KR20150032941A - 약학 제제 - Google Patents

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앤드류 제프리 예이츠
제임스 그레고리 클리프스톤
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유씨비 파마, 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 고농도의 항체 또는 다른 치료 단백질을 포함하는 약학 제제의 점도를 감소시키는 방법 및 수단에 관한 것이다. 본 발명은 약학 제제의 가공 또는 주입을 방해하지 않는, 감소된 점도를 갖는 고농도의 항체를 포함하는 액체 약학 제제를 제공한다.

Description

약학 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION}
본 발명은 약학 제제 분야에 있다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 단백질, 예컨대 항체를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
항체는 다른 단백질 치료제로서 대형의 복잡한 분자이며 근본적으로 잠재적으로 화학적 및 물리적 불안정성을 가져서 활성의 손실 또는 감소를 초래한다. 통상적인 화학적 불안정은 탈아미드화, 가수분해, 산화, 베타-제거 또는 디설피드 교환을 초래할 수 있다. 물리적 불안정은 변성, 응집 또는 침전을 초래할 수 있다.
따라서, 저장, 수송, 취급 및 투여를 위해 항체 및 다른 단백질의 약학 제제는 임의의 상기 현상들을 최소화하여야 한다. 항체는 투여 직전 용매에서의 재구성을 위해 냉동-건조된, 즉 동결건조된 형태로 조제될 수 있거나, 또는 항체가 액체 형태, 예컨대 수용액으로 조제될 수 있다. 항체의 냉동-건조된 제제는 더욱 안정하게 하려는 경향이 있는데 그 이유는 물이 반응물이거나 또는 용매가 반응물의 전달을 용이하게 하여 이에 따라 단백질 불안정을 초래하는 화학적 분해의 다수 경로들에 중요하기 때문이다(Andya et al., 2003). 안정성이 적은 경향에도 불구하고 최근 들어 항체 및 다른 단백질의 액체 제제에 관심이 집중되고 있는데 그 이유는 냉동-건조된 제제와 비교하였을 때 상기 제제가 환자 및 의료 전문가에게 보다 쉽고 보다 편리하게 취급되고 투여되기 때문이다. 액체 제제는 재구성할 필요가 없고 최소 조제물과 투여될 수 있다. 따라서, 항체 및 다른 단백질의 안정한 액체 제제를 개발을 해야 할 필요성이 있다. 불필요한 반응, 예컨대 응집, 침전 또는 분해를 막거나 최소화하는 액체 제제에서의 단백질의 안정화가 특정한 과제로 남아있다.
응집은 특정 문제가 된다. 개별 단백질 분자는 물리적으로 함께 달라붙어서, 예를 들어 더 이상 활성이 아니고 심지어 투여시 바람직하지 않은 면역 반응을 야기할 수 있는 불용성 배합물 또는 침전물을 형성한다. 더하여, 응집물 형성에 의해 야기되는 주요 문제는 투여 동안 약학 제제가 주사기 또는 펌프를 막을 수 있다는 것이다.
편리하게도, 항체 및 다른 단백질 치료제의 액체 약학 제제는 장기간 안정하여야 하고, 활성 형태의 정확한 양의 약학 성분을 함유하기 위해 상기 반응들을 최소화하여야 한다.
흔히, 항체 또는 다른 치료 단백질은 치료적으로 유효한 고 용량으로 투여되어야 한다. 항체 또는 단백질을 투여하는 편리한 방식은 피하 주사를 통한 것이다. 피하 주사용 항체 또는 다른 치료 단백질의 약학 제제는 특정한 문제가 제기되는데 그 이유는 부위로의 주사 당 주입될 수 있는 액체 부피가 일반적으로 주사 당 약 1∼2 ㎖로 제한되며, 용량 당 다중 주사는 주사를 맞는 피험자에게 불편을 초래함으로써 빈번하게 수용상태의 부족 및 부정확한 후속 투여를 야기하기 때문이다. 이에 따라, 피하 주사용 항체 또는 다른 치료 단백질의 약학 제제는 고농도의 유효 성분을 빈번하게 필요로 한다.
단백질 농도의 증가는 종종 단백질 응집, 용해성, 안정성, 및 점도에 부정적 영향을 미친다. 약학 제제 중 고농도의 항체는 통상 고점도를 유도한다(Liu et al., 2005). 농축된 용액 중 고점도를 유도하는 요인들은 잘 이해되고 있지 않지만 용매 점적 비율에 따른 분자 군집에 의해 그리고 단백질 간의 직접적인 상호작용에 의해 영향을 받는 것으로 여겨지고 있다. 놀랍게도, 구조적으로 매우 유사한 단백질의 용액은 동일한 농도에서 상이한 점도를 가질 수 있는 것으로 분자-특이적 효과가 보고되었다(Galush et al., 2012).
고점도의 액체 약학 제제는 투여 동안 뿐만 아니라 약학 제제의 가공과 관련하여 비롯되는 문제를 제기한다. 가공은 저장, 수송 또는 투여를 위한 바이알 또는 주사기 또는 다른 용기 내 약학 제제의 충전을 수반한다. 고도로 점성인 액체 제제는 또한 주사로 투여하는 경우 문제를 야기할 수 있다. 고도로 점성인 액체 제제는 주사바늘을 통해 주입하는 경우 고압을 필요로 한다. 고도로 점성인 액체 제제는 또한 주입에 보다 많은 시간을 필요로 하여 환자에게 불편을 야기하게 된다.
따라서, 주사바늘에 의해 수동으로 또는 장치를 통한 주사로 허용되는 점도를 갖고, 안정하며 실질적으로 응집물을 포함하지 않는, 고농도의 단백질, 특히 항체를 포함하는 액체 약학 제제가 필요한 실정이다. 일반적으로, 농도가 100 mg/㎖ 이상인 항체 또는 다른 치료 단백질을 포함하는 약학 제제는 고농도 제제로 간주된다.
당업계에 공지된 고농도 단백질 제제의 점도를 감소시키는 전략은 단백질의 자가 결합을 감소시키는 이온 또는 이의 염의 첨가를 기초로 한다. 카오트로픽 이온, 예컨대 HCO3 -, Cl-, K+ 이온 등이 소수성 상호작용을 불안정화시키며 바람직하다. 코스모트로픽 이온, 예컨대 Mg2+, Ca2+, Na+ 이온 등이 마찬가지로 용액 작업에서 소수성 상호작용을 안정화시키지만 일반적으로 덜 바람직하다(Liu, Nguyen, Andya, & Shire, 2005). 하지만, 이온은 용액 중 단백질 또는 항체의 구조 안정성에 영향을 미칠 수 있고 때때로 심지어 응집의 증가를 초래할 수도 있다(He et al., 2010).
US 7,666,413은 전체 이온 농도의 증가 또는 pH의 변화를 비롯한 고농도 단백질 제제의 점도의 감소 방법에 관한 것이다. US 7,666,413에서는 염 또는 완충제의 첨가를 통해 이온 농도를 증가시키는 것을 제안하고 있다. 80 mg/㎖ 농도의 항체를 포함하는 액체 제제에서 히스티딘 또는 숙세네이트의 첨가는 아세테이트의 첨가보다 훨씬 더욱 더 강화된 점도의 감소를 유도하는 것을 제시하는 데이타가 개시되어 있다.
WO 02/096457에는 하나 이상의 산성 성분을 포함하는 안정한 액체 제제에 관한 것이다. 0∼17.3 mM 아세트산을 포함하는 액체 고농도 항체 제제가 개시되어 있다. 예를 들어 17.3 mM에서 8.7 mM로의 아세트산 농도의 감소가 점도의 감소를 유도하는 것을 제시하는 데이타가 개시되어 있다.
WO 2007/076062는 단백질 제제 및 염화칼슘 또는 염화마그네슘을 첨가하는 것을 포함하는 단백질 제제의 점도의 감소 방법에 관한 것이다.
또다른 접근에서, 당, 예컨대 트레할로스, 수크로스, 소르비톨, 글루코스, 푸룩토스, 크실로스 또는 갈락토스는 단백질 또는 항체의 액체 제제에서 점도를 감소시키는 데 사용되었다(He et al., 2011).
하지만, 일상적인 치료 용도, 특히 피하 투여에 적당한, 실질적으로 100 mg/㎖ 초과, 예컨대 150 mg/㎖, 200 mg/㎖ 또는 심지어 300 mg/㎖ 등의 항체를 포함하는 액체 제제의 개발이 특히 과제로 직면해있다.
고점도 이외에도 고농도 단백질 또는 항체 제제는 바람직하지 않은 유백광을 나타낼 수 있다(Sukumar et al., 2004). 유백광은 잠재적 안전성 이슈를 발생시킬 수 있는데 그 이유는 유백색 용액이 단백질 응집 또는 다른 미립자 형성에서 유도될 수 있는 탁한 용액과 혼동될 수 있기 때문이다. 또한, 본래 제제의 유백광과 대응되는 임상 연구용 플라시보 제제를 개발하는 것은 도전 중에 있다.
쥐과동물 단일클론 항체, LL2(본래 EPB-2로 명명됨)는, 라지 버키트(Raji Burkitt) 림프종 세포에 대비하여 발생되고, 정상 B-세포 및 B-세포 종양에 고도로 선택적이 되는 것으로 밝혀진 B-세포(CD22)-특이적 IgG2a 단일클론 항체이다. 쥐과동물 LL2의 인간화된 IgG1(κ) 형태는 임상 용도로 개발되고 에프라투주맙(hLL2)으로 명명되었다(Leung et al., 1995). 에프라투주맙을 코딩하는 구성체는 인간 IgG1 유전적 골격에서 쥐과동물 모 기원 항체의 상보성-결정 영역(CDR)을 이식함으로써 생성되었다. 에프라투주맙은 암 뿐만 아니라 전신 홍반성 루프스(SLE) 및 다른 자가면역 질환의 치료를 위해 임상 개발에서 테스트된 바 있다. 에프라투주맙은 12주의 치료 주기에서 4회 동안 매주 1회 400∼800 mg 또는 12주의 치료 주기에서 2회 동안 격주로 1회 1000∼1400 mg의 용량으로 제공되었을 때 특히 효과적인 것으로 확인되었다(WO 2011/032633). 따라서, 에프라투주맙에 유용한 투약 처방은 단일 시점에서 400∼800 mg 또는 심지어 1000∼1200 mg의 에프라투주맙의 투여를 필요로 한다. 현재, 그러한 양의 에프라투주맙은 정맥내 주입의 방식으로 투여된다. 정맥내 주입은 의료 전문가의 개입이 필요하며 종종 병원 또는 주입 센터에서만 수행될 수 있다. 피하 주사는 일반적으로 의료 전문가의 개입이 필요하지 않고 주사를 맞는 피험자 스스로 또는 동거인 또는 친구와 같은 또다른 사람에 의해 집에서 빈번하게 수행될 수 있다. 피하 주사는 이로 인해 더욱 환자 친화적이며 처방된 투약 처방에 따른 수용상태를 증가시킨다. 처방된 양의 약제를 투여하기 위한 약제의 반복된 피하 주사는 약제를 필요로 하는 개인을 불편하게 하며 잘 참기 어려운 것이 일반적이어서 수용상태의 부족을 초래한다.
따라서, 피하 주사에 의해, 바람직하게는 단일 주사에 의해 투여될 수 있는, 고농도의 에프라투주맙을 포함하는 액체 약학 제제가 필요한 실정이다.
용액 중 고농도의 단백질, 예컨대 항체는 일반적으로 고점도를 유도하는 것으로 관찰되었다. 단일클론 항체를 함유하는 용액의 점도는 항체의 상승 농도에 의해 기하급수적으로 증가한다(도 1).
이하, 본 발명자들은 아세테이트의 첨가가 고농도의 치료 단백질, 예컨대 항체를 포함하는 약학 제제의 점도를 감소시키는 놀라운 효과를 갖는다는 것을 발견하였다. 놀랍게도, 예를 들어 염화나트륨의 첨가 등을 통한 이온 농도의 증가는 단지 매우 중간정도의 점도 감소를 유도하는 반면(도 2) 아세테이트의 첨가는 점도에 있어서 매우 상당한 감소를 유도하였다(도 3).
따라서, 본 발명은 고농도의 항체 또는 다른 치료 단백질을 포함하는 약학 제제의 점도를 감소시키는 방법 및 수단에 관한 것이다. 본 발명은 약학 제제의 가공 또는 주사를 방해하지 않는, 점도가 감소된 고농도의 항체를 포함하는 액체 약학 제제를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 점도가 감소된 고농도의 항체 또는 다른 단백질을 포함하는 안정한 액체 약학 제제를 제공한다.
본 발명의 측면의 일 구체예에서, 약학 제제는 220 mg/㎖ 이상 농도의 항체 또는 다른 단백질을 포함한다.
본 발명의 측면의 또다른 구체예에서, 약학 제제는 250 mg/㎖ 이상 농도의 항체 또는 다른 단백질을 포함한다.
본 발명의 측면의 또다른 구체예에서, 약학 제제는 270 mg/㎖ 이상 농도의 항체 또는 다른 단백질을 포함한다.
본 발명의 측면의 또다른 구체예에서, 약학 제제는 300 mg/㎖ 이상 농도의 항체 또는 다른 단백질을 포함한다.
본 발명의 측면의 또다른 구체예에서, 본 발명의 임의의 구체예에 따른 약학 제제는 400 mg/㎖ 이하 농도의 항체 또는 다른 단백질을 포함한다.
본 발명의 측면의 또다른 구체예에서, 본 발명의 임의의 구체예에 따른 약학 제제는 350 mg/㎖ 이하 농도의 항체 또는 다른 단백질을 포함한다.
본 발명의 측면의 또다른 구체예에서, 본 발명의 임의의 구체예에 따른 약학 제제는 40 mM 이상 농도의 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 측면의 또다른 구체예에서, 본 발명의 임의의 구체예에 따른 약학 제제는 55 mM 이상 농도의 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 측면의 또다른 구체예에서, 본 발명의 임의의 구체예에 따른 약학 제제는 90 mM 이상 농도의 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 측면의 또다른 구체예에서, 본 발명의 임의의 구체예에 따른 약학 제제는 40∼100 mM 농도의 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 측면의 또다른 구체예에서, 본 발명의 임의의 구체예에 따른 약학 제제는 450 mOsm/kg 이하, 바람직하게는 410 mOsm/kg 이하, 더욱 바람직하게는 370 mOsm/kg 이하, 더욱 바람직하게는 310 mOsm/kg 이하, 가장 바람직하게는 275∼310 mOsm/kg의 오스몰농도를 갖는다.
본 발명의 측면의 또다른 구체예에서, 본 발명의 임의의 구체예에 따른 약학 제제는 110 mPa s 이하의 점도를 갖는다.
도 1에는 제제 중 단일클론 항체 에프라투주맙의 농도에 대해 플롯팅된 2개의 액체 제제의 점도(cP)가 도시된다. 제제는 각각 pH 5.0에서 60 mM NaOAc, 0.01% 폴리소르베이트 80, 220 mM 및 420 mM 글리신을 함유한다. 글리신의 농도는 본질적으로 점도에 영향을 주지 않는다.
도 2에는 300 mg/㎖의 에프라투주맙, 80 mM 나트륨 아세테이트(NaOAc), 220 mM 글리신 및 0.01% 폴리소르베이트 80을 함유하는 약학 제제(pH 5.0)의 NaCl 농도에 대해 플롯팅된 점도(cP)가 도시된다.
도 3에는 300 mg/㎖의 에프라투주맙, 0 mM NaCl, 220 mM 글리신 및 0.01% 폴리소르베이트 80을 함유하는 약학 제제(pH 5.0)의 NaOAc 농도에 대해 플롯팅된 점도(cP)가 도시된다.
도 4에는 0 mM NaCl, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80을 함유하고 pH 5.0을 갖는 액체 제제의 점도(cP로 측정됨), 아세테이트 농도 및 단일클론 항체 에프라투주맙의 농도 간의 관계가 3차원 다이어그램으로 도시된다.
도 5에는 상이한 농도의 단일클론 항체 에프라투주맙 및 0 mM NaCl, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80을 함유하고 pH 5.0을 갖는 액체 제제의 모델링된 오스몰농도(mOsm/L)에 대한 NaOAc 농도(mM)의 영향이 도시된다.
도 6에는 냉동 해동 주기의 함수로서 각각 pH.5.0의 273 mg/㎖ 에프라투주맙, 40 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80, pH.5.0의 286 mg/㎖ 에프라투주맙, 55 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80 및 pH.5.0의 300 mg/㎖ 에프라투주맙, 90 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 제제에 대한 면적% 당 고분자량(HMW) 및 저분자량(LMW) 종의 수준이 도시된다. 데이타는 크기별 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 측정되었다.
도 7에는 시간의 함수로서 각각 pH.5.0의 273 mg/㎖ 에프라투주맙, 40 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80, pH.5.0의 286 mg/㎖ 에프라투주맙, 55 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80 및 pH.5.0의 300 mg/㎖ 에프라투주맙, 90 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는 5℃에서 저장된 액체 제제에 대한 면적% 당 HMW 및 LMW 종의 수준이 도시된다. 데이타는 크기별 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 측정되었다.
도 8에는 시간의 함수로서 각각 pH.5.0의 273 mg/㎖ 에프라투주맙, 40 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80, pH.5.0의 286 mg/㎖ 에프라투주맙, 55 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80 및 pH.5.0의 300 mg/㎖ 에프라투주맙, 90 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는 25℃에서 저장된 액체 제제에 대한 면적% 당 HMW 및 LMW 종의 양이 도시된다. 미리 충전된 주사기 내에 충전되는 액체 제제에 대한 6개월 후 면적% 당 HMW 및 LMW 종의 수준이 또한 제시된다. 데이타는 크기별 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 측정되었다.
도 9에는 시간의 함수로서 각각 pH.5.0의 273 mg/㎖ 에프라투주맙, 40 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80, pH.5.0의 286 mg/㎖ 에프라투주맙, 55 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80 및 pH.5.0의 300 mg/㎖ 에프라투주맙, 90 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는 40℃에서 저장된 액체 제제에 대한 면적% 당 HMW 및 LMW 종의 양이 도시된다. 데이타는 크기별 배제 크로마토그래피(SEC)에 의해 측정되었다.
도 10에는 냉동 해동 주기의 함수로서 각각 pH.5.0의 273 mg/㎖ 에프라투주맙, 40 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80, pH.5.0의 286 mg/㎖ 에프라투주맙, 55 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80 및 pH.5.0의 300 mg/㎖ 에프라투주맙, 90 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 제제에 대한 면적% 당 산성 피크 군(APG)의 양이 도시된다. 데이타는 양이온 교환 크로마토그래피(CEX)에 의해 측정되었다.
도 11에는 시간의 함수로서 각각 pH.5.0의 273 mg/㎖ 에프라투주맙, 40 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80, pH.5.0의 286 mg/㎖ 에프라투주맙, 55 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80 및 pH.5.0의 300 mg/㎖ 에프라투주맙, 90 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는 5℃에서 저장된 액체 제제에 대한 면적% 당 산성 피크 군(APG)의 양이 도시된다. 데이타는 양이온 교환 크로마토그래피(CEX)에 의해 측정되었다.
도 12에는 시간의 함수로서 각각 pH.5.0의 273 mg/㎖ 에프라투주맙, 40 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80, pH.5.0의 286 mg/㎖ 에프라투주맙, 55 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80 및 pH.5.0의 300 mg/㎖ 에프라투주맙, 90 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는 25℃에서 저장된 액체 제제에 대한 면적% 당 산성 피크 군(APG)의 양이 도시된다. 미리 충전된 주사기 내에 충전되는 액체 제제에 대한 6개월 후 면적% 당 APG의 수준이 또한 제시된다. 데이타는 양이온 교환 크로마토그래피(CEX)에 의해 측정되었다.
도 13에는 시간의 함수로서 각각 pH.5.0의 273 mg/㎖ 에프라투주맙, 40 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80, pH.5.0의 286 mg/㎖ 에프라투주맙, 55 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80 및 pH.5.0의 300 mg/㎖ 에프라투주맙, 90 mM 나트륨 아세테이트, 220 mM 글리신, 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하는 40℃에서 저장된 액체 제제에 대한 면적% 당 산성 피크 군(APG)의 양이 도시된다. 데이타는 양이온 교환 크로마토그래피(CEX)에 의해 측정되었다.
본 발명은 저점도를 가져서 포유동물, 특히 인간 피험자에게 피하 투여하기에 적당한, 단백질 또는 항체를 포함하는 신규 안정한 액체 약학 제제를 제공함으로써 상기 확인된 필요성을 해결한다.
본 발명의 목적은 저장 및 수송시 안정한 항체를 포함하는, 가공 및 투여에 적당한 점도가 감소된 액체 약학 제제를 제공하는 것이다.
안정한 제제는 시간의 흐름에 따라 저장한 후, 예를 들어 약 5℃에서 1년, 2년 또는 3년 저장 후 생물활성에 있어서 본질적으로 변화되지 않거나 최소로 변화된, 바람직하게는 유의적인 감소가 없이(예, 5%, 10%, 20% 또는 30% 이하 감소) 용액 중 단백질 또는 항체를 유지한다. 안정한 제제에서, 바람직하게는 단백질 또는 항체는 시간의 흐름에 따른 저장에 의해 실질적으로 응집 또는 분해되지 않는다. 바람직하게는, 단백질 또는 항체는 실질적으로 시간의 흐름에 따른 저장에 의해, 예를 들어 약 5℃에서 1년, 2년 또는 3년의 저장 후 이의 생물활성을 유지한다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 안정한 약학 제제는 약 5℃에서 3년 저장 후 각 경우 측정하였을 때 면적% 당 산 피크 군(APG) 종에서 12% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 더욱 바람직하게는 5% 이하, 더욱 더 바람직하게는 3% 이하의 증가를 나타낸다. 대안적으로, 안정한 약학 제제는 약 5℃에서 1년 저장 후 각 경우 측정하였을 때 면적% 당 산 피크 군(APG) 종에서 4% 이하, 바람직하게는 3.5% 이하, 더욱 바람직하게는 2% 이하, 더욱 더 바람직하게는 1% 이하의 증가를 나타낸다.
본 발명에 따른 또다른 구체예에서, 안정한 약학 제제는 약 5℃에서 3년 저장 후 각 경우 측정하였을 때 면적% 당 고분자량(HMW) 종에서 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 더욱 바람직하게는 3% 이하, 더욱 더 바람직하게는 2% 이하의 증가를 나타낸다. 대안적으로, 안정한 약학 제제는 약 5℃에서 1년 저장 후 각 경우 측정하였을 때 면적% 당 고분자량(HMW) 종에서 3.5% 이하, 바람직하게는 2% 이하, 더욱 바람직하게는 1% 이하, 더욱 더 바람직하게는 0.7% 이하의 증가를 나타낸다.
본 발명에 따른 또다른 구체예에서, 안정한 약학 제제는 면적% 당 APG 종 및 면적% 당 HMW 종의 시간 경과에 따른 증가에서 상기 두가지 제한을 나타낸다.
본원에 사용된 "산성 종" 또는 "산성 피크 군(APG)" 종은 비제한적 예로서 탈아미드화, 메티오닌 산화, 이성질화 및 가수분해를 비롯한 다수의 공정으로부터 생성될 수 있는 항체 또는 다른 단백질의 전하 변이체를 지칭한다. 전하 변이체는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 검출 및 정량되고 이는 비변형된 항체 또는 단백질의 모 피크와 비교하였을 때 양전하의 손실 또는 음전하의 습득(gain)을 반영하는 별개의 피크로서 나타난다. 이온 교환 크로마토그래피, 예컨대 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 측정하였을 때 APG의 양은 산성 종을 나타내는 크로마토그램에서 모든 피크 하 부가된 면적 및 동일한 크로마토그램에서 모든 피크 하 부가된 면적의 비율을 지칭하는 APG/면적%로서 흔히 제시된다.
본원에 사용된 "HMW 종" 또는 "LMW 종"은 각각 단백질 또는 항체의 응집 또는 분해로부터 생성되는 보다 높은 분자량 변이체 및 보다 낮은 분자량 변이체를 지칭한다. HMW는 또한 응집물로도 지칭된다. 크기별 배제 크로마토그래피(SEC)로 측정하였을 때 HMW 또는 LMW의 양은 각각 HMW 또는 LMW 종을 나타내는 SEC 크로마토그램에서 모든 피크 하 부가된 면적 및 동일 크로마토그램에서 모든 피크 하 부가된 면적의 비율을 지칭하는 HMW/면적% 또는 LMW/면적%로서 흔히 제시된다.
본원에 사용된 용어 "항체" 또는 "항체들"은 단일클론 또는 다클론 항체를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "항체" 또는 "항체들"은 비제한적 예로서 당업계에 공지된 재조합 기술에 의해 생성되는 재조합 항체를 포함한다. "항체" 또는 "항체들"은 임의의 종의 항체, 특히 2개의 본질적으로 완전한 중쇄 및 2개의 본질적으로 완전한 경쇄를 갖는 항체, IgA1, IgA2, IgD, IgG1, IgG2a, IgG2b, IgG3, IgG4, IgE 및 IgM 및 이의 변형된 변이체를 비롯한 임의의 이소타입의 인간 항체, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 비비, 붉은털원숭이 또는 시노몰구스 원숭이의 항체, 설치류, 예컨대 마우스, 래트 또는 토끼의 항체; 염소 또는 말의 항체, 및 낙타과의 항체(예, 낙타 또는 라마의 항체, 예컨대 NanobodiesTM) 및 이의 유도체를 포함하는 포유동물 종의 항체, 또는 조류 종의 항체, 예컨대 닭의 항체 또는 어류 종의 항체, 예컨대 상어의 항체를 포함한다. 용어 "항체" 또는 "항체들"은 또한 하나 이상의 중쇄 및/또는 경쇄 항체 서열의 제1 부분이 제1 종 유래이고 중쇄 및/또는 경쇄 항체 서열의 제2 부분이 제2 종 유래인 "키메라" 항체를 지칭한다. 본원에서 관심 키메라 항체는 비-인간 영장류(예, 긴꼬리원숭이, 예컨대 비비, 붉은털원숭이 또는 시노몰구스 원숭이)로부터 유래된 가변 도메인 항원-결합 서열 및 인간 불변 영역 서열을 포함하는 "영장류화" 항체를 포함한다. "인간화" 항체는 비-인간 항체로부터 유래된 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 대부분, 인간화 항체는, 수용자의 극가변 영역으로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화성, 및 활성을 갖는, 비-인간 종(공여자 항체), 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 닭 또는 비-인간 영장류의 극가변 영역[또는 상보성 결정 영역(CDR)]으로부터의 잔기로 치환되는 인간 항체(수용자 항체)이다. 대부분의 경우에, CDR 외부의; 즉 골격 영역(FR)의 인간 (수용자) 항체의 잔기는 추가적으로 상응한 비-인간 잔기로 치환된다. 더하여, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 공여자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능이 더욱 개선되도록 만든다. 인간화는 인간에서 비-인간 항체의 면역원성을 감소시켜서, 인간 질병의 치료에 항체의 적용을 용이하게 한다. 인간화 항체 및 이를 생성하는 여러가지 상이한 기법들은 당업계에 잘 공지되어 있다. 용어 "항체" 또는 "항체들"은 또한 인간화에 대한 대안으로서 생성될 수 있는 인간 항체를 지칭한다. 예를 들면, 면역 하에, 내인성 쥐과동물 항체 생성의 부재 하에서 인간 항체의 전체 레파토리를 생성할 수 있는 형질전환 동물(예, 마우스)을 생성할 수 있다. 예를 들면, 키메라 및 생식 계열 돌연변이 마우스에서 항체 중쇄 연결 영역(JH) 유전자의 동형접합 결실은 내인성 항체 생성의 완전한 억제를 유도하는 것이 기술된 바 있다. 이러한 생식 계열 돌연변이 마우스에서 인간 생식 계열 면역글로불린 유전자 어레이의 전달은 특정 항원을 갖는 인간 생식 계열 면역글로불린 유전자를 보유하는 형질전환 동물의 면역 하에 상기 항원에 대해 특이성을 갖는 인간 항체의 생성을 유도하게 된다. 그러한 형질전환 동물을 생성하는 기법들 및 그러한 형질전환 동물로부터 인간 항체를 분리 및 생성하는 기법들이 당업계에 공지되어 있다. 대안적으로, 형질전환 동물; 예컨대 마우스에서, 오직 마우스 항체의 가변 영역을 코딩하는 면역글로불린 유전자만이 상응한 인간 가변 면역글로불린 유전자 서열로 치환된다. 항체 불변 영역을 코딩하는 마우스 생식 계열 면역글로불린 유전자는 변하지 않는다. 이러한 방식으로, 항체 효과기(effector)는 형질전환 마우스의 면역계에서 작용하고 결과적으로 B 세포 발생은 본질적으로 변하지 않으며, 이는 생체내 항원 시험시 향상된 항체 반응을 유도할 수 있다. 일단 특정 관심 항체를 코딩하는 유전자가 상기 형질전환 동물로부터 단리되면 불변 영역을 코딩하는 유전자는 인간 불변 영역 유전자로 치환되어 완전 인간 항체를 수득할 수 있다. 시험관내 인간 항체 단편을 수득하는 다른 방법은 디스플레이 기법, 예컨대 파지 디스플레이 또는 리보솜 디스플레이 기법을 기초로 하는 것이며, 이때 적어도 부분적으로 인공적으로 또는 공여자의 면역글로불린 가변(V) 도메인 유전자 레파토리로부터 생성되는 재조합 DNA 라이브러리가 사용된다. 인간 항체를 생성하는 파지 및 리보솜 디스플레이 기법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 인간 항체는 또한 관심 항원에 의해 생체외 면역화된 후 융합되어 나중에 최적의 인간 항체로 스크리닝될 수 있는 하이브리도마를 생성하는 단리된 인간 B 세포로부터 생성될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "항체" 또는 "항체들"은 또한 아글리코실화된(aglycosylated) 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항체" 또는 "항체들"은 인간(예, IgG) 및 다른 포유동물 종을 비롯한 임의의 종의 비절두된 항체를 지칭할뿐만 아니라, 또한 항체 단편도 지칭한다. 항체의 단편은 당업계에 공지된 하나 이상의 중쇄 또는 경쇄 면역글로불린 도메인을 포함하고 하나 이상의 항원(들)에 결합된다. 본 발명에 따른 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 및 scFv 단편; 또한 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 도메인 항체, 단일-쇄 항체, 비제한적 예로서 Fab-Fv 구성체를 비롯한 항체 단편 또는 항체들로부터 형성된 이중특이, 삼중특이, 사중특이 또는 다중특이 항체를 포함한다. 상기 정의된 항체 단편은 당업계에 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "단일클론 항체"는 다수의 개별 항체 분자의 조성물을 지칭하며, 각 개별 항체 분자는 적어도 중쇄 및 경쇄의 1차 아미노산 서열과 동일하다. 대부분, "단일클론 항체"는 복수의 세포에 의해 생성되고 면역글로불린 유전자의 동일한 조합에 의해 상기 세포에서 코딩된다. 일반적으로, "단일클론 항체"는 단일 선조(ancestor) B 세포로부터 유래된 항체 유전자를 가진 세포에 의해 생성된다.
"다클론 항체" 또는 "다클론 항체들"은, 대조적으로, 복수의 개별 항체 분자의 조성물을 지칭하며, 개별 항체 분자는 중쇄 또는 경쇄의 1차 아미노산 서열과 동일하지 않다. 대부분, "다클론 항체들"은 동일한 항원에 결합하지만 동일 부분의 항원; 즉 항원 결정자(에피토프)에 결합하는 것은 아니다. 일반적으로, "다클론 항체들"은 복수의 세포에 의해 생성되고 상기 세포의 항체 유전자의 둘 이상의 상이한 조합에 의해 코딩된다.
본원에 개시된 항체는 관심 "항원"에 대해 지정된다. 바람직하게는, 항원은 생물학적으로 중요한 폴리펩티드이며 질병 또는 질환을 앓는 포유동물에게 항체의 투여는 상기 포유동물에서 치료적 이점을 유도할 수 있다. 하지만, 비-폴리펩티드 항원에 대해 지정되는 항체도 또한 고려된다. 항원이 폴리펩티드인 경우, 이는 막관통 분자(예, 수용체) 또는 리간드, 예컨대 성장 인자 또는 시토카인일 수 있다. 본 발명에 의해 포괄되는 항체에 바람직한 분자 표적은 CD 폴리펩티드, 예컨대 CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD22, CD23, CD30, CD34, CD38, CD40, CD80, CD86, CD95 및 CD154; HER 수용체 패밀리의 구성원, 예컨대 EGF 수용체, HER2, HER3 또는 HER4 수용체, 세포 부착 분자, 예컨대 LFA-1, Mac1, p150,95, VLA-4, ICAM-1, VCAM 및 av/b3 인테그린(이의 α 또는 β 서브단위를 포함함)(예, 항-CD11a, 항-CD18 또는 항-CD11b 항체), 케모카인 및 시토카인 또는 이의 수용체, 예컨대 IL-1 α 및 β, IL-2, IL-6, IL-6 수용체, IL-12, IL-13, IL-17 형태, IL-18, IL-21, IL-23, IL-25, IL-27, IFNγ, TNFα 및 TNFβ, 성장 인자, 예컨대 VEGF, IgE, 혈액형 항원, flk2/flt3 수용체, 비만(OB) 수용체, mpl 수용체, CTLA-4, 폴리펩티드 C, G-CSF, G-CSF 수용체, GM-CSF, GM-CSF 수용체, M-CSF, M-CSF 수용체, LINGO-1, BAFF, APRIL, OPG, OX40, OX40-L, β-아밀로이드 및 FcRn을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "완충제"는, 용액 중 이의 존재에 의해, 첨가되어 pH의 단위 변화를 야기해야 하는 산 또는 알칼리의 양을 증가시키는 물질을 지칭한다. 완충된 용액은 이의 산-염기 접합체 성분의 작용에 의해 pH의 변화에 저항한다. 생물학적 시약으로 사용되는 완충된 용액은 일반적으로 용액의 pH가 생리적 범위 내에 있도록 수소 이온의 일정한 농도를 유지할 수 있다. 전형적 완충제 성분은, 비제한적 예로서, 유기 및 무기 염, 산 및 염기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "에프라투주맙"은 국제일반명(INN) 에프라투주맙 하에서 당업계에 공지된 인간화 항체를 지칭한다. 에프라투주맙의 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 서열은 각각 서열 번호 1 및 2로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "점도"는 "동적 점도" 또는 "절대 점도"일 수 있다. 흔히, 동적 점도는 센티스토크(cSt)로 표시된다. 동적 점도의 SI 단위는 1 cSt인 mm 2/s이다. 절대 점도는 센티푸아즈(cP)의 단위로 표시된다. 절대 점도의 SI 단위는 밀리파스칼 세컨드(mPa s)이며, 여기서 1 cP=1 mPa s이다.
본 발명은 유효 성분으로서 단백질 또는 항체 및 아세테이트를 포함하는 안정한 액체 약학 제제를 제공한다.
본 발명의 제1 구체예에서, 액체 약학 제제는 200∼400 mg/㎖, 220∼380 mg/㎖, 250∼350 mg/㎖, 270∼310 mg, 280∼300 mg/㎖, 273 mg/㎖ 또는 286 mg/㎖ 또는 300 mg/㎖ 농도의 단백질 또는 항체를 포함한다.
제2 구체예에서, 본 발명의 제1 구체예의 액체 약학 제제는 20∼150 mM, 30∼120 mM, 40∼90 mM, 50∼75 mM, 40 mM 이상, 55 mM 이상 또는 90 mM 이상 농도의 아세테이트, 바람직하게는 나트륨 아세테이트를 포함한다.
제3 구체예에서, 본 발명의 제1 또는 제2 구체예의 액체 약학 제제는 100∼500 mM, 150∼500 mM, 100∼450 mM, 150∼450 mM, 150∼350 mM, 220∼420 mM 또는 250∼350 mM 농도의 글리신을 포함한다.
제4 구체예에서, 본 발명의 제1, 제2 또는 제3 구체예의 액체 약학 제제에서, 약학 제제의 오스몰농도는 250∼650 mOsm/kg, 250∼550 mOsm/kg, 250∼500 mOsm/kg, 250∼450 mOsm/kg, 275∼425 mOsm/kg, 275∼410 mOsm/kg, 300∼410 mOsm/kg 또는 275∼300 mOsm/kg이다.
제5 구체예에서, 본 발명의 제1, 제2, 제3 또는 제4 구체예의 액체 약학 제제는 110 mPa s 이하, 100 mPa s 이하, 90 mPa s 이하, 80 mPa s 이하, 70 mPa s 이하, 50∼110 mPa s, 50∼100 mPa s, 60∼100 mPa s 또는 60∼90 mPa s의 점도를 갖는다.
제6 구체예에서, 본 발명의 제1, 제2, 제3, 제4, 또는 제5 구체예의 액체 약학 제제는 4.0∼7.0, 4.5∼6.5, 5.0∼6.0 또는 5.0의 pH를 갖는다.
제7 구체예에서, 본 발명의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6 구체예의 액체 약학 제제는 0∼100 mM, 10∼90 mM, 20∼80 mM, 30∼70 mM, 40∼60 mM 또는 50 mM 농도의 NaCl을 포함한다.
제8 구체예에서, 본 발명의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6 또는 제7 구체예의 액체 약학 제제는 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트 80을 포함한다.
제9 구체예에서, 본 발명의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7 또는 제8 구체예의 액체 약학 제제는 0.001∼0.03% w/v, 0.005∼0.025% w/v 또는 0.01∼0.02% w/v 농도의 폴리소르베이트 80을 포함한다.
제10 구체예에서, 본 발명의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8 및 제9 구체예의 액체 약학 제제는 2가 양이온을 포함하지 않는다.
제11 구체예에서, 본 발명의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9 또는 제10 구체예의 액체 약학 제제는 MgCl2 또는 CaCl2를 포함하지 않는다.
제12 구체예에서, 본 발명의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10 또는 제11 구체예의 액체 약학 제제는 항체, 바람직하게는 비절두된 항체 또는 항체 단편 또는 유도체를 포함한다.
제13 구체예에서, 본 발명의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11 또는 제12 구체예의 액체 약학 제제에서, 항체는 에프라투주맙이다.
본 발명의 제 14 구체예는 본 발명의 제1, 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제7, 제8, 제9, 제10, 제11, 제12 또는 제13 구체예의 액체 약학 제제를 함유하는, 용기, 바람직하게는 주사기 또는 또다른 주사 장치, 예컨대 자기주사기 또는 주사 장치로 사용되는 카트리지 또는 다른 용기이다. 유용한 용기는 유리 또는 또다른 재료로 제조된 바이알, 또는 합성 자재로 제조된 백(bag)이다.
본 발명의 제16 구체예는 본 발명의 제14 구체예의 용기 및 사용 설명서를 포함하는 키트이다.
본 발명의 제17 구체예는 단백질 또는 항체를 함유하는 액체 약학 제제의 점도를 감소시키는 방법으로서, 바람직하게는 농도가 200∼400 mg/㎖, 220∼380 mg/㎖, 250∼350 mg/㎖, 270∼310 mg, 280∼300 mg/㎖, 273 mg/㎖ 또는 286 mg/㎖ 또는 300 mg/㎖인 액체 약학 제제를 제공하는 단계, 및 아세테이트, 바람직하게는 나트륨 아세테이트를, 20∼150 mM, 30∼120 mM, 40∼90 mM, 50∼75 mM, 40 mM 이상, 55 mM 이상 또는 90 mM 이상의 최종 농도로 첨가하는 단계를 포함하고, 상기 액체 약학 제제의 점도가 아세테이트를 포함하지 않는 동일한 액체 약학 제제와 비교하였을 때 감소되는 것인 방법이다.
본 발명의 바람직한 추가의 구체예에서, 제1 내지 제17 구체예 중 어느 하나의 구체예의 액체 약학 제제는, 유럽 약전, 섹션 2.2.1.(액체의 유백광의 투명도 및 정도)에 정의된 ≥ 기준 표준 II 및 ≤ 기준 표준 III이고 ≥6 NTU 및 ≤18 NTU(혼탁 탁도 단위)에 상응하는 유백광을 나타낸다. 유백광은 용기 내에 충전된 후, 또는 약 5℃에서 저장 1년 후, 또는 약 5℃에서 저장 2년 후, 또는 약 5℃에서 저장 3년 후 확인될 수 있다.
추가 구체예에서, 본원에 개시된 구체예 중 어느 하나의 구체예의 액체 약학 제제는 폴록사머(예, 폴록사머 188), 트리톤, 나트륨 도데실 설페이트(SDS), 나트륨 라우렐 설페이트, 나트륨 옥틸 글리코시드, 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일-, 또는 스테아릴-설포베타인, 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-사르코신, 리놀레일-, 미리스틸-, 또는 세틸-베타인, 라우로아미도프로필-, 코카미도프로필-, 리놀레아미도프로필-, 미리스트아미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아르아미도프로필-베타인, 미리스트아미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아르아미도프로필-디메틸아민, 나트륨 메틸 코코일-, 또는 디나트륨 메틸 올레일-타우레이트, 폴리에틸 글리콜, 폴리프로필 글리콜, 및 에틸렌 및 프로필렌 글리콜의 공중합체로 이루어진 군에서 선택된 계면활성제를 포함한다.
추가 구체예에서, 본원에 개시된 구체예 중 어느 하나의 구체예의 액체 약학 제제는 안정화제를 추가로 포함한다. 본 발명에 따른 안정화제는 수크로스, 트레할로스, 만니톨, 소르비톨 및 아르기닌 히드로클로라이드를 포함한다.
경우에 따라, 보존제가 본 발명의 액체 약학 제제에 사용될 수 있다. 본 발명의 액체 약학 제제에 사용되는 적당한 보존제는 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 헥사메토늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드(알칼기가 장쇄 화합물인 알킬벤질디메틸암모늄 클로라이드의 혼합물), 및 벤즈에토늄 클로라이드를 포함한다. 다른 유형의 보존제는 방향족 알콜, 예컨대 페놀, 부틸 및 벤질 알콜, 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤, 카테콜, 레소르시놀, 시클로헥산올, 3-펜탄올, 및 m-크레솔을 포함한다.
다른 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제, 예컨대 문헌[Remington's Science and Practice of Pharmacy 21st edition, (2005)] 또는 [Loyd V. Allen, Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding, 3rd edition (2008)], ISBN 1582121109에 기술된 것은 본 발명의 액체 약학 제제에 포함될 수 있으나, 단 이들은 제제의 바람직한 특징에 악영향을 미치지 않는다. 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이며 추가의 완충 물질; 보존제; 공-용매; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 산화방지제; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 금속 착체(예, Zn-단백질 착체); 생분해성 중합체, 예컨대 폴리에스테르; 및/또는 염-형성 짝이온, 예컨대 나트륨을 포함한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 본원에 개시된 구체예 중 어느 하나의 구체예의 액체 약학 제제의 치료적 유효량을 포유동물, 특히 인간 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물, 특히 인간 피험자의 치료 방법으로서, 상기 포유동물, 특히 인간 피험자는 액체 약학 제제에 의한 치료를 통해 완화될 수 있는 질환을 갖는 것인 방법을 제공한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 유효 성분으로서 에프라투주맙을 포함하는 본원에 개시된 구체예 중 어느 하나의 구체예의 액체 약학 제제의 치료적 유효량을 포유동물, 특히 인간 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물, 특히 인간 피험자의 치료 방법으로서, 상기 포유동물, 특히 인간 피험자는 에프라투주맙에 의한 치료를 통해 완화될 수 있는 질환을 갖고, 이에 의해 상기 질환은 자가면역 또는 염증성 질병, 특히 B-세포가 병리생리학적으로 및/또는 질병의 증상에 연관되는 자가면역 또는 염증성 질병인 방법을 제공한다. 상기 자가면역 질환 및 염증성 질병은 또한 B-세포 매개된 자가면역 질환 또는 염증성 질병으로서 지칭될 수 있고: B-세포는 여러 가지의 자가면역 또는 염증성 질병의 병리생리학에서 작용하는 것에 연관되었다. 예를 들면, 자가면역 질환 및 염증성 질병은 비제한적 예로서 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루프스, 쇼그렌 증후군, ANCA-연관된 맥관염, 항인지질 증후군, 특발성 혈소판감소증, 자가면역 용혈성 빈혈, 굴리안-바레 증후군(Guillian-Barre syndrome), 만성 면역 다발성신경장애, 자가면역 갑상선염, 제1형 당뇨병, 애디슨병, 막사구체신염, 굿파스쳐병, 자가면역 위염, 악성 빈혈, 심상성 천포창, 일차성 담즙성 간경화증, 피부근염-다발성 근염, 중증근무력증, 셀리약병, 면역글로불린 A 신장해, 헤노흐-쇤라인자반병, 만성 이식편 거부, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 전신 경화증, 다발성 경화증, 라임 신경 보렐리아증, 궤양성 대장염, 간질성 폐질환을 포함한다.
본 발명의 추가 구체예에서, 유효 성분으로서 에프라투주맙을 포함하는 액체 약학 제제는 추가로 (상이한 시점의 동시점에) 하나 이상의 추가의 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항-염증성 약물(NSAID), 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 아자티오프린, 미코페놀레이트 모페틸, 시클로포스파미드, 클로람부실, 및 시클로스포린, 미코페놀레이트 모페틸, CD20 길항제, 예컨대 리툭시맙, 오크레리주맙, 벨투주맙 또는 오파투무맙, 아바타셉트, TNF 길항제, 예컨대 에타네르셉트, 타크로리무스, 시롤리무스, 디히드로에피안드로스테론, 레날리도미드, IL-6 또는 IL-6 수용체 길항제, 예컨대 올로키주맙, 토실리주맙, AMG811, CNTO136, BMS-945429(이전에, ALD518), 사릴루맙, 시루쿠맙, CD40 또는 CD40-L 길항제, 예컨대 항-CD40 또는 항-CD40L 항체, OX40 또는 OX40-L 길항제, 론탈리주맙, 리거리모드, 시팔리무맙, AGS 009, 아타시셉트, 라퀴니모드, 아베티무스 나트륨 및/또는 벨리무맙 등을 포함하거나 또는 이와 함께 투여된다.
추가 구체예에서, 본 발명은 유효 성분으로서 에프라투주맙을 포함하는 본원에 개시된 구체예 중 어느 하나의 구체예의 액체 약학 제제의 치료적 유효량을 포유동물, 특히 인간 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물, 특히 인간 피험자의 치료 방법으로서, 상기 포유동물, 특히 인간 피험자는 에프라투주맙에 의한 치료를 통해 완화될 수 있는 질환을 갖고, 이에 의해 상기 질환은 암, 예컨대 백혈병 및 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 성인, 급성 골수성 백혈병, 부신피질암, 성상세포종, 기저 세포암, 담관암, 방광암, 골암, 예컨대 골육종 및 악성섬유조직구종, 신경교종, 뇌실막세포종, 수모세포종, 유방암, 기관지선종, 자궁경부암, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 대장암, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 유잉육종, 두개외 생식 계열 종양, 고환외 생식 계열 종양, 간장외 담관암, 망막아종, 담낭암, 위암, 소화관 유암종양, 위장관 기질종양(GIST), 생식 계열 종양, 임신성 융모성 종양, 모양 세포성 백혈병, 두경부암, 간세포 (간) 암, 림프종, 예컨대 호지킨 림프종, 버키트 림프종, 피부 T-세포 림프종, 예컨대 균상식육종 및 시자리 증후군, 하인두암, 흑색종, 예컨대 안구내 흑색종, 카포시 육종, 신장 (신세포) 암, 후두암, 구순 구강암, 폐암, 예컨대 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 머켈세포암, 중피종, 구강암, 다발성 골수종, 골수이형성증후군, 비인두암, 신경아세포종, 구인두암, 난소암, 췌장암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 송과체아세포종 및 천막상 원시 신경외배엽성 종양, 뇌하수체 종양, 형질 세포 종양, 흉막폐아세포종, 전립선암, 직장암, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 고환암, 인후암, 흉선종, 갑상선암, 요도암, 또는 윌림즈 종양 등인 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 유효 성분으로서 에프라투주맙을 포함하는 액체 약학 제제는 추가로 (상이한 시점의 동시점에) 하나 이상의 추가의 치료제, 예컨대 EGF-R 경로의 활성 또는 활성화를 억제하는 또다른 화합물(예, 세툭시맙, 파나티무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙, 무투주맙, 트라스투주맙, 퍼투주맙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, EKB-569, HKI-272, CI-1033, 반데타닙 또는 BIBW2992); 티로신 키나아제 억제제(예, 소라페닙, 수티닙, 이마티닙, 다사티닙, 발라티닙, 소니티닙, 오피마티닙, AEE788); 항-신생혈관형성제, 예컨대 탈리도미드, 레날리도미드, VEGF 또는 VEGF-R 길항제(예, VEGF-RI, VEGF-R2)(예, 베박시주맙, VEGF-트랩, 페갑타닙, 반데타닙, 바탈라닙, 세디라닙, 라니비주맙, 아플리버셉트, 엔자스타우린, 세디라닙, SU-4984, SU-5402, PD-173074), FGF 길항제(예, FGFI, FGF2, FGF-3, FGF4, FGF5, FGFG, FGF7, FGF84, FGF9, FGFIO, FGFII, FGF12, FGF13, FGF14, FGF16, FGF17, FGF18, FGF19, FGF20, FGF21, FGF22, FGF23) 또는 FGF-R(예, FGF-R1, FGF-R2, FGF-R3, FGF-R4) 길항제; IL-8 길항제(예, 항-IL-8 항체, 예컨대 MDX018/HuMax-Inflam); 프로카르바진; 메클로레타민; 시클로포스파미드; 캄프토테신; 카르무스틴; 이포스파미드; 멜팔란; 클로람부실; 부술판; 닥티노마이신; 다우노루비신; 독소루비신; 블레오마이신; 플리코마이신; 미토마이신; 타목시펜; 랄록시펜; 에스트로겐 수용체 결합제; 파클리탁셀; 젬시타빈; 나벨빈; 파르네실전이효소 억제제(예, 로나파르닙, 티피파르닙); mTOR 억제제(라파마이신의 포유동물 표적)(예, 시롤리무스; 테미롤리무스; 에버롤리무스, 데포롤리무스); 인테그린 억제제(예, 실렌기티드, 단일클론 항체 CNTO95 및 에타라시주맙 전부 블로킹하는 αvβ3 인테그린, 또는 단일클론 항체 볼록식시맙 블로킹하는 α5β1 인테그린); 폴리오바이러스 수용체 억제제(PVR/CD155/Necl-5); 세포골격 억제제(예, 탁솔, 엘레우테로빈, 콜시미드, 노코다졸, 디스코더몰리드, 에피틸론, 익사베필론, 에포틸론 B, 세마도틴, 돌라스틴, 리족신, 콤브레타스타틴, 마이탄신, 모노메틸아우리스타틴 E, 또는 다른 아우리스타틴 유도체, 엑스트라무스틴, 시토칼라신, 빈크리스틴 또는 콜키신); 단백질 디설피드 이성질화효소 억제제; MMP 억제제; c-SRC 억제제(예, AP22408, AZD0530, AZM475271, BMS-354825, CGP77675, 17-AAG, PP2, SKI-606, SU6656, 아닐리노퀴나졸린, PD173952, PD173955, 터페닐퀴논 또는 UCSI 5A); 트랜스플라티늄; 5-플루오로유라실; 카페시타빈; 테가퍼-유라실; 보르테조밉; 젬시타빈; 메토트렉세이트; 테모졸로미드; 니트로소우레아; 시스플라틴; 카르보플라틴; 사트라플라틴; 빈크리스틴; 빈블라스틴; 빈데신; 벤다무스틴; 엑틴아시딘-743; 네트롭신; 포도필로톡신; 에토포시드; 테니포시드; 렉시트롭신; 에네디인; 듀오카르마이신; 이리노테칸; 옥시플라틴; 에도테카린 또는 토포이성질화효소 I 또는 II 억제제(예, 토포테칸) 등을 포함하거나 또는 이와 함께 투여된다.
본 발명의 액체 약학 제제는 1회 또는 일련의 치료로 환자에게 적당하게 투여되며 진단부터 계속 아무때나 환자에게 투여될 수 있고; 유일한 치료로서 또는 본원에 앞서 기술된 병태를 치료하는 데 유용한 다른 약물 또는 요법과 병행하여 투여될 수 있다.
상기 질병의 치료의 경우, 적절한 투여량은, 예를 들어 사용하고자 하는 특정한 항체, 치료될 피험자, 투여 방식 및 치료할 병태의 성질 및 중증도에 따라 달라지게 된다. 유효 성분으로서 에프라투주맙을 포함하는 본 발명의 액체 약학 제제에 의한 자가면역 질환 및 염증성 질병을 치료하기에 바람직한 투약 처방은 WO 2011/032633에 개시되어 있고, 예를 들어 12주의 치료 주기에서 4주 연속 동안 매주 1회 400∼800 mg, 바람직하게는 600 mg의 양으로 또는 12주의 치료 주기에서 4주 연속 동안 격주로 1회 1000∼1400 mg, 바람직하게는 1200 mg의 양으로 에프라투주맙의 투여를 포함한다.
본 발명의 임의의 구체예에 따른 약학 제제는 바람직하게는 피하 주사 경로에 의해 투여된다. 본 발명의 임의의 구체예에 따른 약학 제제는 또한 근육내 또는 정맥내 주사 경로에 의해 투여될 수 있다. 약학 제제는 주사기 또는 주사 장치, 예컨대 자기주사기를 사용하여 주입될 수 있다. 본 발명의 임의의 구체예에 따른 약학 제제의 투여에 바람직한 주사기는 피험자, 특히 예를 들어 수완 또는 관절 강도가 저하된 피험자가 더욱 용이하게 본 발명의 약학 제제를 투여할 수 있는 사용자 친화적인 디자인을 갖는다. 상기 주사기의 예는 WO 2009/090499에 개시되어 있다. 본 발명의 임의의 구체예에 따른 약학 제제를 투여하기에 바람직한 주사 장치는 재사용가능한 하우징, 상기 하우징 상에 슬라이딩되도록 장착되는 주사기 조립체, 주사바늘, 유체 용기, 저장 위치로부터 발사 위치까지 하우징과 관련된 주사기 조립체를 추진하기 위한 자기주사기 작동기, 및 하우징과 방출가능하게 체결되는 개선된 캡, 예컨대 WO 2010/007395에 개시된 것 등이다.
본원에 사용된 "a" 또는 "an"은 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"과 함께 사용하였을 때, 용어 "a" 또는 "an"은 하나 또는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "포괄하는"은 한정하는 일 없이 포함하는 것을 의미할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "또는"의 사용은 명시적으로 제시되지 않는 한 대안예를 단독으로 또는 대안예가 상호 배타적으로 지칭되는 "및/또는"을 의미하지만, 개시내용은 대안예 단독 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 지지한다.
본 발명의 다른 목적, 특징부 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 하지만, 당업자라면 상세한 설명 및 특정 실시예가, 본 발명의 바람직한 구체예를 제시하는 것이지만, 단지 예시로서 제시되는 것이며, 이에 따라 상기 상세한 설명으로부터 본 발명의 취지 및 범위 내에서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 자명하게 이해하여야 한다.
저널 또는 초록, 공개 또는 미공개 미국 또는 외국 특허 출원, 발행된 미국 또는 외국 특허 또는 임의의 다른 문헌들을 비롯한 본원에 인용된 모든 문헌들은, 인용된 문헌에 제시된 모든 데이타, 표, 도 및 텍스트를 비롯하여 본원에 그 전문이 참고 인용된다. 추가적으로, 본원에 인용된 문헌들 내에 인용된 문헌의 전체 내용 또한 전문이 참고 인용된다.
실시예
실시예 1
농도가 300 mg/㎖인 에프라투주맙의 상이한 약학 제제를 제조하였다. 제제의 점도에 대한 상기 염의 효과를 조사하기 위해 나트륨 아세테이트(NaOAc) 및 염화나트륨(NaCl)의 농도를 다양화시켰다.
재료를 농축시키고 비바 플로우 카세트(viva flow cassette) 및 스핀 튜브를 사용하여 완충제 교환하였다. 제제 농도를 Solo-VPE 고농도 가변 통로 길이 UV/Vis 분광광도계(C Technologies, Inc., 미국 뉴저지주 브리지워터 소재)를 사용하여 확인하고, RVDV-II 점도계(Brookfield Engineering Laboratories, Inc., 미국 메사추세츠주 소재)를 사용하여 점도를 확인하였다.
항체, 글리신, NaCl, NaOAc, 및 폴리소르베이트 80(PS80) 농도(전부 pH 5.0) 사이의 관계를 조사하기 위해 복제물 및 실험 계획(DoE)의 조합으로부터 (6 mg/㎖의 초기 단백질 스톡 유래) 10개의 개별 제제를 생성하였다.
Figure pct00001
실험의 결과를 기초로, 놀랍게도 NaOAc는 항체의 고농도 제제의 점도를 감소시키는 효과가 NaCl보다 더 크다는 결론이 지어졌다. 도 2에는 다양한 NaCl 농도(0, 50, 및 100 mM)에 의해 관찰하였을 때 273 mg/㎖, 220 mM 글리신, 60 mM NaOAc 제제의 점도에서의 감소가 도시되며, 100 mM NaCl의 경우, 점도는 61.7 cP(0 mM)에서 48.3 cP(100 mM)까지 21.7% 감소율로 감소되었다. 도 3에는 NaOAc의 증가로 인해 관찰되는 점도에 있어서의 감소가 도시된다. 220 mM 글리신 및 30∼60 mM의 NaOAc를 갖는 300 mg/㎖ 재료의 점도에서의 감소율은, 164.8 cP(30 mM)에서 103.03 cP(60 mM)까지의 점도 감소에 따라 30 mM에서의 감소율이 37.3% 증가된다.
실시예 2
고농도 항체 제제의 점도 상에서의 NaOAc의 효과를 조사하기 위해 추가 실험을 수행하였다.
재료를 농축시키고 비바 플로우 카세트 및 스핀 튜브를 사용하여 완충제 교환하였다. 제제 농도를 Solo-VPE 고농도 가변 통로 길이 UV/Vis 분광광도계(C Technologies, Inc., 미국 뉴저지주 브리지워터 소재)를 사용하여 확인하고, RVDV-II 점도계(Brookfield Engineering Laboratories, Inc., 미국 메사추세츠주 소재)를 사용하여 점도를 확인하였다. 약학 제제의 오스몰농도는 증기압 삼투압계(Vapro? 5520, Wescor, Inc., 미국 유타주 소재)를 사용하여 확인하였다.
표 2(30개의 제제) 및 표 3(2중/3중의 12개의 제제)의 제제를 제조하고 3중으로 분석하였고, 불충분한 재료가 있는 경우, 제제를 2중으로 테스트하였다.
Figure pct00002
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006

Claims (14)

  1. 200∼400 mg/㎖ 농도의 유효 성분으로서의 항체 및 아세테이트를 포함하는 액체 약학 제제.
  2. 제1항에 있어서, 20∼150 mM 농도의 아세테이트를 포함하는 액체 약학 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 100∼500 mM 농도의 글리신을 포함하는 액체 약학 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 오스몰농도가 250∼550 mOsm/kg인 액체 약학 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 점도가 110 mPa s 이하인 액체 약학 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, pH가 4.0∼7.0인 액체 약학 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 0∼100 mM 농도의 NaCl을 포함하는 액체 약학 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 계면활성제, 바람직하게는 폴리소르베이트 80을 포함하는 액체 약학 제제.
  9. 제7항에 있어서, 계면활성제는 0.001∼0.03% w/v 농도의 폴리소르베이트 80인 액체 약학 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, MgCl2 또는 CaCl2를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 액체 약학 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항체는 에프라투주맙인 액체 약학 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 따른 액체 약학 제제를 함유하는 용기.
  13. 제12항의 용기 및 사용설명서를 함유하는 키트.
  14. 단백질 또는 항체를 함유하는 액체 약학 제제의 점도를 감소시키는 방법으로서,
    a) 액체 약학 제제를 제공하는 단계, 및
    b) 20∼150 mM의 최종 농도로 아세테이트를 첨가하는 단계
    를 포함하고, 상기 액체 약학 제제의 점도가 아세테이트를 포함하지 않는 동일한 액체 약학 제제와 비교하였을 때 감소되는 것인 방법.
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