KR20150064951A - 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체 및 이를 이용한 의학적 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 새로 합성된 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체들이 항산화 활성과 항균 활성을 모두 지니므로, 산화 관련 질환 치료제나 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

퓨로몰루긴 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물{Composition comprising furomollugin or analogue thereof}
본 발명은 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 항산화 또는 항균 조성물에 관한 것이다.
산소와 관련된 인체 내 독성물질을 활성산소종 (ROS: reactive oxygen species)이라고 하는데 이러한 ROS의 종류로는 수퍼옥사이드 (superoxide), 히드록실 (hydroxyl), 페록실 (peroxyl), 알콕실 (alkoxyl), 히드로페록실 (hydroperoxyl)과 같은 자유라디칼 (유리기, free radical)과 히드로젠페록사이드 (hydrogen peroxide), 히포클로로스산 (hypochlorous acid), 오존 (ozone), 일중항 산소 (singlet oxygen), 퍼옥시나이트라이트 (peroxynitrite) 등과 같은 비자유라디칼 (비유리기, non free radical)이 있다.
생체막 구성성분인 인지질의 불포화지방산은 활성산소종과 같은 자유라디칼에 의해 과산화 반응이 개시되며 또한 연쇄적으로 진행된다. 그러므로 자유라디칼에 의한 과산화반응은 세포막의 투과성을 항진시킬 뿐 아니라 전반적인 세포독성을 초래하여 노화현상이나 이에 따른 여러 가지 질환의 병리현상을 유도하여 발암과정에도 관여한다. 라디칼 작용은 산화적 스트레스와 관련된 질환인 아토피성 질환, 암, 고혈압, 심근경색, 동맥경화, 류머티스, 백내장, 파킨슨씨병 등 여러 가지 만성질환의 진행에 많은 영향을 주며(Bioorg. Med. Cehm. Lett., 14, 5859-5861, 2004), 면역계 기능을 약화시키는 요인으로 작용될 수 있다(Int. J. Vitam. Nutr. Res., 65, 117-120, 1995).
따라서 산화적 손상으로부터 예방하기 위한 대체 물질의 항산화적인 평가는 매우 활발하게 연구되고 있다. 항산화제는 산소를 제거하거나 흡수하는 것이 아니라 자유라디칼과 반응함으로써 특정 비타민류와 필수 아미노산등의 손실을 최소화 하거나, 유지 제품의 산패를 지연 또는 방지하는 목적으로 사용된다. 식품 또는 의약품 등에 많이 사용되는 합성 항산화제로는 부틸화 하이드록시아니솔(BHA, Butylated hydroxyanisole), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT, Butylated hydroxytoluene), 프로필 갈레이트(PG, Propyl galate), 터셔리부틸 하이드로퀴논(TBHQ, Tertiarybutyl hydroquinone) 등이 있으나, 이들을 실험동물에 고농도로 투여할 경우에는 간 비대증이 유발되거나 발암성을 나타내는 것으로 알려져 있다.
이에 따라 항산화 효과가 높으면서 안전하고 경제적인 식물기원의 천연 항산화제를 개발하고자 하는 많은 연구가 기대 속에 이루어지고 있다(Larson RA, Phytochemistry, 27, 969-978, 1988).
한편, 퓨로몰루긴은 중국 및 인도에서 이용되는 약용식물인 갈퀴꼭두서니(Rubia cordifolia)로부터 분리되며, 인간 대장암세포(HT-29)dp 대한 세포독성과 인간 간암세포종 Hep3B 세포에 의한 HBsAg 분비를 강하게 억제하는 것으로 알려져 있다.
따라서, 산화 관련 질환 치료를 위한 항산화제로서 새로운 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체를 합성하고, 이들의 다양한 생리활성을 분석하여 약제 등으로 사용할 필요가 있는 실정이다.
한국등록특허 제1322664호
본 발명의 목적은 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체를 유효성분으로 함유하는 항산화 또는 항균 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 목적은 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체의 새로운 제조방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하며, 피부노화, 피부색소침착증, 주름, 건선 또 습진 중에서 선택된 산화 관련 질환의 예방 또는 치료용 항산화 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 피롤리디논, 페닐 또는 메톡시페닐에서 선택되며, 점선(---로 표시됨)을 동반한 실선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 퓨로몰루긴 유도체를 유효성분으로 포함하며, 피부노화, 피부색소침착증, 주름, 건선 또 습진 중에서 선택된 산화 관련 질환의 예방 또는 치료용 항산화 조성물을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
또한, 본 발명은 화학식 4 또는 화학식 5로 표시되는 퓨로몰루긴 유도체를 유효성분으로 포함하며, 피부노화, 피부색소침착증, 주름, 건선 또 습진 중에서 선택된 산화 관련 질환의 예방 또는 치료용 항산화 조성물을 제공한다:
[화학식 4]
Figure pat00004
[화학식 5]
Figure pat00005
또한, 본 발명은 화학식 1 내지 화학식 5로 표시되는 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 항균용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 아세토니트릴 용매 및 세릭 암모늄 나이트레이트(CAN) 촉매 하에서 메틸 1,4-디옥소-1,4-디하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트와, 올레핀 화합물 또는 3,4-디하이드로-2H-피란을 반응시켜 화학식 1 내지 화학식 5로 표시되는 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체를 합성하는, 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 합성된 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체들이 항산화 활성과 항균 활성을 모두 지니므로, 산화 관련 질환 치료제나 항균제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 일실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하며, 피부노화, 피부색소침착증, 주름, 건선 또 습진 중에서 선택된 산화 관련 질환의 예방 또는 치료용 항산화 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00006
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 피롤리디논, 페닐 또는 메톡시페닐에서 선택되며, 점선(---로 표시됨)을 동반한 실선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 퓨로몰루긴 유도체를 유효성분으로 포함하며, 피부노화, 피부색소침착증, 주름, 건선 또 습진 중에서 선택된 산화 관련 질환의 예방 또는 치료용 항산화 조성물을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00007
[화학식 3]
Figure pat00008
또한, 본 발명은 화학식 4 또는 화학식 5로 표시되는 퓨로몰루긴 유도체를 유효성분으로 포함하며, 피부노화, 피부색소침착증, 주름, 건선 또 습진 중에서 선택된 산화 관련 질환의 예방 또는 치료용 항산화 조성물을 제공한다:
[화학식 4]
Figure pat00009
[화학식 5]
Figure pat00010
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 항균 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00011
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 피롤리디논, 페닐 또는 메톡시페닐에서 선택되며, 점선(---로 표시됨)을 동반한 실선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 퓨로몰루긴 유도체를 유효성분으로 포함하는 항균 조성물을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00012
[화학식 3]
Figure pat00013
또한, 본 발명은 화학식 4 또는 화학식 5로 표시되는 퓨로몰루긴 유도체를 유효성분으로 포함하는 항균 조성물을 제공한다:
[화학식 4]
Figure pat00014
[화학식 5]
Figure pat00015
상기 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체는 대장균 또는 포도상구균에서 선택된 박테리아에 대한 항균 효과를 갖는다.
본 발명에 따른 조성물은 약학조성물 또는 건강식품으로 제공될 수 있다.
상기 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
이러한 담체, 부형제 및 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
상기 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제한다.
또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학조성물 중 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체의 양은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으나, 0.001 내지 100 mg/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 또한 그 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 나이 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 상기 건강식품은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강식품은 유효성분인 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강식품에 함유된 화합물의 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 아세토니트릴 용매 및 세릭 암모늄 나이트레이트(CAN) 촉매 하에서 메틸 1,4-디옥소-1,4-디하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트와, 올레핀 화합물 또는 3,4-디하이드로-2H-피란을 반응시켜 하기 화학식 1 내지 화학식 5로 표시되는 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체를 합성하는, 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체의 제조방법을 제공한다.
특히, 퓨로몰루긴은 아세토니트릴 용매 및 세릭 암모늄 나이트레이트(CAN) 촉매 하에서 메틸 1,4-디옥소-1,4-디하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트와, 올레핀 화합물을 반응시키는 단계; 및 톨루엔 및 p-톨루엔설폰산 존재 하에서 상기 반응시켜 얻어진 반응물로부터 에톡시기를 제거하는 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
이하 모든 실험은 질소 분위기 하에서 수행되었다. 분석용 TLC를 측정하기 위하여 머크사의 형광지시약을 지닌 pre-coated silica gel plates (Art. 5554)를 사용하였다. 실리카겔 9385 (Merck)를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 그리고, 1H NMR 및 13C NMR 분석은 용매 화학적 시프트로서 CDCl3, DMSO-d 6 , 아세톤-d 6 에서 Bruker Model ARX (300 및 75 MHz) 분광분석기를 통해 기록하였다. IR 분석은 Jasco FTIR 5300 분광분석기를 이용하여 측정하였다. HRMS 분석은 한국기초과학지원연구원을 통해 수행하였다.
<실시예 1> 퓨로몰루긴과 이의 유도체 합성
다음 반응식 1과 같이 퓨로몰루긴과 그 유도체를 합성하였다.
[반응식 1]
Figure pat00016
각 화학물질을 구매하여 추가 정제 없이 사용하였으며 용매는 사용하기 전에 건조하고 증류시켰다.
1,4-다이하이드록시-2-나프토익산(Sigma-Aldrich, 97%, 8)을 NaHCO3와 MeI가 녹아있는 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF)에 실온에서 3시간 동안 처리하여 메틸 1,4-다이하이드록시나프탈렌-2-카르복실레이트(95%, 9)를 얻었다.
화합물 9의 실버(Ⅰ)옥사이드-매개 반응으로 메틸 1,4-다이옥소-1,4-다이하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트(98%, 10)을 얻었다.
화합물 10과 프로필비닐에테르, 부틸비닐에테르 및 에틸비닐에테르와 같은 비닐에테르를 5 mol% 세릭 암모니움 나이트레이트(CAN)이 녹아있는 아세토나이트릴에 넣고 실온에서 20분간 반응시켜 화합물 11(수율 96%) 화합물 12(수율 93%), 화합물 13(수율 95%)를 얻은 반면, 화합물 10과 2-메톡시프로펜을 반응시켜 화합물 14(수율 30%) 및 화합물 15(수율 68%)을 얻었다.
다른 구체예로 시스-아이소머와 트랜스-아이소머(30:70)로 혼합된 에틸 1-프로페닐에테르와 반응시켜 화합물 16(수율 42%)과 화합물 17(수율 44%)를 얻었다.
또 다른 구체예로 화합물 10과 1-비닐-2-피롤리디논과 반응시켜 화합물 18(수율 85%)을 얻었고, α-메틸스티렌 및 4-메톡시스티렌을 반응시켜 화합물 19(수율 94%)와 화합물 20(수율 84%)를 얻었다.
또 다른 구체예로 화합물 10과 3,4-다이하이드로-2H-피란을 5 mol% CAN에서 0.5시간 동안 반응시켜 화합물 21(수율 95%)를 얻었으며, CAN 2가 등가물과 반응시켜 화합물 22(수율 85%)을 얻었다.
10 mol% Ρ-TsOH가 녹아있는 톨루엔에서 3시간 동안 환류반응 시킨 화합물 13에서 OEt를 제거하여 퓨로몰루긴(92%, 4)을 얻었다.
Mp: 114.115 ℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.18 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.61.7.59 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.98 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.73, 158.99, 144.05, 143.98, 129.78, 124.81, 124.69, 124.58, 122.64, 119.55, 119.43, 109.04, 98.92, 52.03;
IR (KBr): 3121, 3092, 2947, 1671, 1638, 1575, 1439, 1340, 1310, 1227, 1159, 1099, 1031, 986, 769, 695 cm.1;
HRMS (EI+): m/z: calcd for C14H10O4: 242.0579, Found 242.0579.
<실험예 1> 항산화 활성 평가
합성된 퓨로몰루긴과 그 유도체의 항산화 활성을 확인하기 위하여 다양한 반응을 나타내는 산소와 질소에 대한 소거 반응을 평가하였다.
1. 1,1-다이페닐피크릴하이라질(DPPH) 소거 활성 분석
자유라디칼 소거 활성을 확인하기 위하여 합성된 화합물들을 25 ㎍/mL와 100 ㎍/mL의 농도로 DPPH 분석을 수행하였다.
517nm의 강한 흡수력을 가진 진한 보라색의 DPPH 메탄올 수용액은 산화방지제 존재하에서 517nm의 흡수율이 감소하며 보라색 용액도 연한색으로 변하는데 이를 통하여 남아있는 DPPH의 농도와 항-라디칼 활성 사이의 반비례관계를 확인할 수 있었다.
실시예 1에서 합성한 화합물들을 다음 표 1과 같은 농도(25, 100 ㎍/mL)로 1mL 메탄올에 녹이고 0.004%의 DPPH 메탄올 용액 4mL을 첨가하고 실온에서 30분간 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후 517mm의 흡광도로 측정하였으며 자유라디칼 소거량을 하기 식을 통하여 백분율(%)로 계산하였다.
소거율 % = [ (Acontrol-Asample)/Acontrol]X100
Acontrol은 확인하고자 하는 화합물을 제외한 모든 구성시약들이 들어있는 DPPH 용액의 흡광도이며, Asample은 실험에 사용된 각 화합물의 흡광도이며 DPPH 분석은 세 번 반복 시행하였다.
그 결과, 표 1과 같이 화합물 14와 화합물 16은 100 ㎍/mL에서 대조군 트롤록스(trolox)와 유사할 정도로 뛰어난 DPPH 라디칼 소거활성을 나타내었고, 또한 화합물 11 내지 13, 화합물 18, 화합물 20, 화합물 21도 역시 높은 DPPH 라디칼 소거 활성(67-85%, at 100 μg/mL)을 나타내었다.
2. 산화질소(nitric oxide; NO) 소거 활성 분석
산화질소 소거 활성은 Marcocci에 의해 고안된 방법으로 측정하였다.
NO 라디칼을 나이트로프루시드 나트륨으로부터 발생시켰다. 즉, 나이트로프루시드 나트륨(10 mM, 1mL)과 1.5 mL의 인산 완충액(PBS, 0.2 M, pH 7.4)을 25 또는 100 ㎍/mL의 합성 화합물(25 or 100 ㎍/mL)에 첨가하고 25℃에서 150분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후 1mL 반응 화합물에 1mL 그리스시약(1% 설페닐아마이드, 2% H3PO4, 0.1% 나프틸렌다이아민다이하이드로클로라이드)을 처리하였다. 광합성입자(chromatophore) 흡광도를 546nm로 측정하여 산화질소 소거 활성을 다음과 같은 식으로 계산하였다.
소거율(%) = [(Acontrol-Asample)/Acontrol]X100
Acontrol은 확인에 사용된 합성 화합물을 제외한 모든 구성시약들이 들어있는 용액의 흡광도이며, Asample은 실험에 사용된 각 화합물의 흡광도이며 분석은 세 번 반복 시행하였다.
그 결과, 표 1과 같이 화합물 16과 화합물 18은 100 μg/mL에서 높은 NO 소거 활성(55.17% 와 66.12%)을 나타내었다.
3. H 2 O 2 소거 활성 분석
H2O2 소거 활성 분석은 Ruch에 의해 고안된 측정법을 사용하였다.
H2O2(40 mM)을 녹인 인산 완충액(pH 7.4) 0.6 mL에 합성 화합물을 각각 25 또는 100 μg/mL의 농도로 3.4 mL의 인산 완충액에 녹여 첨가하였다. 첨가 후 반응 혼합물의 흡광도 값을 230nm에서 측정하고 H2O2 소거 활성을 다음 식으로 계산하였다.
소거율(%) = [ (Acontrol-Asample)/Acontrol]X100
Acontrol은 확인에 사용된 합성 화합물을 제외한 모든 구성시약들이 들어있는 용액의 흡광도이며, Asample은 실험에 사용된 각 화합물의 흡광도이며 분석은 세 번 반복 시행하였다.
그 결과, 표 1과 같이 화합물 19의 H2O2 소거 활성이 100 μg/mL의 농도에서 70%로, 대조군인 트롤록스의 74%와 비슷한 수준으로 높게 나타났다.
Figure pat00017
<실험예 2> in vitro 항 박테리아 활성 분석
퓨로몰루긴과 그 유도체들의 박테리아 성장 억제 활성을 분석하기 위하여 그람-음성 대장균(E.coli, KCTC-1924)와 그람-양성 포도상구균(S.aureus, KCTC-1916)을 대상으로 Muller-Hinton 아가 배지를 이용하여 아가-디스크 확산법을 수행하였다.
각 화합물 100 μg/mL을 DMSO에 녹여 각 박테리아를 미리 분주하여 인큐베이션 시킨 아가 배지 플레이트에 분주하였다. 암피실린을 대조군을 사용하였고 각 플레이트를 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션 시켰다. 그리고 성장이 억제된 영역의 지름을 측정하여 기록하였다.
그 결과, 표 2과 같이 대장균에서는 화합물 19 (100 ㎍/mL)가 18mm로 대조군인 암피실린(억제 구역 지름 17mm)보다 좋은 항균 활성을 나타내었고, 화합물 4, 화합물 14 내지 18과 화합물 20 내지 22의 경우 11-15mm의 성장 억제 영역을 나타내어 중간정도의 항균 활성을 나타내었다.
또한, 포도상구균에서는 화합물 농도 100 ㎍/mL에서 화합물 21(20 mm)과 화합물 22(23 mm)가 대조군인 암피실린(23 mm)과 유사한 정도의 항균 활성을 나타났다.
Figure pat00018
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (9)

  1. 화학식 1로 표시되는 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하며, 피부노화, 피부색소침착증, 주름, 건선 또 습진 중에서 선택된 산화 관련 질환의 예방 또는 치료용 항산화 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00019

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 피롤리디논, 페닐 또는 메톡시페닐에서 선택되며, 점선(---로 표시됨)을 동반한 실선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄.
  2. 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 퓨로몰루긴 유도체를 유효성분으로 포함하며, 피부노화, 피부색소침착증, 주름, 건선 또 습진 중에서 선택된 산화 관련 질환의 예방 또는 치료용 항산화 조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00020

    [화학식 3]
    Figure pat00021
  3. 화학식 4 또는 화학식 5로 표시되는 퓨로몰루긴 유도체를 유효성분으로 포함하며, 피부노화, 피부색소침착증, 주름, 건선 또 습진 중에서 선택된 산화 관련 질환의 예방 또는 치료용 항산화 조성물:
    [화학식 4]
    Figure pat00022

    [화학식 5]
    Figure pat00023
  4. 화학식 1로 표시되는 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 항균 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00024

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 피롤리디논, 페닐 또는 메톡시페닐에서 선택되며, 점선(---로 표시됨)을 동반한 실선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄.
  5. 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 퓨로몰루긴 유도체를 유효성분으로 포함하는 항균 조성물:
    [화학식 2]
    Figure pat00025

    [화학식 3]
    Figure pat00026
  6. 화학식 4 또는 화학식 5로 표시되는 퓨로몰루긴 유도체를 유효성분으로 포함하는 항균 조성물:
    [화학식 4]
    Figure pat00027

    [화학식 5]
    Figure pat00028
  7. 청구항 4 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체는 대장균 또는 포도상구균에서 선택된 박테리아에 대한 항균 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 항균 조성물.
  8. 아세토니트릴 용매 및 세릭 암모늄 나이트레이트(CAN) 촉매 하에서 메틸 1,4-디옥소-1,4-디하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트와, 올레핀 화합물 또는 3,4-디하이드로-2H-피란을 반응시켜 하기 화학식 1 내지 화학식 5로 표시되는 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체를 합성하는 것을 특징으로 하는 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00029

    [화학식 2]
    Figure pat00030

    [화학식 3]
    Figure pat00031

    [화학식 4]
    Figure pat00032

    [화학식 5]
    Figure pat00033

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 수소, C1 내지 C4의 알킬, C1 내지 C4의 알콕시, 피롤리디논, 페닐 또는 메톡시페닐에서 선택되며, 점선(---로 표시됨)을 동반한 실선은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타냄.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 퓨로몰루긴은 아세토니트릴 용매 및 세릭 암모늄 나이트레이트(CAN) 촉매 하에서 메틸 1,4-디옥소-1,4-디하이드로나프탈렌-2-카르복실레이트와, 올레핀 화합물을 반응시키는 단계; 및 톨루엔 및 p-톨루엔설폰산 존재 하에서 상기 반응시켜 얻어진 반응물로부터 에톡시기를 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 퓨로몰루긴 또는 이의 유도체의 제조방법.
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