KR20150041172A - 귀에서 균막을 용해시키기 위한 가수분해 및 산화 효소의 용도 - Google Patents

귀에서 균막을 용해시키기 위한 가수분해 및 산화 효소의 용도 Download PDF

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Abstract

귀에서 균막을 제거하기 위한 조성물은 귀 감염, 예를 들면, 중이염, 특히 슈도모나스 아에루기노사에 의해 야기된 감염을 치료하는데 유용하다. 일반적으로, 상기 조성물은 (1) 다당류에서 두 개의 단당류를 연결시키거나 당단백질에서 단백질 분자와 단당류를 연결시키는 결합의 가수분해를 촉매하는 하나 이상의 효소로서, 귀에서 균막을 분해시키기에 충분한 양의 하나 이상의 효소; 및 (2) 이도로 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 상기 조성물은 스테로이드, 리소자임, 락토페린 또는 퍼옥시다제와 같은 성분을 추가로 포함할 수 있으며, 퍼옥시다제가 포함되는 경우, 조성물은 과산화물을 생성하기 위한 옥시다제 뿐만 아니라 옥시다제에 대한 기질을 추가로 포함할 수 있다. 상기 조성물은 귀에서 균막을 용해시키는 조성물의 능력을 기초로 하여 귀 감염을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다.

Description

귀에서 균막을 용해시키기 위한 가수분해 및 산화 효소의 용도{Use of hydrolytic and oxidative enzymes to dissolve biofilm in ears}
상호참조
본 출원은 2006년 12월 1일자로 "귀에서 균막을 용해시키기 위한 가수분해 및 산화 효소의 용도"라는 발명의 명칭으로 마이클 펠리코(Michael Pellico)에 의해 출원된 미국 임시특허원 제60/868,131호 및 2006년 12월 15일자로 "귀에서 균막을 용해시키기 위한 가수분해 및 산화 효소의 용도"라는 발명의 명칭으로 마이클 펠리코에 의해 출원된 미국 임시특허원 제60/870,328호를 우선권으로서 주장하며, 상기 두 특허원은 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명은 균막 (biofilm) 용해 효소, 특히 가수분해 효소 및 산화 효소를 함유하는 귀 세정 조성물에 관한 것이다.
귀 세정 조성물은 귀 감염증의 예방 및 치료를 위한 성분을 함유하도록 제형화된다.
중이염 및 외이도염이 특히 일반적인 귀 감염증이다. 중이염 및 외이도염을 포함하는 귀 감염증은 일반적이기는 하지만, 심각한 결과를 나타낼 수 있다. 3세가 될 때까지 4명 중 3명의 어린이가 중이염을 앓는다.
중이염에는 두 가지 주요 유형이 있다. 첫번째 유형은 급성 중이염(AOM)이라고 불린다. 귀의 일부가 감염되어 부풀어 오른다. 체액과 점액이 귀 내부에 찬다. AOM은 매우 통증이 심할 수 있다.
두번째 유형은 삼출물(체액)이 있는 중이염 또는 OME라고 불린다. 이것은, 감염이 끝났다고 생각되는 후에는 체액과 점액이 여전히 귀 속에 차있는 것을 의미한다. OME는 종종 새로운 감염을 야기하며, 어린이의 청력에 영향을 미칠 수 있다. 청력 손실, 특히 어린이에 있어서의 청력 손실은 학습 능력을 손상할 수 있으며 심지어 언어 발달을 지연시킬 수 있다. 또한, 중이염은, 감염이 뇌 구조, 특히 유양돌기(mastoid) 가까이로 확산될 수 있기 때문에 심각하다. 유양돌기의 감염은 종종 광역 항생제로도 치료하기가 매우 어렵다.
중이염 또는 외이도염은, 바이러스, 세균 또는 효모/진균이 중이도 또는 외이도로 가는 길을 찾아서 감염을 야기하는 경우에 통상적으로 발생한다. 종종 급성 감염이 지나간 후, 삼출물이 잔류하여 만성이 되어 몇 주, 몇 개월 또는 심지어 몇 년 동안 남아 있다. 이러한 상태는 급성 감염의 빈번한 재발을 야기한다.
귀 감염을 야기하는 바이러스는 인플루엔자 또는 코감기(coryza)(일반적인 감기)와 같은 상기도 감염을 야기하는 것과 동일한 것으로 생각된다. 귀 감염과 관련된 세균 중의 하나는 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)이다. 이것은 거의 모든 가능한 항생제에 대해 내성이 있다. 불리한 경향은 대개의 세균이 사멸하더라도 매우 내성이 있고 실질적으로 영구적인 슈도모나스 아에루기노사로의 감염을 남긴다는 것이다.
항생제에 대한 최근 치료법은 여전히 항생제, 방부제 및 살진균제를 사용한다. 그러나, 현재 보다 자주 의사들은 관망하면서 사태를 주시하고 있다. 항생제가 귀 감염을 치료하는데 탐탁찮게 여겨지게 된 이유 중의 일부는 항생제의 남용이 항생제-내성 세균의 증식을 야기할 것이라는 두려움이다. 세균이 내성 전달 인자(resistance transfer factor; RTF)로서 공지된 플라스미드의 작용을 통해 항생제 내성을 어느 하나의 종에서 다른 종으로 퍼트리는 능력을 갖는다는 것은 여러 해 동안 공지되어 왔다. 따라서, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)와 같은 비교적 무해한 공생생물이 귀 감염에 대한 반응으로 환자에게 투여된 특정 항생제에 대해 내성이 있으면, 항생제에 대한 내성이 훨씬 더 병원성인 슈도모나스 아에루기노사와 같은 다른 세균 종으로 확산될 수 있고, 일단 확산되면 슈도모나스 아에루기노사에서 유전될 수 있다. 특히 중요한 것은 다중 내성 유전자를 보유하는 플라스미드의 생성이다. 이러한 메카니즘은 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; A.A. Sayers and D. D. Whitt, "Bacterial Pathogenesis: A Molecular Approach" (ASM Press, Washington, DC 1994), pp. 107-109]에 기재되어 있다.
귀 감염에 대해 항생제를 보편적으로 처방하는 나라에서의 통상의 세균의 내성률이 항생제를 일상적으로 처방하지 않는 나라에서보다 훨씬 더 높다는 것이 반복적으로 나타나 있다. 예를 들면, 연구원들은 항생제를 처방받은 어린이의 56%가, 그렇지 않은 경우에 28%와 비교하여, 코에 다중약물-내성 세균이 잠복해 있음을 밝혀냈다.
항생제가 이러한 임상 상황에서 종종 비효과적인 이유는, 최근 세균이 점액성 균막 내부에서 잠복 상태로 생존하는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 귀 뒤의 겉으로는 해가 없는 것으로 보이는 체액은 사실상 세균을 함유하는 미생물-적재 균막이며, 이것은 적당한 환경하에서 활성화되고 신속하게 성장한다. 이러한 균막은 또한 외이도에서, 대부분의 항생제에 대해 내성인 재발성 만성 외이도염을 유발한다. 외이도염은 통상적으로 외이도에 제한된 불쾌감, 홍반(발적), 및 다양한 방출물로 인한 도관의 냄새와 관련된다. 과도한 습기 및 외상은 개인이 외이도염에 걸리기 쉽게 할 수 있다. 외이도염은 환자의 상당 부분이 몇 일 동안 일상 활동을 중단하도록 하기에 충분한 정도로 무기력하게 할 수 있으며, 통상적으로 침상 휴식을 필요로 한다. 외이도염이, 특히 면역약화된(immunocompromised) 환자에서 최적으로 치료되지 않으면, 잠재적으로 생명을 위협하는 감염이 주변 조직으로 퍼져서 매우 심각한 결과를 초래할 수 있다. 면역약화된 환자는 HIV 감염의 결과로서 발생하는 것과 같은 면역계 결핍증이 있는 환자 및 이식 거부를 예방하기 위해 타크롤리무스(tacrolimus)와 같은 면역억제제를 복용하는 환자를 포함한다. 외이도염은 중이염과 함께 발생할 수 있으며; 중이염은 외이도염의 확산으로부터 야기될 수 있다. 중이염과 마찬가지로, 외이도염은 유양돌기로 확산되고 매우 심각한 감염을 발생할 수 있으며, 이것은 50%를 초과하는 사망률을 나타낼 수 있다.
이러한 변화된 이해는, 이전에는 과학자들이 자유로이 부유하는(free-floating) 형태의 세균을 연구하였기 때문에 발생한 것이다. 세균은 점액성 공동 생활을 선호하는데, 그 이유는 이것이 환경에서의 독소로부터 이들을 보호하기 때문이다. 균막 형성은 단계적인 방식으로 일어난다. 먼저, 무기 또는 유기 분자가 표면에 흡착된다. 이것은 세균이 표면에 부착할 수 있는 능력을 증가시키는 컨디셔닝 층(conditioning layer)을 생성한다. 일단 컨디셔닝 층이 형성되면, 세균 부착이 뒤따른다. 살아있거나 죽은 세포는 유사한 성향으로 표면에 부착될 것이다. 세균 부착은 섬모, 선모 및 편모에 의해 그리고 세포외 다당류에 의해 매개된다.
처음에 형성되는 경우, 컨디셔닝 층과 세균 간의 결합은 강하지 않으며 쉽게 제거할 수 있다. 그러나, 시간 경과에 따라, 이러한 결합이 강화되어 제거하기 어려워진다. 일단 균막 내에 매봉되면, 세균 세포는 세포 손상을 회복하고 균막 내에서 영양분을 대사시킬 기회를 갖는다. 균막이 계속 성장함에 따라, 세포외 다당류가 점점 더 많은 보호를 제공한다. 균막은 24시간 내에 성숙된다. 균막 발달은 1시간내에 일어날 수 있다. 8시간 후, 세균의 91% 이상이 균막내에 강하게 부착된다. 균막내에서 세균을 사멸시키는 것은 자유로이 부유하는 세균을 사멸시키는데 필요한 것보다 100배까지 더 많은 항생제를 필요로 한다. 막은 항생제가 세균에 도달하는 것을 물리적으로 방지한다. 또한, 균막에서 대부분의 세균은 잠복 상태이며, 항생제는 통상적으로 활발히 분열하는 세균만을 사멸시킨다.
고막은 동면 세균의 점액성 저장소로 덮혀 있다. 이러한 비활성 세균은 활성 감염의 증상을 야기하지는 않지만, 결국 이들은 탈피되고 자유로이 부유하는 활성 세균으로 되어 또 다른 감염을 야기한다. 이것은 이러한 환자에서 재발하는 감염 경험의 이면에 있는 중요한 인자 중의 하나이다. 데이터에서는 균막에 통합된 세균이 단일 세포보다 더 내성이 있음을 보여주고 있으며, 이것은 균막 매트릭스에 의한 물리적 보호 또는 균막에서의 세균 세포의 변화된 생리학에 의해 야기되는 것으로 여겨진다.
세균은 표면에 부착되고 균막의 형성을 개시하는 자연적인 성향을 갖는다. 균막 매트릭스는 그 사이에 수로(water channel)가 있고 다당류, 당단백질 및 단백질과 같은 세포외 중합체 및 세포가 구분되어 있는 마이크로콜로니(microcolony)의 집합이다. 당류 사이의 상이한 유형의 결합이 레반, 덱스트란, 셀룰로즈, 글리코겐 및 알기네이트를 포함한 다수의 상이한 종류의 다당류를 야기한다. 세균은 대부분의 물질의 표면에 부착되어 콜로니를 형성하는 능력을 갖는다. 부착은 종종 세포외 다당류의 생성 및 세포 형태 및 성장 속도의 변화를 초래한다. 부유성(planktonic) 세균과 비교하여, 표면에 부착되는 세균에서는 상이한 유전자가 발현된다. 그 결과, 표면-부착된 세균은 독성 화학물질 및 살생물제에 대해 증가된 내성을 나타낸다. 살생물제가 자유로이 부유하는 세균을 사멸시키는데 효과적인 것으로 판명되기는 하였지만, 이들은 균막 내의 세균을 파괴하는 데에는 효과적이지 못하다. 살생물제가 효력을 나타내기 전에 균막이 파괴될 수 있는 것이 필수적이다.
균막을 제거하는 다수의 방법들이 공지되어 있다. 균막을 제거하는데 사용되는 방법은 차아염소산염, 과산화수소, 오존, 세제 또는 산의 사용, 열의 적용, 기계적 활동의 사용 또는 초음파의 사용을 포함한다. 이들 방법의 조합이 또한 사용된다.
이러한 방법들 중 다수는 효과적이기는 하지만 신체 상에 또는 신체 내에 형성된 균막에 대해 사용하기에는 적합하지 않다. 이들 방법은 이러한 맥락에서 사용하기에는 조직에 너무 가혹하고 파괴적이다. 신체 상에 또는 신체 내에 형성된 균막을 제거하는데 안전한 방법이 요구된다.
균막을 용해시키는데 효소가 사용되어 왔지만, 신체 상에 또는 신체 내에 형성된 균막의 맥락에서는 아니었다. 세탁 세제에서, 사실상 균막일 수 있는 침착물을 제거하는데 효소가 사용된다. 콘택트 렌즈 용액은 콘택트 렌즈에서 성장할 수 있는 균막을 제거하기 위해 효소를 사용한다. 치과 분야에서, 덱스트라나제 및 뮤타나제가 치아로부터 균막인 플라크를 제거하는데 사용된다.
따라서, 신체 상에 또는 신체 내에, 특히 고막 뒤에 형성되는 균막을 제거하기 위한 개선된 방법이 요구된다. 개선된 방법은 효과적이고 안전해야 한다. 또한, 개선된 방법은 항생제 및 세균 감염에 대한 다른 치료제들과 상용성이어야 한다.
본 발명은 특히 귀에서 균막을 제거하는 활성을 갖는 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 조성물 및 방법은 외이도염 및 중이염과 같은 귀 감염, 특히 슈도모나스 아에루기노사에 의해 유발되는 귀 감염을 치료하는데 적합하다.
본 발명의 하나의 양상은
(1) 다당류에서 두 개의 단당류를 연결시키거나 당단백질에서 단백질 분자와 단당류를 연결시키는 결합의 가수분해를 촉매하는 하나 이상의 효소로서, 귀에서 균막을 분해시키기에 충분한 양의 하나 이상의 효소; 및
(2) 이도(ear canal)로 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 귀에서 균막을 제거하기 위한 조성물이다.
다당류에서 두 개의 단당류를 연결시키거나 당단백질에서 단백질 분자와 단당류를 연결시키는 결합의 가수분해를 촉매하는 하나 이상의 효소는 크실라나제, β-글루카나제, 셀룰라제, α-갈락토시다제, 글루카나제, 아밀라제, 히알루로니다제, 폴리갈락투로나제(펙티나제), 덱스트라나제, 셀로비오하이드롤라제, 풀룰라나제, 글리코실세라미다제, 글루칸 1,4-α-글루코시다제, 올리고-1,6-글루코시다제, 푸코이다나제, 글리코실세라미다제, 글리코실세라미다제, 티오글루코시다제 및 글리코펩타이드 N-글리코시다제로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 통상적으로, 효소는 크실라나제, β-글루카나제, 셀룰라제, α-갈락토시다제, 글루카나제, 아밀라제, 히알루로니다제, 폴리갈락투로나제(펙티나제), 덱스트라나제 및 셀로비오하이드롤라제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 조성물은 귀에서의 염증을 예방하거나 억제하는데 유효한 양의 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이것은 하이드로코르티손과 같은 스테로이드일 수 있다.
본 발명의 조성물은 슈도모나스 아에루기노사의 치료에 효과적인 항생제를 슈도모나스 아에루기노사에 대해 살균 작용을 발휘하는데 효과적인 양으로 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 리소자임 또는 락토페린을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 퍼옥시다제를 살균 작용을 발휘하는데 효과적인 양으로 추가로 포함할 수 있다. 적합한 퍼옥시다제는 락토퍼옥시다제이다. 본 발명의 조성물이 퍼옥시다제를 포함하는 경우, 조성물은 퍼옥시다제의 효소 작용에 의해 살균 특성을 갖는 이온으로 전환될 수 있는 하나 이상의 기질을, 살균 특성을 갖는 이온의 유효 농도가 퍼옥시다제의 촉매 작용에 의해 생성되도록 하는 양으로 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물이 퍼옥시다제를 포함하는 경우, 조성물은 옥시다제, 예를 들면, 글루코즈 옥시다제 뿐만 아니라, 옥시다제에 대한 기질, 예를 들면, 옥시다제가 글루코즈 옥시다제인 경우 글루코즈를 살균 유효량으로 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 감염을 치료하기 위해 본 발명에 따르는 조성물의 양을 귀 감염이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여 귀 감염을 치료하는 방법이다. 귀 감염은 통상적으로 외이도염 또는 중이염이며, 이는 슈도모나스 아에루기노사에 의해 야기된다. 본 발명의 방법은 슈도모나스 아에루기노사의 치료에 효과적인 항생제를 슈도모나스 아에루기노사에 대해 살균 작용을 발휘하기에 유효한 양으로 투여함을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 항생제는 조성물의 투여 경로와는 다른 경로로 투여된다. 또는, 본 발명에 따르는 조성물은 슈도모나스 아에루기노사의 치료에 효과적인 항생제를 포함할 수 있으며, 이 경우, 당해 방법은 동일한 항생제 또는 상이한 항생제를 상이한 경로로 투여함을 추가로 포함할 수 있다.
항생제는 귀 감염에 대한 일차적인 치료제이지만, 앞서 논의한 바와 같이, 자유로이 부유하는 세균만을 사멸시킨다. 항생제가 균막에 매봉된 세균을 사멸시키는 것은, 불가능한 것은 아니지만, 어렵다.
균막-용해 효소 시스템을 먼저 귀에 적용하거나 항생제와 함께 적용함으로써 항생제가 훨씬 더 효과적으로 된다.
일반적으로, 본 발명에 따르는 방법에서 사용하기에 적합한 균막-용해 효소는 다당류에서 두 개의 단당류를 연결시키거나 당단백질에서 단당류와 단백질 분자를 연결시키는 결합의 가수분해를 촉매하는 효소이다. 이러한 효소를 본원에서는 "글리코시드 결합-가수분해 효소"라고 한다.
본 발명에 따르는 조성물 및 방법에서 사용하기에 적합한 균막-용해 효소는 크실라나제, β-글루카나제, 셀룰라제, α-갈락토시다제, 글루카나제, 아밀라제, 히알루로니다제, 폴리갈락투로나제(펙티나제), 덱스트라나제 및 셀로비오하이드롤라제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 풀룰라나제, 글리코실세라미다제, 글루칸 1,4-α-글루코시다제, 올리고-1,6-글루코시다제, 푸코이다나제, 글리코실세라미다제, 글리코실세라미다제, 티오글루코시다제 및 글리코펩타이드 N-글리코시다제 뿐만 아니라 기타의 효소를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 다당류에서 두 개의 단당류를 연결시키거나 당단백질에서 단당류와 단백질 분자를 연결시키는 결합을 용해시킬 수 있는 다른 가수분해 효소가 또한 사용될 수 있다.
크실라나제(EC 3.2.1.8), 보다 정확하게는, 엔도-1,4-β-크실라나제는 직쇄 다당류 β-1,4-크실란을 단당류 크실로스로 분해하는 효소의 종류에 붙여지는 명칭이다. 크실라나제는 크실란에서의 1,4-β-D-크실로시드 결합의 엔도가수분해(endohydrolysis)를 촉매한다. 크실라나제는 써모마이세스 라누기노수스(Thermomyces lanuginosus)를 포함한 다수의 미생물에 의해 생성된다. 크실라나제에 대한 정보는 http://www.brenda.uni-koeln.de/php/result flat.php4?ecno=3.2.1.8에서 이용 가능하다.
β-글루카나제(EC 3.2.1.6), 보다 정확하게는, 엔도-1,3(4)-β-글루카나제는, 환원 그룹이 가수분해시키고자 하는 결합에 포함되어 있는 D-글루코즈 잔기가 자체로 C-3에서 치환되는 경우에 β-D-글루칸에서 1,3- 또는 1,4-결합의 엔도가수분해를 촉매하는 효소이다. β-글루카나제의 다수의 공급원, 특히, 식물 및 진균류로부터의 공급원이 공지되어 있으며, 예를 들면, 칸디다 우틸리스(Candida utilis) 및 사카로마이세스 세레비시에(Saccharomyces cerevisiae)가 있다. β-글루카나제에 대한 정보는 http://www.brenda.uni-koeln.de/php/result flat.php4?ecno=3.2.1.6에서 이용 가능하다.
셀룰라제(EC 3.2.1.4)는 셀룰로즈, 리케닌 및 곡물 β-D-글루칸에서 1,4-β-D-글루코시드 결합의 엔도가수분해를 촉매하는 효소이다. 셀룰라제의 공급원은 아스퍼길러스 니거(Aspergillus niger), 클로스트리듐 써모셀룸(Clostridium thermocellum) 및 셀룰로모나스 피미(Cellulomonas fimi)를 포함한다. 셀룰라제에 대한 정보는 http://www.brenda.uni-koeln.de/php/result flat.php4?ecno=3.2.1.4에서 이용 가능하다.
α-갈락토시다제(EC 3.2.1.22)는 갈락토즈 올리고당, 갈락토만난 및 갈락토하이드롤라제를 포함한 α-D-갈락토시드에서 말단 비환원 알파-D-갈락토즈 잔기의 가수분해를 촉매하는 효소이다. α-갈락토시다제의 공급원은 에이.니거(A. niger), 이.콜라이(E. coli), 글리신 맥스(Glycine max)(대두) 및 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum)을 포함한다. α-갈락토시다제에 대한 정보는 http://www.brenda.uni-koeln.de/php/result flat.php4?ecno=3.2.1.22에서 이용 가능하다.
글루카나제 또는 1,3-β-D-글루코시다제(EC 3.2.1.39)는 1,3-β-D-글루칸에서 1,3-β-D-글루코시드 결합의 가수분해를 촉매하는 효소이다. 글루카나제의 공급원은 아라비돕시스 탈리아나(Arabidopsis thaliana), 씨.써모셀룸(C. thermocellum), 호르데움 불가레(Hordeum vulgare) 및 오리자 사티바(Oryza sativa)를 포함한다. 글루카나제에 대한 정보는 http://www,brenda.uni-koeln.de/php/result flat.php4?ecno=3.2.1.39에서 이용 가능하다.
아밀라제, 보다 정확하게는 α-아밀라제(EC 3.2.1.1) 또는 β-아밀라제(EC 3.2.1.2)는 전분의 성분인 아밀로즈를 가수분해시키는 효소의 종류이다. 효소 α-아밀라제는 3개 이상의 1,4-α-연결된 D-글루코즈 단위를 함유하는 다당류에서 1,4-α-D-글루코시드 결합의 엔도가수분해를 촉매한다. α-아밀라제의 공급원은 에이.니거, 아스퍼길러스 오리자에(Aspergillus oryzae), 바실러스 리체니포르미스(Bacillus licheniformis) 및 바실러스 스테아로써모필러스(Bacillus stearothermophilus)를 포함한다. 효소 β-아밀라제는 쇄의 비환원 말단으로부터 연속 말토즈 단위를 제거하도록 다당류에서 1,4-β-D-글루코시드 결합의 가수분해를 촉매한다. β-아밀라제의 공급원은 호르데움 불가레 및 바실러스 세레우스(Bacillus cereus)를 포함한다. α-아밀라제에 대한 정보는 http://www.brenda.uni-koeln.de/php/resuit flat.php4?ecno=3.2.1.1에서 이용 가능하다. β-아밀라제에 대한 정보는 http://www.brenda.uni-koeln.de/php/result flat.php4?ecno=3.2.1.2에서 이용 가능하다.
히알루로니다제, 보다 정확하게는 히알루로네이트 리아제(EC 4.2.2.1)는 β-D-GalNAc-(1-4)-β-D-GlcA 결합에서 히알루로네이트 쇄의 절단을 촉매하여, 궁극적으로 다당류를 3-(4-데옥시-β-D-글루크-4-에누로노실)-N-아세틸-D-글루코사민으로 분해시킨다. 히알루로니다제의 공급원은 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 스트렙토마이세스 그리세우스(Streptomyces griseus)를 포함한다. 히알루로니다제에 대한 정보는 http://www.brenda.uni-koeln.de/php/result flat.php4?ecno=4.2.2.1에서 이용 가능하다.
폴리갈락투로나제는 펙티나제로도 공지되어 있으며, 이의 계통명(systematic name)은 폴리(1,4-α-D-갈락투로니드) 글리카노하이드롤라제(EC 3.2.1.15)이며, 이는 펙테이트 및 다른 갈락투로난에서 1,4-α-D-갈락토시두론 결합의 가수분해를 촉매한다. 폴리갈락투로나제의 공급원은 에이.니거 및 지.맥스(G. max)를 포함한다. 폴리갈락투로나제에 대한 정보는 http://www.brenda.uni-koeln.de/php/result flat.php4?ecno=3.2.1.15에서 이용 가능하다. 펙티나제의 적합한 제제가 펙티넥스 울트라(Pectinex Ultra) SPLTM로서 노보 노르디스크(Novo Nordisk)에 의해 판매되고 있다.
덱스트라나제는 계통명이 1,6-α-D-글루칸 6-글루카노하이드롤라제이며, 덱스트란에서 1,6-α-D-글루코시드 결합의 엔도가수분해를 촉매한다. 덱스트라나제의 공급원은 페니실룸 푸니쿨로숨(Penicillum funiculosum) 및 아베나 사티바(Avena sativa)를 포함한다. 덱스트라나제에 대한 정보는 http://www.brenda.uni-koeln.de/php/result flat.php4?ecno=3.2.1.11에서 이용 가능하다.
셀로비오하이드롤라제는 셀룰라제로도 공지되어 있으며, 계통명이 1,4-(1,3;1,4)-β-D-글루칸 4-글루카노하이드롤라제(EC 3.2.1.4)이고, 셀룰로즈, 리케닌 및 곡물 β-D-글루칸에서 1,4-β-D-글루코시드 결합의 엔도가수분해를 촉매한다. 셀로비오하이드롤라제의 공급원은 에이.니거 및 클로스트리듐 셀룰롤리티쿰(Clostridium cellulolyticum)을 포함한다. 셀로비오하이드롤라제에 대한 정보는 http://www.brenda.uni-koeln.de/php/resuit flat.pbp4?ecrto=3.2.1.4에서 이용 가능하다.
이러한 효소들 중의 하나 이상이 이도로 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명에 따르는 조성물에 포함된다. 따라서, 본 발명의 하나의 양태는
(1) 다당류에서 두 개의 단당류를 연결시키거나 당단백질에서 단백질 분자와 단당류를 연결시키는 결합의 가수분해를 촉매하는 하나 이상의 효소로서, 귀에서 균막을 분해시키기에 충분한 양의 하나 이상의 효소; 및
(2) 이도로 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 귀에서 균막을 제거하기 위한 조성물이다.
이도로 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 완충제, 조성물의 점도를 조절하는 성분, 방부제 및 당업계에 공지된 바와 같은 기타의 통상적인 성분을 포함할 수 있다. 조성물에 포함되는 특정 성분의 예가 아래에 제형 1 내지 제형 23에 제공되어 있다.
통상적으로, 본 발명에 따르는 조성물에서, 이도로 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 프로필렌 글리콜을 포함한다. 바람직하게는, 이도로 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤을 포함한다. 또 다른 바람직한 대안에서, 이도로 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 트리프로필렌 글리콜을 포함한다.
본 발명에 따르는 조성물은 귀에서 염증을 예방하거나 억제하는데 유효한 양의 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 성분은 하이드로코르티손, 베클로메타손, 부데노시드, 시클레소니드, 플루니솔리드, 플루티카손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 스테로이드, 및 이의 염, 용매화물, 유사체, 동종체(congener), 등배전자(bioisostere), 가수분해물, 대사산물, 전구체 및 프로드럭과 같지만 이에 제한되지 않는 스테로이드이다. 바람직한 스테로이드는 하이드로코르티손이다.
본 발명에 따르는 조성물은 슈도모나스 아에루기노사의 치료에 효과적인 항생제를 슈도모나스 아에루기노사에 대해 살균 작용을 발휘하는데 효과적인 양으로 추가로 포함할 수 있다. 본 발명에 따르는 조성물에 포함되는 항생제는, 예를 들면, 아미카신; 티카르실린, 피페라실린, 메즐로실린 또는 아즐로실린과 같지만 이에 제한되지 않는 광역 페니실린; 세프타지딤; 세페핌; 시프로플록사신; 토브라마이신; 아즈트레오남; 이미페넴; 또는 메로페넴일 수 있다. 또는, 앞서 열거한 바와 같은 항생제와 같은 항생제는 균막에서 세균의 사멸을 촉진하기 위해 별도로 투여될 수 있다. 별도로 투여되는 경우, 항생제는 국소 투여 또는 전신 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물은 리소자임, 락토페린 및 퍼옥시다제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 살균 효소를 살균 작용을 발휘하기에 충분한 양으로 추가로 포함할 수 있다. 통상적으로, 퍼옥시다제는 락토퍼옥시다제, 미엘로퍼옥시다제, 양고추냉이(horseradish) 퍼옥시다제, 호산구 퍼옥시다제 및 글루타티온 퍼옥시다제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 퍼옥시다제는 락토퍼옥시다제 및 미엘로퍼옥시다제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 퍼옥시다제는 락토퍼옥시다제이다. 락토퍼옥시다제는, 하나의 상업적 양태에서, 우유로부터 유도된 동결건조 분말인 당단백질이다. 이러한 상업적 퍼옥시다제는 80 IU/mg의 활성과 L-티로신 요오드화에 대해 93,000의 계획된 분자량을 갖는다. 락토퍼옥시다제에 대해 보고된 물리화학적 특성은 78,000의 분자량, 아미노산 조성을 반영하는 0.74의 부분 비용적(partial specific volume) 및 락토퍼옥시다제 1몰당 헴 1.0몰의 존재를 포함한다.
본 발명의 조성물이 퍼옥시다제 효소, 예를 들면, 락토퍼옥시다제, 미엘로퍼옥시다제, 양고추냉이 퍼옥시다제 및 호산구 퍼옥시다제 또는 글루타티온 퍼옥시다제를 포함하는 경우, 조성물은 퍼옥시다제 효소의 효소 작용에 의해 살균 특성을 갖는 이온으로 전환될 수 있는 하나 이상의 기질을 추가로 포함할 수 있다. 기질은 살균 특성을 갖는 이온의 유효 농도가 퍼옥시다제 효소의 촉매 작용에 의해 생성되도록 하는 양으로 존재한다. 적합한 기질은 음이온의 알칼리 금속염, 예를 들면, 티오시아네이트, 요오데이트 또는 클로레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알칼리 금속염은 통상적으로 나트륨염 또는 칼륨염이지만, 리튬 또는 세슘과 같은 다른 알칼리 금속염이 대안적으로 사용될 수 있다. 퍼옥시다제 효소는 티오시아네이트가 하이포티오시아나이트(-OSCN), 산소 분자(O2) 및 물로 전환되는 것을 촉매한다. 퍼옥시다제 효소는 유사하게 요오데이트 또는 클로레이트가 하이포요오다이트 또는 하이포클로라이트로 전환되는 것을 촉매한다. 이러한 음이온은 살균 활성을 갖는다.
퍼옥시다제를 포함하는 본 발명에 따르는 또 다른 조성물에서, 카탈라제 억제제가 추가로 포함된다. 퍼옥시다제 효소의 유효성은 다수의 조직에 존재하는 카탈라제의 존재에 의해 영향을 받을 수 있다. 카탈라제는 과산화수소에 대해 퍼옥시다제와 경쟁한다. 카탈라제의 존재를 통한 과산화수소의 손실을 감소시키기 위해, 카탈라제에 특이적인 유효량의 효소적 억제제가 유리하게는 본 발명에 따르는 조성물에 혼입될 수 있다. 카탈라제에 특이적인 적합한 효소적 억제제는 아스코르브산 염, 예를 들면, 나트륨 아스코르베이트, 칼륨 아스코르베이트, 칼슘 아스코르베이트, 아스코르빌 팔미테이트 또는 이의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 본 발명에 따르는 조성물에 포함될 수 있다. 본 발명에 따르는 조성물 중의 아스코르브산 염의 유효 농도는 조성물 g당 약 1 x 10~6 내지 약 1 x 10~4 밀리몰이다. 황산제1철, 염화제1철 또는 요오드화제1철과 같은 철염이 또한 카탈라제 억제제로서의 역할로 아스코르브산 염에 대한 증강제(potentiator)로서 본 발명에 따르는 조성물에 혼입될 수 있다. 특히 바람직한 철염은 황산제1철이다.
퍼옥시다제 효소, 및 퍼옥시다제 효소의 효소 작용에 의해 살균 특성을 갖는 이온으로 전환될 수 있는 하나 이상의 기질을 포함하는 본 발명에 따르는 조성물은 또한 유리하게는, 산화된 음이온성 살생물제의 생성 또는 축적을 증가시키기 위해 아미노헥소스를 사용하여 제형화될 수 있으며, 여기서, 아미노헥소스의 양은 산화된 음이온성 살생물제의 생성 또는 축적을 증가시키기에 유효한 양이다. 통상적으로, 아미노헥소스는 아미노글루코즈이지만, 아미노갈락토즈와 같은 다른 아미노헥소스가 대안적으로 사용될 수 있다. 통상적으로, 아미노글루코즈는 글루코사민, N-아세틸글루코사민 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 아미노글루코즈는 통상적으로 조성물 g당 약 0.0001 내지 약 0.002 밀리몰의 농도로 조성물에 존재한다. 바람직하게는, 아미노글루코즈는 조성물 g당 약 0.0003 내지 약 0.001 밀리몰의 농도로 조성물에 존재한다.
퍼옥시다제를 포함하는 본 발명에 따르는 조성물은 살균 유효량의 옥시다제 및 임의로, 살균 유효량의 옥시다제에 대한 기질을 추가로 포함할 수 있다. 옥시다제는 기질을 산화시키고 과산화수소를 생성하며, 이후에 과산화수소는 존재하는 경우 퍼옥시다제에 의해 기질로서 사용된다. 옥시다제의 사용은 퍼옥시다제도 존재하는 경우에만 필요하다.
옥시도리덕타제 효소는 통상적으로 글루코즈 옥시다제, 갈락토즈 옥시다제, 우레이트 옥시다제, 콜린 옥시다제, D-아미노산 옥시다제, D-글루타메이트 옥시다제, 글리신 옥시다제, 글리콜산 옥시다제, L-소르보스 옥시다제, 알콜 옥시다제 및 아민 옥시다제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본원에 참고로 인용된 쉴러 등(Schiller et al.)의 미국 특허 제4,340,448호에 기재된 바와 같은, 니트로에탄 옥시다제, D-아스파르테이트 옥시다제, L-아미노산 옥시다제, 피리독사민 포스페이트 옥시다제, 에탄올아민 옥시다제, 피루베이트 옥시다제, 옥살레이트 옥시다제, 헥소스 옥시다제, 콜레스테롤 옥시다제, 아릴 알콜 옥시다제, 피리독신 4-옥시다제, 데하이드로오로테이트 옥시다제, 라토스테롤 옥시다제, 사르코신 옥시다제, N-메틸아미노산 옥시다제, N6-메틸리신 옥시다제, 6-하이드록시-L-니코틴 옥시다제, 6-하이드록시-D-니코틴 옥시다제, 3-하이드록시안트라닐레이트 옥시다제, 알데히드 옥시다제 및 크산틴 옥시다제와 같은 다른 효소가 대안적으로 사용될 수 있다.
이러한 효소에 있어서, 글루코즈 옥시다제는 β-D-글루코즈, 물 및 산소의 반응을 촉매하여 과산화수소와 글루콘산을 생성한다. 갈락토즈 옥시다제는 D-갈락토즈와 산소의 반응을 촉매하여 과산화수소 및 D-갈락토-헥소디알도스를 생성한다. 우레이트 옥시다제는 요산, 물 및 산소의 반응을 촉매하여 과산화수소, 알란토인 및 이산화탄소를 생성한다. 콜린 옥시다제는 콜린과 산소의 반응을 촉매하여 과산화수소 및 베타인 알데히드를 생성한다. D-아미노산 옥시다제는 D-아미노산, 예를 들면, D-프롤린, D-메티오닌, D-이소류신, D-알라닌, D-발린 또는 D-페닐알라닌과 물 및 산소와의 반응을 촉매하여 과산화수소, 암모니아, 및 산화되는 D-아미노산에 상응하는 α-케토산을 생성한다. D-글루타메이트 옥시다제는 D-글루탐산, 물 및 산소의 반응을 촉매하여 과산화수소, 암모니아 및 2-케토글루타레이트를 생성한다. 글리신 옥시다제는 글리신, 물 및 산소의 반응을 촉매하여 과산화수소, 암모니아 및 글리옥실산을 생성한다. 글리콜산 옥시다제(2-하이드록시산 옥시다제로도 공지됨)는 글리콜산과 산소의 반응을 촉매하여 2-케토아세트산 및 과산화수소를 생성한다. L-소르보스 옥시다제는 L-소르보스와 산소의 반응을 촉매하여 5-데하이드로-D-프럭토즈 및 과산화수소를 생성한다. 알콜 옥시다제는 저급 1차 알콜 또는 불포화 알콜과 산소의 반응을 촉매하여 상응하는 알데히드 및 과산화수소를 생성한다. 아민 옥시다제는 아민, 통상적으로 1급 아민이지만 몇몇 경우에는 2급 또는 3급 아민, 물 및 산소의 반응을 촉매하여 상응하는 알데히드, 암모니아 및 과산화수소를 생성한다. 예시적인 반응에서, 글루코즈 옥시다제는 외이(outer ear)에 적용하는 동안 β-D-글루코즈, 물 및 산소의 반응을 촉매하여 과산화수소 및 글루콘산을 생성한다.
본 발명에 따르는 조성물에서 사용하기에 적합한 다수의 바람직한 옥시다제의 특성이 공지되어 있다. 예를 들면, 아스퍼길러스 니거로부터의 글루코즈 옥시다제는 150,000의 분자량을 갖는 것으로 확인되었다(문헌 참조; Pazur et al. (1965)). 상기 효소는 산화환원 조효소인 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드(FAD) 분자 2개를 함유하는 당단백질이다. 아미노산 조성이 확인되었다. 효소의 등전점은 4.2이다. 효소의 최적 pH는 5.5이며, 4 내지 7의 광범위한 pH 범위를 갖는다. 효소의 억제제는 1가 은 이온 및 2가 수은 및 구리 이온을 포함한다.
닥틸륨 덴드로이데스(Dactylium dendroides)로부터의 갈락토즈 옥시다제는 42,000의 분자량을 갖는다. 이것은 1몰당 1그램의 구리 원자를 함유하는 메탈로엔자임이다. 아미노산 조성이 확인되었다. 효소의 최적 pH는 7이다.
돼지 간 또는 소 간으로부터의 우레이트 옥시다제(우리카제)는 100,000의 분자량을 갖는다. 이것은 1몰당 1그램의 구리 원자를 함유하는 메탈로엔자임이다. 효소의 등전점은 6.3이다. 효소의 최적 pH는 9이다.
돼지 신장으로부터의 D-아미노산 옥시다제는 90,000의 분자량을 갖는다. 효소는 2분자의 플라빈 아데닌 디뉴클레오타이드를 함유하는 당단백질이다. 효소의 최적 pH는 9.1이다. 특정 중금속이 효소의 억제제이다.
산화성 기질은 통상적으로 액체 ml당 약 0.015밀리몰 내지 조성물 g당 약 0.6밀리몰의 농도로 조성물에 존재한다. 바람직하게는, 산화성 기질은 조성물 g당 약 0.025 내지 약 0.1밀리몰의 농도로 조성물에 존재한다. 산소 수용체로서 작용하는 염은 통상적으로 조성물 g당 약 0.0001 내지 약 0.01밀리몰의 농도로 조성물에 존재한다. 산소 수용체로서 작용하는 염은 바람직하게는 조성물 g당 약 0.001 내지 약 0.006밀리몰의 농도로 조성물에 존재한다.
통상적으로, 옥시도리덕타제 효소는 조성물 g당 약 0.5 IU 내지 약 500 IU의 농도로 조성물에 존재한다. 바람직하게는, 옥시도리덕타제 효소는 조성물 g당 약 10 IU 내지 약 40 IU의 농도로 조성물에 존재한다. 옥시도리덕타제 효소는, 경우에 따라, g당 또는 ml당 기준으로 농도를 국제 단위로 명시한 라벨을 갖는 건조 또는 액체 형태로 제공된다.
특히 바람직한 옥시다제는 글루코즈 옥시다제이다. 글루코즈 옥시다제가 본 발명에 따르는 조성물에 포함되는 경우, 조성물에 포함되는, 글루코즈 옥시다제에 대한 바람직한 기질은 β-D-글루코즈이다. 또 다른 옥시다제 효소가 사용되는 경우, 적합한 기질은 앞서 기재되어 있다.
특히, 글리코시드 결합-가수분해 효소 및, 존재하는 경우, 퍼옥시다제의 다음과 같은 배합물이 본 발명에 따르는 조성물에 사용될 수 있다: (1) 글리코시드 결합-가수분해 효소로서의 펙티나제; (2) 글리코시드 결합-가수분해 효소로서의 덱스트라나제 및 펙티나제; (3) 글리코시드 결합-가수분해 효소로서의 덱스트라나제 및 펙티나제 + 퍼옥시다제로서의 락토퍼옥시다제; (4) 글리코시드 결합-가수분해 효소로서의 펙티나제 + 퍼옥시다제로서의 락토퍼옥시다제; (5) 글리코시드 결합-가수분해 효소로서의 덱스트라나제 및 크실라나제; (6) 글리코시드 결합-가수분해 효소로서의 α-갈락토시다제 및 아밀라제; (7) 글리코시드 결합-가수분해 효소로서의 펙티나제 및 아밀라제 + 퍼옥시다제로서의 락토퍼옥시다제; (8) 글리코시드 결합-가수분해 효소로서의 덱스트라나제, 펙티나제 및 β-D-글루코시다제 + 퍼옥시다제로서의 락토퍼옥시다제; (9) 글리코시드 결합-가수분해 효소로서의 덱스트라나제, 펙티나제 및 셀룰라제 + 퍼옥시다제로서의 락토퍼옥시다제; 및 (10) 글리코시드 결합-가수분해 효소로서의 덱스트라나제, 펙티나제, 셀룰라제, 아밀라제 및 크실라나제 + 퍼옥시다제로서의 락토퍼옥시다제. 다른 배합물도 가능하다. 이러한 배합물을 리소자임 및/또는 락토페린과 배합할 수 있다. 또한, 앞서 나타낸 바와 같이, β-D-글루코즈와 같은 옥시다제에 대한 기질과 글루코즈 옥시다제 또는 기타의 옥시다제가 과산화물의 공급원으로서 포함될 수 있다.
착색제, 킬레이트제, 보존제 및 안정제를 포함하여, 약제 분야에서 일반적으로 공지된 기타의 성분들이 본 발명에 따르는 조성물에 혼입될 수 있으며, 단, 이러한 추가 성분들은 본 발명에 따르는 조성물의 활성을 좌우하는 가수분해 및 산화-환원 반응을 억제하지 않아야 한다.
본 발명의 조성물은 가공 동안 및 포장시 효소 작용을 억제하는 효소 고정화 점도를 갖는 조성물을 제공하기 위한 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직한증점제는 하이드록시프로필셀룰로즈(Klucel)이다. 기타의 증점제가 당업계에 공지되어 있으며, 대안적으로 사용될 수 있다. 이러한 증점제는 하이드록시메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈(PVP), PVM, PVM/MA 공중합체, 크산탄 검 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 조성물은 수성 또는 비-수성일 수 있다. 조성물이 수성인 경우, 물의 농도(w/w)는 통상적으로 약 0.150% 내지 약 5.441%이다. 그러나, 조성물은 실질적으로 수분 함량이 없는 비-수성 조성물일 수 있다.
하나의 대안에서, 본 발명의 조성물은 약 35% 내지 약 75%의 탄화수소를 포함한다. 통상적으로, 탄화수소는 이소프레노이드 또는 이소프레노이드의 유도체이다. 탄화수소가 이소프레노이드 또는 이소프레노이드의 유도체인 경우, 바람직하게는 탄화수소는 4개 내지 6개의 이소프렌 단위를 갖는다. 보다 바람직하게는, 탄화수소는 6개의 이소프렌 단위를 갖는다. 특히 적합한 탄화수소는 스쿠알렌이다. 다른 탄화수소가 사용될 수 있다.
하나의 바람직한 대안에서, 본 발명의 조성물은 중이염을 치료하도록 제형화된다. 본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 및 유사 용어는 중이염 또는 기타의 질환 또는 상태에 대한 치유를 의미하는 것이 아니라; 오히려, 당해 용어는 세균 수 또는 생존력의 감소, 열 감소, 통증 감소, 청력 손실 감소, 체액 삼출물 감소, 환자가 겪는 주관적인 행복(well-being)의 개선 또는 기타의 임상적으로 감지할 수 있는 개선을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 치료되는 질환 또는 상태에서의 임상적으로 감지할 수 있는 개선을 나타내는데 사용된다.
또 다른 바람직한 대안에서, 본 발명의 조성물은 외이도염을 치료하도록 제형화된다.
또 다른 바람직한 대안에서, 본 발명의 조성물은 슈도모나스 아에루기노사에 의한 감염을 치료하도록 제형화된다.
본 발명에 따르는 조성물의 물리적 형태는, 정확한 조성 및 선택된 투여방법 뿐만 아니라 투여 부위 및 조성물이 중이염 또는 외이도염을 치료하기 위한 것인지의 여부에 따라, 예를 들면, 용액, 겔, 크림 또는 고체일 수 있다. 용액이 겔인 경우, 겔의 점도는 약제학적 조성물에 대한 겔 조성물의 일반적인 원리에 따른 사용자에 의한 효율적인 적용을 제공하도록 선택될 수 있다. 특정 조성물에서 사용되는 특정 겔 형성제(들) 및 이의 농도는 당업계의 통상의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물은 겔 형성 성분, 친유성 성분, 왁스, 피부 진정 성분(skin soothing component), 유화제 성분, 벌크 부가 성분(bulk adding component), 검 성분, 또는 이도에 적용하고자 하는 약제학적 조성물에서 일반적으로 사용되는 것과 같은 기타의 성분, 예를 들면, 안정제, 완충제, 착색제, 향 또는 보존제와 같지만 이에 제한되지 않는 추가의 성분을 포함할 수 있다. 특히, 본 발명에 따르는 조성물은 다음의 성분들 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: (1) 벤질 알콜; (2) 글리세롤; (3) 디프로필렌 글리콜; (4) 트리프로필렌 글리콜; (5) 크산탄 검; (6) PEG-20 아몬드 글리세라이드; (7) 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 라우레이트 및 이소프로필 스테아레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 장쇄 지방산의 이소프로필 에스테르, 바람직하게는 이소프로필 미리스테이트; (8) 알로에 베라; (9) 나트륨 폴리아크릴레이트/폴리아크릴산; (10) 밀납; (11) PEG-40 스테아레이트; (12) 폴리에틸렌 글리콜; 및 (13) 폴라왁스(Polawax).
본 발명에 따르는 조성물은 액체, 겔, 크림 또는 좌제의 제조를 위해 지용성 성분 및 수용성 성분을 블렌딩하기 위해 화장품 분야 및 일반의약품 및 처방 약물 조성물 분야에서 통상적인 기술을 포함한 당업계에 공지된 기술에 의해 제형화될 수 있다. 이러한 혼합 기술은 수동식 및 기계식 혼합 둘 다를 포함하며, 균질화 혼합 및 스윕 혼합(sweep mixing)을 포함한다. 사용되는 혼합 기술은 혼합하고자 하는 성분의 점도 및 이들 성분의 용적 뿐만 아니라 지용성 및 수용성 성분의 상대적인 비율, 물의 비율 및 목적하는 조성물의 최종 물리적 형태와 같은 변수들을 기초로 하여 당업계의 통상의 숙련자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명에 따르는 조성물의 특정 양태는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
제형 1은 효소 펙티나제를 포함하는 수성 조성물이다. 당해 제형에서, %는 (w/w) 측면에서 제공된다.
통상적으로, 제형 1은 다음을 포함한다:
(1) 약 12.33% 내지 약 18.49%의 글리세롤;
(2) 약 71.661% 내지 약 83.986%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.352% 내지 약 0.528%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 2.405% 내지 약 3.607%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.0072% 내지 약 0.0108%의 펙티나제; 및
(6) 약 0.92% 내지 약 1.38%의 물.
바람직하게는, 제형 1은 다음을 포함한다:
(1) 약 15.41%의 글리세롤;
(2) 약 79.623%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.440%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 3.006%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.009%의 펙티나제; 및
(6) 약 1.150%의 물.
제형 2는 효소 펙티나제 및 소염제로서의 하이드로코르티손을 포함하는 수성 조성물이다.
통상적으로, 제형 2는 다음을 포함한다:
(1) 약 28.328% 내지 약 42.492%의 글리세롤;
(2) 약 52.761% 내지 약 64.485%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 1.152% 내지 약 1.728%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 2.405% 내지 약 3.607%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.80% 내지 약 1.20%의 하이드로코르티손;
(6) 약 0.008% 내지 약 0.012%의 펙티나제; 및
(7) 약 0.80% 내지 약 1.20%의 물.
바람직하게는, 제형 2는 다음을 포함한다:
(1) 약 35.410%의 글리세롤;
(2) 약 58.623%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 1.440%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 3.006%의 벤질 알콜;
(5) 약 1.00%의 하이드로코르티손;
(6) 약 0.010%의 펙티나제; 및
(7) 약 1.00%의 물.
제형 3은 2개의 효소 덱스트라나제 및 펙티나제를 포함하는 수성 조성물이다.
통상적으로, 제형 3은 다음을 포함한다:
(1) 약 24.328% 내지 약 36.492%의 글리세롤;
(2) 약 57.261% 내지 약 69.985%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 1.152% 내지 약 1.728%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 2.405% 내지 약 3.607%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.008% 내지 약 0.012%의 덱스트라나제;
(6) 약 0.008% 내지 약 0.012%의 펙티나제; 및
(7) 약 1.201% 내지 약 1.801%의 물.
바람직하게는, 제형 3은 다음을 포함한다:
(1) 약 30.410%의 글리세롤;
(2) 약 63.623% 프로필렌 글리콜;
(3) 약 1.440%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 3.006%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.010%의 덱스트라나제;
(6) 약 0.010%의 펙티나제; 및
(7) 약 1.501%의 물.
제형 4는 덱스트라나제와 증점제로서의 하이드록시프로필셀룰로즈를 포함하는 수성 조성물이다.
통상적으로, 제형 4는 다음을 포함한다:
(1) 약 16.328% 내지 약 24.492%의 글리세롤;
(2) 약 63.561% 내지 약 76.506%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.40% 내지 약 0.60%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 2.405% 내지 약 3.607%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.008% 내지 약 0.012%의 덱스트라나제; 및
(6) 약 4.353% 내지 약 6.529%의 물.
바람직하게는, 제형 4는 다음을 포함한다:
(1) 약 20.410%의 글리세롤;
(2) 약 70.623%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.50%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 3.006%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.010%의 덱스트라나제; 및
(6) 약 5.441%의 물.
제형 5는 덱스트라나제 및 펙티나제를 포함하고, 과산화수소의 공급원으로서 락토퍼옥시다제를 추가로 포함하는 수성 조성물이다. 제형 5는 하이드록시프로필셀룰로즈를 추가로 포함한다.
통상적으로, 제형 5는 다음을 포함한다:
(1) 약 16.328% 내지 약 24.492%의 글리세롤;
(2) 약 63.561% 내지 약 76.490%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.40% 내지 약 0.60%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 2.405% 내지 약 3.607%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.008% 내지 약 0.012%의 덱스트라나제;
(6) 약 0.008% 내지 약 0.012%의 락토퍼옥시다제;
(7) 약 0.008% 내지 약 0.012%의 펙티나제; 및
(8) 약 4.353% 내지 약 6.529%의 물.
바람직하게는, 제형 5는 다음을 포함한다:
(1) 약 20.410%의 글리세롤;
(2) 약 70.623%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.50%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 3.006%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.010%의 덱스트라나제;
(6) 약 0.010%의 락토퍼옥시다제;
(7) 약 0.010%의 펙티나제; 및
(8) 약 5.441%의 물.
제형 6은 덱스트라나제 및 펙티나제를 포함하고, 리소자임 및 락토페린을 추가로 포함하는 수성 조성물이다. 제형 6은 하이드록시프로필셀룰로즈를 추가로 포함한다.
통상적으로, 제형 6은 다음을 포함한다:
(1) 약 20.328% 내지 약 30.492%의 글리세롤;
(2) 약 59.061% 내지 약 72.185%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.40% 내지 약 0.60%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 2.405% 내지 약 3.607%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.008% 내지 약 0.012%의 리소자임;
(6) 약 0.008% 내지 약 0.012%의 락토페린;
(7) 약 0.008% 내지 약 0.012%의 락토퍼옥시다제;
(8) 약 0.008% 내지 약 0.012%의 펙티나제; 및
(9) 약 4.353% 내지 약 6.529%의 물.
바람직하게는, 제형 6은 다음을 포함한다:
(1) 약 25.410%의 글리세롤;
(2) 약 65.523%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.50%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 3.006%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.010%의 리소자임;
(6) 약 0.010%의 락토페린;
(7) 약 0.010%의 락토퍼옥시다제;
(8) 약 0.010%의 펙티나제; 및
(9) 약 5.441%의 물.
제형 7은 덱스트라나제, 락토퍼옥시다제 및 펙티나제를 포함하는 수성 조성물이다. 제형 7은 벤질 알콜을 생략한다.
통상적으로, 제형 7은 다음을 포함한다:
(1) 약 16.830% 내지 약 25.246%의 글리세롤;
(2) 약 65.518% 내지 약 78.248%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.412% 내지 약 0.618%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 0.00824% 내지 약 0.0124%의 덱스트라나제;
(5) 약 0.00824% 내지 약 0.0124%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0,00824% 내지 약 0.0124%의 펙티나제; 및
(7) 약 4.486% 내지 약 6.730%의 물.
바람직하게는, 제형 7은 다음을 포함한다:
(1) 약 21.038%의 글리세롤;
(2) 약 72.798%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.515%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 0.0103%의 덱스트라나제;
(5) 약 0.0103%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.0103%의 펙티나제; 및
(7) 약 5.608%의 물.
제형 8은 덱스트라나제, 락토퍼옥시다제 및 펙티나제를 포함하고, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 트리프로필렌 글리콜을 포함하는 수성 조성물이다. 제형 8은 벤질 알콜을 생략한다.
통상적으로, 제형 8은 다음을 포함한다:
(1) 약 25.201% 내지 약 37.813%의 글리세롤;
(2) 약 47.114% 내지 약 57.584%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 8.375% 내지 약 12.563%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 덱스트라나제;
(5) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 펙티나제; 및
(7) 약 4.510% 내지 약 6.766%의 물.
바람직하게는, 제형 8은 다음을 포함한다:
(1) 약 31.511%의 글리세롤;
(2) 약 52.349%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 10.469%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 0.0104%의 덱스트라나제;
(5) 약 0.0104%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.0104%의 펙티나제; 및
(7) 약 5.638%의 물.
제형 9는 덱스트라나제 및 크실라나제를 포함하고 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 트리프로필렌 글리콜을 포함하는 수성 조성물이다. 제형 9는 벤질 알콜을 생략한다.
통상적으로, 제형 9는 다음을 포함한다:
(1) 약 16.919% 내지 약 25.379%의 글리세롤;
(2) 약 56.440% 내지 약 68.982%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 8.383% 내지 약 12.575%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 덱스트라나제;
(5) 0.00832% 내지 약 0.0125%의 크실라나제; 및
(6) 약 4.510% 내지 약 6.766%의 물.
바람직하게는, 제형 9는 다음을 포함한다:
(1) 약 21.149%의 글리세롤;
(2) 약 62.711%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 10.479%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 0.104%의 덱스트라나제;
(5) 약 0.104%의 크실라나제; 및
(6) 약 5.638%의 물.
제형 10은 α-갈락토시다제 및 아밀라제를 포함하고 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 수성 조성물이다. 제형 10은 벤질 알콜을 생략한다.
통상적으로, 제형 10은 다음을 포함한다:
(1) 약 12.348% 내지 약 18.522%의 글리세롤;
(2) 약 73.051% 내지 약 84.927%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.460% 내지 약 0.690%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 0.0092% 내지 약 0.0138%의 α-갈락토시다제;
(5) 약 0.0092% 내지 약 0.0138%의 아밀라제; 및
(6) 약 2.247% 내지 약 3.371%의 물.
바람직하게는, 제형 10은 다음을 포함한다:
(1) 약 15.435%의 글리세롤;
(2) 약 81.168%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.575%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 0.0115%의 α-갈락토시다제;
(5) 약 0.0115%의 아밀라제; 및
(6) 약 2.809%의 물.
제형 11은 락토퍼옥시다제, 펙티나제 및 아밀라제를 포함하고, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 수성 조성물이다. 제형 11은 벤질 알콜을 생략한다.
통상적으로, 제형 11은 다음을 포함한다:
(1) 약 14.596% 내지 약 21.894%의 글리세롤;
(2) 약 69.818% 내지 약 82.069%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.00944% 내지 약 0.0141%의 락토퍼옥시다제;
(4) 약 0.0474% 내지 약 0.0710%의 펙티나제;
(5) 약 0.0190% 내지 약 0.0284%의 아밀라제; 및
(6) 약 3.259% 내지 약 4.889%의 물.
바람직하게는, 제형 11은 다음을 포함한다:
(1) 약 18.245%의 글리세롤;
(2) 약 77.576%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.0118%의 락토퍼옥시다제;
(4) 약 0.0592%의 펙티나제;
(5) 약 0.0237%의 아밀라제; 및
(6) 약 4.074%의 물.
제형 12는 덱스트라나제, 락토퍼옥시다제 및 펙티나제를 포함하는 수성 조성물이다. 제형 12는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 트리프로필렌 글리콜을 포함한다. 제형 12는 칼륨 티오시아네이트를 추가로 포함한다. 제형 12는 벤질 알콜을 생략한다.
통상적으로, 제형 12는 다음을 포함한다:
(1) 약 25.204% 내지 약 37.806%의 글리세롤;
(2) 약 47.105% 내지 약 57.572%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 8.374% 내지 약 12.560%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 덱스트라나제;
(5) 약 0.0166% 내지 약 0.0248%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 펙티나제;
(7) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 칼륨 티오시아네이트; 및
(8) 약 4.510% 내지 약 6.764%의 물.
바람직하게는, 제형 12는 다음을 포함한다:
(1) 약 31.505%의 글리세롤;
(2) 약 52.339%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 10.467%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 0.0104%의 덱스트라나제;
(5) 약 0.0207%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.0104%의 펙티나제;
(7) 약 0.0104%의 칼륨 티오시아네이트; 및
(8) 약 5.637%의 물.
제형 13은 덱스트라나제 및 락토퍼옥시다제를 포함하는 비-수성 조성물이다. 제형 13은 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 제형 13은 칼륨 티오시아네이트를 추가로 포함한다. 제형 13 벤질 알콜을 생략한다.
통상적으로, 제형 13은 다음을 포함한다:
(1) 약 12.846% 내지 약 19.268%의 글리세롤;
(2) 약 75.510% 내지 약 87.112%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 덱스트라나제;
(4) 약 0.0166% 내지 약 0.0250%의 락토퍼옥시다제;
(5) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 펙티나제; 및
(6) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 칼륨 티오시아네이트.
바람직하게는, 제형 13은 다음을 포함한다:
(1) 약 16.057%의 글리세롤;
(2) 약 83.901%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.0104%의 덱스트라나제;
(4) 약 0.0208%의 락토퍼옥시다제;
(5) 약 0.0104%의 펙티나제; 및
(6) 약 0.0104%의 칼륨 티오시아네이트.
제형 14는 덱스트라나제, 락토퍼옥시다제 및 펙티나제를 포함하는 비-수성 제형이다. 제형 14는 또한 리소자임 및 칼륨 요오데이트를 포함한다. 제형 14는 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함하며; 벤질 알콜을 생략한다.
통상적으로, 제형 14는 다음을 포함한다:
(1) 약 12.834% 내지 약 19.250%의 글리세롤;
(2) 약 75.439% 내지 약 87.100%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 덱스트라나제;
(4) 약 0.0166% 내지 약 0.0250%의 락토퍼옥시다제;
(5) 약 0.0166% 내지 약 0.0250%의 펙티나제;
(6) 약 0.0166% 내지 약 0.0250%의 리소자임; 및
(7) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 칼륨 요오데이트.
바람직하게는, 제형 14는 다음을 포함한다:
(1) 약 16.042%의 글리세롤;
(2) 약 83.821%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 0.0104%의 덱스트라나제;
(4) 약 0.0208%의 락토퍼옥시다제;
(5) 약 0.0208%의 펙티나제;
(6) 약 0.0208%의 리소자임; 및
(7) 약 0.0104%의 칼륨 요오데이트.
제형 15는 덱스트라나제, 락토퍼옥시다제 및 펙티나제를 포함하는 비-수성 조성물이다. 제형 15는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 트리프로필렌 글리콜 뿐만 아니라 리소자임, 락토페린 및 칼륨 요오데이트를 포함한다. 제형 15는 벤질 알콜을 생략한다.
통상적으로, 제형 15는 다음을 포함한다:
(1) 약 8.670% 내지 약 13.004%의 글리세롤;
(2) 약 75.439% 내지 약 87.091%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 4.164% 내지 약 6.246%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 덱스트라나제;
(5) 약 0.0166% 내지 약 0.0250%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.0166% 내지 약 0.0250%의 펙티나제;
(7) 약 0.0166% 내지 약 0.0250%의 리소자임;
(8) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 락토페린; 및
(9) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 칼륨 요오데이트.
바람직하게는, 제형 15는 다음을 포함한다:
(1) 약 10.847%의 글리세롤;
(2) 약 83.821%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 5.205%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 0.0104%의 덱스트라나제;
(5) 약 0.0208%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.0208%의 펙티나제;
(7) 약 0.0208%의 리소자임;
(8) 약 0.0104%의 락토페린; 및
(9) 약 0.0104%의 칼륨 요오데이트.
제형 16은 덱스트라나제, 락토퍼옥시다제, 펙티나제 및 β-D-글루코시다제르 포함하는 비-수성 조성물이다. 제형 16은 칼륨 요오데이트 뿐만 아니라 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 트리프로필렌 글리콜을 추가로 포함한다. 제형 16은 벤질 알콜을 생략한다.
통상적으로, 제형 16은 다음을 포함한다:
(1) 약 8.678% 내지 약 13.016%의 글리세롤;
(2) 약 75.512% 내지 약 87.104%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 4.168% 내지 약 6.252%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 덱스트라나제;
(5) 약 0.0166% 내지 약 0.0250%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 펙티나제;
(7) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 β-D-글루코시다제;
(8) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 칼륨 요오데이트.
바람직하게는, 제형 16은 다음을 포함한다:
(1) 약 10.847%의 글리세롤;
(2) 약 83.902%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 5.210%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 0.0104%의 덱스트라나제;
(5) 약 0.0208%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.0104%의 펙티나제;
(7) 약 0.0104%의 β-D-글루코시다제; 및
(8) 약 0.0104%의 칼륨 요오데이트.
제형 17은 덱스트라나제, 락토퍼옥시다제, 펙티나제 및 셀룰라제를 포함하는 비-수성 제형이다. 제형 17은 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 트리프로필렌 글리콜을 포함한다. 제형 17은 칼륨 티오시아네이트를 추가로 포함한다. 제형 17은 벤질 알콜을 생략한다.
통상적으로, 제형 17은 다음을 포함한다:
(1) 약 17.014% 내지 약 25.520%의 글리세롤;
(2) 약 66.134% 내지 약 78.768%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 4.168% 내지 약 6.252%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 덱스트라나제;
(5) 약 0.0166% 내지 약 0.0250%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 펙티나제;
(7) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 셀룰라제; 및
(8) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 칼륨 티오시아네이트.
바람직하게는, 제형 17은 다음을 포함한다:
(1) 약 21.267%의 글리세롤;
(2) 약 73.482%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 5.210%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 0.0104%의 덱스트라나제;
(5) 약 0.0208%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.0104%의 펙티나제;
(7) 약 0.0104%의 셀룰라제; 및
(8) 약 0.0104%의 칼륨 티오시아네이트.
제형 18은 덱스트라나제, 락토퍼옥시다제, 펙티나제, 셀룰라제, 아밀라제 및 크실라나제 뿐만 아니라 칼륨 티오시아네이트를 포함하는 비-수성 조성물이다. 제형 18은 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 트리프로필렌 글리콜을 포함한다. 제형 18은 벤질 알콜을 생략한다.
통상적으로, 제형 18은 다음을 포함한다:
(1) 약 16.998% 내지 약 25.496%의 글리세롤;
(2) 약 66.070% 내지 약 78.763%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 4.164% 내지 약 6.246%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 덱스트라나제;
(5) 약 0.0166% 내지 약 0.0250%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 펙티나제;
(7) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 셀룰라제;
(8) 약 0.0166% 내지 약 0.0250%의 아밀라제;
(9) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 크실라나제; 및
(10) 약 0.00832% 내지 약 0.0125%의 칼륨 티오시아네이트.
바람직하게는, 제형 18은 다음을 포함한다:
(1) 약 21.247%의 글리세롤;
(2) 약 73.411%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 5.205%의 트리프로필렌 글리콜;
(4) 약 0.0104%의 덱스트라나제;
(5) 약 0.0208%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.0104%의 펙티나제;
(7) 약 0.0104%의 셀룰라제;
(8) 약 0.0208%의 아밀라제;
(9) 약 0.0104%의 크실라나제; 및
(10) 약 0.0104%의 칼륨 티오시아네이트.
제형 19은 덱스트라나제, 락토퍼옥시다제, 글루코즈 옥시다제, 펙티나제, 셀룰라제, 아밀라제 및 크실라나제 뿐만 아니라 칼륨 요오데이트를 포함하는 비-수성 조성물이다. 제형 19는 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 제형 19는 또한 β-D-글루코즈를 포함한다. 제형 19는 벤질 알콜을 포함한다.
통상적으로, 제형 19는 다음을 포함한다:
(1) 약 19.311% 내지 약 28.967%의 글리세롤;
(2) 약 65.497% 내지 약 78.212%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 2.194% 내지 약 3.296%의 벤질 알콜;
(4) 약 0.220% 내지 약 0.330%의 β-D-글루코즈;
(5) 약 0.00731% 내지 약 0.0110%의 덱스트라나제;
(6) 약 0.00658% 내지 약 0.00988%의 락토퍼옥시다제;
(7) 약 0.00585% 내지 약 0.00877%의 글루코즈 옥시다제;
(8) 약 0.00658% 내지 약 0.00988%의 펙티나제;
(9) 약 0.00731% 내지 약 0.0110%의 덱스트라나제;
(10) 약 0.0146% 내지 약 0.0220%의 아밀라제;
(11) 약 0.00731% 내지 약 0.0110%의 크실라나제; 및
(12) 약 0.00731% 내지 약 0.0110%의 칼륨 요오데이트.
바람직하게는, 제형 19는 다음을 포함한다:
(1) 약 24.139%의 글리세롤;
(2) 약 72.775%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 2.747%의 벤질 알콜;
(4) 약 0.275%의 β-D-글루코즈;
(5) 약 0.00914%의 덱스트라나제;
(6) 약 0.00823%의 락토퍼옥시다제;
(7) 약 0.00731%의 글루코즈 옥시다제;
(8) 약 0.00823%의 펙티나제;
(9) 약 0.00914%의 셀룰라제;
(10) 약 0.0183%의 아밀라제;
(11) 약 0.00914%의 크실라나제; 및
(12) 약 0.00914%의 칼륨 요오데이트.
제형 20은 덱스트라나제, 락토퍼옥시다제, 글루코즈 옥시다제 및 펙티나제를 포함하는 비-수성 조성물이다. 제형 20은 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 제형 20은 하이드로코르티손 및 칼륨 요오데이트를 추가로 포함한다. 제형 20은 또한 벤질 알콜을 추가로 포함한다.
통상적으로, 제형 20은 다음을 포함한다:
(1) 약 19.142% 내지 약 28.712%의 글리세롤;
(2) 약 64.924% 내지 약 77.702%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 2.178% 내지 약 3.268%의 벤질 알콜;
(4) 약 0.725% 내지 약 1.087%의 하이드로코르티손;
(5) 약 0.218% 내지 약 0.328%의 β-D-글루코즈;
(6) 약 0.00725% 내지 약 0.0109%의 덱스트라나제;
(7) 약 0.00652% 내지 약 0.00978%의 락토퍼옥시다제;
(8) 약 0.00580% 내지 약 0.00870%의 글루코즈 옥시다제;
(9) 약 0.00725% 내지 약 0.0109%의 펙티나제; 및
(10) 약 0.00725% 내지 약 0.0109%의 칼륨 요오데이트.
바람직하게는, 제형 20은 다음을 포함한다:
(1) 약 23.927%의 글리세롤;
(2) 약 72.138%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 2.723%의 벤질 알콜;
(4) 약 0.906%의 하이드로코르티손;
(5) 약 0.273%의 β-D-글루코즈;
(6) 약 0.00906%의 덱스트라나제;
(7) 약 0.00815%의 락토퍼옥시다제;
(8) 약 0.00725%의 글루코즈 옥시다제;
(9) 약 0.00906%의 펙티나제; 및
(10) 약 0.00906%의 칼륨 요오데이트.
제형 21은 소량의 물을 포함하는 수성 조성물이다. 제형 21은 락토퍼옥시다제, 글루코즈 옥시다제 및 펙티나제 및 β-D-글루코즈를 포함한다. 제형 21은 글리세롤 및 프로필렌 글리콜 뿐만 아니라 하이드록시프로필셀룰로즈를 포함한다. 제형 21은 하이드로코르티손 및 벤질 알콜 뿐만 아니라 락토페린 및 리소자임을 추가로 포함한다.
통상적으로, 제형 21은 다음을 포함한다:
(1) 약 28.328% 내지 약 42.492%의 글리세롤;
(2) 약 52.761% 내지 약 64.485%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 1.152% 내지 약 1.728%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 2.405% 내지 약 3.607%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.120% 내지 약 0.180%의 물;
(6) 약 0.800% 내지 약 1.200%의 하이드로코르티손;
(7) 약 0.241% 내지 약 0.361%의 β-D-글루코즈;
(8) 약 0.0064% 내지 약 0.0096%의 락토퍼옥시다제;
(9) 약 0.0008% 내지 약 0.0012%의 글루코즈 옥시다제;
(10) 약 0.0064% 내지 약 0.0096%의 락토페린;
(11) 약 0.0064% 내지 약 0.0096%의 리소자임;
(12) 약 0.0080% 내지 약 0.0120%의 펙티나제; 및
(13) 약 0.028% 내지 약 0.042%의 칼륨 요오데이트.
바람직하게는, 제형 21은 다음을 포함한다:
(1) 약 35.410%의 글리세롤;
(2) 약 58.623%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 1.440%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 3.006%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.150%의 물;
(6) 약 1.000%의 하이드로코르티손;
(7) 약 0.301%의 β-D-글루코즈;
(8) 약 0.008%의 락토퍼옥시다제;
(9) 약 0.001%의 글루코즈 옥시다제;
(10) 약 0.008%의 락토페린;
(11) 약 0.008%의 리소자임;
(12) 약 0.010%의 펙티나제; 및
(13) 약 0.035%의 칼륨 요오데이트.
제형 22는 제형 21에서의 칼륨 요오데이트를 제형 22에서는 칼륨 티오시아네이트로 대체하는 것을 제외하고는 제형 21과 동일하다.
통상적으로, 제형 22는 다음을 포함한다:
(1) 약 28.328% 내지 약 42.492%의 글리세롤;
(2) 약 52.761% 내지 약 64.485%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 1.152% 내지 약 1.728%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 2.405% 내지 약 3.607%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.120% 내지 약 0.180%의 물;
(6) 약 0.800% 내지 약 1.200%의 하이드로코르티손;
(7) 약 0.241% 내지 약 0.361%의 β-D-글루코즈;
(8) 약 0.0064% 내지 약 0.0096%의 락토퍼옥시다제;
(9) 약 0.0008% 내지 약 0.0012%의 글루코즈 옥시다제;
(10) 약 0.0064% 내지 약 0.0096%의 락토페린;
(11) 약 0.0064% 내지 약 0.0096%의 리소자임;
(12) 약 0.0080% 내지 약 0.0120%의 펙티나제; 및
(13) 약 0.028% 내지 약 0.042%의 칼륨 티오시아네이트.
바람직하게는, 제형 22는 다음을 포함한다:
(1) 약 35.410%의 글리세롤;
(2) 약 58.623%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 1.440%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 3.006%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.150%의 물;
(6) 약 1.000%의 하이드로코르티손;
(7) 약 0.301%의 β-D-글루코즈;
(8) 약 0.008%의 락토퍼옥시다제;
(9) 약 0.001%의 글루코즈 옥시다제;
(10) 약 0.008%의 락토페린;
(11) 약 0.008%의 리소자임;
(12) 약 0.010%의 펙티나제; 및
(13) 약 0.035%의 칼륨 티오시아네이트.
제형 23은 락토퍼옥시다제, 글루코즈 옥시다제, 펙티나제 및 덱스트라나제를 포함하는 소량의 물을 갖는 수성 조성물이다. 제형 23은 글리세롤 및 프로필렌 글리콜 뿐만 아니라 하이드록시프로필셀룰로즈를 포함한다. 제형 23은 락토페린 및 리소자임 뿐만 아니라 β-D-글루코즈 및 칼륨 티오시아네이트를 추가로 포함한다. 제형 23은 벤질 알콜을 추가로 포함한다.
통상적으로, 제형 23은 다음을 포함한다:
(1) 약 28.328% 내지 약 42.492%의 글리세롤;
(2) 약 53.652% 내지 약 65.574%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 1.152% 내지 약 1.728%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 2.405% 내지 약 3.607%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.120% 내지 약 0.180%의 물;
(6) 약 0.241% 내지 약 0.361%의 β-D-글루코즈;
(7) 약 0.0064% 내지 약 0.0096%의 락토퍼옥시다제;
(8) 약 0.0008% 내지 약 0.0012%의 글루코즈 옥시다제;
(9) 약 0.0064% 내지 약 0.0096%의 락토페린;
(10) 약 0.0064% 내지 약 0.0096%의 리소자임;
(11) 약 0.0080% 내지 약 0.0120%의 펙티나제;
(12) 약 0.0080% 내지 약 0.0120%의 덱스트라나제; 및
(13) 약 0.028% 내지 약 0.042%의 칼륨 티오시아네이트.
바람직하게는, 제형 23은 다음을 포함한다:
(1) 약 35.410%의 글리세롤;
(2) 약 59.613%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 1.440%의 하이드록시프로필셀룰로즈;
(4) 약 3.006%의 벤질 알콜;
(5) 약 0.150%의 물;
(6) 약 0.301%의 β-D-글루코즈;
(7) 약 0.008%의 락토퍼옥시다제;
(8) 약 0.001%의 글루코즈 옥시다제;
(9) 약 0.008%의 락토페린;
(10) 약 0.008%의 리소자임;
(11) 약 0.010%의 펙티나제;
(12) 약 0.010%의 덱스트라나제;
(13) 약 0.035%의 칼륨 티오시아네이트.
제형 24는 이소프레노이드 탄화수소 스쿠알렌을 또한 포함하고 락토퍼옥시다제 및 펙티나제를 포함하는 수성 조성물이다. 제형 24는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤을 포함한다. 제형 24는 또한 락토페린 및 리소자임 뿐만 아니라 락토퍼옥시다제에 대한 기질로서의 칼륨 티오시아네이트를 포함한다. 제형 24는 벤질 알콜을 생략한다.
통상적으로, 제형 24는 다음을 포함한다:
(1) 약 61.2% 내지 약 74.4%의 스쿠알렌;
(2) 약 6.8% 내지 약 10.2%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 16.32% 내지 약 24.48%의 글리세롤;
(4) 약 2.4% 내지 약 3.6%의 물;
(5) 약 0.012% 내지 약 0.018%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.008% 내지 약 0.012%의 락토페린;
(7) 약 0.008% 내지 약 0.012%의 리소자임;
(8) 약 0.048% 내지 약 0.072%의 칼륨 티오시아네이트; 및
(9) 약 0.0096% 내지 약 0.0144%의 펙티나제.
바람직하게는, 제형 24는 다음을 포함한다:
(1) 약 68%의 스쿠알렌;
(2) 약 8.5%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 20.4%의 글리세롤;
(4) 약 3%의 물;
(5) 약 0.015%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.010%의 락토페린;
(7) 약 0.010%의 리소자임;
(8) 약 0.060%의 칼륨 티오시아네이트; 및
(9) 약 0.012%의 펙티나제.
제형 25는 이소프레노이드 탄화수소 스쿠알렌을 또한 포함하고 락토퍼옥시다제 및 아밀라제를 포함하는 수성 조성물이다. 제형 25는 프로필렌 글리콜 및 글리세롤을 포함한다. 제형 25는 또한 락토페린 및 리소자임 뿐만 아니라 락토퍼옥시다제에 대한 기질로서의 칼륨 요오데이트를 포함한다. 제형 25는 벤질 알콜을 생략한다.
통상적으로, 제형 25는 다음을 포함한다:
(1) 약 38.16% 내지 약 46.64%의 스쿠알렌;
(2) 약 5.2% 내지 약 7.8%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 43.2% 내지 약 52.8%의 글리세롤;
(4) 약 2.4% 내지 약 3.6%의 물;
(5) 약 0.012% 내지 약 0.018%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.008% 내지 약 0.012%의 락토페린;
(7) 약 0.008% 내지 약 0.012%의 리소자임;
(8) 약 0.032% 내지 약 0.048%의 칼륨 요오데이트; 및
(9) 약 0.0096% 내지 약 0.0144%의 아밀라제.
바람직하게는, 제형 25는 다음을 포함한다:
(1) 약 42.4%의 스쿠알렌;
(2) 약 6.5%의 프로필렌 글리콜;
(3) 약 48%의 글리세롤;
(4) 약 3%의 물;
(5) 약 0.015%의 락토퍼옥시다제;
(6) 약 0.010%의 락토페린;
(7) 약 0.010%의 리소자임;
(8) 약 0.04%의 칼륨 요오데이트; 및
(9) 약 0.012%의 아밀라제.
또 다른 대안에서, 본 발명에 따르는 조성물은 슈도모나스 아에루기노사의 치료에 효과적인 항생제를, 슈도모나스 아에루기노사에 대해 살균 작용을 발휘하는데 효과적인 양으로 추가로 포함할 수 있다. 이러한 항생제는 앞서 기재되어 있다.
앞서 상세하게 기재된 것과 유사한 또 다른 제형을 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 감염을 치료하기 위해 상기한 바와 같은 본 발명에 따르는 양의 조성물을 귀 감염이 있는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여 귀 감염을 치료하는 방법이다. 대상체를 위한 정확한 치료학적 유효량은 대상체의 연령, 신장, 체중 및 건강, 귀 감염의 정도, 귀 감염을 야기하는 세균, 귀 감염을 복잡하게 할 수 있는 알레르기 반응과 같은 기타의 상태의 존재 및 투여를 위해 선택되는 치료제 또는 치료제의 배합 뿐만 아니라 투여되는 치료제의 약력학에 영향을 미치는 간 및 신장 기능과 같은 변수에 따라 좌우될 것이다. 따라서, 미리 정확한 유효량을 명시하는 것은 유용하지 않다. 그러나, 소정의 상황에 대한 유효량은 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있으며, 임상의의 판단내에 있다. 투여 빈도도 마찬가지로 상기한 파라미터를 참조하여 당해 기술분야의 통상의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.
통상적으로, 귀 감염은 외이도염 또는 중이염이다. 통상적으로, 귀 감염은 슈도모나스 아에루기노사에 의해 야기된다.
귀 감염을 치료하는 방법은 슈도모나스 아에루기노사의 치료에 효과적인 항생제를, 슈도모나스 아에루기노사에 대해 살균 작용을 발휘하기에 유효한 양으로 투여함을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 항생제는 본 발명에 따르는 조성물의 투여 경로와는 다른 경로로 투여된다. 본 발명에 따르는 조성물이 항생제를 포함하는 경우, 본 발명에 따르는 조성물의 투여경로와는 다른 경로로 투여되는 항생제는 조성물에 포함된 동일한 항생제이거나 상이한 항생제일 수 있다. 본 발명에 따르는 조성물이 항생제를 포함하지 않는 경우, 추가의 경로로 투여되는 항생제는 슈도모나스 아에루기노사의 치료에 효과적인 것으로서 앞서 기재한 항생제일 수 있다. 투여 경로, 투여량 및 투여 빈도는 대상체의 연령, 신장, 체중 및 건강, 귀 감염의 정도, 귀 감염을 야기하는 세균, 귀 감염을 복잡하게 할 수 있는 알레르기 반응과 같은 기타의 상태의 존재 및 투여를 위해 선택되는 치료제 또는 치료제의 배합 뿐만 아니라 투여되는 치료제의 약력학에 영향을 미치는 간 및 신장 기능과 같은 변수 및 항생제의 특성, 예를 들면, 이의 분자량 및 소수성 또는 친수성의 상대적인 정도 뿐만 아니라 소화관에서의 가수분해에 대한 민감성과 같은 상기한 파라미터를 참조로 하여 당해 기술분야의 통상의 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 통상적으로, 추가의 경로에 의해 투여되는 항생제의 투여는 경구 또는 비경구 경로에 의한 것이며; 비경구인 경우, 통상적으로, 항생제는 근육내 투여된다. 심각한 감염의 경우, 정맥내 투여가 요구될 수 있다. 특정 항생제 및 최적의 투여 경로에 대한 정보는, 예를 들면, 문헌[참조; J. G. Hardman & L. E. Limbird, eds., "Goodman & Giiman's The Pharmacological Basis of Therapeutics" (10th ed., McGraw-Hill, New York, 2001)]에서 찾아볼 수 있으며, 이의 관련 부분은 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명은 귀 감염, 특히 외이도염 및 중이염 및 특히 슈도모나스 아에루기노사에 의해 야기되는 귀 감염을 치료하기 위한 안전하고 효과적인 수단을 제공한다. 본 발명에 따르는 조성물 및 방법은, 세균-적재 균막을 제거하는데 있어서, 이러한 감염의 보다 효과적인 치료를 제공할 뿐만 아니라, 외이도염 및 중이염과 같은 감염의 재발을 방지한다. 본 발명에 따르는 조성물 및 방법은 항생제 투여와 같은 다른 치료 양식에 사용하기에 적합하며, 염증 또는 다른 부작용을 야기하지 않는다.
따라서, 본 발명에 따르는 조성물 및 방법은 귀 감염, 특히 외이도염 및 중이염의 치료 및 특히 슈도모나스 아에루기노사에 의해 야기되는 감염의 치료를 위한 약제를 제조하는데 있어서 산업상 이용가능성을 갖는다.
본원에 예시적으로 기재된 발명은 본원에 구체적으로 기재되지 않은 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들의 부재하에서 적절하게 실시할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 용어 "구성하는", "포함하는", "함유하는" 등은 제한없이 광범위하게 해석되어야 한다. 추가로, 본원에 사용되는 용어 및 표현은 제한하는 용어가 아니라 설명하는 용어로서 사용되고, 이러한 용어 및 표현의 사용이 장차 제시되고 기재되는 등가물 또는 이의 일부를 배제하려는 의도는 아니며, 청구된 본 발명의 범위내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 인지된다. 따라서, 본 발명은 바람직한 양태 및 임의의 특성에 의해 구체적으로 기재되어 있지만, 본원에 기재된 본 발명의 변형 및 변화는 당해 기술분야의 숙련자들에 의존할 수 있고, 이러한 변형 및 변화는 본원에 기재된 본 발명의 범위내에 있는 것으로 간주된다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 본원에 광범위하게 일반적으로 기재되어 있다. 일반적인 기재 범위내에 속하는 각각의 보다 좁은 종류 및 하위개념의 그룹이 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이것은 삭제된 소재가 본원에 구체적으로 존재하는지와 무관하게 임의의 대상을 유개념으로부터 제거하는 단서 또는 부정적인 한정을 갖는 각 발명의 일반적인 기재사항을 포함한다.
또한, 본 발명의 특성 또는 양태가 마쿠쉬 그룹 측면에서 기재되어 있지만, 당업자들은 본 발명이 마쿠쉬 그룹의 개별적인 요소 또는 요소의 하위그룹 측면에서 기재됨을 인지할 것이다. 또한, 상기한 설명이 예시적인 것이지 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 상기한 기재내용을 검토하면 다수의 양태가 당업계의 통상의 숙련자들에게 자명해질 것이다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기한 기재내용을 참조하여 결정되는 것이 아니라, 첨부된 청구의 범위를 당해 청구의 범위에 주어지는 등가물의 전체 범위와 함께 참조하여 결정되어야 한다. 모든 논문 및 특허 공보를 포함한 참조문헌에 대한 기재는 본원에 참조로서 인용된다.

Claims (1)

  1. (a) 다당류에서 두 개의 단당류를 연결시키거나 당단백질에서 단백질 분자와 단당류를 연결시키는 결합의 가수분해를 촉매하는 하나 이상의 효소로서, 귀에서 균막(biofilm)을 분해시키기에 충분한 양의 하나 이상의 효소; 및
    (b) 이도(ear canal)로 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는, 귀에서 균막을 제거하기 위한 조성물.
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