KR20150000389A - 액상 백신 제제 - Google Patents

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KR20150000389A
KR20150000389A KR1020137031149A KR20137031149A KR20150000389A KR 20150000389 A KR20150000389 A KR 20150000389A KR 1020137031149 A KR1020137031149 A KR 1020137031149A KR 20137031149 A KR20137031149 A KR 20137031149A KR 20150000389 A KR20150000389 A KR 20150000389A
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vaccine
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edible oil
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주니어 레오나르드 피. 루이즈
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인터내셔널 메디카 파운데이션
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Abstract

본 명세서는 경구 투여용 액상 백신 제제의 제조 및 사용과 관련된 방법 및 물질을 제공한다. 예를 들어, 동결건조되었거나 건조된 백신 성분 (예를 들어, 동결건조된 병원체, 예컨대 동결건조된 로타바이러스 제제) 및 액상 식용 오일 조성물 (예를 들어, 1종 이상의 중간쇄 트리글리세리드를 함유하는 액상 식용 오일 조성물)을 포함하는, 경구 투여용 액상 백신 제제의 제조 및 사용 방법 및 그를 위한 물질이 제공된다. 일부 경우에, 완충제 성분 (예를 들어, CaCO3)을 포함하는 액상 백신 제제가 제공된다.

Description

액상 백신 제제 {LIQUID VACCINE PREPARATIONS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2011년 4월 28일에 출원된 미국 특허 가출원 제61/480,118호의 우선권을 주장하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
기술 분야
본 명세서는 경구 투여용 액상 백신 제제의 제조 및 사용과 관련된 방법 및 물질에 관한 것이다. 예를 들어, 본 명세서는 동결건조되었거나 건조된 백신 성분 (예를 들어, 동결건조된 병원체, 예컨대 동결건조된 로타바이러스 제제) 및 액상 식용 오일 조성물 (예를 들어, 1종 이상의 중간쇄 트리글리세리드를 함유하는 액상 식용 오일 조성물)을 포함하는, 경구 투여용 액상 백신 제제의 제조 및 사용 방법 및 그를 위한 물질에 관한 것이다. 일부 경우에, 액상 백신 제제는 완충제 성분 (예를 들어, CaCO3)을 포함할 수 있다.
일반적으로, 백신은 특정 병원체에 대한 포유동물의 면역력을 향상시키기 위해 고안된 생물학적 제제이다. 백신은 질환을 유발할 수 있는 병원체와 유사하고, 종종 병원체의 약해진 형태로 제조된 1종 이상의 성분을 함유할 수 있다. 백신 성분은 포유동물의 면역계가 백신의 성분 및/또는 그와 유사한 병원체를 이물질로서 인식하도록 자극함으로써, 포유동물의 면역계가 그 병원체를 차후에 직면하게 되었을 때 신속히 파괴할 수 있도록 고안된다.
본 명세서는 액상 백신 제제와 관련된 방법 및 물질을 제공한다. 예를 들어, 본 명세서는 액상 백신 제제 뿐만 아니라, 액상 백신 제제의 제조 및 사용 방법 및 그를 위한 물질을 제공한다. 액상 백신 제제는 동결건조되었거나 건조한 백신 성분 (예를 들어, 동결건조된 로타바이러스 백신, 예컨대 동결건조된 로타쉴드(RotaShield)) 및 액상 식용 오일 조성물 (예를 들어, 1종 이상의 중간쇄 트리글리세리드를 함유하는 액상 식용 오일 조성물)을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 건조 백신 성분, 예컨대 동결건조된 로타바이러스는 액상 식용 오일 조성물과 함께 제제화되어, 4℃ 미만의 온도 (예를 들어, 냉장고 또는 냉동고 온도)에서 유지하지 않고도 백신 성분을 유효한 역가 수준으로 유지하면서 액상 형태로 백신 성분의 운송, 보관 및 포유동물에의 전달을 가능하게 하는 현탁물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공된 액상 백신 제제는 장시간 동안 (예를 들어, 30일 초과) 실온에서, 유효한 역가 수준 (예를 들어, 1 mL 당 1 x 104 플라크 형성 단위 (PFU) 또는 형광 군집점 단위 (FFU) (바이러스의 경우) 또는 콜로니 형성 단위 (CFU) (미생물의 경우) 이상의 역가)이 유지되는 안정한 방식으로 유지될 수 있다. 실온에서 안정하게 유지되는 액상 형태로 백신 제제를 제공하는 능력에 의해, 사용자 등이 건조된 조성물을 현장에서 또는 현장으로 전달하는 동안의 어느 시점에서 액상 조성물로 재구성하거나 제제화할 필요 없이 사용자가 백신 제제를 액상으로 전달할 수 있다. 일부 경우에는, 실온에서 안정하게 유지되는 액상 형태로 백신 제제를 제공하는 능력에 의해, 사용자가 백신 제제의 배송 및 보관을 위해 냉장 조건을 필요로 하지 않을 수 있다.
일부 경우에, 본원에서 제공된 백신 제제는 완충제 성분 (예를 들어, CaCO3)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 경구 전달용으로 구성된 백신 성분은 1종 이상의 완충제와 함께 액상 식용 오일 조성물 중에 제제화될 수 있다. 본원에서 제공된 백신 제제의 완충제 성분은 백신 성분에 대한 위액의 영향을 감소시키는 유효량으로 포함되어, 대상체에 경구 투여한 이후의 백신 성분의 생존율을 증가시킬 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 건조 백신 성분은 1종 이상의 건조 또는 분말 완충제와 함께 액상 식용 오일 조성물 중에 제제화되어, 현탁물 중의 백신 성분과 완충제 성분 간의 상호작용을 최소화하거나 그러한 상호작용이 전혀 없는 현탁물을 형성함으로써, 백신 성분을 수용하는 용기와는 별도의 용기에 완충제 성분을 별도로 수용하지 않고도, 장시간 동안 (예를 들어, 30일 초과) 실온에서 또는 가온에서 백신 성분을 안정하게 유지할 수 있다. 따라서, 실온에서 안정하게 유지되고 1종 이상의 완충제 성분을 포함하는 액상 형태로 백신 제제를 제공하는 능력에 의해, 제조사들은 사용자에게 바로 사용할 수 있는 백신 제제를 완충제 성분을 위한 챔버와는 별도의 백신 성분을 위한 챔버를 필요로 하지 않는 용기에 넣어 제공할 수 있다.
일반적으로, 본 명세서의 한 측면은 포유동물에 경구 전달하기 위한 액상 백신 제제를 특징으로 한다. 제제는 액상 형태의 식용 오일 및 현탁물 형태로 식용 오일 중에 존재하는 생존 병원체를 포함하거나, 또는 이들로 본질적으로 이루어지고, 여기서 백신 제제는 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 생존 병원체의 생존율이 50% 이하의 감소를 나타낸다. 다양한 실시양태에서, 생존 병원체는 생존 바이러스, 생존 미생물, 또는 생존 기생충을 포함할 수 있다. 제제는 건조 또는 동결건조된 생존 병원체를 포함할 수 있다. 제제는 현탁물 형태로 식용 오일 중에 존재하는 완충제 성분을 포함할 수 있다. 백신 제제는 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 생존 병원체의 생존율이 25% 이하의 감소를 나타낼 수 있다. 백신 제제는 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 생존 병원체의 생존율이 10% 이하의 감소를 나타낼 수 있다. 백신 제제는 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 생존 병원체의 생존율이 5% 이하의 감소를 나타낼 수 있다. 백신 제제는 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 생존 병원체의 생존율이 1% 이하의 감소를 나타낼 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 명세서는 액상 형태의 식용 오일, 현탁물 형태로 식용 오일 중에 존재하는 완충제 성분, 및 현탁물 형태로 식용 오일 중에 존재하는 생존 병원체 (예를 들어, 생존 바이러스, 생존 미생물, 또는 생존 기생충)를 포함하거나, 또는 이들로 본질적으로 이루어지는 백신 제제를 특징으로 하고, 여기서 (a) 백신 제제는 백신 제제 1 mL 당 최소 병원체 역가 이상의 역가를 갖거나 (b) 백신 제제는 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 생존 병원체의 생존율이 50% 이하의 감소를 나타낸다. 식용 오일은 중간쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 중간쇄 트리글리세리드의 적합한 지방산은, 예를 들어 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 및/또는 라우르산을 포함할 수 있다. 식용 오일의 40% 이상이 중간쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 식용 오일의 50% 이상이 중간쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 식용 오일의 60% 이상이 중간쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 식용 오일의 65% 이상이 중간쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 식용 오일은 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 평지씨유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 또는 해바라기유를 포함할 수 있다. 식용 오일은 올리브유, 대두유, 또는 해바라기유일 수 있다. 완충제 성분은 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 수산화알루미늄, 또는 수산화마그네슘을 포함할 수 있다. 완충제 성분은 중탄산나트륨 또는 탄산칼슘일 수 있다. 생존 병원체는 생존 바이러스, 예컨대 약독화된 로타바이러스를 포함할 수 있다. 그렇지 않으면, 생존 바이러스는 레서스(rhesus) 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 또는 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4일 수 있다. 생존 바이러스는 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 및 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4일 수 있다. 생존 바이러스는 약독화된 폴리오바이러스일 수 있다. 생존 바이러스는 동결건조된 생존 바이러스를 포함할 수 있다. 생존 병원체가 생존 바이러스를 포함하는 실시양태에서, 백신 제제는 백신 제제 1 mL 당 3.5 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 가질 수 있다. 백신 제제는 백신 제제 1 mL 당 8 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 가질 수 있다. 백신 제제는 물이 존재하지 않을 수 있다 (또는 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이하의 물을 함유함). 일부 경우에, 백신 제제의 생존 바이러스는 식용 오일과 조합가능한 동결건조된 생존 바이러스일 수 있다. 일부 경우에, 백신 제제의 완충제 성분은 식용 오일과 조합가능한 완충제 성분의 분말 형태일 수 있다. 백신 제제는 용해된 생존 바이러스가 존재하지 않을 수 있다. 백신 제제는 용해된 완충제 성분이 존재하지 않을 수 있다. 백신 제제는 용해된 생존 바이러스 및 용해된 완충제 성분이 존재하지 않을 수 있다. 백신 제제는 착색제를 포함할 수 있다. 백신 제제는 착색제, 향미제, 또는 감미제를 포함할 수 있다. 백신 제제는 현탁물을 함유하며 경구 투여에 적합화된 액상 형태일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 명세서는 액상 형태의 백신 제제의 제조 방법을 특징으로 한다. 본 발명의 방법은 건조 생존 병원체 바이러스 (예를 들어, 건조 생존 바이러스, 건조 생존 미생물, 또는 건조 생존 기생충)와 액상 형태의 식용 오일을, 건조 생존 병원체가 식용 오일 중에서 현탁물을 형성하는 조건하에 조합함으로써, 액상 형태의 백신 제제를 형성하는 단계를 포함하거나, 또는 이러한 단계로 본질적으로 이루어지고, 여기서 (a) 백신 제제는 백신 제제 1 mL 당 최소 병원체 역가 이상의 역가를 갖거나 (b) 백신 제제는 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 생존 병원체의 생존율이 50% 이하의 감소를 나타낸다. 건조 생존 병원체는 건조 생존 바이러스, 예컨대 건조 약독화된 로타바이러스를 포함할 수 있다. 그렇지 않으면, 건조 생존 바이러스는 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 또는 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4일 수 있다. 생존 바이러스는 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 및 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4일 수 있다. 건조 생존 바이러스는 건조 약독화된 폴리오바이러스일 수 있다. 건조 생존 바이러스는 동결건조된 생존 바이러스를 포함할 수 있다. 건조 생존 병원체가 건조 생존 바이러스를 포함하는 실시양태에서, 백신 제제는 백신 제제 1 mL 당 3.5 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 가질 수 있다. 백신 제제는 백신 제제 1 mL 당 8 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 가질 수 있다. 식용 오일은 중간쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 중간쇄 트리글리세리드의 지방산은, 예를 들어 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 및/또는 라우르산을 포함할 수 있다. 식용 오일의 40% 이상이 중간쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 식용 오일의 50% 이상이 중간쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 식용 오일의 60% 이상이 중간쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 식용 오일의 65% 이상이 중간쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 식용 오일은 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 평지씨유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 또는 해바라기유를 포함할 수 있다. 식용 오일은 올리브유, 대두유, 또는 해바라기유일 수 있다. 본 발명의 방법은 건조 완충제 성분과 식용 오일을, 건조 완충제 성분이 식용 오일 중에서 현탁물을 형성하는 조건하에 조합하는 것을 포함할 수 있다. 건조 완충제 성분은 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 완충제 성분은 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 완충제 성분은 건조 완충제 성분을 식용 오일과 조합하기 전에 분말 형태일 수 있다. 백신 제제는 물이 존재하지 않을 수 있다 (또는 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이하의 물을 함유함). 본 발명의 방법은 물을 백신 제제에 첨가하는 단계가 존재하지 않을 수 있다. 백신 제제는 용해된 생존 바이러스가 존재하지 않을 수 있다. 백신 제제는 용해된 완충제 성분이 존재하지 않을 수 있다. 백신 제제는 용해된 생존 바이러스 및 용해된 완충제 성분이 존재하지 않을 수 있다. 본 발명의 방법은 착색제를 식용 오일과 조합하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 향미제 또는 감미제를 식용 오일과 조합하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 현탁물을 함유하는 액상 형태의 백신 제제를 포유동물에의 경구 전달에 적합화된 용기로 삽입하는 것을 포함할 수 있다. 용기는 경구용 시린지일 수 있다. 용기는 경구용 시린지-유사 용기일 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 포유동물은 3세 미만의 아동일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 명세서는 포유동물의 백신접종 방법을 특징으로 한다. 본 발명의 방법은 액상 형태의 백신 제제를 포유동물에 경구 투여하는 단계를 포함하거나, 또는 이러한 단계로 본질적으로 이루어지고, 여기서 백신 제제는 액상 형태의 식용 오일 및 현탁물 형태로 식용 오일 중에 존재하는 생존 병원체 (예를 들어, 생존 바이러스, 생존 미생물, 또는 생존 기생충)를 포함하고, (a) 백신 제제는 백신 제제 1 mL 당 최소 병원체 역가 FFU 이상의 역가를 갖거나 (b) 백신 제제는 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 생존 병원체의 생존율이 50% 이하의 감소를 나타낸다. 식용 오일은 중간쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 중간쇄 트리글리세리드의 지방산은, 예를 들어 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 및/또는 라우르산을 포함할 수 있다. 식용 오일의 40% 이상이 중간쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 식용 오일의 50% 이상이 중간쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 식용 오일의 60% 이상이 중간쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 식용 오일의 65% 이상이 중간쇄 트리글리세리드를 포함할 수 있다. 식용 오일은 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 평지씨유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 해바라기유, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 식용 오일은 올리브유, 대두유, 해바라기유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 백신 제제는 현탁물 형태로 식용 오일 중에 존재하는 완충제 성분을 포함할 수 있다. 완충제 성분은 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 완충제 성분은 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일부 경우에, 백신 제제의 완충제 성분은 식용 오일과 조합된 완충제 성분의 분말 형태이다. 생존 병원체는 생존 바이러스, 예컨대 약독화된 로타바이러스를 포함할 수 있다. 그렇지 않으면, 생존 바이러스는 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 또는 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4일 수 있다. 생존 바이러스는 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 및 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4일 수 있다. 생존 바이러스는 약독화된 폴리오바이러스일 수 있다. 생존 바이러스는 동결건조된 생존 바이러스를 포함할 수 있다. 생존 병원체가 생존 바이러스를 포함하는 실시양태에서, 백신 제제는 백신 제제 1 mL 당 3.5 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 가질 수 있다. 백신 제제는 백신 제제 1 mL 당 8 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 가질 수 있다. 백신 제제는 물이 존재하지 않을 수 있다 (또는 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이하의 물을 함유함). 일부 경우에, 백신 제제의 생존 바이러스는 식용 오일과 조합가능한 동결건조된 생존 바이러스일 수 있다. 백신 제제는 용해된 생존 바이러스가 존재하지 않을 수 있다. 백신 제제는 용해된 완충제 성분이 존재하지 않을 수 있다. 백신 제제는 용해된 생존 바이러스 및 용해된 완충제 성분이 존재하지 않을 수 있다. 백신 제제는 착색제를 포함할 수 있다. 백신 제제는 향미제 또는 감미제를 포함할 수 있다. 포유동물은 인간일 수 있다. 포유동물은 3세 미만의 아동일 수 있다. 백신 제제는 포유동물에 투여하기 전에 실온에서 일정 시간 동안 보관할 수 있고, 여기서 일정 시간은 15일 이상이다. 일정 시간은 30일 이상일 수 있다. 백신 제제는 포유동물에 투여하기 전에 15℃ 내지 30℃의 온도에서 일정 시간 동안 보관할 수 있고, 여기서 일정 시간은 5일 이상이다. 일정 시간은 10일 이상일 수 있다. 일정 시간은 30일 이상일 수 있다. 온도는 18℃ 내지 25℃일 수 있다. 일정 시간은 10일 이상일 수 있다. 일정 시간은 30일 이상일 수 있다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 업계의 숙련인이 일반적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 물질이 본 발명을 실시하거나 테스트할 때 사용가능하지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재되어 있다. 본원에서 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전문이 참고로 포함된다. 상충하는 경우에는, 정의를 비롯하여 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시하는 것일 뿐이며, 제한하려는 것이 아니다.
본 발명의 기타 특징 및 장점은 하기 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 자명할 것이다.
본 명세서는 액상 백신 제제와 관련된 방법 및 물질을 제공한다. 예를 들어, 본 명세서는 액상 백신 제제 뿐만 아니라, 액상 백신 제제의 제조 및 사용 방법 및 그를 위한 물질을 제공한다. 액상 백신 제제는 경구 전달용으로 제제화될 수 있고, 동결건조되었거나 건조한 백신 성분 (예를 들어, 동결건조된 로타바이러스 백신, 예컨대 동결건조된 로타쉴드) 및 액상 식용 오일 조성물 (예를 들어, 1종 이상의 중간쇄 트리글리세리드를 함유하는 액상 식용 오일 조성물)을 포함할 수 있다.
본원에서 제공된 액상 백신 제제는 임의의 적절한 백신 성분을 포함할 수 있다. 일반적으로, 백신 성분은 포유동물 (예를 들어, 인간)이 면역화될 병원체의 1종 이상의 항원을 함유하도록 고안된다. 병원체는 바이러스, 미생물, 또는 기생충일 수 있다. 일부 경우에, 백신 성분은 포유동물 (예를 들어, 인간)이 면역화될 생존 바이러스, 생존 미생물, 또는 생존 기생충일 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공된 액상 백신 제제는 생존 바이러스 제제를 백신 성분으로서 포함할 수 있다. 생존 바이러스 제제의 예에는 비제한적으로 생존 로타바이러스 (예를 들어, 레서스, 레서스/인간 재조합체, 양, 소, 소/인간 재조합체, 또는 인간 로타바이러스), 폴리오 바이러스, 엔테로바이러스 (예를 들어, 엔테로바이러스 71), 광견병 바이러스, 에볼라 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스, 또는 노로바이러스 제제가 포함된다. 일부 경우에, 본원에서 제공된 액상 백신 제제는 생존 미생물 제제를 백신 성분으로서 포함할 수 있다. 생존 미생물 제제의 예에는 비제한적으로 생존 살모넬라(Salmonella) 균주 (예를 들어, 살모넬라 타이피(Salmonella typhi)), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile) (예를 들어, 클로스트리듐 디피실레의 독소 A+ B+ 균주), 로도코쿠스 이퀴(Rhodococcus equi), 비브리오 콜레라(Vibrio cholera), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 시겔라(Shigella) 균주, 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) (예를 들어, BCG 백신 성분), 또는 리스테리아(Listeria), 락토바실리(Lactobacilli) 미생물 제제가 포함된다. 일부 경우에, 본원에서 제공된 액상 백신 제제는 생존 기생충 제제를 백신 성분으로서 포함할 수 있다. 생존 기생충 제제의 예에는 비제한적으로 생존 크립토스포리듐 파르붐(Cryptosporidium parvum) 또는 온코세르카 볼불루스(Onchocerca volvulus) (사상충증) 기생충 제제가 포함된다.
일부 경우에, 백신 성분은 약독화된, 생존 바이러스, 생존 미생물, 또는 생존 기생충일 수 있다. 예를 들어, 생존, 약독화된 바이러스 제제가 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 백신 성분으로서 사용될 수 있다. 일부 경우에, 백신 성분은 포유동물 (예를 들어, 인간)이 면역화될 병원체의 1종 이상의 항원 (예를 들어, 폴리펩티드, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's Disease)의 치료를 보조하는 경구 면역화를 위한 아밀로이드 β-펩티드)을 발현하도록 유전자 변형된, 생존 바이러스, 생존 미생물, 또는 생존 기생충일 수 있다. 예를 들어, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스, 또는 폴리오바이러스가 또 다른 바이러스 또는 병원성 박테리아 종 (예를 들어, 이. 콜라이)의 1종 이상의 항원을 발현하도록 유전자 변형될 수 있다. 이러한 경우에, 유전자 변형된 바이러스의 생존 제제가 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 백신 성분으로서 사용될 수 있다. 일부 경우에, 유전자 변형된 살모넬라, 에스케리키아 콜라이, 리스테리아, 시겔라, 또는 락토바실리 미생물이 항원을 장-관련 림프양 조직 (GALT)으로 경구 전달하기 위한 벡터로서 사용될 수 있다. 임의의 적절한 분자 생물학 기법이 바이러스, 미생물, 또는 기생충을 하나 이상의 폴리펩티드 (예를 들어, 병원체로부터의 폴리펩티드)를 발현하도록 조작하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들어, 일반적인 분자 생물학 기법, 예컨대 분자 클로닝 기법이 바이러스, 미생물, 또는 기생충을 병원체로부터의 하나 이상의 폴리펩티드를 발현하도록 조작하는 데에 사용될 수 있다.
일부 경우에, 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 생존 바이러스 제제, 생존 미생물 제제, 또는 생존 기생충 제제는 동결건조되거나 또는 다른 건조한 형태로 사용될 수 있다. 예를 들어, 동결건조된 형태의 생존 바이러스 제제가 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 백신 성분으로서 사용될 수 있다.
임의의 적절한 동결건조 또는 건조 기법이 생존 바이러스 제제, 생존 미생물 제제, 또는 생존 기생충 제제의 건조 형태를 제조하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들어, 표준 냉동 건조 기법이 생존 바이러스, 생존 미생물, 또는 생존 기생충의 동결건조된 제제를 제조하는 데에 사용될 수 있다. 일부 경우에, 미국 특허 제4,622,222호; 제5,024,836호; 제5,716,615호; 및 제5,895,648호에 개시된 바와 같은 건조 기법이 생존 바이러스 제제, 생존 미생물 제제, 또는 생존 기생충 제제의 건조한 (예를 들어, 동결건조된) 형태를 제조하는 데에 사용될 수 있다.
일부 경우에, 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 백신 성분으로서 사용된 생존 바이러스, 생존 미생물, 또는 생존 기생충의 동결건조된 제제는 10% 이하의 물 (예를 들어, 9% 이하, 8% 이하, 7% 이하, 6% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 또는 1% 이하의 물)을 함유할 수 있다.
본원에서 제공된 액상 백신 제제는 액상 식용 오일 조성물을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본원에서 제공된 액상 백신 제제는 액상 식용 오일 조성물 및 적어도 부분적으로 현탁물로서 식용 오일 조성물 중에 존재하는 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충의 동결건조된 백신 성분을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충의 동결건조된 백신 성분의 5% 이하 (예를 들어, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 또는 1% 이하)가 액상 백신 제제의 식용 오일 조성물에 용해되어 있다. 일부 경우에, 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충의 동결건조된 백신 성분의 90% 이상 (예를 들어, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상)이 현탁물 형태로 액상 백신 제제의 식용 오일 조성물 중에 존재한다.
동결건조된 백신 성분의 목적하는 비율을 현탁물 형태로 유지하기 위해 임의의 적절한 액상 식용 오일이 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 액상 식용 오일 조성물로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 평지씨유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 또는 해바라기유와 같은 식용 오일이 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 액상 식용 오일 조성물로서 사용될 수 있다. 일부 경우에, 1종 이상의 중간쇄 트리글리세리드를 함유하는 식용 오일이 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 액상 식용 오일 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 중간쇄 트리글리세리드의 지방산은 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 또는 라우르산일 수 있다. 일부 경우에, 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 식용 오일의 40% 이상 (예를 들어, 45% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 또는 99% 이상)이 중간쇄 트리글리세리드일 수 있다. 일부 경우에, 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 식용 오일은 100% 중간쇄 트리글리세리드일 수 있다. 일부 경우에, 정제된 식용 오일이 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 액상 식용 오일 조성물로서 사용될 수 있다.
액상 식용 오일 조성물을 수득하기 위해 임의의 적절한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 표준 오일 추출 및 정제 기법을 사용하여 코코넛, 옥수수, 면실, 올리브, 땅콩, 평지씨, 대두, 또는 해바라기와 같은 식물원으로부터 오일을 추출할 수 있다. 일부 경우에, 미국 특허 제4,243,603호; 제4,255,346호; 제4,623,489호; 제5,932,261호; 및 제7,531,678호에 개시된 바와 같은 오일 추출 및 정제 기법이 액상 식용 오일을 제조하는 데에 사용될 수 있다. 일부 경우에, 액상 식용 오일은 ADM (미국 일리노이주 데카투어), 번지 노쓰 아메리카 (Bunge North America; 미국 미주리주 세인트 루이스), 몬산토 컴파니 (Monsanto Company; 미국 미주리주 세인트 루이스), 또는 스테판 컴파니 (Stepan Company; 미국 일리노이주 노쓰필드)와 같은 공급원으로부터 시판되는 것일 수 있다.
본원에서 제공된 액상 백신 제제는 포유동물 (예를 들어, 인간)에 경구 전달하도록 고안될 수 있고, 액상 식용 오일 조성물 및 현탁물 형태로 액상 식용 오일 조성물 중에 존재하는 동결건조된, 생존 백신 성분을 포함할 수 있다. 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 액상 식용 오일 조성물 중에 존재하는 동결건조된 백신 성분의 90% 이상을 현탁물 형태로 유지하는 능력에 의해, 액상 백신 제제를 8℃ 미만 (예를 들어, 7℃, 6℃, 5℃, 4℃, 3℃, 또는 2℃ 미만)의 온도에서 보관하지 않고도 장시간 동안 (예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6개월 또는 그 초과의 개월수) 동결건조된 백신 성분의 생존율을 높게 유지할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공된 액상 백신 제제는 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때, 50% 이하 (예를 들어, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 또는 1% 이하)의 생존율 감소를 나타낼 수 있다. 일부 경우에, 본원에서 제공된 액상 백신 제제는 40℃ 또는 45℃에서 30일 동안 보관하였을 때, 50% 이하 (예를 들어, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 또는 1% 이하)의 생존율 감소를 나타낼 수 있다. 일부 경우에, 본원에서 제공된 액상 백신 제제는 37℃, 40℃, 또는 45℃에서 적어도 45일, 적어도 60일, 또는 적어도 6개월 동안 보관하였을 때, 50% 이하 (예를 들어, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 또는 1% 이하)의 생존율 감소를 나타낼 수 있다. 백신 성분의 생존율은 테스트할 특정 성분에 대하여 적절한 표준 역가 또는 생존율 측정법을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 표준 바이러스 역가 측정법을 사용하여, 생존 바이러스를 함유하는 액상 백신 제제에 대하여 37℃에서 30일 동안 보관하기 전과 그 후의 역가를 평가할 수 있다. 액상 백신 제제가 생존 박테리아를 함유할 경우에는, 박테리아 생존율을 평가하도록 고안된 표준 측정 기법을 사용할 수 있다.
일부 경우에, 본원에서 제공된 액상 백신 제제는 액상 식용 오일 조성물 및 현탁물 형태로 액상 식용 오일 조성물 중에 존재하는 동결건조된 백신 성분 (예를 들어, 생존 바이러스)을 포함하도록 고안될 수 있다. 이러한 액상 백신 제제는 백신접종용으로 적절한 임의의 바이러스 역가를 가질 수 있다. 예를 들어, 이러한 액상 백신 제제는 37℃에서 30일 동안 보관한 후에, 1 x 104 PFU 또는 FFU 이상 (예를 들어, 2.5 x 104 이상, 5 x 104 이상, 1 x 105 이상, 5 x 105 이상, 1 x 106 이상, 5 x 106 이상, 또는 1 x 107 이상)의 바이러스 역가를 가질 수 있다. 일부 경우에, 이러한 액상 백신 제제는 40℃ 또는 45℃에서 30일 동안 보관한 후에, 1 x 104 PFU 또는 FFU 이상 (예를 들어, 2.5 x 104 이상, 5 x 104 이상, 1 x 105 이상, 5 x 105 이상, 1 x 106 이상, 5 x 106 이상, 또는 1 x 107 이상)의 바이러스 역가를 가질 수 있다. 일부 경우에, 이러한 액상 백신 제제는 37℃, 40℃, 또는 45℃에서 적어도 45일, 적어도 60일, 또는 적어도 6개월 동안 보관한 후에, 1 x 104 PFU 또는 FFU 이상 (예를 들어, 2.5 x 104 이상, 5 x 104 이상, 1 x 105 이상, 5 x 105 이상, 1 x 106 이상, 5 x 106 이상, 또는 1 x 107 이상)의 바이러스 역가를 가질 수 있다.
일부 경우에, 본원에서 제공된 액상 백신 제제는 액상 식용 오일 조성물 및 현탁물 형태로 액상 식용 오일 조성물 중에 존재하는 생존 미생물의 동결건조된 백신 성분을 포함하도록 고안될 수 있다. 이러한 액상 백신 제제는 백신접종용으로 적절한 임의의 농도의 생존 미생물을 가질 수 있다. 예를 들어, 이러한 액상 백신 제제는 37℃에서 30일 동안 보관한 후에, 1 x 104 CFU 이상 (예를 들어, 2.5 x 104 이상, 5 x 104 이상, 1 x 105 이상, 5 x 105 이상, 1 x 106 이상, 5 x 106 이상, 또는 1 x 107 이상)의 생존 미생물 농도를 가질 수 있다. 일부 경우에, 이러한 액상 백신 제제는 40℃ 또는 45℃에서 30일 동안 보관한 후에, 1 x 104 CFU 이상 (예를 들어, 2.5 x 104 이상, 5 x 104 이상, 1 x 105 이상, 5 x 105 이상, 1 x 106 이상, 5 x 106 이상, 또는 1 x 107 이상)의 생존 미생물 농도를 가질 수 있다. 일부 경우에, 이러한 액상 백신 제제는 37℃, 40℃, 또는 45℃에서 적어도 45일, 적어도 60일, 또는 적어도 6개월 동안 보관한 후에, 1 x 104 CFU 이상 (예를 들어, 2.5 x 104 이상, 5 x 104 이상, 1 x 105 이상, 5 x 105 이상, 1 x 106 이상, 5 x 106 이상, 또는 1 x 107 이상)의 생존 미생물 농도를 가질 수 있다.
본원에서 제공된 액상 백신 제제는 임의의 적절한 용량의 액상 식용 오일 조성물 및 임의의 적절한 양의 백신 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공된 액상 백신 제제는 약 0.1 mL 내지 약 10 mL (예를 들어, 약 0.1 mL 내지 약 5 mL, 약 0.1 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.5 mL 내지 약 10 mL, 약 1 mL 내지 약 10 mL, 약 1 mL 내지 약 5 mL, 약 1 mL 내지 약 2.5 mL, 또는 약 1 mL 내지 약 2 mL)의 액상 식용 오일 조성물로 구성될 수 있다. 일부 경우에, 본원에서 제공된 액상 백신 제제는 약 10 μg 내지 약 1 g (예를 들어, 약 50 μg 내지 약 1 g, 약 100 μg 내지 약 1 g, 약 100 μg 내지 약 750 mg, 약 100 μg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 μg 내지 약 250 mg)의 백신 성분 (예를 들어, 동결건조된 백신 성분)으로 구성될 수 있다. 본원에서 제공된 액상 백신 제제 중에 존재하는 백신 성분의 양은 약 5 x 104 내지 약 5 x 109 (예를 들어, 약 1 x 105 내지 약 1 x 108, 약 2.5 x 105 내지 약 1 x 108, 약 5 x 105 내지 약 1 x 108, 약 1 x 106 내지 약 1 x 108, 또는 약 5 x 105 내지 약 1 x 107) PFU 또는 FFU (바이러스의 경우) 또는 CFU (미생물의 경우)의 액상 백신 제제를 제공하는 충분량일 수 있다. 일부 경우에, 본원에서 제공된 액상 백신 제제 중에 존재하는 백신 성분의 양은, 기생충에 대하여 포유동물을 면역화하도록 고안된 경구용 백신 제제의 경우에 약 1 x 103 내지 약 1 x 108 (예를 들어, 약 1 x 105 내지 약 1 x 108, 약 2.5 x 105 내지 약 1 x 108, 약 5 x 105 내지 약 1 x 108, 약 1 x 106 내지 약 1 x 108, 또는 약 5 x 105 내지 약 1 x 107) 생존 기생충/mL의 액상 백신 제제를 제공하는 충분량일 수 있다.
본원에서 제공된 액상 백신 제제는, 적어도 부분적으로, 현탁물로서 액상 백신 제제의 식용 오일 조성물 중에 존재하는 완충제 성분을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 완충제 성분의 5% 이하 (예를 들어, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 또는 1% 이하)가 액상 백신 제제의 식용 오일 조성물에 용해되어 있다. 일부 경우에는, 완충제 성분의 90% 이상 (예를 들어, 91% 이상, 92% 이상, 93% 이상, 94% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상)이 현탁물 형태로 액상 백신 제제의 식용 오일 조성물에 존재한다. 백신 성분과 완충제 성분을 둘다 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 식용 오일 조성물 중에 현탁물 형태로 유지하는 능력에 의해, 이들 두 성분이 서로 상호작용하지 않으면서 동일한 액상 백신 제제 중에 존재할 수 있다.
임의의 적절한 완충제가 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 완충제 성분으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 완충제 성분은 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 완충제 성분은 분말 완충제 성분일 수 있다. 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 완충제 성분은 백신 성분에 대한 위액의 영향을 감소시킴으로써, 액상 백신 제제가 포유동물에 경구 투여되었을 때 백신 성분의 생존율을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 제공된 액상 백신 제제는 임의의 적절한 양의 완충제 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공된 액상 백신 제제는 약 1 mg 내지 약 5 g (예를 들어, 약 1 mg 내지 약 2.5 g, 약 10 mg 내지 약 750 mg, 약 20 mg 내지 약 750 mg, 약 50 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 750 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 250 mg)의 완충제 성분 (예를 들어, 완충제 성분의 분말 형태)으로 구성될 수 있다. 일부 경우에, 본원에서 제공된 액상 백신 제제는 약 60 mg의 완충제 성분 (예를 들어, 완충제 성분의 분말 형태)으로 구성될 수 있다. 본원에서 제공된 액상 백신 제제 중에 존재하는 완충제 성분의 양은, 경구 투여시에 유효량의 생존 백신 성분이 포유동물에 전달되도록 백신 성분에 대한 위액의 영향을 충분히 감소시키는 양일 수 있다.
본원에서 제공된 액상 백신 제제는 기타 성분, 예컨대 충전제, 착색제, 향미제, 감미제, 증점제, 안정화제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일반적으로, 이러한 기타 성분은, 이들이 백신 성분의 안정성을 실질적으로 감소시키지 않고, 또한 액상 백신 제제의 식용 오일 중의 백신 성분, 완충제 성분 또는 이들 두 성분의 용해도를 실질적으로 증가시키지 않는 한, 액상 백신 제제에 포함될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공된 액상 백신 제제 중에 포함가능한 기타 성분에는 비제한적으로 물이 존재하지 않는 것들이 포함된다.
본원에서 제공된 액상 백신 제제는 단일 투여량 또는 다회 투여량을 함유하는 전달 장치 내로 구성된다. 예를 들어, 전달 장치, 예컨대 시린지, 블리스터팩(blister pack), 플라스틱 스퀴징 튜브(plastic squeeze tube) 또는 병, 또는 별도의 전달 장치를 갖는 유리 바이알이 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 단일 단위 투여량을 수용하도록 구성될 수 있다. 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 임의의 적절한 양이 포유 동물에 경구 전달하기 위한 단위 투여량일 수 있다. 일반적으로, 약 0.1 mL 내지 약 10 mL (예를 들어, 약 0.1 mL 내지 약 5 mL, 약 0.1 mL 내지 약 2.5 mL, 약 0.5 mL 내지 약 10 mL, 약 1 mL 내지 약 10 mL, 약 1 mL 내지 약 5 mL, 약 1 mL 내지 약 2.5 mL, 또는 약 1 mL 내지 약 2 mL)가 포유동물에 경구 전달하기 위한 본원에서 제공된 액상 백신 제제의 단위 투여량일 수 있다.
일부 경우에, 본원에서 제공된 액상 백신 제제는 폴리펩티드 제제를 백신 성분으로서 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 백신 성분은 리신 폴리펩티드, Aβ 펩티드, 또는 기타 폴리펩티드일 수 있다. 이러한 경우에, 백신 성분으로서 폴리펩티드 제제를 함유하는 액상 백신 제제는 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때, 50% 이하 (예를 들어, 45% 이하, 40% 이하, 35% 이하, 30% 이하, 25% 이하, 20% 이하, 15% 이하, 10% 이하, 5% 이하, 또는 1% 이하)의 포유동물에서 면역 반응을 유도하는 능력의 감소를 나타낼 수 있다. 임의의 적절한 분석법을 사용하여, 포유동물에서 면역 반응을 유도하는 조성물의 능력을 평가할 수 있다.
상기 상세한 설명에서, 특정 실시양태가 명확성을 위해 단독으로 기재되었을 수 있다. 특정 실시양태의 특징이 또 다른 실시양태의 특징과 양립불가함을 명확하게 달리 명시하지 않는 한, 특정 실시양태는 하나 이상의 실시양태와 관련하여 본원에 기재된 양립가능한 특징의 조합을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 나열된 요소 중 어느 하나 또는 나열된 요소 모두 또는 나열된 요소 중 어느 둘 이상의 조합을 의미하고; 용어 "포함한다" 및 그의 파생어는 이들 용어가 상세한 설명 및 특허청구범위에서 사용될 경우에 제한적인 의미를 갖지 않으며; 달리 명시하지 않는 한, "하나의", "한", "그" 및 "하나 이상의"는 혼용 사용되고 하나 또는 하나 초과를 의미하며; 종점에 의한 수치 범위의 열거는 그 범위 내에 포함된 모든 수치를 포함한다 (예를 들어, "1 내지 5"는 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5 등을 포함함).
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명될 것이고, 이들 실시예는 특허청구범위에 기재된 발명의 범주를 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1 - 식용 오일을 함유하는 다양한 제제에서의 4가 로타바이러스 백신의 안정성
IDT 바이오로지카(IDT Biologika) 제조의 로타바이러스 백신 (로타쉴드) 단위 투여량 (약 4 x 105 PFU)을 동결건조시켜 건조 조성물을 형성하거나 또는 동결건조시키고 분쇄하여 분말을 형성하였다. 순수한 중간쇄 트리글리세리드 오일 (NEOBEE M-5)을 스테판 컴파니 (미국 일리노이주 노쓰필드)로부터 입수하였다. 제제 A의 경우에, 동결건조된 로타바이러스 백신 1회 경구 용량 (약 4 x 105 PFU)을 순수한 중간쇄 트리글리세리드 오일 1 mL와 조합하였다. 제제 B의 경우에는, 동결건조된 로타바이러스 백신 1회 경구 용량 (약 4 x 105 PFU)을 순수한 중간쇄 트리글리세리드 오일 1 mL, 분말 CaCO3 60 mg, 및 트윈(Tween)-80 5 μL와 조합하였다. 제제 C의 경우에는, 분쇄된 로타바이러스 백신 분말 1회 경구 용량 (약 4 x 105 PFU)을 순수한 중간쇄 트리글리세리드 오일 1 mL와 조합하였다. 제제 D의 경우에는, 분쇄된 로타바이러스 백신 분말 1회 경구 용량 (약 4 x 105 PFU)을 순수한 중간쇄 트리글리세리드 오일 1 mL, 분말 CaCO3 60 mg, 및 트윈-80 5 μL와 조합하였다.
제제 A, B, C, 및 D의 바이러스 역가를 초기에 측정하고, 또한 4℃ 또는 37℃에서 30일 동안, 4℃, 25℃ 또는 37℃에서 60일 동안, 또는 4℃, 25℃ 또는 37℃에서 6개월 동안 보관한 후에 측정하였다. 바이러스 역가를 측정하기 위해, 제제를 0.1% 트윈-20과 함께 (제제 A 및 C의 경우) 또는 0.1% 트윈-20 없이 (제제 B 및 D의 경우) 순수한 물 1 mL와 혼합하였다. 혼합물을 함유하는 바이알을 볼텍싱하고, 혼합물을 50 mL 용량의 원뿔형 튜브로 옮겨, 10초 동안 출력 5에서 초음파 처리를 2 라운드 실행하였다. 각각의 백신 제제가 초음파 처리 후에 에멀젼을 형성하였다. 원뿔형 튜브를 4000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후에, 3개의 층이 보였다. 바닥층은 농축된 고형물 (CaCO3일 것임)이었다. 중간층은 분홍색의 수성 액상물 (백신 바이러스의 일부일 것임)이었다. 상층은 분홍색/백색의 포말형 액상물 (잔류하는 기타 성분이 약간 함유된 오일일 것임)이었다. 수성층을 단리하여, 각각의 백신 제제에 대하여 초기 시점의, 또한 4℃ 또는 37℃에서 30일 동안 보관한 후 (표 1), 4℃, 25℃, 또는 37℃에서 60일 동안 보관한 후 (표 2), 및 4℃, 25℃, 또는 37℃에서 6개월 동안 보관한 후 (표 2)의 FFU/mL를 측정하는 데에 사용하였다.
Figure pct00001
상기 결과는 백신이 식용 오일 중의 현탁물로서 보관하였을 때, 승온 (예를 들어, 37℃)에서 완충제의 존재하에 30일 동안 보관한 후에도 안정하다는 것을 나타낸다.
Figure pct00002
상기 결과는 백신이 식용 오일 중의 현탁물로서 보관하였을 때, 승온 (예를 들어, 25℃ 또는 37℃)에서 완충제의 존재하에 60일 동안 보관한 후에도 안정하다는 것을 나타낸다.
실시예 2 - 보관-안정한, 액상, 경구용 로타바이러스 백신의 제조
MTC 오일을 약 1.0 mL의 최종 용량에 상당하는 양으로 MCT (1.0 mL)/CaCO3 (60 mg)/로타쉴드 (4 x 105 PFU)의 적절한 비율을 제공하는 적절한 양의 후버칼 엘리트(HUBERCAL Elite) 950 CaCO3 및 적절한 양의 동결건조된 로타쉴드 분말이 들어있는 용기에 첨가하였다. 상기 물질을 균일한 현탁물이 달성될 때까지 교반하였다. 현탁물을 무균성 충전 작업을 위한 포장 설비로 보냈다.
실시예 3 - 보관-안정한, 액상, 경구용 로타바이러스 백신의 제조
적절한 양의 후버칼 엘리트 950 CaCO3을 최종 투여량으로 CaCO3/로타쉴드의 적절한 비율을 제공하는 적절한 양의 동결건조된 로타쉴드 분말이 들어있는 블렌딩 용기에 첨가하였다. 상기 물질을 균일한 블렌드가 달성될 때까지 건식 블렌딩하였다. 분말 블렌드를 포장 라인으로 옮겼다. 1회 백신 용량 (건조)을 최종 용기에 충전하고, MCT 오일 (약 1.0 mL)을 동일한 용기에 첨가하여, 이를 이어서 밀봉하였다.
실시예 4 - 보관-안정한, 액상, 경구용 콜레라 백신의 제조
콜레라 백신 (예를 들어, 듀코랄(DUKORAL))을 표준 냉동 건조 설비를 사용하여 동결건조시키고, 건조 백신 1회 용량을 MCT 오일 5 mL에 첨가하였다. 건조 부형제, 예컨대 인산이수소나트륨 일수화물 (약 1.7 mg), 인산수소이나트륨 탈수물 (약 9.4 mg), 염화나트륨 (약 26 mg), 탄산수소나트륨 (약 3600 mg), 탄산나트륨 무수물 (약 400 mg), 사카린 나트륨 (약 30 mg), 및 시트르산나트륨 (약 6 mg)을 임의로 첨가하고, 최종 생성물을 포장하였다.
실시예 5 - 보관-안정한, 액상, 경구용 폴리오바이러스 백신의 제조
폴리오 백신을 표준 냉동 건조 설비를 사용하거나 또는 다른 문헌 [Shiomi et al., Japan J. Infect. Dis., 56:70-72 (2003)]에 개시된 바와 같이 동결건조시켰다. 건조 백신 1회 용량을 MCT 오일 5 mL에 첨가하고, 최종 생성물을 포장하였다.
실시양태
실시양태 1. 액상 형태의 식용 오일 및 현탁물 형태로 상기 식용 오일 중에 존재하는 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충을 포함하고, 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충의 생존율이 50% 이하의 감소를 나타내는, 포유동물에 경구 전달하기 위한 액상 백신 제제.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 생존 바이러스를 포함하는 백신 제제.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 생존 미생물을 포함하는 백신 제제.
실시양태 4. 실시양태 1 내지 실시양태 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 생존 기생충을 포함하는 백신 제제.
실시양태 5. 실시양태 1 내지 실시양태 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 건조 또는 동결건조된 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충을 포함하는 백신 제제.
실시양태 6. 실시양태 1 내지 실시양태 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, 현탁물 형태로 상기 식용 오일 중에 존재하는 완충제 성분을 포함하는 백신 제제.
실시양태 7. 실시양태 1 내지 실시양태 6 중 어느 한 실시양태에 있어서, 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충의 생존율이 25% 이하의 감소를 나타내는 백신 제제.
실시양태 8. 실시양태 1 내지 실시양태 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충의 생존율이 10% 이하의 감소를 나타내는 백신 제제.
실시양태 9. 실시양태 1 내지 실시양태 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충의 생존율이 5% 이하의 감소를 나타내는 백신 제제.
실시양태 10. 실시양태 1 내지 실시양태 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충의 생존율이 1% 이하의 감소를 나타내는 백신 제제.
실시양태 11. 액상 형태의 식용 오일, 현탁물 형태로 상기 식용 오일 중에 존재하는 완충제 성분, 및 현탁물 형태로 상기 식용 오일 중에 존재하는 생존 바이러스를 포함하는 백신 제제이며, (a) 백신 제제 1 mL 당 1 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖거나 (b) 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스의 생존율이 50% 이하의 감소를 나타내는 백신 제제.
실시양태 12. 실시양태 11에 있어서, 상기 식용 오일이 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 백신 제제.
실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, 상기 중간쇄 트리글리세리드의 지방산이 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 또는 라우르산을 포함하는 것인 백신 제제.
실시양태 14. 실시양태 11 내지 실시양태 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일의 40% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 백신 제제.
실시양태 15. 실시양태 11 내지 실시양태 14 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일의 50% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 백신 제제.
실시양태 16. 실시양태 11 내지 실시양태 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일의 60% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 백신 제제.
실시양태 17. 실시양태 11 내지 실시양태 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일의 65% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 백신 제제.
실시양태 18. 실시양태 11 내지 실시양태 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일이 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 평지씨유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 또는 해바라기유를 포함하는 것인 백신 제제.
실시양태 19. 실시양태 11 내지 실시양태 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일이 올리브유, 대두유, 또는 해바라기유인 백신 제제.
실시양태 20. 실시양태 11 내지 실시양태 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 완충제 성분이 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 수산화알루미늄, 또는 수산화마그네슘을 포함하는 것인 백신 제제.
실시양태 21. 실시양태 11 내지 실시양태 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 완충제 성분이 중탄산나트륨 또는 탄산칼슘인 백신 제제.
실시양태 22. 실시양태 11 내지 실시양태 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 생존 바이러스가 약독화된 로타바이러스인 백신 제제.
실시양태 23. 실시양태 11 내지 실시양태 22 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 생존 바이러스가 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 또는 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4인 백신 제제.
실시양태 24. 실시양태 11 내지 실시양태 23 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 생존 바이러스가 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 및 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4인 백신 제제.
실시양태 25. 실시양태 11 내지 실시양태 24 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 생존 바이러스가 약독화된 폴리오바이러스인 백신 제제.
실시양태 26. 실시양태 11 내지 실시양태 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 생존 바이러스가 동결건조된 생존 바이러스를 포함하는 것인 백신 제제.
실시양태 27. 실시양태 11 내지 실시양태 26 중 어느 한 실시양태에 있어서, 백신 제제 1 mL 당 3.5 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖는 백신 제제.
실시양태 28. 실시양태 11 내지 실시양태 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, 백신 제제 1 mL 당 8 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖는 백신 제제.
실시양태 29. 실시양태 11 내지 실시양태 28 중 어느 한 실시양태에 있어서, 물이 존재하지 않는 백신 제제.
실시양태 30. 실시양태 11 내지 실시양태 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제의 상기 생존 바이러스가 상기 식용 오일과 조합된, 동결건조된 생존 바이러스인 백신 제제.
실시양태 31. 실시양태 11 내지 실시양태 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제의 상기 완충제 성분이 상기 식용 오일과 조합된, 상기 완충제 성분의 분말 형태인 백신 제제.
실시양태 32. 실시양태 11 내지 실시양태 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 용해된 생존 바이러스가 존재하지 않는 백신 제제.
실시양태 33. 실시양태 11 내지 실시양태 32 중 어느 한 실시양태에 있어서, 용해된 완충제 성분이 존재하지 않는 백신 제제.
실시양태 34. 실시양태 11 내지 실시양태 33 중 어느 한 실시양태에 있어서, 용해된 생존 바이러스 및 용해된 완충제 성분이 존재하지 않는 백신 제제.
실시양태 35. 실시양태 11 내지 실시양태 34 중 어느 한 실시양태에 있어서, 착색제를 포함하는 백신 제제.
실시양태 36. 실시양태 11 내지 실시양태 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, 착색제, 향미제, 또는 감미제를 포함하는 백신 제제.
실시양태 37. 실시양태 11 내지 실시양태 36 중 어느 한 실시양태에 있어서, 현탁물을 함유하며 경구 투여에 적합화된 액상 형태의 백신 제제.
실시양태 38. 건조 생존 바이러스와 액상 형태의 식용 오일을, 상기 건조 생존 바이러스가 상기 식용 오일 중에 현탁물을 형성하는 조건하에 조합함으로써, 액상 형태의 백신 제제를 형성하는 것을 포함하고, 여기서 (a) 상기 백신 제제는 백신 제제 1 mL 당 1 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖거나 (b) 상기 백신 제제는 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스의 생존율이 50% 이하의 감소를 나타내는 것인, 액상 형태의 백신 제제의 제조 방법.
실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, 상기 건조 생존 바이러스가 건조 약독화된 로타바이러스인 방법.
실시양태 40. 실시양태 38 또는 실시양태 39에 있어서, 상기 건조 생존 바이러스가 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 또는 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4인 방법.
실시양태 41. 실시양태 38 내지 실시양태 40 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 생존 바이러스가 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 및 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4인 방법.
실시양태 42. 실시양태 38 내지 실시양태 41 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 건조 생존 바이러스가 건조 약독화된 폴리오바이러스인 방법.
실시양태 43. 실시양태 38 내지 실시양태 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 건조 생존 바이러스가 동결건조된 생존 바이러스를 포함하는 것인 방법.
실시양태 44. 실시양태 38 내지 실시양태 43 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제가 백신 제제 1 mL 당 3.5 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖는 것인 방법.
실시양태 45. 실시양태 38 내지 실시양태 44 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제가 백신 제제 1 mL 당 8 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖는 것인 방법.
실시양태 46. 실시양태 38 내지 실시양태 45 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일이 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
실시양태 47. 실시양태 46에 있어서, 상기 중간쇄 트리글리세리드의 지방산이 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 또는 라우르산을 포함하는 것인 방법.
실시양태 48. 실시양태 38 내지 실시양태 47 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일의 40% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
실시양태 49. 실시양태 38 내지 실시양태 48 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일의 50% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
실시양태 50. 실시양태 38 내지 실시양태 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일의 60% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
실시양태 51. 실시양태 38 내지 실시양태 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일의 65% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
실시양태 52. 실시양태 38 내지 실시양태 51 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일이 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 평지씨유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 또는 해바라기유를 포함하는 것인 방법.
실시양태 53. 실시양태 38 내지 실시양태 52 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일이 올리브유, 대두유, 또는 해바라기유인 방법.
실시양태 54. 실시양태 38 내지 실시양태 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, 건조 완충제 성분과 상기 식용 오일을, 상기 건조 완충제 성분이 상기 식용 오일 중에 현탁물을 형성하는 조건하에 조합하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 55. 실시양태 54에 있어서, 상기 건조 완충제 성분이 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
실시양태 56. 실시양태 54 또는 실시양태 55에 있어서, 상기 완충제 성분이 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 또는 이들의 혼합물인 방법.
실시양태 57. 실시양태 54 내지 실시양태 56 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 완충제 성분이 상기 건조 완충제 성분과 상기 식용 오일을 조합하기 전에 분말 형태인 방법.
실시양태 58. 실시양태 38 내지 실시양태 57 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제에 물이 존재하지 않는 것인 방법.
실시양태 59. 실시양태 38 내지 실시양태 58 중 어느 한 실시양태에 있어서, 물을 상기 백신 제제에 첨가하는 단계가 존재하지 않는 방법.
실시양태 60. 실시양태 38 내지 실시양태 59 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제에 용해된 생존 바이러스가 존재하지 않는 것인 방법.
실시양태 61. 실시양태 38 내지 실시양태 60 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제에 용해된 완충제 성분이 존재하지 않는 것인 방법.
실시양태 62. 실시양태 38 내지 실시양태 61 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제에 용해된 생존 바이러스 및 용해된 완충제 성분이 존재하지 않는 것인 방법.
실시양태 63. 실시양태 38 내지 실시양태 62 중 어느 한 실시양태에 있어서, 착색제와 상기 식용 오일을 조합하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 64. 실시양태 38 내지 실시양태 63 중 어느 한 실시양태에 있어서, 향미제 또는 감미제와 상기 식용 오일을 조합하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 65. 실시양태 38 내지 실시양태 64 중 어느 한 실시양태에 있어서, 현탁물을 함유하는 액상 형태의 상기 백신 제제를 포유동물에의 경구 전달에 적합화된 용기에 삽입하는 것을 포함하는 방법.
실시양태 66. 실시양태 38 내지 실시양태 65 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 용기가 경구용 시린지인 방법.
실시양태 67. 실시양태 38 내지 실시양태 66 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 용기가 경구용 시린지-유사 용기인 방법.
실시양태 68. 실시양태 38 내지 실시양태 67 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
실시양태 69. 실시양태 38 내지 실시양태 68 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 포유동물이 3세 이하의 인간 아동인 방법.
실시양태 70. 액상 형태의 백신 제제를 포유동물에 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 백신 제제는 액상 형태의 식용 오일 및 현탁물 형태로 상기 식용 오일 중에 존재하는 생존 바이러스를 포함하고, (a) 백신 제제 1 mL 당 1 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖거나 (b) 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스의 생존율이 50% 이하의 감소를 나타내는 것인, 포유동물의 백신접종 방법.
실시양태 71. 실시양태 70에 있어서, 상기 식용 오일이 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
실시양태 72. 실시양태 71에 있어서, 상기 중간쇄 트리글리세리드의 지방산이 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 또는 라우르산을 포함하는 것인 방법.
실시양태 73. 실시양태 70 내지 실시양태 72 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일의 40% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
실시양태 74. 실시양태 70 내지 실시양태 73 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일의 50% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
실시양태 75. 실시양태 70 내지 실시양태 74 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일의 60% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
실시양태 76. 실시양태 70 내지 실시양태 75 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일의 65% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
실시양태 77. 실시양태 70 내지 실시양태 76 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일이 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 평지씨유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 해바라기유, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
실시양태 78. 실시양태 70 내지 실시양태 77 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식용 오일이 올리브유, 대두유, 해바라기유, 또는 이들의 혼합물인 방법.
실시양태 79. 실시양태 70 내지 실시양태 78 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제가 현탁물 형태로 상기 식용 오일 중에 존재하는 완충제 성분을 포함하는 것인 방법.
실시양태 80. 실시양태 79에 있어서, 상기 완충제 성분이 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
실시양태 81. 실시양태 79 또는 실시양태 80에 있어서, 상기 완충제 성분이 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 또는 이들의 혼합물인 방법.
실시양태 82. 실시양태 79 내지 실시양태 81 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제의 상기 완충제 성분이 상기 식용 오일과 조합된, 상기 완충제 성분의 분말 형태인 방법.
실시양태 83. 실시양태 70 내지 실시양태 82 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 생존 바이러스가 약독화된 로타바이러스인 방법.
실시양태 84. 실시양태 70 내지 실시양태 83 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 생존 바이러스가 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 또는 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4인 방법.
실시양태 85. 실시양태 70 내지 실시양태 84 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 생존 바이러스가 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 및 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4인 방법.
실시양태 86. 실시양태 70 내지 실시양태 85 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 생존 바이러스가 약독화된 폴리오바이러스인 방법.
실시양태 87. 실시양태 70 내지 실시양태 86 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 생존 바이러스가 동결건조된 생존 바이러스를 포함하는 것인 방법.
실시양태 88. 실시양태 70 내지 실시양태 87 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제가 백신 제제 1 mL 당 3.5 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖는 것인 방법.
실시양태 89. 실시양태 70 내지 실시양태 88 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제가 백신 제제 1 mL 당 8 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖는 것인 방법.
실시양태 90. 실시양태 70 내지 실시양태 89 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제에 물이 존재하지 않는 것인 방법.
실시양태 91. 실시양태 70 내지 실시양태 90 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제의 상기 생존 바이러스가 상기 식용 오일과 조합된, 동결건조된 생존 바이러스인 방법.
실시양태 92. 실시양태 70 내지 실시양태 91 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제에 용해된 생존 바이러스가 존재하지 않는 것인 방법.
실시양태 93. 실시양태 70 내지 실시양태 92 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제에 용해된 완충제 성분이 존재하지 않는 것인 방법.
실시양태 94. 실시양태 70 내지 실시양태 93 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제에 용해된 생존 바이러스 및 용해된 완충제 성분이 존재하지 않는 것인 방법.
실시양태 95. 실시양태 70 내지 실시양태 94 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제가 착색제를 포함하는 것인 방법.
실시양태 96. 실시양태 70 내지 실시양태 95 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제가 향미제 또는 감미제를 포함하는 것인 방법.
실시양태 97. 실시양태 70 내지 실시양태 96 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
실시양태 98. 실시양태 70 내지 실시양태 97 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 포유동물이 3세 이하의 인간 아동인 방법.
실시양태 99. 실시양태 70 내지 실시양태 98 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제가 상기 포유동물에 투여하기 전에 일정 시간 동안 실온에서 보관된 것이고, 여기서 상기 일정 시간은 15일 이상인 방법.
실시양태 100. 실시양태 99에 있어서, 상기 일정 시간이 30일 이상인 방법.
실시양태 101. 실시양태 70 내지 실시양태 100 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 백신 제제가 상기 포유동물에 투여하기 전에 일정 시간 동안 15℃ 내지 30℃의 온도에서 보관된 것이고, 여기서 상기 일정 시간은 5일 이상인 방법.
실시양태 102. 실시양태 101에 있어서, 상기 일정 시간이 10일 이상인 방법.
실시양태 103. 실시양태 101 또는 실시양태 102에 있어서, 상기 일정 시간이 30일 이상인 방법.
실시양태 104. 실시양태 101 내지 실시양태 103 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 온도가 18℃ 내지 25℃인 방법.
실시양태 105. 실시양태 104에 있어서, 상기 일정 시간이 10일 이상인 방법.
실시양태 106. 실시양태 104 또는 실시양태 105에 있어서, 상기 일정 시간이 30일 이상인 방법.
본 발명이 그의 상세한 설명과 관련하여 기재되었지만, 상기 상세한 설명은 첨부된 특허청구범위의 범주에 의해 한정된 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니라 예시하기 위한 것임을 알아야 한다. 기타 측면, 장점 및 변화가 하기 특허청구범위의 범주 내에 포함된다.

Claims (106)

  1. 액상 형태의 식용 오일 및 현탁물 형태로 상기 식용 오일 중에 존재하는 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충을 포함하고, 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충의 생존율이 50% 이하의 감소를 나타내는, 포유동물에 경구 전달하기 위한 액상 백신 제제.
  2. 제1항에 있어서, 생존 바이러스를 포함하는 백신 제제.
  3. 제1항에 있어서, 생존 미생물을 포함하는 백신 제제.
  4. 제1항에 있어서, 생존 기생충을 포함하는 백신 제제.
  5. 제1항에 있어서, 건조 또는 동결건조된 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충을 포함하는 백신 제제.
  6. 제1항에 있어서, 현탁물 형태로 상기 식용 오일 중에 존재하는 완충제 성분을 포함하는 백신 제제.
  7. 제1항에 있어서, 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충의 생존율이 25% 이하의 감소를 나타내는 백신 제제.
  8. 제1항에 있어서, 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충의 생존율이 10% 이하의 감소를 나타내는 백신 제제.
  9. 제1항에 있어서, 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충의 생존율이 5% 이하의 감소를 나타내는 백신 제제.
  10. 제1항에 있어서, 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스, 미생물, 또는 기생충의 생존율이 1% 이하의 감소를 나타내는 백신 제제.
  11. 액상 형태의 식용 오일, 현탁물 형태로 상기 식용 오일 중에 존재하는 완충제 성분, 및 현탁물 형태로 상기 식용 오일 중에 존재하는 생존 바이러스를 포함하는 백신 제제이며, (a) 백신 제제 1 mL 당 1 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖거나 (b) 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스의 생존율이 50% 이하의 감소를 나타내는 백신 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 식용 오일이 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 백신 제제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 중간쇄 트리글리세리드의 지방산이 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 또는 라우르산을 포함하는 것인 백신 제제.
  14. 제11항에 있어서, 상기 식용 오일의 40% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 백신 제제.
  15. 제11항에 있어서, 상기 식용 오일의 50% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 백신 제제.
  16. 제11항에 있어서, 상기 식용 오일의 60% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 백신 제제.
  17. 제11항에 있어서, 상기 식용 오일의 65% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 백신 제제.
  18. 제11항에 있어서, 상기 식용 오일이 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 평지씨유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 또는 해바라기유를 포함하는 것인 백신 제제.
  19. 제11항에 있어서, 상기 식용 오일이 올리브유, 대두유, 또는 해바라기유인 백신 제제.
  20. 제11항에 있어서, 상기 완충제 성분이 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 수산화알루미늄, 또는 수산화마그네슘을 포함하는 것인 백신 제제.
  21. 제11항에 있어서, 상기 완충제 성분이 중탄산나트륨 또는 탄산칼슘인 백신 제제.
  22. 제11항에 있어서, 상기 생존 바이러스가 약독화된 로타바이러스인 백신 제제.
  23. 제11항에 있어서, 상기 생존 바이러스가 레서스(rhesus) 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 또는 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4인 백신 제제.
  24. 제11항에 있어서, 상기 생존 바이러스가 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 및 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4인 백신 제제.
  25. 제11항에 있어서, 상기 생존 바이러스가 약독화된 폴리오바이러스인 백신 제제.
  26. 제11항에 있어서, 상기 생존 바이러스가 동결건조된 생존 바이러스를 포함하는 것인 백신 제제.
  27. 제11항에 있어서, 백신 제제 1 mL 당 3.5 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖는 백신 제제.
  28. 제11항에 있어서, 백신 제제 1 mL 당 8 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖는 백신 제제.
  29. 제11항에 있어서, 물이 존재하지 않는 백신 제제.
  30. 제11항에 있어서, 상기 백신 제제의 상기 생존 바이러스가 상기 식용 오일과 조합된, 동결건조된 생존 바이러스인 백신 제제.
  31. 제11항에 있어서, 상기 백신 제제의 상기 완충제 성분이 상기 식용 오일과 조합된, 상기 완충제 성분의 분말 형태인 백신 제제.
  32. 제11항에 있어서, 용해된 생존 바이러스가 존재하지 않는 백신 제제.
  33. 제11항에 있어서, 용해된 완충제 성분이 존재하지 않는 백신 제제.
  34. 제11항에 있어서, 용해된 생존 바이러스 및 용해된 완충제 성분이 존재하지 않는 백신 제제.
  35. 제11항에 있어서, 착색제를 포함하는 백신 제제.
  36. 제11항에 있어서, 착색제, 향미제, 또는 감미제를 포함하는 백신 제제.
  37. 제11항에 있어서, 현탁물을 함유하며 경구 투여에 적합화된 액상 형태의 백신 제제.
  38. 건조 생존 바이러스와 액상 형태의 식용 오일을, 상기 건조 생존 바이러스가 상기 식용 오일 중에 현탁물을 형성하는 조건하에 조합함으로써, 액상 형태의 백신 제제를 형성하는 것을 포함하고, 여기서 (a) 상기 백신 제제는 백신 제제 1 mL 당 1 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖거나 (b) 상기 백신 제제는 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스의 생존율이 50% 이하의 감소를 나타내는 것인, 액상 형태의 백신 제제의 제조 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 건조 생존 바이러스가 건조 약독화된 로타바이러스인 방법.
  40. 제38항에 있어서, 상기 건조 생존 바이러스가 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 또는 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4인 방법.
  41. 제38항에 있어서, 상기 생존 바이러스가 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 및 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4인 방법.
  42. 제38항에 있어서, 상기 건조 생존 바이러스가 건조 약독화된 폴리오바이러스인 방법.
  43. 제38항에 있어서, 상기 건조 생존 바이러스가 동결건조된 생존 바이러스를 포함하는 것인 방법.
  44. 제38항에 있어서, 상기 백신 제제가 백신 제제 1 mL 당 3.5 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖는 것인 방법.
  45. 제38항에 있어서, 상기 백신 제제가 백신 제제 1 mL 당 8 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖는 것인 방법.
  46. 제38항에 있어서, 상기 식용 오일이 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 중간쇄 트리글리세리드의 지방산이 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 또는 라우르산을 포함하는 것인 방법.
  48. 제38항에 있어서, 상기 식용 오일의 40% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
  49. 제38항에 있어서, 상기 식용 오일의 50% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
  50. 제38항에 있어서, 상기 식용 오일의 60% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
  51. 제38항에 있어서, 상기 식용 오일의 65% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
  52. 제38항에 있어서, 상기 식용 오일이 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 평지씨유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 또는 해바라기유를 포함하는 것인 방법.
  53. 제38항에 있어서, 상기 식용 오일이 올리브유, 대두유, 또는 해바라기유인 방법.
  54. 제38항에 있어서, 건조 완충제 성분과 상기 식용 오일을, 상기 건조 완충제 성분이 상기 식용 오일 중에 현탁물을 형성하는 조건하에 조합하는 것을 포함하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 건조 완충제 성분이 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  56. 제54항에 있어서, 상기 완충제 성분이 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 또는 이들의 혼합물인 방법.
  57. 제54항에 있어서, 상기 완충제 성분이 상기 건조 완충제 성분과 상기 식용 오일을 조합하기 전에 분말 형태인 방법.
  58. 제38항에 있어서, 상기 백신 제제에 물이 존재하지 않는 것인 방법.
  59. 제38항에 있어서, 물을 상기 백신 제제에 첨가하는 단계가 존재하지 않는 방법.
  60. 제38항에 있어서, 상기 백신 제제에 용해된 생존 바이러스가 존재하지 않는 것인 방법.
  61. 제38항에 있어서, 상기 백신 제제에 용해된 완충제 성분이 존재하지 않는 것인 방법.
  62. 제38항에 있어서, 상기 백신 제제에 용해된 생존 바이러스 및 용해된 완충제 성분이 존재하지 않는 것인 방법.
  63. 제38항에 있어서, 착색제와 상기 식용 오일을 조합하는 것을 포함하는 방법.
  64. 제38항에 있어서, 향미제 또는 감미제와 상기 식용 오일을 조합하는 것을 포함하는 방법.
  65. 제38항에 있어서, 현탁물을 함유하는 액상 형태의 상기 백신 제제를 포유동물에의 경구 전달에 적합화된 용기에 삽입하는 것을 포함하는 방법.
  66. 제38항에 있어서, 상기 용기가 경구용 시린지인 방법.
  67. 제38항에 있어서, 상기 용기가 경구용 시린지-유사 용기인 방법.
  68. 제38항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  69. 제38항에 있어서, 상기 포유동물이 3세 이하의 인간 아동인 방법.
  70. 액상 형태의 백신 제제를 포유동물에 경구 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 백신 제제는 액상 형태의 식용 오일 및 현탁물 형태로 상기 식용 오일 중에 존재하는 생존 바이러스를 포함하고, (a) 백신 제제 1 mL 당 1 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖거나 (b) 37℃에서 30일 동안 보관하였을 때 상기 생존 바이러스의 생존율이 50% 이하의 감소를 나타내는 것인, 포유동물의 백신접종 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 식용 오일이 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 중간쇄 트리글리세리드의 지방산이 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 또는 라우르산을 포함하는 것인 방법.
  73. 제70항에 있어서, 상기 식용 오일의 40% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
  74. 제70항에 있어서, 상기 식용 오일의 50% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
  75. 제70항에 있어서, 상기 식용 오일의 60% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
  76. 제70항에 있어서, 상기 식용 오일의 65% 초과가 중간쇄 트리글리세리드를 포함하는 것인 방법.
  77. 제70항에 있어서, 상기 식용 오일이 코코넛유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 팜유, 땅콩유, 평지씨유, 홍화유, 참깨유, 대두유, 해바라기유, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  78. 제70항에 있어서, 상기 식용 오일이 올리브유, 대두유, 해바라기유, 또는 이들의 혼합물인 방법.
  79. 제70항에 있어서, 상기 백신 제제가 현탁물 형태로 상기 식용 오일 중에 존재하는 완충제 성분을 포함하는 것인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 상기 완충제 성분이 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산칼슘, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
  81. 제79항에 있어서, 상기 완충제 성분이 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 또는 이들의 혼합물인 방법.
  82. 제79항에 있어서, 상기 백신 제제의 상기 완충제 성분이 상기 식용 오일과 조합된, 상기 완충제 성분의 분말 형태인 방법.
  83. 제70항에 있어서, 상기 생존 바이러스가 약독화된 로타바이러스인 방법.
  84. 제70항에 있어서, 상기 생존 바이러스가 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 또는 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4인 방법.
  85. 제70항에 있어서, 상기 생존 바이러스가 레서스 로타바이러스 혈청형 3, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 1, 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 2, 및 레서스-인간 VP7 재조합체 로타바이러스 혈청형 4인 방법.
  86. 제70항에 있어서, 상기 생존 바이러스가 약독화된 폴리오바이러스인 방법.
  87. 제70항에 있어서, 상기 생존 바이러스가 동결건조된 생존 바이러스를 포함하는 것인 방법.
  88. 제70항에 있어서, 상기 백신 제제가 백신 제제 1 mL 당 3.5 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖는 것인 방법.
  89. 제70항에 있어서, 상기 백신 제제가 백신 제제 1 mL 당 8 x 105 PFU 또는 FFU 이상의 바이러스 역가를 갖는 것인 방법.
  90. 제70항에 있어서, 상기 백신 제제에 물이 존재하지 않는 것인 방법.
  91. 제70항에 있어서, 상기 백신 제제의 상기 생존 바이러스가 상기 식용 오일과 조합된, 동결건조된 생존 바이러스인 방법.
  92. 제70항에 있어서, 상기 백신 제제에 용해된 생존 바이러스가 존재하지 않는 것인 방법.
  93. 제70항에 있어서, 상기 백신 제제에 용해된 완충제 성분이 존재하지 않는 것인 방법.
  94. 제70항에 있어서, 상기 백신 제제에 용해된 생존 바이러스 및 용해된 완충제 성분이 존재하지 않는 것인 방법.
  95. 제70항에 있어서, 상기 백신 제제가 착색제를 포함하는 것인 방법.
  96. 제70항에 있어서, 상기 백신 제제가 향미제 또는 감미제를 포함하는 것인 방법.
  97. 제70항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  98. 제70항에 있어서, 상기 포유동물이 3세 이하의 인간 아동인 방법.
  99. 제70항에 있어서, 상기 백신 제제가 상기 포유동물에 투여되기 전에 일정 시간 동안 실온에서 보관된 것이고, 여기서 상기 일정 시간은 15일 이상인 방법.
  100. 제99항에 있어서, 상기 일정 시간이 30일 이상인 방법.
  101. 제70항에 있어서, 상기 백신 제제가 상기 포유동물에 투여되기 전에 일정 시간 동안 15℃ 내지 30℃의 온도에서 보관된 것이고, 여기서 상기 일정 시간은 5일 이상인 방법.
  102. 제101항에 있어서, 상기 일정 시간이 10일 이상인 방법.
  103. 제101항에 있어서, 상기 일정 시간이 30일 이상인 방법.
  104. 제101항에 있어서, 상기 온도가 18℃ 내지 25℃인 방법.
  105. 제104항에 있어서, 상기 일정 시간이 10일 이상인 방법.
  106. 제104항에 있어서, 상기 일정 시간이 30일 이상인 방법.
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