KR20140143771A - 교모세포종에 대한 프로카스파제 조합 요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세포 사멸, 예를 들어 암 세포 사멸의 유도를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 암 치료 요법 및 세포에서의 아폽토시스의 선택적인 유도에 있어서 화합물의 사용을 비롯한, 화합물의 조합물 및 관련 사용 방법을 개시한다. 개시된 약물 조합물은 다른 화합물 및 화합물의 조합물보다 더 낮은 신경독성 효과를 가질 수 있다.
Description
관련 출원
본 출원은 2012년 3월 6일자로 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/607,103에 대한 35 U.S.C. §119(e) 하의 우선권을 주장하며, 상기 가출원은 본원에 참조로 포함된다.
아폽토시스(apoptosis), 또는 프로그램화된(programmed) 세포 사멸은 모든 다세포 유기체의 발달 및 항상성에서 핵심 역할을 수행한다. 암의 흔한 특징은 천연 아폽토시스 신호에 대한 저항이다. 암의 유형에 따라, 이 저항은 대개 아폽토시스 캐스케이드에서 핵심 단백질의 상향 조절 또는 하향 조절 또는 이들 단백질을 코딩하는 유전자의 돌연변이 때문이다. 상기 변화는 미토콘드리아 및 카스파제-9를 통해 집중되는 내인성 아폽토시스 경로, 및 사멸 수용체 및 카스파제-8의 작용을 수반하는 외인성 아폽토시스 경로 둘 모두에서 발생한다. 예를 들어, 단백질, 예컨대 p53, Bim, Bax, Apaf-1, FLIP 및 많은 다른 단백질의 적절한 수준의 변경이 암에서 관찰되었다. 변경은 상류 아폽토시스 촉진(pro-apoptotic) 신호가 실행자 카스파제인 카스파제-3 및 카스파제-7을 활성화하기 위해 적절하게 전달되지 않는 결함이 있는 아폽토시스 캐스케이드를 야기할 수 있다.
대부분의 아폽토시스 경로는 궁극적으로 프로카스파제-3의 활성화를 수반하기 때문에, 상류 유전자 이상은 아폽토시스 회로(circuitry)의 효과적인 차단점이고, 그 결과 상기 세포는 비정형적으로 증식한다. 암에서 아폽토시스의 핵심적인 역할을 생각할 때, 아폽토시스 캐스케이드에서 특이적 단백질을 표적화하는 치료제를 개발하기 위한 노력이 경주되었다. 예를 들어, 캐스케이드 구성원, 예컨대 p53 및 Bcl 패밀리 내의 단백질에 대한 또는 단백질의 아폽토시스의 억제제 (IAP) 패밀리에 대한 펩티드성 또는 소분자 결합제는 Apaf-1의 올리고머화를 촉진하는 화합물처럼 아폽토시스 촉진 활성을 갖는다. 그러나, 상기 화합물은 아폽토시스 캐스케이드의 초기 (또는 중간 내지 높은) 위치를 표적화하기 때문에, 상기 구성원의 하류의 단백질에 영향을 주는 돌연변이를 갖는 암은 이들 화합물의 가능한 유익한 효과에 대해 계속 저항할 수 있다.
아폽토시스 캐스케이드에서 먼 하류의 아폽토시스 촉진 단백질을 직접 활성화하는 소분자를 확인하는 것이 치료 목적상 유리할 것이다. 이 접근법은 캐스케이드 내의 비교적 낮은 위치를 수반할 수 있고, 따라서 심지어 상류의 아폽토시스 기구에 영향을 주는 돌연변이를 갖는 세포의 사멸도 가능하게 한다. 또한, 상기 치료 전략은 암 세포에서 아폽토시스 촉진 단백질이 상향조절되거나 증가된 수준으로 존재하는 경우에 더 높은 성공 가능성을 가질 것이다. 따라서, 아폽토시스의 하류의 이펙터 단백질인 프로카스파제-3을 표적화하는 소분자의 신원은 현재의 암 요법을 유의하게 도울 것이다.
프로카스파제-3의 카스파제-3으로의 전환 또는 활성화는 후속적으로 다수의 단백질 기질의 가수분해를 촉매하는 활성 "실행자" 카스파제 형태를 생성시킨다. 활성 카스파제-3은 이종이량체의 동종이량체이고, 프로카스파제-3의 단백질분해에 의해 생산된다. 생체내에서, 상기 단백질분해 활성화는 대개 카스파제-8 또는 카스파제-9의 작용을 통해 일어난다. 지모겐 (전구효소)이 조기에 활성화되지 않도록 보장하기 위해, 프로카스파제-3은 단백질분해의 ETD 부위 (아미노산 서열, ile-glu-thr-asp)에 대한 접근을 차단하는 12개 아미노산의 "안전 장치(safety catch)"를 갖는다. 상기 안전 장치는 프로카스파제-3이 자가촉매적 활성화 및 카스파제-9에 의한 단백질분해에 저항할 수 있도록 한다. 돌연변이유발 연구는 3개의 연속적인 아스파르트산 잔기가 안전 장치의 핵심 성분으로 보인다고 제시한다. 안전 장치의 위치는 pH에 감수성이고, 따라서 (아폽토시스 동안 발생하는) 세포 산성화시에, 안전 장치는 단백질분해 부위에 대한 접근을 허용하는 것으로 생각되고, 카스파제-9의 작용에 의해 또는 자가활성화 메카니즘을 통해 활성 카스파제-3이 생산될 수 있다.
특정 암에서 프로카스파제-3의 수준이 정상 조직에 비해 상승한다. 20명의 결장암 환자로부터의 일차 단리물에 대한 연구는 평균적으로 프로카스파제-3이 인접한 비-암성 조직에 비해 상기 단리물에서 6배 상향조절됨을 보여주었다. 또한, 프로카스파제-3은 특정 신경모세포종, 림프종 및 간암에서 상향조절된다. 또한, 미국 국립 암 연구소(National Cancer Institute) (NCI) 치료제 개발 프로그램(Developmental Therapeutics Program)에 의한 암 스크리닝에 사용된 60 세포주 패널에서 프로카스파제-3 수준에 대해 체계적 평가를 수행하였고, 특정 폐암, 흑색종, 신장암 및 유방암이 크게 향상된 수준의 프로카스파제-3 발현을 보임을 밝혀내었다.
아폽토시스의 달성시에 활성 카스파제-3의 역할, 특정 암성 세포 유형에서 상대적으로 높은 수준의 프로카스파제-3, 및 그의 자가활성화의 흥미로운 안전 장치-매개된 억제 때문에, 프로카스파제-3을 직접 변형하는 소분자는 표적화 암 요법에서 큰 적용성을 가질 수 있다.
조합 요법은 암 환자 치료를 위한 표준이 되었다. 조합 요법 약물 칵테일(cocktail) 요법의 목표는 화학치료제들 사이의 상승작용적 또는 상가적 효과를 달성하여, 치료 시간 단축, 독성 감소, 및 환자 생존 증가를 용이하게 하는 것이다. 단일 생화학적 경로에 대해 작용하는 약물은 "합성 치사(synthetic lethal)" 유전자 조합물을 모방할 수 있기 때문에 상승작용 또는 강화를 위한 특히 강력한 후보이다. 예를 들어, DNA 손상 복구를 촉진하는 효소인 폴리(ADP-리보스)폴리머라제-1 (PARP-1)의 억제제는 세포 배양, 동물 모델 및 인간 임상 시험에서 입증된 바와 같이 DNA 손상제와 함께 강력하게 상승작용한다. 그러나, 많은 형태의 암의 치료를 위한 보다 효과적인 요법이 여전히 필요하고, 항암 약물의 새로운 상승작용적 조합물이 상기 목표를 도울 것이다. 따라서, 암 세포 사멸에 효과적이지만, 세포독성제의 원치않는 독성으로부터 정상 숙주 조직을 보호하는 새로운 세포독성제를 확인할 필요가 있다.
개요
본 발명은 치유적 치료를 위한 화합물, 조성물, 및 방법을 광범위하게 제공한다. 다양한 실시양태에서, 본 발명은 다양한 암 질환 및 암 세포 유형, 예컨대 유방, 림프종, 부신, 신장, 흑색종, 백혈병, 신경모세포종, 폐, 뇌, 및 당업계에 알려진 다른 유형에 적용될 수 있다. 특히, 세포 사멸을 유도할 수 있는 소분자를 포함한 조성물 및 방법을 본원에 개시한다. 일부 실시양태에서, 조성물 및 방법은 프로그램화된 세포 사멸 경로 구성원, 예컨대 프로카스파제-3과 직접 또는 간접적으로 상호작용할 수 있는 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물 및 방법은 프로그램화된 세포 사멸 경로 구성원, 예컨대 프로카스파제-3과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 다른 화합물에 비해 감소된 신경독성을 갖는다.
조합 항암 요법은 "합성 치사" 유전자 조합을 모방하는, 상이한 생화학적 경로를 표적화하는 약물, 또는 동일한 경로 내의 상이한 표적을 타격하는 약물로 이루어질 수 있다. 프로카스파제-3 활성제 PAC-1 및 알킬화제 테모졸로미드 (TMZ)의 조합은 암 세포의 아폽토시스 사멸을 유도할 때, 상가적인 효과를 초과하는 정도로 상당한 상승작용을 보여주었다. PAC-1 및 TMZ의 조합은 화합물 단독이 최소 효과를 갖거나 효과를 보이지 않는 종양 모델에서 종양 부담을 효과적으로 감소시킨다. 상기 데이터는 암의 치료를 위한 PAC-1/TMZ 조합의 효능을 나타내고, 보다 광범위하게는 상기 상승작용적 조합이 유의하게 증가한 치료적 이익을 제공할 수 있음을 보여준다.
따라서, 본 발명은 (a) 하기 화학식 I의 화합물
<화학식 I>
(b) 하기 화합물 PAC-1
(c) 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 테모졸로미드 (TMZ)일 수 있다. 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 구조는 TMZ의 유도체, 또는 그의 전구약물로 교체될 수 있다. 담체는 물, 및 활성 물질을 유리하게 전달하기 위한 임의의 성분, 예컨대 완충제, 당, 시클로덱스트린 또는 이들의 다양한 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 시클로덱스트린은 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린이다.
화학식 I의 화합물의 농도는 약 100 μM 내지 약 1 mM, 전형적으로 약 250 μM, 약 500 μM, 또는 약 750 μM일 수 있다. PAC-1의 농도는 약 2 μM 내지 약 50 μM, 전형적으로 약 2.5 μM, 약 5 μM, 약 7.5 μM, 약 10 μM, 약 12.5 μM, 약 15 μM, 약 20 μM, 약 25 μM, 약 30 μM, 약 40 μM, 또는 약 50 μM일 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 농도는 약 250 μM 내지 약 750 μM일 수 있고, PAC-1의 농도는 약 5 μM 내지 약 30 μM일 수 있다.
본 발명은 또한 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 방법은 암 세포를 유효량의 본원에 기재된 조성물과 접촉시키는 것을 포함하고, 여기서 조성물은 PAC-1 및 TMZ 중 하나 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 조성물이 PAC-1 및 TMZ 중 하나만을 포함할 때, 방법은 후속적으로 암 세포를 다른 하나와 접촉시키는 것을 포함한다. 암 세포를 상기 활성 물질 (PAC-1 및 TMZ)과 접촉시키면 암 세포의 성장 또는 증식을 억제할 수 있다.
본 발명은 암 세포를 유효량의 하기 화학식 I의 화합물
<화학식 I>
유효량의 하기 화합물 PAC-1
과 접촉시켜 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는 것을 포함하는, 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법을 추가로 제공한다. 접촉은 시험관내에서 이루어질 수 있다. 대안적으로, 접촉은 생체내에서 이루어질 수 있다. 한 실시양태에서, 암 세포를 화학식 I의 화합물 및 PAC-1과 동시에 접촉시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포를 PAC-1과 접촉시키기 전에 암 세포를 화학식 I의 화합물과 접촉시킬 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포를 화학식 I의 화합물과 접촉시키기 전에 암 세포를 PAC-1과 접촉시킬 수 있다.
본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 환자에게 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물
<화학식 I>
및 유효량의 하기 화합물 PAC-1
을 동시에 또는 순차적으로 투여하여 암을 치료하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 화합물 PAC-1을 동시에 투여할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 화합물 PAC-1을 순차적으로 투여한다. 순차적으로 투여할 때, 화학식 I의 화합물을 화합물 PAC-1보다 먼저 투여할 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물을 화합물 PAC-1보다 나중에 투여할 수 있다.
다양한 실시양태의 암 세포는 뇌 조직 내의 암 세포, 또는 골 조직 내의 암 세포일 수 있다. 예를 들어, 암 세포는 교모세포종 세포 또는 핍지교종 세포일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 암 세포는 골육종 세포일 수 있다. 억제될 수 있는 다른 유형의 암 세포 및 치료할 수 있는 암성 병태가 아래에 추가로 설명된다.
본 발명은 따라서 의료 요법에 사용하기 위한 본원에 기재된 조성물의 용도를 제공한다. 의료 요법은 암, 예를 들어 유방암, 폐암, 췌장암, 전립선암, 결장암, 및 본원에 언급된 다른 암을 치료하는 것일 수 있다. 또한, 본 발명은 포유동물에서 질환, 예를 들어 인간에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 조성물의 용도를 제공한다. 따라서, 본 발명은 포유동물, 예컨대 인간에서의 암의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다. 의약은 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.
하기 도면은 명세서의 일부를 형성하고, 본 발명의 특정 실시양태 또는 다양한 측면을 추가로 예시하기 위해 포함된다. 일부 예에서, 본 발명의 실시양태는 본원에서 제시되는 상세한 설명과 함께 첨부 도면을 참조함으로써 가장 잘 이해될 수 있다. 설명 및 첨부 도면은 본 발명의 특정 구체적 예, 또는 특정 측면을 강조할 수 있다. 그러나, 당업자는 예 또는 측면의 일부가 본 발명의 다른 예 또는 측면과 조합하여 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
도 1. PAC-1은 TMZ와 상승작용하여 교모세포종의 래트 모델에서 생존을 연장한다: 4개의 9L 두개내 동계(syngeneic) 래트 모델 군의 생존 그래프. 9L (래트 신경교종) 세포를 래트에 두개 내로 이식하였다. PAC-1 (물 중 50 mg/kg)을 제0-4일에 경구 위관영양(oral gavage)을 통해 투여하고, TMZ (물 중 50 mg/kg)를 제5-9일에 경구 위관영양을 통해 투여하였고; 1군은 8마리의 래트로 이루어졌다. P-값은 TMZ 단독에 대한 것이다. 중앙 생존 시간: 대조군, 14.5일; PAC-1, 13.5일; TMZ, 20일; 조합물, 28일. 조합물 곡선의 총 p 값은 p=0.0001이다. 조합물에 대한 TMZ 단독, p=0.0007 (로그 순위 시험) 및 p=0.001 (게한-브레슬로우-윌콕슨(Gehan-Breslow-Wilcoxon) 시험).
도 2. PAC-1은 TMZ와 상승작용하여 배양액 내의 교모세포종 세포의 사멸을 유도한다. a) 9L 교모세포종 세포를 표시된 농도의 PAC-1 + TMZ에 노출시키고, 세포 사멸을 48시간에 평가하였다 (0 μM PAC-1과 함께 0 μM TMZ에서 검출가능한 세포 사멸은 보이지 않음). b) D-54 인간 교모세포종 세포를 나타낸 농도의 PAC-1 + TMZ에 노출시키고, 세포 사멸을 24시간에 평가하였다 (0 μM PAC-1과 함께 0 μM TMZ에서 검출가능한 세포 사멸은 보이지 않음). 수평 점선은 화합물의 보다 상가적인 효과로부터 예상된 세포 사멸 수준을 나타낸다. 범례는 막대 그래프의 막대에 대응하고, 여기서 상부 범례 기재 사항은 제일 좌측의 막대에 대응하고, 나머지 범례 기재 사항은 나머지 막대에 대응하는데, 위로부터 아래로의 사항은 각각 좌측에서 우측의 막대에 대응한다.
도 3. PAC-1은 TMZ와 상승작용하여 배양액 내의 골육종 세포의 사멸을 유도한다. a) HOS 세포를 표시된 농도의 PAC-1 + TMZ에 노출시키고, 세포 사멸을 24시간에 평가하였다 (0 μM PAC-1과 함께 0 μM TMZ에서 검출가능한 세포 사멸은 보이지 않음). b) 143B 세포를 나타낸 농도의 PAC-1 + TMZ에 노출시키고, 세포 사멸을 24시간에 평가하였다 (0 μM PAC-1과 함께 0 μM TMZ 또는 250 μM TMZ에서 검출가능한 세포 사멸은 보이지 않음). 범례는 막대 그래프의 막대에 대응하고, 여기서 상부 범례 기재 사항은 제일 좌측의 막대에 대응하고, 나머지 범례 기재 사항은 나머지 막대에 대응하는데, 위로부터 아래로의 사항은 각각 좌측에서 우측의 막대에 대응한다.
도 4. PAC-1은 TMZ와 상승작용하여 전이성 골육종의 마우스 모델에서 생존을 연장한다. K7M2 세포 주사 7일 후에, 마우스를 5일 연속적으로 매일 경구로 PAC-1 (HPβCD 내의 100 mg/kg), 또는 TMZ (50 mg/kg 경구용 캔디(oral sweet))로 처리하거나, 또는 이들로 순차적으로 처리하였다 (n = 8 마우스/군).
도 1. PAC-1은 TMZ와 상승작용하여 교모세포종의 래트 모델에서 생존을 연장한다: 4개의 9L 두개내 동계(syngeneic) 래트 모델 군의 생존 그래프. 9L (래트 신경교종) 세포를 래트에 두개 내로 이식하였다. PAC-1 (물 중 50 mg/kg)을 제0-4일에 경구 위관영양(oral gavage)을 통해 투여하고, TMZ (물 중 50 mg/kg)를 제5-9일에 경구 위관영양을 통해 투여하였고; 1군은 8마리의 래트로 이루어졌다. P-값은 TMZ 단독에 대한 것이다. 중앙 생존 시간: 대조군, 14.5일; PAC-1, 13.5일; TMZ, 20일; 조합물, 28일. 조합물 곡선의 총 p 값은 p=0.0001이다. 조합물에 대한 TMZ 단독, p=0.0007 (로그 순위 시험) 및 p=0.001 (게한-브레슬로우-윌콕슨(Gehan-Breslow-Wilcoxon) 시험).
도 2. PAC-1은 TMZ와 상승작용하여 배양액 내의 교모세포종 세포의 사멸을 유도한다. a) 9L 교모세포종 세포를 표시된 농도의 PAC-1 + TMZ에 노출시키고, 세포 사멸을 48시간에 평가하였다 (0 μM PAC-1과 함께 0 μM TMZ에서 검출가능한 세포 사멸은 보이지 않음). b) D-54 인간 교모세포종 세포를 나타낸 농도의 PAC-1 + TMZ에 노출시키고, 세포 사멸을 24시간에 평가하였다 (0 μM PAC-1과 함께 0 μM TMZ에서 검출가능한 세포 사멸은 보이지 않음). 수평 점선은 화합물의 보다 상가적인 효과로부터 예상된 세포 사멸 수준을 나타낸다. 범례는 막대 그래프의 막대에 대응하고, 여기서 상부 범례 기재 사항은 제일 좌측의 막대에 대응하고, 나머지 범례 기재 사항은 나머지 막대에 대응하는데, 위로부터 아래로의 사항은 각각 좌측에서 우측의 막대에 대응한다.
도 3. PAC-1은 TMZ와 상승작용하여 배양액 내의 골육종 세포의 사멸을 유도한다. a) HOS 세포를 표시된 농도의 PAC-1 + TMZ에 노출시키고, 세포 사멸을 24시간에 평가하였다 (0 μM PAC-1과 함께 0 μM TMZ에서 검출가능한 세포 사멸은 보이지 않음). b) 143B 세포를 나타낸 농도의 PAC-1 + TMZ에 노출시키고, 세포 사멸을 24시간에 평가하였다 (0 μM PAC-1과 함께 0 μM TMZ 또는 250 μM TMZ에서 검출가능한 세포 사멸은 보이지 않음). 범례는 막대 그래프의 막대에 대응하고, 여기서 상부 범례 기재 사항은 제일 좌측의 막대에 대응하고, 나머지 범례 기재 사항은 나머지 막대에 대응하는데, 위로부터 아래로의 사항은 각각 좌측에서 우측의 막대에 대응한다.
도 4. PAC-1은 TMZ와 상승작용하여 전이성 골육종의 마우스 모델에서 생존을 연장한다. K7M2 세포 주사 7일 후에, 마우스를 5일 연속적으로 매일 경구로 PAC-1 (HPβCD 내의 100 mg/kg), 또는 TMZ (50 mg/kg 경구용 캔디(oral sweet))로 처리하거나, 또는 이들로 순차적으로 처리하였다 (n = 8 마우스/군).
상세한 설명
추가의 도입부로서, 암 세포에서 종종 과다발현되거나 또는 그의 불활성 형태로 증가된 수준으로 존재하는 효소를 활성화할 수 있는 화합물이 발견되었다. 화합물은 상향조절되거나 증가된 수준의 프로카스파제-3을 갖는 것을 포함하는 암 세포에서 프로그램화된 세포 사멸 (아폽토시스)을 유도할 수 있다. 많은 암은 표준 화학요법에 저항한다. 본원에 기재된 조합 요법은 활성 물질 중 하나 단독만으로는 덜 효과적이거나 완전히 비효과적일 조건 하에서 효능을 제공하기 위해 TMZ의 DNA 알킬화 특성과 상승작용하는 PAC-1에 의한 프로카스파제-1 활성화를 이용한다. 또한, 이들 화합물은 표적화된 암 요법에서 성공적일 수 있고, 여기서 보다 낮은 수준의 프로카스파제-3을 갖는 비-암성 세포에 대한 상당히 감소된 유해한 반응을 보이면서 암 세포 사멸에 대한 선택성이라는 이점이 존재할 수 있다. 이들 유해한 반응은 독성, 특히 신경독성을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 조합, 조성물 및 방법은 아폽토시스 또는 프로그램화된 세포 사멸 및 DNA 알킬화의 조절을 통해 암 세포의 치료에 효과적이도록 작용할 수 있다. 한 실시양태에서, 아폽토시스의 조절은 아폽토시스의 유도 또는 활성화에 의한 것이다. 다양한 실시양태에서, 화합물의 투여는 동시에, 또는 대안적으로 순차적일 수 있다.
본 발명은 따라서 예를 들어 교모세포종 또는 골육종의 치료를 위한, PAC-1에 의한 테모졸로미드 (TMZ)의 강화를 위한 방법을 제공한다. 아폽토시스 동안, 지모겐 프로카스파제-3은 단백질분해를 통해 카스파제-3으로 활성화되고, 상기 활성 카스파제-3은 이어서 여러 세포 기질을 절단하고, 아폽토시스 프로그램을 실행시킨다. 프로카스파제-3 단백질 수준은 다양한 종양 조직에서 상승하기 때문에, 카스파제-3의 약물-매개 직접 활성화는 선택적인 항암 전략으로서 매우 효과적일 수 있다.
특정 화합물은 프로카스파제-3의 활성 및 자가성숙을 향상시키고, 암 세포에서 아폽토시스를 유도할 수 있다. 프로카스파제-활성화 화합물-1 (PAC-1)은 억제 아연 이온의 킬레이트화를 통해 프로카스파제-3의 활성을 향상시키고, 배양액 내의 암 세포에서 아폽토시스를 유도하고, 다발성 쥐 종양 모델에서 효능을 갖는다. 치료제 PAC-1 및 TMZ의 신규한 조합은 암 세포, 특히 교모세포종 세포 및 골육종 세포의 치료시에 상승작용적으로 효과를 보이는 것으로 밝혀졌다.
9L 래트 교모세포종 세포주에서 모델 실험은 약물 조합물의 상승작용 및 효과적인 활성의 발견을 지지하는 분명한 데이터를 제공한다. 생체내 래트 실험은 3개의 처리군 (PAC-1 단독, TMZ 단독, 및 PAC-1 및 TMZ의 조합물) 및 하나의 대조군에서 래트의 두개 내로 이식된 9L 세포의 매우 침습적인 종양 모델을 이용하였다.
PAC-1을 물에 현탁하고, 5일 동안 50 mg/kg (비교적 낮은 용량)으로 경구 위관영양을 통해 래트에 공급한 후, 5일 동안 TMZ를 투여하였다. 화합물을 200 mg/kg 이하에서 경구 투여할 때 마우스에서 PAC-1을 사용할 경우 신경독성은 관찰되지 않았고, 본 실험에서 어떠한 신경독성도 관찰되지 않았다. 조합물로 처리한 래트에 대한 생존 이익은 유의하고, 예외적으로 극적이었다 (도 1).
도 1은 9L 세포가 래트에 두개 내로 이식될 때 얻어진 데이터를 도식적으로 보여준다. PAC-1 (물 중 50 mg/kg)을 제0-4일에 경구 위관영양을 통해 투여하고, TMZ (H2O 중 50 mg/kg)를 제5-9일에 경구 위관영양을 통해 제공하였다. 군당 8마리의 래트; 0.001의 p-값이 TMZ 단독에 대해 얻어졌다 (게한-브레슬로우-윌콕슨 시험).
9L 세포주를 사용한, PAC-1의 IC50에 대한 초기 평가는 약 7 μM (72시간 실험)이다. 9L 세포주 뇌 종양은 전형적으로 출혈성이지만, PAC-1/TMZ 처리 래트에서, 종양은 출혈성이 아니었고, 이것은 항-혈관신생 효과를 나타낸다.
도 2는 배양액에서 교모세포종 세포의 사멸을 유도하는, TMZ와 상승작용하는 PAC-1의 3개의 예를 보여준다. 도 3은 배양액에서 골육종 세포의 사멸을 유도하는, TMZ와 상승작용하는 PAC-1의 2개의 예를 보여준다. 도 4는 전이성 골육종의 마우스 모델에서 생존을 연장하는, TMZ와 상승작용하는 PAC-1의 예를 보여준다.
PAC-1/TMZ 조합물에 대한 MTD를 확립하고, 보다 긴 치료 기간 (동시의 각각의 약물에 대해 10일) 및 순차적인 및 동시 투여 요법을 평가한다. 생존 이익은 치료 전 및 치료 후의 프로카스파제 3 및 카스파제 3 수준의 척도로서 평가된다. 또한, 조합 요법은 예를 들어 이종이식편 모델 및 포유동물 대상체에서 홉킨스(Hopkins) 교모세포종 환자로부터 유래된 신경구 세포주의 치료를 위해 효과적일 수 있다.
치료제 및 활성
PAC-1 (2-(4-벤질피페라진-1-일)-N-[(2-히드록시-3-프로프-2-에닐-페닐)메틸리덴아미노]아세트아미드)은 암성 세포에서 아폽토시스를 선택적으로 유도한다. PAC-1의 제조 방법은 미국 특허 공개 번호 2012/0040995 (허겐로더 등)에 기재되어 있다.
테모졸로미드 (TMZ)는 알킬화제로서 분류되는 세포독성 화학요법 약물이다. TMZ는 이미다조테트라진의 유도체이고, MTIC (3-메틸-(트리아젠-1-일)이미다졸-4-카르복스아미드)의 전구약물이다. TMZ 및 그의 유도체의 제조는 미국 특허 번호 5,260,291 (런트(Lunt) 등)에 설명되어 있다.
테모졸로미드의 치료적 이익은 DNA를 알킬화/메틸화하는 그의 능력으로부터 기인하고, 이것은 구아닌 잔기의 N-7 또는 O-6 위치에서 일어날 수 있다. 상기 메틸화는 DNA를 손상시키고, 종양 세포의 사멸을 촉발시킨다. 일부 종양 세포는 상기한 유형의 DNA 손상을 복구할 수 있고, 따라서 테모졸로미드의 치료 효능을 저하시킨다. 상기 저항성의 메카니즘은 단백질 O-6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제 (MGMT) 또는 O-6-알킬구아닌-DNA 알킬트랜스퍼라제 (AGT 또는 AGAT)를 발현함으로써 일어날 수 있다. 뇌 종양에서 O-6-메틸구아닌-DNA 메틸트랜스퍼라제 (MGMT) 단백질의 존재는 테모졸로미드에 대한 불량한 반응을 예측하고, 이들 환자는 테모졸로미드를 사용한 화학요법으로부터 이익이 거의 없다. 따라서, 뇌 종양 및 관련 병태의 치료를 위한 새로운 요법이 필요하다.
TMZ는 등급 IV 성상세포종 (다형성 교모세포종으로도 공지됨), 침습성 뇌 종양, 및 핍지교종 뇌 종양의 치료를 위해 사용되었다. TMZ는 흑색종을 치료하기 위해 사용되었고, 재발성 등급 III 역형성 성상세포종에 대해 추가로 권장되었다.
상이한 표적에 작용하는 약물의 조합물을 이용하는 항암 전략에 대한 명백한 이익이 존재하지만, 본원에 기재된 연구는 이질적인 메카니즘을 통해 작용하는 화합물들을 사용하여 극적인 상승작용이 관찰될 수 있음을 입증한다. 상기 다중-표적화 접근법은 효소의 활성화가 추구될 때 특히 유리할 수 있다.
PAC-1은 포유동물에서 안전하고, PAC-1의 유도체는 림프종이 있는 애완견의 I상 임상 시험에서 효과적이었으며 (문헌 [Peterson et al., Cancer Res 70, 7232-7241 (2010)]), 따라서 TMZ와의 관찰된 상승작용은 유의한 임상적 영향을 기질 것이다. 소분자를 사용하여 효소를 활성화시키는 것에 대한 관심이 급속하게 증가하고 있다. 본원에 기재된 데이터는 PAC-1 및 TMZ를 사용하는 표적화 전략이 의도된 생물학적 효과의 극적인 향상을 위한 일반적인 접근법이고, 그의 효능 때문에 상당한 임상적 영향을 가질 것임을 나타낸다.
본 발명의 방법
본 발명은 암 세포에게 상기 암 세포의 프로카스파제-3 분자를 변형할 수 있는 화합물의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 암 세포에서 아폽토시스를 선택적으로 유도하는 방법을 제공하고, 여기서 화합물의 조합물은 PAC-1 및 TMZ이다. 또한, 암 세포에게 암 세포의 프로카스파제-3 분자를 변형할 수 있는 화합물의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 암 세포에서 아폽토시스를 선택적으로 유도하는 방법이 제공되고, 여기서 화합물의 조합물은 예를 들어 PAC-1 및 TMZ이고, 암 세포는 치료를 필요로 하는 환자에 존재한다.
본 발명은 (a) 프로카스파제 활성제 화합물을 사용한 암 세포의 치료에 대한 잠재적 감수성을 확인하고; (b) 암 세포를 유효량의 프로카스파제 활성제 화합물 및 TMZ의 조합물에 노출시키는 것을 포함하는 암 세포 치료 방법으로서, 예를 들어 언급된 화합물의 조합물이 PAC-1 및 TMZ인 추가의 방법을 제공한다. 또한, (a) 프로카스파제 활성제 화합물을 사용한 암 세포의 치료에 대한 잠재적 감수성을 확인하고; (b) 상기 암 세포를 유효량의 PAC-1 및 TMZ에 노출시키는 것을 포함하는 암 세포 치료 방법을 제공하고, 여기서 PAC-1은 프로카스파제-3 및 프로카스파제-7 중 적어도 하나를 활성화할 수 있다. 또한, 암 세포에게 TMZ 및 암 세포의 프로카스파제-3 분자를 활성화할 수 있는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암 세포의 사멸을 유도하는 (예를 들어, 암 세포를 사멸시키는) 방법이 제공된다.
본 발명은 유효량의 PAC-1 및 TMZ의 조합물을 포함하는 의약을 추가로 제공한다. 의약은 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물의 조합물은 환자에서 평가가능한 신경독성 효과를 유발할 정도로 혈액-뇌 장벽을 통과하지 못한다. 본 발명의 방법은 하나 이상의 세포를 유효량의 본원에 기재된 화합물의 조합물과 생체내에서 또는 시험관내에서 접촉시키는 것을 포함한다. 본 발명은 따라서 세포를 유효량의 본원에 기재된 화합물의 조합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포의 치료 방법을 제공한다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 언급되는 용어는 다음 의미를 갖는다. 본원 명세서에서 사용되는 모든 다른 용어 및 문구는 당업자가 이해하는 바와 같은 통상적인 의미를 갖는다. 상기 통상적인 의미는 기술 사전, 예컨대 문헌 [Hawley's Condensed Chemical Dictionary 14th Edition, by R.J. Lewis, John Wiley & Sons, New York, N.Y., 2001]을 참조하여 얻을 수 있다.
명세서에서 "한 실시양태", "실시양태" 등의 언급은 설명되는 실시양태가 특정 측면, 특징, 구조, 모이어티(moiety), 또는 특성을 포함할 수 있음을 나타내지만, 모든 실시양태가 반드시 그 측면, 특징, 구조, 모이어티, 또는 특성을 포함하는 것은 아니다. 또한, 상기 문구는 명세서의 다른 부분에서 언급되는 동일한 실시양태를 의미할 수 있지만, 반드시 그런 것은 아니다. 또한, 특정 측면, 특징, 구조, 모이어티, 또는 특성이 실시양태와 관련하여 설명될 때, 명시적으로 설명되었는지 여부와 상관없이, 상기 측면, 특징, 구조, 모이어티, 또는 특성에 영향을 주거나 다른 실시양태과 연결하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다.
단수 형태 ("a", "an", 및 "the")는 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않으면 복수 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "화합물"의 언급은 다수의 상기 화합물을 포함하고, 따라서 화합물 X는 다수의 화합물 X를 포함한다. 또한, 청구항은 임의의 선택적인 요소를 배제하도록 작성될 수 있음에 유의한다. 따라서, 상기 언급은 청구항 요소의 인용 또는 "부정적 한정"과 함께 배타적인 용어, 예컨대 "유일하게", "단지" 등의 사용을 위한 선행 기초(antecedent basis)로서 기능하는 것으로 의도된다.
용어 "및/또는"은 이 용어가 연관되는 항목 중의 임의 하나, 항목의 임의의 조합 모든 항목을 의미한다. 어구 "하나 이상"은 특히 그의 사용 문맥을 통해 당업자에 의해 쉽게 이해된다. 예를 들어, 페닐 고리 상의 하나 이상의 치환기는 예를 들어 페닐 고리가 이치환될 경우 1 내지 5, 또는 1 내지 4개를 의미한다.
용어 "약"은 특정된 값의 ±5%, ±10%, ±20%, 또는 ±25%의 변화를 의미할 수 있다. 예를 들어, "약 50" 퍼센트는 일부 실시양태에서 45 내지 55%의 변화를 포함한다. 정수 범위에 대해, 용어 "약"은 범위의 각 말단에서 언급된 정수보다 1 또는 2 정수 초과 및/또는 미만을 포함할 수 있다. 본원에서 달리 나타내지 않으면, 용어 "약"은 개별적인 성분, 조성물, 또는 실시양태의 기능성의 측면에서 동등한, 언급된 범위에 근접한 값, 예를 들어 중량%을 포함하고자 의도된다.
당업자에게 이해되는 바와 같이, 성분의 양, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 표현하는 것을 포함하는 모든 수치는 근사치이고, 모든 예에서 용어 "약"에 의해 임의로 변형되는 것으로 이해된다. 이들 값은 본원의 설명의 교시내용을 이용하여 당업자가 얻고자 하는 요구되는 특성에 따라 변할 수 있다. 또한, 상기 값은 본질적으로 그 각각의 시험 측정에서 발견되는 표준 편차에 의해 반드시 발생하는 가변성을 포함하는 것이 이해된다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 임의의 및 모든 목적을 위해, 특히 상세한 설명을 제공하는 측면에서, 본원에 언급된 모든 범위는 또한 임의의 및 모든 가능한 하위-범위 및 그의 하위-범위의 조합, 및 범위를 이루는 개별적인 값, 특히 정수 값을 포함한다. 언급된 범위 (예를 들어, 중량% 또는 탄소 군)는 범위 내의 각각의 구체적인 값, 정수, 소수 또는 아이덴터티를 포함한다. 임의의 나열된 범위는 동일한 범위를 적어도 동일한 1/2, 1/3, 1/4, 1/5 또는 1/10로 나누는 것을 충분히 설명하고 이와 같이 나눌 수 있음을 쉽게 알 수 있다. 비-제한적인 예로서, 본원에 논의된 각각의 범위는 하위 1/3, 중간 1/3 및 상위 1/3 등으로 쉽게 나눌 수 있다. 또한, 당업자가 이해하는 바와 같이, "까지", "적어도", "초과", "미만", "보다 큰", "또는 그 초과의" 등과 같은 모든 용어는 언급된 수치를 포함하고, 상기 용어는 후속적으로 상기 논의된 하위-범위로 나눌 수 있는 범위를 의미한다. 동일한 방식으로, 본원에 언급된 모든 비율은 또한 보다 넓은 비율 내에 포함되는 모든 하위-비율을 포함한다. 따라서, 라디칼, 치환기, 및 범위에 대해 언급된 구체적인 값은 단지 예시를 위한 것이고; 다른 규정된 값 또는 라디칼 및 치환기에 대해 규정된 범위 내의 다른 값을 배제하지 않는다.
당업자는 또한 구성원이 통상적인 방식, 예컨대 마쿠쉬(Markush) 군으로 분류될 경우, 본 발명이 전체적으로 나열된 전체 군뿐만 아니라 군의 각각의 구성원 및 주요 군의 모든 가능한 하위군도 포함함을 쉽게 알 것이다. 추가로, 모든 목적을 위해, 본 발명은 주요 군뿐만 아니라 하나 이상의 군 구성원이 없는 주요 군을 포함한다. 본 발명은 따라서 언급된 군의 임의의 하나 이상의 구성원의 명백한 배제를 고려한다. 따라서, 조건이 임의의 개시된 범주 또는 실시양태에 적용될 수 있고, 이에 의해 임의의 하나 이상의 언급된 요소, 종, 또는 실시양태는 예를 들어 명백한 부정적 한정에서 사용되는 바와 같이 상기 범주 또는 실시양태로부터 제외될 수 있다.
용어 "접촉하기"는 예를 들어 용액에서, 반응 혼합물에서, 시험관내에서, 또는 생체내에서, 예를 들어 생리학적 반응, 화학적 반응, 또는 물리적 변화를 유발하기 위해서 세포 또는 분자 수준을 비롯한 터치, 접촉 또는 인접한 또는 가까운 근접 유발 행위를 의미한다.
"동시에"는 (1) 시간상 동시에, 또는 (2) 공통 처리 스케쥴 과정 동안 상이한 시간에를 의미한다.
"순차적으로"는 방법에 사용되는 한 활성제의 투여, 이어서 또 다른 활성제의 투여를 의미한다. 한 활성제의 투여 후에, 다음 활성제는 실질적으로 제1 투여 직후에 투여될 수 있거나, 또는 다음 활성제는 제1 활성제 투여 후 효과적인 기간 후에 투여될 수 있고; 효과적인 기간은 제1 활성제의 투여로부터 최대 이익을 달성하기 위해 제시되는 시간이다.
"유효량"은 질환, 장애, 및/또는 병태를 치료하기 위해, 또는 언급되는 효과, 예컨대 활성화 또는 억제를 유도하기 위해 효과적인 양을 의미한다. 예를 들어, 유효량은 치료되는 병태 또는 증상의 진행 또는 중증도를 감소시키기 위해 효과적인 양일 수 있다. 치료 유효량의 결정은 당업자의 능력으로 잘 실시될 수 있다. 용어 "유효량"은 예를 들어 숙주에서 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에, 또는 질환 또는 장애의 증상 치료에 효과적인 본원에 기재된 화합물의 양, 또는 본원에 기재된 화합물의 조합물의 양을 포함하고자 의도된다. 따라서, "유효량"은 일반적으로 요구되는 효과를 제공하는 양을 의미한다. 한 실시양태에서, 유효량은 성장 또는 증식을 억제할 때, 과다증식 세포의 사멸을 유도하거나 성장을 억제할 때, 세포 또는 대상체, 예를 들어 환자에게 단일 또는 다중 용량의 투여시에 단독으로 또는 제약상 담체와 조합되어 효과적인 본원에 기재된 활성제의 양을 의미한다. 상기 성장 억제 또는 사멸은 상기 처리 부재시에 예상되는 것을 초과하는 대상체, 예를 들어 환자의 생존 연장, 또는 상기 처리 부재시에 비해 대상체의 예후의 임의의 개선으로서 반영될 수 있다.
용어 "치료하는", "치료하다" 및 "치료"는 (i) 질환, 병리학적 또는 의학적 병태의 발생 억제 (예를 들어, 예방); (ii) 질환, 병리학적 또는 의학적 병태의 억제 또는 그의 발달 정지; (iii) 질환, 병리학적 또는 의학적 병태의 경감; 및/또는 (iv) 질환, 병리학적 또는 의학적 병태와 연관된 증상의 완화를 포함한다. 따라서, 용어 "치료하다", "치료", 및 "치료하는"은 예방으로 연장될 수 있고, 치료되는 병태 또는 증상의 진행 또는 중증도의 억제, 저하, 정지 또는 역전을 포함할 수 있다. 따라서, 용어 "치료"는 적절한 의료적, 치료적, 및/또는 예방적 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용어 "치료", "치료하다" 또는 "치료되는"은 (i) 종양 성장 또는 종양 재성장의 억제 (예방), (ii) 증상 또는 질환의 감소 또는 제거 (치료) 또는 (iii) 종양의 제거 또는 파괴 (치유)를 의미할 수 있다.
용어 "억제하다", "억제하는", 및 "억제"는 질환, 감염, 병태, 또는 세포의 집단의 성장 또는 진행의 둔화, 정지 또는 역전을 의미한다. 억제는 예를 들어 치료 또는 접촉의 부재시에 발생하는 성장 또는 진행에 비해 약 20%, 40%, 60%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 초과일 수 있다. 추가로, 용어 "유도하다", "억제하다", "강화하다", "상승시키다", "증가시키다", "감소시키다" 등은 두 상태 사이의 정량적 차이를 나타내고, 두 상태 사이의 적어도 통계적으로 유의한 차이를 의미할 수 있다. 예를 들어, "과다증식 세포의 성장 억제에 효과적인 양"은 세포의 성장 속도가 일부 실시양태에서 미처리 세포와 적어도 통계적으로 유의하게 상이할 수 있음을 의미한다. 상기 용어는 본원에서, 예를 들어 증식 속도에 적용될 수 있다.
어구 과다증식 세포, 예를 들어 신생물성 세포의 "성장 또는 증식"의 억제는 그의 성장 및 전이의 둔화, 방해, 정지 또는 중지를 의미하고, 반드시 신생물성 성장의 완전한 제거를 나타내지는 않는다.
용어 "암"은 일반적으로 이상 세포의 제어되지 않은 성장에 의해 야기되는 임의의 100개 초과의 질환의 군을 의미한다. 암은 고형 종양 및 림프종, 및 비-고형 암, 예컨대 백혈병의 형태를 취할 수 있다. 성숙시까지 재생되고, 이후에는 손상된 세포를 교체하기 위해 필요할 때에만 재생되는 정상 세포와는 달리, 암 세포는 무한 성장 및 분열하고, 근처 세포를 밀어내고, 종국적으로 신체의 다른 부분까지 퍼질 수 있다.
본 발명은 암 및 암성 병태의 치료 방법을 제공한다. 용어 "암성 병태"는 세포가 이상 상태로 존재하는 임의의 병태 또는 신속한 증식 또는 신생물을 특징으로 하는 병태를 의미한다. 암성 병태는 본래 악성 또는 비-악성 (예를 들어 전암성 병태)일 수 있다. "암성 병태"를 추가로 설명하기 위해서, 용어 "과다증식", "과형성성", "과형성", "악성", "신생물성" 및 "신생물"이 사용될 수 있다. 이들 용어는 교환가능하게 사용될 수 있고, 조직병리학적 유형, 침습 시기, 또는 암성 결정 (예를 들어 악성 및 비악성)과 무관하게 모든 유형의 과다증식 성장, 과형성성 성장, 암성 성장 또는 종양 형성 과정, 전이성 조직 또는 악성으로 변형된 세포, 조직 또는 장기를 포함함을 의미한다.
용어 "신생물"은 정상 성장 제어의 상실을 야기하는 새로운 세포 성장, 예를 들어 신생물성 세포 성장을 의미한다. "과형성물"은 비정상적으로 높은 성장 속도를 겪는 세포를 의미한다. 그러나, 이들 용어는 문맥이 보여주는 것처럼 교환가능하게 사용될 수 있고, 일반적으로 비정상적인 세포 성장 속도를 경험하는 세포를 의미한다. "신생물" 및 "과형성물"은 양성, 전암성, 상피내 암종, 악성, 고형 또는 비-고형일 수 있는 종양을 포함한다.
PAC-1 및 TMZ의 조합물은 뇌의 암을 치료하기 위해 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다. 뇌의 암은 다형성 교모세포종 (GBM)을 포함한 교모세포종 및 핍지교종을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 암성 세포에 이환되는 조직은 뇌 자체 (예를 들어, 두개골 또는 중추 척추관) 내에 또는 림프 조직, 혈관, 뇌신경, 뇌 막(envelope) (수막), 두개, 뇌하수체, 또는 송과선 내에 있을 수 있다. 치료할 수 있는 특수한 형태의 뇌암은 성상세포종, 연골종, 연골육종, 척삭종, CNS (중추 신경계) 림프종, 두개인두종, 상의세포종, 신경절교종, 신경절신경종 (신경절세포종으로도 불림), 신경교종, 예를 들어 성상세포종, 핍지교종, 및 상의세포종, 혈관모세포종 (혈관 종양으로도 불림), 원시 신경외배엽 종양 (PNET), 예컨대 수모세포종, 수막종, 및 전정 슈반세포종 (이전에 청신경집종/슈반세포종으로서 알려짐)을 포함한다.
조합물은 또한 신체의 다른 장기에서 기원하는 암으로부터 두개내 공간에 침범하는 전이성 종양을 치료하기 위해 사용할 수 있다. 이들 병태는 대개 2차 뇌 종양으로 칭한다. PAC-1 및 TMZ의 조합물을 사용하여 치료할 수 있는 2차 뇌 종양은 폐암, 유방암, 악성 흑색종, 신장암, 결장암, 및 다른 암종으로부터 기원하는 뇌의 전이성 종양을 포함한다.
본 발명의 범위 내에 포함되는 암성 병태의 다른 예는 신경모세포종 및 골원성 암종 (예를 들어, 골의 암 또는 골 내의 조직의 신생물성 성장)을 포함하고 이로 제한되지 않는다. PAC-1 및 TMZ의 조합물을 사용하여 치료할 수 있는 악성 원발성 골 종양의 예는 골육종, 연골육종, 유잉 육종, 섬유육종 등과 2차 골 종양, 예컨대 유방, 폐, 및 전립선의 암종을 포함한 다른 장기로부터 확산한 전이성 병변을 포함한다.
제약 제제
본원에 기재된 화합물은 예를 들어 화합물을 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체와 조합함으로써 치료적 제약 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있다. 화합물은 염 또는 용매화물의 형태로 담체에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 화합물이 안정한 비독성 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분히 염기성 또는 산성인 경우에, 염으로서의 화합물의 투여가 적절할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 생리학상 허용되는 음이온을 형성하는 산과 함께 형성되는 유기산 부가염, 예를 들어 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 및 β-글리세로포스페이트이다. 또한, 히드로클로라이드, 할라이드, 술페이트, 니트레이트, 비카르보네이트, 및 카르보네이트 염을 포함하는 적합한 무기염이 형성될 수 있다.
제약상 허용되는 염은 당업계에 잘 알려진 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물, 예컨대 아민을 적합한 산과 반응시켜 생리학상 허용되는 이온성 화합물을 제공함으로써 얻을 수 있다. 또한, 카르복실산의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘) 염이 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 제약 조성물로 제제화되고, 포유동물 숙주, 예컨대 인간 환자에게 다양한 형태로 투여된다. 형태는 선택된 투여 경로, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여, 정맥내, 근육내, 국소 또는 피하 경로에 특이적으로 조정될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 불활성 희석제 또는 동화가능한, 먹을 수 있는 담체와 조합으로 전신 투여될 수 있다. 활성제의 용해도는 시클로덱스트린, 예컨대 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린의 사용에 의해 증가될 수 있다. 경구 투여를 위해, 화합물은 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐 내에 담기거나, 정제로 압축되거나, 환자 식이의 음식에 직접 포함될 수 있다. 화합물은 또한 하나 이상의 부형제와 조합되고, 섭취가능 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 대개 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유한다. 조성물 및 제제의 백분율은 다양할 수 있고, 편리하게는 제시된 단위 투여 형태의 중량의 약 1% 내지 약 60%, 또는 약 2% 내지 약 25%일 수 있다. 상기 치료상 유용한 조성물 내의 활성 화합물의 양은 효과적인 투여량 수준이 얻어질 수 있도록 하는 양이다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 다음 중에서 하나 이상을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘. 감미제, 예컨대 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파르탐; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일(oil of wintergreen), 또는 체리 향미제가 첨가될 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐일 때, 이것은 상기 유형의 물질 이외에, 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 또는 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 달리 변경하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 쉘락(shellac) 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 향미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 향을 함유할 수 있다. 임의의 단위 투여 형태를 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 사용된 양에서 제약상 허용되고 실질적으로 비-독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 지속 방출 제제 및 장치 내에 포함될 수 있다.
활성 화합물은 주입 또는 주사에 의해 정맥내로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 그의 염의 용액은 임의로 비독성 계면활성제와 혼합된 물 내에 제조될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 또는 이들의 혼합물 내에, 또는 제약상 허용되는 오일 내에 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에서, 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.
주사 또는 주입에 적합한 제약 투여 형태는 멸균 수용액, 분산액, 또는 임의로 리포솜 내에 캡슐화된, 멸균 주사가능 또는 주입가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합한 활성 성분을 포함하는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 최종 투여 형태는 멸균 유체로서, 제조 및 저장 조건 하에 안정하여야 한다. 액체 담체 또는 비히클은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산액 매질일 수 있다. 적합한 유동성은 예를 들어 리포솜의 형성에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티오메르살 등에 의해 일어날 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어 당, 완충제, 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능 조성물의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및/또는 젤라틴에 의해 유도될 수 있다.
멸균 주사가능 용액은 요구되는 양의 활성 화합물을, 요구되는 경우에 상기 나열된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 내에 포함시킨 후, 임의로 필터 멸균함으로써 제조할 수 있다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 사전에 멸균-여과된 용액 내에 존재하는 활성 성분 + 임의의 추가의 요구되는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 유용한 투여량은 그들의 시험관내 활성, 및 동물 모델 내에서 생체내 활성을 비교함으로써 결정할 수 있다. 마우스, 및 다른 동물의 효과적인 투여량을 인간에게 외삽하는 방법은 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,938,949 (보치(Borch) 등) 참조). 치료에 사용하기 위해 필요한 화합물 또는 그의 활성 염 또는 유도체의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염뿐만 아니라, 또한 투여 경로, 치료되는 병태의 특성, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 변할 것이고, 최종적으로 담당 내과의 또는 임상의의 판단에 따라 결정될 것이다.
화합물의 조합물은 예를 들어 단위 투여 형태당 100 내지 5,000 mg/m2, 300 내지 4,000 mg/m2, 370 내지 3,700 mg/m2, 50 내지 750 mg/m2, 또는 750 내지 4,000 mg/m2의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 편리하게 투여될 수 있다. 또한, 각각의 화합물은 개별적으로 또는 조합되어, 약 1 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 100 mg/kg, 또는 약 150 mg/kg, 또는 상기 언급된 값의 임의의 하나 내지 상기 언급된 값의 임의의 다른 하나의 범위로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 단독으로 또는 조합으로, 약 1 μmol/L 내지 약 25 μmol/L, 또는 약 10 μmol/L, 또는 약 15 μmol/L의 약물의 항정 상태 혈장 농도를 제공하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 약 10 nM 내지 약 100 μM의 효과적인 농도로 화합물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 효과적인 농도는 약 200 nM 내지 약 50 μM, 약 500 nM 내지 약 40 μM, 약 750 nM 내지 약 25 μM, 약 1 μM 내지 약 20 μM, 또는 약 1 μM 내지 약 10 μM이다. 또 다른 실시양태에서, 효과적인 농도는 직접 프로카스파제 활성화 검정에서, 세포 아폽토시스 촉진 검정에서, 또는 동물 임상 치료 평가에서 50% 활성 농도와 같은 값으로 간주된다. 한 실시양태에서, 상기 값은 약 200 μM 미만이다. 또 다른 실시양태에서, 값은 약 10 μM 미만, 약 10 nM 초과이다. 요구되는 용량은 편리하게는 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로 투여되는 분할 용량으로서, 예를 들어 1일 2, 3, 4회 또는 그 초과의 하위-용량으로서 제공될 수 있다. 하위-용량 자체는 예를 들어 많은 추가로 별개의 느슨하게 이격된 투여로 나누어질 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 효과적인 항-종양제이고, 임의의 단일 작용제의 투여에 비해 더 큰 효력 및/또는 감소된 독성을 가질 수 있다. 본 발명은 암이 있는 포유동물에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 치료 방법을 제공한다. 포유동물은 영장류, 인간, 설치류, 개, 고양이, 소, 양, 말, 돼지, 염소, 소 등을 포함한다. 암은 임의의 다양한 유형의 악성 신생물, 예를 들어 본원에 기재된 다른 것 중에서 결장암, 유방암, 흑색종 및 백혈병을 의미하고, 일반적으로 바람직하지 않은 세포 증식, 예를 들어 비조절된 성장, 분화의 결여, 국소 조직 침습, 및 전이를 특징으로 한다.
암을 치료하는 본 발명의 화합물의 능력은 당업계에 잘 알려진 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 치료 프로토콜의 설계, 독성 평가, 데이터 분석, 종양 세포 사멸의 정량, 및 이식가능 종양 스크린의 사용의 생물학적 유의성이 공지되어 있다. 또한, 암을 치료하는 화합물의 능력은 상기에서 및 본원에 인용된 인용문 및 특허 문헌에 설명된 검정을 이용하여 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 화합물의 전구약물 형태를 제공한다. 생체내에서 PAC-1 또는 TMZ로 전환될 임의의 화합물은 전구약물이다. 전구약물을 형성하는 많은 방법이 당업계에 공지되어 있다. 전구약물 및 이를 제조하는 방법의 예는 특히 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)], [Methods in Enzymology, Vol. 42, at pp. 309-396, edited by K. Widder, et. al. (Academic Press, 1985)]; [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard, at pp. 113-191, 1991]; [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1-38 (1992)]; [H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988)]; 및 [Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392)]에서 볼 수 있다.
추가로, 일부 실시양태에서, PAC-1은 PAC-1 유도체 또는 다른 억제제, 예컨대 미국 특허 번호 7,632,972 (허겐로더 등), 미국 특허 공개 번호 2012/0040995 (허겐로더 등) 및 2007/0049602 (허겐로더 등), 및 미국 특허 출원 번호 12/597,287 (허겐로더 등)에 기재된 화합물로 교체될 수 있다. 본 개시내용과 조합하여 사용될 수 있는 암 요법에 유용한 화합물, 방법, 및 기술은 상기 언급된 문헌, 및 미국 특허 번호 6,303,329 (헤인릭슨(Heinrikson) 등), 6,403,765 (알넴리(Alnemri)), 6,878,743 (충(Choong) 등), 및 7,041,784 (왕(Wang) 등.), 및 미국 특허 공개 번호 2004/0180828 (쉬(Shi))에 기재되어 있다. 시험을 수행하고 암 세포주를 평가하기 위한 방법은 문헌 [Putt et al., Nature Chemical Biology 2006, 2(10), 543-550]; [Peterson et al., J. Mol. Biol. 2009, 388, 144-158]; 및 [Peterson et al., Cancer Res. 2010, 70(18), 7232-7241]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
하기 실시예는 상기 발명을 예시하기 위한 것으로서, 그 범위를 축소하기 위한 것으로 해석되지 않아야 한다. 당업자는 실시예가 본 발명이 실행될 수 있는 많은 다른 방식을 제시함을 쉽게 알 것이다. 본 발명의 범위 내에 계속 포함되는 많은 변이 및 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
실시예
실시예 1. 9L 래트 신경교종에서 테모졸로미드 (TMZ)와 조합된 PAC-1의 생체내 효능
9L 신경교육종을 F344 래트의 옆구리 내의 고형 피하 종괴로서 유지하였다. 두개내 이식을 위해, 9L 신경교육종 종양을 보유 동물로부터 수술에 의해 절제하고, 이식시에 1 mm3 조각으로 절편화하였다. 이들 1 mm3 종양 조각을 이전에 설명된 바와 같이 32마리의 F344 래트에 두개 내로 이식하였다 (문헌 [Joshi et al., Evaluation of tyrosine kinase inhibitor combinations for glioblastoma therapy. PLoS One (2012) 7: e44372]; [Gallia et al., Inhibition of Akt inhibits growth of glioblastoma and glioblastoma stem-like cells. Mol. Cancer Ther. (2009) 8: 386-393]).
동물을 다음 4개의 실험군 (군당 8마리)으로 나누었다: (1) 대조군, (2) PAC-1 단독, (3) TMZ 단독, 및 (4) PAC-1 + TMZ. 대조군 동물에게는 물만 공급하였다. PAC-1 단독 및 PAC-1 + TMZ의 동물의 2개의 군에게는 제0일에 시작하여 이식 6시간 후까지 물에 현탁된 PAC-1을 경구 위관영양으로 공급하였다. PAC-1은 제0일로부터 제4일까지 5일 동안만 투여하였다. TMZ 단독 및 PAC-1 + TMZ 군으로부터의 동물에게 물 내의 5 용량의 TMZ를 제5일로부터 제9일까지 경구로 투여하였다. 이후에 실험 동물에게 임의의 치료를 실시하지 않았고, 총 생존에 대해 평가하였다. PAC-1 + TMZ 조합물 처리한 동물은 TMZ 단독 (중앙 생존 = 20일) 또는 비처리 대조군 동물 (중앙 생존 = 20일)에 비해 유의하게 증가한 생존 (중앙 생존 = 28일)을 보였다 (도 1).
실시예 2. 제약 투여 형태
다음 제제는 본원에 기재된 조합 화합물 (예를 들어, PAC-1 및 TMZ), 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (이하에서 '화합물 X'로 칭함)의 치료적 또는 예방적 투여를 위해 사용될 수 있는 대표적인 제약 투여 형태를 예시한다:
(i) 정제 1
mg/정제
'화합물 X' 200.0
락토스 77.5
포비돈 15.0
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
미세결정질 셀룰로스 92.5
스테아르산마그네슘 3.0
400.0
(ii) 정제 2
mg/정제
'화합물 X' 120.0
미세결정질 셀룰로스 410.0
전분 50.0
나트륨 전분 글리콜레이트 15.0
스테아르산마그네슘 5.0
600.0
(iii) 캡슐
mg/캡슐
'화합물 X' 110.0
콜로이드성 이산화규소 1.5
락토스 465.5
예비젤라틴화 전분 120.0
스테아르산마그네슘 3.0
700.0
(iv) 주사제 1 (1 mg/mL)
mg/mL
'화합물 X' 1.0
이염기성 인산나트륨 12.0
일염기성 인산나트륨 0.7
염화나트륨 4.5
1.0 N 수산화나트륨 용액 충분량
(7.0-7.5로 pH 조정)
주사용수 1 mL로 만들기 위한 충분량
(v) 주사제 2 (10 mg/mL)
mg/mL
'화합물 X' 10.0
일염기성 인산나트륨 0.3
이염기성 인산나트륨 1.1
폴리에틸렌 글리콜 400 200.0
0.1 N 수산화나트륨 용액 충분량
(7.0-7.5로 pH 조정)
주사용수 1 mL로 만들기 위한 충분량
(vi) 에어로졸
mg/캔
'화합물 X' 20
올레산 10
트리클로로모노플루오로메탄 5,000
디클로로디플루오로메탄 10,000
디클로로테트라플루오로에탄 5,000
상기 제제는 제약업계에 공지된 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 상기 제약 조성물은 활성 성분 '화합물 X'의 상이한 양 및 유형을 수용하기 위해 공지된 제약 기술에 따라 변화될 수 있음이 이해될 것이다. 에어로졸 제제 (vi)은 표준 계량 투여 에어로졸 분배기와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 특정 성분 및 비율은 예시를 위해 제시된다. 성분은 적합한 동등물로 교체될 수 있고, 비율은 관심 있는 투여 형태의 요구되는 특성에 따라 변할 수 있다.
구체적인 실시양태를 개시된 실시양태 및 실시예를 참조하여 설명하였지만, 상기 실시양태는 단지 예시적인 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 아래 청구항에서 규정되는 그의 보다 넓은 측면에서 본 발명으로부터 벗어나지 않는 변화 및 변형이 당업계의 통상적인 기술에 따라 실시될 수 있다.
모든 간행물, 특허, 및 특허 문헌은 마치 개별적으로 참조로 포함되는 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 본 개시내용과 모순되는 어떠한 제한도 그로부터 이해되지 않는다. 본 발명은 다양한 구체적이고 바람직한 실시양태 및 기술을 참조하여 설명하였다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위 내에 계속 포함되는 많은 변이 및 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.
Claims (22)
- (a) 하기 화학식 I의 화합물
<화학식 I>
;
(b) 하기 화합물 PAC-1
; 및
(c) 제약상 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체
를 포함하는 조성물. - 제1항에 있어서, 담체가 물 및 임의로 완충제, 시클로덱스트린 또는 이들의 조합물을 포함하는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 시클로덱스트린이 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린인 조성물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 농도가 약 100 μM 내지 약 1 mM인 조성물.
- 제1항에 있어서, PAC-1의 농도가 약 2 μM 내지 약 50 μM인 조성물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 농도가 약 250 μM 내지 약 750 μM이고, PAC-1의 농도가 약 5 μM 내지 약 30 μM인 조성물.
- 암 세포를 유효량의 제1항의 조성물과 접촉시켜 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 것을 포함하는, 암 세포의 성장 또는 증식을 억제하는 방법.
- 제7항에 있어서, 암 세포가 교모세포종 세포 또는 핍지교종 세포인 방법.
- 제7항에 있어서, 암 세포가 골육종 세포인 방법.
- 암 세포를 유효량의 하기 화학식 I의 화합물
<화학식 I>
; 및
유효량의 하기 화합물 PAC-1
과 접촉시켜 암 세포에서 아폽토시스(apoptosis)를 유도하는 것을 포함하는, 암 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법. - 제10항에 있어서, 접촉이 시험관내에서 이루어지는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 접촉이 생체내에서 이루어지는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 암 세포를 화학식 I의 화합물 및 PAC-1과 동시에 접촉시키는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 암 세포를 PAC-1과 접촉시키기 전에 암 세포를 화학식 I의 화합물과 접촉시키는 것인 방법.
- 제10항에 있어서, 암 세포를 화학식 I의 화합물과 접촉시키기 전에 암 세포를 PAC-1과 접촉시키는 것인 방법.
- 암 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 하기 화학식 I의 화합물
<화학식 I>
; 및
유효량의 하기 화합물 PAC-1
을 동시에 또는 순차적으로 투여하여 암을 치료하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법. - 제16항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화합물 PAC-1을 동시에 투여하는 것인 방법.
- 제16항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화합물 PAC-1을 순차적으로 투여하는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 화합물 PAC-1보다 먼저 투여하는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 화합물 PAC-1보다 나중에 투여하는 것인 방법.
- 암 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
- 제21항에 있어서, 암이 교모세포종, 핍지교종 또는 골육종인 용도.
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