KR20150008889A - Ａｌｋ１ 수용체 및 리간드 길항제 및 그의 용도 - Google Patents
Ａｌｋ１ 수용체 및 리간드 길항제 및 그의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20150008889A KR20150008889A KR1020147033523A KR20147033523A KR20150008889A KR 20150008889 A KR20150008889 A KR 20150008889A KR 1020147033523 A KR1020147033523 A KR 1020147033523A KR 20147033523 A KR20147033523 A KR 20147033523A KR 20150008889 A KR20150008889 A KR 20150008889A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- alk1
- polypeptide
- leu
- val
- pro
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title abstract description 111
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 23
- 101100490437 Mus musculus Acvrl1 gene Proteins 0.000 title 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 198
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 191
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 188
- 101000893585 Homo sapiens Growth/differentiation factor 2 Proteins 0.000 claims description 56
- 102100040892 Growth/differentiation factor 2 Human genes 0.000 claims description 55
- 101001023988 Homo sapiens Growth/differentiation factor 5 Proteins 0.000 claims description 54
- 102100035379 Growth/differentiation factor 5 Human genes 0.000 claims description 53
- 101001023968 Homo sapiens Growth/differentiation factor 7 Proteins 0.000 claims description 51
- 102100035363 Growth/differentiation factor 7 Human genes 0.000 claims description 50
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 47
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 47
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 38
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims description 19
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims description 19
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 claims 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 73
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 60
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 29
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 18
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 88
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 65
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 64
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 56
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 56
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 51
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 50
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 50
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 50
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 44
- 101001023964 Homo sapiens Growth/differentiation factor 6 Proteins 0.000 description 40
- 102100035368 Growth/differentiation factor 6 Human genes 0.000 description 39
- 102100028726 Bone morphogenetic protein 10 Human genes 0.000 description 37
- 101000695367 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 10 Proteins 0.000 description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 101000602237 Homo sapiens Neuroblastoma suppressor of tumorigenicity 1 Proteins 0.000 description 34
- 101001113490 Homo sapiens Poly(A)-specific ribonuclease PARN Proteins 0.000 description 32
- 102100023715 Poly(A)-specific ribonuclease PARN Human genes 0.000 description 32
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 30
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 29
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 25
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 24
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 24
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 23
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 21
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 20
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 20
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 20
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 20
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 19
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 19
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 18
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 18
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 18
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 17
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 17
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 17
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 16
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 15
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 14
- 101000799194 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Proteins 0.000 description 13
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 12
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 11
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 11
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 11
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 10
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 10
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 10
- -1 polyoxyethylene moiety Polymers 0.000 description 10
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 9
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 9
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 9
- 102000047644 human ACVRL1 Human genes 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 9
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 8
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 8
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 7
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 7
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 7
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 7
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- 102100034136 Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Human genes 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 6
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 6
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 5
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 5
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 5
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 5
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 5
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 5
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- PPQRKXHCLYCBSP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N PPQRKXHCLYCBSP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100025744 Mothers against decapentaplegic homolog 1 Human genes 0.000 description 4
- 101700032040 SMAD1 Proteins 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 4
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 4
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 4
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 4
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 3
- YZFCGHIBLBDZDA-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YZFCGHIBLBDZDA-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 3
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010090290 Growth Differentiation Factor 2 Proteins 0.000 description 3
- 102000037280 Growth Differentiation Factor 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 3
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 description 3
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N Leu-Val-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 3
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 3
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O IXZHZUGGKLRHJD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 3
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 3
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 3
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 3
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 3
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N melittin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(N)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 3
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 3
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- LUHMPVSHFZVNQX-UHFFFAOYSA-N 2-(8-hydroxy-6-methoxy-1-oxoisochromen-3-yl)propanoic acid;isochromen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC=CC2=C1.C1=C(C(C)C(O)=O)OC(=O)C=2C1=CC(OC)=CC=2O LUHMPVSHFZVNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDLBLNBDLCTPGC-HERUPUMHSA-N Ala-Trp-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N IDLBLNBDLCTPGC-HERUPUMHSA-N 0.000 description 2
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- DHONNEYAZPNGSG-UBHSHLNASA-N Ala-Val-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DHONNEYAZPNGSG-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NKBQZKVMKJJDLX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OQCWXQJLCDPRHV-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- UPKMBGAAEZGHOC-RWMBFGLXSA-N Arg-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O UPKMBGAAEZGHOC-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- NGTYEHIRESTSRX-UWVGGRQHSA-N Arg-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N NGTYEHIRESTSRX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- MYCSPQIARXTUTP-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MYCSPQIARXTUTP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- HAFCJCDJGIOYPW-WDSKDSINSA-N Asp-Gly-Gln Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HAFCJCDJGIOYPW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N Asp-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WSGVTKZFVJSJOG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 2
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- CEZSLNCYQUFOSL-BQBZGAKWSA-N Cys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O CEZSLNCYQUFOSL-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- ZEXHDOQQYZKOIB-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZEXHDOQQYZKOIB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N Cys-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KZZYVYWSXMFYEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 2
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 description 2
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- BRKUZSLQMPNVFN-SRVKXCTJSA-N Glu-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BRKUZSLQMPNVFN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEXINUGNTZFNRY-BYPYZUCNSA-N Gly-Cys-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC([O-])=O CEXINUGNTZFNRY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- YIFUFYZELCMPJP-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O YIFUFYZELCMPJP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- MDBYBTWRMOAJAY-NHCYSSNCSA-N His-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MDBYBTWRMOAJAY-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- XIGFLVCAVQQGNS-IHRRRGAJSA-N His-Pro-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XIGFLVCAVQQGNS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YKUAGFAXQRYUQW-KKUMJFAQSA-N His-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O YKUAGFAXQRYUQW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N Leu-Gly-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VWHGTYCRDRBSFI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IFMPDNRWZZEZSL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N Leu-Met-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AUNMOHYWTAPQLA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 2
- JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JDBQSGMJBMPNFT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Gln Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YKIRNDPUWONXQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 2
- UZVWDRPUTHXQAM-FXQIFTODSA-N Met-Asp-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UZVWDRPUTHXQAM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- BEZJTLKUMFMITF-AVGNSLFASA-N Met-Lys-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N BEZJTLKUMFMITF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QQPMHUCGDRJFQK-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QQPMHUCGDRJFQK-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 102100030610 Mothers against decapentaplegic homolog 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710143113 Mothers against decapentaplegic homolog 5 Proteins 0.000 description 2
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N N-Lauroylsarcosine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 2
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DTQIXTOJHKVEOH-DCAQKATOSA-N Pro-His-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O DTQIXTOJHKVEOH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N Pro-Thr-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- IIRBTQHFVNGPMQ-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 IIRBTQHFVNGPMQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- FCRMLGJMPXCAHD-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FCRMLGJMPXCAHD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O MOVJSUIKUNCVMG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- YQQKYAZABFEYAF-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQQKYAZABFEYAF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710082813 Serine/threonine-protein kinase receptor R3 Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000043168 TGF-beta family Human genes 0.000 description 2
- 108091085018 TGF-beta family Proteins 0.000 description 2
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 2
- UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N Thr-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O UZJDBCHMIQXLOQ-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 2
- DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N Thr-Gln-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 2
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 description 2
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N Val-Ser-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GBIUHAYJGWVNLN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N Val-Ser-Pro Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GBIUHAYJGWVNLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N [(3r,6r)-6-[(3s,5r,7r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-7-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylheptan-3-yl] hydrogen sulfate;(2s)-2-hydroxypropanoic ac Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O.C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 JMNXSNUXDHHTKQ-QVMSTPCGSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 2
- 210000001643 allantois Anatomy 0.000 description 2
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009831 antigen interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 108010091092 arginyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 2
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 2
- 102000050435 human NBL1 Human genes 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 230000004777 loss-of-function mutation Effects 0.000 description 2
- 210000004924 lung microvascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000011100 viral filtration Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 3-phospho-D-glyceric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)COP(O)(O)=O OSJPPGNTCRNQQC-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010000050 Abdominal adhesions Diseases 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 102000018918 Activin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010052946 Activin Receptors Proteins 0.000 description 1
- QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N Ala-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QDRGPQWIVZNJQD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N Ala-Asp-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YSMPVONNIWLJML-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CRWFEKLFPVRPBV-CIUDSAMLSA-N Ala-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CRWFEKLFPVRPBV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MVBWLRJESQOQTM-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MVBWLRJESQOQTM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N Ala-His-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 ZPXCNXMJEZKRLU-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- KMGOBAQSCKTBGD-DLOVCJGASA-N Ala-His-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CN=CN1 KMGOBAQSCKTBGD-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N Ala-Leu-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- WUHJHHGYVVJMQE-BJDJZHNGSA-N Ala-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WUHJHHGYVVJMQE-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AJBVYEYZVYPFCF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- XSTZMVAYYCJTNR-DCAQKATOSA-N Ala-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XSTZMVAYYCJTNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XAXHGSOBFPIRFG-LSJOCFKGSA-N Ala-Pro-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O XAXHGSOBFPIRFG-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HCBKAOZYACJUEF-XQXXSGGOSA-N Ala-Thr-Gln Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)O HCBKAOZYACJUEF-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 1
- MUXONAMCEUBVGA-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Gln Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MUXONAMCEUBVGA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N Arg-Arg-Thr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N NABSCJGZKWSNHX-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N Arg-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O HPSVTWMFWCHKFN-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N Arg-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N Arg-Gly-Arg Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- PPPXVIBMLFWNSK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N PPPXVIBMLFWNSK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N Arg-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ZATRYQNPUHGXCU-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLIJAPRTSXSGFY-STQMWFEESA-N Arg-Tyr-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VLIJAPRTSXSGFY-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- VYZBPPBKFCHCIS-WPRPVWTQSA-N Arg-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VYZBPPBKFCHCIS-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- WEDGJJRCJNHYSF-SRVKXCTJSA-N Asp-Cys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N WEDGJJRCJNHYSF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DZQKLNLLWFQONU-LKXGYXEUSA-N Asp-Cys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DZQKLNLLWFQONU-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- LJRPYAZQQWHEEV-FXQIFTODSA-N Asp-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LJRPYAZQQWHEEV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KTTCQQNRRLCIBC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- UZNSWMFLKVKJLI-VHWLVUOQSA-N Asp-Ile-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O UZNSWMFLKVKJLI-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LKVKODXGSAFOFY-VEVYYDQMSA-N Asp-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LKVKODXGSAFOFY-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DINOVZWPTMGSRF-QXEWZRGKSA-N Asp-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DINOVZWPTMGSRF-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- HCOQNGIHSXICCB-IHRRRGAJSA-N Asp-Tyr-Arg Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O HCOQNGIHSXICCB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000008720 Bone Marrow Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 101710118482 Bone morphogenetic protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010010996 Corneal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- YRJICXCOIBUCRP-CIUDSAMLSA-N Cys-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N YRJICXCOIBUCRP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GGIHYKLJUIZYGH-ZLUOBGJFSA-N Cys-Cys-Asp Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O GGIHYKLJUIZYGH-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N Cys-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BVFQOPGFOQVZTE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LBOLGUYQEPZSKM-YUMQZZPRSA-N Cys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N LBOLGUYQEPZSKM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DZSICRGTVPDCRN-YUMQZZPRSA-N Cys-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N DZSICRGTVPDCRN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IZUNQDRIAOLWCN-YUMQZZPRSA-N Cys-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N IZUNQDRIAOLWCN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CIVXDCMSSFGWAL-YUMQZZPRSA-N Cys-Lys-Gly Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N CIVXDCMSSFGWAL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MKVKKORBPTUSNX-LPEHRKFASA-N Cys-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N MKVKKORBPTUSNX-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FTTZLFIEUQHLHH-BWBBJGPYSA-N Cys-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O FTTZLFIEUQHLHH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- RIONIAPMMKVUCX-IHPCNDPISA-N Cys-Trp-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CS)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RIONIAPMMKVUCX-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000019878 Eales disease Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 101150050927 Fcgrt gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- GNDJOCGXGLNCKY-ACZMJKKPSA-N Gln-Cys-Cys Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O GNDJOCGXGLNCKY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LPJVZYMINRLCQA-AVGNSLFASA-N Gln-Cys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LPJVZYMINRLCQA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LLRJEFPKIIBGJP-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LLRJEFPKIIBGJP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- NSNUZSPSADIMJQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asp Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NSNUZSPSADIMJQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N Gln-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HYPVLWGNBIYTNA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LURQDGKYBFWWJA-MNXVOIDGSA-N Gln-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LURQDGKYBFWWJA-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QENSHQJGWGRPQS-QEJZJMRPSA-N Gln-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QENSHQJGWGRPQS-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N Gln-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NHMRJKKAVMENKJ-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GZWOBWMOMPFPCD-CIUDSAMLSA-N Glu-Asp-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GZWOBWMOMPFPCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- OWVURWCRZZMAOZ-XHNCKOQMSA-N Glu-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O OWVURWCRZZMAOZ-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- WLIPTFCZLHCNFD-LPEHRKFASA-N Glu-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O WLIPTFCZLHCNFD-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N Glu-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZWABFSSWTSAMQN-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- KRRFFAHEAOCBCQ-SIUGBPQLSA-N Glu-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KRRFFAHEAOCBCQ-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FMBWLLMUPXTXFC-SDDRHHMPSA-N Glu-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O FMBWLLMUPXTXFC-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N Glu-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YHOJJFFTSMWVGR-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PAZQYODKOZHXGA-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-His Chemical compound N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O PAZQYODKOZHXGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N Glu-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WXONSNSSBYQGNN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- RMWAOBGCZZSJHE-UMNHJUIQSA-N Glu-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RMWAOBGCZZSJHE-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- XIJOPMSILDNVNJ-ZVZYQTTQSA-N Glu-Val-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O XIJOPMSILDNVNJ-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- RLFSBAPJTYKSLG-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RLFSBAPJTYKSLG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFVQGXGQRIXBPK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN QXPRJQPCFXMCIY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CIMULJZTTOBOPN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- ORXZVPZCPMKHNR-IUCAKERBSA-N Gly-His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CNC=N1 ORXZVPZCPMKHNR-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N Gly-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN HFPVRZWORNJRRC-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- IXHQLZIWBCQBLQ-STQMWFEESA-N Gly-Pro-Phe Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IXHQLZIWBCQBLQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- RHRLHXQWHCNJKR-PMVVWTBXSA-N Gly-Thr-His Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 RHRLHXQWHCNJKR-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- 102100033808 Glycoprotein hormone alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 102100040898 Growth/differentiation factor 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- YPLYIXGKCRQZGW-SRVKXCTJSA-N His-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YPLYIXGKCRQZGW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WZOGEMJIZBNFBK-CIUDSAMLSA-N His-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WZOGEMJIZBNFBK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LBCAQRFTWMMWRR-CIUDSAMLSA-N His-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LBCAQRFTWMMWRR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FYTCLUIYTYFGPT-YUMQZZPRSA-N His-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FYTCLUIYTYFGPT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LJUIEESLIAZSFR-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N LJUIEESLIAZSFR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XJFITURPHAKKAI-SRVKXCTJSA-N His-Pro-Gln Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C1=CN=CN1 XJFITURPHAKKAI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JMSONHOUHFDOJH-GUBZILKMSA-N His-Ser-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 JMSONHOUHFDOJH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N His-Ser-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- SYPULFZAGBBIOM-GVXVVHGQSA-N His-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N SYPULFZAGBBIOM-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001069261 Homo sapiens Glycoprotein hormone alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000893545 Homo sapiens Growth/differentiation factor 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000886562 Homo sapiens Growth/differentiation factor 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000712674 Homo sapiens TGF-beta receptor type-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000712669 Homo sapiens TGF-beta receptor type-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- VSZALHITQINTGC-GHCJXIJMSA-N Ile-Ala-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N VSZALHITQINTGC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ala-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- QTUSJASXLGLJSR-OSUNSFLBSA-N Ile-Arg-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N QTUSJASXLGLJSR-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- UAELWXJFLZBKQS-WHOFXGATSA-N Ile-Phe-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(O)=O UAELWXJFLZBKQS-WHOFXGATSA-N 0.000 description 1
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- NAFIFZNBSPWYOO-RWRJDSDZSA-N Ile-Thr-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N NAFIFZNBSPWYOO-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- GMUYXHHJAGQHGB-TUBUOCAGSA-N Ile-Thr-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GMUYXHHJAGQHGB-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 1
- ZYVTXBXHIKGZMD-QSFUFRPTSA-N Ile-Val-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ZYVTXBXHIKGZMD-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N Ile-Val-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YWCJXQKATPNPOE-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- KXUKTDGKLAOCQK-LSJOCFKGSA-N Ile-Val-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O KXUKTDGKLAOCQK-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- APQYGMBHIVXFML-OSUNSFLBSA-N Ile-Val-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N APQYGMBHIVXFML-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N Leu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KTFHTMHHKXUYPW-ZPFDUUQYSA-N Leu-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KTFHTMHHKXUYPW-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- NFHJQETXTSDZSI-DCAQKATOSA-N Leu-Cys-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NFHJQETXTSDZSI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DKEZVKFLETVJFY-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N DKEZVKFLETVJFY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KEVYYIMVELOXCT-KBPBESRZSA-N Leu-Gly-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KEVYYIMVELOXCT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XXXXOVFBXRERQL-ULQDDVLXSA-N Leu-Pro-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XXXXOVFBXRERQL-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- URJUVJDTPXCQFL-IHPCNDPISA-N Leu-Trp-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)N URJUVJDTPXCQFL-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N Leu-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ISSAURVGLGAPDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N Leu-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XZNJZXJZBMBGGS-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N Leu-Val-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O AAKRWBIIGKPOKQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- XOEDPXDZJHBQIX-ULQDDVLXSA-N Leu-Val-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XOEDPXDZJHBQIX-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ZXFRGTAIIZHNHG-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MYZMQWHPDAYKIE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- BIWVMACFGZFIEB-VFAJRCTISA-N Lys-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O BIWVMACFGZFIEB-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- RPWQJSBMXJSCPD-XUXIUFHCSA-N Lys-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(O)=O RPWQJSBMXJSCPD-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 206010025412 Macular dystrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 108010036176 Melitten Proteins 0.000 description 1
- CTVJSFRHUOSCQQ-DCAQKATOSA-N Met-Arg-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CTVJSFRHUOSCQQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- PZUUMQPMHBJJKE-AVGNSLFASA-N Met-Leu-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N PZUUMQPMHBJJKE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HZVXPUHLTZRQEL-UWVGGRQHSA-N Met-Leu-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O HZVXPUHLTZRQEL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZRACLHJYVRBJFC-ULQDDVLXSA-N Met-Lys-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZRACLHJYVRBJFC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N Met-Thr-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IHRFZLQEQVHXFA-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- JZXKNNOWPBVZEV-XIRDDKMYSA-N Met-Trp-Glu Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N JZXKNNOWPBVZEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 208000024599 Mooren ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 101150012394 PHO5 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- CZQZSMJXFGGBHM-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O CZQZSMJXFGGBHM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N Pro-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- VPVHXWGPALPDGP-GUBZILKMSA-N Pro-Asn-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VPVHXWGPALPDGP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- TXPUNZXZDVJUJQ-LPEHRKFASA-N Pro-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TXPUNZXZDVJUJQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- SWXSLPHTJVAWDF-VEVYYDQMSA-N Pro-Asn-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWXSLPHTJVAWDF-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- YTWNSIDWAFSEEI-RWMBFGLXSA-N Pro-His-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N3CCC[C@@H]3C(=O)O YTWNSIDWAFSEEI-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- BBFRBZYKHIKFBX-GMOBBJLQSA-N Pro-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BBFRBZYKHIKFBX-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 1
- SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- BUEIYHBJHCDAMI-UFYCRDLUSA-N Pro-Phe-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BUEIYHBJHCDAMI-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N Pro-Pro-Phe Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 NAIPAPCKKRCMBL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QKDIHFHGHBYTKB-IHRRRGAJSA-N Pro-Ser-Phe Chemical compound N([C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 QKDIHFHGHBYTKB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MDAWMJUZHBQTBO-XGEHTFHBSA-N Pro-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)O MDAWMJUZHBQTBO-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N Pro-Thr-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N Pro-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YUSRGTQIPCJNHQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDFQNDHEHVSONI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N Ser-Gln-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N Ser-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O CICQXRWZNVXFCU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CJINPXGSKSZQNE-KBIXCLLPSA-N Ser-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CJINPXGSKSZQNE-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- QPPYAWVLAVXISR-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-His Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O QPPYAWVLAVXISR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N Ser-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O UBTNVMGPMYDYIU-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000007374 Smad Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007945 Smad Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 1
- 101710137500 T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100033456 TGF-beta receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033455 TGF-beta receptor type-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036407 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N Thr-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BSNZTJXVDOINSR-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N Thr-Glu-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O OQCXTUQTKQFDCX-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- TZJSEJOXAIWOST-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Arg Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N TZJSEJOXAIWOST-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 108700009124 Transcription Initiation Site Proteins 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- WEAPHMIKOICYAU-QEJZJMRPSA-N Trp-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WEAPHMIKOICYAU-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- PFCQMGDEHBTIIM-JYBASQMISA-N Trp-Cys-Thr Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 PFCQMGDEHBTIIM-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- XLVRTKPAIXJYOH-HOCLYGCPSA-N Trp-His-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)NCC(=O)O)N XLVRTKPAIXJYOH-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Chemical group C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UABYBEBXFFNCIR-YDHLFZDLSA-N Tyr-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UABYBEBXFFNCIR-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- GFJXBLSZOFWHAW-JYJNAYRXSA-N Tyr-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GFJXBLSZOFWHAW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SBLZVFCEOCWRLS-BPNCWPANSA-N Tyr-Met-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N SBLZVFCEOCWRLS-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- XJFXZQKJQGYFMM-GUBZILKMSA-N Val-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N XJFXZQKJQGYFMM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N Val-Gln-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N Val-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZHQWPWQNVRCXAX-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- RFKJNTRMXGCKFE-FHWLQOOXSA-N Val-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RFKJNTRMXGCKFE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- QRVPEKJBBRYISE-XUXIUFHCSA-N Val-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QRVPEKJBBRYISE-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LGXUZJIQCGXKGZ-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N LGXUZJIQCGXKGZ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YKZVPMUGEJXEOR-JYJNAYRXSA-N Val-Val-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N YKZVPMUGEJXEOR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010047663 Vitritis Diseases 0.000 description 1
- 208000013058 Weber syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001656 angiogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002788 anti-peptide Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N beta-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-FPRJBGLDSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000006491 bone marrow cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007293 brain stem infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000004240 ciliary body Anatomy 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002742 combinatorial mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005059 dormancy Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000437 effect on angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010028188 glycyl-histidyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 102000045556 human ALK1-Fc fusion Human genes 0.000 description 1
- 108700014293 human ALK1-Fc fusion Proteins 0.000 description 1
- 102000052974 human BMP10 Human genes 0.000 description 1
- 102000046041 human GDF2 Human genes 0.000 description 1
- 102000046039 human GDF5 Human genes 0.000 description 1
- 102000053737 human GDF6 Human genes 0.000 description 1
- 102000048885 human GDF7 Human genes 0.000 description 1
- 208000013653 hyalitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002169 hydrotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 230000035984 keratolysis Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 108010051673 leucyl-glycyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000006510 metastatic growth Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 208000011309 nasal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004786 perivascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000013492 plasmid preparation Methods 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 108010020432 prolyl-prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 201000003826 superficial keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000007790 vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Abstract
특정 측면에서, 본 발명은 액티빈-유사 키나제 I (ALK1) 폴리펩티드의 세포외 도메인의 리간드-결합 부분을 포함하는 폴리펩티드가 생체 내에서, 특히 혈관신생-관련 질환에 걸린 포유동물에서 혈관신생을 억제하기 위해 사용될 수 있다는 통찰에 관한 것이다. 본원에서는 또한 ALK1에 대한 리간드를 확인하고, 상기 리간드가 혈관신생유발 활성을 갖는다는 것을 입증하고, 수용체-리간드 상호작용을 억제하는 항체를 확인하였다.
<색인어>
액티빈-유사 키나제 I, ALK1, 혈관신생, 항체, 세포외 도메인, 리간드
<색인어>
액티빈-유사 키나제 I, ALK1, 혈관신생, 항체, 세포외 도메인, 리간드
Description
본원은 미국 특허 가출원 60/856,592 (2006년 11월 2일 출원, 발명의 명칭: ALK1 Receptor and Ligand Antagonists and Uses Thereof)의 출원일의 이익을 주장한다. 참조한 가출원의 전체 교시내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
새로운 혈관을 형성하는 과정인 혈관신생은 많은 정상 및 비정상 생리학적 상태에서 중요하다. 정상 생리학적 상태 하에, 인간 및 동물은 특수하고 제한된 상황에 혈관신생을 겪는다. 예를 들어, 혈관신생은 상처 치유, 태아 및 배아 발달, 및 황체, 내막 및 태반의 형성에서 정상적으로 관찰된다.
바람직하지 않거나 부적절하게 조절된 혈관신생은 많은 질환에서 발생하고, 여기서 비정상 내피 성장이 병리학적 과정을 유발하거나 관여할 수 있다. 예를 들어, 혈관신생은 많은 종양의 성장에 관여한다. 탈조절된 혈관신생은 류마티스 관절염, 망막병증, 혈관종 및 건선과 같은 병리학적 과정에 관련되었다. 조절되지 않은 혈관신생이 존재하는 다양한 병리학적 질병 상태는 혈관신생-연관 질병으로 분류되었다.
제어된 및 비제어된 혈관신생은 모두 유사한 방식으로 진행되는 것으로 생각된다. 모세 혈관은 주로 내피 세포 및 혈관주위세포 (기저막에 의해 둘러싸인)로 이루어진다. 혈관신생은 내피 세포와 백혈구에 의해 방출된 효소에 의한 기저막의 침식과 함께 시작된다. 이어서, 혈관 내강의 안을 덮는 내피 세포가 기저막을 통하여 돌출한다. 혈관신생 인자는 내피 세포가 침식된 기저막을 통해 이동하도록 유도한다. 이동하는 세포는 모 혈관으로부터 돌출하는 "발아 (sprout)"를 형성하고, 여기서 내피 세포는 유사분열 및 증식을 한다. 내피 발아는 서로 합해져서 모세관 루프를 형성하고, 이는 새로운 혈관을 생성한다.
혈관신생을 억제하는 물질은 다양한 질환을 치료하는데 효과적인 것으로 입증되었다. 아바스틴 (Avastin)™ (베바시주맙) (혈관 내피 성장 인자 (VEGF)에 결합하는 모노클로날 항체)는 다양한 암의 치료에 효과적인 것으로 입증되었다. Macugen™ (VEGF에 결합하는 앱타머)는 신생혈관 (습윤 (wet)) 노화-관련 황반 변성의 치료에 효과적인 것으로 입증되었다. SDF/CXCR4 신호전달 경로의 길항제는 종양 혈관신생을 억제하고, 마우스 모델에서 암에 대해 효과적이다 (Guleng et al. Cancer Res. 2005 Jul 1;65(13):5864-71). 이소쿠마린 2-(8-히드록시-6-메톡시-1-옥소-1H-2-벤조피란-3-일) 프로피온산 (NM-3)은 경구로 생체이용가능한 혈관신생 억제제로서 I상 임상 평가를 마쳤다. NM-3은 시험관 내에서 내피 및 종양 세포를 직접 치사시키고, 마우스에서 다양한 인간 종양 이종이식편의 치료에 효과적이다 (Agata et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2005 Dec;56(6):610-4). 탈리도마이드 및 관련 화합물은 암의 치료에 유익한 효과를 나타냈고, 작용의 분자 메카니즘은 분명하지 않지만, 혈관신생의 억제가 항-종양 효과의 중요한 성분인 것으로 보인다 (예를 들어, Dredge et al. Microvasc Res. 2005 Jan;69(1-2):56-63 참조). 류마티스 관절염의 치료에서 TNF-알파 길항제의 성공은 부분적으로 염증이 생긴 관절 조직에 대한 항-혈관신생 효과에 기인한다 (Feldmann et al. Annu Rev Immunol. 2001;19:163-96). 항-혈관신생 요법은 다른 염증성 질병, 특히 건선에 유익한 효과를 가질 것으로 널리 예상된다. 많은 항-혈관신생 물질은 영향을 받는 조직에 무관하게 혈관신생에 대해 효과를 갖지만, 다른 혈관신생 물질은 조직-선택적인 효과를 갖는 경향이 있을 수 있다.
혈관신생을 억제하기 위한 추가의 조성물 및 방법을 갖는 것이 바람직하다. 이들은 일반적으로 또는 특정 조직 및/또는 질병 상태에서 원치 않는 혈관 성장을 억제할 수 있는 방법 및 조성물을 포함한다.
부분적으로, 본원은 액티빈-유사 키나제 I (ALK1)-매개된 조절 시스템의 특성화, 및 생체 내에서의 혈관신생에서 상기 시스템의 역할을 제시한다. 특정 측면에서, 본원은 ALK-1 리간드의 길항제 및 항-혈관신생 물질로서 상기 길항제의 용도를 제공한다. 추가로, 본원은 ALK-1의 길항제 자체, 및 항-혈관신생 물질로서 상기 길항제의 용도를 제공한다. 본원에 설명된 바와 같이, ALK1은 GDF6 및 GDF7를 포함한 GDF5 군의 리간드, 및 또한 BMP10을 포함한 BMP9 군의 리간드에 대한 수용체이다. 본원은 ALK1 및 상기 설명된 리간드에 의해 매개된 신호전달이 생체 내에서 혈관신생에 관여하고, 상기 조절 시스템의 억제가 강력한 항-혈관신생 효과를 갖는다는 것을 입증한다. 따라서, 특정 측면에서, 본원은 혈관신생을 억제하는데 사용하기 위한 ALK1 조절 시스템의 길항제, 예를 들어 수용체 또는 하나 이상의 리간드의 길항제를 제공한다. 특정 측면에서, 본원은 암, 특히 다발 골수종, 류마티스 관절염, 및 눈에서 병리학적 혈관신생과 연관된 질환의 치료를 위한 ALK1 리간드의 길항제를 제공한다.
특정 측면에서, 본원은 혈관신생을 억제하는데 사용하기 위한 ALK1의 세포외 도메인의 리간드 결합 부분을 포함하는 폴리펩티드 ("ALK1 ECD 폴리펩티드")를 제공한다. 임의의 특정 작용 메카니즘에 매이기를 바라지 않지만, 상기 폴리펩티드는 ALK1의 리간드에 결합하고, ALK1 및 다른 수용체와 상호작용하는 이들 리간드의 능력을 억제함으로써 작용하는 것으로 예상된다. 특정 실시태양에서, ALK1 ECD 폴리펩티드는 서열 1의 인간 ALK1 서열의 아미노산 22-118의 서열에 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. ALK1 ECD 폴리펩티드는 작은 단량체 단백질로서 또는 이량체화 형태로 (예를 들어, 융합 단백질로서 발현된), 특히 눈과 같은 조직 내로 국소 투여하기 위해 사용될 수 있다. ALK1 ECD는 또한 개선된 특성, 예를 들어 증가된 반감기 또는 보다 큰 생산 또는 정제의 용이성을 제공하기 위해 제2 폴리펩티드 부분에 융합될 수 있다. 전신 투여 (예를 들어, 정맥내, 동맥내 및 복강내 투여)에서 ALK1 ECD 폴리펩티드의 혈청 반감기를 증가시키기 위해, 면역글로불린의 Fc 부분에 대한 융합 또는 폴리옥시에틸렌 모이어티 (moiety) (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜)에 대한 연결이 특히 유용할 수 있다. 본원에서 입증되는 바와 같이, 전신 투여된 ALK1-Fc 폴리펩티드는 눈에서 강력한 항-혈관신생 효과를 갖고, 또한 류마티스 관절염 및 다발 골수종의 쥐 모델에서 긍정적인 효과를 제공한다. 특정 실시태양에서, ALK1-Fc 융합 단백질은 서열 1의 아미노산 22-118의 서열에 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하고, 상기 폴리펩티드는 개재 링커의 존재 또는 부재 하에 면역글로불린의 Fc 부분에 융합되고, 여기서 ALK1-Fc 융합 단백질은 GDF5, GDF7 및 BMP9에 1 x 10-7 M 미만의 KD로 결합하고, TGFβ-1에 1 x 10-6 초과의 KD로 결합한다. Fc 부분은 유기체에 적절하도록 선택될 수 있다. 임의로, Fc 부분은 인간 IgG1의 Fc 부분이다. 바람직한 실시태양에서, ALK1-Fc 융합 단백질은 서열 1의 아미노산 22-118을 포함한다. 임의로, ALK1-Fc 융합 단백질은 서열 3의 아미노산 서열을 포함한다. 임의로, ALK1-Fc 융합 단백질은 포유동물 세포주, 특히 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포주에서 서열 4의 핵산의 발현에 의해 생산된 단백질이다. ALK1-ECD 폴리펩티드는 실질적으로 발열원이 존재하지 않는 제약 제제로서 제제화될 수 있다. 제약 제제는 전신 전달 (예를 들어, 정맥내, 동맥내 또는 피하 전달) 또는 국소 전달 (예를 들어, 눈에 대한)을 위해 제조될 수 있다.
특정 측면에서, 본원은 본원에서 일반적으로 또는 구체적으로 설명된 임의의 ALK1 ECD 폴리펩티드를 투여함으로써, 포유동물에서 혈관신생을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 방법은 포유동물에게 유효량의 ALK1-Fc 융합 단백질을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 ALK1 Fc 융합 단백질은 서열 1의 아미노산 22-118의 서열에 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하고, 상기 폴리펩티드는 면역글로불린의 Fc 부분에 융합되고, 여기서 ALK1-Fc 융합 단백질은 TGFβ-1에 1 x 10-6 초과의 KD로 결합한다. 임의로, ALK1-Fc 융합 단백질은 GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 ALK1 리간드에 결합한다. 임의로, ALK1-Fc 융합 단백질은 서열 3의 서열을 갖는다. ALK1 ECD 폴리펩티드는 국소로 (예를 들어, 눈에) 또는 전신으로 (예를 들어, 정맥내, 동맥내 또는 피하로) 전달될 수 있다. 특정 실시태양에서, 본원은 ALK1-Fc 단백질을 예를 들어 전신 투여에 의해 눈에서 먼 위치에서 포유동물에게 투여함으로써, 포유동물의 눈에서 혈관신생을 억제하기 위한 방법을 제공한다.
특정 측면에서, 본원은 ALK1, 특히 세포외 도메인에 위치하는 에피토프 (서열 1의 아미노산 22-118)에 결합하고, GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 ALK1 리간드에 대한 ALK1의 결합을 억제하는 항체를 제공한다. ALK1에 대한 이들 리간드의 친화도에 기초하여, 항체는 5 x 10-8 M 미만, 임의로 5 x 10-8 내지 1 x 10-10의 KD로 결합할 수 있다. 상기 범위 내의 친화도를 갖는 항체는 GDF5, 6 및 7 중 하나 이상에 의한 신호전달을 억제하는 한편, BMP9 및 10에 의한 신호전달에는 더 적은 영향을 미치는 것으로 예상될 것이다. 그러한 항체는 바람직하게는 GDF5, GDF6 및 GDF7로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 ALK1 리간드에 의해 자극된 혈관신생을 억제한다. 특정 메카니즘에 매이기를 바라지 않지만, 상기 항체는 ALK1 활성을 직접 억제함으로써 작용할 것으로 예상되고, 이는 ALK1 리간드의 활성을 억제하는 것으로 예상되는 ALK1-Fc 융합 단백질의 활성에 대조될 것이다. 항-ALK1 항체는 대체 수용체 시스템, 예를 들어 BMPRa, BMPR1b 및 BMPRII 복합체를 통해 신호전달하는 GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 또는 BMP10의 능력을 저해하는 것으로 예상되지 않는다. 그러나, 항-ALK1 항체는 ALK1 ECD가 저친화도 리간드에 결합하지 않거나 억제하지 않을 수 있더라도 ALK1을 통해 신호전달하는 ALK1에 대한 저친화도 리간드 (예를 들어, 결합이 상대적으로 약하더라도 일반적으로 ALK-1을 통해 유의한 신호전달 사건을 촉발하는 것으로 인정되는 TGF-β)의 능력을 저해하는 것으로 예상된다. 항체는 ALK1 폴리펩티드에 1 x 10-10 M 미만의 KD로 결합할 수 있다. 상기 범위 내의 친화도를 갖는 항체는 BMP9 또는 10에 의한 신호전달을 억제하는 것으로 예상될 것이다. 상기 항체는 바람직하게는 ALK1에 대한 BMP9 및 BMP10의 결합을 억제한다. 특히, 본원에 개시된 데이타에 기초하여, ALK1에 상대적으로 불량하게 결합하는 항체는 GDF5 또는 BMP9와 같은 보다 강한 결합 리간드를 억제하지 않으면서 ALK1에 대한 TGFβ 결합을 억제할 수 있다. 본원에 설명된 항체는 바람직하게는 재조합 항체이고, 이는 분자 생물학의 기술을 이용하여 구성된 핵산으로부터 발현된 항체, 예를 들어 단일쇄 항체로부터 개발된 인간화 항체 또는 완전 인간 항체를 의미한다. Fv, Fab 및 단일쇄 항체가 또한 용어 "재조합 항체" 내에 포함된다. 항체는 또한 폴리클로날 또는 비-재조합 모노클로날 항체 (인간 또는 쥐 형태, 및 트랜스제닉 마우스로부터 얻은 인간 항체 포함)일 수 있다. 항체 및 ALK1-ECD 폴리펩티드는 실질적으로 발열원이 존재하지 않는 제약 제제로서 제제화될 수 있다. 제약 제제는 전신 전달 (예를 들어, 정맥내, 동맥내 또는 피하 전달) 또는 국소 전달 (예를 들어, 눈에)을 위해 제조될 수 있다.
특정 측면에서, 본원은 포유동물에게 본원에서 일반적으로 또는 구체적으로 설명된 ALK1 폴리펩티드에 결합하는 유효량의 항체를 투여함으로써, 포유동물에서 혈관신생을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 상기 목적에 유용한 항체는 ALK1의 세포외 도메인 (예를 들어, 서열 1의 아미노산 22-118로 이루어지는 폴리펩티드에 결합) 또는 ALK1의 다른 부분에 결합할 수 있다. 항체는 서열 1의 아미노산 22-118로 이루어지는 폴리펩티드에 결합할 수 있고, GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 ALK1 리간드의 결합을 억제한다. 항체는 ALK1 폴리펩티드에 5 x 10-8 M 미만, 임의로 5 x 10-8 내지 1 x 10-10의 KD로 결합할 수 있다. 항체는 GDF5, GDF6 및 GDF7로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 ALK1 리간드에 의해 자극된 혈관신생을 억제할 수 있다. BMP9 또는 10에 의한 신호전달에 비해 GDF5, 6 또는 7에 의해 매개된 신호전달을 선택적으로 억제하는 항체는 GDF5, 6 또는 7이 국재화되는 조직: 주로 뼈 또는 관절에서 일어나는 혈관신생의 선택적인 억제제로서 사용될 수 있다. 항체는 ALK1 폴리펩티드에 1 x 10-10 M 미만의 KD로 결합할 수 있다. 항체는 ALK1 리간드에 대한 ALK1의 결합을 억제할 수 있고, 여기서 ALK1 리간드는 BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 항-ALK1 항체는 국소로 (예를 들어, 눈에) 또는 전신으로 (예를 들어, 정맥내, 동맥내 또는 피하로) 전달될 수 있다. 특정 실시태양에서, 본원은 항-ALK1 항체를 투여함으로써 포유동물의 눈에서 혈관신생을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 다른 특정 실시태양에서, 본원은 다발 골수종의 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시태양에서, 본원은 다수의 혈관신생유발 (pro-angiogenetic) 인자, 예를 들어 VEGF, PDGF 및/또는 FGF의 결과로서 병리학적 혈관신생과 연관되는 질환에서 혈관신생을 억제하기 위한 방법을 제공한다.
특정 측면에서, 본원은 본원에 개시된 ALK1 리간드에 결합하고, ALK1에 대한 ALK1 리간드의 결합을 억제하는 항체를 제공한다. 임의의 특정 메카니즘에 매이기를 바라지 않지만, ALK1 리간드에 결합하는 항체는 성질상 ALK1 ECD 폴리펩티드에 유사한 효과를 가질 것으로 예상되고, 이는 두 종류의 물질이 수용체 자체보다는 리간드에 결합하기 때문이다. 특정 실시태양에서, 항체는 GDF5, GDF6 및 GDF7로 이루어지는 군 중에서 선택되는 리간드에 결합한다. 항체는 ALK1 리간드에 5 x 10-8 M 미만의 KD로 결합할 수 있다. 항체는 ALK1 리간드에 의해 자극된 혈관신생의 억제를 위해 선택될 수 있다. CAM 분석은 바람직한 항체의 선택을 위한 적절한 분석 시스템이다. 그러한 항체는 바람직하게는 재조합 항체이고, 실질적으로 발열원이 존재하지 않는 제약 제제로서 제제화될 수 있다. 제약 제제는 전신 전달 (예를 들어, 정맥내, 동맥내 또는 피하 전달) 또는 국소 전달 (예를 들어, 눈에)을 위해 제조될 수 있다.
특정 측면에서, 본원은 ALK1 리간드에 결합하고, ALK1에 대한 ALK1 리간드의 결합을 억제하는 항체를 제공하고, 여기서 ALK1 리간드는 BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 항체는 ALK1 리간드에 1 x 10-10 M 미만의 KD로 결합할 수 있다. 그러한 항체는 바람직하게는 재조합 항체이고, 실질적으로 발열원이 존재하지 않는 제약 제제로서 제제화될 수 있다. 제약 제제는 전신 전달 (예를 들어, 정맥내, 동맥내 또는 피하 전달) 또는 국소 전달 (예를 들어, 눈에)을 위해 제조될 수 있다.
특정 측면에서, 본원은 포유동물에게 ALK1 리간드에 결합하고, ALK1에 대한 ALK1 리간드의 결합을 억제하는 유효량의 항체를 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 혈관신생을 억제하기 위한 방법을 제공하고, 여기서 ALK1 리간드는 GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택된다. 항체는 GDF5, GDF6 및 GDF7로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 ALK1 리간드에 의해 자극된 혈관신생을 억제할 수 있다.
BMP/GDF 패밀리의 멤버 (BMP9, BMP10, GDF5, GDF6 및 GDF7 포함)는 기능적 신호전달 복합체를 형성하도록 타입 I 및 타입 II 수용체에 결합한다. 이들 수용체에 대한 결합 부위는 상이하다. 따라서, 특정 실시태양에서, ALK1 리간드에 결합하고, ALK1에 대한 리간드의 결합을 억제하는 항체는 리간드의 타입 I 수용체 결합 부위에 또는 그 부근에 결합하는 항체이다.
특정 측면에서, 본원은 본원에 개시된 ALK1 신호전달 시스템의 다른 억제제를 투여함으로써, 포유동물에서 혈관신생을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 상기 억제제는 ALK1, GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 또는 BMP10의 생산을 감소시키는 핵산 (예를 들어, 안티센스 또는 RNAi 구성체)을 포함할 수 있다. 다양한 친화도 결합 시약, 예를 들어 앱타머, 랜덤 펩티드, 선택된 표적에 대한 결합을 허용하도록 변형될 수 있는 단백질 스캐폴드 (scaffold) (상기 스캐폴드의 예는 안티칼린 및 FNIII 도메인을 포함한다)가 또한 사용될 수 있다. 각각의 경우에, 친화도 결합 시약은 ALK1-리간드 상호작용을 파괴함으로써 또는 결합 후 일어나는 신호전달을 억제함으로써 본원에 개시된 ALK1 조절 시스템을 파괴하는 능력에 대해 선택될 수 있다.
추가의 실시태양에서, 본원은 ALK1 조절 시스템의 조절인자로서 DAN의 역할을 설명한다. 본원에서 제시된 바와 같이, DAN은 GDF5 그룹의 리간드에 결합하지만, BMP9 그룹의 리간드에는 결합하지 못한다. 따라서, DAN은 GDF5, GDF6 또는 GDF7에 의해 매개된 혈관신생을 억제하지만, BMP9 또는 BMP10에 의해 매개된 혈관신생을 억제하지 않는 것으로 예상된다. 그러므로, DAN은 GDF5 군의 단백질이 주로 발현되는 뼈 또는 관절에서 혈관신생을 억제하기 위한 선택제로서 사용될 수 있다. 따라서, 특정 실시태양에서, 본원은 류마티스 관절염 및 뼈 또는 관절을 포함하는 암 (예를 들어, 다발 골수종 및 뼈 전이)을 포함한 뼈 또는 관절 혈관신생의 맥락에서 항-혈관신생 물질로서 사용하기 위한 DAN 단백질을 제공한다. DAN 단백질은 일반적으로 GDF5, GDF6 및 GDF7로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 ALK1 리간드에 결합하는 반면에, BMP9 또는 BMP10에 대해서는 상대적으로 불량하게 결합한다. DAN 단백질은 서열 10의 아미노산 17-180 (성숙 인간 DAN) 또는 서열 10의 아미노산 21-125 (DAN의 보존된 시스테인 노트 (knot) 도메인)에 상응하는 아미노산의 서열에 적어도 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있다. DAN 단백질은 또한 그의 상보체가 엄격한 혼성화 조건 하에 서열 11의 뉴클레오티드 153-467 또는 동일한 코딩 서열을 갖는 서열 11의 뉴클레오티드 153-467의 변이체 ("침묵 (silent)" 변이체, 예를 들어 삼중 코드의 워블 (wobble) 위치에서 하나 이상의 변경을 함유하는 변이체)에, 또는 서열 11의 뉴클레오티드 93-635 또는 그의 침묵 변이체에 혼성화하는 서열을 포함하는 핵산에 의해 코딩될 수 있다. 특정 측면에서, DAN 단백질은 융합 단백질, 예를 들어 Fc 융합 단백질이다. DAN은 뼈 및 관절 (다발 골수종 및 뼈 전이와 같은 뼈 또는 관절에 위치하는 종양 포함)에서 혈관신생의 억제를 위해 특히 유용할 것으로 예상되지만, 또한 다른 맥락에서, 예를 들어 다른 장소에 위치하는 종양에, 또는 눈에 유용할 수 있다.
특정 측면에서, 본원은 류마티스 관절염에 걸린 포유동물에게 ALK1 ECD 단백질; ALK1 리간드에 결합하고, ALK1에 대한 ALK1 리간드의 결합을 억제하는 항체 (여기서, ALK1 리간드는 GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택된다); 서열 1의 아미노산 22-118로 이루어지는 ALK1 폴리펩티드에 결합하고, GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 ALK1 리간드의 결합을 억제하는 항체; 및 DAN 폴리펩티드로 이루어지는 군 중에서 선택되는 유효량의 물질을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 측면에서, 본원은 포유동물에서 종양을 치료는 방법을 제공한다. 상기 방법은 종양이 있는 포유동물에게 ALK1 ECD 단백질; ALK1 리간드에 결합하고, ALK1에 대한 ALK1 리간드의 결합을 억제하는 항체 (여기서, ALK1 리간드는 GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택된다); 서열 1의 아미노산 22-118로 이루어지는 ALK1 폴리펩티드에 결합하고, GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 ALK1 리간드의 결합을 억제하는 항체; 및 DAN 폴리펩티드로 이루어지는 군 중에서 선택되는 유효량의 물질을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 혈관신생을 억제하는 제2 물질을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 종양은 뼈와 연관된 종양, 예를 들어 백혈병, 골수 종양, 다발 골수종 또는 뼈 전이, 예를 들어 유방암 또는 전립선암과 일반적으로 연관되는 것일 수 있다. 종양은 또한 다수의 혈관신생유발 인자를 이용하는 종양, 예를 들어 항-VEGF 요법에 내성인 종양일 수 있다.
특정 측면에서 본원은 안과용 제제를 제공한다. 상기 제제는 ALK1 ECD 단백질; ALK1 리간드에 결합하고, ALK1에 대한 ALK1 리간드의 결합을 억제하는 항체 (여기서, ALK1 리간드는 GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택된다); 서열 1의 아미노산 22-118로 이루어지는 ALK1 폴리펩티드에 결합하고, GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 ALK1 리간드의 결합을 억제하는 항체; 및 DAN 폴리펩티드로 이루어지는 군 중에서 선택되는 물질을 포함할 수 있다.
특정 측면에서, 본원은 눈의 혈관신생 관련 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 전신으로 또는 상기 눈에 ALK1 ECD 단백질; ALK1 리간드에 결합하고, ALK1에 대한 ALK1 리간드의 결합을 억제하는 항체 (여기서, ALK1 리간드는 GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택된다); 서열 1의 아미노산 22-118로 이루어지는 ALK1 폴리펩티드에 결합하고, GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 ALK1 리간드의 결합을 억제하는 항체; 및 DAN 폴리펩티드로 이루어지는 군 중에서 선택되는 유효량의 물질을 포함하는 제약 제제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
각각의 경우에, 본원에 설명된 물질은 혈관신생을 억제하는 제2 물질과 함께 투여될 수 있다. 종양의 혈관신생을 억제하는 것이 바람직한 경우에, 본원의 물질은 항암 효과를 갖는 제2 물질, 예를 들어 화학치료제 또는 생물학적 항암제와 함께 투여될 수 있다.
본원은 또한 서열 1의 아미노산 22-118의 서열에 적어도 97% 동일한 아미노산 서열을 갖는 ALK1-Fc 융합 단백질을 포함하고, 상기 폴리펩티드는 면역글로불린의 Fc 부분에 융합되고, 여기서 ALK1-Fc 융합 단백질은 GDF5, GDF7 및 BMP9에 1 x 10-7 M 미만의 KD로 결합하고, TGFβ-1에 1 x 10-6 초과의 KD로 결합하는 것인 안과용 제약 제제를 제공한다. 하나의 실시태양에서, 융합 단백질은 서열 3의 서열을 갖는다. 하나의 실시태양에서, Fc 부분은 인간 IgG1의 것이다. 하나의 실시태양에서, 융합 단백질은 포유동물 세포주에서 서열 4의 핵산의 발현에 의해 생산된다. 하나의 실시태양에서, 세포주는 차이니즈 햄스터 난소 세포주이다. 제제는 페가프타닙, 라니비주맙 또는 당코르티코이드 중의 하나 이상의 의약을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 제제에는 실질적으로 발열원이 존재하지 않는다.
본원은 또한 서열 1의 아미노산 22-118로 이루어지는 ALK1 폴리펩티드에 결합하고, GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 ALK1 리간드의 결합을 억제하는 항체를 포함하는 안과용 제약 제제를 제공한다. 하나의 실시태양에서, 항체는 GDF5, GDF6 및 GDF7로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 ALK1 리간드에 의해 자극된 혈관신생을 억제한다. 하나의 실시태양에서, 항체는 ALK1 폴리펩티드에 5 x 10-8 M 미만의 KD로 결합한다. 다른 실시태양에서, 항체는 ALK1 폴리펩티드에 1 x 10-10 M 미만의 KD로 결합한다. 하나의 실시태양에서, 항체는 GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 또는 BMP10에 의해 자극된 혈관신생을 억제한다. 제제는 페가프타닙, 라니비주맙 또는 당코르티코이드 중의 하나 이상의 의약을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 제제에는 실질적으로 발열원이 존재하지 않는다.
특정 측면에서, 본원은 본원에 개시된 ALK1 리간드에 결합하고, ALK1에 대한 ALK1 리간드의 결합을 억제하는 항체를 포함하는 안과용 제약 제제를 제공한다. 특정 실시태양에서, 항체는 GDF5, GDF6 및 GDF7로 이루어지는 군 중에서 선택되는 리간드에 결합한다. 항체는 ALK1 리간드에 5 x 10-8 M 미만의 KD로 결합할 수 있다. 항체는 ALK1 리간드에 의해 자극된 혈관신생의 억제를 위해 선택될 수 있다. CAM 분석은 바람직한 항체의 선택을 위한 적절한 분석 시스템이다. 상기 항체는 바람직하게는 재조합 항체이다. 제제는 페가프타닙, 라니비주맙 또는 당코르티코이드 중의 하나 이상의 의약을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 제제에는 실질적으로 발열원이 존재하지 않는다.
본원은 또한 눈에 서열 1의 아미노산 22-118의 서열에 적어도 97% 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 ALK1-Fc 융합 단백질을 포함하고, 상기 폴리펩티드는 면역글로불린의 Fc 부분에 융합되고, 여기서 ALK1-Fc 융합 단백질은 GDF5, GDF7 및 BMP9에 1 x 10-7 M 미만의 KD로 결합하고, TGFβ-1에 1 x 10-6 초과의 KD로 결합하는 것인 안과용 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 눈의 혈관신생 관련 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 융합 단백질은 서열 3의 서열을 갖는다. 하나의 실시태양에서, Fc 부분은 인간 IgG1의 것이다. 하나의 실시태양에서, 융합 단백질은 포유동물 세포주에서 서열 4의 핵산의 발현에 의해 생산된다. 하나의 실시태양에서, 세포주는 차이니즈 햄스터 난소 세포주이다. 제제는 페가프타닙, 라니비주맙 또는 당코르티코이드 중의 하나 이상의 의약을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 제제에는 실질적으로 발열원이 존재하지 않는다.
본원은 또한 눈에 서열 1의 아미노산 22-118로 이루어지는 ALK1 폴리펩티드에 결합하고, GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및 BMP10으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 ALK1 리간드의 결합을 억제하는 항체를 포함하는 안과용 제약 제제를 투여하는 것을 포함하는, 눈의 혈관신생 관련 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 실시태양에서, 항체는 GDF5, GDF6 및 GDF7로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 ALK1 리간드에 의해 자극된 혈관신생을 억제한다. 하나의 실시태양에서, 항체는 ALK1 폴리펩티드에 5 x 10-8 M 미만의 KD로 결합한다. 다른 실시태양에서, 항체는 ALK1 폴리펩티드에 1 x 10-10 M 미만의 KD로 결합한다. 하나의 실시태양에서, 항체는 GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 또는 BMP10에 의해 자극된 혈관신생을 억제한다. 제제는 페가프타닙, 라니비주맙 또는 당코르티코이드 중의 하나 이상의 의약을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 제제에는 실질적으로 발열원이 존재하지 않는다.
개시된 방법의 하나의 실시태양에서, 눈의 혈관신생 관련 질병은 종양, 항-VEGF 요법에 내성인 종양, 다발 골수종 종양, 뼈, 관절로 전이된 종양 또는 뼈 염증, 류마티스 관절염, 당뇨 망막병증, 미숙아 망막병증, 황반 변성, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 및 수정체뒤 섬유증식으로 이루어지는 군 중에서 선택된다.
도 1은 인간 액티빈 유사 키나제 1 (ALK1; 서열 1)에 대한 아미노산 서열을 보여준다. 단일 밑줄은 예측된 세포외 도메인을 보여준다. 이중 밑줄은 세포내 도메인을 보여준다. 신호 펩티드 및 막횡단 (transmembrane) 도메인은 밑줄을 치지 않았다.
도 2는 인간 ALK1 cDNA의 핵산 서열 (서열 2)을 보여준다. 코딩 서열을 밑줄로 표시하였다. 세포외 도메인을 코딩하는 부분은 이중 밑줄로 표시하였다.
도 3은 Fc 도메인에 대한 인간 ALK1의 세포외 도메인의 융합체 (서열 3)의 예를 보여준다. hALK1-Fc 단백질은 C-말단에서 링커 (밑줄친) 및 IgG1 Fc 구역에 융합된 인간 ALK1 단백질의 아미노산 22-120을 포함한다.
도 4는 서열 3의 hALK1-Fc 폴리펩티드의 발현을 위한 핵산 서열을 보여준다. 코딩된 아미노산 서열을 또한 보여준다. 리더 (leader) 서열은 Asp 22가 분비된 단백질의 N-말단 아미노산이 되도록 절단된다.
도 5는 내피 세포관 형성 분석에서 쥐 ALK1-Fc ("RAP") 및 인간 ALK1-Fc ("ACE")의 항-혈관신생 효과를 보여준다. 모든 농도의 RAP 및 ACE는 내피 세포 성장 보충제 (ECGF)에 반응하는 관 (tube) 형성 수준을 양성 대조군 엔도스타틴보다 더 큰 정도로 감소시켰다.
도 6은 계란 (chick) 융모요막 (CAM) 분석에서 GDF7의 혈관신생 효과를 보여준다. GDF7 효과는 VEGF에 상당한다.
도 7은 CAM 분석에서 인간 ALK1-Fc 융합체의 항-혈관신생 효과를 보여준다. hALK1-Fc는 VEGF, FGF 및 GDF7에 의해 자극된 혈관신생을 억제한다.
도 8은 쥐 ALK1-Fc (mALK1-Fc), hALK1-Fc, 상업적으로 이용가능한 항-ALK1 모노클로날 항체 (항-ALK1 mAb) 및 상업적으로 이용가능한 중화성 항-VEGF 모노클로날 항체의 상대적인 항-혈관신생 효과를 보여준다. ALK1-Fc 구성체의 항-혈관신생 효과는 항-VEGF 항체의 효과에 상당한다.
도 9는 생체 내에서 hALK1-Fc 및 항-VEGF 항체의 항-혈관신생 효과를 보여준다. hALK1-Fc 및 항-VEGF는 마우스 각막 미세낭 (micropocket) 분석에 의해 측정할 때 눈에서 혈관신생에 대해 유사한 효과를 가졌다.
도 10은 류마티스 관절염의 쥐 콜라겐-유도 관절염 (CIA) 모델에서 mALK1-Fc의 효과를 보여준다. 그래프는 콜라겐-유도된 수컷 DBA/1 관절염 마우스에서 42일 관찰 기간 동안 결정된 평균 그룹 관절염 스코어를 보여준다. RAP-041은 mALK1-Fc이다. 아바스틴™은 항-VEGF 항체 베바시주맙이다.
도 2는 인간 ALK1 cDNA의 핵산 서열 (서열 2)을 보여준다. 코딩 서열을 밑줄로 표시하였다. 세포외 도메인을 코딩하는 부분은 이중 밑줄로 표시하였다.
도 3은 Fc 도메인에 대한 인간 ALK1의 세포외 도메인의 융합체 (서열 3)의 예를 보여준다. hALK1-Fc 단백질은 C-말단에서 링커 (밑줄친) 및 IgG1 Fc 구역에 융합된 인간 ALK1 단백질의 아미노산 22-120을 포함한다.
도 4는 서열 3의 hALK1-Fc 폴리펩티드의 발현을 위한 핵산 서열을 보여준다. 코딩된 아미노산 서열을 또한 보여준다. 리더 (leader) 서열은 Asp 22가 분비된 단백질의 N-말단 아미노산이 되도록 절단된다.
도 5는 내피 세포관 형성 분석에서 쥐 ALK1-Fc ("RAP") 및 인간 ALK1-Fc ("ACE")의 항-혈관신생 효과를 보여준다. 모든 농도의 RAP 및 ACE는 내피 세포 성장 보충제 (ECGF)에 반응하는 관 (tube) 형성 수준을 양성 대조군 엔도스타틴보다 더 큰 정도로 감소시켰다.
도 6은 계란 (chick) 융모요막 (CAM) 분석에서 GDF7의 혈관신생 효과를 보여준다. GDF7 효과는 VEGF에 상당한다.
도 7은 CAM 분석에서 인간 ALK1-Fc 융합체의 항-혈관신생 효과를 보여준다. hALK1-Fc는 VEGF, FGF 및 GDF7에 의해 자극된 혈관신생을 억제한다.
도 8은 쥐 ALK1-Fc (mALK1-Fc), hALK1-Fc, 상업적으로 이용가능한 항-ALK1 모노클로날 항체 (항-ALK1 mAb) 및 상업적으로 이용가능한 중화성 항-VEGF 모노클로날 항체의 상대적인 항-혈관신생 효과를 보여준다. ALK1-Fc 구성체의 항-혈관신생 효과는 항-VEGF 항체의 효과에 상당한다.
도 9는 생체 내에서 hALK1-Fc 및 항-VEGF 항체의 항-혈관신생 효과를 보여준다. hALK1-Fc 및 항-VEGF는 마우스 각막 미세낭 (micropocket) 분석에 의해 측정할 때 눈에서 혈관신생에 대해 유사한 효과를 가졌다.
도 10은 류마티스 관절염의 쥐 콜라겐-유도 관절염 (CIA) 모델에서 mALK1-Fc의 효과를 보여준다. 그래프는 콜라겐-유도된 수컷 DBA/1 관절염 마우스에서 42일 관찰 기간 동안 결정된 평균 그룹 관절염 스코어를 보여준다. RAP-041은 mALK1-Fc이다. 아바스틴™은 항-VEGF 항체 베바시주맙이다.
1. 개요
ALK1은 TGF-β 수퍼패밀리의 리간드에 대한 타입 I 세포-표면 수용체이고, ACVRL1 및 ACVRLK1로도 공지되어 있다. ALK1은 TGF-β1, TGF-β3 및 BMP-9에 대한 수용체로서 관련되었다 ([Marchuk et al., Hum Mol Genet. 2003]; [Brown et al., J Biol Chem. 2005 Jul 1;280(26):25111-8]).
마우스에서, ALK1의 기능 상실 돌연변이는 발달하는 혈관계에서 다양한 이상을 일으킨다 ([Oh et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 2000, 97, 2626-2631]; [Urness et al., Nat. Genet. 2000, 26, 328-331]).
인간에서, ALK1의 기능 상실 돌연변이는 유전성 출혈성 모세혈관 확장증 (HHT 또는 오슬러-렌두-웨버 (Osler-Rendu-Weber) 증후군)과 연관되고, 여기서 환자는 개재하는 모세혈관 상(bed) 없이 동맥으로부터 정맥으로 직접 유동 (소통)을 생성시키는 동정맥 기형을 발달시킨다 (동정맥 단락 (arteriovenous shunt)). HHT의 환자의 전형적인 증상은 재발 코출혈, 위장관 출혈, 피부 및 점막피부 모세혈관 확장증, 및 폐, 대뇌 또는 간 혈관계에서 동정맥 기형 (AVM)을 포함한다.
문헌 ([David et al., Blood. 2007 Mar 1;109(5):1953-61] 및 [Scharpfenecker et al., J Cell Sci. 2007 Mar 15;120(Pt 6):964-72])의 최근의 간행물에서는 BMP9 및 BMP10이 내피 세포에서 ALK1을 활성화시키고, 그의 활성화의 결과는 내피 세포 증식 및 이동을 억제하는 것으로 결론지었다. 상기 효과는 VEGF와 같은 혈관신생유발 인자의 효과와 직접적으로 반대된다. 따라서, 상기 간행물에서는 BMP9 및 BMP10 자체가 항-혈관신생 인자이고, 또한 ALK1 활성화는 항-혈관신생 효과를 갖는 것으로 결론지었다. 이와 대조적으로, 본원에서는 BMP9 및 BMP10의 길항제 (아고니스트가 아니라)가 항-혈관신생 효과를 갖는 것을 입증한다.
본원은 ALK1의 세포외 도메인의 일부를 포함하는 폴리펩티드 ("ALK1 ECD 폴리펩티드")가 생체 내에서 VEGF-독립적 혈관신생 및 VEGF, FGF 및 PDGF를 포함한 다수의 혈관신생 인자에 의해 매개된 혈관신생을 포함하는 혈관신생을 억제하기 위해 사용될 수 있다는 발견에 관한 것이다. 부분적으로, 본원은 ALK1에 대한 생리학적 고친화도 리간드의 정체를 제공하고, ALK1 ECD 폴리펩티드가 혈관신생을 억제하는 것을 입증한다. 데이타는 ALK1 ECD 폴리펩티드가 TGF-β1에 대해 의미있는 결합을 나타내지 않는 경우에도 ALK1 ECD 폴리펩티드가 항-혈관신생 효과를 발휘할 수 있음을 입증한다. 또한, ALK1 ECD 폴리펩티드는 VEGF, FGF 및 GDF7을 포함한 많은 상이한 혈관신생유발 인자에 의해 자극된 혈관신생을 억제한다. 따라서, 본원은 ALK1 조절 시스템의 설명을 제공하고, 여기서 ALK1은 GDF6 및 GDF7을 포함하는 GDF5 그룹의 리간드에 대한 수용체이고, 또한 BMP10을 포함하는 BMP9 그룹의 리간드에 대한 수용체이고, 두 그룹의 리간드에 대해 상이한 친화도를 갖는다. 또한, 본원은 ALK1 및 상기 설명된 리간드에 의해 매개된 신호전달이 생체 내에서 혈관신생유발성이고, 상기 조절 시스템의 억제가 생체 내에서 강력한 항-혈관신생 효과를 갖는다는 것을 입증한다. 따라서, 특정 측면에서, 본원은 VEGF-의존성 혈관신생 및 VEGF-독립적 혈관신생을 모두 포함하는 혈관신생을 억제하는데 사용하기 위한 수용체 또는 하나 이상의 리간드의 길항제를 포함한 ALK1 조절 시스템의 길항제를 제공한다. 그러나, ALK1 자체에 대한 항체는 ALK1 ECD 폴리펩티드와 상이한 효과를 갖는 것으로 예상됨을 알아야 한다. ALK1에 대한 범-중화성 항체 (강한 및 약한 리간드 모두의 결합을 억제하는 것)는 ALK1을 통한 상기 리간드의 신호전달을 억제하는 것으로 예상될 것이지만, 다른 수용체 (예를 들어, GDF5-7 및 BMP9-10의 경우에 BMPR1a, BMPR1b, BMPRII, 및 TGFβ의 경우에 TBRI 및 TBRII)를 통해 신호하는 상기 리간드의 능력을 억제하는 것으로 예상되지 않는다. 반면에, ALK1 ECD 폴리펩티드는 실시예에 나타낸 것과 같은 구성체에 대해, GDF5-7 및 BMP9-10을 포함한 그가 강하게 결합하는 모든 리간드를 억제할 것으로 예상되지만, 그가 약하게 결합하는 리간드, 예를 들어 TGF-β에는 영향을 미치지 않을 것이다. 따라서, ALK1에 대한 범-중화성 항체는 ALK1을 통한 BMP9 및 TGF-β 신호전달을 차단하는 반면에, 다른 수용체를 통한 BMP9 및 TGF-β 신호전달을 차단하지는 않을 것이고, ALK1 ECD 폴리펩티드는 모든 수용체 (심지어 ALK1 이외의 수용체)를 통한 BMP9 신호전달을 억제할 수 있는 반면에, 임의의 수용체, 심지어 ALK1을 통한 TGF-β 신호전달을 억제하는 것으로는 예상되지 않을 것이다.
본원에 설명된 단백질은 달리 명시하지 않으면 인간 형태이다. 단백질에 대한 Genbank 참조번호는 다음과 같다: 인간 GDF5, CAA56874; 인간 GDF6, AAH43222; 인간 GDF7, NP_878248; 인간 BMP9, Q9UK05; 인간 BMP10, O95393; 인간 DAN, BAA92265. ALK1 서열을 도 1-5에 제시한다.
인간 Dan 아미노산 서열 (서열 10) (Genbank BAA92265):
성숙 Dan 단백질은 아미노산 17-180에 상응하는 것으로 예상된다. Dan의 보존된 시스테인 노트 도메인은 아미노산 21-125에 상응한다 (밑줄침).
인간 Dan cDNA 서열 (서열 11) (Genbank BC012037):
DAN 전구체에 대한 코딩 서열은 핵산 93-635에 상응한다. 성숙 DAN 단백질에 대한 코딩 서열은 핵산 141-632에 상응한다. DAN의 보존된 시스테인 노트 부분에 대한 코딩 서열은 핵산 153-467에 상응한다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 일반적으로 본원의 문맥 내에서 및 각각의 용어가 사용되는 구체적인 문맥 내에서 당업계에서 그들의 통상적인 의미를 갖는다. 특정 용어는 본원에 개시된 조성물 및 방법과 그의 제조 및 사용 방법을 설명하는데 있어서 당업자에게 추가의 지침을 제공하기 위해 명세서에서 논의된다. 임의의 용어 사용의 범위 또는 의미는 용어가 사용되는 구체적인 문맥으로부터 자명할 것이다.
2. 가용형 ALK1 폴리펩티드
자연 발생 ALK1 단백질은 막횡단 단백질이고, 세포 외부에 위치하는 단백질의 부분 (세포외 부분) 및 세포 내부에 위치하는 단백질의 부분 (세포내 부분)을 갖는다. 본원의 측면은 ALK1의 세포외 도메인의 일부를 포함하는 폴리펩티드를 포함한다.
특정 실시태양에서, 본원은 "ALK1 ECD 폴리펩티드"를 제공한다. 용어 "ALK1 ECD 폴리펩티드"는 임의의 신호 서열 및 신호 서열에 N-말단을 포함하거나 배제하는 자연 발생 ALK1 폴리펩티드의 세포외 도메인의 아미노산 서열로 이루어지거나 포함하는 폴리펩티드, 또는 자연 발생 ALK1 폴리펩티드의 세포외 도메인에 적어도 33% 동일한, 및 자연 발생 ALK1 폴리펩티드의 세포외 도메인의 서열에 임의로 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 99% 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 나타내도록 의도되고, 서열 1의 아미노산 34-95의 시스테인 노트 구역, 또는 시스테인 노트 + 세포외 도메인의 N- 및 C-말단에서 추가의 아미노산, 예를 들어 서열 1의 아미노산 22-118로 예시된다. 마찬가지로, ALK1 ECD 폴리펩티드는 서열 2의 뉴클레오티드 100-285 또는 그의 침묵 변이체, 또는 엄격한 혼성화 조건 (일반적으로, 상기 조건은 당업계에 공지되어 있지만, 예를 들어 50% v/v 포름아미드, 5x SSC, 2% w/v 차단제, 0.1% N-라우로일사르코신, 0.3% SDS 내에서 65℃에서 밤새 혼성화하고, 예를 들어 5x SSC 내에서 약 65℃에서 세척할 수 있다) 하에 그의 상보체에 혼성화하는 핵산에 의해 코딩되는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 추가로, ALK1 ECD 폴리펩티드는 서열 2의 뉴클레오티드 64-384 또는 그의 침묵 변이체, 또는 엄격한 혼성화 조건 (일반적으로, 상기 조건은 당업계에 공지되어 있지만, 예를 들어 50% v/v 포름아미드, 5x SSC, 2% w/v 차단제, 0.1% N-라우로일사르코신, 0.3% SDS 내에서 65℃에서 밤새 혼성화하고, 예를 들어 5x SSC 내에서 약 65℃에서 세척할 수 있다) 하에 그의 상보체에 혼성화하는 핵산에 의해 코딩되는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 따라서, 용어 "ALK1 ECD 폴리펩티드"는 ALK1 폴리펩티드의 단리된 세포외 부분, 그의 변이체 (예를 들어, 서열 1의 아미노산 22-118에 상응하는 서열에서 2, 3, 4, 5 또는 10개 이하의 아미노산 치환, 부가 또는 결실을 포함하는 변이체를 포함하고, 서열 1의 아미노산 34-95에 상응하는 서열에서 2, 3, 4, 5 또는 10개 이하의 아미노산 치환, 부가 또는 결실을 포함하는 변이체를 포함함), 그의 단편 및 임의의 상기한 것의 융합 단백질을 포함하지만, 각각의 경우에 바람직하게는 임의의 상기 ALK1 ECD 폴리펩티드는 하나 이상의 GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 또는 BMP10에 대한 실질적인 친화도를 보유할 것이다. 용어 "ALK1 ECD 폴리펩티드"는 명백하게 임의의 전장의 자연 발생 ALK1 폴리펩티드를 배제하는 것으로 의도된다. 일반적으로, ALK1 ECD 폴리펩티드는 생물학상 관련 온도, pH 수준 및 삼투압에서 수용액에 가용성이도록 설계될 것이다.
상기한 바와 같이, 본원은 자연 발생 ALK1 폴리펩티드와 명시된 정도의 서열 동일성 또는 유사성을 공유하는 ALK1 ECD 폴리펩티드를 제공한다. 2개의 아미노산 서열의 % 동일성을 결정하기 위해, 서열을 최적 비교 목적을 위해 정렬시킨다 (예를 들어, 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 모두에 갭 (gap)을 도입할 수 있고, 비교 목적을 위해 비-상동성 서열은 무시될 수 있다). 이어서, 상응하는 아미노산 위치에서 아미노산 잔기를 비교한다. 제1 서열 내의 위치가 제2 서열 내의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기에 의해 점령되면, 분자들은 그 위치에서 동일하다 (본원에서 사용될 때, 아미노산 "동일성"은 아미노산 "상동성"과 동등하다). 2개의 서열들 사이의 % 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열이 공유하는 동일한 위치의 수의 함수이다.
서열의 비교 및 2개의 서열 사이의 % 동일성 및 유사성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성할 수 있다 ([Computational Molecular Biology, Lesk, A.M., ed., Oxford University Press, New York, 1988]; [Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D.W., ed., Academic Press, New York, 1993]; [Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Griffin, A.M., and Griffin, H.G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994]; [Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987]; 및 [Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991]).
하나의 실시태양에서, 2개의 아미노산 서열 사이의 % 동일성은 GCG 소프트웨어 패키지 내의 GAP 프로그램 (http://www.gcg.com에서 이용가능함) 내로 통합된 문헌 [Needleman and Wunsch, J Mol. Biol. (48):444-453 (1970)]의 알고리즘을 이용하여 결정한다. 특정 실시태양에서, GAP 프로그램에서 다음 파라미터가 사용된다: Blosum 62 행렬 (matrix) 또는 PAM250 행렬, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4의 갭 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 가중치. 또다른 실시태양에서, 2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 % 동일성은 GCG 소프트웨어 패키지 내의 GAP 프로그램을 사용하여 결정한다 (Devereux, J., et al, Nucleic Acids Res. 12(1):387 (1984)) (http://www.gcg.com에서 이용가능함). 예시적인 파라미터는 NWSgapdna.CMP 행렬 및 40, 50, 60, 70 또는 80의 갭 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 가중치를 사용하는 것을 포함한다. 달리 명시하지 않으면, 2개의 아미노산 서열 사이의 % 동일성은 Blosum 62 행렬, 10의 갭 가중치 및 3의 길이 가중치를 사용하는 GAP 프로그램을 이용하여 결정되어야 하고, 상기 알고리즘이 목적하는 % 동일성을 계산할 수 없으면, 본원에 개시된 적합한 대안이 선택되어야 한다.
다른 실시태양에서, 2개의 아미노산 서열 사이의 % 동일성은 PAM 120 가중치 잔기 (weight residue) 표, 12의 갭 길이 페널티 및 4의 갭 패널티를 사용하는 ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 통합된 문헌 [E. Myers and W. Miller, CABIOS, 4:11-17 (1989)]의 알고리즘을 이용하여 결정된다.
2개의 아미노산 서열 사이에 최선의 전체 정렬을 결정하기 위한 다른 실시태양은 문헌 [Brutlag et al., Comp. App. Biosci., 6:237-245 (1990)]의 알고리즘에 기반한 FASTDB 컴퓨터 프로그램을 사용하여 결정할 수 있다. 서열 정렬에서, 질의 및 대상 서열은 모두 아미노산 서열이다. 상기 전체적인 서열 정렬의 결과는 % 동일성으로 제시한다. 하나의 실시태양에서, 아미노산 서열 동일성은 문헌 [Brutlag et al., Comp. App. Biosci., 6:237-245 (1990)]의 알고리즘에 기반한 FASTDB 컴퓨터 프로그램을 사용하여 수행한다. 특정 실시태양에서, 아미노산 정렬의 % 동일성 및 유사성을 계산하기 위해 사용된 파라미터는 행렬= PAM 150, k-터플 (tuple)= 2, 미스매치 페널티= 1, 연결 페널티= 20, 램덤화 그룹 길이= 0, 컷오프 스코어= 1, 갭 페널티= 5 및 갭 크기 페널티= 0.05를 포함한다.
특정 실시태양에서, ALK1 ECD 폴리펩티드는 서열 1의 서열과 같은 자연 발생 ALK1 단백질의 세포외 부분, 및 바람직하게는 ALK1 세포외 도메인의 리간드 결합 부분을 포함한다. 특정 실시태양에서, 가용형 ALK1 폴리펩티드는 서열 1의 아미노산 22-118의 아미노산 서열에 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시태양에서, 말단절단된 (truncated) 세포외 ALK1 폴리펩티드는 서열 1의 세포외 부분의 아미노산 서열의 적어도 30, 40 또는 50개의 연속 아미노산을 포함한다.
바람직한 실시태양에서, ALK1 ECD 폴리펩티드는 GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및 BMP10의 하나 이상에 결합한다. 임의로, ALK1 폴리펩티드는 TGF-β1 또는 TGF-β3에 대해 실질적인 결합을 보이지 않는다. 결합은 용액 내에 또는 표면 플라스몬 공명 시스템, 예를 들어 Biacore™시스템에서 정제된 단백질을 사용하여 평가할 수 있다. 바람직한 가용형 ALK1 폴리펩티드는 항-혈관신생 활성을 나타낼 것이다. 혈관신생 억제 활성에 대한 생물분석은 계란 융모요막 (CAM) 분석, 마우스 각막 미세낭 분석, 이식된 종양에 단리된 또는 합성된 단백질을 투여하는 효과를 측정하기 위한 분석을 포함한다. CAM 분석은 문헌 [O'Reilly, et al. in "Angiogenic Regulation of Metastatic Growth" Cell, vol. 79 2), Oct. 1, 1994, pp. 315-328]에 기재되어 있다. 간단히 설명하면, 무손상 난황을 갖는 3일령 닭 배아를 알로부터 분리하고, 페트리 접시에 넣는다. 3일 인큐베이션 후, 시험할 단백질을 함유하는 메틸셀룰로스 디스크를 개별 배아의 CAM에 적용한다. 48시간 인큐베이션 후, 내피 성장이 억제되었는지 결정하기 위해 배아 및 CAM을 관찰한다. 마우스 각막 미세낭 분석은 성장 인자-함유 펠렛을 의심되는 내피 성장 억제제를 함유하는 다른 펠렛과 함께 마우스의 각막에 이식하고, 각막 내에 정교해지는 모세관의 패턴을 관찰하는 것을 포함한다. 다른 분석은 실시예에서 설명한다.
ALK1 ECD 폴리펩티드는 ALK1 폴리펩티드의 세포질 테일 (tail) 및 막횡단 구역을 제거함으로써 제조할 수 있다. 별법으로, 막횡단 도메인은 결실에 의해 또는 막횡단 도메인을 포함하는 보통 소수성인 아미노산 잔기를 친수성 잔기로 치환함으로써 불활성화될 수 있다. 두 경우에, 지질 친화도를 감소시키고 수 용해도를 개선시킬 실질적 친수성 수치 (hydropathy) 프로필이 생성된다. 막횡단 도메인의 결실이 친수성 아미노산 잔기로의 치환보다 바람직하고, 이는 잠재적 면역원성 에피토프를 피하기 때문이다.
ALK1 ECD 폴리펩티드는 추가로 N-말단에서 임의의 많은 잘 공지된 리더 서열을 포함할 수 있다. 상기 서열은 펩티드가 발현되고 진핵세포 시스템에서 분비 경로에 대해 표적화되도록 한다 (예를 들어, 미국 특허 5,082,783 (Ernst et al., 1992) 참조). 별법으로, 천연 ALK1 신호 서열은 세포로부터의 돌출을 수행하도록 사용될 수 있다. 가능한 리더 서열은 천연, tPa 및 꿀벌 멜리틴 리더 (각각 서열 7-9)을 포함한다. 신호 펩티드의 처리는 다른 변수 중에서 선택된 리더 서열, 사용된 세포 종류 및 배양 조건에 따라 변할 수 있고, 따라서 서열 5의 것을 포함하는 성숙 ALK1 ECD 폴리펩티드에 대한 실제 N-말단 개시 부위는 N-말단 또는 C-말단 방향으로 1-5개 아미노산만큼 이동할 수 있다.
특정 실시태양에서, 본원에서는 폴리펩티드의 글리코실화를 변경시키도록 ALK1 폴리펩티드의 특정 돌연변이를 고려한다. 상기 돌연변이는 하나 이상의 글리코실화 부위, 예를 들어 O-연결된 또는 N-연결된 글리코실화 부위를 도입하거나 제거하도록 선택될 수 있다. 아스파라긴-연결된 글리코실화 인식 부위는 일반적으로 적절한 세포성 글리코실화 효소에 의해 특이적으로 인식되는 트리펩티드 서열, 아스파라긴-X-트레오닌 (또는 아스파라긴-X-세린) (여기서, "X"는 임의의 아미노산임)을 포함한다. 변경은 또한 야생형 ALK1 폴리펩티드의 서열 (O-연결된 글리코실화 부위에 대해)에 대한 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가 또는 그에 의한 치환에 의해 이루어질 수 있다. 글리코실화 인식 부위의 첫번째 또는 세번째 아미노산 위치 중 하나 또는 둘 모두에서 다양한 아미노산 치환 또는 결실 (및/또는 제2 위치에서 아미노산 결실)은 변형된 트리펩티드 서열에서 비-글리코실화를 일으킨다. ALK1 폴리펩티드 상에 탄수화물 모이어티의 수를 증가시키는 다른 수단은 ALK1 폴리펩티드에 대한 글리코시드의 화학적 또는 효소적 커플링에 의한 것이다. 사용된 커플링 방식에 따라, 당(들)은 (a) 아르기닌 및 히스티딘; (b) 유리 카르복실기; (c) 유리 술프히드릴기, 예를 들어 시스테인의 것; (d) 유리 히드록실기, 예를 들어 세린, 트레오닌 또는 히드록시프롤린의 것; (e) 방향족 잔기, 예를 들어 페닐알라닌, 티로신 또는 트립토판의 것; 또는 (f) 글루타민의 아미드기에 부착될 수 있다. 이들 방법은 본원에 참고로 포함되는 WO 87/05330 (1987년 9월 11일 공개) 및 문헌 [Aplin and Wriston (1981) CRC Crit. Rev. Biochem., pp. 259-306]에 기재되어 있다. ALK1 폴리펩티드 상에 존재하는 하나 이상의 탄수화물 모이어티의 제거는 화학적으로 및/또는 효소적으로 달성할 수 있다. 화학적 탈글리코실화는 예를 들어 ALK1 폴리펩티드를 화합물 트리플루오로메탄술폰산 또는 동등한 화합물에 노출시키는 것을 포함할 수 있다. 상기 처리는 아미노산 서열을 무손상 상태로 유지하면서 연결 당 (N-아세틸글루코사민 또는 N-아세틸갈락토사민)을 제외한 대부분의 또는 모든 당의 절단을 일으킨다. 화학적 탈글리코실화는 문헌 ([Hakimuddin et al. (1987) Arch. Biochem. Biophys. 259:52] 및 [Edge et al. (1981) Anal. Biochem. 118:131])에 더욱 설명되어 있다. ALK1 폴리펩티드 상의 탄수화물 모이어티의 효소적 절단은 문헌 [Thotakura et al. (1987) Meth. Enzymol. 138:350]에 설명된 바와 같이 다양한 엔도- 및 엑소-글리코시다제를 사용하여 달성할 수 있다. ALK1 폴리펩티드의 서열은 적절한 경우에 사용된 발현 시스템의 종류에 따라 조정될 수 있고, 이것은 포유동물, 효모, 곤충 및 식물 세포 모두가 펩티드의 아미노산 서열에 의해 영향을 받을 수 있는 상이한 글리코실화 패턴을 도입할 수 있기 때문이다. 일반적으로, 인간에 사용하기 위한 ALK1 단백질은 적절한 글리코실화를 제공하는 포유동물 세포주, 예를 들어 HEK293 또는 CHO 세포주에서 발현될 것이지만, 다른 포유동물 발현 세포주, 공학처리된 글리코실화 효소를 갖는 효모 세포주 및 곤충 세포도 또한 유용한 것으로 예상된다.
본원은 돌연변이체, 특히 ALK1 폴리펩티드의 조합 (combinatorial) 돌연변이체의 세트, 및 말단절단 돌연변이체를 생성하는 방법을 추가로 고려하고; 조합 돌연변이체의 풀 (pool)은 기능적 변이체 서열을 확인하기 위해 특히 유용하다. 상기 조합 라이브러리를 스크리닝하는 목적은 예를 들어, 아고니스트 또는 길항제로서 기능할 수 있거나, 별법으로 신규한 활성을 모두 갖는 ALK1 폴리펩티드 변이체를 생성하기 위한 것일 수 있다. 다양한 스크리닝 분석을 아래에 제공하고, 그러한 분석은 변이체를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, ALK1 폴리펩티드 변이체를 ALK1 리간드에 결합하거나, ALK1 폴리펩티드에 대한 ALK1 리간드의 결합을 방지하거나, ALK1 리간드에 의해 유발된 신호전달을 저해하는 능력에 대해 스크리닝할 수 있다. ALK1 폴리펩티드 또는 그의 변이체의 활성은 또한 세포 기반 또는 생체내 분석, 특히 실시예에 개시된 임의의 분석에서 시험할 수 있다.
자연 발생 ALK1 폴리펩티드의 세포외 도메인을 포함하는 ALK1 ECD 폴리펩티드에 비해 선택적인 또는 일반적으로 증가된 효능을 갖는, 조합 방식으로-유도된 변이체가 생성될 수 있다. 마찬가지로, 돌연변이 유발은 혈청 반감기가 상응하는 야생형 ALK1 ECD 폴리펩티드와 크게 상이한 변이체를 일으킬 수 있다. 예를 들어, 변경된 단백질은 단백분해에 의한 (proteolytic) 분해, 또는 천연 ALK1 ECD 폴리펩티드의 파괴, 또는 제거 또는 불활성화를 일으키는 다른 과정에 대해 더 안정하거나 덜 안정하게 될 수 있다. 상기 변이체 및 그를 코딩하는 유전자는 ALK1 폴리펩티드의 반감기를 조정함으로써 ALK1 ECD 폴리펩티드 수준을 변경시키기 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 짧은 반감기는 보다 일시적인 생물학적 효과를 일으킬 수 있고, 환자 내에서 재조합 ALK1 ECD 폴리펩티드 수준의 보다 엄격한 제어를 허용할 수 있다. Fc 융합 단백질에서, 단백질의 반감기를 변경하기 위해 링커 (존재하는 경우) 및/또는 Fc 부분에서 돌연변이가 이루어질 수 있다.
조합 라이브러리는 각각 적어도 잠재적 ALK1 폴리펩티드 서열의 부분을 포함하는 폴리펩티드의 라이브러리를 코딩하는 유전자의 다의성 (degenerate) 라이브러리에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 잠재적 ALK1 폴리펩티드 뉴클레오티드 서열의 다의성 세트가 개별 폴리펩티드로서, 또는 별법으로 보다 큰 융합 단백질의 세트로서 (예를 들어, 파지 디스플레이에 대해) 발현가능하도록 합성 올리고뉴클레오티드의 혼합물을 효소 작용에 의해 유전자 서열 내로 라이게이팅될 수 있다.
다의성 올리고뉴클레오티드 서열로부터 잠재적 ALK1 ECD 변이체의 라이브러리를 생성할 수 있는 많은 방법이 존재한다. 다의성 유전자 서열의 화학적 합성은 자동 DNA 합성기에서 수행될 수 있고, 이어서 합성 유전자를 발현을 위해 적절한 벡터 내로 라이게이팅할 수 있다. 다의성 올리고뉴클레오티드의 합성은 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어 문헌 ([Narang, SA (1983) Tetrahedron 39:3]; [Itakura et al., (1981) Recombinant DNA, Proc. 3rd Cleveland Sympos. Macromolecules, ed. AG Walton, Amsterdam: Elsevier pp273-289]; [Itakura et al., (1984) Annu. Rev. Biochem. 53:323]; [Itakura et al., (1984) Science 198:1056]; [Ike et al., (1983) Nucleic Acid Res. 11:477]) 참조). 상기 기술은 다른 단백질의 지시된 진화에 사용되었다 (예를 들어, 문헌 ([Scott et al., (1990) Science 249:386-390]; [Roberts et al., (1992) PNAS USA 89:2429-2433]; [Devlin et al., (1990) Science 249: 404-406]; [Cwirla et al., (1990) PNAS USA 87: 6378-6382]); 및 미국 특허 5,223,409, 5,198,346 및 5,096,815 참조).
별법으로, 조합 라이브러리를 생성하기 위해 다른 형태의 돌연변이 유발을 이용할 수 있다. 예를 들어, ALK1 폴리펩티드 변이체가 생성되고, 예를 들어 알라닌 스캐닝 돌연변이 유발 등을 사용하는 스크리닝에 의해 ([Ruf et al., (1994) Biochemistry 33:1565-1572]; [Wang et al., (1994) J. Biol. Chem. 269:3095-3099]; [Balint et al., (1993) Gene 137:109-118]; [Grodberg et al., (1993) Eur. J. Biochem. 218:597-601]; [Nagashima et al., (1993) J. Biol. Chem. 268:2888-2892]; [Lowman et al., (1991) Biochemistry 30:10832-10838]; 및 [Cunningham et al., (1989) Science 244:1081-1085]), 링커 스캐닝 돌연변이 유발에 의해 ([Gustin et al., (1993) Virology 193:653-660]; [Brown et al., (1992) Mol. Cell Biol. 12:2644-2652]; [McKnight et al., (1982) Science 232:316]); 포화 돌연변이 유발에 의해 (Meyers et al., (1986) Science 232:613); PCR 돌연변이 유발에 의해 (Leung et al., (1989) Method Cell Mol Biol 1:11-19); 또는 화학적 돌연변이 유발을 포함한 랜덤 돌연변이 유발에 의해 ([Miller et al., (1992) A Short Course in Bacterial Genetics, CSHL Press, Cold Spring Harbor, NY]; 및 [Greener et al., (1994) Strategies in Mol Biol 7:32-34]) 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 링커 스캐닝 돌연변이 유발은 특히 조합 세팅에서 말단절단된 (생활성) 형태의 ALK1 폴리펩티드를 확인하기 위한 매력적인 방법이다.
점 돌연변이 및 말단절단에 의해 제조된 조합 라이브러리의 유전자 생성물을 스크리닝하기 위한 및 실제로 특정 특성을 갖는 유전자 생성물에 대한 cDNA 라이브러리를 스크리닝하기 위한 매우 다양한 기술이 당업계에 공지되어 있다. 그러한 기술은 일반적으로 ALK1 폴리펩티드의 조합 돌연변이 유발에 의해 생성된 유전자 라이브러리의 신속한 스크리닝을 위해 채택가능할 것이다. 큰 유전자 라이브러리를 스크리닝하기 위해 가장 널리 사용되는 기술은 대개 유전자 라이브러리를 복제가능한 발현 벡터 내로 클로닝하고, 적절한 세포를 벡터의 생성되는 라이브러리로 형질전환시키고, 조합 유전자를 목적하는 활성의 검출이 그의 생성물이 검출된 유전자를 코딩하는 벡터의 비교적 용이한 단리를 가능하게 하는 조건 하에 발현시키는 것을 포함한다. 바람직한 분석은 ALK1 리간드 결합 분석 및 리간드-매개 세포 신호전달 분석을 포함한다.
특정 실시태양에서, 본원의 ALK1 ECD 폴리펩티드는 ALK1 폴리펩티드 내에 자연적으로 존재하는 것 외에 번역후 변형을 추가로 포함할 수 있다. 그러한 변형은 아세틸화, 카르복실화, 글리코실화, 인산화, 지질화 및 아실화를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 그 결과, 변형된 ALK1 ECD 폴리펩티드는 비-아미노산 요소, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 지질, 다당류 또는 단당류 및 포스페이트를 함유할 수 있다. ALK1 ECD 폴리펩티드의 기능성에 대한 상기 비-아미노산 요소의 효과를 다른 ALK1 ECD 폴리펩티드 변이체에 대해 본원에 설명된 바와 같이 시험할 수 있다. ALK1 ECD 폴리펩티드가 신생 형태의 ALK1 폴리펩티드를 절단함으로써 세포 내에서 생산될 때, 단백질의 정확한 접힘 및/또는 기능을 위해 번역후 처리가 또한 중요할 수 있다. 상이한 세포 (예를 들어 CHO, HeLa, MDCK, 293, W138, NIH-3T3 또는 HEK293)는 그러한 번역후 활성을 위한 특수한 세포 기구 및 특징적인 메카니즘을 갖고, ALK1 폴리펩티드의 정확한 변형 및 처리를 보장하도록 선택될 수 있다.
특정 측면에서, ALK1 ECD 폴리펩티드의 기능적 변이체 또는 변형된 형태는 적어도 ALK1 ECD 폴리펩티드의 일부 및 하나 이상의 융합 도메인을 갖는 융합 단백질을 포함한다. 그러한 융합 도메인의 잘 알려진 예는 폴리히스티딘, Glu-Glu, 글루타티온 S 트랜스퍼라제 (GST), 티오레독신, 단백질 A, 단백질 G, 면역글로불린 중쇄 불변 구역 (Fc), 말토스 결합 단백질 (MBP), 또는 인간 혈청 알부민을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 융합 도메인은 요구되는 특성을 부여하도록 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 융합 도메인은 친화도 크로마토그래피에 의한 융합 단백질의 단리를 위해 특히 유용하다. 친화도 정제의 목적에서, 친화도 크로마토그래피를 위한 관련 매트릭스, 예를 들어 글루타티온-, 아밀라제- 및 니켈- 또는 코발트-컨쥬게이팅된 (conjugated) 수지가 사용된다. 많은 그러한 매트릭스는 "키트 (kit)" 형태, 예를 들어 (HIS6) 융합 파트너에서 유용한 Pharmacia GST 정제 시스템 및 QIAexpress™ 시스템 (퀴아겐 (Qiagen))로 이용가능하다. 다른 예로서, 융합 도메인은 ALK1 ECD 폴리펩티드의 검출을 용이하게 하도록 선택될 수 있다. 그러한 검출 도메인의 예는 다양한 형광 단백질 (예를 들어, GFP), 및 그에 대한 특이적인 항체가 이용가능한, 대체로 짧은 펩티드 서열인 "에피토프 태그 (tag)"를 포함한다. 그에 대한 특이적인 모노클로날 항체가 쉽게 이용가능한, 잘 공지된 에피토프 태그는 FLAG, 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌 (HA) 및 c-myc 태그를 포함한다. 일부 경우에, 융합 도메인은 Factor Xa 또는 트롬빈에 대한 것과 같은 프로테아제 절단 부위를 갖고, 이는 관련 프로테아제가 융합 단백질을 부분적으로 소화시켜 그로부터 재조합 단백질을 유리시키도록 한다. 이어서, 유리된 단백질은 후속적인 크로마토그래피 분리에 의해 융합 도메인으로부터 단리될 수 있다. 특정 바람직한 실시태양에서, ALK1 ECD 폴리펩티드는 생체 내에서 ALK1 폴리펩티드를 안정화시키는 도메인 ("안정화제" 도메인)과 융합된다. "안정화시키는"은 파괴 감소, 신장에 의한 청소율 감소 또는 다른 약동학적 효과로 인한 것인지와는 무관하게 혈청 반감기를 증가시키는 임의의 것을 의미한다. 면역글로불린의 Fc 부분과의 융합이 또한 매우 다양한 단백질에 대해 바람직한 약동학적 특성을 부여하는 것으로 알려져 있다. 마찬가지로, 인간 혈청 알부민에 대한 융합은 바람직한 특성을 부여할 수 있다. 선택할 수 있는 다른 종류의 융합 도메인은 다량체화 (예를 들어, 이량체화, 사량체화) 도메인 및 기능성 도메인을 포함한다.
특정 예로서, 본원은 Fc 도메인 (예를 들어, 서열 6)에 융합된 ALK1의 가용형 세포외 도메인을 포함하는 융합 단백질을 제공한다.
임의로, Fc 도메인은 Asp-265, 라이신 322 및 Asn-434과 같은 잔기에서 하나 이상의 돌연변이를 갖는다. 특정 경우에, 하나 이상의 이들 돌연변이 (예를 들어, Asp-265 돌연변이)를 갖는 돌연변이체 Fc 도메인은 야생형 Fc 도메인에 비해 Fcγ 수용체에 결합하는 능력이 감소한다. 다른 경우에, 하나 이상의 이들 돌연변이 (예를 들어, Asn-434 돌연변이)를 갖는 돌연변이체 Fc 도메인은 야생형 Fc 도메인에 비해 MHC 클래스 I-관련 Fc-수용체 (FcRN)에 결합하는 능력이 증가한다.
융합 단백질의 상이한 요소들은 목적하는 기능성과 일치하는 임의의 방식으로 배열될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, ALK1 ECD 폴리펩티드는 이종성 도메인에 대해 C-말단에 위치할 수 있거나, 별법으로 이종성 도메인이 ALK1 ECD 폴리펩티드에 대해 C-말단에 위치할 수 있다. ALK1 ECD 폴리펩티드 도메인 및 이종성 도메인은 융합 단백질 내에서 인접할 필요가 없고, 추가의 도메인 또는 아미노산 서열이 두 도메인에 대해 C- 또는 N-말단에, 또는 도메인들 사이에 포함될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "면역글로불린 Fc 구역" 또는 간단히 "Fc"는 면역글로불린 사슬 불변 구역, 바람직하게는 면역글로불린 중쇄 불변 구역, 또는 그의 일부의 카르복실-말단 부분을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 면역글로불린 Fc 구역은 1) CH1 도메인, CH2 도메인, 및 CH3 도메인, 2) CH1 도메인 및 CH2 도메인, 3) CH1 도메인 및 CH3 도메인, 4) CH2 도메인 및 CH3 도메인, 또는 5) 2개 이상의 도메인 및 면역글로불린 힌지 구역의 조합물을 포함할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 면역글로불린 Fc 구역은 적어도 면역글로불린 힌지 구역, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하고, 바람직하게는 CH1 도메인이 결핍된다.
하나의 실시태양에서, 그로부터 중쇄 불변 구역이 유래되는 면역글로불린의 클래스는 IgG (Igγ) (γ 서브클래스 1, 2, 3 또는 4)이다. 다른 클래스의 면역글로불린, IgA (Igα), IgD (Igδ), IgE (Igε) 및 IgM (Igμ)이 사용될 수 있다. 적절한 면역글로불린 중쇄 불변 구역의 선택은 미국 특허 5,541,087과 5,726,044에 상세히 논의된 바 있다. 특정 결과를 달성하기 위해 특정 면역글로불린 클래스 및 서브클래스로부터 특정 면역글로불린 중쇄 불변 구역 서열을 선택하는 것은 당업계의 기술 수준 내에 있는 것으로 간주된다. 면역글로불린 Fc 구역을 코딩하는 DNA 구성체의 부분은 바람직하게는 적어도 힌지 도메인의 일부 및 바람직하게는 적어도 Fcγ의 CH3 도메인의 일부 또는 임의의 IgA, IgD, IgE 또는 IgM 내의 상동성 도메인을 포함한다.
또한, 본원에 개시된 방법 및 조성물의 실시에서 면역글로불린 중쇄 불변 구역 내에서 아미노산의 치환 또는 결실이 유용할 수 있는 것으로 고려된다. 하나의 예는 상부 CH2 구역에 아미노산 치환을 도입하여 Fc 수용체에 대한 친화도가 감소한 Fc 변이체를 생성하는 것일 것이다 (Cole et al. (1997) J. Immunol. 159:3613).
특정 실시태양에서, 본원은 다른 단백질 및/또는 다른 ALK1 ECD 폴리펩티드 종으로부터 단리되거나 이들이 실질적으로 없는 (예를 들어, 적어도 80%, 90%, 95%, 97% 또는 99% 없는) ALK1 ECD 폴리펩티드의 이용가능한 단리된 및/또는 정제된 형태를 제조한다. ALK1 폴리펩티드는 일반적으로 재조합 핵산으로부터 발현에 의해 제조될 것이다.
특정 실시태양에서, 본원은 ALK1 단백질의 세포외 부분에 대한 코딩 서열을 포함하는 가용형 ALK1 폴리펩티드를 코딩하는 핵산을 포함한다. 추가의 실시태양에서, 본원은 또한 상기 핵산을 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다. 숙주 세포는 임의의 원핵 또는 진핵세포일 수 있다. 예를 들어, 본원의 폴리펩티드는 세균 세포, 예를 들어 이. 콜라이 (E. coli), 곤충 세포 (예를 들어, 바큘로바이러스 발현 시스템을 이용하여), 효모, 또는 포유동물 세포 내에서 발현될 수 있다. 다른 적합한 숙주 세포는 당업자에게 공지되어 있다. 따라서, 본원의 일부 실시태양은 또한 ALK1 ECD 폴리펩티드를 생산하는 방법에 관한 것이다. 서열 3에 제시되고 CHO 세포 내에서 발현된 ALK1-Fc 융합 단백질은 강력한 항-혈관신생 활성을 갖는 것이 확립되었다.
DAN 폴리펩티드 (야생형 DAN의 변이체 포함), 및 DAN 단백질을 함유하는 융합 단백질이 ALK1 ECD 단백질에 관하여 상기한 바와 같이 생성되고 특성화될 수 있다.
3. ALK1 폴리펩티드를 코딩하는 핵산
특정 측면에서, 본원은 본원에 개시된 단편, 기능적 변이체 및 융합 단백질을 포함한 임의의 ALK1 폴리펩티드 (예를 들어, ALK1 ECD 폴리펩티드)를 코딩하는 단리된 및/또는 재조합 핵산을 제공한다. 예를 들어, 서열 2는 자연 발생 인간 ALK1 전구체 폴리펩티드를 코딩하고, 서열 4는 IgG1 Fc 도메인에 융합된 ALK1 세포외 도메인의 전구체를 코딩한다. 핵산은 단일-가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 상기 핵산은 DNA 또는 RNA 분자일 수 있다. 이들 핵산은 예를 들어, ALK1 폴리펩티드를 제조하는 방법에서 또는 직접적인 치료제로서 (예를 들어, 안티센스, RNAi 또는 유전자 요법 방안에서) 사용될 수 있다.
특정 측면에서, ALK1 폴리펩티드를 코딩하는 핵산은 서열 2 또는 4의 변이체인 핵산을 포함하는 것으로 더욱 이해된다. 변이체 뉴클레오티드 서열은 하나 이상의 뉴클레오티드 치환, 부가 또는 결실에 의해 상이한 서열, 예를 들어 대립유전자 변이체를 포함한다.
특정 실시태양에서, 본원은 서열 2 또는 4에 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 단리된 또는 재조합 핵산 서열을 제공한다. 당업자는 서열 2 또는 4에 상보성인 핵산 서열, 및 서열 2 또는 4의 변이체가 또한 본원의 범위 내에 있음을 이해할 것이다. 추가의 실시태양에서, 본원의 핵산 서열은 단리되고/되거나, 재조합되고/되거나, 이종성 뉴클레오티드 서열과 융합되거나, DNA 라이브러리 내에 존재할 수 있다.
다른 실시태양에서, 본원의 핵산은 또한 고도로 엄격한 조건 하에 서열 2 또는 4에 제시된 뉴클레오티드 서열, 서열 2 또는 4의 상보성 서열, 또는 그의 단편에 혼성화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 상기 논의한 바와 같이, 당업자는 DNA 혼성화를 촉진하는 적절한 엄격도 조건이 변할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 당업자는 DNA 혼성화를 촉진하는 적절한 엄격도 조건이 변할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 6.0 x 염화나트륨/시트르산나트륨 (SSC)에서 약 45℃에서 혼성화를 수행한 후, 2.0 x SSC로 50℃에서 세척할 수 있다. 예를 들어, 세척 단계의 염 농도는 50℃에서 약 2.0 x SSC의 낮은 엄격도로부터 50℃에서 약 0.2 x SSC의 높은 엄격도까지 선택될 수 있다. 또한, 세척 단계의 온도는 실온, 약 22℃에서 낮은 엄격도 조건으로부터 약 65℃에서 높은 엄격도 조건까지 증가될 수 있다. 온도 및 염은 모두 변할 수 있거나, 다른 변수를 변화시키면서 온도 또는 염 농도는 일정하게 유지될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 본원은 실온에서 6 x SSC의 낮은 엄격도 조건 하에 혼성화한 후, 실온에서 2 x SSC로 세척한 핵산을 제공한다.
유전자 코드의 다의성으로 인해 서열 2 또는 4에 제시된 핵산과 상이한 단리된 핵산이 또한 본원의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 많은 아미노산은 하나 이상의 삼중체로 지정될 수 있다. 동일한 아미노산을 지정하는 코돈, 또는 동의 코돈 (예를 들어, CAU 및 CAC는 히스티딘에 대한 동의 코돈이다)은 단백질의 아미노산 서열에 영향을 미치지 않는 "침묵" 돌연변이를 일으킬 수 있다. 그러나, 단백질의 아미노산 서열의 변화를 일으키지 않는 DNA 서열 다형성 (polymorphism)이 포유동물 세포 사이에 존재할 것으로 예상된다. 당업자는 특정 단백질을 코딩하는 핵산의 하나 이상의 뉴클레오티드 (뉴클레오티드의 약 3-5%까지)에서 이들 변이가 자연적 대립유전자 변이로 인해 주어진 종의 개체들 사이에 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 임의의 및 모든 그러한 뉴클레오티드 변이 및 생성되는 아미노산 다형성은 본원의 범위 내에 있다.
특정 실시태양에서, 본원의 재조합 핵산은 발현 구성체 내에서 하나 이상의 조절 뉴클레오티드 서열에 작동가능하게 연결될 수 있다. 조절 뉴클레오티드 서열은 일반적으로 발현을 위해 사용된 숙주 세포에 적절할 것이다. 다양한 숙주 세포에 대한 많은 종류의 적절한 발현 벡터 및 적합한 조절 서열이 당업계에 공지되어 있다. 대개, 상기 하나 이상의 조절 뉴클레오티드 서열은 프로모터 서열, 리더 또는 신호 서열, 리보좀 결합 부위, 전사 개시 및 종료 서열, 번역 개시 및 종료 서열, 및 인핸서 또는 활성인자 서열을 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 당업계에 공지되어 있는 구성적 또는 유도가능 프로모터가 본원에서 고려된다. 프로모터는 자연 발생 프로모터, 또는 하나 이상의 프로모터의 요소들을 조합한 하이브리드 프로모터일 수 있다. 발현 구성체는 세포 내에 에피좀, 예를 들어 플라스미드 상에 존재할 수 있거나, 발현 구성체는 염색체 내에 삽입될 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 발현 벡터는 형질전환된 숙주 세포의 선택을 허용하는 선택가능한 마커 유전자를 함유한다. 선택가능한 마커 유전자는 당업계에 잘 알려져 있고, 사용된 숙주 세포에 따라 변할 것이다.
본원에 개시된 특정 측면에서, 핵산은 ALK1 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고 적어도 하나의 조절 서열에 작동가능하게 연결된 발현 벡터 내에 제공된다. 조절 서열은 당업계에 인정되고, ALK1 폴리펩티드의 발현을 지시하도록 선택된다. 따라서, 용어 조절 서열은 프로모터, 인핸서 및 다른 발현 제어 요소를 포함한다. 예시적인 조절 서열은 문헌 [Goeddel; Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, Academic Press, San Diego, CA (1990)]에 기재되어 있다. 예를 들어, 작동가능하게 연결될 때 DNA 서열의 발현을 제어하는 임의의 매우 다양한 발현 조절 서열이 이들 벡터 내에서 ALK1 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 서열을 발현시키기 위해 사용될 수 있다. 그러한 유용한 발현 조절 서열은 예를 들어, SV40의 조기 및 후기 프로모터, tet 프로모터, 아데노바이러스 또는 사이토메갈로바이러스 최조기 프로모터, RSV 프로모터, lac 시스템, trp 시스템, TAC 또는 TRC 시스템, T7 프로모터 (그의 발현은 T7 RNA 폴리머라제에 의해 지시된다), 파지 람다의 주요 작동유전자 (operator) 및 프로모터 구역, fd 코트 단백질에 대한 제어 구역, 3-포스포글리세레이트 키나제 또는 다른 당분해 효소에 대한 프로모터, 산 포스파타제의 프로모터, 예를 들어, Pho5, 효모 α-접합 인자의 프로모터, 바큘로바이러스 시스템의 폴리헤드론 프로모터 및 원핵 또는 진핵세포 또는 그들의 바이러스의 유전자의 발현을 제어하는 것으로 공지된 다른 서열, 및 그의 다양한 조합을 포함한다. 발현 벡터의 설계는 형질전환시킬 숙주 세포의 선택 및/또는 발현시키고자 하는 단백질의 종류와 같은 인자에 따를 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 벡터의 카피수, 벡터에 의해 코딩된 임의의 다른 단백질의 카피수 및 발현을 제어하는 능력, 예를 들어 항생제 마커가 또한 고려되어야 한다.
본원에 포함되는 재조합 핵산은 클로닝된 유전자 또는 그의 일부를 원핵세포, 진핵세포 (효모, 조류, 곤충 또는 포유동물), 또는 둘 모두에서 발현에 적합한 벡터 내로 라이게이팅함으로써 생산될 수 있다. 재조합 ALK1 폴리펩티드의 생산을 위한 발현 비히클은 플라스미드 및 다른 벡터를 포함한다. 예를 들어, 적합한 벡터는 이. 콜라이와 같은 원핵세포에서의 발현을 위한 pBR322-유도된 플라스미드, pEMBL-유도된 플라스미드, pEX-유도된 플라스미드, pBTac-유도된 플라스미드 및 pUC-유도된 플라스미드 종류의 플라스미드를 포함한다.
일부 포유동물 발현 벡터는 세균에서 벡터의 전파를 용이하게 하는 원핵세포 서열, 및 진핵세포 내에서 발현되는 하나 이상의 진핵세포 전사 단위를 모두 함유한다. pcDNAI/amp, pcDNAI/neo, pRc/CMV, pSV2gpt, pSV2neo, pSV2-dhfr, pTk2, pRSVneo, pMSG, pSVT7, pko-neo 및 pHyg 유도된 벡터는 진핵세포의 형질감염에 적합한 포유동물 발현 벡터의 예이다. 이들 벡터 중 일부는 원핵 및 진핵세포 모두에서 복제 및 약물 내성 선택을 용이하게 하도록 세균 플라스미드, 예를 들어 pBR322로부터의 서열로 변형된다. 별법으로, 진핵세포 내에서 단백질의 일시적인 발현을 위해 바이러스의 유도체, 예를 들어 소 유두종 바이러스 (BPV-I), 또는 엡스타인-바 바이러스 (pHEBo, pREP-유도된 및 p205)가 사용될 수 있다. 다른 바이러스 (레트로바이러스 포함) 발현 시스템의 예는 유전자 요법 전달 시스템의 설명 아래에서 찾을 수 있다. 플라스미드 제조 및 숙주 유기체의 형질전환에 사용되는 다양한 방법이 당업계에 잘 알려져 있다. 원핵 및 진핵세포 모두에 대한 다른 적합한 발현 시스템 및 일반적인 재조합 절차에 대해서는 문헌 [Molecular Cloning A Laboratory Manual, 3rd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001)]을 참조한다. 몇몇 경우에, 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용함으로써 재조합 폴리펩티드를 발현하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 바큘로바이러스 발현 시스템의 예는 pVL-유도된 벡터 (예를 들어 pVL1392, pVL1393 및 pVL941), pAcUW-유도된 벡터 (예를 들어 pAcUW1), 및 pBlueBac-유도된 벡터 (예를 들어 β-gal 함유 pBlueBac III)를 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 벡터는 CHO 세포 내에서 ALK1 폴리펩티드의 생산을 위해 설계될 것이고, 예를 들어 Pcmv-Script 벡터 (스트라타젠 (Stratagene, 미국 캘리포니아주 라 졸라)), pcDNA4 벡터 (인비트로겐 (Invitrogen, 미국 캘리포니아주 칼스바드)) 및 pCI-neo 벡터 (프로메가 (Promega, 미국 위스콘신주 매디슨))를 포함한다. 자명할 바와 같이, 유전자 구성체는 정제를 위해, 예를 들어 융합 단백질 또는 변이체 단백질을 포함한 단백질을 생산하도록 배양액 내에 전파되는 세포 내에서 ALK1 폴리펩티드의 발현을 일으키기 위해 사용될 수 있다.
본원은 또한 하나 이상의 ALK1 폴리펩티드에 대한 코딩 서열 (예를 들어, 서열 2 또는 4)을 포함하는 재조합 유전자로 형질감염된 숙주 세포에 관한 것이다. 숙주 세포는 임의의 원핵 또는 진핵세포일 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 ALK1 폴리펩티드는 세균 세포, 예를 들어 이. 콜라이, 곤충 세포 (예를 들어, 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여), 효모, 또는 포유동물 세포 내에서 발현될 수 있다. 다른 적합한 숙주 세포는 당업자에게 공지되어 있다.
따라서, 본원은 또한 ALK1 ECD 폴리펩티드를 포함한 본 발명의 ALK1 폴리펩티드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, ALK1 폴리펩티드를 코딩하는 발현 벡터로 형질감염된 숙주 세포는 ALK1 폴리펩티드의 발현이 일어나도록 하기에 적절한 조건 하에 배양될 수 있다. ALK1 폴리펩티드는 ALK1 폴리펩티드를 함유하는 세포 및 배지의 혼합물로부터 분비되고 단리될 수 있다. 별법으로, ALK1 폴리펩티드는 세포질 내에 또는 막 분획 내에 보유될 수 있고, 세포를 수거하고, 용해시키고 단백질을 단리할 수 있다. 세포 배양액은 숙주 세포, 배지 및 다른 부산물을 포함한다. 세포 배양을 위한 적합한 배지는 당업계에 잘 알려져 있다. ALK1 폴리펩티드는 이온-교환 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피, 한외여과, 전기영동, ALK1 폴리펩티드의 특정 에피토프에 특이적인 항체를 사용한 면역친화도 정제 및 ALK1 폴리펩티드에 융합된 도메인에 결합하는 물질을 사용한 친화도 정제 (예를 들어, ALK1-Fc 융합체를 정제하기 위해 단백질 A 컬럼이 사용될 수 있다)를 포함한 단백질을 정제하기 위한 당업계에 공지된 기술을 이용하여 세포 배양 배지, 숙주 세포 또는 둘 모두로부터 단리될 수 있다. 바람직한 실시태양에서, ALK1 폴리펩티드는 그의 정제를 용이하게 하는 도메인을 함유하는 융합 단백질이다. 바람직한 실시태양에서, 정제는 예를 들어 다음 중 3개 이상을 임의의 순서로 포함하는 일련의 컬럼 크로마토그래피 단계에 의해 달성된다: 단백질 A 크로마토그래피, Q 세파로스 크로마토그래피, 페닐세파로스 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 및 양이온 교환 크로마토그래피. 정제는 바이러스 여과 및 버퍼 교환으로 완료될 수 있다.
다른 실시태양에서, 재조합 ALK1 폴리펩티드의 목적하는 부분의 N-말단에서 폴리-(His)/엔테로키나제 절단 부위 서열과 같은 정제 리더 서열을 코딩하는 융합 유전자는 Ni2 + 금속 수지를 사용하는 친화도 크로마토그래피에 의한 발현된 융합 단백질의 정제를 허용할 수 있다. 이어서, 정제 리더 서열은 엔테로키나제로 처리하여 후속적으로 제거되어, 정제된 ALK1 폴리펩티드를 제공할 수 있다 (예를 들어, [Hochuli et al., (1987) J. Chromatography 411:177]; 및 [Janknecht et al., PNAS USA 88:8972] 참조).
융합 유전자를 제조하기 위한 기술은 잘 공지되어 있다. 본질적으로, 상이한 폴리펩티드 서열을 코딩하는 다양한 DNA 단편의 연결은 라이게이션을 위한 블런트-단부 (blunt-ended) 또는 스태거-단부 (stagger-ended) 말단, 적절한 말단을 제공하기 위해 제한 효소 소화, 적절한 경우에 점착 (cohesive) 단부의 충전 (filling-in), 바람직하지 않은 연결을 피하기 위해 알칼린 포스파타제 처리, 및 효소적 라이게이션을 이용하는 통상적인 기술에 따라 수행한다. 다른 실시태양에서, 융합 유전자는 자동 DNA 합성기를 포함하는 통상적인 기술에 의해 합성할 수 있다. 별법으로, 유전자 단편의 PCR 증폭은 2개의 연속 유전자 단편 사이에 상보성 오버행 (overhang)을 일으키는 앵커 (anchor) 프라이머를 사용하여 수행할 수 있고, 이는 후속적으로 어닐링 (annealing)되어 키메라 (chimeric) 유전자 서열을 생성할 수 있다 (예를 들어, [Current Protocols in Molecular Biology, eds. Ausubel et al., John Wiley & Sons: 1992] 참조).
ALK1, BMP9, BMP10, GDF5, GDF6 또는 GDF7의 길항제인 핵산 화합물의 카테고리의 예는 안티센스 핵산, RNAi 구성체 및 촉매적 핵산 구성체를 포함한다. 핵산 화합물은 단일 또는 이중 가닥일 수 있다. 이중 가닥 화합물은 또한 오버행 또는 비-상보성의 구역을 포함할 수 있고, 여기서 하나의 또는 가닥 중 다른 것은 단일 가닥이다. 단일 가닥 화합물은 자가-상보성의 구역을 포함할 수 있고, 이는 화합물이 이중 나선 구조의 구역과 소위 "헤어핀 (hairpin)" 또는 "스템-루프 (stem-loop)" 구조를 형성하는 것을 의미한다. 핵산 화합물은 전장 ALK1 핵산 서열 또는 리간드 핵산 서열의 1000개 이하, 500개 이하, 250개 이하, 100개 이하 또는 50, 35, 30, 25, 22, 20 또는 18개 이하의 뉴클레오티드로 이루어지는 구역에 상보성인 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 상보성의 구역은 바람직하게는 적어도 8개 뉴클레오티드, 임의로 적어도 10개 또는 적어도 15개 뉴클레오티드, 임의로 15 내지 25개 뉴클레오티드일 것이다. 상보성의 구역은 표적 전사체의 인트론, 코딩 서열 또는 비코딩 서열, 예를 들어 코딩 서열 부분 내에 위치할 것이다. 일반적으로, 핵산 화합물은 길이가 약 8 내지 약 500개 뉴클레오티드 또는 염기쌍 길이일 것이고, 임의로 길이는 약 14 내지 약 50개 뉴클레오티드일 것이다. 핵산은 DNA (특히 안티센스로서 사용하기 위한), RNA 또는 RNA:DNA 하이브리드일 수 있다. 임의의 하나의 가닥은 DNA 및 RNA의 혼합물, 및 DNA 또는 RNA로서 쉽게 분류될 수 없는 변형된 형태를 포함할 수 있다. 마찬가지로, 이중 가닥 화합물은 DNA:DNA, DNA:RNA 또는 RNA:RNA일 수 있고, 임의의 하나의 가닥은 또한 DNA 및 RNA의 혼합물, 및 DNA 또는 RNA로서 쉽게 분류될 수 없는 변형된 형태를 포함할 수 있다. 핵산 화합물은 백본 (뉴클레오티드간 연결을 포함한 천연 핵산에서 당-포스페이트 부분) 또는 염기 부분 (천연 핵산의 퓨린 또는 피리미딘 부분)에 대한 하나 이상의 변형을 포함한 임의의 다양한 변형을 포함할 수 있다. 안티센스 핵산 화합물은 바람직하게는 길이가 약 15 내지 약 30 뉴클레오티드일 것이고, 종종 혈청 내에서, 세포 내에서, 또는 화합물이 전달될 것 같은 장소에서, 예를 들어 경구 전달된 화합물의 경우 위 및 흡입된 화합물에 대해 폐에서 안정성과 같은 특징을 개선하기 위해 하나 이상의 변형을 포함할 것이다. RNAi 구성체의 경우에, 표적 전사체에 상보성인 가닥은 일반적으로 RNA 또는 그의 변형일 것이다. 다른 가닥은 RNA, DNA 또는 임의의 다른 변이일 수 있다. 이중 가닥 또는 단일 가닥의 "헤어핀" RNAi 구성체의 이중체 부분은 다이서 (Dicer) 기질로서 역할을 하는 한, 바람직하게는 길이가 18 내지 40 뉴클레오티드 길이 및 임의로 약 21 내지 23 뉴클레오티드 길이일 것이다. 촉매적 또는 효소적 핵산은 리보자임 또는 DNA 효소일 수 있고 또한 변형된 형태를 함유할 수 있다. 핵산 화합물은 생리학적 조건 하에 및 넌센스 또는 센스 제어가 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는 농도에서 세포와 접촉될 때 표적의 발현을 약 50%, 75%, 90% 이상 억제할 수 있다. 핵산 화합물의 효과를 시험하기 위한 바람직한 농도는 1, 5 및 10 마이크로몰이다. 핵산 화합물은 또한 예를 들어, 혈관신생에 대한 효과에 대해 시험될 수 있다.
야생형 DAN의 변이체를 포함한 DAN 폴리펩티드를 코딩하는 핵산, 및 DAN 단백질을 함유하는 융합 단백질을 코딩하는 핵산을, ALK1 ECD 단백질을 코딩하는 핵산에 관하여 상기한 바와 같이 생성하고 특성화할 수 있다.
4. 항체
본원의 다른 측면은 ALK1 폴리펩티드의 세포외 부분과 반응성인 항체, 바람직하게는 ALK1 폴리펩티드와 특이적으로 반응성인 항체에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기 항체는 GDF5, GDF6, GDF7 BMP-9 또는 BMP-10과 같은 리간드에 대한 ALK1 결합을 저해할 수 있고, ALK1의 리간드에 대한 항체는 관련 단백질의 성숙한 처리된 형태에 결합할 것임이 이해될 것이다. 본원은 또한 GDF5, GDF6, GDF7, BMP9 및/또는 BMP10에 결합하고 상기 리간드에 대한 ALK1 결합을 억제하는 항체를 제공한다. 바람직한 항체는 생물분석, 예를 들어 CAM 분석 또는 각막 미세낭 분석 (상기 참조)에서 항-혈관신생 활성을 나타낼 것이다.
본원에서 사용될 때, 용어 "항체"는 예를 들어, 임의의 이소형 (IgG, IgA, IgM, IgE 등)의 전체 항체를 포함하는 것으로 의도되고, 선택된 항원과 반응성인 면역글로불린의 단편 또는 도메인을 포함한다. 항체는 통상적인 기술을 이용하여 단편화될 수 있고, 단편은 효용성 및/또는 관심있는 특이적 에피토프와의 상호작용에 대해 스크리닝될 수 있다. 따라서, 상기 용어는 특정 단백질과 선택적으로 반응할 수 있는 항체 분자의 단백분해에 의해 절단된 또는 재조합 방식으로 제조된 부분의 절편을 포함한다. 그러한 단백분해성 및/또는 재조합 단편의 비-제한적인 예는 Fab, F(ab')2, Fab', Fv, 및 펩티드 링커에 의해 연결된 VL 및/또는 VH 도메인을 함유하는 단일쇄 항체 (scFv)를 포함한다. scFv는 공유 또는 비-공유 연결되어 2개 이상의 결합 부위를 갖는 항체를 형성할 수 있다. 용어 항체는 또한 폴리클로날, 모노클로날, 또는 항체 및 재조합 항체의 다른 정제된 제제를 포함한다. 용어 "재조합 항체"는 분자 생물학의 기술을 이용하여 구성된 핵산으로부터 발현된 항체 또는 면역글로불린의 항원 결합 도메인, 예를 들어 단일쇄 항체로부터 개발된 인간화 항체 또는 완전 인간 항체를 의미한다. 단일 도메인 및 단일쇄 항체도 또한 용어 "재조합 항체" 내에 포함된다.
항체는 동물에 대한 항원의 투여, 인간 면역글로불린 유전자를 보유하는 동물에 대한 항원의 투여, 또는 항체 (종종 단일쇄 항체 또는 항체 도메인)의 라이브러리에 대한 항체를 사용한 스크리닝을 포함한 당업계에 공지된 임의의 다양한 방법에 의해 생성될 수 있다. 항원 결합 활성이 검출되면, 단백질의 관련 부분을 전장 IgG 프레임워크를 포함한 다른 항체 프레임워크에 그라프팅할 수 있다. 예를 들어, ALK1 폴리펩티드 또는 ALK1 리간드로부터 유래된 면역원을 사용함으로써, 항-단백질/항-펩티드 항혈청 또는 모노클로날 항체를 표준 프로토콜에 의해 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Antibodies: A Laboratory Manual ed. by Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press: 1988)] 참조). 마우스, 햄스터 또는 토끼와 같은 포유동물을 면역원성 형태의 펩티드 (예를 들어, 항체 반응을 유발시킬 수 있는 ALK1 폴리펩티드 또는 항원 단편, 또는 융합 단백질)로 면역화시킬 수 있다. 단백질 또는 펩티드에 면역원성을 부여하는 기술은 담체에 대한 컨쥬게이션 또는 당업계에 잘 알려진 다른 기술을 포함한다. ALK1 폴리펩티드의 면역원성 부분 (바람직하게는 세포외 부분)은 어쥬번트 (adjuvant)의 존재 하에 투여될 수 있다. 면역화의 진행은 혈장 또는 혈청 내에서 항체 역가의 검출에 의해 모니터링할 수 있다. 항체의 수준을 평가하기 위해 항원으로서 면역원에 대해 표준 ELISA 또는 다른 면역분석이 사용될 수 있다.
ALK1 폴리펩티드의 항원 제제를 사용한 동물의 면역화 후, 항-ALK1 항혈청을 얻을 수 있고, 원하는 경우에, 혈청으로부터 폴리클로날 항-ALK1 항체를 단리할 수 있다. 모노클로날 항체를 생산하기 위해, 항체-생산 세포 (림프구)를 면역화된 동물로부터 수거하고, 표준 체세포 융합 절차에 의해 불멸화 세포, 예를 들어 골수종 세포와 융합시켜 하이브리도마 세포를 얻을 수 있다. 그러한 기술은 당업계에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 하이브리도마 기술 (문헌 [Kohler and Milstein, (1975) Nature, 256: 495-497]에서 처음 개발된), 인간 B 세포 하이브리도마 기술 (Kozbar et al., (1983) Immunology Today, 4: 72), 및 인간 모노클로날 항체를 생산하기 위한 EBV-하이브리도마 기술 (Cole et al., (1985) Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. pp. 77-96)을 포함한다. 하이브리도마 세포는 본원의 포유동물 ALK1 폴리펩티드와 특이적으로 반응성인 항체의 생산에 대해 면역화학적으로 스크리닝될 수 있고, 모노클로날 항체를 상기 하이브리도마 세포를 포함하는 배양액으로부터 단리할 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 항체는 ALK1 폴리펩티드 중 하나와 특이적으로 반응성인 그의 단편을 포함하는 것으로 의도된다. 항체는 통상적인 기술을 이용하여 단편화될 수 있고, 단편은 전체 항체에 대해 상기한 바와 동일한 방식으로 효용성에 대해 스크리닝될 수 있다. 예를 들어, F(ab)2 단편은 항체를 펩신으로 처리하여 생성될 수 있다. 생성되는 F(ab)2 단편은 Fab 단편을 생산하기 위해 디술피드 다리를 환원시키도록 처리될 수 있다. 본원의 항체는 항체의 적어도 하나의 CDR 구역에 의해 부여된 ALK1 폴리펩티드에 대한 친화도를 갖는 이중특이적, 단일쇄, 및 키메라 및 인간화 분자를 포함하는 것으로 추가로 의도된다. 바람직한 실시태양에서, 항체는 그에 부착된 표지를 추가로 포함하고 검출될 수 있다 (예를 들어, 표지는 방사성 동위원소, 형광 화합물, 효소 또는 효소 보조인자 (co-factor)일 수 있다).
특정 바람직한 실시태양에서, 본원의 항체는 재조합 항체, 특히 인간화 모노클로날 항체 또는 완전 인간 재조합 항체이다.
항체를 참조하여 사용될 때 형용사 "~와 특이적으로 반응성인"은 당업계에서 일반적으로 이해되는 바와 같이, 항체가 최소한 특정 종류의 생물학적 샘플 내에서 관심있는 항원의 존재를 검출하기 위해 유용하도록 항체가 관심있는 항원 (예를 들어 ALK1 폴리펩티드 또는 ALK1 리간드) 및 관심없는 다른 항원 사이에서 충분히 선택적임을 의미하는 것으로 의도된다. 항체를 사용하는 특정 방법에서, 보다 높은 정도의 결합 선택성이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 관심없는 하나 이상의 매우 높은 풍부도 단백질의 존재 하에 관심있는 낮은 풍부도 단백질을 검출하는데 사용하기 위한 항체는 관심있는 항원과 다른 교차-반응물 사이에서 보다 높은 정도의 선택성을 갖는다면 더 잘 작용할 수 있다. 모노클로날 항체는 일반적으로 목적하는 항원과 교차-반응성 폴리펩티드 사이를 효과적으로 식별하는 경향이 더 크다 (폴리클로날 항체에 비해). 또한, 하나의 종류의 생물학적 샘플 (예를 들어 대변 샘플) 내에서 관심있는 항원을 선택적으로 확인하는데 효과적인 항체는 상이한 종류의 생물학적 샘플 (예를 들어 혈액 샘플) 내에서 동일한 항원을 선택적으로 확인하는 것만큼 효과적이지 않을 수 있다. 마찬가지로, 다른 생물학적 오염물이 없는 정제된 단백질 제제 내에서 관심있는 항원을 확인하는데 효과적인 항체는 조야한 생물학적 샘플, 예를 들어 혈액 또는 소변 샘플 내에서 관심있는 항원을 확인하는 것만큼 효과적이지 않을 수 있다. 따라서, 바람직한 실시태양에서, 본원은 아마도 항체의 사용을 위해 선택된 샘플 종류인 샘플 종류 내에서 관심있는 항원에 대한 특이성이 입증된 항체를 제공한다.
항체:항원 상호작용의 특이성에 영향을 미치는 하나의 특징은 항원에 대한 항체의 친화도이다. 목적하는 특이성은 다양한 상이한 친화도에서 도달될 수 있지만, 일반적으로 바람직한 항체는 친화도 (해리 상수)가 약 10-6, 10-7, 10-8, 10-9 이하일 것이다. ALK1에 대한 TGFβ의 명백하게 낮은 결합 친화도가 주어지면, 많은 항-ALK1 항체가 TGFβ 결합을 억제할 것으로 예상된다. 그러나, GDF5,6,7 그룹의 리간드는 약 5x10-8 M의 KD로 결합하고, BMP9,10 리간드는 약 1x10-10 M의 KD로 결합한다. 따라서, 이들 리간드의 신호전달 활성을 저해하도록 적절한 친화도의 항체가 선택될 수 있다.
또한, 바람직한 항체를 확인하도록 항체를 스크리닝하기 위해 사용되는 기술은 얻어진 항체의 특성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 특정 치료 목적에 사용될 항체는 바람직하게는 특정 세포 종류를 표적화할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 종류의 항체를 얻기 위해, 관심있는 항원을 발현하는 세포에 결합하는 항체에 대해 스크리닝하는 것이 바람직할 수 있다 (예를 들어 형광 활성화된 세포 분류에 의해). 마찬가지로, 항체가 용액에서 항원에 결합하도록 사용되어야 한다면, 용액 결합을 시험하는 것이 바람직할 수 있다. 특히 바람직한 항체를 확인하기 위해 항체:항원 상호작용을 시험하기 위한 다양한 상이한 기술이 이용가능하다. 그러한 기술은 ELISA, 표면 플라즈몬 공명 결합 분석 (예를 들어 Biacore 결합 분석 (비아-코어 에이비 (Bia-core AB, 스웨덴 웁살라)), 샌드위치 분석 (예를 들어 아이젠 인터내셔날, 인크. (IGEN International, Inc., 미국 메릴랜드주 게이터스버그)의 상자성 비드 시스템), 웨스턴 블롯 (western blot), 면역침전 분석 및 면역조직화학을 포함한다.
5. 항체 및 Fc -융합 단백질에서의 변경
본원은 공학처리된 또는 변이체 Fc 구역을 갖는 항체, ALK1-Fc 융합 단백질 및 DAN-Fc 융합 단백질을 추가로 제공한다. 상기 항체 및 Fc 융합 단백질은 예를 들어 효과기 기능, 예를 들어 항원-의존 세포독성 (ADCC) 및 보체-의존 세포독성 (CDC)을 조정하는데 유용할 수 있다. 추가로, 변형은 항체 및 Fc 융합 단백질의 안정성을 개선할 수 있다. 항체 및 Fc 융합 단백질의 아미노산 서열 변이체는 적절한 뉴클레오티드 변화를 DNA 내로 도입함으로써, 또는 펩티드 합성에 의해 제조된다. 상기 변이체는 예를 들어 본원에 개시된 항체 및 Fc 융합 단백질의 아미노산 서열 내의 잔기의 결실 및/또는 삽입 및/또는 치환을 포함한다. 최종 구성체가 목적하는 특징을 갖는다면, 최종 구성체에 도달하도록 결실, 삽입 및 치환의 임의의 조합이 이루어진다. 아미노산 변화는 또한 항체 및 Fc 융합 단백질의 번역후 과정, 예를 들어 글리코실화 부위의 수 또는 위치를 변화시키는 것을 변경시킬 수 있다.
감소된 효과기 기능을 갖는 항체 및 Fc 융합 단백질은 WO 94/28027 및 WO 98/47531 (Bluestone et al.); 또한 문헌 [Xu et al. 2000 Cell Immunol 200; 16-26]에 기재된 Ala-Ala 돌연변이를 포함하고 이로 제한되지 않는 아미노산 서열에 변화를 도입함으로써 제조될 수 있다. 따라서, 특정 실시태양에서, Ala-Ala 돌연변이를 포함하는 불변 구역 내에 돌연변이를 갖는 본원의 항체 및 Fc 융합 단백질은 효과기 기능을 감소 또는 폐지하기 위해 사용될 수 있다. 이들 실시태양에 따라, 항체 및 Fc 융합 단백질은 위치 234에서 알라닌에 대한 돌연변이 또는 위치 235에서 알라닌에 대한 돌연변이, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 하나의 실시태양에서, 항체 또는 Fc 융합 단백질은 IgG4 프레임워크를 포함하고, 여기서 Ala-Ala 돌연변이는 위치 234에서 페닐알라닌으로부터 알라닌으로의 돌연변이(들) 및/또는 위치 235에서 류신으로부터 알라닌으로의 돌연변이를 설명할 것이다. 다른 실시태양에서, 항체 또는 Fc 융합 단백질은 IgG1 프레임워크를 포함하고, 여기서 Ala-Ala 돌연변이는 위치 234에서 류신으로부터 알라닌으로의 돌연변이(들) 및/또는 위치 235에서 류신으로부터 알라닌으로의 돌연변이를 설명할 것이다. 항체 또는 Fc 융합 단백질은 별법으로 또는 추가로 CH2 도메인에서 점 돌연변이 K322A를 포함하는 다른 돌연변이를 함유할 수 있다 (Hezareh et al. 2001 J Virol. 75: 12161-8).
특정 실시태양에서, 항체 또는 Fc 융합 단백질은 보체 의존 세포독성 (CDC)을 향상시키거나 억제하기 위해 변형될 수 있다. 조정된 CDC 활성은 Fc 구역 내에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 도입함으로써 달성될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 6,194,551 참조). 별법으로 또는 추가로, 시스테인 잔기(들)이 Fc 구역 내에 도입될 수 있어서, 상기 구역 내에 사슬간 디술피드 결합 형성을 허용한다. 이렇게 생성된 동종이량체 항체는 개선되거나 감소된 내재화 능력 및/또는 증가되거나 감소된 보체-매개된 세포 치사성을 가질 것이다 (문헌 [Caron et al., J. Exp Med. 176:1191-1195 (1992)] 및 [Shopes, B.J. Immunol. 148:2918-2922 (1992)], WO99/51642, [Duncan & Winter Nature 322: 738-40 (1988)]; 미국 특허 5,648,260; 미국 특허 5,624,821; 및 WO94/29351 참조).
6. 혈관신생 및 특정 질환을 조정하기 위한 방법 및 조성물
본원은 대상에게 유효량의 ALK1 ECD 폴리펩티드, 예를 들어 ALK1-Fc 융합 단백질, DAN 단백질, 예를 들어 DAN-Fc 융합 단백질, 또는 본원에 개시된 항체, 예를 들어 GDF5, GDF6, GDF7, BMP9, BMP10, 또는 ALK1의 ECD에 대한 항체, 또는 임의의 상기한 것의 핵산 길항제 (예를 들어, 안티센스 또는 siRNA) (이하에서 종합적으로 "치료제"로서 칭한다)를 투여함으로써, 포유동물에서 혈관신생을 억제하는 방법을 제공한다. 제시된 데이타는 본원에 개시된 항-혈관신생 치료제가 포유동물의 눈에서 혈관신생을 억제하기 위해 사용될 수 있음을 구체적으로 나타낸다. 이들 치료제는 또한 뼈 및 관절에서 및 종양, 특히 뼈 및 관절과 연관된 종양에서 혈관신생을 억제하는데 유용할 것으로 예상된다.
혈관신생 연관 질병은 혈관신생-의존 암, 예를 들어, 고형 종양, 혈액 종양, 예를 들어 백혈병, 및 종양 전이; 양성 종양, 예를 들어 혈관종, 청신경종, 신경섬유종, 트라코마 및 화농성 육아종; 류마티스 관절염; 건선; 피부홍조; 오슬러-웨버 (Osler-Webber) 증후군; 심근 혈관신생; 플라크 (plaque) 혈관신생; 모세혈관 확장증; 혈우병 관절; 및 혈관섬유종을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
특히, 본원의 폴리펩티드 치료제는 암 (종양) 및 특히 성장을 지지하기 위해 혈관신생 과정에 의존하는 것으로 알려진 암을 치료 또는 예방하기 위해 유용하다. 대부분의 항-혈관신생 물질과는 달리, ALK1 ECD 폴리펩티드는 다수 인자에 의해 자극된 혈관신생에 영향을 미친다. 이는 암에서 고도로 관련되고, 여기서 암은 종종 종양 혈관신생을 지지하기 위해 다수 인자를 획득할 것이다. 따라서, 본원에 개시된 치료제는 단일 혈관신생 인자를 표적으로 하는 약물을 사용하는 치료 (예를 들어, VEGF를 표적으로 하는 베바시주맙)에 내성인 종양을 치료하는데 특히 효과적일 것이다. 본원에서 입증되는 바와 같이, ALK1-Fc 융합 단백질은 다발 골수종의 병리학적 효과를 감소시키는데 효과적이다. 다발 골수종은 상당한 혈관신생 성분을 포함하는 암으로서 널리 인정된다. 따라서, ALK1-Fc 융합 단백질 및 본원에 개시된 다른 치료제는 다발 골수종 및 뼈와 연관된 다른 종양을 치료하는데 유용할 것으로 예상된다. 본원에서 입증되는 바와 같이, 본원에 개시된 치료제는 다발 골수종과 연관된 뼈 손상을 개선하기 위해 사용될 수 있고, 따라서 다른 종양, 예를 들어 유방 또는 전립선 종양의 뼈 전이와 연관된 뼈 손상을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 나타낸 바와 같이, GDF5-7 리간드는 뼈에서 고도로 발현되고, 임의의 특정 메카니즘에 제한되기를 바라지 않지만, 이들 리간드를 저해하면 뼈에서 종양 발달에 요구되는 과정을 파괴할 수 있다.
상기 방법의 특정 실시태양에서, 하나 이상의 폴리펩티드 치료제가 함께 (동시에) 또는 상이한 시간에 (순차적으로) 투여될 수 있다. 또한, 폴리펩티드 치료제는 암을 치료하기 위한 또는 혈관신생을 억제하기 위한 다른 종류의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
특정 실시태양에서, 본원의 방법은 단독으로 사용될 수 있다. 별법으로, 방법은 증식성 질환 (예를 들어, 종양)의 치료 또는 예방에 지시된 다른 통상적인 항암 치료 방법과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 방법은 예방적 암 방지, 수술 후 암 재발 및 전이의 방지에서 및 다른 통상적인 암 요법의 보조로서 사용될 수 있다. 본원은 통상적인 암 요법 (예를 들어, 화학요법, 방사선 요법, 광 요법, 면역요법 및 수술)의 유효성이 본 발명의 폴리펩티드 치료제의 사용을 통해 향상될 수 있음을 인정한다.
넓은 범위의 통상적인 화합물이 항신생물 활성을 갖는 것으로 나타난다. 이들 화합물은 고형 종양을 축소시키거나, 전이 및 추가의 성장을 방지하거나, 백혈병 또는 골수 악성종양에서 악성 세포의 수를 감소시키기 위해 화학요법에서 약제로서 사용되었다. 화학요법이 다양한 종류의 악성종양을 치료하는데 효과적이었지만, 많은 항-신생물 화합물은 바람직하지 않은 부작용을 유발한다. 2가지 이상의 상이한 치료가 조합될 때, 치료는 상승적으로 작용하고 각각의 치료 용량을 감소시켜, 보다 고용량에서 각각의 화학물에 의해 나타나는 유해한 부작용을 감소시킬 수 있는 것으로 나타났다. 다른 경우에, 치료에 불응성인 악성종양은 2 이상의 상이한 치료의 조합 요법에 반응할 수 있다.
본원에 개시된 폴리펩티드 치료제가 다른 통상적인 항-신생물제와 조합으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 때, 상기 치료제는 항-신생물제의 치료 효과를 향상시키거나, 그러한 항-신생물제에 대한 세포 내성을 극복할 수 있다. 이는 항-신생물제의 용량을 감소시켜, 바람직하지 않은 부작용을 감소시키거나 내성 세포에서 항-신생물제의 유효성을 회복시킨다.
본원에 따라, 본원에 설명된 항-혈관신생 물질은 질병의 치료를 위한 다른 조성물 및 절차와 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 종양은 통상적으로 ALK1 또는 ALK1 리간드 길항제와 조합한 수술, 방사선 또는 화학요법으로 치료될 수 고, 이후 길항제는 미세전이의 휴면을 확장시키고 임의의 잔류 일차 종양을 안정화하기 위해 환자에게 후속적으로 투여된다.
혈관신생-억제제는 또한 암이 새로이 발생하거나 재발 암이 발생할 위험이 큰 것으로 알려진 개인에게 예방적으로 제공될 수 있다. 따라서, 본원의 측면은 대상에게 유효량의 ALK1 또는 ALK1 리간드 길항제 및/또는 그의 유도체, 또는 본원의 다른 혈관신생-억제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 암의 예방적 방지를 위한 방법을 포함한다.
본원에서 입증되는 바와 같이, ALK1-Fc는 류마티스 관절염의 쥐 모델의 표현형을 감소시키기 위해 효과적이다. 따라서, 본원에 개시된 치료제는 류마티스 관절염 및 다른 종류의 뼈 또는 관절 염증의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정 정상 생리학적 과정, 예를 들어, 배란, 월경 및 태반형성이 또한 혈관신생과 연관된다. 본원의 혈관신생 억제 단백질은 내피 세포의 과도하거나 비정상 자극의 질병의 치료에서 유용하다. 이들 질병은 장 유착, 죽상경화증, 공피증 및 비후성 반흔, 즉, 켈로이드를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 이들은 또한 병리학적 결과로서 혈관신생이 있는 질병, 예를 들어 고양이 긁힘병 (로셀 미날리아 퀸토사 (Rochele minalia quintosa)) 및 궤양 (헬리코박터 파이로리 (Helicobacter pylori))의 치료에서 유용하다.
일반적 혈관신생 억제 단백질은 배아 착상에 요구되는 자궁 혈관생성을 감소 또는 방지함으로써 피임제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본원은 배아 착상을 방지하기에 충분한 양의 억제 단백질을 여성에게 투여할 때 효과적인 피임 방법을 제공한다. 피임 방법의 한 측면에서, 성교 및 수정이 일어나기 전 또는 후에 배아 착상을 차단하기에 충분한 양의 억제 단백질이 투여되어, 효과적인 피임 방법, 가능하게는 "사후 (morning after)" 방법을 제공한다. 본 진술에 의해 매이기를 원하지 않지만, 자궁 내막의 혈관생성의 억제는 포배 (blastocyst)의 착상을 저해하는 것으로 생각된다. 자궁관의 점막의 혈관생성의 유사한 억제는 포배의 착상을 저해하여, 자궁관 임신의 발생을 방지한다. 투여 방법은 알약 (pill), 주사 (정맥내, 피하, 근육내), 좌약, 질 스폰지, 질 탐폰 및 자궁내 장치를 포함할 수 있고, 이로 제한되지 않는다. 본원의 혈관신생 억제제의 투여는 태반의 정상적인 향상된 혈관생성, 및 또한 성공적으로 착상된 포배 및 발달하는 배아 및 태아 내에서 혈관의 발달을 저해할 것으로 또한 생각된다.
눈에서, 혈관신생은 예를 들어 당뇨 망막병증, 미숙아망막병증, 황반 변성, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장 및 수정체뒤 섬유증식과 연관된다. 본원에 개시된 치료제는 눈내로 또는 눈으로의 다른 국소 투여에 의해 투여될 수 있다. 또한, 실시예에 나타낸 바와 같이, ALK1-Fc는 전신으로 투여될 수 있고, 눈 혈관신생에 대해 여전히 목적하는 효과를 갖는다.
눈에서 혈관신생과 연관된 다른 질병은 유행 각막결막염, 비타민 A 결핍증, 콘택트렌즈 과다착용, 아토피 각막염, 상윤 각막염, 익상편 (pterygium) 건조각막염, 쇼그렌 (sjogren), 장미 여드럼, 폴리텐각결막염 (phylectenulosis), 매독, 미코박테리아 (Mycobacteria) 감염, 지질 변성, 화학 화상, 세균성 궤양, 진균성 궤양, 단순 포진 감염, 대상포진 감염, 원충 감염, 카포시 (Kaposi) 육종, 무렌 (Mooren) 궤양, 테리엔 (Terrien) 변연 각막 변성, 변연 각질용해증, 류마티스 관절염, 전신 루푸스, 다발동맥염, 외상 (trauma), 베게너 (Wegeners) 사르코이드증 (sarcoidosis), 공막염, 스티븐 존슨 (Steven's Johnson) 병, 유천포창 방사상 각막절개술, 및 각막 이식 거부, 낫적혈구 빈혈, 사르코이드 (sarcoid), 탄성섬유 가성황색종, 파제트 (Pagets)병, 정맥 폐색, 동맥 폐색, 목동맥 폐쇄 질병, 만성 포도막염/유리체염, 미코박테리아 감염, 라임 (Lyme)병, 전신 홍반 루푸스, 미숙아 망막병증, 일스 (Eales)병, 베체트 (Bechets)병, 망막염 또는 맥락막염을 일으키는 감염, 추정 눈 히스토플라스마증, 베스트 (Bests) 병, 근시, 시신경유두소와 (optic pits), 스타가르트 (Stargarts) 병, 주변 포도막염, 만성 망막 탈착, 과다점성 증후군, 톡소플라스마증 (toxoplasmosis), 외상 및 레이저조사후 (post-laser) 합병증을 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 다른 질병은 루베오시스 (rubeosis) (전방각 혈관신생)와 연관된 질병 및 모든 형태의 증식성 유리체망막병증을 포함한 혈관섬유 또는 섬유 조직의 비정상 증식에 의해 유발된 질병을 포함하고, 이로 제한되지 않는다.
눈의 병태는 예를 들어 치료제의 전신, 국소, 눈내 주사에 의해, 또는 치료제를 방출하는 지속 방출 장치의 삽입에 의해 치료 또는 예방될 수 있다. 치료제는 화합물이 각막 및 예를 들어 전방, 후방, 유리체, 방수 (aqueous humor), 유리체액, 각막, 홍채/섬모체, 수정체, 맥락막/망막 및 공막과 같은 눈의 내부 구역을 관통하도록 충분한 시간 동안 화합물이 눈 표면과 접촉하여 유지되도록 제약상 허용되는 안과용 비히클 내에 전달될 수 있다. 제약상 허용되는 안과용 비히클은 예를 들어, 연고, 식물유 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 별법으로, 본원의 치료제는 유리체 및 방수 내로 직접 주사될 수 있다. 추가의 별법으로, 화합물은 눈의 치료를 위해 전신으로, 예를 들어 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여될 수 있다.
하나 이상의 치료제가 투여될 수 있다. 본원의 방법은 또한 눈의 병태를 치료하기 위해 사용되는 다른 의약의 동시-투여를 포함한다. 하나 이상의 다른 물질 또는 물질과 의약의 조합물을 투여할 때, 투여는 시간상 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 치료제 및/또는 의약은 상이한 투여 경로로 또는 동일한 투여 경로로 투여될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 치료제 및 의약은 안과용 제약 제제 내에 함께 투여된다.
하나의 실시태양에서, 치료제는 약물학적 메카니즘에 의해 혈관신생을 차단하는 작용을 하는 다른 의약과 동시 투여에 의해 눈에서 혈관신생과 연관된 질병을 치료하기 위해 사용된다. 본원의 치료제와 동시에 투여될 수 있는 의약은 페가프타닙 (Macugen™), 라니비주맙 (Lucentis™), 스쿠알라민 락테이트 (Evizon™), 헤파리나제 및 당코르티코이드 (예를 들어 트리암시놀론)를 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 적어도 하나의 치료제 및 페가프타닙 (Macugen™), 라니비주맙 (Lucentis™), 스쿠알라민 락테이트 (Evizon™), 헤파리나제 및 당코르티코이드 (예를 들어 트리암시놀론) 중의 하나 이상의 의약을 함유하는 안과용 제약 제제를 투여함으로써 혈관신생과 연관된 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
7. 제제화 및 유효 투여량
본원에 설명된 치료제는 제약 조성물로 제제화될 수 있다. 본원에 따라 사용하기 위한 제약 조성물은 하나 이상의 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 그러한 제제에는 대부분의 규제 요건에 따라 일반적으로 실질적으로 발열원이 존재하지 않을 것이다.
특정 실시태양에서, 본원의 치료 방법은 조성물을 전신으로, 또는 임플란트 (implant) 또는 장치로서 국소로 투여하는 것을 포함한다. 투여될 때, 본원에서 사용하기 위한 치료 조성물은 발열원이 존재하지 않는 생리학상 허용되는 형태로 존재한다. 상기한 바와 같이 조성물 내에 또한 임의로 포함될 수 있는 ALK1 신호전달 길항제 이외의 치료상 유용한 물질은 본원에 개시된 방법에서 대상 화합물 (예를 들어, ALK1 ECD 폴리펩티드 또는 임의의 본원에 개시된 항체)과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
대개, 본원에 개시된 단백질 치료제는 비경구로, 특히 정맥내 또는 피하로 투여될 것이다. 비경구 투여에 적합한 제약 조성물은 하나 이상의 ALK1 ECD 폴리펩티드 또는 다른 항체를 하나 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수용액 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합으로 포함할 수 있고, 이는 항산화제, 버퍼, 정균제, 제제를 의도된 수여체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁제 또는 비후제를 함유할 수 있다. 본원의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물유, 예를 들어 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트를 포함한다. 적합한 유동성은 예를 들어, 코팅 물질, 예를 들어 레시틴의 사용, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
하나의 실시태양에서, 본원에 개시된 항체 및 ALK1 ECD 단백질은 안과용 제약 제제 내에서 투여된다. 일부 실시태양에서, 안과용 제약 제제는 멸균 수용액 (바람직하게는 주사에 적합한 농도의), 또는 고약 (salve) 또는 연고이다. 그러한 고약 또는 연고는 대개 멸균의 제약상 허용되는 고약 또는 연고 베이스, 예를 들어 광물유-백색 바셀린 (white petrolatum) 베이스 내에 용해 또는 현탁된 본원에 개시된 하나 이상의 항체 또는 ALK1 ECD 단백질을 포함한다. 고약 또는 연고 조성물에서, 무수 라놀린이 또한 제제 내에 포함될 수 있다. 치메로살 또는 클로로부탄올이 또한 바람직하게는 상기 연고 조성물에 항균제로서 첨가된다. 하나의 실시태양에서, 멸균 수용액은 미국 특허 6,071,958에 설명된 바와 같다.
본원은 pH를 조정하기 위해 산 및 염기; 및 pH를 좁은 범위 내에 유지하기 위해 완충제를 포함하도록 변화될 수 있는 제제를 제공한다. 추가의 의약이 제제에 첨가될 수 있다. 이들은 페가프타닙, 헤파리나제, 라니비주맙 또는 당코르티코이드를 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 본원에 따른 안과용 제약 제제는 무균 처리에 의해 제조되거나, 적합한 제제 단계에서 멸균을 수행한다.
조성물 및 제제는 원하는 경우에 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여형을 포함할 수 있는 팩 (pack) 또는 디스펜서 (dispenser) 장치 내에 제공될 수 있다. 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예를 들어 블리스터 (blister) 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여를 위한 지시서가 동봉될 수 있다.
<실시예>
실시예 1: ALK1-Fc 융합 단백질의 발현
본 발명자들은 그들 사이에 최소 링커를 갖는 인간 Fc에 융합된 인간 ALK1 또는 쥐 Fc 도메인에 융합된 마우스 ALK1의 세포외 도메인을 갖는 가용형 ALK1 융합 단백질을 제조하였다. 구성체를 각각 hALK1-Fc 및 mALK1-Fc로 칭한다.
hALK1-Fc는 도 3에 CHO 세포주로부터 정제된 것으로서 제시된다 (서열 3). 특히, 인간 ALK1 단백질의 세포외 도메인의 통상적인 C-말단은 서열 1의 아미노산 118이지만, 본 발명자들은 도메인이 글루타민 잔기로 끝나는 것을 방지하는 것이 바람직하다고 결정하였다. 따라서, 인간 ALK1로부터 유래한 서열 3의 부분은 Q118에 대해 C-말단인 2개의 잔기, 즉 류신 및 알라닌을 포함한다. 따라서, 본원은 ALK1 유래 서열의 C-말단이 Q118의 1 내지 5개 아미노산 상류 (서열 1에 대해 113-117) 또는 하류 (119-123)의 임의의 부위인 ALK1 ECD 폴리펩티드 (Fc 융합 단백질 포함)를 제공한다.
hALK1-Fc 및 mALK1-Fc 단백질을 CHO 세포주에서 발현시켰다. 3개의 상이한 리더 서열을 고려하였다:
(i) 꿀벌 멜리틴 (HBML): MKFLVNVALVFMVVYISYIYA (서열 7)
(ii) 조직 플라스미노겐 활성인자 (TPA): MDAMKRGLCCVLLLCGAVFVSP (서열 8)
(iii) 천연: MTLGSPRKGLLMLLMALVTQG (서열 9).
선택된 형태는 TPA 리더를 사용하고, 도 4에 제시된 비처리된 아미노산 서열을 갖는다 (서열 5).
상기 폴리펩티드는 도 4에 제시된 핵산 서열에 의해 코딩된다 (서열 4).
정제는 예를 들어 다음 중 3개 이상을 임의의 순서로 포함하는 일련의 컬럼 크로마토그래피 단계에 의해 달성할 수 있다: 단백질 A 크로마토그래피, Q 세파로스 크로마토그래피, 페닐세파로스 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 및 양이온 교환 크로마토그래피. 정제는 바이러스 여과 및 버퍼 교환으로 완료될 수 있다. hALK1-Fc 단백질을 크기 배제 크로마토그래피로 결정시에 >98%, SDS PAGE로 결정시에 >95%의 순도로 정제하였다.
실시예 2: ALK1-Fc 리간드의 확인
ALK1은 TGFβ 패밀리의 멤버에 대한 타입 1 수용체이다. TGFβ 패밀리의 다양한 멤버를 Biacore™ 시스템을 사용하여 인간 ALK1-Fc 융합 단백질에 대한 결합에 대해 시험하였다. TGFβ 자체, GDF8, GDF11, BMP2 및 BMP4는 모두 hALK1-Fc 단백질에 대한 실질적인 결합을 보이지 않았다. BMP2 및 BMP4는 제한된 결합을 보여주었다. GDF5, GDF7 및 BMP9는 각각 KD 값이 약 5 x 10-8 M, 5 x 10-8 M 및 1 x 10-10 M인 결합을 보여주었다. GDF6에 대한 GDF5와 GDF7의 유사성에 기초하여, GDF6은 유사한 친화도로 결합할 것으로 예상된다. BMP10은 BMP9와 밀접하게 관련되고, 또한 유사한 친화도로 결합할 것으로 예상된다.
실시예 3: 내피 세포에 대한 ALK1-Fc 및 항-ALK1 항체 효과의 특성화
Smad1/5/8-매개 신호전달에 반응성인 4개의 순차적 컨센서스 SBE 부위의 제어 하의 루시퍼라제 리포터 구성체 (SBE4-luc)를 사용하여, 본 발명자들은 HMVEC 세포에서 hALK1-Fc 약물 또는 중화성 ALK1 특이적 모노클로날 항체의 존재 및 부재 하에 BMP-9 매개 활성을 측정하였다. HMVEC 세포를 rhBMP-9 (50 ng/ml)로 자극하였고, 이는 본원에서 SBE4-luc 조정된 전사 상향조절의 증가에 의해 입증된, Smad1/5/8-매개 전사 활성화를 유도하였다. 첨가될 때, hALK1-Fc 화합물 (10 ㎍/ml) 또는 항체 (1O ㎍/ml)는 상기 전사 반응을 각각 거의 60% 감소시켰고, 이는 ALK1-Fc의 존재가 BMP9 신호전달을 유의하게 감소시키고, 또한 BMP9 신호전달이 ALK1 활성에 관련되는 것을 나타낸다.
SMAD 인산화의 활성화는 상류 액티빈 수용체의 활성화를 분석하기 위해 일반적으로 사용된다. ALK1은 그의 리간드에 의한 활성화 시에 SMAD 단백질 1, 5 및 8의 인산화를 조정하는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서 HUVEC 세포 (선천적으로 ALK1 수용체를 발현하는 인간 내피 세포주)에서 SMAD 인산화를 개시시키기 위해 rhBMP-9 (50 ng/ml)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. SMAD 1/5/8의 인산화는 세포를 리간드로 처리한 5분 후에 보였고, 인산화는 30분 기간 전체 동안 유지되었다. 비교적 낮은 농도의 hALK1-Fc (250 ng/ml)의 존재 하에, SMAD 1/5/8 인산화는 감소하였고, 이는 상기 물질이 내피 세포에서 Smad 1/5/8 활성화를 억제함을 보여주는 것이다.
시험관내 시스템에서 ALK1-Fc의 혈관신생 효과를 평가하기 위해, 본 발명자들은 Matrigel 기질 상에서 내피 세포의 관 형성을 감소시키는데 있어서 화합물의 유효성을 분석하였다. 상기 기술은 혈관신생을 평가하기 위해 일반적으로 사용되고, 신속하고 고도로 재현가능한 결과를 제공한다. 내피 세포 성장 보충제 (ECGS)를 사용하여 Matrigel 상에서 내피 세포로부터 미세혈관 형성을 유도하고, 이어서 항-혈관신생 화합물의 효능을 18시간에 걸쳐 약물 및 ECGS 모두의 존재 하에 코드 (cord) 형성의 감소로서 측정하였다. 예상되는 바와 같이, ECGS (200 ng/ml)의 첨가는 Matrigel 기질 상에 기초 수준의 내피 세포 코드 형성을 나타내는 음성 대조군 (처리제를 첨가하지 않음)에 비해 유의한 코드 형성을 유도하였다 (도 5). hALK1-Fc (100 ng/ml) 또는 mALK1-Fc (100 ng/ml)의 첨가시에, 코드 형성은 뚜렷하게 감소하였다. 모든 샘플에서 혈관 길이의 최종 정량으로 모든 농도의 hALK1-fc 또는 mALK1-Fc가 혈관신생을 기초 수준으로 감소시켰음이 밝혀졌다. 추가로, hALK1-Fc 및 mALK1-Fc는 강한 혈관신생유발 인자 ECGS의 존재 하에 혈관신생의 강한 억제를 유지하였고, 이는 음성 대조군 엔도스타틴 (100 ng/ml)보다 훨씬 더 강력한 항-혈관신생 활성을 입증한다.
실시예 4: CAM 분석
VEGF 및 FGF는 혈관신생을 자극하는 것으로 잘 알려져 있다. GDF7의 혈관신생 효과를 평가하기 위해 CAM (계란 융모요막) 분석 시스템을 사용하였다. 도 6에 나타낸 바와 같이, GDF7은 VEGF와 유사한 효력으로 혈관신생을 자극한다. GDF5 및 GDF6에서도 유사한 결과가 관찰되었다.
ALK1-Fc 융합체를 CAM 분석으로 항-혈관신생 활성에 대해 시험하였다. 이들 융합 단백질은 VEGF, FGF 및 GDF7에 의해 자극된 혈관신생에 대한 강력한 항-혈관신생 효과를 보였다 (도 7 참조). BMP9 및 PDGF는 상기 분석에서 상대적으로 불량한 혈관신생 유도 능력을 보였지만, 그럼에도 불구하고 이들 인자에 의한 상기 혈관신생 효과는 ALK1에 의해 억제되었다.
ALK1-Fc 단백질 및 상업적으로 이용가능한 항-혈관신생 항-VEGF 모노클로날 항체를 CAM 분석에서 비교하였다. ALK1-Fc 단백질은 항-VEGF에 비해 유사한 효력을 가졌다. 항-VEGF 항체 베바시주맙은 현재 인간에서 암 및 황반 변성의 치료에 사용되고 있다 (도 8 참조).
흥미롭게도, 항-ALK1 항체 (알앤디 시스템즈 (R&D Systems))는 상기 분석 시스템에서 혈관신생을 유의하게 억제하지 못하였다. 본 발명자들은 이것이 상이한 종에서 ALK1 서열의 차이를 반영할 수 있는 것으로 예상한다.
실시예 5: 마우스 각막 미세낭 분석
마우스 눈에서 혈관신생에 대한 ALK1-Fc의 효과를 평가하기 위해 마우스 각막 미세낭 분석을 사용하였다. 복강내 투여된 hALK1-Fc는 눈 혈관신생을 유의하게 억제하였다. 도 9에 나타낸 바와 같이, hALK1-Fc는 눈 혈관신생을 항-VEGF와 동일한 정도로 억제하였다. hALK1-Fc 및 항-VEGF를 동일한 중량/중량 용량으로 사용하였다. VEGF를 포화시킨 Matrigel 플러그를 눈 이외의 위치에 이식했을 때 유사한 데이타를 얻었다.
이들 데이타는 ALK1에 대한 고친화도 리간드가 혈관신생을 촉진하고, ALK1-Fc 융합 단백질이 강력한 항-혈관신생 활성을 가짐을 입증한다. ALK1에 대한 리간드는 2개의 카테고리에 속하고, 여기서 GDF5,6,7 그룹은 ALK1에 대한 중간 친화도를 갖고, BMP9,10 그룹은 ALK1에 대해 고 친화도를 갖는다.
GDF5, 6 및 7은 주로 뼈 및 관절에 국재하는 한편, BMP9는 혈액 내에서 순환한다. 따라서, ALK1, GDF5, 6 및 7을 포함하는 뼈 및 관절의 혈관신생유발 시스템, 및 ALK1 및 BMP9 (및 가능하게는 BMP10)을 포함하는 전신 혈관신생 시스템이 있는 것으로 보인다.
실시예 6: 류마티스 관절염의 쥐 모델
쥐 콜라겐-유도 관절염 모델은 류마티스 관절염의 잘 허용되는 모델이다. 본 연구에서, 10마리의 마우스로 이루어진 군들을 비히클, 항-VEGF (베바시주맙 - 베바시주맙은 쥐 VEGF를 억제하지 않으므로 음성 대조군으로서), 또는 mALK1-Fc ("RAP-041")을 사용하여 1 mg/kg, 10 mg/kg 또는 25 mg/kg의 용량으로 처리하였다. 제21일에 콜라겐 부스트 (boost) 후, 관절염 스코어 (도 10 참조) 및 발 부기는 모든 군에서 꾸준히 증가하였고, 약 38일에 피크였다. mALK1-Fc ("RAP-041")로 처리한 마우스는 특히 최고 용량 (25 mg/kg)에서 2가지 특징 모두에 대한 감소된 스코어를 보였지만, 감소는 통계학적으로 유의하지 않았다. 그럼에도 불구하고, 용량-관련 경향은 명백하다.
제42일에 연구 종료시에, 관절염의 발생은 비히클 대조 처리 마우스에서 10/10, 베바시주맙 처리 마우스에서 9/10, mALK1-Fc의 1 mg/kg 처리군에서 8/10 및 mALK1-Fc의 10 mg/kg 처리군에서 9/10에 달하였다. mALK1-Fc 25 mg/kg 처리군에서, 질병 발생은 6/10으로 더 낮았다.
실시예 7: 다발 골수종의 쥐 모델
다발 골수종은 실질적인 뼈 손실과 연관된 주로 뼈의 암이다. 마우스에서 골수종의 5T2MM 모델은 노령의 마우스에서 발달하고 마우스에서 인간 다발 골수종 환자에서 보이는 것과 유사한 효과를 일으키는 자발 종양의 종류로부터 종양 세포 (5T2MM 세포)의 사용에 기초한다 (예를 들어, Vanderkerken et al., Methods Mol Med. 2005;113:191-205 참조). mALK1-Fc를 상기 모델에서 효과에 대해 시험하였다.
C57BL/KaLwRij 마우스에 주사한 5T2MM 세포는 파골세포 표면의 증가 및 뼈용해성 병변의 형성을 촉진하고, 뼈 면적의 감소를 일으킨다. 뼈 질병은 조골세포 수, 조골세포 표면의 감소 및 무기질침착 감소와 연관된다.
5T2MM 세포를 보유하는 마우스를 mALK1-Fc (RAP-041) (10 mg/kg, i.p. 매주 2회), 또는 비히클로 5T2MM 주사의 시점으로부터 총 12주 동안 처리하였다. 근위 경골 및 요추의 MicroCT 분석으로 나이브 (naive) 마우스에 비해 5T2MM-보유 마우스에서 암성 뼈 부피 및 지주 (trabecular) 수의 통계학상 유의한 감소를 입증하였다 (뼈 부피는 대조군에 비해 40% 감소하고; 지주 수는 40% 감소하였다). RAP-041은 비히클 처리된 마우스에 비해 뼈 부피 및 지주 수의 5T2MM-유도된 감소를 완전히 방지하였다 (처리된 마우스는 뼈 부피가 비종양 대조군에 비해 120%이고, 지주 수가 비종양 대조군에 비해 115%이었다). 추가로, 종양 처리 마우스는 microCT에 의해 검출된 용해성 뼈 병변을 발달시켰다. mALK1-Fc 처리는 비히클 처리 마우스에 비해 용해성 뼈 병변의 수를 50% 감소시켰다.
ALK1-Fc의 항-혈관신생 효과에 기초하여, 본 발명자들은 상기 물질에 의해 제공된 뼈에 대한 보호 효과가 감소된 종양 성장의 결과인 것으로 추측한다.
따라서, ALK1-Fc는 다발 골수종을 치료하고 상기 종양 종류로부터 기인하는 뼈 질병의 효과를 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
실시예 8: DAN의 리간드 결합 특징
DAN은 BMP 활성을 억제하는 분비형 시스테인 노트 단백질의 패밀리의 멤버이다. DAN은 GDF5에 결합하고 길항하는 것으로 알려져 있다. 본 발명자들은 DAN이 또한 GDF7에 단단히 결합하지만, BMP9에는 그렇지 않음을 결정하였다. 따라서, 본 발명자들은 DAN이 ALK1에 대한 뼈 및 관절 국재 리간드들을 억제하고, DAN이 뼈 및 관절 관련 혈관신생의 강력한 길항제인 것으로 예상되는 것으로 결론지었다. 따라서, DAN은 뼈의 암, 예를 들어, 다발 골수종 및 뼈 전이, 및 류마티스 관절염 및 골관절염을 치료하는데 유용할 수 있다.
함께 살펴보면, 이들 실시예에 개시된 발견은 생체 내에서 혈관신생, 특히 눈 혈관신생을 억제하기 위한, 본원에 설명된 수많은 시약을 제공한다. 이들 발견은 또한 GDF5, 6 및 7에 관련된 물질이 뼈 및 관절 혈관신생을 선택적으로 억제하기 위해 사용될 수 있음을 나타낸다. 이들 발견은 또한 상기 물질이 암 및 류마티스 관절염을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 나타낸다.
참조 포함
본원에 인용된 모든 공개 및 특허는 각각의 개별 공개 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 지시되는 것처럼 그 전문을 본원에 참조로 포함시킨다. 상충되는 경우, 본원에 제시된 임의의 정의를 포함한 본원이 우선할 것이다.
동등물
본 발명의 특정 실시태양을 본원에서 명백하게 개시하지만, 상기 명세서의 내용은 예시적인 것으로서, 제한적인 것이 아니다. 본 발명의 많은 변형은 본 명세서 및 아래의 청구의 범위를 살펴보면 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 완전한 범위는 그들의 동등물의 완전한 범위와 함께 청구의 범위 및 상기 변형과 함께 명세서를 참조로 결정되어야 한다.
SEQUENCE LISTING
<110> ACCELERON PHARMA, INC.
Grinberg, Asya
Knopf, John
Kumar, Ravindra
Pearsall, Robert S.
Seehra, JasbirET AL.
<120> ALK1 RECEPTOR AND LIGAND ANTAGONISTS AND USES THEREOF
<130> A0904.70000KR00
<140> PCT/US2007/023217
<141> 2007-11-02
<150> 60/856,592
<151> 2006-11-02
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 503
<212> PRT
<213> Homo Sp.
<400> 1
Met Thr Leu Gly Ser Pro Arg Lys Gly Leu Leu Met Leu Leu Met Ala
1 5 10 15
Leu Val Thr Gln Gly Asp Pro Val Lys Pro Ser Arg Gly Pro Leu Val
20 25 30
Thr Cys Thr Cys Glu Ser Pro His Cys Lys Gly Pro Thr Cys Arg Gly
35 40 45
Ala Trp Cys Thr Val Val Leu Val Arg Glu Glu Gly Arg His Pro Gln
50 55 60
Glu His Arg Gly Cys Gly Asn Leu His Arg Glu Leu Cys Arg Gly Arg
65 70 75 80
Pro Thr Glu Phe Val Asn His Tyr Cys Cys Asp Ser His Leu Cys Asn
85 90 95
His Asn Val Ser Leu Val Leu Glu Ala Thr Gln Pro Pro Ser Glu Gln
100 105 110
Pro Gly Thr Asp Gly Gln Leu Ala Leu Ile Leu Gly Pro Val Leu Ala
115 120 125
Leu Leu Ala Leu Val Ala Leu Gly Val Leu Gly Leu Trp His Val Arg
130 135 140
Arg Arg Gln Glu Lys Gln Arg Gly Leu His Ser Glu Leu Gly Glu Ser
145 150 155 160
Ser Leu Ile Leu Lys Ala Ser Glu Gln Gly Asp Ser Met Leu Gly Asp
165 170 175
Leu Leu Asp Ser Asp Cys Thr Thr Gly Ser Gly Ser Gly Leu Pro Phe
180 185 190
Leu Val Gln Arg Thr Val Ala Arg Gln Val Ala Leu Val Glu Cys Val
195 200 205
Gly Lys Gly Arg Tyr Gly Glu Val Trp Arg Gly Leu Trp His Gly Glu
210 215 220
Ser Val Ala Val Lys Ile Phe Ser Ser Arg Asp Glu Gln Ser Trp Phe
225 230 235 240
Arg Glu Thr Glu Ile Tyr Asn Thr Val Leu Leu Arg His Asp Asn Ile
245 250 255
Leu Gly Phe Ile Ala Ser Asp Met Thr Ser Arg Asn Ser Ser Thr Gln
260 265 270
Leu Trp Leu Ile Thr His Tyr His Glu His Gly Ser Leu Tyr Asp Phe
275 280 285
Leu Gln Arg Gln Thr Leu Glu Pro His Leu Ala Leu Arg Leu Ala Val
290 295 300
Ser Ala Ala Cys Gly Leu Ala His Leu His Val Glu Ile Phe Gly Thr
305 310 315 320
Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His Arg Asp Phe Lys Ser Arg Asn Val
325 330 335
Leu Val Lys Ser Asn Leu Gln Cys Cys Ile Ala Asp Leu Gly Leu Ala
340 345 350
Val Met His Ser Gln Gly Ser Asp Tyr Leu Asp Ile Gly Asn Asn Pro
355 360 365
Arg Val Gly Thr Lys Arg Tyr Met Ala Pro Glu Val Leu Asp Glu Gln
370 375 380
Ile Arg Thr Asp Cys Phe Glu Ser Tyr Lys Trp Thr Asp Ile Trp Ala
385 390 395 400
Phe Gly Leu Val Leu Trp Glu Ile Ala Arg Arg Thr Ile Val Asn Gly
405 410 415
Ile Val Glu Asp Tyr Arg Pro Pro Phe Tyr Asp Val Val Pro Asn Asp
420 425 430
Pro Ser Phe Glu Asp Met Lys Lys Val Val Cys Val Asp Gln Gln Thr
435 440 445
Pro Thr Ile Pro Asn Arg Leu Ala Ala Asp Pro Val Leu Ser Gly Leu
450 455 460
Ala Gln Met Met Arg Glu Cys Trp Tyr Pro Asn Pro Ser Ala Arg Leu
465 470 475 480
Thr Ala Leu Arg Ile Lys Lys Thr Leu Gln Lys Ile Ser Asn Ser Pro
485 490 495
Glu Lys Pro Lys Val Ile Gln
500
<210> 2
<211> 1512
<212> DNA
<213> Homo Sp.
<400> 2
atgaccttgg gctcccccag gaaaggcctt ctgatgctgc tgatggcctt ggtgacccag 60
ggagaccctg tgaagccgtc tcggggcccg ctggtgacct gcacgtgtga gagcccacat 120
tgcaaggggc ctacctgccg gggggcctgg tgcacagtag tgctggtgcg ggaggagggg 180
aggcaccccc aggaacatcg gggctgcggg aacttgcaca gggagctctg cagggggcgc 240
cccaccgagt tcgtcaacca ctactgctgc gacagccacc tctgcaacca caacgtgtcc 300
ctggtgctgg aggccaccca acctccttcg gagcagccgg gaacagatgg ccagctggcc 360
ctgatcctgg gccccgtgct ggccttgctg gccctggtgg ccctgggtgt cctgggcctg 420
tggcatgtcc gacggaggca ggagaagcag cgtggcctgc acagcgagct gggagagtcc 480
agtctcatcc tgaaagcatc tgagcagggc gacagcatgt tgggggacct cctggacagt 540
gactgcacca cagggagtgg ctcagggctc cccttcctgg tgcagaggac agtggcacgg 600
caggttgcct tggtggagtg tgtgggaaaa ggccgctatg gcgaagtgtg gcggggcttg 660
tggcacggtg agagtgtggc cgtcaagatc ttctcctcga gggatgaaca gtcctggttc 720
cgggagactg agatctataa cacagtgttg ctcagacacg acaacatcct aggcttcatc 780
gcctcagaca tgacctcccg caactcgagc acgcagctgt ggctcatcac gcactaccac 840
gagcacggct ccctctacga ctttctgcag agacagacgc tggagcccca tctggctctg 900
aggctagctg tgtccgcggc atgcggcctg gcgcacctgc acgtggagat cttcggtaca 960
cagggcaaac cagccattgc ccaccgcgac ttcaagagcc gcaatgtgct ggtcaagagc 1020
aacctgcagt gttgcatcgc cgacctgggc ctggctgtga tgcactcaca gggcagcgat 1080
tacctggaca tcggcaacaa cccgagagtg ggcaccaagc ggtacatggc acccgaggtg 1140
ctggacgagc agatccgcac ggactgcttt gagtcctaca agtggactga catctgggcc 1200
tttggcctgg tgctgtggga gattgcccgc cggaccatcg tgaatggcat cgtggaggac 1260
tatagaccac ccttctatga tgtggtgccc aatgacccca gctttgagga catgaagaag 1320
gtggtgtgtg tggatcagca gacccccacc atccctaacc ggctggctgc agacccggtc 1380
ctctcaggcc tagctcagat gatgcgggag tgctggtacc caaacccctc tgcccgactc 1440
accgcgctgc ggatcaagaa gacactacaa aaaattagca acagtccaga gaagcctaaa 1500
gtgattcaat tg 1512
<210> 3
<211> 328
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polypeptide
<400> 3
Asp Pro Val Lys Pro Ser Arg Gly Pro Leu Val Thr Cys Thr Cys Glu
1 5 10 15
Ser Pro His Cys Lys Gly Pro Thr Cys Arg Gly Ala Trp Cys Thr Val
20 25 30
Val Leu Val Arg Glu Glu Gly Arg His Pro Gln Glu His Arg Gly Cys
35 40 45
Gly Asn Leu His Arg Glu Leu Cys Arg Gly Arg Pro Thr Glu Phe Val
50 55 60
Asn His Tyr Cys Cys Asp Ser His Leu Cys Asn His Asn Val Ser Leu
65 70 75 80
Val Leu Glu Ala Thr Gln Pro Pro Ser Glu Gln Pro Gly Thr Asp Gly
85 90 95
Gln Leu Ala Thr Gly Gly Gly Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
100 105 110
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
115 120 125
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
130 135 140
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
145 150 155 160
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
165 170 175
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
180 185 190
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
195 200 205
Leu Pro Val Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
210 215 220
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
225 230 235 240
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
245 250 255
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
260 265 270
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
275 280 285
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
290 295 300
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
305 310 315 320
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325
<210> 4
<211> 1075
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Expression Construct
<400> 4
gctagcacca tggatgcaat gaagagaggg ctctgctgtg tgctgctgct gtgtggagca 60
gtcttcgttt cgcccggcgc cgaccctgtg aagccgtctc ggggcccgct ggtgacctgc 120
acgtgtgaga gcccacattg caaggggcct acctgccggg gggcctggtg cacagtagtg 180
ctggtgcggg aggaggggag gcacccccag gaacatcggg gctgcgggaa cttgcacagg 240
gagctctgca ggggccgccc caccgagttc gtcaaccact actgctgcga cagccacctc 300
tgcaaccaca acgtgtccct ggtgctggag gccacccaac ctccttcgga gcagccggga 360
acagatggcc agctggccac cggtggtgga actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 420
gaagccctgg gggcaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 480
atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 540
gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 600
gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 660
tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agtccccatc 720
gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 780
ccatcccggg aggagatgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 840
tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 900
accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc cccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 960
gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1020
cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtaaatgagg aattc 1075
<210> 5
<211> 352
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polypeptide
<400> 5
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro Gly Ala Asp Pro Val Lys Pro Ser Arg Gly
20 25 30
Pro Leu Val Thr Cys Thr Cys Glu Ser Pro His Cys Lys Gly Pro Thr
35 40 45
Cys Arg Gly Ala Trp Cys Thr Val Val Leu Val Arg Glu Glu Gly Arg
50 55 60
His Pro Gln Glu His Arg Gly Cys Gly Asn Leu His Arg Glu Leu Cys
65 70 75 80
Arg Gly Arg Pro Thr Glu Phe Val Asn His Tyr Cys Cys Asp Ser His
85 90 95
Leu Cys Asn His Asn Val Ser Leu Val Leu Glu Ala Thr Gln Pro Pro
100 105 110
Ser Glu Gln Pro Gly Thr Asp Gly Gln Leu Ala Thr Gly Gly Gly Thr
115 120 125
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Leu Gly Ala Pro Ser
130 135 140
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
145 150 155 160
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
165 170 175
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
180 185 190
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
195 200 205
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
210 215 220
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Val Pro Ile Glu Lys Thr
225 230 235 240
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
245 250 255
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
260 265 270
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
275 280 285
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
290 295 300
Ser Asp Gly Pro Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
305 310 315 320
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
325 330 335
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
340 345 350
<210> 6
<211> 225
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (43)..(43)
<223> residue may optionally be mutated to alanine ("Ala")
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (100)..(100)
<223> residue may optionally be mutated to alanine ("Ala")
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (212)..(212)
<223> residue may optionally be mutated to alanine ("Ala")
<400> 6
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
1 5 10 15
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
20 25 30
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
35 40 45
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
50 55 60
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
65 70 75 80
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
85 90 95
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Val Pro Ile Glu Lys
100 105 110
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
115 120 125
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
130 135 140
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
145 150 155 160
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
165 170 175
Asp Ser Asp Gly Pro Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
180 185 190
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
195 200 205
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
210 215 220
Lys
225
<210> 7
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 7
Met Lys Phe Leu Val Asn Val Ala Leu Val Phe Met Val Val Tyr Ile
1 5 10 15
Ser Tyr Ile Tyr Ala
20
<210> 8
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 8
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1 5 10 15
Ala Val Phe Val Ser Pro
20
<210> 9
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Peptide
<400> 9
Met Thr Leu Gly Ser Pro Arg Lys Gly Leu Leu Met Leu Leu Met Ala
1 5 10 15
Leu Val Thr Gln Gly
20
<210> 10
<211> 180
<212> PRT
<213> Homo Sp.
<400> 10
Met Leu Arg Val Leu Val Gly Ala Val Leu Pro Ala Met Leu Leu Ala
1 5 10 15
Ala Pro Pro Pro Ile Asn Lys Leu Ala Leu Phe Pro Asp Lys Ser Ala
20 25 30
Trp Cys Glu Ala Lys Asn Ile Thr Gln Ile Val Gly His Ser Gly Cys
35 40 45
Glu Ala Lys Ser Ile Gln Asn Arg Ala Cys Leu Gly Gln Cys Phe Ser
50 55 60
Tyr Ser Val Pro Asn Thr Phe Pro Gln Ser Thr Glu Ser Leu Val His
65 70 75 80
Cys Asp Ser Cys Met Pro Ala Gln Ser Met Trp Glu Ile Val Thr Leu
85 90 95
Glu Cys Pro Gly His Glu Glu Val Pro Arg Val Asp Lys Leu Val Glu
100 105 110
Lys Ile Leu His Cys Ser Cys Gln Ala Cys Gly Lys Glu Pro Ser His
115 120 125
Glu Gly Leu Ser Val Tyr Val Gln Gly Glu Asp Gly Pro Gly Ser Gln
130 135 140
Pro Gly Thr His Pro His Pro His Pro His Pro His Pro Gly Gly Gln
145 150 155 160
Thr Pro Glu Pro Glu Asp Pro Pro Gly Ala Pro His Thr Glu Glu Glu
165 170 175
Gly Ala Glu Asp
180
<210> 11
<211> 2003
<212> DNA
<213> Homo Sp.
<400> 11
gccgagcctc ctggggcgcc cgggcccgcg acccccgcac ccagctccgc aggaccggcg 60
ggcgcgcgcg ggctctggag gccacgggca tgatgcttcg ggtcctggtg ggggctgtcc 120
tccctgccat gctactggct gccccaccac ccatcaacaa gctggcactg ttcccagata 180
agagtgcctg gtgcgaagcc aagaacatca cccagatcgt gggccacagc ggctgtgagg 240
ccaagtccat ccagaacagg gcgtgcctag gacagtgctt cagctacagc gtccccaaca 300
ccttcccaca gtccacagag tccctggttc actgtgactc ctgcatgcca gcccagtcca 360
tgtgggagat tgtgacgctg gagtgcccgg gccacgagga ggtgcccagg gtggacaagc 420
tggtggagaa gatcctgcac tgtagctgcc aggcctgcgg caaggagcct agtcacgagg 480
ggctgagcgt ctatgtgcag ggcgaggacg ggccgggatc ccagcccggc acccaccctc 540
acccccatcc ccacccccat cctggcgggc agacccctga gcccgaggac ccccctgggg 600
ccccccacac agaggaagag ggggctgagg actgaggccc ccccaactct tcctcccctc 660
tcatccccct gtggaatgtt gggtctcact ctctggggaa gtcaggggag aagctgaagc 720
ccccctttgg cactggatgg acttggcttc agactcggac ttgaatgctg cccggttgcc 780
atggagatct gaaggggcgg ggttagagcc aagctgcaca atttaatata ttcaagagtg 840
gggggaggaa gcagaggtct tcagggctct ttttttgggg ggggggtggt ctcttcctgt 900
ctggcttcta gagatgtgcc tgtgggaggg ggaggaagtt ggctgagcca ttgagtgctg 960
ggggaggcca tccaagatgg catgaatcgg gctaaggtcc ctgggggtgc agatggtact 1020
gctgaggtcc cgggcttagt gtgagcatct tgccagcctc aggcttgagg gagggctggg 1080
ctagaaagac cactggcaga aacaggaggc tccggcccca caggtttccc caaggcctct 1140
caccccactt cccatctcca gggaagcgtc gccccagtgg cactgaagtg gccctccctc 1200
agcggagggg tttgggagtc aggcctgggc aggaccctgc tgactcgtgg cgcgggagct 1260
gggagccagg ctctccgggc ctttctctgg cttccttggc ttgcctggtg ggggaagggg 1320
aggaggggaa gaaggaaagg gaagagtctt ccaaggccag aaggaggggg acaacccccc 1380
aagaccatcc ctgaagacga gcatccccct cctctccctg ttagaaatgt tagtgccccg 1440
cactgtgccc caagttctag gccccccaga aagctgtcag agccggccgc cttctcccct 1500
ctcccaggga tgctctttgt aaatatcgga tgggtgtggg agtgaggggt tacctccctc 1560
gccccaaggt tccagaggcc ctaggcggga tgggctcgct gaacctcgag gaactccagg 1620
acgaggagga catgggactt gcgtggacag tcagggttca cttgggctct ctctagctcc 1680
ccaattctgc ctgcctcctc cctcccagct gcactttaac cctagaaggt ggggacctgg 1740
ggggagggac agggcaggcg ggcccatgaa gaaagcccct cgttgcccag cactgtctgc 1800
gtctgctctt ctgtgcccag ggtggctgcc agcccactgc ctcctgcctg gggtggcctg 1860
gccctcctgg ctgttgcgac gcgggcttct ggagcttgtc accattggac agtctccctg 1920
atggaccctc agtcttctca tgaataaatt ccttcaacgc caaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1980
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 2003
Claims (1)
- 서열 1의 아미노산 22-118의 서열에 적어도 97% 동일한 아미노산 서열을 가지며 면역글로불린의 Fc 부분에 융합된 폴리펩티드를 포함하고, GDF5, GDF7 및 BMP9에 1 x 10-7 M 미만의 KD로 결합하고, TGFβ-1에 1 x 10-6 초과의 KD로 결합하는 ALK1-Fc 융합 단백질의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85659206P | 2006-11-02 | 2006-11-02 | |
| US60/856,592 | 2006-11-02 | ||
| PCT/US2007/023217 WO2008057461A2 (en) | 2006-11-02 | 2007-11-02 | Alk1 receptor and ligand antagonists and uses thereof |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020097011291A Division KR101581961B1 (ko) | 2006-11-02 | 2007-11-02 | Ａｌｋ１ 수용체 및 리간드 길항제 및 그의 용도 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020177001896A Division KR20170012582A (ko) | 2006-11-02 | 2007-11-02 | Ａｌｋ１ 수용체 및 리간드 길항제 및 그의 용도 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150008889A true KR20150008889A (ko) | 2015-01-23 |
Family
ID=39365087
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020147033523A KR20150008889A (ko) | 2006-11-02 | 2007-11-02 | Ａｌｋ１ 수용체 및 리간드 길항제 및 그의 용도 |
| KR1020177001896A KR20170012582A (ko) | 2006-11-02 | 2007-11-02 | Ａｌｋ１ 수용체 및 리간드 길항제 및 그의 용도 |
| KR1020097011291A KR101581961B1 (ko) | 2006-11-02 | 2007-11-02 | Ａｌｋ１ 수용체 및 리간드 길항제 및 그의 용도 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020177001896A KR20170012582A (ko) | 2006-11-02 | 2007-11-02 | Ａｌｋ１ 수용체 및 리간드 길항제 및 그의 용도 |
| KR1020097011291A KR101581961B1 (ko) | 2006-11-02 | 2007-11-02 | Ａｌｋ１ 수용체 및 리간드 길항제 및 그의 용도 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8455428B2 (ko) |
| EP (2) | EP2087001B1 (ko) |
| JP (5) | JP2010508816A (ko) |
| KR (3) | KR20150008889A (ko) |
| CN (2) | CN111518218A (ko) |
| AU (1) | AU2007317926A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0717964A2 (ko) |
| CA (1) | CA2668411C (ko) |
| DK (1) | DK2087001T3 (ko) |
| ES (1) | ES2612755T3 (ko) |
| IL (2) | IL198522A (ko) |
| MX (1) | MX2009004718A (ko) |
| RU (2) | RU2559532C2 (ko) |
| WO (1) | WO2008057461A2 (ko) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8764725B2 (en) | 2004-02-09 | 2014-07-01 | Covidien Lp | Directional anchoring mechanism, method and applications thereof |
| US7897581B2 (en) * | 2005-02-24 | 2011-03-01 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Methods and compounds for promoting vessel regression |
| BRPI0717964A2 (pt) | 2006-11-02 | 2013-12-17 | Acceleron Pharma Inc | Receptor e antagonistas de ligante da alk1 e usos dos mesmos. |
| US10059756B2 (en) | 2006-11-02 | 2018-08-28 | Acceleron Pharma Inc. | Compositions comprising ALK1-ECD protein |
| US8642031B2 (en) | 2006-11-02 | 2014-02-04 | Acceleron Pharma, Inc. | Antagonists of BMP9, BMP10, ALK1 and other ALK1 ligands, and uses thereof |
| EP2217261B1 (en) * | 2007-11-09 | 2015-10-07 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist compositions and methods of use |
| US7855564B2 (en) * | 2008-02-14 | 2010-12-21 | Delaware Capital Formation, Inc. | Acoustic wave device physical parameter sensor |
| KR20180029111A (ko) * | 2008-05-02 | 2018-03-19 | 악셀레론 파마 인코포레이티드 | 혈관신생 및 혈관주위세포 적용범위의 조정을 위한 ａｌｋ１ 길항제 기재의 방법 및 조성물 |
| EP2291401A2 (en) * | 2008-05-15 | 2011-03-09 | Acceleron Pharma, Inc. | Antagonists of bmp9, bmp10, alk1 and other alk1 ligands, and uses thereof |
| WO2010126169A1 (ja) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | 協和発酵キリン株式会社 | Alk1阻害剤を有効成分とする血管障害を抑制するための医薬組成物 |
| WO2011056494A1 (en) * | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
| DK2699590T3 (en) * | 2011-04-20 | 2019-05-06 | Acceleron Pharma Inc | ENDOGLIN POLYPEPTIDES AND APPLICATIONS THEREOF |
| KR101421171B1 (ko) * | 2011-08-31 | 2014-07-22 | 재단법인 제이씨비 공동생물과학연구소 | 인간 골형성 단백질 수용체 1ａ의 세포외 도메인을 유효성분으로 포함하는 피부 상태 개선용 조성물 |
| CN104321070A (zh) * | 2012-02-02 | 2015-01-28 | 艾科赛扬制药股份有限公司 | Alk1拮抗剂及其在治疗肾细胞癌中的用途 |
| KR20220013459A (ko) | 2013-10-25 | 2022-02-04 | 악셀레론 파마 인코포레이티드 | 섬유화 질환을 치료하기 위한 엔도글린 펩티드 |
| CA2944335A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Acceleron Pharma, Inc. | Use of activin receptor-like kinase 1 (alk-1) antagonists in the treatment of cancer |
| GB201412290D0 (en) | 2014-07-10 | 2014-08-27 | Cambridge Entpr Ltd | Novel use |
| JP2016036322A (ja) * | 2014-08-11 | 2016-03-22 | 日本化薬株式会社 | 血管新生因子と結合するキメラタンパク質 |
| ES2863564T3 (es) * | 2015-04-06 | 2021-10-11 | Acceleron Pharma Inc | Heteromultímeros ALK7:ActRIIB y usos de los mismos |
| CN107849114B (zh) * | 2015-04-06 | 2021-08-20 | 阿塞勒隆制药公司 | 单臂i型和ii型受体融合蛋白和其用途 |
| KR20180014714A (ko) | 2015-06-05 | 2018-02-09 | 노파르티스 아게 | 골 형태형성 단백질 9 (bmp9)를 표적화하는 항체 및 그에 대한 방법 |
| CN105254764A (zh) * | 2015-08-27 | 2016-01-20 | 上海康岱生物医药技术有限公司 | ACVR1-Fc融合蛋白及其制法和用途 |
| US20210403549A1 (en) * | 2017-05-17 | 2021-12-30 | Yale University | Compounds and compositions that inhibit or prevent lipoprotein entry into the endothelium |
Family Cites Families (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8529014D0 (en) | 1985-11-25 | 1986-01-02 | Biogen Nv | Enhanced secretion of heterologous proteins |
| EP0272253A4 (en) | 1986-03-07 | 1990-02-05 | Massachusetts Inst Technology | METHOD FOR IMPROVING GLYCOPROTE INSTABILITY. |
| WO1988007089A1 (en) | 1987-03-18 | 1988-09-22 | Medical Research Council | Altered antibodies |
| US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
| US5096815A (en) | 1989-01-06 | 1992-03-17 | Protein Engineering Corporation | Generation and selection of novel dna-binding proteins and polypeptides |
| US5198346A (en) | 1989-01-06 | 1993-03-30 | Protein Engineering Corp. | Generation and selection of novel DNA-binding proteins and polypeptides |
| US5959177A (en) | 1989-10-27 | 1999-09-28 | The Scripps Research Institute | Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies |
| US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| US6150584A (en) | 1990-01-12 | 2000-11-21 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| WO1991010741A1 (en) | 1990-01-12 | 1991-07-25 | Cell Genesys, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
| US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
| CA2104964A1 (en) | 1991-02-28 | 1992-08-29 | Ruth Sager | Cancer diagnosis and therapy with tumor suppressor genes |
| US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
| US5776427A (en) | 1992-03-05 | 1998-07-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for targeting the vasculature of solid tumors |
| US5965132A (en) | 1992-03-05 | 1999-10-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors |
| EP0667870A4 (en) | 1992-10-30 | 1998-04-01 | Hsc Res Dev Lp | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODIFYING THE REGULATORY ACTIVITY OF TGF-BETA. |
| US5830847A (en) | 1992-10-30 | 1998-11-03 | Hsc Research & Development Limited Partnership | Soluble TGF-β-binding endoglin polypeptides and homodimers |
| US6692925B1 (en) | 1992-11-17 | 2004-02-17 | Ludwig Institute For Cancer Research | Proteins having serine/threonine kinase domains, corresponding nucleic acid molecules, and their use |
| US7592428B1 (en) | 1992-11-17 | 2009-09-22 | Ludwig Institute For Cancer Research | Antibodies which bind specifically to activin receptor like kinases |
| DE69332779T2 (de) | 1992-11-17 | 2003-10-23 | Ludwig Inst For Cancer Res Pad | Aktivin-rezeptor-ähnliche kinasen, proteine mit serin/threonin kinase domänen und deren anwendungen |
| EP0690871A4 (en) | 1993-01-12 | 1999-10-20 | Univ Johns Hopkins Med | GROWTH AND DIFFERENTIATION FACTOR-5 |
| US5885573A (en) | 1993-06-01 | 1999-03-23 | Arch Development Corporation | Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies |
| EP0714409A1 (en) | 1993-06-16 | 1996-06-05 | Celltech Therapeutics Limited | Antibodies |
| US5541087A (en) | 1994-09-14 | 1996-07-30 | Fuji Immunopharmaceuticals Corporation | Expression and export technology of proteins as immunofusins |
| AU709991B2 (en) | 1995-08-14 | 1999-09-09 | Creative Biomolecules, Inc. | Binding of osteogenic protein-1 (OP-1) and analogs thereof to the cell surface receptor ALK-1 and analogs thereof |
| US6190660B1 (en) | 1996-05-31 | 2001-02-20 | Health Research, Inc. | Anti-endoglin monoclonal antibodies and their use in antiangiogenic therapy |
| CA2256413C (en) | 1996-05-31 | 2007-07-03 | Health Research Inc. | Anti-endoglin monoclonal antibodies and their use in antiangiogenic therapy |
| MX9701946A (es) | 1997-03-14 | 1998-04-30 | Arturo Jimenez Bayardo | Solucion oftalmica transportadora. |
| WO1998047531A2 (en) | 1997-04-21 | 1998-10-29 | Arch Development Corporation | Fc receptor non-binding anti-cd3 monoclonal antibodies deliver a partial tcr signal and induce clonal anergy |
| WO1999046386A1 (en) | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Ludwig Institute For Cancer Research | ALK-1 RESPONDS TO TGF-β AND SIGNALS THROUGH SMAD-1 AND SMAD-5 |
| DK1068241T3 (da) | 1998-04-02 | 2008-02-04 | Genentech Inc | Antistofvarianter og fragmenter deraf |
| US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
| US20030012792A1 (en) | 1998-05-22 | 2003-01-16 | Holaday John W. | Compositions and methods for inhibiting endothelial cell proliferation and regulating angiogenesis using cancer markers |
| US6413513B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-07-02 | Entremed, Inc. | Compositions and methods for inhibiting endothelial cell proliferation and regulating angiogenesis using cancer markers |
| WO2000075163A1 (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Human Genome Sciences, Inc. | Angiogenic proteins and uses thereof |
| US7740841B1 (en) | 2000-01-28 | 2010-06-22 | Sunnybrook Health Science Center | Therapeutic method for reducing angiogenesis |
| US7077836B2 (en) | 2000-07-21 | 2006-07-18 | Vein Rx, Inc. | Methods and apparatus for sclerosing the wall of a varicose vein |
| US20020081284A1 (en) | 2000-08-03 | 2002-06-27 | Li Dean Y. | Manipulation of arterial-venous identity |
| DE10043481A1 (de) | 2000-09-04 | 2002-04-11 | Vectron Therapeutics Ag Imt | Humaner Antikörper gegen Endoglin (CD105) und seine Verwendung |
| CN1685055A (zh) | 2001-10-31 | 2005-10-19 | 爱尔康公司 | 骨形态发生蛋白(bmp)、bmp受体和bmp结合蛋白及它们在诊断和治疗青光眼中的用途 |
| WO2003064628A2 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Curagen Corporation | Novel proteins and nucleic acids encoding same |
| US7045534B2 (en) * | 2002-02-12 | 2006-05-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods of reducing angiogenesis |
| AU2003234734A1 (en) | 2002-04-29 | 2003-11-17 | Saint Louis University | Peptide antagonists of tgf-beta family members and therapeutic uses thereof |
| AU2003247828B2 (en) | 2002-06-27 | 2010-05-20 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions for manipulating the guided navigation of endothelial tubes during angiogenesis |
| US20060140914A1 (en) | 2002-10-31 | 2006-06-29 | The General Hospital Corporation | Repairing or replacing tissues or organs |
| EP1646655A2 (en) | 2003-07-09 | 2006-04-19 | Eli Lilly And Company | Tgf-beta1 ligands |
| WO2005044849A2 (en) | 2003-08-05 | 2005-05-19 | Eli Lilly And Company | Lp mammalian proteins; related reagents |
| EP1697520A2 (en) | 2003-12-22 | 2006-09-06 | Xencor, Inc. | Fc polypeptides with novel fc ligand binding sites |
| AU2005248530A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-12-08 | Compugen Ltd. | Differential expression of markers in ovarian cancer |
| WO2005113590A2 (en) * | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Acceleron Pharma Inc. | Bmp10 propeptides and related methods |
| DK2332977T3 (en) * | 2004-07-23 | 2016-02-29 | Acceleron Pharma Inc | ActRII receptor polypeptides |
| US7897581B2 (en) * | 2005-02-24 | 2011-03-01 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Methods and compounds for promoting vessel regression |
| US7592426B2 (en) * | 2005-03-10 | 2009-09-22 | Morphotek, Inc. | Anti-mesothelin antibodies |
| PL2960253T3 (pl) | 2005-09-07 | 2018-11-30 | Amgen Fremont Inc. | Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko kinazie podobnej do receptora aktywiny-1 |
| WO2007143023A1 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-13 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Soluble endoglin compounds and uses thereof for the treatment and prevention of cancer |
| US8642031B2 (en) | 2006-11-02 | 2014-02-04 | Acceleron Pharma, Inc. | Antagonists of BMP9, BMP10, ALK1 and other ALK1 ligands, and uses thereof |
| BRPI0717964A2 (pt) * | 2006-11-02 | 2013-12-17 | Acceleron Pharma Inc | Receptor e antagonistas de ligante da alk1 e usos dos mesmos. |
| EP2217261B1 (en) | 2007-11-09 | 2015-10-07 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist compositions and methods of use |
| KR20180029111A (ko) | 2008-05-02 | 2018-03-19 | 악셀레론 파마 인코포레이티드 | 혈관신생 및 혈관주위세포 적용범위의 조정을 위한 ａｌｋ１ 길항제 기재의 방법 및 조성물 |
| EP2291401A2 (en) | 2008-05-15 | 2011-03-09 | Acceleron Pharma, Inc. | Antagonists of bmp9, bmp10, alk1 and other alk1 ligands, and uses thereof |
-
2007
- 2007-11-02 BR BRPI0717964-2A patent/BRPI0717964A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-11-02 KR KR1020147033523A patent/KR20150008889A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-11-02 KR KR1020177001896A patent/KR20170012582A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-11-02 US US11/982,738 patent/US8455428B2/en active Active
- 2007-11-02 EP EP07861684.4A patent/EP2087001B1/en active Active
- 2007-11-02 JP JP2009535341A patent/JP2010508816A/ja not_active Withdrawn
- 2007-11-02 CN CN202010267166.5A patent/CN111518218A/zh active Pending
- 2007-11-02 MX MX2009004718A patent/MX2009004718A/es active IP Right Grant
- 2007-11-02 ES ES07861684.4T patent/ES2612755T3/es active Active
- 2007-11-02 DK DK07861684.4T patent/DK2087001T3/en active
- 2007-11-02 AU AU2007317926A patent/AU2007317926A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-02 KR KR1020097011291A patent/KR101581961B1/ko active IP Right Grant
- 2007-11-02 WO PCT/US2007/023217 patent/WO2008057461A2/en active Application Filing
- 2007-11-02 CA CA2668411A patent/CA2668411C/en active Active
- 2007-11-02 RU RU2009120695/10A patent/RU2559532C2/ru active
- 2007-11-02 EP EP16189344.1A patent/EP3181580A1/en not_active Withdrawn
- 2007-11-02 CN CN200780044656A patent/CN101652387A/zh active Pending
-
2009
- 2009-05-03 IL IL198522A patent/IL198522A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-05-31 US US13/907,798 patent/US20130344067A1/en not_active Abandoned
- 2013-07-08 JP JP2013142324A patent/JP2013199496A/ja not_active Withdrawn
- 2013-07-22 RU RU2013134324/10A patent/RU2013134324A/ru not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-04-24 JP JP2015089239A patent/JP6348448B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-06-20 IL IL253035A patent/IL253035A0/en unknown
- 2017-08-25 US US15/686,588 patent/US20170354731A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-04-03 JP JP2018071503A patent/JP2018127471A/ja not_active Withdrawn
-
2020
- 2020-06-24 JP JP2020108938A patent/JP2020150955A/ja active Pending
-
2021
- 2021-12-09 US US17/546,983 patent/US20220296708A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220296708A1 (en) | Alk1 receptor and ligand antagonists and uses thereof | |
| CA2723449C (en) | Methods and compositions based on alk1 antagonists for modulating angiogenesis and pericyte coverage | |
| US9452197B2 (en) | Antagonists of BMP9, BMP10, ALK1 and other ALK1 ligands, and uses thereof | |
| KR20140123558A (ko) | Alk1 길항제 및 신세포 암종 치료에서의 그의 용도 | |
| WO2009139891A2 (en) | Antagonists of bmp9, bmp10, alk1 and other alk1 ligands, and uses thereof | |
| US20190048063A1 (en) | Methods and compositions for modulating angiogenesis and pericyte composition | |
| AU2018279010B2 (en) | ALK1 receptor and ligand antagonists and uses thereof | |
| AU2014200003A1 (en) | ALK1 receptor and ligand antagonists and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E90F | Notification of reason for final refusal | ||
| A107 | Divisional application of patent | ||
| WITB | Written withdrawal of application |