyeccion a un maximo de 39, una dosis minima de 155 hasta la administracion maxima de 195 unidades de toxina botulinica del tipo A (aqrn BOTOX®) detallado a continuacion, proporciono resultados clmicos muy positivos y eficaces para los pacientes tratados.

En una realizacion de un paradigma de dosificacion usado en el Ejemplo 3, la administracion de 155 unidades a 195 35 unidades (en 31 a 39 sitios de inyeccion) por ciclo de tratamiento se repitio cada 12 semanas, hasta un maximo de 5 ciclos de inyeccion. Este paradigma de inyeccion, en una realizacion, requirio una dosis minima de 155 U mediante un regimen de inyeccion de sitio fijo de dosis fija en 31 sitios a traves de los 7 musculos de la cabeza/cuello. Una dosis adicional opcional de la toxina botulinica de hasta 40 U (hasta en 8 sitios), usando un regimen de seguimiento del dolor, proporciona flexibilidad en la dosis por musculo para 3 musculos (temporal, occipital y trapecio) para 40 abordar las necesidades de cada paciente. En el uso de la parte opcional adicional del regimen de seguimiento del dolor de este nuevo paradigma de inyeccion para estos 3 musculos (temporal, occipital y trapecio), la toxina botulinica opcional y adicional se administro unilateral o bilateralmente en una o hasta tres de las areas musculares espedficas de cabeza/cuello (temporal y/u occipital y/o trapecio).

45 Volviendo a la figura 17, se representa un ejemplo de lugares fijos donde se administraron dosis de toxina botulinica a los pacientes (aqrn administrados en las posiciones decubito supino y sentado, por ejemplo) de acuerdo con un aspecto de un paradigma de inyeccion. En la figura 17, en cada sitio indicado, se administraron 0,1 ml = 5 U de toxina botulinica tipo A. Las abreviaturas usadas en la figura 17 (debajo de cada uno de los musculos nombrados), significan FSFD = sitio fijo, dosis fija; FTP = seguimiento del dolor opcional (se detallan a continuacion las 50 ubicaciones y cantidades de toxina botulinica administrada, si se utiliza la parte opcional de seguimiento del dolor del paradigma de inyeccion).

Se determino que la region frontal/glabelar fue el lugar mas frecuente donde comenzo y termino el dolor de cabeza. Se determino que para garantizar la eficacia, la coherencia y la estandarizacion del tratamiento, se seleccionaron 55 tres musculos (frontal, corrugador y procer) para incluirlos como parte de los 31 sitios fijos y los musculos de dosificacion fija del paradigma de inyeccion del Ejemplo 2. Con el fin de reducir el riesgo de efectos adversos focales

como la ptosis del parpado, se determino que era mas ventajosa una dosis total de 35 U. Ademas, el numero exacto y lugares para la inyeccion a estos musculos se especificaron para asegurar una optima tolerabilidad y minimizar espedficamente la ptosis de parpado. De hecho, el metodo de inyeccion especificado en estos musculos logra estos objetivos ya que se encontro una separacion estad^sticamente significativa del placebo a traves de multiples 5 mediciones de los smtomas de cefalea con una tasa total de ptosis de parpado en los pacientes tratados con BOTOX® en la fase controlada con placebo doble ciego.

Al inyectar estos musculos superficiales, la aguja se mantuvo preferiblemente de manera superficial para evitar golpear el periostio. En un aspecto, el musculo corrugador recibio un total de 2 inyecciones una a cada lado de la 10 frente (figura 17, A). El sitio de inyeccion se encuentra aproximadamente a 1,5 cm (ancho de 1 dedo) por encima del borde superior medial de la cresta orbital (punto de referencia oseo). El pulgar se coloco debajo del musculo corrugador y la inyeccion se realiza con la aguja en angulo hacia arriba y lejos del ojo (hacia el frente), para evitar la ptosis del parpado. En otro aspecto, el musculo procer puede tener 1 sitio de inyeccion, que es la lmea media de la frente aproximadamente 1,5 cm por encima y la lmea media para la cara medial superior de la cresta orbital (punto 15 de referencia oseo) de cada ojo (figura 17, B). Este sitio de la inyeccion esta practicamente a medio camino entre las 2 inyecciones del corrugador. Al inyectar el frontal, no se necesito la aguja dirigida hacia arriba para estas inyecciones. Un total de 4 inyecciones (2 en el lado izquierdo y 2 a la derecha) se realizaron en el frontal. Para los 2 sitios de inyeccion medial, una lmea imaginaria hacia arriba desde el borde medial de la ceja a aproximadamente 1,5 cm (ancho de un dedo) del sitio de inyeccion del corrugador es un metodo util para determinar la colocacion de la 20 aguja (figura 17, C). Los sitios de inyeccion laterales fueron paralelos y aproximadamente a 1,5 cm laterales de los sitios de inyecciones mediales.

Volviendo al temporal, se determino que el area temporal fue el segundo lugar mas frecuente donde comenzo y termino el dolor de cabeza. Se utilizo un regimen de sitio fijo, dosis fija para este musculo en el presente paradigma 25 de inyeccion. Debido a que este musculo es un lugar muy comun de dolor predominante para muchos pacientes, se determino una dosis minima de 20 unidades por lado (mmimo 40 unidades totales), y se permitieron hasta 10 unidades totales adicionales (administradas en 1 o ambos lados en aumentos de 5 unidades) a este grupo muscular usando una estrategia de seguimiento del dolor.

30 El area temporal recibio un mmimo total de 8 inyecciones, 4 a cada lado (figura 17, D). Ademas, se usaron hasta 2 inyecciones adicionales usando el paradigma de seguimiento del dolor opcional. Antes de cualquier inyeccion, los musculos en ambos lados de la cabeza se palparon para la sensibilidad o dolor. El paciente al rechinar los dientes ayuda al medico a localizar la cara anterior del musculo temporal, el cual se palpa despues. La primera inyeccion se hizo justo detras de este punto, tratando de permanecer detras de la lmea del cabello. La segunda inyeccion fue 35 aproximadamente 0,5 cm superior y 1,5 cm posterior a la primera inyeccion en la cara medial del musculo. El tercer sitio de inyeccion fue paralelo y aproximadamente 1,5 cm posterior a la segunda inyeccion. La cuarta inyeccion de sitio fijo fue 1,5 cm por debajo y perpendicular a la segunda inyeccion, en la cara medial del musculo. Si se usaron inyecciones adicionales (utilizando el aspecto de seguimiento del dolor de este paradigma de inyeccion del Ejemplo 2) de la toxina botulmica, se realizan otros sitios de inyeccion (en lugar de aumentar el volumen de inyeccion a los 4 40 sitios fijos).

Volviendo al grupo de musculos paravertebrales cervicales (musculos del cuello), se determino que el dolor se inicio y/o se termino frecuentemente en la parte posterior de la cabeza (en el occipital y/o el cuello). Por lo tanto, se determino que, para el paradigma de inyeccion utilizado en este ejemplo, las inyecciones se administraron en la 45 parte superior del cuello (musculos paravertebrales cervicales por encima de la cresta occipital) en la base del craneo, en lugar de la region media del cuello (para evitar el dolor de cuello y rigidez del cuello) y, por lo tanto, no se permitio un regimen de inyeccion de seguimiento del dolor en la region del cuello, y las inyecciones fueron mas superficiales en lugar de insertar profundamente en los musculos del cuello (en una realizacion preferida, la longitud de la aguja de inyeccion y el calibre se normalizaron a 0,5 pulgadas y calibre 30, respectivamente) y se redujo la 50 dosis total inyectada a la region del cuello. Asf, la dosis general para el grupo de musculos paravertebrales cervicales fue de sitio fijo, dosis fija de 20 U en total para este grupo muscular (10 U a cada lado de la cabeza divididas entre 4 sitios (5 U por sitio, figura 17, F)). Se determino que esta dosis es suficiente desde una perspectiva de eficacia y esta dosis particular para el cuello da como resultado menos o ningun dolor en el cuello, menos o ninguna rigidez de cuello y disminuyo el riesgo de debilidad muscular excesiva del cuello, lo que mejoro el perfil de 55 tolerabilidad general manteniendo la eficacia. Comenzando en el lado izquierdo, los sitios de inyeccion del grupo muscular paravertebral cervical se ubicaron palpando la columna cervical y fue preferible no ir demasiado profundo en los musculos paravertebrales cervicales y trapecio con las inyecciones (el cubo de la aguja de 0,5 pulgadas sirve como grna relativamente precisa de "profundidad"). Se administro la primera inyeccion lateral en la lmea media, aproximadamente a 3-5 centimetros inferiores a la protuberancia occipital. Se administro una segunda inyeccion en

el mismo lado, 1 cm lateral y superior a la primera inyeccion (en diagonal hacia la oreja de la primera inyeccion). Este procedimiento se repitio simetricamente en el lado contralateral, para un total de 4 inyecciones (sitios fijos).

En relacion con el trapecio, se determino que el dolor comenzo y termino frecuentemente en los musculos del 5 trapecio. Por lo tanto, el regimen de dosificacion para el musculo trapecio se estandarizo a una dosis minima de 30 U (15 U en cada lado) (para evitar/reducir el dolor en el brazo (hombro)), con la opcion de tratamiento de seguimiento del dolor adicional a una dosis maxima de 50 U (es decir, 20 unidades adicionales y hasta 10 sitios generales), si se necesita clmicamente.

10 En consecuencia, las partes superiores de los musculos del trapecio se palparon para identificar las areas de sensibilidad o dolor. Comenzando en el lado izquierdo, el musculo visualmente estaba dividido en 3 secciones. En una realizacion, la primera inyeccion para el trapecio se administro en la cara lateral del musculo. Se administro la segunda inyeccion, en la porcion media del trapecio con un movimiento central, mientras que la tercera inyeccion se administro centralmente y superior, en la tercera seccion del musculo. Este procedimiento se repitio simetricamente 15 en el lado contralateral para un total de 6 inyecciones (figura 17, G.). Segun uno de los aspectos del paradigma de dosificacion opcional de seguimiento del dolor, se distribuyeron 4 inyecciones adicionales, si era necesario, entre los musculos trapecio izquierdo y derecho en las zonas identificadas como de maxima sensibilidad. Se evitaron las porciones infero-medial del musculo trapecio para limitar la posibilidad de debilidad del cuello.

20 En relacion con el occipital, se determino que el occipital fue el tercer lugar mas frecuente donde comenzo y termino el dolor. De acuerdo con un aspecto de esta nueva inyeccion y paradigma de dosificacion, la dosis minima administrada en el occipital fue de 30 U en 6 sitios para inyeccion en el occipital, principalmente por encima de la cresta occipital, lo que redujo el riesgo de debilidad del cuello. Se determino ademas que para hacer frente a posibles quejas de un dolor predominante en la parte posterior de la cabeza, se permitio la dosificacion adicional de 25 seguimiento del dolor en el occipital.

Antes de inyectar la zona occipital, los lados de la izquierda y la derecha se palparon para identificar las areas de sensibilidad o dolor. Para localizar los sitios de inyeccion occipital, se palpo la protuberancia occipital externa. Los sitios son superiores a la cresta superior de la nuca a ambos lados de esta protuberancia. En una realizacion, se 30 administraron tres inyecciones a la derecha e izquierda de los musculos occipitales, para un total de 6 inyecciones (figura 17, E). Como un ejemplo, la primera inyeccion se suministro justo por encima de la protuberancia occipital a lo largo de la cresta superior de la nuca y aproximadamente a 1 cm a la izquierda/derecha (segun el lado) de la protuberancia occipital externa. La segunda inyeccion se suministro aproximadamente a 1 cm a la izquierda/derecha y aproximadamente a 1 cm por encima de la primera inyeccion. La tercera inyeccion se suministro de 1 cm central y 35 1 cm por encima del primer sitio de la inyeccion. De acuerdo con y en uno de los aspectos de la realizacion, el paradigma de dosificacion opcional de seguimiento del dolor, unas 2 inyecciones adicionales, si era necesario, se distribuyeron entre los musculos occipitales derecho e izquierdo (1 inyeccion cada lado o 2 inyecciones en 1 lado) en las areas que se identificaron como de maxima sensibilidad.

40 En una realizacion de esta invencion, el musculo masetero no se incluyo como un grupo muscular para la inyeccion en el presente paradigma de inyeccion/dosificacion utilizado. Sorprendentemente, se determino que, a pesar de que algunos pacientes teman dolor en la region de masetero como parte de sus smtomas de migrana cronica, la inyeccion de toxina botulmica en los musculos maseteros no era necesaria para obtener resultados clmicos positivos para los pacientes de dolor de cabeza.

45

Por lo tanto, este paradigma, que utiliza una combinacion de sitios fijos y de seguimiento del dolor para la administracion de la toxina botulmica, proporciona una optima distribucion de la toxina botulmica, tal como una toxina botulmica tipo A, en base a los smtomas de pacientes individuales.

50 Asf, en una realizacion se probo una dosis minima fija de 155 U y un numero fijo de sitios de inyeccion (31 sitios) divididos en 7 musculos espedficos de la cabeza y cuello (denominado como un regimen de sitio fijo, dosis fija) (Tabla 23). Curiosamente, este protocolo tambien permitio un regimen de seguimiento del dolor modificado y descrito de hasta 40 U adicionales divididas en 3 musculos espedficos: temporal (hasta 10 U adicionales en total en hasta 2 sitios adicionales), occipital (hasta un total en hasta 2 sitios adicionales de 10 U adicionales en total) y trapecio 55 (hasta un total de 20 U adicionales en hasta 4 sitios adicionales) (Tabla 24). Como se indica a continuacion, la parte opcional del regimen de seguimiento del dolor no fue necesaria, ni hubo un requisito para estandarizar el uso de seguimiento del dolor de un ciclo de inyeccion a otro ciclo de inyeccion (toxina administrada cada 12 semanas).

El estudio general fue un estudio clmico multicentrico, de doble ciego, aleatorio, controlado con placebo, de grupos

paralelos con una fase de extension de ensayo abierto y se realizo durante 60 semanas (incluyendo una fase inicial de 4 semanas, seguida de una fase de tratamiento doble ciego de 24 semanas, antes de que los pacientes entraran en una fase de extension de ensayo abierto de 32 semanas. Los pacientes se asignaron al azar/se estratificaron tras una fase inicial de 4 semanas, mediante la cual a los pacientes que cumplieron los criterios de inclusion/exclusion se 5 les asigno un numero aleatorio proporcionado a traves de un sistema de aleatorizacion telefonica central. Los pacientes se clasificaron como abusadores de medicacion ("si") si cumplen 1 o mas de estas categonas.

Tabla 22 - Criterios de abuso

Farmaco

Criterios para abuso

General: combinado a traves de al menos dos categonas entre ergotaminas, triptanos, analgesicos (incluyendo analgesicos simples y combinacion de analgesicos como una categona) y opioides.

>10dfas por mes y al menos 2 dfas por semana

Ergotamina

>10dfas por mes y al menos 2 dfas por semana

Triptano

>10dfas por mes y al menos 2 dfas por semana

Analgesico simple

>15dfas por mes y al menos 2 dfas por semana

Opioide

>10dfas por mes y al menos 2 dfas por semana

Medicamento analgesico en combinacion

>10dfas por mes y al menos 2 dfas por semana

10

Dentro de cada estrato, el paciente se asigno al azar para recibir la toxina botulmica o el placebo en una proporcion 1:1. Respecto a la dosis y al regimen de dosificacion, se realizaron dos (2) sesiones de tratamiento en la fase de doble ciego y tres (3) sesiones de tratamiento en la extension del ensayo abierto. En la fase de doble ciego, todos los pacientes recibieron una dosis minima de 155 U de la toxina botulmica o placebo administrada como 31 15 inyecciones de sitio fijo, de dosis fija a traves de las siete (7) areas de musculo espedficas de cabeza/cuello enumeradas en la Tabla 23. Ademas, a discrecion del medico, se administraron inyecciones adicionales de la toxina botulmica o placebo unilateral o bilateralmente, utilizando un paradigma de seguimiento del dolor en hasta tres (3) areas de musculo espedficos de cabeza/cuello (temporal, occipital y/o trapecio). De acuerdo con una realizacion, la dosificacion y el numero de sitios posibles de inyeccion se describen a continuacion en forma de tabla:

20

Tabla 23 - Dosis requerida usando una inyeccion de sitio fijo y dosis fija

Area de cabeza/cuello

IZQUIERDA Numero de unidades por musculo (numero de sitios de inyeccion3) DERECHA Numero de unidades por musculo (numero de sitios de inyecciona) TOTAL Numero de unidades por musculo (numero de sitios de inyecciona)

Frontal

10 (2 sitios) 10 (2 sitios) 20 (4 sitios)

Corrugador

5 (1 sitio) 5 (1 sitio) 10 (2 sitios)

Procer

- - 5 (1 sitio)

Occipital

15 (3 sitios) 15 (3 sitios) 30 (6 sitios)

Temporal

20 (4 sitios) 20 (4 sitios) 40 (8 sitios)

Trapecio

15 (3 sitios) 15 (3 sitios) 30 (6 sitios)

Grupo de musculos paravertebrales cervicales

10 (2 sitios) 10 (2 sitios) 20 (4 sitios)

Mmimo total

- - 155 U (31 sitios)

a 1 sitio de inyeccion = 0,1 ml = 5 U de toxina botulmica de tipo A o 0 U de grupo placebo

Las inyecciones adicionales opcionales (es dedr, ademas de las que se detallan en la Tabla 23) no necesitaban ser consistentes a traves de las visitas de tratamiento, con respecto a la dosis o el numero de sitios de inyeccion (ya que se administraron en una base de caso por caso y a discrecion del medico, pero no excedieron la dosis maxima 5 permitida (es decir, 195 unidades)). Se determino que el medico tiene en cuenta el lugar habitual de dolor predominante que notifica el paciente, la gravedad de la sensibilidad del musculo mientras palpa el musculo antes de la inyeccion y el mejor criterio medico sobre el beneficio potencial de las dosis adicionales en los musculos especificados (por ejemplo, tamano de los musculos grandes) para determinar cuantas unidades adicionales inyectar por encima de la cantidad minima fija para una region particular del musculo (por ejemplo, temporal y occipital y/o 10 trapecio). Por lo tanto, por ejemplo, la dosis minima total fue de 155 U con 31 inyecciones de cabeza/cuello, y la dosis maxima total fue de 195 U con 39 inyecciones de cabeza/cuello.

Tabla 24 - Dosificacion adicional opcional usando un paradigma de inyeccion de seguimiento del dolor:

Area de cabeza/cuello

IZQUIERDA Numero de unidades por musculo (numero de sitios de inyeccion3) DERECHA Numero de unidades por musculo (numero de sitios de inyecciona) Localizacion de dolor habitual o sensibilidad al palpar TOTAL Numero de unidades por musculo (numero de sitios de inyecciona)

Occipitalb

5 U/sitio (hasta 2 sitios) 0 lado izquierdo 0, 5 o 10 U (0, 1 o 2 sitios)

0

5 U/sitio (hasta 2 sitios) lado derecho

5 U (1 sitio)

5 U (1 sitio)

ambos lados

Temporal13

5 U/sitio (hasta 2 sitios) 0 lado izquierdo 0, 5 o 10 U (0, 1 o 2 sitios)

0

5 U/sitio (hasta 2 sitios) lado derecho

5 U (1 sitio)

5 U (1 sitio)

ambos lados

Trapeciob

5 U/sitio (hasta 4 sitios) 0 lado izquierdo 0, 5, 10, 15 o 20 U (0, 1, 2, 3 o 4 sitios)

5 U/sitio (hasta 3 sitios)

5 U (1 sitio)

0

5 U/sitio (hasta 4 sitios) lado derecho

5 U (1 sitio)

5 U/sitio (hasta 3 sitios)

5 U/sitio (hasta 2 sitios)

5 U/sitio (hasta 2 sitios)

ambos lados

Max. adicional

40 U (8 sitios)

Max. Total

195 U (39 sitios)

a 1 sitio de inyeccion = 0,1 ml = 5 U de toxina botulmica de tipo A o 0 U de grupo de placebo b La dosis maxima adicional distribuida unilateral o bilateralmente es como se indica a continuacion: Occipital = 10 U, Temporal = 10 U, Trapecio = 20 U_____________________________________________________________________

15

Durante la fase inicial de este ejemplo (Semana -4 a Dfa 0) el paciente tuvo al menos 15 dfas de cefalea y al menos 4 episodios de cefalea de cualquier tipo, cada uno con una duracion minima de 4 horas. Al menos el 50 % de estos episodios de cefalea se clasificaron como migrana (ICHD-II 1.1 o 1.2), o migrana probable (ICHD-II 1.6). Despues de la fase inicial de 4 semanas, los futuros pacientes regresaron a la consulta de los investigadores para calificar la 20 entrada en la fase de tratamiento de doble ciego de 24 semanas. Las mujeres con potencial para la maternidad tuvieron teman que tener una prueba de embarazo de orina negativa antes de la entrada en la fase inicial de 4 semanas y tambien antes de la primera inyeccion de medicamento del estudio en el Dfa 0.

Por consiguiente, y como un ejemplo, se describe un sitio fijo combinado y un paradigma de seguimiento del dolor de 25 una dosificacion de toxina botulmica y los sitios de administracion, con un numero mmimo de areas de cabeza, cuello, hombro a administrar una minima cantidad de toxina botulmica, junto con un subconjunto de las areas de cabeza, cuello, hombro a las que se puede administrar la toxina botulmica adicional (hasta una dosis maxima indicada, tal como una dosificacion maxima enumerada en el prospecto o la informacion de prescripcion).

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una neurotoxina botulmica de tipo A para su uso en un metodo para el tratamiento de una migrana

   cronica (CM), cuyo metodo comprende la etapa de administracion local de una neurotoxina botulmica en los 5 musculos frontal, corrugador, procer, occipital, temporal, trapecio y paravertebral cervical del paciente de CM de tal forma que la neurotoxina botulmica se administra en el frontal en aproximadamente veinte unidades divididas entre cuatro sitios de inyeccion, en el corrugador en aproximadamente diez unidades divididas entre dos sitios de inyeccion, en el procer en aproximadamente cinco unidades en un sitio de inyeccion, en el occipital en aproximadamente treinta unidades divididas entre seis sitios de inyeccion a aproximadamente cuarenta unidades 10 divididas entre ocho sitios de inyeccion, en el temporal en aproximadamente cuarenta unidades divididas entre ocho sitios de inyeccion hasta cincuenta unidades divididas entre diez sitios de inyeccion, en el trapecio en aproximadamente treinta unidades divididas entre seis sitios de inyeccion hasta cincuenta unidades divididas entre diez sitios de inyeccion y en el paravertebral cervical en aproximadamente veinte unidades divididas entre cuatro sitios de inyeccion, de tal forma que la cantidad total de neurotoxina botulmica administrada es de aproximadamente 15 155 unidades a aproximadamente 195 unidades inyectadas en 31 a 39 sitios de inyeccion, respectivamente.