KR20140142264A - 방법 및 장치 - Google Patents

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매튜 그린
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Abstract

공명 어쿠스틱 블렌더 내에서 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는, 폐 투여용 약학적 조성물의 제조 방법이 개시된다. 본 발명은 또한 상기 방법에 의하여 제조되는 흡입용 조성물에 관한 것이다.

Description

방법 및 장치{METHOD AND APPARATUS}
본 발명은 일반적으로 혼합, 특히 분말 혼합을 위한 어쿠스틱 믹서 분야에 관한 것이다. 상기 장치는 특히 세라믹, 프로펠런트, 화학물질, 음식물 및 음료 또는 화장품 산업에 사용되는 분말을 효율적으로 블렌딩하는데 적합하다. 보다 구체적으로, 본 발명은 약학, 특히 흡입 분야에 관한 것이다.
흡입은 폐 자체에 국부적으로 작용하도록 고안되는 약물뿐 아니라 전신 작용 약물의 전달을 위한 매우 매력적이고 신속하고 환자-친화적인 경로이다. 이는 예측가능하고 재생가능한 방식으로 폐에 약물을 전달하기 위한 기술 개발에 특히 바람직하고 유리하다.
흡입을 유용한 약물 전달 경로로 만드는 주요한 특징은: 신속한 개시 속도; 비침습 전신 경로에 대한 개선된 환자 허용 및 순응; 부작용 감소; 제품 수명 연장; 개선된 전달 일관성; 더 높은 투여량, 더 큰 효율성 및 표적화의 정확성을 포함하는 새로운 형태의 치료법에 접근; 및 폐 질환 치료에 사용되는 것들과 같은, 국부 투여 약물에 대한 작용 부위의 직접적인 표적화이다.
그러나, 성공적인 건조 불말 및 건조 분말식 흡입기 (DPI) 또는 가압 정량 흡입기 (pMDI) 제품을 지지하는 분말 기술이 이러한 경로의 투여에 성공하고 중요한 제품 기회를 활용하고자 하는 자들에게 큰 기술적 장애물로서 남아 있다. 임의의 적합한 제제는 분말의 제조 및 계량을 허용하고, 신뢰성있고 예측가능한 재현탁 및 유동화를 제공하고, 분배 장치 내에 과도한 분말 보유를 피하는 특성을 가져야 한다. 재현탁 및 유동화를 얻는 한가지 방식은 DPIs 또는 pMDIs 내에 사용될 제제의 혼합 또는 블렌딩을 수반한다.
분말의 혼합 또는 블렌딩은 교반을 수반하며, 이는 불균질 또는 균질 입자의 분포를 초래하여 최종 제제를 형성한다. 혼합 과정은 담체 입자 위에 약물 입자와 같은 입자의 균일한 분포를 실행하기 위하여 요구된다.
전통적으로, 혼합은 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 첫번째로, 유체 혼합물 내에 침지되는 샤프트 장착형 임펠러를 회전시킴에 의하여, 두번째로, 유체 혼합물을 용기 내에 텀블링함에 의하여, 또는 마지막으로 유체 혼합물을 진동시킴에 의하여. 혼합은 연속적 또는 간헐적일 수 있다.
텀블러 및 튜브 블렌더와 같은 장치는 산업에서 잘 사용되어 종종 연장된 블렌딩 시간 후 블렌드 균질성을 달성한다. 불행하게도, 이들 블렌드의 분리가 특히 연이은 블렌드 조작 또는 전달 중에 쉽게 일어날 수 있다. 분리의 부정적 효과는 불균질한 입자 크기 또는 약물 분포, 감소된 유동성, 블렌드 색상, 맛 또는 외관 변화뿐 아니라 감소된 성능을 포함할 수 있다. 분리는 입자가 그들의 크기, 형태 또는 밀도 차이로 인하여 분리될 때 특히 만연한다. 전통적인 블렌딩 절차, 특히 임펠러 블렌딩 과정에 대한 추가적인 비난은 상당 비율의 블렌드가 내표면으로 손실된다는 점이다. 이는 고비용의 약물을 함유하는 블렌드에 특히 불리하다. 전통적 임펠러 절차는 또한 블렌드 내에 열을 발생시키며, 이는 블렌드 특성에 불리한 영향을 미칠 수 있다.
임펠러 블렌딩 공정과 대조적으로, 전통적인 진동 믹서는 균질한 블렌드를 생성하는 이동부를 함유하지 않는다. 진동기는 수년간 콘크리트 혼합물 및 분말의 스크리닝 및 압축, 토양 및 아스팔트의 탬핑, 몰드 및 캐스팅의 셰이크 아웃, 분말의 크러싱, 밀링 및 혼합을 포함하는, 많은 상이한 용도들을 위하여 잘 알려져 왔다. 그러한 기계는 건설업, 건축 자재의 제조, 원료 공정, 광업, 야금, 기계공학, 주조관련 용도, 세라믹 및 분말 제조, 음식물 산업, 약학 및 화학물질을 포함하는 복수의 분야에서 추가적인 용도를 가진다.
상기 언급한 모든 공정을 통하여, 진폭 및 진동수가 중요한 변수이다. 때때로, 관련된 메커니즘의 손상을 피하기 위하여, 믹서의 자연 공명 진동수에서 블렌드를 혼합하는 것을 피해야 하는 것으로 이해된다.
포뮬레이터가 경험하는 주요한 문제점은 균질한 블렌드를 생성하는데는 종종 시간이 걸린다는 것이다. 이는 저조한 블렌드 균질성 및 원치 않는 구성 부분의 가열과 같은 문제점과 종종 관련된다. 제제의 과도한 공정은 블렌드 분산을 변화시켜 원치 않는 배치간 변화를 초래할 수 있으므로 포뮬레이터는 섬세한 밸런스에 직면한다. 역으로, 불충분한 공정은 전통적인 블렌드 균질성 시험에 의하여 감지될 수 없는 API "핫스팟"의 생성을 초래할 수 있다. 이는 균질한 블렌드가 적합한 제제의 선결조건일 뿐 아니라, 치료 투여량을 환자에 전달하기 위하여 담체로부터 활성 성분의 분리가 특정 시간에 일어나야 하는 흡입 분야에서 더욱 복잡하다. 균질한 블렌드는 전통적인 기계를 사용하여 달성될 수 있으나, 이는 종종, 예를 들어 열, 스태틱 또는 원치 않는 입자의 밀링과 같은 분말의 바람직하기 않은 효과를 부여하는 신속한 회전 속도로 고에너지 블렌딩 및 믹싱 절차를 수반한다.
요약하면, 종래 기술은 흡입에 적합한 제제의 제조에 적합한 시스템을 교시하고 있지 않다. 약학적 제제 내에 손상되기 쉬운 약물 및 부형제 물질의 물리적 구조를 유지하면서 변화될 수 있는 방식으로 균일하게 입자를 혼합하는 신속한 방법이 요구된다.
발명의 개요
상기 문제점의 관점에서, 본원은 유리한 블렌드 균질성 및 에어로졸 성능을 가지는 분말의 혼합물 위한 공명 어쿠스틱 믹서의 용도를 교시한다.
본 발명의 목적은, 예를 들어, 복수의 유체의 친밀한 가공 방법을 제공하는 것이다. 이러한 유체는 액체-액체, 고체-고체, 액체-고체 또는 2 이상의 유체상들을 포함할 수 있다. 한가지 적용은 고체, 특히 미세 입자의 혼합 및 분산이다. 다른 적용은 화학적 및 약학적 용도를 위한 에멀젼의 제조, 물리적 및 화학적 반응, 예를 들어 효소 공정과 같은 생물학적 반응의 가속화, 및 유체 내 미립자 현탁을 포함한다. 상기 언급되는 유체는 혼입된 고체 입자를 포함하거나 하지 않을 수 있다. 한가지 적용은 유체, 예를 들어 고체, 특히 미세 고체 입자의 혼합 및 분산이다.
본 발명은 광범위한 용도에서 혼합에 대한 미세한 조절을 제공하는 물질의 혼합 방법을 제공한다. 상기 용도의 범위는 벤치 스케일 제제 (450g 이하)에서 약제의 대규모 제조 (420kg)에 이른다. 일 구현예에서, 본 발명은 혼합 공정의 조절을 허용하도록 적응되는, 전자적으로 조절가능한 모터 또는 모터들에 의하여 구동되는 진동 믹서를 제공한다.
본 발명의 다른 구현예는 선택된 진동수, 진폭 또는 가속에 의하여 혼합을 촉진시키는 방법이다. 본 발명의 다른 구현예는 제제 블렌드를 통하여 균일한 방식으로 미세 입자를 분산시키는 것이다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 복수의 입자를 포함하고, 상기 혼합 단계는 상기 조성물을 약 15 Hz 내지 약 1,000 Hz 사이의 진동수 및 약 0.01 mm 내지 약 50 mm 사이의 진폭의 진동 환경에 노출시킴으로써 상기 조성물의 미세혼합을 달성하는 단계를 추가로 포함한다.
높은 수준의 혼합 균일성을 달성할 수 있는 반응기 용량에 어쿠스틱 에너지를 적용하기 위한 시스템 및 방법이 개시된다. 달성되는 "미세혼합" 및 본원에 개시되는 진동수 범위, 변위 범위 및 가속 범위를 조합한 효과는 허용가능한 블렌드 균일성 및 개선된 물리적 특성, 예를 들어 에어로졸 성능 및/또는 안정성을 나타내는 구성 부품들에 의하여 정의되는, 매우 고품질의 블렌드를 생산한다. 이는 섬세한 담체 시스템을 제조할 때 특히 주목할만하다.
본원에 개시되는 방법은 본원에 개시되는 시스템 및 단일 매스 진동기, 이중 매스 진동기, 및 압전 및 자기변형 트랜스듀서를 이용하여 실행될 수 있다.
일부 구현예는 특정한 특징들을 포함하는 것으로 기재되나, 출원인(들)은 본원에 개시된 임의의 특징들을 함께 사용하거나 본 발명의 임의의 구현예의 임의의 다른 특징과 조합하여 사용할 수 있음을 분명히 고려한다. 또한, 본 발명의 임의의 구현예로부터 임의의 특징을 배제할 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명은, 일 측면에서, 약학적으로 활성인 물질 입자들을 부형제 물질 입자의 존재 하에 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는, 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
활성 약학 성분 (API)으로도 언급되는 약학적으로 활성인 물질은 생물학적으로 활성인 약학적 조성물 내 물질이다. API와 부형제 간의 구별은 약학적 참조 문헌을 참조함으로써 결정될 수 있다. 또한, 흡입식 API는 D10≤6μ㎛, D50≤7μ㎛, D90≤10μ㎛인 입자 크기 분포를 가져야 한다.
이론에 구애됨이 없이, 본 발명에 따른 어쿠스틱 블렌딩 방법은 어쿠스틱 혼합 방법에 의하여 물질의 균질한 혼합을 제공한다. 상기 제제는 상기 제제 내 입자들의 공명을 야기하는 진폭 및 진동수에서 진동된다. 제제에 집중되면, 상기 어쿠스틱 에너지는 별개로는 상대적으로 중요하지 않은 입자 역학 에너지로 전환된다. 상기 어쿠스틱 에너지가 입자 집단에 집중되면, 에너지 공급된 입자들의 포켓이 주변 입자들과 신속히 혼합된다. 이러한 공명은 블렌드 내 거시적 및 현미경적 기류를 야기하여 균일한 혼합을 가능케 한다. 어쿠스틱 블렌더를 이용한 혼합은 따라서 임펠러, 블레이드, 로터, 패들 또는 용기 회전없이 신속히 달성된다. 상기 약학적 조성물의 균질한 혼합은 약 5% 미만인 변동 계수 백분율에 의하여 결정될 수 있다.
유사하게, 현탁액 또는 2-상 액체 제제에 상기 액체 제제의 공명을 야기하는 진폭 및 진동수에서 진동이 가하여진다. 액체 제제에 집중되면, 어쿠스틱 에너지는 액체 표면에 영향을 미쳐 이들이 잔물결을 이루도록 한다. 에너지가 증가할수록, 잔물결은 액체 표면에 돌출 또는 함입이 일어날 때까지 커진다. 결국, 이러한 돌출은 광대하여 액체 제제로부터 완전히 이탈되어 다른 액상와 결합함으로써 새로운 액체-액체 표면을 형성하고, 상기 과정은 뚜렷한 액체-액체 표면이 더 이상 존재하지 않으나 거시적 수준에서 "2-상" 액체 제제가 외관상 균일하여질 때까지 반복된다. 따라서, 혼합은 임펠러, 블레이드, 로터 또는 패들을 사용하지 않고 신속하게 달성된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 일 구현예는 2 이상의 고체의 어쿠스틱 혼합을 촉진시키는 것이다. 본 발명의 다른 구현예는 하나 이상의 고체 및 하나 이상의 기체의 어쿠스틱 혼합을 촉진시키는 것이다. 본 발명의 다른 구현예는 하나 이상이 고체와 하나 이상의 액체 입자들의 어쿠스틱 혼합을 촉진시키는 것이다. 본 발명의 추가적인 구현예는 하나 이상의 고체와 하나 이상의 액체 입자들과 하나 이상의 기체의 어쿠스틱 혼합을 촉진시키는 것이다.
그램 (g) 내지 킬로그램 (kg)의 약학적 조성물의 혼합이 모든 구현예에서 고려된다. 밀리그램 (mg), 나노그램 (ng) 및 더 적은 양의 약학적 조성물의 혼합은 실행불가능하며, 따라서 용기벽에 구성성분의 손실로 인하여 적합하지 않다. 마찬가지로, 몇톤의 약학적 조성물의 혼합 또한 균질한 블렌드를 통상적으로 얻는 것과 관련되는 어려움으로 인하여 실행불가능하다. 블렌드 균질성은 폐 약물 전달 분야에서 특히 중요하다.
미세혼합이 달성되도록 어쿠스틱 에너지를 첨가함으로써 고체들이 혼합된다. 약 15 Hz 내지 약 1,000 Hz의 진동수 및 약 0.01 mm 내지 약 50 mm 사이의 진폭에서 작동하는 진동 환경이 고체 혼합에 요구되는 어쿠스틱 에너지를 제공한다. 고체의 크기는 나노크기 내지 더 큰 입자, 예를 들어 마이크로미터일 수 있다. 입자에 제공되는 어쿠스틱 에너지는 상기 제제에 직접 작용하여 혼합을 생산한다. 다른 공정들은 프로펠러와 같은 성분을 사용하여 소용돌이를 통하여 유체 이동을 생산한 다음 상기 매질을 혼합한다. 이러한 소용돌이는 매질에 의하여 적셔지고, 따라서 혼합은 이를 형성하는 성분, 예를 들어 블레이드, 로터 또는 패들 근처에 국한된다. 전체 혼합 용기 용량에 동시에 에너지가 가하여지므로, 매질에 공급되는 어쿠스틱 에너지는 상기 언급한 바와 같이 국부화되지 않는다.
어쿠스틱 블렌더를 작동시키기 위한 특정 진동수 범위는 약 5 Hz 내지 약 1,000 Hz, 바람직하게 15 Hz 내지 약 1,000 Hz, 더 바람직하게 20 Hz 내지 약 800 Hz, 더 바람직하게 30 Hz 내지 700 Hz, 더 바람직하게 40 Hz 내지 600 Hz, 더 바람직하게 50 Hz 내지 500 Hz, 더 바람직하게 55 Hz 내지 400 Hz, 더 바람직하게 60 Hz 내지 300 Hz, 더 바람직하게 60 Hz 내지 200 Hz, 더 바람직하게 60 Hz 내지 100 Hz, 더 바람직하게 60 Hz 내지 80 Hz, 더 바람직하게 60 Hz 내지 75 Hz, 가장 바람직하게 약 60 내지 61 Hz을 포함한다. 공명 진동수의 선택은 이에 따라 가속도, 진폭 및 강도가 변동될 수 있으므로, 가장 중요한 기준이다. 이하 실시예 10에 예시되는 바와 같은 더 적은 에너지 변수의 선택은 이하 실시예 15에 예시하는 바와 같이 더 큰 에너지 변수의 선택 또는 어쿠스틱 블렌딩의 연장된 지속을 필요로 할 것이다.
어쿠스틱 블렌더를 작동시키기 위한 특정 시간 범위는 적어도 10초, 적어도 30초, 적어도 1 분, 적어도 2 분 동안, 적어도 3 분 동안, 적어도 4 분 동안, 적어도 5 분 동안, 적어도 6 분 동안, 적어도 7 분 동안, 적어도 8 분 동안, 적어도 9 분 동안, 적어도 10 분 동안, 적어도 11 분 동안, 적어도 12 분 동안, 적어도 13 분 동안, 적어도 14 분 동안, 적어도 15 분 동안, 적어도 16 분 동안, 적어도 17 분 동안, 적어도 18 분 동안, 적어도 19 분 동안, 적어도 20 분 동안, 적어도 21 분 동안, 적어도 22 분 동안, 적어도 23 분 동안, 적어도 24 분 동안, 적어도 25 분 동안, 적어도 26 분 동안, 적어도 27 분 동안, 적어도 28 분 동안, 적어도 29 분 동안 또는 60 분 이하 동안, 또는 30분 이하 동안을 포함한다. 의심의 여지가 없도록, 균질한 블렌드가 실시예 4에서 입증되는 바와 같이 10 초에서 달성되나 이는 약 5% 보다 큰 변동계수 백분율에 의하여 결정되는 바와 같이 통상적으로는 달성가능하지 않으므로, 30 초 미만의 블렌딩 기간은 덜 바람직하다. 본원에 기새되는 특정 시간 기간은 공명이 약학적 조성물에 부여되는 기간을 의미한다. 예를 들어 약학적 조성물의 함량 균일성이 확립되는 동안 공명 블렌딩이 중단될 수 있다. 함량 균일성 평가가 완료되면, 공명 블렌딩이 재개될 수 있다. 약학적 조성물 또는 그 구성 부분의 공명 블렌딩의 총 지속 기간은 본원에 개시되는 특정 시간 기간인 것으로 이해될 것이다. 일단 5% 미만의 변동 계수를 달성되면 어쿠스틱 블렌딩이 중단되어야 하거나, 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만 또는 1% 미만의 변동 계수가 바람직한 경우 면밀히 모니터링되어야 한다. 지나치게 오랫동안 지나치게 많은 어쿠스틱 에너지를 부여하고 약 5% 보다 큰 변동 계수 백분율에 의하여 결정되는 블렌드가 균질하지 않은 (재분리로 인하여) 제제를 생산할 수가 있다. 어쿠스틱 블렌딩 동안 블렌드의 함량 균일성의 면밀한 모니터링은 이러한 것이 (즉 CV >5%) 일어나지 않음을 보증할 것이다.
일 구현예에서, 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 부형제 물질과 함께 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 어쿠스틱 진동수 작동 범위는 적어도 2 분의 기간 동안 5 Hz 내지 약 1,000 Hz인 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다. 바람직하게, 부형제 물질은 락토오스를 포함한다.
일 구현예에서, 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 부형제 물질과 함께 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 어쿠스틱 진동수 작동 범위는 5% 미만의 변동 계수가 달성될 때까지 적어도 2 분의 기간 동안 5 Hz 내지 약 1,000 Hz인 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다. 바람직하게, 부형제 물질은 락토오스를 포함한다.
일 구현예에서, 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 부형제 물질 및 첨가제 물질과 함께 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 어쿠스틱 진동수 작동 범위는 적어도 2 분의 기간 동안 5 Hz 내지 약 1,000 Hz인 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다. 바람직하게, 부형제 물질은 락토오스를 포함한다.
일 구현예에서, 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 부형제 물질 및 첨가제 물질과 함께 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 어쿠스틱 진동수 작동 범위는 5% 미만의 변동 계수가 달성될 때까지 적어도 2 분의 기간 동안 5 Hz 내지 약 1,000 Hz인 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다. 바람직하게, 부형제 물질은 락토오스를 포함한다.
일 구현예에서, 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 부형제 물질 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 어쿠스틱 진동수 작동 범위는 적어도 2 분의 기간 동안 5 Hz 내지 약 1,000 Hz인 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다. 바람직하게, 부형제 물질은 락토오스를 포함한다.
일 구현예에서, 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 부형제 물질 및 마그네슘 스테아레이트과 함께 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 어쿠스틱 진동수 작동 범위는 5% 미만의 변동 계수가 달성될 때까지 적어도 2 분의 기간 동안 5 Hz 내지 약 1,000 Hz인 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다. 바람직하게, 부형제 물질은 락토오스를 포함한다.
일 구현예에서, 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 부형제 물질 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 어쿠스틱 진동수 작동 범위는 적어도 2 분의 기간 동안 약 30 Hz 내지 75 Hz인 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다. 바람직하게, 부형제 물질은 락토오스를 포함한다.
일 구현예에서, 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 부형제 물질 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 어쿠스틱 진동수 작동 범위는 5% 미만의 변동 계수가 달성될 때까지 적어도 2 분의 기간 동안 약 30 Hz 내지 75 Hz인 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다. 바람직하게, 부형제 물질은 락토오스를 포함한다.
일 구현예에서, 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 부형제 물질 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 어쿠스틱 진동수 작동 범위는 적어도 2 분의 기간 동안 약 60 Hz 내지 75 Hz인 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다. 바람직하게, 부형제 물질은 락토오스를 포함한다.
일 구현예에서, 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 부형제 물질 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 어쿠스틱 진동수 작동 범위는 5% 미만의 변동 계수가 달성될 때까지 적어도 2 분의 기간 동안 약 60 Hz 내지 75 Hz인 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다. 바람직하게, 부형제 물질은 락토오스를 포함한다.
일 구현예에서, 고체의 액체 내 혼입이 상기 고체 및 액체를 0.01 mm 내지 약 50 mm 사이의 진폭으로 약 15 Hz 내지 약 1,000 Hz 사이의 진동수에서 상기 조합을 진동시키도록 작동하는 진동 환경에 노출시킴으로써 증진된다. 혼입은 이론적 최대치에 접근할 정도로 완전할 수 있다. 유체 및 고체를 진동 환경 내에 배치시키고 그 결과 어쿠스틱 에너지를 매질에 제공함으로써, 혼합물을 유동화하는 효과가 얻어진다. 상기 공정에서, 생성물을 거시적 혼합하는 동안 용기를 통하여 미세혼합이 달성된다. 완전하고 철저한 혼합이 이전에 달성불가능했던 고체 로딩으로 어쿠스틱 에너지를 이용하여 달성된다.
본 발명의 일 구현예는 2 이상의 액체, 예를 들어 2 이상의 혼화성 액체 (예를 들어, linctus), 또는 예를 들어 2 이상의 비혼화성 액체 (에멀젼 또는 크림)의 어쿠스틱 혼합을 촉진시키는 것이다. 본 발명의 다른 구현예는 하나 이상의 액체 및 하나 이상의 기체의 어쿠스틱 혼합을 촉진시키는 것이다. 본 발명의 다른 구현예는 하나 이상의 액체와 하나 이상의 고체 입자들의 어쿠스틱 혼합을 촉진시키는 것이다. 본 발명의 추가적인 구현예는 하나 이상의 액체와 하나 이상의 고체 입자들 및 하나 이상의 기체의 어쿠스틱 혼합을 촉진시키는 것이다.
복수의 액체를 포함하는 조성물이 상기 조성물을 약 0.01 mm 내지 약 50 mm의 진폭으로 약 15 Hz 내지 약 1,000 Hz 사이의 진동수에서 진동시키는 진동 환경에 노출될 때 액체 대 액체 혼합이 증진된다. 이러한 조건에 가하여지면 혼화성이 아닌 액체들이 쉽게 혼합된다. 혼합을 방지하는 정상적인 경계층들이 파괴되고, 액체들은 서로 내에 자유롭고 균일하게 분포된다. 마이크로미터 내지 100 마이크로미터 액적을 생성하는 미세혼합이 이러한 진동 환경에서 달성된다. 액적 크기 및 분포의 균일성이 이러한 진동 과정에 의하여 증진되어 더 큰 물질 전달을 달성하나, 진동 교반이 제거될 때 혼합물은 쉽게 분리된다. 약 0.01 mm 내지 약 50 mm 사이의 진폭으로 약 15 Hz 내지 약 1,000 Hz 사이의 진동수로 공정을 튜닝하면 어쿠스틱 에너지의 유체 내로의 전달을 최적화한다. 이러한 에너지는 서로 충돌하여 한 액적으로부터 다른 액적으로 물질 전달에 영향을 미치는 액적의 균일한 분포 (전형적인 관련 공정으로 생성되는 것들보다 큰)를 생성한다. 어쿠스틱 에너지가 제거된 후, 액체는 용이하고 신속히 분리됨으로써, 에멀젼 형성없이 높은 물질 전달을 실행한다.
본 발명의 일 구현예는 2 이상의 페이스트 또는 현탁액의 어쿠스틱 혼합을 촉진시키는 것이다. 본 발명의 다른 구현예는 하나 이상의 페이스트 및 하나 이상의 기체의 어쿠스틱 혼합을 촉진시키는 것이다. 본 발명의 다른 구현예는 하나 잇이상의 페이스트와 하나 이상의 고체 입자의 어쿠스틱 혼합을 촉진시키는 것이다. 본 발명의 추가적인 구현예는 하나 이상의 페이스트와 하나 이상의 고체 입자와 하나 이상의 기체의 어쿠스틱 혼합을 촉진시키는 것이다. 단일 또는 복수 활성 약학적 성분 (APIs)을 포함하는 페이스트들의 어쿠스틱 혼합은 밀링 후 미분화된 생성물을 최종 제제 내로 첨가하기 전에 건조되는 것일 수 있다. 어쿠스틱 혼합의 분명한 이점은 1 cP 내지 1,000,000 cP 보다 큰 점도들이 효과적으로 혼합될 수 있다는 것이다.
상기 어쿠스틱 블렌더를 사용하여 상기한 바와 같은 에멀젼을 형성할 수 있으며, 이러한 장치는 분무 건조 시스템 또는 네뷸라이제이션 시스템에 쉽게 연결되어 분무 건조 입자를 생산할 수 있다. 일 구현예에서, 휘발성 물질이 활성 물질, 예를 들어 약학적으로 활성인 물질을 함유하는 제2 물질과 어쿠스틱 블렌딩된다. 분무 건조 과정 동안, 상기 휘발성 물질은 상기 활성 물질을 함유하는 액적 표면으로 이동한다. 분무 건조 공정 동안 휘발성 물질의 휘발후, 그 표면 상에 복수의 딤플 (골프공 유사) 또는 연결된 구멍 (골프 연습공 유사) 또는 이의 조합을 가지는 입자가 남겨진다. 상기 어쿠스틱 블렌더는 최종 제품 내 구멍 또는 딤플 크기에 영향을 미치는, 휘발성 물질의 크기를 최소화하는게 매우 효율적이다. 휘발성 물질은 당업자에게 공지되어 있으며, 분무 건조시 주의하여 선택, 사용 및 처리하는 것이 중요하다.
상기 어쿠스틱 블렌더를 사용하여 상기한 바와 같은 현탁액을 형성할 수 있으며, 이러한 장치는 분무 건조 시스템 또는 네뷸라이제이션 시스템에 쉽에 연결되어 분무 건조 입자를 생산할 수 있다. 휘발성 물질이 활성 물질, 예를 들어 약학적으로 활성인 물질을 함유하는 제2 물질과 어쿠스틱 블렌딩된다. 분무 건조 과정 동안, 상기 휘발성 물질은 상기 활성 물질을 함유하는 액적 표면으로 이동한다. 분무 건조 공정 동안 휘발성 물질의 휘발후, 그 표면 상에 복수의 딤플 (골프공 유사) 또는 연결된 구멍 (골프 연습공 유사) 또는 이의 조합을 가지는 입자가 남겨진다. 상기 어쿠스틱 블렌더는 최종 제품 내 구멍 또는 딤플 크기에 영향을 미치는, 휘발성 물질의 크기를 최소화하는게 매우 효율적이다. 휘발성 물질은 당업자에게 공지되어 있으며, 분무 건조시 주의하여 선택, 사용 및 처리하는 것이 중요하다.
일 구현예에서, 상기 어쿠스틱 블렌더를 사용하여 pMDI 내 사용하기 위한 상기 기재한 것들과 같은 현탁액을 형성할 수 있다.
대안적 구현예에서, 상기 어쿠스틱 믹서는 복수의 고정된 탈응집기, 예를 들어 탈응집 체임버 내 복수의 고정 체를 함유한다. 상기 체는 다양한 메쉬 크기, 예를 들어 63㎛, 90㎛, 125㎛, 150㎛, 212㎛ 등을 가질 수 있다. 대부분의 약학적 분말은 표준 체를 이용하여 신속히 체질될 수 있다; 그러나, 일부 약학적 분말은 비규칙적 형상 입자를 가지거나 응집성이며, 이는 메쉬 구멍을 막는 문제 입자로 인하여 메쉬-블라인딩을 야기할 수 있다. 어려운 분말, 전형적으로 175㎛ 이하의 크기를 가지는 입자들을 체질할 때, 스크린 블라인딩이 통상적인 문제이다. 문제를 일으키는 하나의 입자 또는 그 조합이 메쉬 구멍 위에 또는 그 안에 있고 머무를 때, 또는 입자들이 메쉬 와이어에 단순히 부착하여 구멍을 막을 때, 스크린 블라인딩이 일어난다. 스크린 블라인딩이 일어나면, 다음 스택에 떨어지는 입자 크기가 감소한다. 대안적으로 완전한 폐색의 경우, 입자가 이들 오프닝을 완전히 통과하는 것을 방지한다. 스크린 블라인딩이 일어나면, 유용한 스크리닝 면적이 감소되고, 따라서 체 성능이 저하된다. 분말이 이러한 구현예에 따라 혼합될 때, 상기 시브 스크린은 특정 입자 혼합을 막는 장벽으로서 작용하거나, 또는 상기 스크린은 탈응집 및 블렌딩 과정을 촉진시키는 작용을 한다.
다른 구현예에서, 체질되지 않은 락토오스를 어쿠스틱 믹서 내 시브 스크린 상부에 첨가할 수 있다. 약물 입자 및 첨가제는 시브 스크린 아래 있을 수 있고, 상기 과정은 1-단계 체질 및 블렌딩 과정을 가져온다. 스크린의 높이는 임의의 약물이 스크린에 의하여 받쳐지는 스크리닝되지 않은 락토오스 내로 들어가는 것을 막도록 조작될 수 있다.
대안적 구현예에서, 상기 어쿠스틱 믹서는 상기 어쿠스틱 믹서의 체임버 길이를 따라 공유된 벽을 가지는 복수의 구획을 가질 수 있다. 각각의 구획은 그 자체의 제제 구성 성분을 관련된 시브 스크린 크기로 유지하도록 설계된다. 예를 들어, 제1 구획은 그 전용 스크린 크기로 체질되지 않은 담체 입자를 함유할 수 있고, 제2 구획은 그 전용 스크린 크기로 체질되지 않은 부형제 입자를 함유할 수 있고, 제3 구획은 그 자체의 전용 스크린 크기로 체질되지 않은 약물 입자를 함유할 수 있다. 대안적 구현예에서, 어쿠스틱 믹서 체임버의 구획은 이들 물질의 조합을 함유할 수 있다.
대안적 구현예에서, 상기 어쿠스틱 믹서는 동시에 혼합될 별개의 제제를 가지는 복수 용기를 함유한다. 이는 교차 오염을 막는 편리함을 제공한다. 유사하게, 제제 성분이 별개 컨디셔닝을 필요로 하는 경우, 이는 최종 제제가 어셈블될 때까지 달성될 수 있다.
전통적 블렌딩 접근법은 다른 층 (m) 위에 한 층 (n)이 배치되어 n/m/n/m/n 등을 형성하는 물질 층들의 존재를 필요로 한다. 일 구현예에서, 생산되는 블렌드는 변동 계수에 의하여 결정되는 균질한 블렌드 및 허용가능한 에어로졸 성능 임팩션 분석을 달성하기 위하여, 물질들의 순차적 레이어링 (샌드위칭)을 필요로 하지 않는다.
반응물을 약 0.01 mm 내지 약 50 mm의 진폭으로 약 15 Hz 내지 약 1,000 Hz의 바람직한 진동수에서 진동시킬 수 있는 진동 환경에 노출시킴으로써, 열 전달, 물질 전달 및 입자의 현탁과 같은 물리적 반응이 크게 가속화된다. 그러한 환경에 반응물을 함유하는 매질을 배치함으로써, 이러한 반응을 생성하는 물리적 힘이 더 높은 속도로 구동된다. 유사하게, 증진된 접촉 및 미세혼합으로 인하여 화학적 반응 속도가 증가한다. 매질 접촉 속도 증가 및 경계층들의 파괴 또는 감소는 반응이 증가된 속도로 일어나도록 한다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은, 어쿠스틱 믹서가 적합하게 배열된다면, 복합 활성 입자를 생산할 것이다. 흡입가능한 복합 활성 입자는 그들 표면 상에 일정량의 첨가제 물질을 가지는 매우 미세한 입자의 활성 물질이다. 일 구현예에서, 상기 첨가제는 활성 물질 입자 표면 상에 코팅 형태이다. 상기 코팅은 불연속 코팅일 수 있다. 상기 첨가 물질은 활성 물질 입자 표면에 부착하는 입자 형태일 수 있다.
어쿠스틱 혼합 중, 활성 및 첨가제 물질 입자들이 코어 활성 입자 주위의 첨가제 입자를 국부적으로 가열 및 연화, 파괴, 왜곡, 편평화 및 포장하여 활성 입자 상에 첨가제의 미립자 코팅을 형성하기에 충분한 에너지로 격렬하게 서로에 대하여 충돌한다. 이러한 에너지는 일반적으로 응집체를 파괴하기에 충분하나 두 성분들의 무시할만한 크기 감소가 일어날 수 있다. 블렌딩 또는 혼합 공정과 달리, 일 구현예에서, 방법은 입자 간의 고에너지 충돌 수를 최대화하여 활성 입자 위에 첨가제 미립자 코팅을 형성하는, 한정된 공간 내에 결합된 고에너지 변수들을 수반한다.
본원에 개시되는 블렌딩 또는 혼합 공정과 달리, 일 구현예에서, 활성 성분을 첨가제 물질 입자의 존재 하에 어쿠스틱 밀링하는 단계를 포함하는, 폐 투여용 약학적 조성물 내 사용하기 위한 복합 활성 입자들의 제조 방법이 개시된다. 이러한 공정은 입자에 충분한 에너지를 제공하여 활성 물질 및 첨가제 물질 모두의 임의의 응집을 충분히 파괴하고, 활성 물질 위에 미립자 첨가제 물질의 균일한 분포를 보증하고, 따라서 첨가제 물질 입자가 활성 물질 입자 표면에 융합되며, 상기 첨가제 물질은 흡입기 작동시 복합 활성 입자의 분산을 촉진하기에 적합할 수 있고, 상기 어쿠스틱 밀링 단계는 첨가제 물질 입자를 활성 물질 입자와 부착시키고 블렌딩하는 단계를 포함한다.
대안적으로, 활성 물질을 공동 마이크로스피어와 어쿠스틱 블렌딩함으로써 복합 활성 입자가 제조될 수 있다. 상기 공동 마이크로스피어는 Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 5, May 2008에 언급된 것들일 수 있다. 상기 공동 마이크로스피어는 2 ㎛ 미만, 1 ㎛ 미만, 0.5 ㎛ 미만 및 0.25 ㎛ 미만인 활성 입자들과 어쿠스틱 블렌딩된다. 일 구현예에서, 활성 입자를 감싸는 공동의 다공성 마이크로스피어 입자를 포함하고, 10 ㎛ 이하의 질량 평균 공기역학 직경을 가지는, 폐 투여용 약학적 조성물 내 사용하기 위한 복합 입자가 개시된다. 공동의 다공성 마이크로스피어 입자를 활성 입자와 어쿠스틱 블렌딩하는 것의 이점은 어쿠스틱 믹서가 마이크로스피어를 활성 입자로 채우는데 효율적이나 공동의 다공성 마이크로스피어의 구조를 파괴시키지 않기에 충분히 섬세하여, 이들 공기역학적으로 가벼운 입자의 이점을 유지한다는 점이다. 활성 입자를 공동의 마이크로스피어와 인접하여 진동시킴으로써 상기 미세한 활성 입자가 상기 마이크로스피어 표면에 위치하는 구멍과 맞물려 상기 공동의 마이크로스피어 내로 스며들 수 있다.
대안적으로, 복합 활성 입자는 활성 물질을 복수 첨가제와 어쿠스틱 블렌딩함으로써 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 복합 활성 입자는 활성 입자의 균일한 코팅이 달성될 때까지 블렌드에 첨가제를 순차적으로 첨가함으로써 형성된다. 일 구현예에서, 폐 투여용 약학적 조성물 내 사용하기 위한 복합 입자는 첨가제 입자 층들로 감싸지는 활성 입자를 포함하고, 10 ㎛ 이하의 질량 평균 공기역학적 직경을 가지고, 상기 층들은 활성 입자 위에 1 층의 첨가제, 적어도 1 층의 첨가제, 2 층의 첨가제, 3 층의 첨가제, 또는 적어도 3층의 첨가제이다.
이러한 집중 공정은 각각 활성 물질 입자 및 그 활성 물질 입자 표면 상에 첨가제 물질 입자를 포함하고, 15 ㎛ 이하, 10 ㎛ 이하, 7 ㎛ 이하 또는 5 ㎛ 이하의 질량 평균 공기역학적 직경을 가지며, 상기 첨가제 물질은 전달 장치 작동시 복합 활성 입자의 분산을 촉진시키는 폐 투여용 약학적 조성물 내 사용하기 위한 복합 활성 입자를 형성한다. 일 구현예에서, 상기 첨가제 입자는 상기 활성 입자보다 연질이다.
일 구현예에서, 상기 첨가제 입자는 상기 활성 입자와 동등한 크기이다. 대안적으로, 상기 첨가제 입자는 상기 활성 입자보다 적은 크기이거나, 대안적으로, 상기 첨가제 입자는 상기 활성 입자보다 큰 크기이다. 상기 언급되는 크기들은 질량 평균 공기역학적 직경일 수 있다.
대안적으로, 집중 밀링 기술을 이용하여 제조되는 복합 활성 입자가 최종 블렌드 내로 어셈블리를 위하여 어쿠스틱 믹서에 첨가될 수 있다. 적합한 밀링 방법은 Mechano-Fusion, Hybridizer 및 Cyclomix 장치를 수반하는 것들이다. 일 구현에에서, 상기 밀링 단계는 고정된 소정의 폭의 갭 (또는 닙) 내에서 활성 및 첨가제 입자의 혼합물의 압축을 수반한다 (예를 들어, WO 2002/43701에 개시된 바와 같이).
대안적으로, 집중 밀링 기술을 이용하여 제조되는 복합 부형제 입자가 최종 블렌드 내로 어셈블리를 위하여 어쿠스틱 믹서에 첨가될 수 있다. 적합한 밀링 방법은 Mechano-Fusion, Hybridizer 및 Cyclomix 장치를 수반하는 것들이다. 일 구현에에서, 상기 밀링 단계는 고정된 소정의 폭의 갭 (또는 닙) 내에서 부형제 및 첨가제 입자의 혼합물의 압축을 수반한다 (예를 들어, WO 2002/000197에 개시된 바와 같이).
약학적 제제에 손상을 방지 또는 감소시키기 위하여 저전단 혼합 적용이 요구된다. 이는 약학적 제제를 상기 약학적 제제를 약 0.01 mm 내지 약 50 mm의 진폭으로 약 5 Hz 내지 약 1,000 Hz의 진동수에서 진동시키도록 작동하는 진동 환경에 놓음으로써 달성된다. 상기 약학적 제제는 저전단 환경 및 최소 입자 대 입자 충돌로 기체, 고체 및 액체와 물리적으로 혼합된다. 입자가 큰 응집체로 응집하는 것이 방지된다.
일 구현예에서, 상기 어쿠스틱 믹서는 상기 제제 내 완충 장치를 포함한다. 이러한 완충 장치는 제제 내로 들어가는 에너지를 변경 및 흡수함으로써 제제 내 섬세한 입자, 예를 들어 융합 과립화된 담체 입자의 손상을 피하도록 설계된다. 이러한 완충 장치는 풍선, 공동의 볼, 가벼운 폴리스티렌 입자 또는 유사한 임의의 입자일 수 있다. 이러한 완충 장치는 필요시 체질에 의하여 제제로부터 회수될 수 있다.
고체 매질 내에 혼입되는 기체의 침입 또는 주입은 상기 고체 매질을 약 0.01 mm 내지 약 50 mm의 진폭으로 약 5 Hz 내지 약 1,000 Hz의 진동수에서 진동시키로도 작동하는 환경에 배치함으로써 증진된다. 경계층들이 파괴되고 기체가 미립자 구조 내로, 밖으로 및 이를 통하여 나간다.
본 발명의 다른 구현예는 증기가 유동 분말층을 침투하도록 하는 것이다. 일 구현예에서, 제제 (또는 제제 어셈블 전에 이의 구성 성분)의 블렌딩 및 컨디셔닝을 위하여, 어쿠스틱 믹서가 컨디셔닝 장치에 연결된다. 일 측면에서, 어쿠스틱 믹서 작동 중에 활성 성분이 낮은 상대 습도 조건 하에 컨디셔닝된다. 일 구현예에서, 상기 활성 성분은 어쿠스틱 믹서 작동 중에 10% 미만의 상대 습도 조건 하에 처리된다. 일 구현예에서, 어쿠스틱 믹서 작동 중에 상기 활성 성분은 0.5% 내지 10% 상대 습도, 일 구현예에서 2% 내지 9%, 일 구현예에서, 3% 내지 8%, 일 구현예에서 4% 내지 7%, 일 구현예에서 4% 내지 6%, 또는 일 구현예에서 5% 미만의 상대 습도 조건 하에 처리된다.
일 측면에서, 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 주변 조건에 비하여 감소된 수준의 상대 습도에 노출시킴으로써 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 어쿠스틱 진동수 작동 범위는 적어도 2 분의 기간 동안 5 Hz 내지 약 1,000 Hz인 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다. 허용가능한 컨디셔닝은 1 주 이상, 바람직하게 1 개월 이상, 바람직하게 3 개월 이상 또는 더 바람직하게 9 개월 이상 동안 지속되는 D90≤20 ㎛에 의하여 결정될 수 있다.
일 측면에서, 상기 활성 성분은 어쿠스틱 믹서가 작동되는 동안 습한 분위기 하에 컨디셔닝 될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 활성 성분은 5 내지 90% 범위의 상대 습도 하에 컨디셔닝된다. 더 높은 습도 조건 하에 가공하고자 하는 경우, 50 내지 90%, 55 내지 87%, 60 내지 84%, 60 내지 80%, 70 내지 75%, 또는 70 내지 80%의 상대 습도가 바람직하다. 일 측면에서, 상기 활성 성분은 더 높은 습도 조건 하에 컨디셔닝 될 수 있고, 51 내지 100%, 61 내지 100%, 71 내지 100%, 81 내지 100% 또는 91 내지 100% 범위의 상대 습도가 적합하다. 감소된 습도 조건 하에 가공하고자 하는 경우, 범위는 5 내지 50%, 7.5 내지 40%, 10 내지 30%, 12.5 내지 20%이고, 일 구현예에서 15% 미만의 상대 습도가 적합하다. 예를 들어 액체 질소를이용하는 초저온 제조의 경우, 감소된 습도 범위는 5% 미만일 것이다.
일 측면에서, 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 주변 조건에 비하여 증가된 수준의 상대 습도에 노출시킴으로써 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 어쿠스틱 진동수 작동 범위는 적어도 2 분의 기간 동안 5 Hz 내지 약 1,000 Hz인 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다. 허용가능한 컨디셔닝은 1 주 이상, 바람직하게 1 개월 이상, 바람직하게 3 개월 이상 또는 더 바람직하게 9 개월 이상 동안 지속되는 D90≤20 ㎛에 의하여 결정될 수 있다.
일 측면에서, 상기 활성 성분은 어쿠스틱 믹서가 작동하는 동안 유기 용매와 같은 용매 함유 분위기 하에 컨디셔닝될 수 있다. 용매는 알콜 및/또는 아세톤을 포함한다. 당업자는 그러한 환경 하에 가공하는 것과 관련된 위험의 특성을 이해할 것이다. 적합한 환경은 5:95% (w/w), 일 구현예에서 2.5:97.5% (w/w), 일 구현예에서 1:99% (w/w) 비율의 에탄올/질소이다. 대안적으로, 5:95% (w/w), 일 구현예에서 2.5:97.5% (w/w), 일 구현예에서 1:99% (w/w) 비율의 메탄올/질소가 사용될 수 있다. 대안적으로 5:95% (w/w), 일 구현예에서 2.5:97.5% (w/w), 일 구현예에서 1:99% (w/w) 비율의 아세톤/질소가 사용될 수 있다. 상기 용매는 아쿠스틱 믹서에 기체 라인 내 증기로서 도입될 수 있다. 상기 용매는 어쿠스틱 믹서가 작동하는 동안 일정 길이의 시간 동안 주변으로부터 증가하는 양으로 증기로서 도입된 다음, 최초 기준치로부터 5% (w/w) 이하, 10% (w/w) 이하, 15% (w/w) 이하, 20% (w/w) 이하 또는 대안적으로 25% (w/w) 이하 증가 또는 감소하는 양으로 도입된 다음, 임의로 기준치로 증기 양을 되돌릴 수 있다. 대안적으로, 상기 용매는 어쿠스틱 믹서가 작동하는 동안 원하는 증기 농도가 달성될 때까지, 일정 길이의 시간 동안 0%로부터 증가하는 양으로, 그 다음 1% (w/w) 증가분으로 증가하는 양으로 증기로서 도입될 수 있다. 대안적으로, 정상 증기 상태가 달성되면, 용매 증기는 어쿠스틱 믹서 작동 중 또는 그 후에, 공정 시간에 따라 용기 내에 감소될 수 있다. 습도 또한 활성 성분 처리 동안 시간 경과에 따라 변화할 수 있다. 입자가 이러한 습도에 노출되는 시간 길이 또한 변화할 수 있다.
본원에 사용되는 "물"은 부형제도 아니고 첨가제 물질도 아니다.
제제 또는 그 구성 부분의 컨디셔닝은 어쿠스틱 믹서 작동 전, 동안 및/또는 후에 일어날 수 있다.
다른 측면에서, 어쿠스틱 혼합은 진공 내에서 일어날 수 있다. 다른 측면에서, 어쿠스틱 혼합은 가압 환경 하에 일어날 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 물리적 및 화학적 반응을 가속화하는 것이다. 본 발명의 추가적인 구현예는 열-민감성 물질로부터 열 전달을 가속화하는 것이다. 본 발명의 다른 구현예는 물질 전달을 가속화하는 것이다. 본 발명의 또 다른 구현예는 입자를 현탁 및 분포시키는 것이다. 본 발명의 추가적인 구현예는 입자를 분포시키는 것이다. 본 발명의 다른 구현예는 미세혼합을 야기하는 것이다.
다른 측면에서, 상기 활성 성분은 어쿠스틱 믹서가 작동하는 동안 최소 온도에서 컨디셔닝된다. 일 구현예에서, 상기 온도는 적어도 30℃, 일 측면에서 35℃, 일 측면에서 40℃, 일 측면에서 50℃, 또는 50℃ 보다 높다. 공정 온도는 외부 또는 일체형 냉각 자켓을 통하여 조절될 수 있다. 대안적으로, 공정 온도는 또한 적합하게 가열 또는 냉각된 분위기를 통하여 조절될 수 있다. 대안적으로, 상기 온도는 또한 활성 성분의 처리 동안 시간 경과에 따라 변화될 수 있다. 예를 들어, 원하는 온도에 도달할 때까지 공정 시간과 함께 온도를 증가시킴으로써 가열된 분위기를 도입할 수 있다. 대안적으로, 정상 가열 상태가 달성되면, 상기 온도는 공정 시간과 함께 용기 내에서 감소될 수 있다.
어쿠스틱 믹서로 블렌딩하는 것의 특별한 이점은 연장된 공정 기간 후에도 제제화 공정 후 온도의 최소 증가가 얻어진다는 것이다. 일 구현예에서, 블렌딩 후 온도 상승은 5℃ 이하, 일 측면에서 10℃ 이하, 일 측면에서 15℃ 이하, 일 측면에서 20℃ 이하, 또는 일 측면에서 30℃ 이하이다. 이들 측면 각각에서, 블렌드 완료는 5% 미만의 CV에 의하여 결정된다. 일 구현예에서, 폐 투여용 약학적 조성물 내에 첨가제 물질이 사용되며, 상기 첨가제 물질은 그 첨가제 물질 부재시에 동일한 블렌드 및 공정과 비교하여 블렌딩 동안 블렌드 온도 증가를 최소화하기에 적합하다. 이러한 목적에 적합한 첨가제 물질은 마그네슘 스테아레이트이다.
최초 균질성을 결정하기 위하여, 각각의 샘플 내 약물의 양 (예를 들어 HPLC에 의하여 측정)을 분말 샘플의 최초 기록된 중량의 백분율로서 나타낸다. 모든 샘플에 대한 값의 평균을 내어 평균값을 생산하고, 이러한 평균 주위의 변동 계수 (CV)를 계산한다. 상기 변동 계수는 믹스의 균질성에 대한 직접적인 측정이다. 변동 계수 백분율로서 측정되는 균질성이 약 5% 미만인 분말은 허용가능한 것으로 간주될 수 있고, 2%의 변동 계수는 우수하다.
일 측면에서, 상기 첨가제 물질은 활성 성분 간의, 및 활성 성분과 약학적 조성물 내 존재하는 기타 입자들 간의 응집을 감소시키는 경향이 있는 부착 방지 물질이다.
상기 첨가제 물질은, 적합하게, 예를 들어 더 나은 투여 재현성을 제공하는 건조 분말 흡입기 내에 약학적 조성물의 더 나은 흐름을 제공하기 위한, 감마제 (윤활제)일 수 있다
부착 방지 물질, 또는 감마제에 대하여 언급하는 경우, 이는 그들이 부착 방지 물질 또는 감마제로서 대개 언급되지 않더라도 입자 간의 응집을 감소시킬 수 있거나, 흡입기 내 분말 흐름을 개선시키는 경향이 있는 물질들을 포함한다. 예를 들어, 류신은 본원에 정의되는 부착 방지 물질이고 일반적으로 부착 방지 물질로 생각되나, 레시틴 또한 활성 성분들 간의 및 활성 성분과 약학적 조성물 내 존재하는 기타 입자들 간의 응집을 감소시키는 경향이 있으므로 일반적으로 부착 방지제로서 생각되지 않으나 본원에 정의되는 부착 방지 물질이다.
상기 첨가제 물질은 WO 1997/03649에 개시된 바와 같이 활성 성분 표면에 부착하는 경향이 있는 입자 형태일 수 있다. 대안적으로, 상기 첨가제 물질은 WO 2002/43701에 개시된 바와 같이 동시-밀링 방법에 의하여 활성 성분 표면 상에 코팅될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 측면에서, 상기 방법은 (예를 들어 동시 밀링 방법에 의하여) 활성 성분의 표면을 첨가제 물질로 코팅하는 부가적인 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 첨가제 물질은 아미노산 및 그 유도체, 및 펩티드 및 그 유도체로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 아미노산, 펩티드 및 펩티드의 유도체는 적합하게 생리학적으로 허용가능하고, 흡입시 활성 성분의 허용가능한 방출을 제공한다.
상기 첨가제 물질은 다음 아미노산 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 류신, 이소류신, 라이신, 발린, 메티오닌, 및 페닐알라닌. 상기 첨가제는 아미노산의 염 또는 유도체, 예를 들어 아스파탐 또는 아세술팜 K일 수 있다. 대안적으로, 상기 첨가제는 아미노산, 또는 류신, 유리하게 L-류신으로 실질적으로 구성된다. L-, D- 및 DL-형태 아미노산 또한 사용될 수 있다. 상기한 바와 같이, 류신은 흡입시 활성 성분의 특히 효율적인 분산을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
상기 첨가제는 하나 이상의 수용성 물질을 포함할 수 있다. 수용성 물질은 물 내에 완전히 또는 부분적으로 용해될 수 있고 물 내에 전적으로 불용성이 아닌 물질일 수 있다 이는 폐 하부에 도달하면 신체에 의한 상기 첨가제의 흡수를 보조할 수 있다. 상기 첨가제는 쯔비터이온일 수 있는 2극성 이온을 포함할 수 있다. 또한, 폐 내 조성물의 분산 보조를 위하여, 첨가제로서 스프레딩제를 포함하는 것이 유리하다. 적합한 스프레딩제는 포스포리피드를 포함하는 폐 계면활성제 (예를 들어, ALECTM)로서 알려진 게면활성제, 예를 들어, DPPC (디팔미토일 포스파티딜콜린) 및 PG (포스파티딜글리세롤)의 혼합물을 포함한다. 기타 적합한 계면활성제는 예를 들어 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민 (DPPE), 디팔미토일 포스파티딜이노시톨 (DPPI)을 포함한다.
상기 첨가제는 금속 스테아레이트 또는 그 유도체, 예를 들어 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 소듐 스테아릴 락틸레이트를 포함할 수 있다. 유리하게, 금속 스테아레이트, 예를 들어, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트 또는 리튬 스테아레이트를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 첨가제 물질은 마그네슘 스테아레이트, 예를 들어 식물성 마그네슘 스테아레이트, 또는 식물 또는 동물 기원일 수 있고 팔미테이트 또는 올레이트와 같은 다른 지방산 성분을 함유할 수 있는 임의의 형태의 상업적으로 구입가능한 금속 스테아레이트를 포함한다.
상기 첨가제는 하나 이상의 계면활성 물질을 포함하거나 구성될 수 있다. 계면활성 물질은 그것디 용해되어 있는 액체의 표면 장력을 감소시킬 수 있는 물질이다. 계면활성 물질은 특히 고체 상태에서 계면활성이고, 수용성 또는 수분산성일 수 있는 물질, 예를 들어 레시틴, 특히 소야 레시틴, 또는 실질적으로 수용성인 물질, 예를 들어 올레산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 에루신산, 베헨산 또는 글리세릴 베헤네이트와 같은 그의 (에스테르 및 염과 같은) 유도체와 같은 고체 상태 지방산일 수 있다. 그러한 물질의 구체적인 예는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤 및 기타 천연 및 합성 폐 계면활성제의 예; 라우르산 및 그 염, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트; Dynsan 118 및 Cutina HR과 같은 트리글리세라이드; 및 일반적 당 에스테르이다. 대안적으로, 상기 첨가제는 콜레스테롤일 수 있다.
기타 가능한 첨가제 물질은 소듐 벤조에이트, 실온에서 고체인 수소첨가 오일, 탈크, 티타늄 디옥사이드, 알루미늄 디옥사이드, 실리콘 디옥사이드 및 전분을 포함한다. 또한, 필름 형성제, 지방산 및 그 유도체, 및 지질 및 지질 유사 물질 또한 첨가제로서 유용하다.
일 측면에서, 첨가제 입자는 락토오스로 구성된다. 상기 첨가제 입자는 락토오스 미분일 수 있다. 상기 첨가제 락토오스는 제제 어셈블리의 다양한 단계에 첨가되거나, 상기 첨가제 락토오스는 더 큰 락토오스 담체 입자의 가공의 결과로서 형성될 수 있다. 상기 공정은 돌출 돌기를 절단하고 더 큰 담체 입자에 재부착하거나 조성물의 다른 성분들과 조합될 수 있는 더 작은 락토오스 입자를 생산한다.
어쿠스틱 분말 블렌딩에서 마그네슘 스테아레이트의 특별한 이점은 마그네슘 스테아레이트 부재시 실험에 의하여 측정되는, 아쿠스틱 믹서를 이용한 공정 중 제제 온도 상승을 최소화한다는 것이다. 블렌드 내 마그네슘 스테아레이트의 존재는 또한 변동 계수에 의하여 결정되는 허용가능한 블렌드 균질성 및 에어로졸 임팩션 분석에 의하여 결정되는 허용가능한 에어로졸 성능을 유지하게 한다. 블렌딩 완료 후, 블렌딩 시간이 추가로 연장되었고, 이러한 연장된 공정 기간 후에도 제제 온도의 무시할만한 상승이 관찰되었다. 일 측면에서, 첨가제 입자는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
일 측면에서, 복수의 상이한 첨가제 물질을 사용할 수 있다. 일 구현예에서, 첨가제 물질의 조합은 락토오스 미분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 락토오스 미분 및 마그네슘 스테아레이트는 느슨하게 결합되어 있다. 대안적으로, 상기 마그네슘 스테아레이트는 상기 락토오스 미분 입자 위에 발라져있거나 융합되어 있다.
담체 입자는 임의의 허용가능한 불활성 부형제 물질 또는 이의 조합일 수 있다. 예를 들어, 종래 기술에서 종종 사용되는 담체 입자는 당 알콜, 폴리올 및 결정질 당으로부터 선택되는 하나 이상의 물질로 이루어질 수 있다. 기타 적합한 담체는 소듐 클로라이드 및 칼슘 카보네이트와 같은 무기염, 소듐 락테이트와 같으 유기 염, 및 폴리사카라이드 및 올리고사카라이드와 같은 기타 유기 화합물을 포함한다. 유리하게, 상기 담체 입자는 폴리올을 포함한다. 특히, 상기 담체는 결정질 당, 예를 들어 만니톨, 덱스트로오스 또는 락토오스 입자일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 담체 입자는 락토오스로 구성된다. 그러한 부형제의 적합한 예는 LactoHale 300 (Friesland Foods Domo), LactoHale 200 (Friesland Foods Domo), LactoHale 100 (Friesland Foods Domo), PrismaLac 40 (Meggle), InhaLac 70 (Meggle)을 포함한다.
대안적으로, 복합 담체 입자는 담체 물질을 첨가제와 어쿠스틱 블렌딩함으로써 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 복합 담체 입자는 첨가제를 담체 입자의 코팅이 달성될 때까지 블렌드에 순차적으로 첨가함으로써 형성된다. 일 구현예에서, 폐 투여용 약학적 조성물 내에 사용하기 위한 복합 담체 입자는 첨가제 입자 층으로 둘러싸인 담체 입자를 포함하고, 63 ㎛ 보다 큰 직경을 가지며, 상기 층들은 상기 담체 입자 위에 하나의 첨가제층, 적어도 하나의 첨가제층, 2 첨가제층, 3 첨가제층, 또는 적어도 3 첨가제층이다. 이러한 구현예의 범위 내에 속하는 입자를 포함하는 조성물은 이러한 입자들을 63 ㎛ 시브 스크린을 통하여 용이하게 회수할 것이다.
대안적으로, 복합 담체 입자는 담체 물질을 활성 성분과 어쿠스틱 블렌딩함으로써 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 복합 담체 입자는 활성 성분을 담체 입자의 코팅이 달성될 때까지 블렌드에 순차적으로 첨가함으로써 형성된다. 일 구현예에서, 폐 투여용 약학적 조성물 내에 사용하기 위한 복합 담체 입자는 첨가제 입자 층으로 둘러싸인 담체 입자를 포함하고, 63 ㎛ 보다 큰 직경을 가지며, 상기 층들은 상기 담체 입자 위에 하나의 활성 성분층, 적어도 하나의 활성 성분층, 2 활성 성분층, 3 활성 성분층, 또는 적어도 3 활성 성분층이다. 이러한 구현예의 범위 내에 속하는 입자를 포함하는 조성물은 이러한 입자들을 63 ㎛ 시브 스크린을 통하여 용이하게 회수할 것이다. 일 구현예에서, 상기 층들은 교대하는 활성 성분층들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 첨가제 1이 첨가제 2에 의하여 코팅되고, 이는 또 다시 첨가제 1에 의하여 코팅된다.
상기 담체 입자 (존재한다면) 및 활성 성분이 혼합되는 비율은 사용되는 흡입기 유형, 사용되는 활성 입자 유형 및 요구되는 투여량에 따를 것이다. 담체 입자는 활성 성분 및 담체 입자 및 존재한다면 첨가제의 조합된 중량을 기준으로 하여, 적어도 50%, 적어도 70%, 적어도 90% 및 적어도 95%의 양으로 존재할 수 있다.
습식 과립법은 분말 믹스가 액체 바인더를 이용하여 응집되어 더 큰 입자 또는 과립을 형성하는 과정이다. 이러한 과립은 정상적으로 100 ㎛ 내지 2000 ㎛ 범위의 크기 분포를 가지고, 정제 압축 및 캡슐 충전에 주로 사용된다. 습식 과립법은 전형적으로 고체 제형 제조에 사용되는 혼합물의 흐름, 압축성 및 균질성을 개선하기 위하여 사용된다. 가장 널리 사용되는 과립화를 위한 부형제는 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스 및 이염기 칼슘 포스페이트이다. 세 가지 주요 습식 과립화 과정은 (i) 플래니터리 믹서를 이용하는 저전단 과립화, (ii) 임펠러 및 촙퍼와 고속 믹서를 이용하는 고속 전단 과립화, 및 (iii) 유동층 건조기를 사용하는 유동층 과립화이다.
이러한 과립화된 락토오스 입자는 약물 입자가 머무를 수 있는 복수의 움푹 들어간 부분 및 갈라진 틈을 가지므로 흡입식 제제 내 특히 유용하다. 그러나, 이들은 그들의 불안정한 구조 손상을 피하기 위하여 섬세한 블렌딩 접근을 필요로 한다. 이는 현재까지, 전단 민감성 과립화 락토오스 입자들이 그들의 물리적 구조를 유지하기 위하여 더 낮은 에너지 수준엥서 연장된 블렌딩 시간을 요했음을 의미한다. 놀랍게도, 변동 계수에 의하여 결정되는 허용가능한 블렌드 균질성, 에어로졸 임팩션 분석에 의하여 결정되는 허용가능한 에어로졸 성능을 여전히 가지고, 현미경 및 입자 크기 분석에 의하여 결정되는 그들의 물리적 크기를 여전히 유지하면서, 과립화된 락토오스 입자를 포함하는 블렌드가 훨씬 더 짧은 시간 기간에 달성될 수 있음을 발견하였다.
일 구현예에서, TRV 블렌더에 의하여 가공되는 동일한 출발 제제와 비교하여 적어도 동등하거나 더 나은 블렌드 균질성, 적어도 동등하거나 더 나은 에어로졸 성능을 가지나, 상기 블렌드 균질성은 TRV 블렌더에 의하여 걸리는 블렌드 시간의 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만 또는 10% 미만 이내에 얻어지고, 호흡기 질환 치료를 위한 흡입식 조성물인 약학적 조성물의 제조를 위한 어쿠스틱 블렌더의 용도가 제공된다.
일 구현예에서, Diosna에 의하여 가공되는 동일한 출발 제제와 비교하여 적어도 동등하거나 더 나은 블렌드 균질성, 적어도 동등하거나 더 나은 에어로졸 성능을 가지나, 상기 블렌드 균질성은 상기 Diosna에 의하여 걸리는 블렌드 시간의 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만 또는 10% 미만 이내에 얻어지고, 호흡기 질환 치료를 위한 흡입식 조성물인 약학적 조성물의 제조를 위한 어쿠스틱 블렌더의 용도가 제공된다.
대안적으로, 복합 담체 입자는 활성 물질을 담체 입자 상으로 어쿠스틱 블렌딩함으로써 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 제1 활성 물질에 이은 제2 활성 물질 에 이은 제1 활성 물질의 교대하는 층들을 사용하여 담체 입자를 코팅할 수 있다.
일 구현예에서, 복합 담체 입자는 그 담체 입자의 균일한 코팅이 달성될 때까지 첨가제를 블렌드에 순차적으로 첨가함으로써 형성될 수 있다. 일 구현예에서, 폐 투여용 약학적 조성물 내 사용하기 위한 복합 입자는 첨가제 입자층들로 둘러싸인 담체 입자를 포함하고, 50 ㎛ 보다 큰 직경을 가지며, 상기 층들은 활성 입자 상에 하나의 첨가제층, 일 구현예에서 적어도 하나의 첨가제 층, 일 구현예에서 2 첨가제층, 일 구현예에서 3 첨가제층, 또는 일 구현예에서 적어도 3 첨가제층이다.
대안적인 구현예는 약학적 조성물, 흡입용 약학적 조성물, 일 구현예에서 건조 분말 흡입기용 분말 내 사용하기 위한 활성 성분을 제공한다. 일 구현예에서, 상기 활성 성분은 가압 정량 흡입기 (pMDI)를 위한 약학적 조성물 내 사용하기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명에 따른 분말은 능동 또는 수동 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 흡입 장치는 압축 기체원 또는 대안적인 에너지원이 사용되는 능동 장치이다. 적합한 능동 장치의 예는 AspirairTM (Vectura), MicrodoseTM 및 Nektar Therapeutics에 의하여 생산되는 능동 흡입 장치 (미국 특허 제 6.257,233호에 커버되는 것과 같은)를 포함한다.
대안적 구현예에서, 상기 흡입 장치는 환자의 호흡이 장치 내 원동력을 제공하는 유일한 기체 공급원인 수동 장치이다. "수동" 건조 분말 흡입 장치의 예는 RotahalerTM 및 DiskhalerTM (GlaxoSmithKline) 및 TurbohalerTM (AstraZeneca), MonohalerTM (Miat), GyroHalerTM (Vectura) 및 NoveolizerTM (Viatris GmbH)를 포함한다.
투여량은 활성 성분, 전달 장치 및 치료될 질환에 따라 마이크로그램에서 밀리그램으로 변화할 수 있다. 적합하게, 투여량은 1 ng 내지 50 mg의 활성 성분, 일 구현예에서 10 mg 내지 20 mg, 일 구현예에서 100 ㎍ 내지 10 mg이다. 당업자는 활성 성분의 투여량이 활성 약학적 성분의 성질에 의존할 것이며, 따라서 1 mg 내지 10 mg, 일 구현예에서 2 mg 내지 8 mg, 일 구현예에서 3 mg 내지 7 mg 및 일 구현예에서 4 mg 내지 5 mg이 요구됨을 이해할 것이다. 대안적으로, 5 mg 내지 15 mg, 6 mg 내지 14 gm, 일 구현예에서 7 mg 내지 13mg 및 일 구현예에서 8 mg 내지 12 mg의 투여량이 요구된다. 대안적으로, 10 mg 내지 20 mg, 일 구현예에서 12 mg 내지 18 mg, 일 구현예에서 14 mg 내지 16 mg 및 일 구현예에서 14.5 mg 내지 15.5 mg의 투여량이 요구된다. 대안적으로, 20 mg 내지 25 mg, 더 바람직하게 일 구현예에서 21 mg 내지 24 mg, 일 구현예에서 22 mg 내지 23 mg 및 일 구현예에서 22.5 mg의 투여량이 요구된다. 상기 언급되는 투여량은 명목상 투여량이다. 이러한 양은 제조되는 약학적 조성물의 총 양과 혼동되지 않아야 한다.
본원에서 투여량에 대한 언급은 일반적으로 계량된 투여량 (MD) (또는 명목상 투여량 (ND), 두 용어는 상호교환가능하게 사용될 수 있음)을 의미한다. MD는 블리스터 또는 캡슐 또는 제제를 담는 용기 내 활성 약학적 성분의 투여량이다.
방출 투여량 (ED) 또는 전달 투여량 (DD) (두 용어는 상호교환가능하게 사용될 수 있음)은 실행 후 장치로부터 방출되는 활성 제제의 총 질량이다. 이는 장치의 내부 또는 외부 표면 상에, 또는 예를 들어 캡슐 또는 블리스터를 포함하는 계량 시스템 상에 남겨진 물질을 포함하지 않는다. ED는 종종 투여량 균일도 샘플링 기구(DUSA)로 확인되는 기구 내 장치로부터 총 방출 질량을 수집하고, 검증된 정량 습식 화학 분석 (중량측정법이 가능하나 이는 덜 정교함)에 의하여 이를 회수함으로써 측정된다.
미립자 투여량 (FPD)은 소정의 한계보다 적은 공기역학적 입자 크기로 존재하는 실행 후 장치로부터 방출되는 활성 제제의 총 질량이다. 이러한 한계는 일반적으로 3 ㎛, 2 ㎛ 또는 1 ㎛ 등과 같이, 대안적인 한계로 명확히 기재되지 않으면, 5 ㎛ MMAD로 취하여진다.
미립자 분획 (FPF)은 FPD (<5 ㎛ MMAD인 투여량)를 장치를 떠나는 투여량인 전달 투여량 (DD)으로 나눈 값으로서 통상 정의된다. FPF는 백분율로서 표현된다. 본원에서, DD의 FPF는 FPF (DD)로서 언급되고, FPF (DD) = (FPD/DD) x 100%로 계산된다.
미립자 분획 (FPF)은 또한 FPD를 블리스터 또는 캡슐 내 투여량인 계량된 투여량 (MD)로 나눈 값으로도 정의될 수 있으며, 백분율로서 표현된다. 본원에서, MD의 FPF는 FPF (MD)로서 언급되고, FPF (MD) = (FPD/MD) x 100%로 계산된다.
본 발명의 구현예에 따르면, 본 발명에 따라 제조되는 활성 성분의 투여량을 담는 용기가 제공된다. 상기 용기는 캡슐 또는 블리스터 또는 호일 블리스터일 수 있다.
적합하게 분말 형태인 본 발명에 따른 활성 성분은 미리 계량될 수 있다. 분말은 전체 성능에 해를 미치지 않으면서 화학적 및 물리적 보호를 제공하는 호일 블리스터 내에 유지될 수 있다. 과연, 이와 같이 패키징된 제제는 장기간에 걸쳐 안정한 경향이 있으며, 이는 특히 상업적 및 경제적 관점에서 매우 이롭다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 단일 투여량의 분말을 함유하고, 그 내용물이 상기한 장치들 중 하나를 사용하여 분배될 수 있는 용기 내에 담아진다. 저장 장치 또한 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분을 다른 분말 물질 부재하에 진동 공정 처리한 다음, 임의로 상기 활성 성분을 다른 활성 성분, 부형제 또는 첨가제와 같은 다른 제제와 결합한 다음, 활성 성분을 용기 또는 약물 전달 장치 내로 패키징하는 단계를 포함하는 활성 성분을 어쿠스틱 가공하는 방법에 관한 것이다.
상기 성분은 활성 성분 또는 부형제와 같은 약학적 조성물의 기타 성분들과 결합될 수 있다. 일 측면에서, 이러한 기타 성분들은 다른 분말 물질의 부재하에 압축 및 전단력이 가하여진 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 첨가제, 담체 및/또는 착향료 또는 기타 부형제와 같은 부가적인 성분과 조합된 본 발명에 따른 방법에 의하여 제조되는 활성 성분을 포함하는 조성물, 일 구현예에서 약학적 조성물이 제공된다.
제제 블렌드의 맥락에서 어쿠스틱 믹서의 사용은 다수의 분명한 이점을 제공한다. 먼저, 혼합 체임버 내 교반기 블레이드 또는 임펠러의 부재가 블렌드 내 섬세한 구조의 파괴를 최소화한다. 블레이드 및 임펠러에 의하여 생산되는 국부화된 혼합과 달리, 어쿠스틱 믹너는 혼합 체임버를 통하여 균일한 전단 필드를 제공한다. 어쿠스틱 믹서의 사용은 효율적인 혼합이 일어나지 않는 혼합 체임버 내 "데드 존"을 피한다. 이는 균일한 블렌드를 얻고자 할 때 특히 유용하다. 어쿠스틱 혼합 체임버는 선적 컨테이너로서 사용될 수 있다. 이는 한 위치에서 혼합 공정을 수행하고 전체 블렌드를 예를 들어 분말 충전 라인이 다른 국가 내에 위치할 수 있는 완전히 새로운 위치로 이송하는 이점을 제공한다. 이러한 이점은, 블리스터/캡슐 충전 공정 중 간헐적 교반이 이루어질 수 있으므로, 블렌드가 캡슐 또는 블리스터 내로 충전되어야 할 때 특히 유용하다. 이러한 간헐적 교반은 분말 블렌드 내 "래트 홀"에 의하여 야기되는 호퍼의 블로킹과 같은 문제를 피한다. 용어 "래트 홀"은 분말 입자가 일시적 브릿지를 형성함으로써 상기 브릿지 위에 제제를 제 위체에 유지시키나 상기 브릿지 아래에 있는 제제가 붕괴되어 제제 공동을 형성하는 현상을 의미한다. 분말 블렌드 제조에 있어서 주요한 기술적 도전은 실험실 벤치 스케일로부터 상업적 규모로 옮기는 것이 불능함이다. 실험실 벤치 스케일에 적합한 입자 물리학은 상업적 규모 배치로 바뀌지 않으므로 이러한 장애에 접하게 된다. 사용되는 규모와 무관하게 혼합 체임버를 통한 균일한 전단력의 이점으로 인하여, 스케일업 절차가 더욱 간단하게 된다. 마지막으로, 어쿠스틱 믹서의 가장 뚜렷한 이점은 전통적인 Turbula 또는 Tumble 믹서와 비교하여 더 짧은 블렌딩 시간의 이점이다.
일 구현예에서, 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 부형제 물질과 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 어쿠스틱 진동수 작동 범위는 5% 미만의 변동계수가 달성될 때까지 적어도 2 분의 기간 동안 5 Hz 내지 약 1,000 Hz이고, 상기 블렌딩된 약학적 조석물을 함유하는 어쿠스틱 블렌딩 용기가 자동화된 충전 기구에 부착될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법이 개시된다. 바람직하게, 부형제 물질은 락토오스를 포함한다.
어쿠스틱 혼합에 의하여 가공되는 제제 내 사용될 수 있는 약물은 다음을 포함한다:
기관지확장제 (예를 들어, β2-작용제 밤부테롤, 비톨테롤, 브록사테롤, 카르모테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 인다카테롤, 레발부테롤, 메타프로테레놀, 오르시프레날린, 피큐메테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 리미테롤, 살부타몰, 살메테롤, 테르부탈린, 빌란테롤 등).
항-무스카린제 (예를 들어, 이프라트로퓸, 이프라트로퓸, 브로마이드, 옥시트로퓸, 티오트로퓸 및 글리코피롤레이트);
항생제 및 항균제 (예를 들어, 베타락탐, 플루오로퀴놀론, 케톨라이드, 매크로라이드, 술폰아미드 및 테트라사이클린을 포함, 아클라루비신, 아목시실린, 암포테리신, 아지트로마이신, 아즈트레오남, 클로르헥시딘, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 콜리스티메테이트, 닥티노마이신, 디리트로마이신, 도리페넴, 에리스로마이신, 푸사펀진, 겐타마이신, 메트로니다졸, 뮤피로신, 나타마이신, 네오마이신, 나이스타틴, 올레안도마이신, 펜타미딘, 피마리신, 프로베네시드, 록시트로마이신, 술파디아진 및 트리클로산);
항감염제 (예를 들어, 아시클로비르, 아데포비르, 아만타딘, 시도포비르, 에파비렌즈, 파미시클로비르, 포스카르넷, 가니시클로비르, 이독수리딘, 인디나비르, 이노신 프라노벡스, 라미부딘, 넬피나비르, 네비라핀, 오셀파미비르, 팔리비주맙, 펜시클로비르, 플레코나릴, 리바비린, 리만타딘, 리토나비르, 루프린트리비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 발라시클로비르, 잘시타빈, 자나미비르, 지도부딘 및 인터페론을 포함하는, 항바이러스제 (뉴클레오시드 및 비-뉴클레오시드 역전사효소억제제 및 프로테아제 억제제를 포함);
아미노글리코시드 (예를 들어, 토브라마이신; 항진균제, 예를 들어 암포테리신, 카스포펀진, 클로트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 나이스타틴, 테르비나핀 및 보리코나졸; 항결핵제, 예를 들어 카프레오마이신, 시프로플록사긴, 에탐부톨, 메로페넴, 피페라실린, 리팜피신 및 반코마이신; 세파졸린, 세포페라존, 세폭시틴, 세파세트릴, 세팔렉신, 세팔로글리신 및 세팔로리딘을 포함하는 베타-락탐; 세팔로스포린 C 및 세팔로틴을 포함하는 세팔로스포린; 세파마이신 A, 세파마이신 B, 세파마이신 C, 세파피린 및 세파라딘과 같은 세파마이신);
나균 억제제(leprostatics) (예를 들어, 클로파지민; 아목시실린, 암피실린, 아밀페니실린, 다지도실린, 벤질페니실린, 카르베니실린, 카르페실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 시클라실린, 디시클록사실린, 디페니실린, 헵틸페니실린, 헵타실린, 메탐피실린, 메티실린, 나프실린, 2-펜테닐페니실린, 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 S 및 페니실린 V를 포함하는 페니실린; 시프로플록사신, 클리나플록사신, 디플록사신, 그레파클록사신, 노르플록사신, 오플록사신 및 테마플록사신을 포함하는 퀴놀론; 독시시클린 및 옥시테트라시클린을 포함하는 테트라시클린);
다양한 함감염제, 예를 들어 피네졸리드, 트리메토프림 및 술파메톡사졸;
비스테로이드계 소염제 (예를 들어, 아세클로페낙, 아세트아미노펜, 알미노프로펜, 암페낙, 아미노프로필론, 아믹세트린, 아스피린, 베녹사프로펜, 브롬페낙, 부펙사막, 카프로펜, 셀레콕시브, 콜린, 신코펜, 신메타신, 클로메타신, 클로피리악, 디클로페낙, 디클로페낙 소듐, 디플루니살, 에텐자미드, 에토돌락, 에토리콕시브, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 케토프로펜, 케토로락, 록소프로펜, 마지프레돈, 메클로페나메이트, 메페나믹 액시드, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드 파레콕시브, 페닐부타존, 피록시캄, 피로프로펜, 로페콕시브, 살리실레이트, 술린닥, 티아프로페닉 액시드, 톨페나메이트, 톨메틴 및 발데콕시브);
기타 소염제 (예를 들어, B-세포 억제제, p38 MAP 키나아제 억제제, 특히, ADS115398 및 TNF 억제제);
PDE4 억제제 (예를 들어, 실로밀라스트, 에타졸레이트, 롤리프람, 오글레밀라스트, 로플루밀라스트, ONO6126, 톨라펜트린 및 자르다베린); 퀴나졸린디온 (예를 들어, 니트라쿠아존 및 니트라쿠아존 유사체; 덴부필린 및 아로필린과 같은 크산틴 유도체; 아티조람과 같은 테트라히드로피리미돈; 및 필라미나스트와 같은 옥심 카바메이트);
스테로이드 (예를 들어, 아클로메타손, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손, 부데소나이드, 부틱소코르트, 시클레소나이드, 클로베타솔, 데플라자코르트, 디플루코르톨론, 데속시메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 플루오메톨론, 플루티카손, 플루티카손 프로피오네이트, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 모메타손, 난드롤론 데카노에이트, 네오마이신 설페이트, 프레드니솔론, 리멕솔론, 로플레포니드, 트리암시놀론 및 트리암시놀론 아세토나이드);
기질 금속단백질분해효소 억제제 (예를 들어, 아다말라이신스(adamalysins), 세랄라이신스(serralysins) 및 아스타신스(astacins));
상피세포 나트륨 통로 (ENaC) 억제제 (예를 들어, P-680 및 데누포솔(Denufosol));
CFTR 강화제 (예를 들어, VX-809);
메틸크산틴 (예를 들어, 카페인, 테오브로민 및 테오필린);
낭포성 섬유증 치료약 (예를 들어, 슈도모나스 아에루기노사 감염 백신 (예를 들어, AerugenTM), 알파 1-안티트립신, 아미카신, 세파드록실, 데누포솔, 듀라마이신, 글루타티온, 만니톨 및 토브라마이신).
본 발명은 추가로 상기 방법을 이용하여 얻을 수 있거나 얻어지는 활성 성분에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 방법에 의하여 얻을 수 있거나 얻어지는 활성 성분, 또는 필요할 경우 약학적으로 허용가능한 형태로 추가로 가공된 활성 성분을 포함하는 흡입 장치에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 방법에 의하여 얻을 수 있거나 얻어지는 활성 성분 또는 필요할 경우 약학적으로 허용가능한 형태로 추가로 가공된 활성 성분의 투여량을 포함하는, 블리스터 또는 캡슐과 같은 용기에 관한 것이다.
본원에 기재되는 특정 구현예들은 예시를 목적으로 한 것이며 본 발명을 제한하는 것이 아님을 이해할 것이다. 본 발명의 원칙적 특징을 본 발명의 범위로부터 이탈됨이 없이 다양한 구현예에서 사용할 수 있다. 당업자는 통상적인 연구를 이용하여 본원에 기재된 특정 절차에 대한 많은 균등물을 인지하거나 알아낼 수 있을 것이다. 그러한 균등물은 본 발명의 범위 내인 것으로 간주되고 청구범위에 포함된다. 본원 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허 출원들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자의 수준을 나타내는 것이다. 모든 간행물 및 특허 출원들은 각각 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 본원에 원용되는 것으로 기재된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 원용된다. 청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는"과 관련되는 단수의 사용은 "하나"를 의미할 수 있으나, "하나 이상", "적어도 하나", 및 "하나 보다 큰"의 의미를 또한 가질 수 있다. 청구범위에서 용어 "또는"의 사용은, 본원의 개시가 대안만을 언급하는 정의를 뒷받침하고 있으나, 대안만을 언급하는 것으로 분명히 기재되거나 그 대안이 서로 배타적이지 않는 한, "및/또는"을 의미하기 위하여 사용된다. 본원 명세서를 통하여, 용어 "약"은 소정의 값이 측정에 대한 고유의 오차 변화를 포함하는 것을 나타내기 위하여 사용되며, 상기 방법은 상기 값 또는 연구 주제 간에 존재하는 변화를 결정하기 위하여 사용된다.
본원 명세서 및 청구항(들)에 사용되는 용어 "포함하는" (및 "포함하다"와 같은 포함하는의 임의의 형태), "가지는" ("가지다"와 같은 가지는의 임의의 형태), 또는 "함유하는" (및 "함유하다"와 같은 함유하는의 임의의 형태)는 포괄적이거나 개방형이고, 부가적인 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계들을 배제하지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "이의 조합"은 그 용어에 선행하는 열거된 항목들의 모든 순열 및 조합을 의미한다. 예를 들어, A, B, C 또는 이의 조합은 A, B, C, AB, AC, BC 또는 ABC 중 적어도 하나를 포함하는 것을 의도하며, 특정 문맥에서 순서가 중요하지 않다면, BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC 또는 CAB 또한 포함하는 것으로 의도한다. 이러한 실시예에서, BB, AAA, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABACC 등과 같은 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 함유하는 조합이 분명히 포함된다. 당업자는 문맥상 분명하지 않으면, 전형적으로 임의의 조합에 있어 항목들 또는 용어들의 수에 대한 제한이 없음을 이해할 것이다.
본원에 개시되고 청구되는 모든 조성물 및/또는 방법은 본원의 개시의 견지에서 과도한 실험없이 제조되고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 바람직한 구현예에 대하여 기재되었으나, 본 발명의 개념, 사상 및 범위로부터 이탈됨이 없이 본원에 기재된 방법의 단계들 또는 단계들의 순서에서 조성물 및/또는 방법에 대한 변화가 적용될 수 있음이 당업자에게 분명할 것이다. 당업자에게 명백한 그러한 유사한 치환 및 변경은 첨부되는 청구항에 의하여 정의되는 바와 같은 본 발명의 사상, 범위 및 개념 이내인 것으로 간주된다.
본 발명의 특정 구현예가 상세히 기재되나, 본 발명의 범위는 그러한 개시에 의하여 제한되지 않는 것으로 간주될 것이며, 실시예 및 청구범위에 의하여 입증되는 바와 같은 본 발명의 사상으로부터 이탈됨이 없이 변경이 가능하다.
본 발명은 본 발명을 제한하는 것이 아닌 이하 기재되는 실험 데이터에 의하여 예시된다.
유리한 블렌드 균질성 및 에어로졸 성능을 가지는 분말의 혼합물 위한 공명 어쿠스틱 믹서의 용도가 개시된다.
도 1은 LH200과 500 mg 마젠타 토너의 블렌드의 온도 증가를 도시한다. 실시예 3을 참조한다.
도 2는 블렌드 균질성을 달성하기 위한 혼합 강도와 시간 사이의 상관관계를 도시한다. 실시예 4를 참조한다.
도 3은 Diosna를 이용한 공정 후 Prismalac 355-600 블렌드의 체적 분포를 도시한다. D10 85.63㎛, D50 153.7㎛, 및 D90 216.2㎛. 표 7을 참조한다.
도 4는 공정 전 Prismalac 355-600 블렌드의 체적 분포를 도시한다. D10 454.2㎛, D50 570.7㎛ 및 D90 684㎛.
도 5는 LabRAM을 이용한 공정 후 Prismalac 355-600 블렌드의 체적 분포를 도시한다. D10 500.6㎛, D50 551.1㎛ 및 D90 776.0㎛.
도 6은 LabRAM 공정 후 Prismalac 355-600 입자를 도시하며, 락토오스 결정의 무손상 연결 구조를 도시한다.
도 7은 분위기 내로 미분화된 API의 방출이 없음을 보증하기 위하여, 필터를 도입할 수 있는 출구를 도입한 분말 컨디셔닝 세포를 도시한다.
실시예
본 발명의 선택된 구현예들이 실시예 및 도면을 참조로 하여 설명될 것이다. 이하 구현예에 대한 기술은 단지 예시를 목적으로 한 것이며 첨부하는 청구항들 및 그 균등물에 의하여 정의되는 바와 같은 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아님이 이러한 개시로부터 당업자에게 명백할 것이다
실시예 1
다양한 등급 및 체 분획의 락토오스를 약간의 마젠타 토너 (Hewlett Packard, 레이저 프린트 카트리지로부터 추출)와 WAB Turbula를 사용하여 텀블 혼합하여 혼합 성능을 육안 평가하였다.
1.1. Sorbalac 400 (100 g)을 30 rpm에서 2 분 동안 터블러 내에서 500 mg의 마젠타 토너와 혼합하였다. 제제는 육안 검사에 의하여 측정시 혼합되지 않았다. 제제 내 마젠타, 화이트 및 다양한 쉐이드의 핑크의 구분된 영역들이 남아 있었다.
1.2. Sorbalac 400 (100 g)을 90 rpm에서 10 분 동안 터블러 내에서 500 mg의 마젠타 토너와 혼합하였다. 제제는 육안 검사에 의하여 측정시 혼합되지 않았다. 내부 성분들은 일부 혼합, 벽 증착을 보였으며 분명히 균질하지 않았다.
1.3. LactoHale 230 (100 g)을 30 rpm에서 2 분 동안 터블러 내에서 500 mg의 마젠타 토너와 혼합하였다. 제제는 육안 검사에 의하여 측정시 혼합되지 않았다.
1.4. LactoHale 230 (100 g)을 90 rpm에서 10 분 동안 터블러 내에서 500 mg의 마젠타 토너와 혼합하였다. 제제는 육안 검사에 의하여 측정시 혼합되지 않았다. 내부 성분들은 일부 혼합, 벽 증착을 보였으며 분명히 균질하지 않았다.
1.5. 63-90 ㎍ 크기 범위를 가지는 LactoHale 200 (100 g)을 30 rpm에서 2 분 동안 터블러 내에서 500 mg의 마젠타 토너와 혼합하였다. 제제는 육안 검사에 의하여 측정시 잘 혼합되었다.
1.6. 90-150 ㎍ 크기 범위를 가지는 LactoHale 200 (100 g)을 30 rpm에서 2 분 동안 터블러 내에서 500 mg의 마젠타 토너와 혼합하였다. 제제는 육안 검사에 의하여 측정시 잘 혼합되었다.
1.7. 150-212 ㎍ 크기 범위를 가지는 LactoHale 200 (100 g)을 30 rpm에서 2 분 동안 터블러 내에서 500 mg의 마젠타 토너와 혼합하였다. 제제는 육안 검사에 의하여 측정시 잘 혼합되었다.
상기 결과는 더 미세한 등급의 락토오스 (즉, Sorbalac 400 및 LactoHale 230)가 토너와 혼합되지 않음을 입증한다.
API 함유 실험과의 비교를 위하여, 입자 크기 분석을 실험에 사용된 Hewlett Packard 마젠타 토너 상에서 수행하였다. 표 1의 데이터는 대표적 흡입가능한 성분으로서 사용하기 위한 이러한 마젠타의 적합성, 즉 D10≤6 ㎛, D50≤7 ㎛ 및 D90≤10 ㎛을 확인한다. 마젠타 토너 투여는 인간 또는 동물 대상에 투여를 위하여 고려되지 않는다.
Hewlett Packard 마젠타 토너 (레이저 프린트 카트리지로부터 추출)의 Malvern Morphologi G3에 의한 입자 크기 분석
수 분포 체적 분포
D10 D50 D90 D10 D50 D90
Ave. 4.35 5.88 7.72 5.094 6.748 8.604
SD 0.08 0.08 0.02 0.060 0.041 0.112
%RSD 1.93 1.43 0.27 1.17 0.600 1.296
실시예 2
2.1. 락토오스 (Sorbalac 400) 100 g을 유리병 내에서 500 mg의 마젠타 프린터 토너 (Hewlett Packard, 레이저 프린트 카트리지로부터 추출)와 혼합하고 LabRAM (Resodyn) 내로 클램핑하였다. 공명점은 병 크기, 형상 및 분말 로딩에 따라 변화하는 것으로 결정되었다. 최초 공명이 61 Hz에서 달성되었다. LabRAM을 "Auto" 모드로 설정하여 병 및 분말의 공명을 추적하고 유지하였다. 이는 60.67 Hz로 결정되었다. 그 강도는 15%에서 45%로 증가하였으며, 이는 6G에서 50G(혼합 분말의 대략 절반)로 가속도 증가를 야기하였다. 이는 2분이 걸렸으며 중단되었다. 분말을 육안으로 검사하였고, 상기 언급한 제제 1.1.과 대조적으로 잘 혼합된 것으로 발견되었다.
2.2. 상기 2.1.과 동일한 방법을 사용하여, 다음 조건 하에, 락토오스 (Sorbalac 400) 100 g을 유리병 내에서 500 mg의 마젠타 프린터 토너 (Hewlett Packard, 레이저 프린트 카트리지로부터 추출)와 혼합하고 LabRAM (Resodyn) 내로 클램핑하여, 공명점을 발견하였다. 공명이 60.64 Hz에서 달성되었고, 강도는 45%로 설정되었고, 가속도는 50G (혼합 분말의 대략 절반)이었다. 이는 10분이 걸렸으며 중단되었다. 분말을 육안 검사하였으며, 상기 언급한 제제 1.2.와 대조적으로 잘 혼합된 것으로 발견되었다.
실시예 3
체질된 90-125㎛의 락토오스 (LactoHale 200) 100 g을 500 mg의 마젠타 프린터 토너 (Hewlett Packard, 레이저 프린트 카트리지로부터 추출)와 혼합하였다. RS 206~3738 온도 프로브를 병뚜껑을 통하여 분말 내로 삽입하였다. 공정 조건은 다음과 같았다: 60.35 Hz, 45% 강도 및 31 G 가속도. 분말 내 온도를 매분마다 기록하였으며, 도 1 및 아래 표 2에 보고한다.
어쿠스틱 블렌딩 0-30분 후 제제 내 온도 증가
시간 (분) 온도 (℃)
 시간 (분) 온도 (℃)
0 20.3 16 28.5
1 20.5* 17 28.8
2 21.1 18 29.1
3 21.8 19 29.5
4 22.6 20 29.7
5 23.2 21 30.3
6 23.8 22 30.4
7 24.5 23 30.6
8 25.0 24 30.8
9 25.5 25 31.1
10 26.0 26 31.3
11 26.5 27 31.5
12 27.0 28 31.7
13 27.3 29 31.9
14 27.7 30 32.1
15 28.1 - - - -
* 분말 및 토너는 육안 검사에 의하여 측정시 잘 혼합되었다. 30분의 공정 후 제제 온도 상승은 11.8℃였다. 비교를 위하여, 상업적으로 구입가능한 고전단 믹서 내 동일한 제제에 대한 온도 상승은 다음과 같았다:
상업적으로 구입가능한 고전단 믹서 (TRV, GEA에 의하여 제조)에 대한 온도 상승
속도
(rpm) 		냉각 시간 (분) 온도 (℃)
시간 (분) 온도 (℃)
800 없음 0 19.9 20 45.8
800 있음 0 18.5 20 26.5
1000 없음 0 23.9 20 61.6
1000 있음 0 17.5 20 31.4
1500 없음 0 25.0 17** 88.8
1500 있음 0 16.7 20 43.5
LabRAM으로 30분의 공정 후 11.8℃ 온도 상승은 냉각 장치가 부착된 상업적으로 구입가능한 고전단 믹서 (TRV) 상에서 중간 공정 속도 (1000 rpm)와 비교할 만하였다.
온도 상승과 관련하여, 공명 어쿠스틱 믹서 (LabRAM)을 이용한 30분의 블렌딩이 TRV 상에서 20 분과 동등하였음이 주목할만하다. 이는 공명 어쿠스틱 믹서 (LabRAM)가 온도 증가로 인한 부작용없이 보다 장기간 동안 작동할 수 있는 능력을 입증한다.
** 온도의 급격한 상승으로 인하여, 온도 증가 평가가 17분에 일찍 행하여졌다.
실시예 4
LabRAM을 이용하여 균질한 블렌드를 달성하는데 얼마나 시간이 걸리는지 알아보기 위하여 다음 실험을 수행하였다. 락토오스 (12% 미분을 함유하는 LH200)를 마젠타 토너 (Hewlett Packard, 레이저 프린트 카트리지로부터 추출)에 첨가하였다. RS 206-3738 온도 프로브를 병뚜껑을 통하여 분말 내로 삽입하였다. 60.52 Hz의 진동수를 각각의 블렌드에 대하여 설정하였다. 제제 블렌드의 균일성을 육안 검사에 의하여 측정하였다. 모든 실험에서, 균일한 핑크 색상은 균일한 블렌드를 나타내는 것이었다.
혼합 강도와 가속도 간의 상관관계에 대한 조사
블렌드 번호 락토오스 (g) 토너 (g) 강도
(% power)		 가속도
(G)		 시간
(분 초)		 출발 (℃)
 종료
(℃)
1 100.32 0.5169 15 16 8'11" 18.2 19.0
2 100.18 0.5031 25 26 4'41" 18.0 18.6
3 100.25 0.5058 34 36 3'40" 19.9 20.4
4 100.25 0.5149 45 46 1'55" 20.3 20.6
5 100.26 0.5057 55 56 1'10" 20.2 20.5
6 100.39 0.5007 65 66 0'36" 19.4 19.7
7 100.31 0.5000 75 76 0'14" 19.6 19.8
8 100.08 0.5028 85 86 0'10" 19.3 19.4
9 100.11 0.5021 95 96 0'10" 19.6 19.7
실시예 5
다음 실험을 수행하여 LabRAM을 이용하여 균질한 블렌드를 달성하였다. 락토오스 (12% 미분을 함유하는 LH200)를 마젠타 토너 (Hewlett Packard, 레이저 프린트 카트리지로부터 추출)에 첨가하였다. RS 206-3738 온도 프로브를 병뚜껑을 통하여 분말 내로 삽입하였다. 60.52 Hz의 강도, 45%의 강도, 44G의 가속도 및 10분의 블렌드 시간을 각각의 블렌드에 대하여 설정하였다.
마그네슘 스테아레이트 함량 증가에 따른 블렌드 온도 감소를 보이는 데이터
블렌드 번호 락토오스
(g) 		MgSt
(g) 		출발 (℃) 종료
(℃) 		온도 증가
(℃)
1 95.00 5.0020 17.0 20.4 3.4
2 95.99 4.0084 17.2 20.6 3.4
3 97.00 3.0015 17.4 20.7 3.3
4 98.00 2.0028 17.6 22.6 5.0
5 99.00 1.0057 17.6 23.0 5.4
6 99.51 0.4753 17.6 23.3 5.7
모든 블렌드가 육안 검사에 의하여 측정시 잘 혼합되었다. 더 높은 마그네슘 스테아레이트 함량을 함유하는 제제가 더 낮은 공정 온도 상승을 보였음을 주목할만하다. 이는 마그네슘 스테아레이트를 함유하지 않고 체질된 90-125 ㎛ 락토오스 LactoHale 200) 100 g으로 구성되고 500 mg의 마젠타 토너 (Hewlett Packard, 레이저 프린트 카트리지로부터 추출)와 혼합된 대조군 제제와 대조할 때 특히 주목할만하다. 공정 조건은 다음과 같았다: 60.35 Hz, 45% 강도 및 31 G 가속도. 최초 블렌드 온도는 20.3℃였고, 10분에서 최종 블렌드 온도는 26.0℃였으며, 이는 5.7℃의 온도 증가를 가져왔다.
실시예 6
다음 실험을 수행하여 LabRAM을 이용하여 락토오스 (LH200)의 다양한 체 분획을 이용할 때 블렌딩 공정의 효율성을 조사하였다. 마젠타 토너 (Hewlett Packard, 레이저 프린트 카트리지로부터 추출)를 제제에 첨가하였다. 60.45 Hz의 진동수, 45%의 강도 및 2 분의 블렌드 시간을 각각의 블렌드에 대하여 설정하였다.
어쿠스틱 블렌딩된 제제 내 사용되는 체 분획 변화의 조사
블렌드 번호
(체) 		락토오스
(g) 		MgSt
(g) 		토너
(g) 		가속도
(G) 		결과
1
0-63㎛		 95.00 5.0020 0.4937 48 잘 혼합됨
2
63-90㎛		 95.99 4.0084 0.5091 41 잘 혼합됨
3
90-125㎛		 97.00 3.0015 0.5150 37 잘 혼합됨
4
125-150㎛		 98.00 2.0028 0.5129 36 잘 혼합됨
5
150-212㎛		 99.00 1.0057 0.4977 34 잘 혼합됨
모든 블렌드는 육안 검사에 의하여 측정시 1분 내에 균질한 것으로 나타났다. 동일한 질량 진동수 및 강도로 공정을 수행할 때 LH200의 상이한 크기 분획은 상이한 가속도 값을 가져온다.
실시예 7
습식 응집된 락토오스 (Prismalac 355-600㎛)를 Diosna 믹서 내에서 가공하였더니 입자 크기가 극적으로 감소되었으며, 이는 일부 락토오스 등급이 전단력에 민감함을 시사한다.
전단 민감성 분말에 대한 어쿠스틱 혼합의 영향에 대하여 조사를 수행하였다. 다음 조건하에 Prismalac (355-600㎛) 101.23 g을 LabRAM 어쿠스틱 믹서 내에서 가공하였다: 45% 강도, 60.73 Hz, 가속도 42 G, 10 분 동안.
육안 검사에 의하면 분말 응집체가 파괴된 것으로 보였다.
미가공된 Prismalac (355-600㎛), Diosna 가공된 Prismalac (355-600㎛) 및 LabRAM 가공된 Prismalac (355-600㎛)의 체적 분포
　 미가공 Diosna 가공 LabRAM 가공
체적 분포 (㎛)
Min. 12.50 12.43 12.43
Max. 777.33 279.15 786.51
D10 454.2 85.63 500.6
D50 570.7 153.7 551.1
D90 684.0 216.2 776.0
LabRAM 가공 Prismalac (355-600㎛)의 입자 크기 분포는 미가공된 물질의 것과 매우 유사하다. 반대로, Diosna 가공된 물질은 더 작은 입자 크기 범위를 보인다. LabRAM 가공된 물질의 모폴로지 G3 이미지 (도 6)는 응집체 구조가 파괴되지 않았음을 보인다. 이러한 결과는 전단 민감성 입자의 입자 크기 분포에 악영향을 미치지 않으면서 아쿠스틱 믹서를 이용하여 전단 민감성 분말을 가공하는 것이 가능함을 입증한다.
실시예 8
본원에 개시된 실시예는 Turbula가 특정 유형의 락토오스, 특히 Lactohale 230 (d10 = 1.4 ㎛, d50 = 8.5 ㎛, d90 = 24 ㎛)을 적절하게 가공하지 못함을 입증한다.
Lactohale 230 (80.05 g 및 80.17 g)과 마젠타 프린터 토너 (Hewlett Packard, 레이저 프린트 카트리지로부터 추출)(0.5181 g 및 0.5101 g)의 두 개의 배치를 유리병 내에서 LabRAM (Resodyn) 내로 클램핑하였다. 진동수를 60.67 Hz로 설정하였다. 강도를 45%로 설정하였다.
상기 샘플들을 2분 및 10분 동안 47 G의 가속도에서 가공하였다.
응집 분말을 육안 검사하였으며, 더 긴 가공 시간 (예를 들어, 10분 이하)에서 분리가 일어나지 않고 2 분 이내에 잘 혼합되는 것으로 발견되었다.
실시예 9
Lactohale 300 배치들을 마젠타 프린터 토너 (Hewlett Packard, 레이저 프린트 카트리지로부터 추출)와 혼합하고, 다음 절차를 이용하여 Turbula 또는 LabRAM (Resodyn)을 사용하여 블렌딩하였다:
1. Turbula, 2분, 30 rpm
2. Turbula, 10분, 90 rpm
3a. LabRAM, 2분, 45% 강도, 60.68 Hz, 51 G
3b. LabRAM, 10분, 45% 강도, 60.68 Hz, 51 G
4. LabRAM, 30분, 15% 강도, 60.68 Hz, 17 G
결과:
1. 혼합되지 않음
2. 일부 내부 혼합됨, 미혼합 락토오스가 벽에 충돌함
3a. 내부 물질은 잘 혼합됨, 미혼합 락토오스가 병의 벽에 충돌함
3b. 내부 물질은 잘 혼합됨, 미혼합 락토오스가 병의 벽에 충돌함
4. 물질이 균질하게 잘 혼합됨
실시예 10
마그네슘 스테아레이트 (MgSt)를 45 ㎛ 체를 통과시키고 유리병 내로 계량하였다. 밀링된 아포모르핀 하이드로클로라이드 (Apo) 및 락토오스 (LH200)를 동일한 유리병 내로 별개로 계량하고 성분들을 어쿠스틱 혼합하였다.
아포모르핀, 마그네슘 스테아레이트 및 락토오스 함유 제제들의 실험적 설계
블렌드
번호 		락토오스 (g) Apo
(g) 		MgSt (g) 강도
(% power) 		가속도
(G) 		진동수
(Hz) 		시간
(분)
1 94.77 4.7513 0.4750 45 47 60.63 10
2 94.77 4.7526 0.4749 15 16 60.63 10
결과 (함량 균일성):
어쿠스틱 블렌딩된 아포모르핀, 마그네슘 스테아레이트 및 락토오스 함유 제제들의 함량 균일성
블렌드 번호 평균 SD %RSD Min Max
1 100.72 1.83 1.82 98.61 104.39
2 96.83 19.92 20.57 84.37 148.7
상기 제제들을 상이한 변수로 가공함으로써, 적절한 어쿠스틱 블렌딩 변수가 특정 분말 구성성분에 대하여 선택될 경우 균일한 블렌드가 얻어질 수 있음을 입증하였다.
따라서, 45% 강도 방법이 허용가능한 블렌드 균질성 (% RSD = 1.82)의 블렌드를 생산한 반면, 15% 강도 방법은 허용불가능한 블렌드 균질성 (% RSD = 20.57)의 블렌드를 생산하였다.
블렌드가 분리되지 않음을 보증하기 위하여 어쿠스틱 블렌딩 동안 블렌드의 함량 균일성을 면밀하게 모니터링함으로써 20%의 함량 균일성을 피할 수 있었다.
허용가능한 블렌드 ("45% 강도 방법")를 GyroHaler (Trade Mark)를 이용하여 60 L/분으로 에어로졸 성능에 대하여 평가하였다.
에어로졸 성능 ("45% 강도 방법")
FSI 샷 중량
(mg) 		계량된 투여량
(㎍) 		전달된 투여량 (㎍)
FPM
(< 5㎛) 		FPF 매스
밸런스
1 19.7 951.21 881.18 476.83 54.1 100.1
2 19.6 920.31 850.28 459.80 54.1 96.9
3 19.7 904.90 834.87 463.80 55.6 95.3
평균 19.7 925.47 855.44 466.81 54.6 97.4
SD 0.1 23.58 23.58 8.9 0.8 2.5
%RSD 0.3 2.5 2.8 1.9 1.5 2.5
상기 "45% 방법"은 GyroHaler (Trade Mark) 흡입 장치로부터 우수한 에어로졸 성능을 가지는 흡입가능한 제제를 생산하였다.
실시예 11
락토오스 + 토너. LabRAM 작동 변수 45% 강도에서 60.35 Hz. 0.8℃의 온도 상승으로 2분 내에 균일한 블렌드가 달성되었다. 30분 후, 온도 상승은 11.8℃였다. 이와 비교하여, TRV (블레이드 믹서)는 냉각 자켓없이 1500 rpm에서 17 분 동안 작동하여 락토오스를 가공할 때 63.8℃의 온도 상승을 나타냈다.
냉각 자켓을 이용한 1500 rpm에서 20 분동안 TRV 공정은 26.8℃의 온도 상승을 나타냈다.
실시예 12
응집된 락토오스 (max. 원료 입자 크기 777 ㎛)를 Diosna에 의하여 가공하였다 (800 rpm에서 2 분동안). 그 결과 입자 크기는 279 ㎛였으며, 이는 상기 물질이 혼합 용기 내에서 패들/로터의 작용에 민감함을 나타낸다.
상기 물질을 LabRAM 상에서 가공하였을 때 (45% 강도 및 가속도 42 G, 60.73 Hz에서 10분), 입자 크기의 감소가 없었으며 (max. 786 ㎛), 이는 상기 어쿠스틱 혼합 방법이 취성 / 충격/ 전단 민감성 물질의 가공에 적합함을 보인다.
실시예 13
아포모르핀 (4.75%), 마그네슘 스테아레이트 (0.475%) 및 락토오스 (94.775%)를 LabRAM 상에서 (45% 강도, 60.63 Hz, 47G, 10분 동안) "샌드위칭" 없이 하나의 포트 내에서 가공하였다, 즉 락토오스를 포트 내에 넣은 후 아포모르핀에 이어 마그네슘 스테아레이트를 넣었다. 샌드위칭된 블렌드는 예를 들어 락토오스층에 이어 API 및 마그네슘 스테아레이트에 이어 락토오스 (또는 이러한 방식으로 형성된 복수 층들)를 가진다. 이는 1.82의 함량 균일성 %RSD를 제공하며, 이는 균질한 블렌드가 달성가능함을 보인다. 공기역학적 성능 (FPF = 54.6% FSI를 경유)이 우수하였으며 동일 물질의 표준 Diosna 블렌드와 유사하였다.
추가적인 블렌드를 구성 성분 부분들을 레이어링할 필요없이 상기한 바와 같이 제조하였다:
플루티카손 프로피오네이트 (0.4%) 및 락토오스 (99.6%)를 성분들의 샌드위칭없이 하나의 포트 내에서 LabRAM 상에서 (45% 강도, 60.51 Hz, 46 G, 10분 동안) 가공하였다. 이는 4.06의 함량 균일성 %RSD를 제공하였으며, 이는 균질한 블렌드가 달성가능함을 보인다. 공기역학적 성능 (FPF = 22.81%, FSI 경유)은 동일 물질의 표준 Diosna 블렌드와 유사하였다.
플루티카손 프로피오네이트 (0.4%) 및 락토오스 (96%)를 성분들의 샌드위칭없이 하나의 포트 내에서 LabRAM 상에서 (45% 강도, 60.51 Hz, 46 G, 10분 동안) 가공하였다. 이는 5.35의 함량 균일성 %RSD를 제공하였으며, 이는 균질한 블렌드가 달성가능함을 보인다. 공기역학적 성능 (FPF = 32.4%, FSI 경유)은 동일 물질의 표준 Diosna 블렌드와 유사하였다.
살메테롤 크시나포에이트 (0.5182%) 및 락토오스 (99.4188%)를 성분들의 샌드위칭없이 하나의 포트 내에서 LabRAM 상에서 (45% 강도, 60.50 Hz, 47 G, 10분 동안) 가공하였다. 이는 5.51의 함량 균일성 %RSD를 제공하였으며, 이는 균질한 블렌드가 달성가능함을 보인다. 공기역학적 성능 (FPF = 18.38%, FSI 경유)은 동일 물질의 표준 Diosna 블렌드와 유사하였다.
실시예 14
아포모르핀 4.75% w/w 및 LH200 95.25 w/w의 블렌드를 45% 강도, 47G의 가속도 및 60.63 Hz의 진동수로 아쿠스틱 믹서 내에서 혼합하였다. 이러한 블렌드를 10 분 동안 혼합하였다.
함량 균일성
Ave. SD %RSD Min. Max.
45% 강도
(마그네슘 스테아레이트를 함유하지 않음)		 98.14 2.79 2.85 94.87 104.76
상기 허용가능한 블렌드를 GyroHaler (Trade Mark)를 이용하여 60 L/min에서 에어로졸 성능에 대하여 평가하였다.
에어로졸 성능
샷 중량 계량된 투여량 전달된 투여량 FPM <5㎛ FPF
FSI (mg) (㎍) (㎍) (㎍) (%)
1 14.0 783.67 650.45 258.84 39.8
2 20.6 1049.15 915.92 296.08 32.3
3 19.8 992.86 859.63 304.80 35.5
평균 18.1 941.89 808.67 286.57 35.9
SD 3.6 139.88 139.88 24.41 3.8
%RSD 19.9 14.9 17.3 8.5 10.5
이러한 대안적 방법 또한 GyroHaler (Trade Mark) 흡입 장치로부터 허용가능한 에어로졸 성능을 가지는 흡입가능한 제제를 생산하였다. 실시예 10과 대조적으로, 에어로졸 성능 개선을 위한 마그네슘 스테아레이트의 유리한 효과는 분명하다, 즉 35.9% FPF (마그네슘 스테아레이트 함유하지 않음)와 비교하여 54.6% FPF (마그네슘 스테아레이트 함유).
실시예 15
상기 언급한 "15% 강도 방법" 블렌드 (실시예 10)에 추가적으로 45% 강도, 47G 및 60.63 Hz 진동수를 가하고, 10분 동안 블렌딩하였다.
함량 균일성
Ave. SD %RSD Min. Max.
15% 초기 강도를 45% 강도로 재작업
(마그네슘 스테아레이트 함유)		 100.17 2.19 2.18 97.28 104.72
함량 균일성에 의하여 결정되는 상기 허용가능한 블렌드를 GyroHaler (Trade Mark)를 사용하여 60 L/min에서 에어로졸 성능에 대하여 평가하였다.
에어로졸 성능
샷 중량 계량된 투여량 전달된 투여량 FPM <5㎛ FPF
FSI (mg) (㎍) (㎍) (㎍) (%)
1 19.70 896.02 831.76 491.71 59.1
2 20.30 885.82 821.56 475.07 57.8
3 19.40 856.11 791.85 434.40 54.9
평균 19.8 879.32 815.06 467.06 57.3
SD 0.5 20.7 20.7 29.5 2.2
%RSD 2.3 2.4 2.5 6.3 3.8
15% 강도 어쿠스틱 블렌딩으로부터의 최초 생산된 허용불가능한 결과에도 불구하고, 이러한 대안적 방법은 이제 GyroHaler (Trade Mark) 흡입 장치로부터 허용가능한 에어로졸 성능을 가지는 흡입가능한 제제를 생산하였다.
상기 방법은 또한, 예를 들어 허용불가능한 함량 균일성이 얻어질 때 (실시예 10, 15% 강도를 사용하는 제제 2) 대안적인 어쿠스틱 블렌딩 방법이 선택되는 동안 공명 블렌딩을 중단하는 것이 가능함을 입증한다. 함량 균일성 평가 및 새로운 변수 세트 선택이 완료되면, 공명 블렌딩을 재개할 수 있다.
실시예 16
벌크 글리코피롤레이트 (2.388 ㎛ (D10), 23.926 ㎛ (D50), 및 188.69 ㎛ (D90))를 제트 밀 (AS50 제트밀)을 사용하여 미분화하여 (0.942 ㎛ (D10), 2.534 ㎛ (D50), 및 5.817 ㎛ (D90) 20 g의 미분화된 글리코피롤레이트 분말을 생산하였다. 상기 제트밀 조건은 2 g/min-1의 공급 속도로 5 bar 벤투리 및 3 bar 분쇄 압력이었다. 결과 생성되는 제제를 두 개의 별개의 샘플로 나누었다. 하나의 샘플은 주변 환경 조건 하에 120 mL 연고 병 내에 놓은 대조군이었다. 이 샘플은 신속히 굳었으며, 입자 크기 분포 확정이 어려웠다.
나머지 미분화된 글리코피롤레이트 샘플을 컨디셔닝 셀을 사용하여 낮은 진동수 (대략 60 Hz), 고강도 어쿠스틱 에너지 (10% 또는 30% 에너지)를 적용하면서 실온 (대략 22 ℃)에서 습한 조건 (60-80% RH)에 노출시켜 LabRAM을 이용하여 컨디셔닝하였다 (도 7). 상기 세포를, 에어 펌프를 사용하여 상기 세포를 통하여 가습된 공기를 계속하여 플러싱하는 정화장치에 주입하였다. 상기 컨디셔닝 지속 기간은 10분을 넘지 않았다. 상기 글리코피롤레이트 컨디셔닝된 샘플을 주변 환경 조건 하에 120 mL 연고 병 내에 저장하였다.
상기 컨디셔닝된 글리코피롤레이트 샘플을 Malvern Mastersizer 2000을 사용하여 0, 24 및 168 시간 (1주) 포스트-컨디셔닝으로 분석하였다. 입자 크기 결과의 요약을 표 15에 나타낸다.
입자 크기 분석 0, 24 및 168 시간 포스트 컨디셔닝
샘플 유형 ㎛ PSD
(0, 24 또는 168 hrs
포스트-컨디셔닝)
0 24 168
LabRAM @ 10 %in
(60-80%RH)		 D10 0.902 0.934 0.904
D50 2.619 2.725 2.601
D90 5.817 6.119 5.348
LabRAM @ 30 %in
(60-80%RH)		 D10 0.902 0.895 0.911
D50 2.619 2.664 2.592
D90 5.817 5.981 5.139
실시예 17
상기 컨디셔닝된 글리코피롤레이트 (0 시간, 24 시간 또는 168 시간 포스트-컨디셔닝을 사용하여 생산됨)를 서브-샘플들로 추가로 분할하였다. 0 시간 내지 167 시간의 데이터 범위 (상기 제시됨)는 이 범위 내에서 생산된 컨디셔닝된 글리코피롤레이트가 흡입가능한 제제 내 사용에 매우 적합함을 입증한다. 이러한 컨디셔닝된 글리코피롤레이트의 서브 샘플들을 1% 또는 0.5% 또는 0.1% (최종 제제의 w/w) 마그네슘 스테아레이트와 함께 45% 강도 및 60.52 Hz에서 10 분 동안 어쿠스틱 블렌딩하였다. 아쿠스틱 믹서 내에서 균질하게 블렌딩되면, 락토오스 (LH200, LH300 또는 ML001 98% (최종 제제의 w/w)를 첨가한 다음, 45% 강도 및 60.52 Hz에서 10 분 동안 또는 5% 미만의 변동 계수가 달성될 때까지 어쿠스틱 블렌딩하였다.
대안적으로, 상기 블렌드 성분들 글리코피롤레이트 (바람직하게 글리코피로늄 브로마이드), 마그네슘 스테아레이트, 락토오스 및, 임의로 인다카테롤 말레이트를제제 구성 성분 부분들을 연속 첨가할 필요없이 함께 블렌딩하였다. 5% 미만의 변동 계수가 달성될 때까지 블렌딩하였다.
단일 API 또는 APIs 모두에 대하여 5% 미만의 변동 계수가 달성되면, 균질한 블렌드를 분말 용기, 예를 들어 흡입 장치 내 사용하기 위한 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC) 캡슐 또는 호일 블리스터 (호일 스트립 또는 호일 팩) 내로 충전할 수 있다.
상기 언급한 약학적으로 활성인 물질을 포함하는 약학적 조성물의 안정성은 적어도 1 개월, 바람직하게 6 개월, 바람직하게 12 개월, 더 바람직하게 18 개월 또는 가장 바람직하게 24 개월 동안, 적어도 30%의 일관된 미립자 분획에 의하여 결정할 수 있다.

Claims (59)

  1. 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 공명 어쿠스틱 블렌더 내에서 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는, 폐 투여를 위한 약학적 조성물의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 어쿠스틱 블렌딩은 5 Hz 내지 약 1,000 Hz, 바람직하게 15 Hz 내지 약 1,000 Hz, 더 바람직하게 20 Hz 내지 약 800 Hz, 더 바람직하게 30 Hz 내지 700 Hz, 더 바람직하게 40 Hz 내지 600 Hz, 더 바람직하게 50 Hz 내지 500 Hz, 더 바람직하게 55 Hz 내지 400 Hz, 더 바람직하게 60 Hz 내지 300 Hz, 더 바람직하게 60 Hz 내지 200 Hz, 더 바람직하게 60 Hz 내지 100 Hz, 더 바람직하게 60 Hz 내지 80 Hz, 더 바람직하게 60 Hz 내지 75 Hz, 가장 바람직하게 약 60 내지 61 Hz에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 어쿠스틱 블렌딩은 적어도 1 분 동안, 적어도 2 분 동안, 적어도 3 분 동안, 적어도 4 분 동안, 적어도 5 분 동안, 적어도 6 분 동안, 적어도 7 분 동안, 적어도 8 분 동안, 적어도 9 분 동안, 적어도 10 분 동안, 적어도 11 분 동안, 적어도 12 분 동안, 적어도 13 분 동안, 적어도 14 분 동안, 적어도 15 분 동안, 적어도 16 분 동안, 적어도 17 분 동안, 적어도 18 분 동안, 적어도 19 분 동안, 적어도 20 분 동안, 적어도 21 분 동안, 적어도 22 분 동안, 적어도 23 분 동안, 적어도 24 분 동안, 적어도 25 분 동안, 적어도 26 분 동안, 적어도 27 분 동안, 적어도 28 분 동안, 적어도 29 분 동안 또는 30 분 이하 동안, 또는 60분 이하 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 국부적 폐 투여용이고, 바람직하게 그 활성 물질은 국부적 효과를 위한 것이거나, 대안적으로 그 활성 물질은 전신 효과를 위한 것임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 부형제 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 첨가제 물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 활성인 물질은 미립자인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 활성인 물질은 지속성 무스카린 길항제 및/또는 지속성 베타-아드레노셉터 작용제 및/또는 흡입용 코르티코스테로이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제9항에 있어서,
    상기 약학적으로 활성인 물질은 부데소나이드, 포르모테롤 푸마레이트, 글리코피로늄 브로마이드, 인다카테롤 말레이트, 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트, 티오트로퓸 브로마이드, 살메테롤 크시나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트 또는 플루티카손 프로피오네이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 약학적으로 활성인 물질은 글리코피로늄 브로마이드 및 인다카테롤 말레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 약학적으로 활성인 물질은 플루티카손 푸로에이트 및 빌란테롤 트리페나테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 약학적으로 활성인 물질은 티오트로퓸 브로마이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 약학적으로 활성인 물질은 우메클리디늄 브로마이드 및 빌란테롤 트리페나테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 약학적으로 활성인 물질은 글리코피로늄 브로마이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 부형제 물질은 미립자인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 부형제는 락토오스인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 부형제는 바람직하게 D10 ≤ 250, D50 ≤ 500 ㎛ 및 D90 ≤ 800 ㎛, 더 바람직하게 D10 ≤ 5-15, D50 ≤ 60-80 ㎛ 및 D90 ≤ 120-160 ㎛, 가장 바람직하게 D10 ≤ 15, D50 ≤ 80 ㎛ 및 D90 ≤ 160 ㎛인 알파-락토오스 모노히드레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제6항에 있어서,
    상기 첨가제 물질은 미립자인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 첨가제 물질은 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 첨가제 물질은 포스포리피드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제18항에 있어서,
    상기 첨가제 물질은 금속 스테아레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 금속 스테아레이트는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트이고, 바람직하게 상기 첨가제는 마그네슘 스테아레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 어쿠스틱 블렌딩 단계는 액체의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 액체는 가압 정량 흡입기 내 사용하기에 적합한 프로펠런트를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 어쿠스틱 블렌딩 동안 컨디셔닝되는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 활성 물질은 상기 어쿠스틱 블렌딩 동안 컨디셔닝되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 활성 물질은 주변 조건에 비하여 증가된 수준의 상대 습도에 의하여 컨디셔닝되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    상기 활성 물질은 시간 경과에 따라 상대 습도를 약 60-80% RH, 바람직하게 약 75%로 증가시킴으로써 컨디셔닝되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제25항에 있어서,
    상기 활성 물질은 최소 온도에서 컨디셔닝되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 최소 온도는 적어도 10℃, 적어도 20℃, 적어도 30℃, 적어도 40℃, 적어도 50℃, 바람직하게 적어도 60℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제26항에 있어서,
    상기 약학적으로 활성인 물질은 지속성 무스카린 길항제, 지속성 베타-아드레노셉터 작용제 및/또는 흡입용 코르티코스테로이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 약학적으로 활성인 물질은 부데소나이드, 포르모테롤 푸마레이트, 글리코피로늄 브로마이드, 인다카테롤 말레이트, 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트, 티오트로퓸 브로마이드, 살메테롤 크시나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트 또는 플루티카손 프로피오네이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제31항에 있어서,
    상기 약학적으로 활성인 물질은 글리코피로늄 브로마이드 및 인다카테롤 말레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제31항에 있어서,
    상기 약학적으로 활성인 물질은 플루티카손 푸로에이트 및 빌란테롤 트리페나테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제31항에 있어서,
    상기 약학적으로 활성인 물질은 티오트로퓸 브로마이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제31항에 있어서,
    상기 약학적으로 활성인 물질은 우메클리디늄 브로마이드 및 빌란테롤 트리페나테이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제31항에 있어서,
    상기 약학적으로 활성인 물질은 글리코피로늄 브로마이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 물질은 어쿠스틱 블렌딩 전에 메카노퓨전되는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 물질은 어쿠스틱 블렌딩 전에 미분화되는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제39항에 있어서,
    상기 미분화는 임팩트 밀링 또는 제트 밀링, 바람직하게 에어-제트 밀링에 의한 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    어쿠스틱 블렌딩 후, 상기 활성 성분이 용기 또는 전달 장치 내로 패키징되는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에서 청구되는 방법을 이용하여 얻어지는, 활성 물질을 포함하는 약학적 조성물.
  43. 제42항에 있어서,
    부형제 물질 및 임의로 첨가제 활성 물질을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 부형제는 락토오스, 바람직하게 알파-락토오스 모노히드레이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  45. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 청구되는 방법을 사용하여 얻어지는 조성물을 포함하는 흡입 장치.
  46. 의약 내 사용하기 위한 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 방법에 의하여 얻어지는 약학적 조성물.
  47. 폐 투여용 약학적 조성물 내 사용하기 위한 복합 활성 입자의 제조 방법으로서, 흡입기의 작동시 상기 복합 활성 입자의 분산 촉진에 적합한 첨가제 물질 입자의 존재 하에 활성 물질 입자를 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는 방법.
  48. 폐 투여용 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 약학적 조성물 입자를 함께 어쿠스틱 블렌딩하여 복합 입자를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서,
    약학적으로 활성인 물질을 첨가제 물질 입자의 존재 하에 블렌딩하여 상기 첨가제 물질이 상기 활성 입자를 코팅하도록 하고, 상기 첨가제 물질은 아미노산, 금속 스테아레이트 또는 포스포리피드를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 흡입가능한 약학적으로 활성인 물질을 부형제 물질과 어쿠스틱 블렌딩하는 단계를 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 상기 어쿠스틱 진동수 작동 범위는 적어도 2 분의 기간 동안 5 Hz 내지 약 1,000 Hz이고, 바람직하게 상기 부형제 물질은 락토오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 흡입가능한 약학적 조성물의 제조를 위한 공명 어쿠스틱 블렌더의 용도.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 조성물은 호흡기 질환 치료용 흡입식 조성물인 것을 특징으로 하는 용도.
  53. 폐 투여용 약학적 조성물 내 첨가제 물질의 용도로서, 상기 첨가제 물질은 상기 첨가제 물질 부재시 블렌드에 의하여 나타나는 블렌드 온도와 비교하여 블렌딩 동안 블렌드 온도 증가를 최소화하기에 적합한 것을 특징으로 하는 용도.
  54. 제53항에 있어서,
    상기 첨가제 물질은 아미노산, 포스포리피드 또는 금속 스테아레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  55. 제54항에 있어서,
    상기 첨가제 물질은 금속 스테아레이트인 것을 특징으로 하는 용도.
  56. 제55항에 있어서,
    상기 첨가제 물질은 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트이고, 바람직하게 상기 첨가제 물질은 마그네슘 스테아레이트인 것을 특징으로 하는 용도.
  57. 제53항에 있어서,
    상기 첨가제 물질은 상기 약학적 조성물의 약 0.1 내지 약 5% (w/w), 바람직하게 약 1 내지 약 5% (w/w), 바람직하게 약 0.1 내지 약 4% (w/w), 바람직하게 약 0.1 내지 약 3%, 바람직하게 약 0.1 내지 약 2% (w/w), 바람직하게 약 0.1 내지 약 1% (w/w), 더 바람직하게 약 0.1 내지 약 0.5% (w/w)의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 용도.
  58. 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 블렌딩은 공명 어쿠스틱 믹서, 고전단 믹서, 바람직하게 Diosna 또는 더 바람직하게 TRV 고속 믹서, 또는 저전단 믹서, 바람직하게 Turbula로부터 선택되는 장치 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 용도.
  59. 제58항에 있어서,
    상기 블렌딩은 공명 어쿠스틱 믹서 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 용도.
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