KR20150060099A - N1-고리아민-n5-치환된 바이구아나이드 화합물을 함유하는 노화에 의한 인지기능 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

N1-고리아민-n5-치환된 바이구아나이드 화합물을 함유하는 노화에 의한 인지기능 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20150060099A
KR20150060099A KR1020130144110A KR20130144110A KR20150060099A KR 20150060099 A KR20150060099 A KR 20150060099A KR 1020130144110 A KR1020130144110 A KR 1020130144110A KR 20130144110 A KR20130144110 A KR 20130144110A KR 20150060099 A KR20150060099 A KR 20150060099A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenylbaiguanide
acid
trifluoromethoxy
piperidine
group
Prior art date
Application number
KR1020130144110A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102144116B1 (ko
Inventor
방은영
이보영
신희섭
이지선
허혜진
Original Assignee
한올바이오파마주식회사
기초과학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한올바이오파마주식회사, 기초과학연구원 filed Critical 한올바이오파마주식회사
Priority to KR1020130144110A priority Critical patent/KR102144116B1/ko
Publication of KR20150060099A publication Critical patent/KR20150060099A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102144116B1 publication Critical patent/KR102144116B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 AMPK를 활성화시킬 수 있는 화합물로서, 본원 발명에 따른 화합물의 노화에 의한 인지기능저하 또는 인지기능장애를 개선, 예방 및 치료를 위한 본 화합물의 용도를 제공하고자 한다.

Description

N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 화합물을 함유하는 노화에 의한 인지기능 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING N1-CYCLIC AMINE-N5-SUBSTITUTED BIGUNIDE DERIVATIVES AS AN INGREDIENT FOR PREVENTING OR TREATING AGING-INDUCED COGNITIVE DECLINE}
본 발명은 바이구아나이드 화합물을 함유하는 노화에 의한 인지기능저하 및 인지기능장애의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
의학 기술의 발달과 생활수준의 향상으로 인간의 평균수명은 꾸준히 연장되었으며 사회가 점차 고령화되면서 노화에 따른 다양한 질환이 문제가 되고 있다. 그중 특히, 노화에 의한 인지기능저하 또는 인지기능장애가 포함된다. 노화에 의한 인지 기능 저하의 원인으로는 유전자변형, 대사활동 (metabolism) 저하, 산화적 손상 (oxidative stress) 등이 있다(Caselli RJ et al., (2007) Arch . Neurol . 64,1306-1311; Dani A et al., (1996) Neuroreport . 25, 2933-2936; Schrag M et al., (2013) Neurobiol . Dis . 59,100-110).
노화 관련 인지 저하 및 경도 인지장애(MCI)는 기억 결함은 있으나, 치매에 대한 다른 진단학적 기준에는 해당하지 않는 병리상태를 말한다[참조 문헌: Santacruz and Swagerty, American Family Physician, 63 (2001), 703-13; and "The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders", Geneva: World Health Organisation, 1992,64-5]. 상기 노화관련 인지기능 저하는 MMSE와 같은 표준화된 신경심리학 테스트에서의 평균 이하에서 1 표준 편차 이상의 스코어 중 하나 이상이 6개월 이상의 기간 동안 저하되는 특징을 나타낸다. 특히, 기억이 점진적으로 감소될 수 있다.
보다 심각한 상태의 경증 인지 장애(MCI)에서, 기억 장애의 정도는 환자의 연령 면에서 정상으로 고려되는 범위를 벗어나지만, 알츠하이머 질환(AD)은 아닌 정도이다. MCI와 경증 AD의 감별진단은 문헌[Petersen et al., Arch. Neurol., 56 (1999), 303-8]에 기술되어 있다. 동일한 문헌에서, 페터슨 등(Petersen et al)은, MCI를 앓고 있는 환자에게서 인지 장애가 점차 증가되고, 다수의 증례에서 AD로 발전한다고 기술하고 있다. MCI의 감별진단에 관한 추가적 정보는 문헌[Knopman et al, Mayo Clinic Proceedings, 78 (2003), 1290-1308]에 제공되어있다. 노인을 대상으로 한 연구에서, 최초에 MCI를 나타낸 이들에게서 5년 내에 치매가 발병할 위험이 3배 증가한다는 것이 밝혀졌다[참조 문헌: Tuokko et al., Arch, Neurol., 60 (2003) 577-82].
치매 (Dementia) 는 인지기능장애를 통해 노인의 사회생활에 치명적인 장애를 초래하는 질병으로서 많은 연구자들이 집중적으로 연구를 진행하고 있다. 알츠하이머 질환(AD)은 가장 일반적인 치매 형태이다. 이의 진단은 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4thed. (발행처: American Psychiatric Association (DSM-IV))(e.g. pages 139-143)]에 기술되어있다. 알츠하이머 질환에 대한 진단 기준은, (1) 기억 장애 (새로운 정보를 학습하거나 예전에 학습한 정보를 기억해낼 수 있는 능력의 손상) 및 (2) 하나 (또는 그 이상)의 다음의 인지 장애 (a) 언어상실증(언어 장애), (b) 행위상실증 (운동 기능이 온전함에도 불구하고 운동 활동을 수행하는 능력의 손상), (c) 인식불능증 (감각 기능이 온전함에도 불구하고 대상을 인식하거나 동정하지 못함) 및 (d) 집행 기능 (즉, 입안, 편성, 순서화, 발췌)의 장애] 둘 모두를 나타내는 환자에게서 다중적 인지 결함의 발생을 포함한다.
알츠하이머병은 뇌에서 특정적인 단백질, 즉 Beta Amyloid (베타-아밀로이드)가 뇌에 침착되어 뇌기능 저하, 인지기능 저하를 일으키는 퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease)이란 것을 밝혔다(Finder VH, Glockshuber R. (2007) Neurodegener . Dis .　 4,13-27). 그러나, 이러한 단백질들의 축적이 일어나는 원인규명, 및 예방 및 치료약 개발은 아직도 더 많은 연구와 개발이 이루어져야 하는 실정이다.
AMPK (AMP-activated protein kinase)는 인슐린조절, 체내 에너지 유지, 글루코스와 지방 대사를 관장하는 주요한 신호기작 (signal transduction)에 관련되는 인산화 단백질이다.　 AMPK 단백질의 활성을 촉진해 주는 약물로 가장 잘 알려진 것이 메트포민 (Metformin)이다.　 메트포민의 노화에 대한 연구는 이미 활발히 연구되고 있다. 그리고 최근에 메트포민이 베타 아밀로이드 침착을 저해함으로써 알츠하이머병으로의 진행을 억제한다는 행동실험결과를 통해 알츠하이머병의 치료제로 많은 관심을 받아오고 있다. 하지만, 메트포민의 효과가 알츠하이머병의 진행을 지연시키다가 신경세포 스트레스 유발을 통한 세포 사멸을 유도한다는 그 결과 치매현상을 더 악화시킨다는 결과들이 나옴으로써 메트포민의 치료제로써의 가능성은 여전히 더 많은 연구를 통해 뒷받침이 되어야 하는 실정이다(Salminen A et al., (2011) J. Neurochem. 118, 460-474).
노화에 의한 인지기능저하 또는 인지기능장애의 개선, 예방 및 치료가 가능한 의약 및 식품 등의 개발에 대한 요구가 커지고 있는 실정이다. 또한, 본 발명의 화합물은 메트포민과 같이 바이구아나이드 유도체로써 메트포민보다 훨씬 더 효율이 좋은 AMPK 활성체로서, 적은 양으로도 AMPK를 활성시킬 수 있어 노화에 의한 인지기능저하 또는 인지기능장애의 개선, 예방 및 치료에 이용될 수 있는 요구를 나타낼 수 있다.
본 발명은 AMPK를 활성화시킬 수 있는 화합물로서, 본원 발명에 따른 화합물의 노화에 의한 인지기능저하 또는 인지기능장애를 개선, 예방 및 치료를 위한 본 화합물의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 노화에 의한 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 C3 - 8헤테로사이클로알킬을 형성하며,
n은 0 내지 5 범위의 정수이고;
R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명은 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 바람직하게는 노화에 의한 인지기능 저하의 개선 또는 예방, 및 인지기능 장애 질환의 개선, 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있이서, 인지기능은 지각(perception), 기억(memory), 주의(attention), 언어 이해(speech comprehension), 언어 생성(speech generation), 독서 이해(reading comprehension), 심상 생성(creation of imagery), 학습(learning) 및 추리(reasoning)로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 경우, "예방(prophylaxis)"은 증상을 보이지 않는 타깃(시험 대상)에서 인지 장애의 징후의 방지를 의미하고, "치료(treatment)"는 증상을 보이지 않는 시험 대상에서 인지 장애의 감소, 악화 방지 또는 지연을 의미한다. "개선(improvement)"은 인지 장애을 보이지 않는 타깃에서의 인지 능력의 개선, 및 상기 증상을 보이는 시험 대상에서의 정상적인 일상생활이 가능한 수준으로 인지 장애의 완화, 바람직하게는 이의 증상의 완화를 의미한다.
본 발명의 일예에서, 노화가 진행된 쥐의 인지기능을 어린쥐와 비교하여 시험한 결과 노화가 진행된 쥐에서 사물인지능력 측정 방법 (Novel Object Recognition Test)와 공간작업기억능력 측정 방법 (Y-Maze)에서 통계적으로 유의성 있게 인지능력이 저하가 되어 있음을 확인하였다. 또한, 상기 노화가 진행된 쥐에서 물 (음성대조군), 메트포민(양성대조군), 및 본 발명의 화합물 투여한 결과, 통계적으로도 유의성 있게 인지기능저하가 회복이 되는 것으로 보임으로써 바이구아나이드 유사체인 메트포민보다더 더 효과적으로 회복이 됨을 보였다. 또한 공간작업기억능력 측정에서도 본 발명의 화합물만 통계적으로 유의성 있게 인지기능 저하가 회복됨을 보였고, 나이든 쥐와 어린쥐에서 크게 차이를 보이지 않았던 맥락적 공포회상능력에서도 본 발명의 화합물 그룹이 통계적으로 유의성 있게 인지기능향상을 보임으로써 본 발명의 화합물의 인지기능저하 회복 능력 및 억제 혹은 향상 효과도 있음을 제시하였다.
본 발명은 노화에 의한 인지장애 관련 질환의 개선, 예방, 및 치료용 의약의 제조를 위한 하기 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체 화합물의 신규 용도, 하기 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 노화에 의한 인지장애 관련 질환의 개선, 예방, 및 치료용 약학 조성물; 및 하기 화학식 1의 N1-고리아민-N5-치환된 바이구아나이드 유도체 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 노화에 의한 인지장애 관련 질환의 개선, 예방, 및 치료용 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 식에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 C3 - 8헤테로사이클로알킬을 형성하며,
n은 0 내지 5 범위의 정수이고;
R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「치환된」 기는 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 비-수소원자기로 대체된 것이나, 단 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 본 명세서 내에서, 명시적으로 「비치환된」이라고 기재되지 않은 한, 모든 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다. 본 발명에 따른 바이구아나이드 유도체 상의 R1 내지 R3의 치환기는 각각 상기 정의된 치환기 중 하나 이상으로 다시 치환될 수 있다.
「할로겐」 또는 「할로」는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다. 「하이드록시」는 -OH를 나타낸다.
「알킬」은 일반적으로 명시된 수의 탄소원자 (예컨대, 1 내지 12개의 탄소원자)를 갖는 직쇄 및 분지형 포화 탄화수소 기를 의미한다. 알킬기의 예는 제한없이 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일, 3-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2,2-트리메틸에트-1-일, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 등을 포함한다. 알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알킬기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 「할로알킬」은 -CH2(할로), -CH(할로)2 또는 C(할로)3를 말하며, 메틸기의 수소 중 적어도 하나가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. "할로알킬"기의 예는 제한없이 트리플로로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸 및 트리요오도메틸 등이 포함된다.
「알콕시」는 알킬-O-를 말하며, 여기에서 알킬은 상기 정의되어 있다. 알콕시 기의 예는 제한없이 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, s-펜톡시 등을 포함한다. 알콕시는 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 알콕시기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 「할로알콕시」는 -O-CH2(할로), -O-CH(할로)2 또는 -O-C(할로)3를 말하며, 메틸기의 수소 중 적어도 하나가 할로겐으로 대치된 메틸기를 의미한다. "할로알콕시"기의 예는 제한없이 트리플로로메톡시, 트리클로로메톡시, 트리브로모메톡시 및 트리요오도메톡시 등이 포함된다.
「사이클로알킬」은 고리를 포함하는 명시된 수의 탄소원자를 일반적으로 갖는 포화 일환 및 이환 탄화수소 고리를 말한다(즉, C3 - 8사이클로알킬은 고리원으로서 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬기를 말한다). 사이클로알킬은 부착이 원자가 필요조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, 사이클로알킬기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
「아릴」은 일환 또는 이환 방향족 기를 말하며, "아릴"기의 예는 페닐, 나프틸 및 안트릴 등을 포함한다. 상기 "아릴"기는 부착이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 임의의 고리 원자에서 부모 기(parent group) 또는 기재(substrate)에 부착될 수 있다. 마찬가지로, "아릴"기는 치환이 원자가 요구조건을 위반하지 않는다면 하나 이상의 비수소 치환기를 포함할 수 있다.
「헤테로아릴」은 일환 및 이환 고리계를 모두 포함하는, 5 내지 10 원자의 방향족 헤테로 고리를 의미한다. 「헤테로아릴」은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자가 탄소 원자와 대치된다. 「헤테로아릴」기의 예는 제한없이 퓨란일, 피롤릴, 티오펜일, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 이소퀴놀린일, 카바졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티오페닐, 트리아지닐, 프탈라지닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 벤조퓨란일, 푸린일 및 인돌리진일을 포함한다.
한 구체예에서, R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3 - 6헤테로사이클로알킬을 형성하며,
n은 0 내지 5 범위의 정수이고;
R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1과 R2, 또는 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 것일 수 있다.
다른 구체예에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3 - 6헤테로사이클로알킬을 형성하며,
n은 0 내지 3 범위의 정수이고;
R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1과 R2, 또는 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서,
R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3 - 6헤테로사이클로알킬을 형성하며,
n은 0 내지 3 범위의 정수이고;
R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 헤테로아릴, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R1과 R2, 또는 R3는 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 것일 수 있다.
또 다른 구체예에서, R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3 - 6헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기에서 피페라진일은 C1 - 6알킬로 치환된 것이고,
n은 0 내지 3 범위의 정수이며;
R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 각각 독립적으로 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 것이고, 상기 아미노는 C1 - 6알킬로 치환되거나 비치환된 것이고, 상기 아미드는 아세트아미드이고, 상기 설폰아미드는 알킬설폰아미드이며, 상기 헤테로아릴은 테트라졸일일 수 있다.
또 다른 구체예에서, R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성하고, n은 1 또는 2이며, R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 구체적인 예를 하기 표 1 및 표 2에 나타냈다.
번호 화합물명
1 N1-피페리딘-N5-페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-phenylcarbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
2 N1-피페리딘-N5-(3-메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-m-tolylcarbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
3 N1-피페리딘-N5-(3-에틸)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-ethylphenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
4 N1-피페리딘-N5-(3-메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-methoxyphenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
5 N1-피페리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(4-fluorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
6 N1-피페리딘-N5-(3-플로로)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-fluorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
7 N1-피롤리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(4-chlorophenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide hydrochloride
8 N1-피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(4-chlorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
9 N1-피페리딘-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-bromophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
10 N1-피롤리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-chlorophenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide hydrochloride
11 N1-피페리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-chlorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
12 N1-아제판-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-chlorophenyl)carbamimidoyl)azepane-1-carboximidamide hydrochloride
13 N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide hydrochloride
14 N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
15 N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide hydrochloride
16 N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
17 N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide hydrochloride
18 N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
19 N1-피페리딘-N5-(3-다이플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-(difluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
20 N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide hydrochloride
21 N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
22 N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
23 N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
24 N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide hydrochloride
25 N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
번호 화합물명
26 N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
27 N1-아제티딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)azetidine-1-carboximidamide hydrochloride
28 N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide hydrochloride
29 N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
30 N1-아제티딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)azetidine-1-carboximidamide hydrochloride
31 N1-피롤리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide hydrochloride
32 N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
33 N1-피페리딘-N5-(3,4-디플로로)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3,4-difluorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
34 N1-피페리딘-N5-(3,5-디플로로)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3,5-difluorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
35 N1-피페리딘-N5-(3,5-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3,5-dichlorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
36 N1-피롤리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3,4-dichlorophenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide hydrochloride
37 N1-피페리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3,4-dichlorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
38 N1-피페리딘-N5-(3-클로로-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-chloro-5-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
39 N1-피롤리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-bromo-5-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide hydrochloride
40 N1-피페리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3-bromo-5-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
41 N1-피페리딘-N5-(3,4,5-트리플로로)페닐 바이구아나이드 염산염
N-(N-(3,4,5-trifluorophenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide hydrochloride
42 N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 아세트산염
N-(N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide acetate
43 N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 아세트산염
N-(N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide acetate
44 N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 아세트산염
N-(N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide acetate
45 N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 아세트산염
N-(N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide acetate
46 N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 아세트산염
N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide acetate
47 N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드 아세트산염
N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide acetate
48 N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 아세트산염
N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide acetate
49 N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 아세트산염
N-(N-(3-fluoro-4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)piperidine-1-carboximidamide acetate
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있다. 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플로로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산계 염을 포함하며; 무기산은, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계 염을 포함한다.
상기 언급된 산 부가염은 예를 들어, a) 상기 화학식 1의 화합물 및 산을 직접 혼합하거나, b) 이들 중 하나를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시켜 혼합하거나, 또는 c) 화학식 1의 화합물 및 산을 용매 또는 수화 용매 하에서 이들을 혼합하는 일반적인 염의 제조방법에 적용하여 제조할 수 있다.
한 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 어린쥐 (6-8주) 과 노화가 진행된 쥐 (18-22개월)를 비교하는 인지기능 검사에서 노화가 진행된 쥐에서 사물인지능력 측정 방법 (Novel Object Recognition Test)와 공간작업기억능력 측정 방법 (Y-Maze)에서 통계적으로 유의성 있게 인지능력이 저하가 되어 있음을 확인하여, 인지장애 관련 질환의 개선, 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효 성분 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, '약제학적으로 허용가능한 담체'는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다.
이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여경로뿐만 아니라, 표준 약제학적 관행에 의해 결정된다.
본 발명의 약학적 조성물은 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제 등과 같은 보조제를 사용하여 원하는 투여 방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화될 수 있다.
약학 조성물의 제형 및 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 예를 들어, 하기 문헌을 참조할 수 있다: [Urquhart et al., Lancet, 16:367, 1980]; [Lieberman et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS-DISPERSE SYSTEMS, 2nd ed., vol. 3, 1998]; [Ansel et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS & DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7th ed., 2000]; [Martindale, THE EXTRA PHARMACOPEIA, 31st ed.]; [Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES, 16th-20th editions]; [THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Goodman and Gilman, eds., 9th ed., 1996]; [Wilson and Gisvolds' TEXTBOOK OF ORGANIC MEDICINAL AND PHARMACEUTICAL CHEMISTRY, Delgado and Remers, eds., 10th ed., 1998]. 또한 약학 조성물을 제제화하는 원리는 또한 예를 들어, 하기 문헌[Platt, Clin Lab Med, 7:289-99, 1987]; [Aulton, PHARMACEUTICS: THE SCIENCE OF DOSAGE FORM DESIGN, Churchill Livingstone, NY, 1988]; [EXTEMPORANEOUS ORAL LIQUID DOSAGE PREPARATIONS, CSHP, 1998], ["Drug Dosage," J Kans Med Soc, 70(1):30-32, 1969] 등을 참조할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예컨대, 성인의 경우, 화학식 1의 화합물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 총 50 내지 3000 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명은 AMPK를 활성화시킬 수 있는 화합물로서, 본원 발명에 따른 화합물의 노화에 의한 인지기능저하 또는 인지기능장애를 개선, 예방 및 치료제로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따라 나이든 쥐와 어린쥐에서 운동성 및 불안감에 차이가 없음을 보여준다. 그래프안의 수는 총 실험에 사용된 동물 수이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따라 나이든 쥐와 어린 쥐에서 운동성 및 불안감에 차이가 없음을 보여준다. 그래프안의 수는 총 실험에 사용된 동물 수이다.
도 3는 본 발명의 일실시예에 따라 나이든 쥐가 어린쥐에 비해 사물인지능력이 저하가 되어 있음을 보여준다.
도 4은 본 발명의 일실시예에 따라 나이든 쥐가 어린쥐에 비해 공간작업기억능력이 저하가 되어 있음을 보여준다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따라 나이든 쥐가 어린쥐에 비해 맥락적 공포회상능력에는 큰 차이가 없음을 보여준다.
도 6 및 도 7는 본 발명의 일실시예에 따라 물, 메트포민, 그리고 본 발명의 화합물을 두 달간 먹는 물로 투여한 새 그룹간에 운동성 및 불안감에 차이가 없음을 보여주는 그래프이다.
도 8는 본 발명의 일실시예에 따라, 본 발명의 화합물 그룹만 유의성 있게 사물인지능력 저하가 회복됨을 보여주는 그래프이다.
도 9은 본 발명의 일실시예에 따라, 본 발명의 화합물 그룹만 유의성 있게 공간작업기억능력 저하가 회복됨을 보여주는 그래프이다.
도 10은 본 발명의 일실시예에 따라, 본 발명의 화합물 그룹만 유의성 있게 맥락적 공포회상 능력이 향상이 되어 있음을 보여주는 그래프이다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이들에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 개방장 검사 ( Open field test )
노화에 의한 인지기능저하에 대한 회복 효과 여부를 실험하기 전에, 먼저 노화가 진행되어 인지기능저하가 있음을 일차적으로 확인하기 위하여, 나이든 쥐와 어린 쥐에 대해서 인지기능, 기억력 및 학습력을 조사하였다.
구체적으로, 체중 20-25 g 전후의 마우스(C57BL/6J, Male and Female)를 일주일간 실험환경에 적응시켜 사용하였다. 시험군은 18-22개월의 나이든 쥐이고 대조군은 6-8주령의 어린 쥐이다. 실험동물은 동물 사육실 내에서 온도는 21-26℃, 습도는 40-60%로 유지하였고 낮 12시간 밤 12시간 주기로 하였다. 실험에 사용된 쥐는 각각 어린쥐 (15 마리), 나이든 쥐 (17 마리), 약물을 먹인 경우 메트포민 (9 마리), 그리고 본 발명의 화합물 처리군 (10 마리) 였다. 사용된 쥐의 수는 각 결과의 그래프에 제시되었다.
각 쥐들은 행동실험 3일전부터 동물의 행동실험 적응을 돕고 행동실험으로 인한 스트레스를 줄이기 위해 실험을 수행하는 방에서 매일 10분씩 실험자가 처리하였다.
개방장 검사 방은 하얀 아크릴 박스 (40X40X40 cm)를 사용하였으며, 검사시간동안 간접조명을 사용하여 10 lux 의 밝기를 유지하였다. 1시간 동안 생쥐를 박스에 넣어두고 그 활동을 관찰하였다. 생쥐를 박스의 한쪽 벽면을 향해 놓고, 검사를 시작한다. 생쥐의 활동은 Ethovision 9.0 으로 관찰 및 분석하였다. 전체 움직인 거리와 박스 중앙에서 머문 시간을 기록하였다. 검사 후, 생쥐를 우리로 넣었으며 검사 박스는 70% 알코올과 1차 증류수로 닦아 청소하였다.　
도 1에서 운동성 검사와 불안감 검사에서 나이든 쥐와 어린 쥐에서 1시간 동안 통 움직인 거리 (운동성)과 도 2에서 박스 중앙에 머문 시간 (불안감) 에는 통계적으로 유의성이 없음을 확인했다.
실시예 2: 새로운 물체 인식 검사 ( Novel object recognition test )
실시예 1의 실험군과 대조군 생쥐를 사용하여 새로운 물체 인식검사를 수행하였다.
새로운 물체 인식 검사는 개방장 검사에서 사용되었던 하얀 아크릴 박스 (40X40X40 cm)에서 수행되었다. 물체는 모양, 색깔, 재질이 서로 다르다. 두 가지 중 하나는 검정색 아크릴 정사면체이며, 나머지 하나는 우레탄으로 만들어진 검정과 노랑이 섞인 구이다. 두 가지 물체 모두 7~7.5cm의 높이이다. 물체는 바닥에 고정하여, 생쥐가 움직이지 못하도록 하였다. 생쥐가 물체에 코를 대고 냄새를 맡을 때, 물체를 탐색하는 것으로 생각하였다.　 새로운 물체 인식 검사는 2일 동안 이루어졌다. 첫 번째 날은 박스 속에 두 개의 동일한 물체가 두고, 20분간 검사를 수행하였다. 24시간 후인 두 번째 날은 두 가지 서로 다른 물체를 두고 10분간 검사를 수행하였다. 물체 중 하나는 첫 번째 날 이미 탐색했던 물체이며, 다른 하나는 새로운 물체이다. Discrimination ratio는 새로운 물체에 코를 대고 있는 시간을 새로운 물체와 이미 전날 탐색했던 물체 모두에 코를 댄 시간 (총시간) 으로 나누어 퍼센트로 계산한 값이다.
실험 결과로서, 도 3에서 보는 바와 같이 나이든 쥐가 새로운 물체를 인식하는 시간이 통계적으로 유의성 있게 줄어드는 것을 확인함으로써 나이든 쥐가 이미 탐색했던 물체와 새로운 물체를 구분하는 능력이 떨어진다는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3: Y형 미로 검사 (Y- maze test )
실시예 1의 실험군과 대조군 생쥐를 사용하여 새로운 물체 인식검사를 수행하였다.
Y형 미로는 세 개의 동일한 길이의 미로 암(maze arm)으로 구성되어있다. 각 암(arm)은 세로 32.5cm, 가로 3cm, 높이 15cm 이다. 전체검사시간동안 간접조명을 사용하였으며, 10 lux의 밝기를 유지하였다. 세 암(arm) 중에서 한 쪽 암(arm) 끝의 벽면을 바라보도록 생쥐를 놓고 8분간 생쥐의 활동을 관찰하였다. 자발적 변경율 (spontaneous alternation)을 측정하였다. 올바른 변경은 생쥐가 이전에 머물렀던 암이 아닌 다른 두 암으로 방향을 틀 때로 하였으며, 연속 3번의 올바른 변경을 하였을 때, 한 번의 성공으로 인정한다. 예를 들어, A, B, C 세 가지 암에서 생쥐의 이동경로가 ABCABCACAB 라고 한다면, ABC, BCA, CAB, ABC, BCA, CAB 이렇게 다섯 번을 성공적으로 암을 변경하여 이동했다고 할 수 있다. 이 경우, 자발적 변경률 (spontaneous alternation)은 5/8 = 0.625 이며, %SAP(Spontaneous Alternation Performance) 는 62.5% 이다.
실험결과, 도 4에서 보면 나이든 쥐가 어린쥐에 비해 통계적으로 유의성 있게 %SAP값이 떨어지는 것을 보여 공간작업기억능력이 현저하게 떨어짐을 확인하였다.
실시예 4: 맥락적 공포 조건화 ( Contextual fear conditioning )
실시예 1의 실험군과 대조군 생쥐를 사용하여 새로운 물체 인식검사를 수행하였다.
맥락적 공포 조건화는 스테인리스 강 봉 격자 판이 있는 가로 18cm, 세로 17.5cm, 높이 38cm의 방에서 수행하였다. 전기 충격은 방안의 격자 판을 통하여 가해졌다. 전구와 환풍기가 방안에 장착되어있다. 이틀간 검사가 진행되는데, 첫 번째 날은 공포 조건화를 하는 단계이다. 먼저 생쥐는 3분간 방에 길들여지는 단계 (habituation)를 거친 후, 1초간 전기충격 (0.5mA)을 받고, 1분간 안정화 (stabilization) 단계 후에 우리로 돌아가게 된다. 두 번째 날은 생쥐를 전날 전기충격을 받은 동일한 방에 넣고, 5분 동안 행동을 관찰한다. 5분 후, 생쥐는 다시 우리로 돌아간다. 생쥐는 전날 받은 전기충격에 대한 기억으로 움직임을 거의 보이지 않게 되는데, 이것을 “얼었다 (freezing)” 이라고 표현한다. 분석 시, 생쥐가 전체 5분 중에서 얼어있는(freezing) 시간을 측정한다. 예를 들어, 전체 5분 중 생쥐가 얼어있는 시간을 3분이라고 한다면, Freezing level(%)은 (180/300)X100=60% 이다.
이를 통해서 분석한 결과 도 5에서는 나이든 쥐가 어린쥐에 비해 맥락적공포 회상능력이 다소 떨어지긴 하였으나 유의성 있게 차이를 보이진 않았다. 즉 강한 공포기억에 대한 회상 능력에 있어서는 나이든 쥐에서도 그 능력이 저하가 되어 있지 않은것을 확인하였다.
실시예 5: 개방장 검사( Open field test )
인지기능저하의 회복을 확인하기 위하여 이미 메트포민이 인지기능 회복 효과가 있다는 것을 감안하여 메트포민을 양성대조군으로 사용하였고 음성 대조군으로는 물를 그리고 실험군으로　표 1에 나타낸 화합물를 투여한 나이든 쥐에 대해. 실시예 1와 실질적으로 동일한 방법으로 개방장 검사를 수행하였다.
구체적으로, 18-22개월의 나이든 쥐를 3 그룹, 즉 물 (음성대조군, 17마리), 메트포민(양성대조군, 100mg/kg, 9마리)와 본 발명의 화합물 (실험군, 50mg/kg, 10마리)로 투여한 후 인지능력저하가 회복이 되었는지를 확인하였다. 본 발명의 시험 화합물은 N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드 아세트산염
N-(N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)carbamimidoyl)pyrrolidine-1-carboximidamide acetate 을 사용하였다
구체적으로, 인지기능저하의 회복을 확인하기 위하여 이미 메트포민이 인지기능 회복 효과가 있다는 것을 감안하여 메트포민 (100mg/kg)을 양성대조군으로 사용하였고 음성 대조군으로는 물 (water)을 그리고 실험군으로 본 발명의 화합물 (50mg/kg)을 그 동안 섭취해오던 급수용 물에 녹여서 두달간 공급하였다. 약물처치 두달전부터 각각의 쥐들은 각각 독립의 마우스사육케이지로 옮겼으며 약물을 투여할 새로운 물병과 환경에 적응하는 시간을 가졌다. 약물 처치를 위한 적응기간에는 일주일에 두번 먹은 물의 양을 측정하여 하루 평균 섭취한 양을 각각의 쥐에서 산출하여 약물 투여를 위한 기준값으로 설정하였다. 실험을 위해 투여할 각각의 약물 농도는 앞에서 얻은 하루 평균 섭취한 물의 양과 약물 투여 직전의 몸무게를 측정하여 60ml의 총 부피가 되도록 계산하여 물에 녹여서 공급하였다. 약물을 투여하는 동안 일주일에 두번 화요일, 금요일 물의 양과 몸무게를 측정하여 변화를 확인하였다.
상기 개방장 검사 결과를 도 5에 나타냈다. 도 5에서 물, 메트포민 그리고 본 발명의 화합물을 두 달간 먹는 물에 투여한 그룹간에도 운동성과 불안감은 통계적으로 차이를 보이지 않음을 확인하였다.
실시예 6: 새로운 물체 인식 검사 ( Novel object recognition test )
실시예 5의 실험군과 대조군 생쥐를 사용하여, 실시예 2와 실질적으로 동일한 방법으로 새로운 물체 인식검사를 수행하였다.
도 6에서는 메트포민을 먹인 그룹이 물을 먹인 그룹보다 Discrimiantion ratio가 늘어났고 본 발명의 화합물은 메트포민그룹보다도 높은 인지 능력을 보였고 물그룹보다는 통계적으로 유의성 있게 새로운 물체 인식 능력이 향상이 되어 있음을 확임함으로써 본 발명의 화합물의 물체인식능력 회복의 효과를 검증하였다.
실시예 7: Y형 미로 검사 (Y- maze test )
실시예 5의 실험군과 대조군 생쥐를 사용하여, 실시예 3과 실질적으로 동일한 방법을 Y형 미로 검사를 수행하였다.
도 9에서는 나이든 쥐에서 보였던 %SAP값이 메트포민은 큰 차이를 보이지 않으나 본 발명의 화합물은 물그룹에 비해 통계적으로 유의성 있게 향상이 되어 있음을 보였다. 따라서 본 발명의 화합물은 나이든 쥐에서 저하된 공간작업기억능력도 현저하게 회복하는 것을 검증하였다.
실시예 8: 맥락적 공포 조건화 ( Contextual fear conditioning )
실시예 5의 실험군과 대조군 생쥐를 사용하여, 실시예 4와 실질적으로 동일한 방법을 맥락적 공포 조건화 시험을 수행하였다.
도 10에서보면 물을 먹인 그룹에 비해 메트포민도 상당히 맥락적 공포 회상능력이 향상이 됨을 보였다. 하지만 통계적으로 유의성있지는 않은것을 확인하였다. 하지만 본 발명의 화합물은 메트포민보다도 훨씬 더 효과가 컸으며 물그룹에 비해 통계적으로 유의성 있게 차이남을 보였다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 나이든 쥐에서 크게 저하가 되어 있지 않은 맥락적 공포 회상능력도 향상 시킬 수 있는 효과가 있는 것을 검증하였다.
따라서, 인지기능 능력을 확인하기 위해 가장 보편적으로 사용하는 새로운 사물 인지 검사, 공간작업 기억 능력 검사 그리고 맥락적 공포 회상 능력 모두에서 본 발명의 화합물은 인지 능력이 저하된 나이든 쥐에서 통계적으로 유의성 있게 인지 기능 회복 효과가 있음을 본 연구에서 검증하였다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 노화에 의한 인지기능 장애 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00003

    상기 식에서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 C3 - 8헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    n은 0 내지 5 범위의 정수이고;
    R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3 - 6헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    n은 0 내지 5 범위의 정수이고;
    R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것인, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3 - 6헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    n은 0 내지 3 범위의 정수이고;
    R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 것인, 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일 및 아제파닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3 - 6헤테로사이클로알킬을 형성하며,
    n은 0 내지 3 범위의 정수이고;
    R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 헤테로아릴, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R1, R2, 및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시 및 C1 - 6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 것인, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 모르포린일, 피페라진일, 아제파닐 및 아지리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 C3 - 6헤테로사이클로알킬을 형성하며, 여기에서 피페라진일은 C1 - 6알킬로 치환된 것이고,
    n은 0 내지 3 범위의 정수이며;
    R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알킬, C1-6알콕시, C1 - 6알킬티오, 아미노, 아미드, 설폰아미드, 니트로, 헤테로아릴, 시아노, 설폰산 및 설파모일로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시는 각각 독립적으로 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 것이고, 상기 아미노는 C1 - 6알킬로 치환되거나 비치환된 것이고, 상기 아미드는 아세트아미드이고, 상기 설폰아미드는 알킬설폰아미드이며, 상기 헤테로아릴은 테트라졸일인, 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 이들과 연결된 질소와 함께 피롤리딘일 또는 피페리딘일을 형성하고,
    n은 1 또는 2이며,R3가 하나 이상일 경우 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    N1-피페리딘-N5-페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3-메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3-에틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3-메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(4-플로로)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3-플로로)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(4-클로로)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3-브로모)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드,
    N1-아제판-N5-(3-클로로)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3-다이플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(4-플로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(4-클로로-3-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-아제티딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-아제티딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3-클로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3,4-디플로로)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3,5-디플로로)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3,5-디클로로)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3,4-디클로로)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3-클로로-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3-브로모-5-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3,4,5-트리플로로)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메틸)페닐 바이구아나이드,
    N1-피롤리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드, 또는
    N1-피페리딘-N5-(3-플로로-4-트리플로로메톡시)페닐 바이구아나이드인, 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염이 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산 모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시 아세트산, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 인지기능은 지각(perception), 기억(memory), 주의(attention), 언어 이해(speech comprehension), 언어 생성(speech generation), 독서 이해(reading comprehension), 심상 생성(creation of imagery), 학습(learning) 및 추리(reasoning)로 이루어지는 군에서 선택된 것인 약학 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 약학 조성물은 정제, 캅셀제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화되는 것인 약학 조성물.

KR1020130144110A 2013-11-25 2013-11-25 N1-고리아민-n5-치환된 바이구아나이드 화합물을 함유하는 노화에 의한 인지기능 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 KR102144116B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130144110A KR102144116B1 (ko) 2013-11-25 2013-11-25 N1-고리아민-n5-치환된 바이구아나이드 화합물을 함유하는 노화에 의한 인지기능 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020130144110A KR102144116B1 (ko) 2013-11-25 2013-11-25 N1-고리아민-n5-치환된 바이구아나이드 화합물을 함유하는 노화에 의한 인지기능 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150060099A true KR20150060099A (ko) 2015-06-03
KR102144116B1 KR102144116B1 (ko) 2020-08-12

Family

ID=53504789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020130144110A KR102144116B1 (ko) 2013-11-25 2013-11-25 N1-고리아민-n5-치환된 바이구아나이드 화합물을 함유하는 노화에 의한 인지기능 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102144116B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018139828A1 (ko) * 2017-01-24 2018-08-02 연세대학교 산학협력단 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 이들의 조합을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038142A2 (en) * 2000-11-08 2002-05-16 Massachusetts Institute Of Technology Serotonergic compositions and methods for treatment of mild cognitive impairment

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002038142A2 (en) * 2000-11-08 2002-05-16 Massachusetts Institute Of Technology Serotonergic compositions and methods for treatment of mild cognitive impairment

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018139828A1 (ko) * 2017-01-24 2018-08-02 연세대학교 산학협력단 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 이들의 조합을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 및 이를 이용한 방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR102144116B1 (ko) 2020-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2591110T3 (es) Usos terapéuticos de compuestos que tienen actividad SERT, 5-HT3 y 5-HT1A combinada
JP6921154B2 (ja) プラダー・ウィリー症候群を治療する方法
EA012176B1 (ru) Новое применение пептидных соединений для лечения боли при болезненной диабетической нейропатии
BR112019020798A2 (pt) métodos e composições para tratamento de danos associados ao envelhecimento usando inibidores de ccr3
EA021303B1 (ru) Способы лечения или профилактики рвоты с помощью агентов, усиливающих секрецию гормона роста
MX2008013089A (es) Uso de compuestos de imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazole-2-sulfonamida para tratar dolor neuropatico.
JP2024516421A (ja) Ｍｄｍａ鏡像異性体
JP2020529995A (ja) 行動の変化の治療方法
CZ20013487A3 (cs) Použití sloučeniny při výrobě léčiva k léčení neurologických anebo neuropsychiatrických poruch
RU2751504C2 (ru) Применение карбамата для предупреждения или лечения невралгии тройничного нерва
KR102144116B1 (ko) N1-고리아민-n5-치환된 바이구아나이드 화합물을 함유하는 노화에 의한 인지기능 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
RU2757996C2 (ru) Новое терапевтическое применение h3-лигандов
JP5259408B2 (ja) リソフィリン類縁体とその使用方法
JP7144052B2 (ja) 掻痒性皮膚疾患の予防又は治療薬
JP6959478B1 (ja) ポルフィリン症の予防又は治療剤
JP2010520236A (ja) リソフィリンアナログとその使用法
EP3711758B1 (en) Use of carbamate compound for preventing, alleviating or treating absence seizure or epilepsy showing absence seizure
ES2868024T3 (es) Tetrahidrato de ligando H3, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que lo comprenden
CN113613653A (zh) 治疗边缘型人格障碍的方法
RU2799049C2 (ru) Способы лечения изменений поведения
KR20190054559A (ko) 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도
US9192602B2 (en) Indication of anthra[2,1,c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione compound in alleviating pain
RU2793742C2 (ru) Применение карбаматного соединения для снижения или лечения нарушений развития, включая синдром хрупкой x-хромосомы, синдром ангельмана или синдром ретта
EP3854391B1 (en) Carbamate compound and use of formulation comprising same in preventing, alleviating, or treating acute stress disorder or post-traumatic stress disorder
Jo et al. Use of carbamate compound for preventing or treating trigeminal neuralgia

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant