KR20140103952A - 양이온성 항균 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 양이온성 반코마이신 유사체인 화합물과 그 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물의 제조 방법가 박테리아 감염 치료용 의약으로서의 용도 역시 개시된다.

Description

양이온성 항균 조성물{CATIONIC ANTIBACTERIAL COMPOSITION}
본 명세서는 의학 화학 분야에 관한 것이고, 더욱 구체적으로는 항균 화합물의 개발에 관한 것이다. 본 발명은 예컨대 그람 양성 박테리아 및/또는 그람 음성 박테리아에 대해 항균 활성을 나타내도록 설계된 양이온성 항균 화합물의 합성 및 특성화에 관한 것이다.
세균성 감염은 전 세계적으로 수 백만명의 사람들에게 영향을 미치는 전지구적 건강상의 주된 위해이다. 개선된 세균 감염의 예방과 치료를 위해 수 년 동안 다수의 항균 약품과 제품이 개발되어 왔다. 예컨대, 좁은 스펙트럼의 항균 화합물인 반코마이신은 그람 양성 박테리아에 활성을 갖는다. 반코마이신은 세균 세포벽 전구체에서 발견되는 펩티도글리칸 펩타이드 터미너스 D-Ala-D-Ala 에 결합하고, 트랜스펩티다제로부터 기질을 분리시키고, 세포벽 가교를 저해함으로써 세균 세포벽의 합성을 저해한다. 그러나, 수년 동안 많은 그람 양성 박테리아들은 그들의 펩티도글리칸 터미너스를 개질시켜 D-Ala-D-Ala에서 D-Ala D-Lac로 변화하도록 함으로써 반코마이신에 대한 내성을 얻게 되었다. 박테리아의 약물 내성, 특히 반코마이신 내성을 다룰 수 있는 차세대 글리코펩타이드 항균제의 발견을 위해 상당한 노력이 이루어져 왔다.
약물 내성 박테리아를 치료하기 위한 방법은 아직까지 성공적으로 실현되지 못했고, 약물 내성 박테리아 균주의 출현은 증가하고 있다. 따라서 약물 내성 박테리아 균주에 대해 개선된 활성을 갖는 신규한 화합물 및/또는 유도체의 동정 및/또는 개발에 대한 계속적인 요구가 있다.
본 발명은 야생형 및 약물 내성 박테리아 모두에 대해 넓은 범위의 스펙트럼의 항균 활성을 나타내는 양이온성 화합물에 관한 것이다. 개시된 화합물과, 개시된 화합물을 포함하는 조성물은 그람 양성 박테리아와 그람 음성 박테리아 모두에 대해 활성을 갖는다.
일부 구체예에서, 본 발명은 식 I의 화합물을 개시한다.
Figure pct00001
식 I
식에서, L은 C2-C22 지방족 라디칼 또는 C3-C22 방향족 라디칼이고, R1, R2 , 및 R3 는 서로 독립적으로 C1-C40 지방족 라디칼 또는 C3-C40 방향족 라디칼이고; R1, R2 , 또는 R3 중 적어도 하나는 2개 이상의 탄소 원자를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 식 I의 화합물, 약학적으로 수용 가능한 염, 또는 의약 용도로서의 그 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 식 I의 화합물, 약학적으로 수용 가능한 염 또는 세균 감염의 치료용인 그 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서는 식 II의 화합물, 약학적으로 수용 가능한 염, 의약 용도로서의 그 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 식 II의 화합물, 약학적으로 수용가능한 염, 또는 세균 감염의 치료용도의 그 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서 본 발명은, 유효량의 식 I의 화합물, 약학적으로 수용 가능한 염, 또는 그 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 박테리아를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서의 특징은 첨부 도면을 참조한 이하의 설명으로부터 더욱 명확해질 것이다. 도면은 본 명세서에 따른 몇몇 구체예만을 나타내고 있으며, 따라서 그 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 본 명세서는 첨부 도면을 이용하여 구체적이고 상세하게 설명될 것이다.
도 1은 양이온성 항균 화합물 (1-8)의 합성에 관한 것이다.
도 2는 양이온 부분 (12a-12g)의 합성에 관한 것이다.
도 3은 화합물 14의 합성에 관한 것이다.
도 4는 메티실린 내성 황색포도상 구균 (MRSA)에 대한 화합물 (4)와 대조군 (반코마이신)의 시간-살균 키네틱 연구에 관한 것이다.
도 5는 화합물 (7)과 대조군의 대장균에 대한 외막 투과성 연구에 관한 것이다.
도 6은 메티실린 민감성 황색포도상 구균 (MRSA)에 대한 화합물 (4 및 7)과 대조군의 세포질 탈분극 (cytoplasmic depolarization) 연구에 관한 것이다.
도 7은 대장균에 대한 화합물 (4와 7)과 대조군의 세포질 탈분극 연구에 관한 것이다.
도 8은 MSSA에 대한 화합물 (4 및 7)과 대조군의 내막 투과성 연구에 관한 것이다.
도 9는 대장균에 대한 화합물 (4와 7)과 대조군의 내막 투과성 연구에 관한 것이다.
도 10은 MRSA에 대한 화합물 (4와 7)과 대조군의 인 비보 항균 효능에 대한 것이다. 붉은 화살표는 감염에 사용된 박테리아의 양을 나타낸다.
본 발명은 식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00002
식 I
식에서, L은 C2-C22 지방족 라디칼 또는 C3-C22 방향족 라디칼이고,
R1, R2 , 및 R3 는 서로 독립적으로 C1-C40 지방족 라디칼 또는 C3-C40 방향족 라디칼이고;
R1, R2 , 또는 R3 중 적어도 하나는 2개 이상의 탄소 원자를 포함한다.
명세서 중의 한 구체예에서, L은 a C2-C8 지방족 라디칼이다.
명세서의 다른 구체예에서, R1, R2, 및 R3 는 서로 독립적으로 C2-C24 지방족 라디칼이다.
본 명세서의 다른 구체예에서, R1 및 R2 는 메틸 라디칼이고, R3 는 C2-C24 지방족 라디칼이다.
본 명세서의 다른 구체예에서, R3 는 소수성 부분이다.
본 명세서의 다른 구체예에서, R3 은 C8-C14 지방족 라디칼이다.
본 명세서의 다른 구체예에서, L 은 C3 지방족 라디칼이다.
본 명세서의 다른 구체예에서, R3 는 포화 알킬 라디칼 또는 불포화 알킬 라디칼이다.
본 명세서의 다른 구체예에서, R1, R2 , 또는 R3 중 적어도 하나는 다음으로 이루어지는 군에서 선택되는 구조 부분을 포함한다.
Figure pct00003
여기서, P는 C1-C24 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, n 은 1 내지 4의 정수이며,
Figure pct00004
여기서, P는 C1-C24 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, n은 1 내지 4의 정수이며,
Figure pct00005
여기서, P 는 C1-C24 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, n 은 1 내지 4의 정수이며,
Figure pct00006
여기서, P 는 C1-C24 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, n 은 1 내지 4의 정수이며,
Figure pct00007
여기서, P 는 C1-C24 의 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, y 는 0 내지 3의 정수이며,
Figure pct00008
여기서, P 는 C1-C24 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, y 는 0 내지 3의 정수이며,
Figure pct00009
여기서, R4=R5=R6= -CH3 또는 R4=R6= -CH3 이고, R5=-H 또는 R4=-H 이고 R5= R6=-CH3 또는 R4=R5= -H, R6=-CH3 ,
Figure pct00010
여기서, R7=R8=R9=-CH3 또는 R7=R9=-CH3 이고 R8=-H 또는 R7=-H 이고 R8=R9=-CH3 또는 R7=R8=-H 이고d R9=-CH3,
Figure pct00011
및
Figure pct00012
또한 본 발명은 식 II의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00013
식에서, R3 는 식 CmH2m +1, 로 표시되는 지방족 포화 라디칼이고, 여기서 m 은 8 내지 14의 정수이고, n 은 0 내지 3의 정수이다.
본 명세서는 또한 청구항 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물의 약학적으로 수용 가능한 염에 관한 것이다.
본 명세서는 또한 청구항 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물 또는 청구항 11의 약학적으로 수용 가능한 염과, 약학적으로 수용 가능한 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 명세서의 구체예에서, 약학적으로 수용 가능한 부형제는 당, 전분, 셀룰로오스, 맥아, 젤라틴, 탈크, 코코아 버터, 좌약 왁스, 오일, 글리콜, 에스테르, 한천, 완충제, 알긴산, 발열물질 제거수 (pyrogen-free water), 등장성 식염수, 링거액, 알콜, 지질, 계면활성제, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제, 향신제, 보존제, 산화방지제 및 이들의 조합과 그 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 명세서는 또한 활성 반코마이신을 생성하기 위한 반코마이신의 카르복실 부분을 활성화하는 단계 및 활성화된 반코마이신과 친지성 4급 암모늄 부분을 포함하는 1급아민을 반응시키는 단계를 포함하는 반코마이신의 친지성 4급 암모늄 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서의 일 구체예에서, 전술한 화합물, 또는 약학적으로 수용 가능한 염 또는 조성물은 의약으로 사용되거나 또는 세균 감염의 치료에 사용되거나, 또는 그람 양성 또는 그람 음성 박테리아에 의한 세균 감염의 치료에 사용된다.
본 명세서의 다른 구체예에서, 상술한 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 염 또는 조성물은 세균 감염의 치료에 사용되며, 여기서 세균은 약물 내성 박테리암 또는 반코마이신 내성 박테리아, 또는 메티실린 내성 박테리아 또는 반코마이신 내성 황색포도상 구균, 반코마이신 내성 엔테로코커스 페슘 또는 메티실린 내성 황색포도상 구균을 포함한다.
명세서의 다른 구체예에서, 상술한 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 염 또는 조성물은 대장균 감염의 치료에 사용된다.
본 명세서는 또한 대상의 세균 감염을 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물의 유효량, 청구항 11의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 청구항 12-13 중 어느 하나의 조성물의 유효량을 투여하는 방법을 포함한다.
본 명세서의 일 구체예에서, 세균 감염은 그람 양성 박테리아 또는 그람 음성 박테리아에 의해 야기된다.
본 명세서의 다른 구체예에서, 세균 감염은 약물 내성 박테리아에 의해 야기된 감염을 포함한다.
본 명세서의 또 다른 구체예에서, 약물 내성 박테리아는 반코마이신 내성 박테리아 또는 메티실린 내성 박테리아이다.
본 명세서의 또 다른 구체예에서, 박테리아는 반코마이신 내성 황색포도상 구균, 반코마이신 내성 엔테로코커스 페슘 또는 메티실린 내성 황색포도상 구균이다.
본 명세서의 또 다른 구체예에서, 세균 감염은 대장균에 의한 감염을 포함한다.
본 명세서는 청구항 1-10 중 어느 하나의 화합물 또는 청구항 11의 약학적으로 수용 가능한 염을 포함하는 조성물을 포함하는 제품에 관한 것이다.
본 명세서의 다른 구체예에서, 기질은 청구항 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물 또는 청구항 11의 약학적으로 수용 가능한 염을 포함하는 조성물로 코팅되거나 침지된다.
본 발명의 주제를 더욱 명확하고 간략하게 설명하고 제시하기 위해, 이하의 설명과 특허청구범위에서 사용되는 다음의 정의가 구체적인 용어들에 대해 제공된다.
"하나", "하나의" 및 "상기"의 단수 형태는 문맥 상 달리 명시되지 않으면 복수 형태도 포함한다. 명세서와 청구항 전반에 걸쳐 사용된 대략적인 표현은 연관된 기본 기능에 변화를 초래하지 않으면 변화가 허용되는 수치의 변형에 적용될 수 있다. 따라서, "약"과 같은 용어에 의해 변경되는 값은 특정된 정확한 값으로 제한되지는 않는다. 달리 지시되지 않는다면, 명세서와 청구항에 사용된 성분의 양, 분자량, 반응 조건 등의 특성을 나타내는 모든 수치들은 용어 "약"에 의해 모든 경우에 변경될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 달리 지시되지 않는다면, 이하의 명세서와 청구범위에서 개시된 수치 파라미터는 본 발명이 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라 달라질 수 있는 어림값이다. 최저한으로, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 주요 숫자를 고려해서 통상의 라운딩 방법을 적용함으로써 이해될 수 있다.
여기서 사용된 "지방족 라디칼"이라는 용어는 원자들의 직쇄 또는 분지된 아시클릭 또는 비방향족 시클릭 배열을 포함하는 적어도 하나의 원자가를 갖는 유기 라디칼을 의미한다. 비방향족 시클릭 지방족 라디칼은 하나 이상의 비시클릭 성분을 포함할 수 있다. 예컨대, 시클로헥실메틸 기 (C6H11CH2-)는 시클로헥실 고리 (지클릭이지만, 방향족은 아닌 원자 배열)과 메틸렌기 (비시클릭 부분)을 포함하는 시클로지방족 라디칼이다. 지방족 라디칼을 포함하는 원자 배열은 질소, 황, 규소, 셀레늄 및 산소와 같은 헤테로 원자를 포함하거나, 또는 탄소와 질소만으로 구성될 수 있다. 편의 상, "지방족 라디칼"이라는 용어는 여기서 "원자의 직쇄 또는 분지 아시클릭 또는 비방향족 시클릭 배열"의 일부로서, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로알킬기, 컨쥬게이트된 디에닐길, 알콜기, 에테르기, 알데히드기, 케톤기, 카르복산기, 아실기 (예를 들면 에스테르와 아미드와 같은 카르복실산 유도체), 아민기, 니트로기 등과 같은 넓은 범위의 관능기로 치환된 유기 라디칼을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들면, 4-메틸펜트-1-일 라디칼은 메틸기를 포함하는 라디칼로서, 메틸기는 알킬기인 관능기이다. 마찬가지로 4-니트로부트-1-일 기는 니트로기를 포함하는 C4 지방족 라디칼로서, 니트로기는 관능기이다. 또, 프로프-1-에닐 라디칼 (CH3CH=CH-)은 알케닐기를 포함하는 C3 지방족 라디칼이다. 비방향족 시클릭 라디칼의 예에는 비제한적으로 스테로이드, 예컨데 콜레스테롤과 에르고스테롤이 포함된다. 지방족 라디칼은 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자를 포함하는 할로알킬기일 수 있다. 할로겐 원자는 예를 들면, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 하나 이상의 할로겐 원자를 포함하는 지방족 라디칼은 알킬 할라이드 트리플루오로메틸, 브로모디플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 헥사플루오로이소프로필리덴, 클로로메틸, 디플루오로비닐리덴, 트리클로로메틸, 브로모디클로로메틸, 브로모에틸, 2-브로모트리메틸렌 (예컨대 -CH2CHBrCH2-) 등을 포함한다. 하나 이상의 알케닐기를 포함하는 지방족 라디칼은 단일 알케닐기를 포함하는 C18 지방족 라디칼인 옥타데크-9-에닐 라디칼 (CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2-)과, 두 개의 알케닐기를 포함하는 C18 지방족 라디칼인 옥타데크-9,12-디에닐 라디칼 (CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-)을 포함할 수 있다. 지방족 라디칼의 다른 예에는 알릴 (CH2=CHCH2-), 프로파길 (CH≡CH2-), 아미노카르보닐 (즉, -CONH2), 카르보닐, 2,2-디시아노이소프로필리덴 (즉, -CH2C(CN)2CH2-), 메틸 (즉, -CH3), 메틸렌 (즉, -CH2-), 에틸, 에틸렌, 포르밀 (즉, -CHO), 헥실, 헥사메틸렌, 하이드록메틸 (즉, -CH2OH), 메르캅토메틸 (즉, -CH2SH), 메틸티오 (즉, -SCH3), 메틸티오메틸 (즉, -CH2SCH3), 메톡시, 메톡시카보닐 (즉, CH3OCO-), 니트로메틸 (즉, -CH2NO2), 티오카보닐, 트리메틸실릴 (즉, (CH3)3Si-), t-부틸디메틸실릴, 3-트리메톡시실릴프로필 (즉, (CH3O)3SiCH2CH2CH2-), 비닐, 비닐리덴 등이 포함된다. 다른 예로서, C1-C10 지방족 라디칼은 적어도 하나, 그리고 10개 미만의 탄소 원자를 함유한다. 메틸기 (즉, CH3-)는 C1 지방족 라디칼의 예이다. 데실기 (즉, CH3(CH2)9-)는 C10 지방족 라디칼의 예이다.
여기서 사용되는, "방향족 라디칼"이란 용어는 적어도 하나의 방향족기를 포함하는 적어도 하나의 원자가를 갖는 원자 배열을 칭한다. 적어도 하나의 방향족기를 포함하는 적어도 하나의 원자가를 갖는 원자 배열은 질소, 황, 셀레늄, 규소 및 산소와 같은 헤테로 원자를 포함할 수 있고, 또는 탄소와 수소만으로 구성될 수도 있다. 여기서 사용된 "방향족 라디칼"이란 용어는 비제한적으로 페닐, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 나프틸, 페닐렌 및 비페닐 라디칼을 포함한다. 알려진 바와 같이, 방향족 라디칼은 적어도 하나의 방향족기를 함유한다. 방향족기는 4n+2 (n은 1 이상의 정수)의 "비편재화된" 전자를 갖는 일정한 시클릭 구조로서, 페닐기 (n=1), 티에닐기 (n=1), 푸라닐기 (n=1), 나프틸기 (n=2), 아주레닐기 (n=2), 및 안트라세닐기 (n=3)로 예시할 수 있다. 방향족 라디칼은 또한 비방향족 부분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 벤질 (C6H5CH2-), 나프틸-1-메틸 (C10H7CH2-), 안트라세닐-1-메틸 (C14H9CH2-)은 방향족 라디칼로서, 각각 페닐 고리, 나프틸 고리, 안트라세닐 고리 (방향족기)와 메틸렌기 (비방향족 부분)을 포함한다. 마찬가지로, 테트라하이드로나프틸 라디칼은 비방향족 성분 -(CH2)4-에 융합된 방향족기 (C6H3)를 포함한다. 편리를 위해, "방향족 라디칼"의 용어는 여기서 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로알킬기, 할로방향족기, 컨쥬게이트된 디에닐기, 알콜기, 에테르기, 알데하이드기, 케톤기, 카르복실산기, 아실기 (예컨대 에스테르와 아미드와 같은 카르복실산 유도체), 아민기, 니트로기와 같은 넓은 범위의 관능기를 포괄하는 것으로 정의된다. 예를 들면, 4-메틸페닐 라디칼은 메틸기를 포함하는 C7 방향족 라디칼로서, 메틸기는 알킬기인 관능기이다. 마찬가지로, 2-니트로페닐기는 니트로기를 포함하는 C6 방향족 라디칼로서, 니트로기는 관능기이다. 방향족 라디칼은 4-트리플루오로메틸페닐, 헥사플루오로이소프로필리덴비스(4-펜-1-일옥시) (즉, -OPhC(CF3)2PhO-), 4-클로로메틸펜-1-일, 3-트리플루오로비닐-2-티에닐, 3-트리클로로메틸펜-1-일 (즉, 3-CCl3Ph-), 4-(3-브로모프로프-1-일)펜-1-일 (즉, 4-BrCH2CH2CH2Ph-) 등의 할로겐화 방향족 라디칼을 포함한다. 방향족 라디칼의 예에는 비제한적으로 토코페롤과 토코트리에놀이 포함된다. 방향족 라디칼의 다른 예에는 4-알릴옥시펜-1-옥시, 4-아민펜-1-일 (즉, 4-H2NPh-), 3-아미노카보닐펜-1-일 (즉, NH2COPh-), 4-벤조일펜-1-일, 디시아노메틸리덴비스 (4-펜-1-일옥시) (즉, -OPhC(CN)2PhO-), 3-메틸펜-1-일, 메틸렌비스(4-펜-1-일옥시) (즉, -OPhCH2PhO-), 2-에틸펜-1-yl, 페닐에테닐, 3-포르밀-2-티에닐, 2-헥실-5-푸라닐, 헥사메틸렌-1,6-비스(4-펜-1-일옥시) (즉, -OPh(CH2)6PhO-), 4-하이드록시메틸펜-1-일 (즉, 4-HOCH2Ph-), 4-메르캅토메틸펜-1-일 (즉, 4-HSCH2Ph-), 4-메틸티오펜-1-일 (즉, 4-CH3SPh-), 3-메톡시펜-1-일, 2-메톡시카보닐펜-1-일옥시 (즉, 메틸 살리실), 2-니트로메틸펜-1-일 (즉, 2-NO2CH2Ph), 3-트리메틸실릴펜-1-일, 4-t-부틸디메틸실릴펜-1-일, 4-니빌펜-1-일, 비닐리덴비스 (페닐) 등이 포함된다. "C3-C10 방향족 라디칼"이란 용어는 적어도 3개, 그리고 10개 미만의 탄소 원자를 함유하는 방향족 라디칼을 포함한다. 방향족 라디칼 1-이미다졸일 (C3H2N2-)은 C3 방향족 라디칼이다. 벤질 라디칼 (C7H7-) 은 C7 방향족 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 화합물 또는 그 치환기에 대해 여기서 사용되는 "소수성"이라는 용어는 화합물이나 그 치환기가 물에 대한 친화력이 부족하거나, 또는 물에 대해 반발하거나 또는 물을 흡수하지 못하는 것, 또는 물과 비혼화성인 경향을 지칭한다. "소수성"이라는 용어는 물과 완전히 비혼화성인 화합물 또는 그 치환기를 배제하지는 않는다.
본 발명의 목적에 있어서, "친지성" 및 "소수성"이라는 용어는 상호 교환하여 사용될 수 있다.
여기서 사용된 "약학적으로 수용 가능한 염"이라는 용어는 생물에 대해 실질적으로 비독성이어서 대상의 치료에 효과적으로 사용될 수 있는 화합물의 염을 나타낸다. 예를 들면 약학적으로 수용 가능한 염의 약동학 및 약력학적 특성은 인 비보 사용에 대해 적합할 수 있다. 본 발명의 화합물의 전형적인 약학적으로 수용 가능한 염은 본 발명의 화합물과 약학적으로 수용 가능한 무기산 또는 유기산과의 반응으로 만들어진 염을 포함한다. 그와 같은 염은 산 부가염으로 분류된다.
여기서 사용된 "치료"라는 용어는 대상의 증상 또는 질환의 모든 치료를 포함하고; (i) 해당 질병의 성향은 있지만 아직 그 질병으로 진단되지는 않은 대상에 있어서 증상 또는 질환의 발생을 예방하는 것; (ii) 질병 또는 증상의 억제, 즉 질병 또는 증상의 전개를 저지하는 것; 질병 또는 증상을 완화시키는 것, 즉 증상의 퇴행을 야기하는 것; 또는 질병에 의해 야기된 증상, 질병의 징후를 완화시키는 것을 포함한다.
여기서 사용된 "유효량"이란 용어는 의도된 용도를 최적으로 수행할 수 있는 유효 성분의 농도이다. 예컨데 대상에 있어서 효과적으로 증상 또는 질환의 발생을 예방 및/또는 증상 또는 질환을 저지, 즉, 그 전개를 저해하거나, 질환이나 증상을 완화, 즉 증상의 퇴행을 야기하거나 또는 질환에 의해 초래된 증상을 완화시키는 양이다.
여기서 사용된 "약물 내성 박테리아"는 적어도 하나의 약물에 대한 노출 시 생존할 수 있는 박테리아를 의미한다. 일부 구체예에서, 약물 내성 박테리아는 단일 약물 또는 다중 약물에 대한 노출 시 생존할 수 있는 박테리아이다. 약물 내성 박테리아의 예에는 비제한적으로 반코마이신 내성 박테리아 또는 메티실린 내성 박테리아를 포함한다.
여기서 사용된 "대상"은 다세포 생물을 의미한다. 예컨대 대상은 척추 동물 또는 비척추 동물일 수 있다. 일부 구체예에서, 대상은 포유 동물일 수 있다. 일부 구체예에서 대상은 인간일 수 있다.
일부 구체예에서, 식 I의 화합물이 제공된다.
Figure pct00014
식 I
식에서, L은 C2-C22 지방족 라디칼 또는 C3-C22 방향족 라디칼이고, R1, R2 , 및 R3 는 서로 독립적으로 C1-C40 지방족 라디칼 또는 C3-C40 방향족 라디칼이고; R1, R2 , 또는 R3 중 적어도 하나는 2개 이상의 탄소 원자를 포함한다.
L 은 링커 부분이다. 일부 구체예에서, 링커 부분은 적어도 2개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 일부 구체예에서, 링커 부분은 2개보다 많은 탄소 원자를 포함한다. 예를 들면, 링커 부분은 2 내지 22개의 탄소 원자를 포함하는 구조 부분일 수 있다. 링커는 원자의 비시클릭 직쇄, 분지 또는 비방향족 시클릭 배열을 포함하는 구조 부분을 갖는 지방족 라디칼일 수 있다. 일부 구체예에서, 링커 L은 탄소와 수소를 포함하는 탄화수소 부분일 수 있다. 예를 들면 링커는 구조 부분, 예컨대 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 등일 수 있다. 일부 구체예에서, 링커는 하나 이상의 알케닐 또는 알키닐기일 수 있다. 알케닐기를 갖는 링커의 예는 -CH=CH-CH2-를 포함한다. 일 구체예에서, 링커는 원자의 비방향족 시클릭 배열을 포함하는 구조 부분이다. 예를 들면, 링커는 시클로헥실기, 시클로펜틸기 등을 포함할 수 있다. 다른 일 구체예에서, 링커는 질소, 황, 규소, 셀레늄 및 산소 등의 헤테로 원자를 가질 수 있다. 예를 들면, 링커는 -NHCH2CH2-, NHCH2CH2CH2-, -NHCH2CH2OCH2CH2- 등의 구조 부분을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 링커는 방향족 부분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 링커는 페닐기, 피리딜기, 나프틸기 등을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, L은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 라디칼을 포함할 수 있다. 예를 들면 L은 -NHCH2CH2-, -NHCH2CH2CH2-, -NHCH2CH2OCH2CH2-, -NHCH2(CH2)6CH2- 등을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, R1, R2 및 R3 는 1 내지 40개의 탄소 원자를 포함하는 구조 부분을 포함할 수 있다. R1, R2 및 R3 는 원자의 비시클릭 직쇄, 분지 또는 비방향족 시클릭 배열을 포함하는 지방족 라디칼일 수 있다. 예를 들면, R1, R2 및 R3 는 CH3-, CH3CH2-, CH3(CH2)n- 일 수 있으며, 여기서 n 은 2 내지 39의 정수이다. 일 구체예에서, R1, R2 및 R3 는 하나 이상의 알케닐 또는 알키닐기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 비제한적으로 단일 알케닐기를 포함하는 C18 지방족 구조 부분인 옥타데크-9-에닐 (CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2-), 두 개의 알케닐기를 포함하는 C18 지방족 라디칼인 옥타데크-9,12-디에닐 라디칼 (CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2-)을 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, R1, R2 및 R3는 할로알킬기, 컨쥬게이트된 디에닐기, 알콜기, 에테르기, 알데히드기, 케톤기, 카르복실산기, 아실기 (예를 들면 에스테르와 아미드와 같으나 카르복실산 유도체), 아민기, 니트로기 등과 같은 광범위한 구조 부분을 포함할 수 있다. R1, R2 , 또는 R3 는
Figure pct00015
여기서, P는 C1-C24 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, n 은 1 내지 4의 정수이며;
Figure pct00016
여기서, P는 C1-C24 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, n은 1 내지 4의 정수이며,
Figure pct00017
여기서, P 는 C1-C24 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, n 은 1 내지 4의 정수이며,
Figure pct00018
여기서, P 는 C1-C24 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, n 은 1 내지 4의 정수이며,
Figure pct00019
여기서, P 는 C1-C24 의 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, n은 0 내지 3의 정수이며,
Figure pct00020
일 수 있다.
여기서, P 는 C1-C24 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, n은 0 내지 3의 정수이다.
일 구체예에서, P는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 포화 라디칼을 포함한다. P는 원자의 직쇄, 분지 또는 비방향족 시클릭 배열을 포함할 수 있다. 예를 들면, P 는 CH3-, CH3CH2-, 또는 CH3(CH2)n- 일 수 있고, 여기서 n 은 2 내지 23의 정수이다. 일 구체예에서, P는 2 내지 24개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 불포화 라디칼을 포함할 수 있다. P는 하나 이상의 알케닐 또는 알키닐기를 포함할 수 있다. 지방족 불포화 라디칼의 예는 비제한적으로 단일 알케닐기를 포함하는 지방족 구조 부분인 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)6CH2-, 두 개의 알케닐기를 포함하는 지방족 라디칼인 CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)6CH2- 을 포함할 수 있다.
일 구체예에서, R1, R2 및 R3 는 스테로이드 (콜레스테롤, 에르코스테롤 등)와 같은 구조 부분을 갖는 비방향족 시클릭 라디칼을 포함할 수 있다. 예를 들면, R1, R2 및 R3 는
Figure pct00021
또는,
Figure pct00022
일 수 있다.
일 구체예에서, R1, R2 및 R3 는 적어도 하나의 방향족기를 포함하는 적어도 하나의 원자가를 갖는 원자 배열을 갖는 방향족 라디칼을 포함한다. 방향족기는 질소, 황, 셀레늄, 규소 및 산소와 같은 헤테로 원자를 포함할 수 있거나, 또는 탄소와 수소만으로 구성될 수도 있다. 방향족 라디칼의 예는 비제한적으로 페닐, 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 나프틸, 안트릴, 페닐렌 및 비페닐 라디칼을 포함한다. 방향족 라디칼은 비제한적으로 비방향족 성분을 포함할 수 있다. 예를 들면, 벤질 (C6H5CH2-), 나프틸-1-메틸 (C10H7CH2-), 안트라세닐-1-메틸 (C14H9CH2-) 은 각각 페닐 고리, 나프틸 고리, 안트라세닐 고리 (방향족기)와, 메틸렌기 (비방향족 성분)을 포함하는 방향족 라디칼이다. 일 구체예에서, 방향족 라디칼은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알로알킬기, 할로방향족기, 컨쥬게이트된 디에닐기, 알콜기, 에테르기, 알데히드기, 케톤기, 카르복실산기, 아실기 (예를 들면, 에스테르 및 아미드와 같은 카르복실산 유도체), 아민기, 니트로기 등과 같은 광범위한 관능기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 4-메틸페닐 라디칼은 메틸기를 포함하는 방향족 라디칼로서, 메틸기는 알킬기인 관능기이다. 마찬가지로, 2-니트로페닐기는 니트로기를 포함하는 방향족기이다. 방향족 라디칼은 할로겐화 방향족 라디칼을 포함할 수 있다.
방향족 라디칼의 예는 비제한적으로 토코페롤 또는 토코트리에놀을 포함한다. 일 구체예에서, R1, R2 및 R3 는 α- 토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤과 같은 구조 부분을 갖는 방향족 라디칼을 포함할 수 있다. 예들 들면, R1, R2 및 R3 는,
Figure pct00023
R4=R5=R6= -CH3 또는 R4=R6= -CH3 이고, R5=-H 또는 R4=-H이고, R5= R6=-CH3 또는 R4=R5= -H, R6=-CH3 이다.
일 구체예에서, R1, R2 및 R3 는 α- 토코트리에놀, β-토코트리에놀, γ-토트리네놀과 같은 구조 부분을 갖는 방향족 라디칼을 포함할 수 있다. 예들 들면, R1, R2 및 R3 는,
Figure pct00024
일 구체예에서, R1, R2 및 R3 는 적어도 6개의 탄소 원자의 비시클릭 직쇄, 분지 또는 시클릭 배열을 포함하는 "소수성 부분"일 수 있다. 일 구체예에서, "소수성 부분"은 방향족 라디칼을 포함할 수 있다. 이 구체예의 한 측면에서, 상기 소수성 부분은 6 개 이상, 40개 미만의 탄소 원자를 포함한다. 제2 측면에서, 소수성 부분은 6 내지 24개의 탄소 원자를 포함하고, 제3 측면에서, 상기 소수성 부분은 8 내지 14개의 탄소 원자를 포함한다. 일 구체예에서, 상기 소수성 부분은 질소, 황, 규소, 셀레늄 및 산소와 같은 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 소수성 부분은 하나 이상의 알케닐 또는 알키닐기를 포함할 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 소수성 부분은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로알킬기, 컨쥬게이트된 디에닐기, 알콜기, 에테르기, 알데히드기, 케톤기, 카르복실산기, 아실기 (예를 들면 에스테르와 아미드와 같은 카르복실산 유도체), 아민기, 니트로기 등의 광범위한 관능기를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 소수성 부분의 주쇄의 분지는 소규모 빌딩 블럭을 포함할 수 있다. 바람직한 빌딩 블럭은 메틸-, 에틸-, 프로필-, 이소프로필, 메톡시-, 에톡시-, 메톡시메틸-, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 및 비닐 또는 할로겐기와 그 혼합물을 포함한다. 또는, 상기 소수성 부분은 스테롤을 포함할 수 있고, 상기 스테롤은 관능기를 더 포함할 수 있다.
식 I의 화합물에서, R1, R2 , 및 R3 는 모두가 서로 다른 라디칼일 수 있다. 예를 들면, R1 은 메틸 라디칼 (CH3-)이고, R2 는 에틸 라디칼 (CH3CH2-)이고, R3 는 프로필 라디칼 (CH3CH2CH2-)일 수 있다. 일 구체예에서, R1 및 R2 는 동일한 라디칼이고, R3 은 R1 및 R2와 다른 라디칼일 수 있다. 예를 들면, R1 및 R2 는 메틸 라디칼 (CH3-)일 수 있고, R3 는 에틸 라디칼 (CH3CH2-)일 수 있다. 일 구체예에서, R1 및 R3 는 동일한 라디칼이고, R2 는 R1 및 R3와는 다른 라디칼일 수 있다. 예를 들면, R1 및 R3 는 메틸 라디칼 (CH3-)이고, R2 는 에틸 라디칼 (CH3CH2-)일 수 있다. 일 구체예에서, R2 및 R3 는 동일한 라디칼이고, R1 은 R2 및 R3와 다른 라디칼일 수 있다. 예를 들면, R2 및 R3 는 메틸 라디칼 (CH3-)이고, R1 는 에틸 라디칼 (CH3CH2-)일 수 있다. 일 구체예에서, R1, R2 , 및 R3 는 모두 동일한 라디칼일 수 있다. 예를 들면, R1, R2 , 및 R3 는 에틸 라디칼 (CH3CH2-)일 수 있다.
식 I의 화합물에서, R1, R2 , 또는 R3 중 적어도 하나는 적어도 2개의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들면, 일 구체예에서, R1 은 메틸 라디칼 (CH3-), R2 는 메틸 라디칼 (CH3-)이고, R3 는 에틸 라디칼 (CH3CH2-)일 수 있다.
일 구체예에서, 식 II의 화합물이 제공된다.
Figure pct00025
식 II
식에서, R3는 식 CmH2m +1, 로 표시되는 지방족 포화 라디칼로서, m 은 8 내지 14의 정수이고, n은 0 내지 3의 정수이다.
일 구체예에서, R3 는 CH3(CH2)7-, CH3(CH2)8-, CH3(CH2)9-, CH3(CH2)10-, CH3(CH2)11-, CH3(CH2)12-, 또는 CH3(CH2)13- 를 포함한다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물과 약학적으로 수용 가능한 염을 형성하는 약학적으로 수용 가능한 무기산 또는 유기산은, 염산, 황산, 인산 등의 무기산과, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 카본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 살리실산, 텔레프탈산 등의 유기산을 포함한다. 이와 같은 약학적으로 수용 가능한 염의 예는, 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아실레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 슈베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 자일렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, g-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물의 약학적으로 수용 가능한 염은 트리플루오로아세트산과 같은 약학적으로 수용 가능한 유기산과의 염일 수 있고, 약학적으로 수용 가능한 염은 트리플루오로아세테이트일 수 있다.
본 발명의 염의 일부를 형성하는 특정한 카운터 이온 (예를 들면 식 I에서 제시된 X-)은 그 염이 전체로서 약리학적으로 수용 가능한 한, 그리고 카운터 이온이 전체로서 염에 대해 바람직하지 않은 특성에 기여하지 않는 이상, 중요한 특성은 아닐 수 있다는 점이 인식되어야 한다.
일 구체예에서, "조성물"은 종래의 약학적 캐리어와 같이 사용되는 약물을 포함하는 조성물일 수 있다. 다른 일 구체예에서, 부형제는 즉시 방출 또는 지연 방출을 위한 사용될 수 있다. 다른 시간-방출 프로파일, 예컨대 즉시 방출과 지연 방출의 조합 역시 가능하다. 여기서 사용되는, "약학적 캐리어 및/또는 부형제"는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료 또는 모든 형태의 제제화 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 캐리어로서 기능할 수 있는 재료의 예에는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당류; 옥수수 전분과 감자 전분과 같은 전분; 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스와 그 유도체; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터와 좌약 왁스와 같은 부형제; 피넛 오일, 목화씨유와 같은 오일; 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유; 프로필렌 글리콜 등의 글리콜; 에틸 올레에이트와 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 수산화 마그네슘과 수산화 알루미늄과 같은 완충제; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충액, 다른 비독성 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트와 마그네슘 스테아레이트, 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미 및 향신제, 보존제 및 산화 방지제가 조제자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 인간과, 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 낭내 (intracisternally), 정맥내, 복강내, 국부 (분말, 연고 또는 드롭으로서), 구강내, 또는 경구 또는 비강 스프레이 또는 액체 에어로졸 또는 흡입용 건조 분말로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여형은 약학적으로 수용 가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 리포좀, 솔루션, 서스페션, 시럽과 엘릭시르를 포함한다. 유효 화합물 외에, 액체 투여 형태는 이 기술 분야에서 통상 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물과 다른 용매, 용매화제와 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히 목화씨유, 땅콩유, 옥수수유, 미생물유, 올리브유, 캐스터유 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르 및 그 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에도, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미 및 향신제와 같은 어쥬반트를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능 수성 또는 유성 서스펜션은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지의 방법에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사 제제는 또한 비독성이며 비경구적으로 수용 가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 멸균 주사액, 서스펜션 또는 에멀전일 수 있다. 사용될 수 있는 수용 가능한 비히클과 용매 중에서, 물과, 링거액, USP와 등장 염화나트륨용액이 사용될 수 있다. 또한, 모노- 또는 디글리세라이드 또는 지방산, 예컨대 올레산을 포함하는 오일 역시 주사제에 사용될 수 있다.
약물의 효과를 연장하기 위해, 약물의 서방이 종종 바람직하다. 약물의 서방은 약물을 오일 비히클 내에 용해 또는 현탁시킴으로써 가능하다. 주사용 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해가능한 폴리머 내에 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성시킴으로써 만들어질 수 있다. 약물과 폴리머의 비율과, 사용된 특정 폴리머의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해가능 폴리머의 예에는 폴리(오르토에스테르)와 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 데포 주사 제제는 생체 조직과 양립가능한 리포솜 또는 마이크로에멀전 내에 약물을 인트랩함으로써 제조될 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물은 탄소 나노스피어 또는 나노튜브와 공유적으로 컨쥬게이트되거나, 캡슐화되거나, 흡수되어 조성물의 서방을 형성할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 실온에서는 고체이나 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는, 적합한 비자극성 부형제 또는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합함으로써 만들어질 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐, 정제, 알약, 분말과 과립을 포함한다. 그와 같은 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의, 약학적으로 수용 가능한 부형제 또는 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 캐리어 및/또는 a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 실리산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예컨대, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 바인더, c) 글리세롤 등의 습윤제, d) 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일부 실리이트 및 소듐 카보네이트 등의 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 완염제 (solution retarding agent), g) 아세틸 알콜과 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린, 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제, i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트와 같은 윤활제와 이들의 혼합물과 혼합된다.
캡슐, 정제와 알약의 경우, 투여형은 완충제를 더 포함할 수 있다.
동일 형태의 고체 조성물이 락토스 또는 유당과 같은 부형제와, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용하여 연성 및 경성 충전 젤라틴 내에 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여형은 장용성 코팅과 다른 약제 분야에서 공지된 코팅과 같은 코팅과 셸을 이용하여 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 장관의 특정 부분에서만 또는 우선적으로, 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분을 방출하는 조성물이 될 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예에는 폴리머 물질과 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국부 또는 경피 투여를 위한 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약학적으로 수용 가능한 캐리어와 필요로 되는 보존제 또는 필요로 되는 버퍼와 혼합된다. 안과용 제제, 점이액 등 역시 본 발명의 범위 내에 포함된다.
연고, 페이스트, 크림과 젤은 본 발명의 활성 화합물 외에, 동물성 및 식물성 유지, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실릭산, 탈크와 산화 아연 또는 그 혼합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 액체 에어로졸 또는 흡입용 건조 분말로서 전달되도록 제제화될 수 있다. 액체 에어로졸 제제는 만성 기관지염과 페렴과 같은 기관지 감염 환자에서 박테리아가 존재하는 종말세기관지와 호흡세기관지로 전달될 수 있는 입자 크기로 주로 분무화된다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 화합물 외에, 락토스, 탈크, 실릭산, 수산화알루미늄, 칼슘 실리케이트와 폴리아미드 분말, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있는 국부 분말과 스프레이로 사용되기 위해 제제화될 수 있다. 스프레이는 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상의 분사제를 더 함유할 수 있다.
경피 팻치는 화합물의 체내 제어 전달을 제공할 수 있다는 부가적인 장점을 갖는다. 그와 같은 제형은 적절한 매체에 화합물을 용해 또는 조제함으로써 만들어질 수 있다. 흡수 강화제는 피부를 통과하는 화합물의 속도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어막을 제공하거나 또는 폴리머 매트릭스 또는 젤 내에 화합물을 분산시킴으로써 제거할 수 있다.
또는, 화합물 또는 그 약학적 조성물은 국부 약물 전달을 위해 카테터 또는 스텐트 안에 코팅 또는 침지될 수 있다.
일 구체예에서, 반코마이신의 친지성 4급 암모늄 유도체의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법은 반코마이신의 카르복실산 부분을 활성화시켜 활성화된 반코마이신을 형성하고, 활성화된 반코마이신과 친지성 4급 암모늄 부분을 포함하는 1급 아민과 반응시키는 것을 포함한다.
친지성 4급 암모늄 부분은 다음 일반식의 구조 부분을 포함한다.
Figure pct00026
식에서, L 은 C2-C22 지방족 라디칼 또는 C3-C22 방향족 라디칼; R1, R2 , R3 는, 서로 독립적으로, C1-C40 지방족 라디칼 또는 C3-C40 방향족 라디칼이고, R1, R2 , 또는 R3 중 적어도 하나는 적어도 2개의 탄소 원자를 포함한다.
친지성 4급 암모늄 부분의 예에는 비제한적으로,
CH3(CH2)7N+(CH3)2CH2CH2CH2NH2,
CH3(CH2)9N+(CH3)2CH2CH2CH2NH2,
CH3(CH2)11N+(CH3)2CH2CH2CH2NH2,
CH3(CH2)13N+(CH3)2CH2CH2CH2NH2 ,
CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NH2,
CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CH(CH2)7CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NH2,
CH3(CH2)7OCOCH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NH2,
CH3(CH2)7NHCOCH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NH2,
CH3(CH2)7CH=CH(CH2)6COOCH2CH2CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NH2 ,
또는 CH3(CH2)7CH=CH(CH2)6CONHCH2CH2CH2N+(CH3)2CH2CH2CH2NH2.이 포함된다.
일 구체예에서, 반코마이신의 카르복실기에서 아미드를 형성하는 방법이 설명된다. 상기 방법은 반코마이신의 활성화된 에스테르 중간체를 형성하고, 이어서 친지성 4급 암모늄 부분과 반응시키는 것을 포함한다. 말단 카르복실기에서 아미드 연결을 형성하기 위해 사용되는 조건 하에서 반응성인 분자 내에서 다른 기를 적절하게 보호하기 위해 통상의 기술자에게 알려진 아미드 연결을 형성하는 다른 방법이 사용될 수 있다.
따라서, 예를 들면, 카르복실기는 예컨대 O-벤조트리아졸-N,N, N' , N' -테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (HBTU)와 반응하여 활성화되어 아민-활성 에스테르 중간체를 형성하고, 이어서 친지성 4급 암모늄 부분과 반응하여 말단 카르복실기의 아미드 개질인 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다. 카르복실기와 HBTU의 반응과, 아민과의 후속 반응은 수성, 유기 또는 수성/유기 용매의 조합일 수 있는 적절한 용매 내에서 수행된다. 예시적인 용매는 비제한적으로 DMF (디메틸포름아미드), DMSO (디메틸술폭시드), 염화 메틸렌, 헥산, 메탄올 및 이들의 혼합물을 포함한다. HBUT와 유사한 방식으로 말단 카르복실기를 활성화하는 다른 화합물에는 예를 들면, 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC), 또는 디시클로헥실카보디이미드 (DCC)가 포함된다. 펩타이드 연결을 형성하기 위해 아민과 더 잘 반응하도록 하기 위해 카르복실기를 활성화하는 다른 프로토콜 역시 당업자에게 잘 알려져 있으며, 말단 카르복실기의 아미드 개질을 형성하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학적으로 수용 가능한 염, 또는 그 조성물은 감염성 질병, 바람직하게는 박테리아 질환의 치료 또는 예방적 치료를 위해 경구 또는 비경구 전달을 포함하는 통상의 전달 수단용으로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 제제로 치료 또는 예방적으로 치료될 수 있는 박테리아 질환은 그람 양성 및/또는 그람 음성 미생물에 의해 야기되는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다른 약물 또는 치료제와 분리되어 또는 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 제제와 같이 투여될 수 있는 다른 치료제 및/또는 약물은 비제한적으로 락탐 항생제, 예컨대 페넴, 페남, 세펨, 카르바페넴, 옥사세펨, 카르바세펨 및 모노박탐 또는 다른 항생제, 예컨대 시클로세린과 포르포마이신을 포함한다. 다른 치료제는 항생제일 필요는 없다.
상기 화합물 및/또는 조성물은 치료적 유효량으로 대상에게 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 대상, 바람직하게는 인간에게 하루에 약 0.25 그램 내지 약 2 그램의 양으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 단일 일일 복용량 또는 하루 다회 복용량으로 투여될 수 있다. 다른 주기적인 치료 프로토콜 역시 적용될 수 있다. 따라서, 치료 프로토콜은 긴 시간 동안, 예를 들면 수 일 또는 약 1주 내지 6주 동안의 투여를 필요로 할 수도 있다. 상기 언급한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 단지 예시적인 것이다. 따라서, 복용 시의 양 또는 전체 투여량은 감염의 특성과 정도, 환자의 나이와 전체적인 건강, 본 발명의 화합물 및/또는 제제에 대한 환자의 내성 및 감염에 관련된 미생물 또는 미생물들에 의해 정해질 것이다.
일 구체예에서, 치료는 질병의 성향을 갖지만 아직 질병에 걸린 것으로 진단되지는 않은 대상에서 질병 또는 증상의 발생을 예방하는 것을 포함한다. 다른 구체예에서, 치료는 질병 또는 증상의 억제, 즉 질병 또는 증상의 전개를 저지하는 것과, 질병 또는 증상을 완화시키는 것, 즉 증상의 퇴행을 야기하는 것; 또는 질병에 의해 야기된 증상, 질병의 징후를 완화시키는 것을 포함한다.
본 발명에 있어서, 바람직한 치료 효과는 그람 양성, 그람 음성 또는 항산성 박테리아 감염에 의한 질병 또는 증상의 치료이다. 이들은 비제한적으로 포도상구균 (Staphylococci), 연쇄상구균 (Streptococci), 헤모필루스 (Haemophilus), 모락살라 (Moraxalla), 클라미디아 (Chlamydia), 리케치아 (Rickettsiae), 마이코플라즘 (Mycoplasm), 레지오넬라 (Legionella), 미코박테리움 (Mycobacterium), 헬리코박터 (Helicobacter), 클로스트리움 (Clostridium), 박테로이데스 (Bacteroides), 여드름균 (Propionibacterium acnes), 코리네박테리움 (Corynebacterium), 바실루스 (Bacillus) 또는 장내세균 (Enterobactericeae) 등의 병원균에 의해 야기되는 감염성 심내막염, 피부 감염, 수막염, 요로 감염, 위장내 감염, 호흡기 감염 등을 포함한다.
일 구체예에서, 박테리아 감염은 약물 민감성 박테리아 또는 약물 내성 박테리아에 의해 야기된다. 다른 구체예에서, 감염은 약물 민감성 박테리아와 약물 내성 박테리아 모두에 의해 초래될 수 있다.
일 구체예에서, 약물 민감성 박테리아는 비제한적으로 포도상구균 (Staphylococci), 연쇄상구균 (Streptococci), 장구균 (Enterococci), 헤모필루스 (Haemophilus), 모락살라 (Moraxalla), 클라미디아 (Chlamydia), 리케치아 (Rickettsiae), 마이코플라즘 (Mycoplasm), 레지오넬라 (Legionella), 미코박테리움 (Mycobacterium), 헬리코박터 (Helicobacter), 클로스트리움 (Clostridium), 박테로이데스 (Bacteroides), 여드름균 (Propionibacterium acnes), 코리네박테리움 (Corynebacterium), 바실루스 (Bacillus) 또는 장내세균 (Enterobactericeae) 등을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 약물 내성 박테리아는 비제한적으로 메티실린 내성 황색 포도당 구균 (S. aureus ) (MRSA), 반코마이신 내성 황색 포도당 구균 (S. aureus) (VRSA), 반코마이신 내성 엔테로코커스 패칼리스 (E. faecalis ), 반코마이신 내성 엔테로코커스 페슘 (E. faecium)을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물과 그 약학적으로 수용가능한 염은 메티실린 내성 포도상구균 (MRSA), 반코마이신 내성 포도상구균 (VRSA), 반코마이신 내성 엔테로코커스 패칼리스에 대해 양호한 항균 활성을 나타낸다.
일 구체예에서, 감염은 그람 음성 박테리아, 예컨대 생래적으로 반코마이신 내성 박테리아인 대장균에 의해 야기될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 화합물과 그 약학적으로 수용 가능한 염은 대장균에 대해 양호한 항균 활성을 나타낸다.
일 구체예에서, 대상은 다세포 생물을 지칭한다. 예컨대, 대상은 척추 동물 또는 무척추 동물일 수 있는 동물일 수 있다. 일 구체예에서, 대상은 포유 동물일 수 있다. 일 구체예에서 대상은 인간일 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 수용 가능한 염을 포함하는 조성물을 포함하는 제품은 비제한적으로 의료용 임플란트, 카테터, 또는 스텐트를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적으로 수용 가능한 염은 의료용 임플란트, 카테터 또는 스텐트 상에 코팅되거나 또는 침지될 수 있다.
실시예 :
다음 실시예들은 본 발명의 화합물의 합성, 특성, 활성 및 용도에 대한 상세한 내용을 제공한다. 이하의 내용은 단지 대표적인 예일 뿐이며, 본 발명은 이들 실시예에 개시된 상세한 내용으로 한정되는 것은 아니라는 점이 이해되어야 한다.
재료: 모든 시약들은 시그마-알드리치와 SD 화인으로부터 구입하였고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 분석박막 크로마토그래피 (TLC)를 실리카겔 60 F254 로 사전코팅된 (250 ㎛) TLC 플레이트 상에서 수행하였다. 자외선과 요오드를 이용하여 시각화하였다. 실리카겔 (포어 사이즈 60-120 A0) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. HPLC 분석은 254 nm에서 모니터링하는 자외선 검출기를 구비한 액체 크로마토그래피 기기 (C18 컬럼, 직경 10 mm, 길이 250 mm) 상에서 수행하였다. 핵자기공명 스펙트럼은 중수소화 용매에서 400 ㎒ 스펙트로미터 상에 기록되었다. MALDI 질량 스펙트럼 (MALDI-MS)은 화합물을 확인하기 위해 사용되었다. 박테리아 균주 S. aureus MTCC 737 및 E. coli MTCC 443를 MTCC (Chandigarh, India) 및 MRSA ATCC 33591로부터 구득하였고, 장내 구균 균주를 ATCC (Rockvillei, Md)로부터 구입하였으며, VRSA 균주 (MMC-20)는 Midnapore Medical College and Hospita, Midnapore, West Bengal, India로부터 구입하였다. 황색 포도상구균에 대해 트립신-대두 한천 매체를, 장내 구균에 대해 면양 혈액 한천 플레이트를 사용하였다. 플레이트 판독기는 흡광도 판독에 이용되었다. 형광 측정은 형광광도계를 이용하여 행해졌다. 인간 RBC를 용혈 분석에 사용하였고, HeLa 세포를 세포질 연구에 사용하였다.
실시예 : 1
본 명세서의 양이온성 항균성 화합물 (1-8 및 14)을 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (HBTU)를 이용한 아미드 커플링에 의해 반코마이신의 카르복실기와 양이온 부분을 커플링함으로써 합성하였다 (도 1). 양이온 부분 (12a-12g)을 합성하기 위해, N,N-디메틸-1,3-프로판디아민을 디-t-부틸피로카보네이트를 이용하여 보호하고, 다양한 알킬 브로마이드에 의해 3급 아민기를 4급화한 다음 산 조건 하에서 1급아민기를 탈보호하였다 (도 2). 도 2로 나타낸 양이온 부분의 합성 방법에서 사용된 단계들은 이하의 실시에 1.1-1.3에서 더 상세하게 제시된다.
실시예 1.1
NH - Boc N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 (10)의 합성:
N,N-디메틸 1,3 프로판디아민 (약t 3.27 g, 약 31.9 mmol)을 약 1M NaOH 용액 (약 100 ml)에 용해시키고, 4 당량의 (Boc)2O (약 27.92 g, 약 127 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 대기압 (1 atm), 실온 (20-35℃)에서 약 10시간 동안 격렬하게 교반하고, 반응 혼합물로부터 화합물 10을 클로로포름을 이용하여 유기층 상으로 추출하였다. 얻어진 유기 용액을 증발시키고 건조하여 약 70 %의 수율로 무색 오일의 NH-Boc N,N-디메틸 1,3 프로판디아민을 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δppm: 3.07-3.04 (t, 2H), 2.4-2.33 (q, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).13CNMR (100MHz, CD3OD) δppm: 157.2, 78.43, 57.32, 45.784, 38.8, 26.2.
실시예 1.2: NH - Boc N - 알킬 N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 (11a-11g)의 합성
화합물 10 (약 1 g, 약 4.92 mmol)을 밀봉관 내에서 건조 에탄올 (약 10ml)에 용해시키고, 알킬 브로마이드 (약 9.84 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 CH3 OH/CHCl3 환류시켰다. 메쉬 크기 약 60-120의 실리카겔을 이용하고, 또한 용리액으로서 약 10-20%의 10-20% CH3 OH/CHCl3 를 이용한 칼럼 크로마토그래피로 필요로 하는 화합물을 정제한 후, 4급화된 NH-Boc 유도체, (11a-11g)를 약 60-65%의 수율로 얻었다.
NH - Boc N -에틸 N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 (11a)
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δppm: 3.4-3.33 (t, 2H), 3.25-3.1 (t, 2H), 3.2 (s, 6H), 3.05-3.01 (q, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.25-1.10 (t, 3H).
NH - Boc N -부틸 N , N\ -디메틸 1,3 프로판디아민 (11b): 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δppm: 3.35-3.33 (t, 2H), 3.16-3.13 (t, 2H), 3.12 (s, 6H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.04-1.00 (t, 3H).
NH - Boc N - 옥틸 N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 (11c): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 5.65-5.62 (t, 1H), 3.71-3.67 (t, 2H), 3.44-3.39 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.29-3.24 (q, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 10H), 1.43 (s, 9H), 0.89-0.86 (t, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ156.2, 64.67, 62.31, 51.31, 31.59, 29.1, 28.98, 28.4, 26.3, 23.5, 22.8, 22.5, 14.01.
NH - Boc N -데실 N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 (11d)
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ5.67 (bs, 1H), 3.48-3.46 (t, 2H), 3.33-3.29 (t, 2H), 3.16 (s, 6H), 1.9-1.86 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.17-1.08 (m, 16H), 0.72-0.68 (t, 3H).13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ156.18, 78.98, 64.26, 61.92, 51.0, 49.53, 37.25, 31.58, 29.28, 29.13, 29.00, 28.94, 28.18, 26.03, 23.16, 22.53, 13.8.
NH - Boc N - 도데실 N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 (11e): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ5.67 (bs, 1H), 3.48-3.46 (t, 2H), 3.33-3.29 (t, 2H), 3.16 (s, 6H), 1.9-1.86 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.17-1.08 (m, 18H), 0.72-0.68 (t, 3H).13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ156.18, 78.98, 64.26, 61.92, 51.0, 49.53, 37.25, 31.58, 29.28, 29.18, 29.13, 29.00, 28.94, 28.18, 26.03, 23.16, 22.53, 22.36, 13.8.
NH - Boc N - 테트라데실 N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 (11f): 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 5.68 (bs, 1H), 3.68-3.64 (t, 2H), 3.43-3.39 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.71-1.7 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.33-1.23 (m, 22H), 0.88-0.84 (t, 3H).13CNMR (100 MHz, CDCl3) δppm: 156.21, 79.5, 64.57, 62.25, 51.34, 37.52, 31.89, 29.64, 29.61, 29.55, 29.44, 29.36, 29.32, 29.18, 28.41, 26.28, 23.46, 22.77, 22.65, 14.08.
NH - Boc N - 옥타데실 N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 (11g): 1HNMR (400MHz, CDCl3) δppm: 5.61-5.59 (t, 1H), 3.72-3.68 (t, 2H), 3.44-3.40 (t, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.3-3.25 (q, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34-1.25 (m, 30H), 0.89-0.86(t, 3H).13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ156.1, 79.57, 64.65, 62.3, 51.28, 37.57, 31.9, 29.68, 29.66, 29.63, 29.56, 29.44, 29.36, 29.33, 29.18, 28.4, 26.28, 23.47, 22.78, 22.66, 14.08.
실시예 1.3: N - 알킬 N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 하이드로클로라이드 (12a-12g)의 합성
4급화 NH-Boc 화합물 11 (약 1g)을 약 5 ml의 MeOH 와 약 2 ml의 37% HCl에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 약 5시간 동안 교반하고, 진공 건조하여 정량적 수율로 N-알킬 N,N-디메틸 1, 3 프로판디아민 유도체 (12a-12g)를 염화수소염으로 얻었다.
N -에틸 N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 하이드로클로라이드 (12a): 1HNMR (400MHz, D2O) δppm: 3.5-3.45 (m, 6H), 3.15-3.13 (m, 2H), 3.13 (s, 6H), 3.09-3.05 (t, 3H). 13CNMR (100 MHz, D2O) δppm: 61.56, 50.9, 37.8, 28.71, 22.2, 8.5. MALDI-MS: m/z 130.99 (관측); 131.25 (M+에 대해 계산).
N -부틸 N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 하이드로클로라이드 (12b): 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δppm: 3.54-3.49 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.17 (s, 6H), 3.11-3.0 (t, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H), 1.05-1.01 (t, 3H). 13CNMR (100MHz, CD3OD) δppm: 65.8, 61.9, 51.46, 51.42, 37.67, 25.41, 22.07, 20.05, 13.8. MALDI-MS: m/z 160.31(관측); 159.06 (M+에 대해 계산).
N - 옥틸 N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 하이드로클로라이드 (12c): 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δppm: 3.61-3.56 (q, 2H), 3.54-3.48 (t, 2H), 3.42-3.38 (t, 2H), 3.18 (s, 6H), 3.3-3.1 (t, 2H), 2.27-2.21 (m, 2H), 1.85-1.8 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 10H), 0.91-0.88 (t, 3H). 13CNMR (100 MHz, CD3OD) δ66.1, 62.0, 61.9, 51.4, 45.66, 37.7, 30.2, 27.28, 23.54, 23.52, 22.06, 14.35. MALDI-MS: m/z 216.23 (관측); 216.41(M+에 대해 계산).
N -데실 N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 하이드로클로라이드 (12d)
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δppm : 3.48-3.44 (t, 3H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.14 (s, 6H), 3.07-3.04 (t, 2H), 2.14-2.2 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.4-1.29 (m, 16H), 0.91-0.88 (t, 3H). 13CNMR (100MHz, CD3OD) δ66.15, 61.99, 51.36, 37.71, 33.01, 30.68, 30.59, 30.54, 30.4, 30.23, 27.39, 23.60, 14.36. MALDI-MS: m/z 244.4324 (관측); 244.552 (M+에 대해 계산).
N - 도데실 N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 하이드로클로라이드 (12e): 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 3.48-3.44 (t, 3H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.14 (s, 6H), 3.07-3.04 (t, 2H), 2.14-2.2 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.4-1.29 (m, 18H), 0.91-0.88 (t, 3H). 13CNMR (100MHz, CD3OD) δ66.15, 61.99, 51.36, 37.71, 33.01, 30.68, 30.59, 30.54, 30.4, 30.23, 27.39, 23.67, 23.60, 22.17, 14.36. MALDI-MS: m/z 272.43 (관측); 272.52 (M+에 대해 계산).
N - 테트라데실 N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 하이드로클로라이드 (12f): 1HNMR (400MHz, CD3OD) δ3.51-3.45 (t, 2H), 3.4-3.35 (m, 2H), 3.15 (s, 6H), 3.09-3.05 (t, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.4-1.28 (m, 22H), 0.91-0.88 (t, 3H). 13CNMR (100MHz, CD3OD) δ66.17, 62.02, 51.42, 49.83, 37.83, 37.74, 33.0, 30.72, 30.68, 30.67, 30.59, 30.54, 30.4, 30.22, 27.38, 23.66, 23.62, 22.16, 14.39. MALDI-MS: m/z 300.89 (관측); 300.58 (M+에 대해 계산).
N - 옥타데실 N , N -디메틸 1,3 프로판디아민 하이드로클로라이드 (12g): 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ3.51-3.46 (t, 2H), 3.4-3.36 (m, 2H), 3.15 (s, 6H), 3.09-3.05 (t, 2H), 2.2-2.16 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 30H), 0.91-0.88 (t, 3H). 13CNMR (100MHz, CD3OD) δ66.17, 62.02, 51.41, 37.74, 33.03, 30.74, 30.71, 30.62, 30.57, 30.42, 30.24, 27.4, 23.69, 23.63, 22.18, 14.41. MALDI-MS: m/z 356.53 (관측); 356.68 (M+에 대해 계산).
실시예 : 2
도 3에 나타낸 음이온 부분 (14)의 합성 방법에서 사용된 단계들은 이하의 실시예 2.1-2.2에서 더 상세하게 설명된다.
실시예 2.1: N -아세틸 N , N 디메틸 1,3 프로판디아민 (13)의 합성
N,N 디메틸 1,3 프로판디아민 9 (약 4.86 g, 약 52.8 mmol)과 아세트산 무수물(약 19.5 g, 약 190.9mmol)의 혼합물을 약 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 미반응 아세트산 무수물을 실온에서 고진공 펌프를 이용하여 제거하였다. 아세틸 산물을 1N 수산화나트륨을 용액의 pH가 중성 (pH 7.0)이 될 때까지 적하하여 중성화하고, 클로로포름 (약 50 ml)로 추출하였다. 클로로포름을 제거하고 약 79%의 수율로 13을 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 6.5 (bs, 1H), 3.33-3.29 (q, 2H), 2.79-2.76 (t, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 2H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ171.1, 55.37, 43.31, 36.95, 24.99, 23.05, 22.56.
실시예 2.2: N ' -아세틸 N - 테트라데실 N , N 디메틸 1,3 프로판디아민 (14)의 합성
13 (약 0.95 g, 약 6.56 mmol)과 브로모테트라데칸 (약 3.63 g, 약 13.13 mmol)의 혼합물을 건조 아세톤 15 ml에 용해시켰다. 탄산 칼륨 (약 1.81 g, 약 13.15 mmol)을 반응 혼합물에 가하고 반응 혼합물을 약 48시간 동안 환류시켰다. 그 다음 용액을 여과하여 탄산칼륨을 제거하고, 용리액으로 약 15%의 CH3OH: CHCl3 을 이용하여 실리카겔 (약 60-120 메쉬크기) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 약 40%의 수율로 화합물을 얻었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.9 (bs, 1H), 3.85 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.2 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.7 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 22H), 0.88 (t, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δppm: 171.7, 64.9, 63, 51.08, 36.11, 31.9, 29.65, 26.29, 22.6, 14.1.
실시예 : 3
양이온 항균 화합물 (1-8)의 합성:
반코마이신 하이드로클로라이드 (100 mg, 67 μmol)를 건조 디메틸 포름아미드 (1mL)와 건조 디메틸 술폭시드 (1 mL)의 1:1 혼합물에 용해시켰다. 여기에 1mL의 건조 디메틸포름아미드 중의 1급 아민기를 갖는 화합물 2 당량의 (N,N-디메틸 1,3 프로판디아민 (9), N-알킬 N,N-디메틸 1,3 프로판디아민 하이드로클로라이드 (12a-12g))를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, DMF 중의 0.22 mL (1.5 당량)의 0.45 M HBTU 용액을 가하고, 58 μL(5.0 당량)의 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 8-12 시간 동안 교반하였다. 산물을 H2O/아세토니트릴 혼합물 중의 0.1% 트리플루오로 아세트산을 이용하여 분취용 역상 HPLC로 정제하고, 동결하여 최종 화합물로서 트리스-(트리플루오로아세테이트) 염을 얻었다 (50-55 μmol, 75-80%).
양이온성 항균 화합물은 1H-NMR 및 MALDI-MS 에 의해 정제되고 확인되었다 (표 1). 정제는 이동상으로서 H2O/아세토니트릴 (0-100%) 중의 0.1% 트리플루오로 아세트산 (TFA)을 이용하여 분취용 역상 HPLC로 행하였다. C18 칼럼 (지름 10mm, 길이 250 mm)와 UV 검출기 (270 nm 파장에서)가 이용되었다. HPLC 로부터 수집된 분획을 액상 질소를 이용하여 동결하고 동결 건조기에서 동결건조하였다.
Figure pct00027
실시예 : 4
인-비트로 항균 활성:
최소 저해 농도 ( MIC )와 최소 살균 농도 ( MBC ):
모든 양이온성 항균 화합물과 대조군 (반코마이신)을 마이크로-희석 브로쓰 포맷에서 검사하였다. 오코클레이브된 초순수 (Millipore water) 또는 브로쓰 매체를 이용하여 화합물을 순차 희석하여 스톡 용액을 제조하였다. 화합물을 항균 활성을 메티실린 민감성 S. aureus (MSSA), 메티시린 내성 S. aureus (MRSA), 반코마이신 민감성 엔테로코커스 페슘 (VSE), 반코마이신 내성 엔테로코커스 페슘 (VRE), 및 대장균에 대해 측정하였다. 시험되는 박테리아는 적절한 배지, 즉 MSSA 및 MRSA는 이스트-덱스트로서 브로쓰 (약 1000 mL의 증류수 중의 약 1g의 고기 추출물, 약 2g의 이스트 추출물, 약 5g의 펩톤 및 약 5g의 NaCl (pH-7))에서 약 10시간 동안 생장하였다. 고체 매체로서, 약 5%의 한천을 상기 언급한 조성물과 함께 사용하였다. 대장균은 루리아 베르타니 브로쓰 (1000 mL의 멸균 증류수 중의 LB 브로쓰, 약 10g의 트립톤, 약 5g의 이스트 추출물 및 약 10g의 NaCl, pH -7)에서 배양하였다. VSE 와 VRE는 BHI 브로쓰 (Brain Heart Infusion broth, Himedia)에서 배양하였다. 박테리아 샘플은 동결건조하고 약 -80℃에서 보관하였다, 약 5μL의 이들 스톡을 약 3 ml의 영양 브로쓰에 가하고 실험 전에 약 37℃에서 약 6시간 동안 배양물을 생장시켰다. 이 6시간 생장시킨 배양물에는 약 109cfu/mL의 MSSA 및 MRSA에 해당하며, 대장균의 경우 108cfu/mL , VSE와 VRE의 경우 109cfu/mL에 해당하고, 이는 스프레드 플레이팅법에 의해 측정되었다. 6시간 배양물을 105cfu/mL 의 유효 세포로 희석하고 이를 MIC의 측정에 사용하였다.
화합물은 MSSA, MRSA 및 VSE의 경우 약 10μM, VRE와 대장균의 경우 약 100 μM의 작용 농도가 되도록 멸균수에서 순차 희석되었다 (2배 희석을 사용). 약 50 μM의 순차 희석액을 96웰 플레이트의 웰에 가하고, 150 μL의 박테리아 용액을 가하였다. 플레이트를 인큐베이터에서 약 37℃, 150 rpm에서 배양하고, TECAN (Infinite series, M200 pro) 플레이트 판독기를 이용하여 약 10시간과 약 24시간 간격으로 600 nm에서 O.D.를 기록하였다. 각각의 농도는 삼중치를 갖고, 전체 실험은 적어도 2회 수행되었으며, MIC 값은 각각의 농도에 대해 삼중화 0.D값의 평균을 취하여 결정되었으며, 농도에 대해 플로팅되었다. O.D.가 박테리아가 없는 대조군과 동일하게 된 지점의 곡선의 값으로서, 곡선으로부터 MIC값이 측정되었다. 반코마이신 내성 황색 포도상구균 (VRSA; 임상적으로 분리된 MMC-20)에 대해, 화합물의 MIC는 National Committee for Clinical Laboratory Standards의 추천에 따라 뮐러-힌트 브로쓰 (MHB)를 이용한 브로쓰 희석법에 의해 결정되었다. MHB 배양물 내의 약 5 ×104 박테리아 세포를 서로 다른 농도의 화합물로 처리하고, 37℃에서 16시간 동안 교반하였다. 눈에 보이는 혼탁이 없을 때의 최소 농도를 화합물의 MIC로 취하였다.
MBC 값은 약 50㎕의 용액을 플레이팅하고 그 전개 후에 콜로니를 계수하여 측정하였다. 스타필로코키 (MSSA, MRSA 및 VRSA)와, 엔테로코키 (VSE, VRE)에 대한 화합물의 항균 활성을 표 2에 정리하였다. 야생형 박테리아 균주 MSSA의 경우, MIC는 0.31 to 5.03 μM의 범위이고, VSE의 경우 0.12 내지 0.63 μM.이다. 병원성 MRSA와 VRSA를 시험한 경우, 이들 화합물들은 각각 0.31 내지 2.42 μM.과 0.24 내지 2.1 μM.의 범위에서 MIC를 나타내었다. 화합물 4와 5는 MRSA에 대해 0.31 μM.의 MIC를 나타냈으며, 이는 대조군에 비해 2배 많은 활성을 의미한다. 흥미롭게도, VRSA에 대한 화합물 4와 5의 활성은 각각 MIC 값 0.25와 0.24 μM.을 나타내어 대조군에 비해 358배 더 높았다 (표 2). VRE를 고려하면, MIC는 0.7 내지 >100 μM.의 범위가 된다.
Figure pct00028
MSSA에 대한 대조군의 MBC는 약 2.5 μM로 나타난 반면, 다른 화합물에 대한 MBC는 0.62-10μM.의 범위였다 (표 3). MRSA에 대한 대조군과 화합물 4의 MBC는 각각 2.5와 0.62 μM였다 (표 4).
Figure pct00029
대장균에 대한 화합물과 대조군의 MIC는 각각 4 내지 100> μM과 80-100μM로 나타났으며, MBC는 화합물의 경우 12.5 내지 >100μM, 대조군의 경우 >100 μM였다 (표 5).
Figure pct00030
실시예 : 5
시간-살균 검사
항균 활성은 화합물의 살균 작용이 나타나는 역학 또는 속도에 의해 측정되었다. 1.6 ×108 CFU/ml의 초기 접종이 초기 박테리아 콜로니 카운트로 사용되었다. 각각 최종 농도 1> MIC, 6 > MIC 및 12 > MIC를 갖는 대조군과 화합물 4를 초기 접종 1.6 ×108 CFU/ml의 MRSA 현탁액으로 접종하였다. 화합물과 네거티브 대조군 (0.9%의 염분만을 함유)을 특정 농도로 함유하는 박테리아 현탁액을 교반하면서 37℃에서 배양하였다. 부분 표본 (20 ㎕)을 0, 1, 2 및 3 시간에서 배양액으로부터 제거하고, 0.9% 식염수로 10배 순차 희석하고, 멸균 이스트-덱스트로스 한천 배지 상에 플레이팅하였다. 생존가능세포의 수는 이스트-덱스트로스 한천 배치 상의 각 샘플의 10배 순차 희석액을 플래이팅함으로써 측정하였다. 플레이트는 37℃에서 24시간 동안 배양하고, CFU를 카운트하였으며, 전체 박테리아 log10 CFU/ml 를 측정하였다.
반토마이신은 상대적으로 느린 살균 또는 세균 발육 저지 효과를 나타냈으며, 투여량 의존적으로 나타나지 않았으며, 화합물 4에 의한 살균은 신속했고, 살균 속도는 농도에 따라 증가하여 12 × MIC의 농도에서 3시간 동안 4-5-log10-CFU/ml 감소를 확인하였다.
실시예 : 6
외부막 투과 시험:
화합물 7의 외부막 투과 시험은 프로브로서 NPN (N-페닐나프틸아민)을 이용하여 형광 분석 연구에 의해 측정되었다. 미드로그 상 (midlog phase) 대장균을 수확하고 (4000 rpm, 약 4℃, 약 10분), 세정하고, 5 mM 글루코스/5 mM HEPES 버퍼 pH 7.2에서 재현탁시켰다. 그 다음 약 10 μL의 약 1.875 mM 농도의 수 중의 대조군과 화합물을 약 1.5 mL의 세포를 함유하는 큐벳에 가하고, 아세톤 중의 약 500 μM의 스톡으로부터 약 30 μM의 NPN을 가하였다 (NPN의 최종 농도는 약 10 μM). NPN 부가 직후에 약 350 nm의 여기 파장 (슬릿 폭: 약 10 nm)와 약 420 nm의 방출 파장 (슬릿 폭: 약 10 nm)을 이용하여 형광을 기록하였다. 외부막 투과의 측정으로서 NPN 흡수를 분광기를 이용하여 약 10분 동안 NPN의 형광 증가에 의해 모니터링하였다. 네거티브 대조군에 대해 박테리아만이 이용되었다 (도 5).
NPN 염색은 물에서 거의 또는 전혀 형광을 갖지 않지만, 일단 소수성 환경에 도달하면 형광이 증가한다. 화합물 7을 박테리아와 NPN으로 배양하였을 때, 형광 광도에서 극적인 증가가 관찰되었으며, 대조군의 경우에는 형광 강도의 무시할 정도의 증가가 관찰되었다 (도 5). 이것은 화합물 7에 의한 대장균 외부막의 파괴를 확인하는 것이다.
세포막 탈분극 시험:
미드로그 상 박테리아 세포를 수확하고, 약 5 mM의 HEPES와 약 5 mM 글루코스로 세정하고, 1:1:1의 약 5 mM 글루코스, 약 5 mM HEPES 버퍼와 약 100 mM KCl 용액 (약 108 cfu/ml)에 재현탁시켰다. 측정은 약 2 ml의 박테리아 현탁액과 약 2 μM의 diSC3(5)을 함유하는 큐벳에서 행해졌다. 염료의 형광이 10분 (MSSA) 내지 약 20분 (대장균)동안 약 622 nm의 여기 파장과 약 670 nm의 방출 파장에서 R.T.형광분광계에서 모니터링되었다. 염료 흡수와 그에 따른 자체 소광은 막 전위에 의해 조절되었다. 염료 형광에서의 최소값으로 지시되는 박테리아에 의한 염료 흡수의 최대값에 도달한 후 (S. aureus 의 경우 약 10분 후, 대장균의 경우 약 20분 후), 화합물 4와 8과 대조군을 세포에 가하고, 전위의 감소를 이후 약 10분 동안 형광의 증가에 의해 모니터링하였다.
결과 (도 6)는 화합물 4와 7은 농도 및 시간 의존적인 방식으로 막 전위를 소멸시킨다는 것을 나타낸다. 화합물들은 2.5 μM의 농도에서 유의하고 신속하게 (15분 이내) MSSA의 막 분극화를 초래하고, 대조군은 40 μM의 높은 농도에서조차 효과가 없다 (도 6). 유사한 결과가 대장균에 대해서도 얻어졌다 (도 7).
내막 투과성 시험:
미드로그 상 (약 6시간 동안 생장) 대장균과 MSSA 세포를 수확하고 (약 4000 rpm, 약 4℃, 약 10 min), 세정하고, 약 pH 7.2의 PBS 버퍼에서 재현탁시켰다. 그 다음 화합물 4와 7, 그리고 대조군을 약 2.0 mL의 세포와 약 10.0 μM의 요오드화 프로피듐 (PI)을 함유하는 큐벳에 가하였다 (MSSA에 대해 약 2.5 μM, 대장균에 대해 약 10.0μM). 여기 파장은 535 nm (슬릿 폭 10nm), 방출 파장은 617 nm (슬릿 폭: 10 nm). PI의 흡수는 내막 투과도의 측정으로서 약 10분 동안 PI의 형광의 증가에 의해 측정된다.
MSSA에 대해 시험된 최고 40 μM의 농도에서조차 막 여과를 초래하지 못한 (도 8) 대조군과 달리, 화합물 4와 7은 세포막을 투과하는 강한 능력을 나타내었다 (도 8). 같은 결과가 대장균에 대해서도 관찰되었다 (도 9).
실시예 : 7
독성
용혈 시험:
신선한 인간 혈액을 무균 상태에서 헤파린 처리된 진공채혈기로 수집하였다. 반코마이신 유도체는 작용 농도가 약 100 μM가 되도록 멸균수에서 순차 희석되었다 (약 2개의 희석이 사용). 헤파린 처리된 혈액을 약 5분 동안 3500 rpm에서 원리분리하여 적혈세포 (RBC)와 혈장을 분리하였다. RBC는 PBS pH-7.4로 수 차례 세척되고 RBC의 최종 농도가 약 5 vol%가 되도록 PBS 내에 현탁되었다. 이것의 약 150 μL를 순차적으로 희석된 화합물 약 50 μL와 96 웰 플레이트 내에서 혼합하였다. 플레이트를 약 1시간 동안 약 37℃에서 배양하였다. 다음에, 플레이트를 약 5분 동안 약 3500 rpm에서 원심분리하였다. 분리된 RBC는 상등액 내에 존재하는 헤모글로빈을 방출한다. 따라서 상등액을 다른 새로운 96 웰 플레이트로 피펫팅하고, 약 540 nm에서 흡광도를 측정하였다.
용혈의 백분율은 (A - A 0)/(A total -A 0) x 100로서 결정되며, 여기서 A 는 시험 웰의 흡광도이고, A 0 는 화합물를 포함하지 않는 용액의 흡광도이고, A total는 100% 용혈 웰 (트리톤 X-100)의 흡광도이고, 이들은 모두 540 nm에서의 흡광도이다.
세포독성 시험 :
화합물 4와 7의 세포 독성이 공지된 MTT 시험 방법에 따라 HeLa 세포주에 대해 측정되었다. 세포는 습한 공기 분위기에서 (약 5% CO2/95% 공기), 37℃, 약 10% 열 불활성화 소 태아 혈청과 약 100 유닛/mL 페니실린 G, 약 100 g/mL 스트렙토마이신 보충된 DMEM 완전 배지에서 생장시켰다.
세포를 96 웰 플레이트에 파종하고, 상기 분위기 하에서 약 80% 컨플루언시를 얻을 때까지 유지하였다. 화합물을 작용 농도가 100 μM가 되도록 멸균수에서 순차 희석하였다 (2배 희석이 사용됨). 이 희석액 50 μL를 세포에 가하고, DMEM 배지를 이용하여 부피를 200 μL로 만들었다. 세포를 약 24시간 동안 관찰하며 유지하였다. 그 다음 배지를 제거하고 세포를 PBS로 철저하게 세정하고 약 100μL의 MIT 용액 (약 5 mg/mL)을 웰에 가하였다. 약 3시간 후에, MT를 제거하고, 세포를 DMSO를 이용하요 용리하고, 플레이트를 약 570 nm에서 판독하였다. 화합물을 함유하지 않는 것 (비처리 세포)와 약 10 부피% 트리톤-X 100 용액을 갖는 것을 사용하였다. 세포 생존율은 다음 식으로 계산하였다:
(A처리세포-A트리톤 -X세포)/(A비처리세포-A트리톤 -X세포) ×100
화합물의 농도에 대한 생존%의 플롯을 Origin Pro 소프트웨어를 사용하여 플로팅하였다.
화합물 4와 7은 세포 타입 모두에 대해 유의한 독성을 나타내지 않았다 (E.C50 > 약 100 μM, 대조군과 화합물 4와 7). 이것은 신규 합성된 화합물 4와 7이 포유 동물 세포에서 박테리아 세포에 대한 선택적인 독성을 갖는 것을 나타낸다 (표 6).
Figure pct00031
실시예 : 8
인-비보 항균 활성:
마우스 호중구 감소 대퇴 감염 모델: 약 6주령의 특정 병원균 부재 암컷 CD-1 마우스 (체중 약 23 g 내지 약 25 g)를 동물 시설 (JNCASR, Bangalore)로부터 구득하였다. 마우스를 감염 시험 전 약 4일 (약 150 mg/kg)과 약 1일 (약 100 mg/kg)째에 사이토포스파미드를 2회 복막내 주사하여 호중구 감소 상태로 만들었다 (약 100 호중구/ml). 약 50 ㎕~106 CFU/ml 농도의 박테리아 접종 (MRSA)를 대퇴에 주사하였다. 접종 약 한 시간 후, 동물을 처리, 즉 약 12시간 간격으로 염분, 약 6.45μmol 농도의 반코마이신 (약 10mg/Kg)과 화합물 4로 처리하였다. 1차 처리 후 약 24시간 후 동물들을 안락사시키고 (에테르 사용), 대퇴를 의학적 무균 상태에서 수집하였다. 대퇴를 칭량 (약 0.7 g 내지 약 0.9 g)하고, 약 10 ml의 멸균 식염수에 넣고, 균질화시켰다. 균질액의 희석액을 한천 플레이트 상에 플레이팅하고 약 37℃에서 밤새 배양하였다. 박테리아 여가는 대퇴 무게의 log10 CFU/그램으로 표시된다.
인-비보 실험은 MRSA에 있어서 대조군에 비해 유도체 4가 약 15배의 활성을 갖는다는 것을 나타낸다 (도 10). 이 결과는 화합물 4가 약 25 mg/kg의 전체 농도에서 인-비보 독성을 나타내지 않는다는 것 역시 나타낸다.

Claims (29)

  1. 식 I의 화합물.
    Figure pct00032

    식 I
    식에서, L 은 C2-C22 지방족 라디칼 또는 C3-C22 방향족 라디칼이고;
    R1, R2 및 R3 는 서로 독립적으로 C1-C40 지방족 라디칼 또는 C3-C40 방향족 라디칼이고; 및
    R1, R2 , 또는 R3 중 적어도 하나는 적어도 2개의 탄소 원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, L 은 C2-C8 지방족 라디칼인 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1, R2, 및 R3 는 서로 독립적으로 C2-C24 지방족 라디칼인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1 및 R2 는 메틸 라디칼이고, R3 는 C2-C24 지방족 라디칼인 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3 는 소수성 부분인 것인 화합물.
  6. 제4항에 있어서, R3 은 C8-C14 지방족 라디칼인 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, L은 C3 지방족 라디칼인 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3 은 포화 알킬 라디칼 또는 불포화 알킬 라디칼인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1, R2 , 또는 R3 중 적어도 하나는 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 구조 부분을 포함하는 것인 화합물.
    Figure pct00033

    P 는 C1-C24 지방족 포화 라디칼이 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, n은 1 내지 4의 정수이며,
    Figure pct00034

    P는 C1-C24 지방족 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, n은 1 내지 4의 정수이며,
    Figure pct00035

    P는 C1-C24 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, n은 1 내지 4의 정수이며,
    Figure pct00036

    P는 C1-C24 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, n은 1 내지 4의 정수이며,
    Figure pct00037

    P는 C1-C24 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, y는 0 내지 3의 정수이며,
    Figure pct00038

    P는 C1-C24 지방족 포화 라디칼 또는 C2-C24 지방족 불포화 라디칼이고, y는 0 내지 3의 정수이며,
    Figure pct00039

    식에서, R4=R5=R6= -CH3 또는 R4=R6= -CH3 및 R5=-H 또는 R4=-H 및 R5= R6=-CH3 또는 R4=R5= -H, R6=-CH3 ,
    Figure pct00040

    식에서, R7=R8=R9=-CH3 또는 R7=R9=-CH3 및 R8=-H 또는 R7=-H 및 R8=R9=-CH3 또는 R7=R8=-H 및 R9=-CH3
    Figure pct00041

    및
    Figure pct00042
  10. 식 II의 화합물.
    Figure pct00043

    식 II
    R3 는 식 CmH2m +1, 로 표시되는 지방족 포화 라디칼로서, m은 8 내지 14의 정수이고, n은 0 내지 3의 정수이다.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 화합물의 약학적으로 수용 가능한 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 화합물 또는 제11항의 약학적으로 수용가능한 염 및 약학적으로 수용 가능한 부형제를 포함하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 약학적으로 수용가능한 부형제는 당, 전분, 셀룰로오스, 맥아, 젤라틴, 탈크, 코코아 버터, 좌약 왁스, 오일, 글리콜, 에스테르, 한천, 완충제, 알긴산, 발열성 물질 제거수, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제, 가향제, 보존제, 산화방지제 및 이들의 조합 및 그 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  14. 반코마이신의 친지성 4급 암모늄 유도체의 제조 방법으로서,
    반코마이신의 카르복실산 부분을 활성화하여 활성화 반코마이신을 생성하는 단계; 및
    활성화된 반코마이신을 친지성 4급 암모늄 부분을 포함하는 1차 아민과 반응시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  15. 의약용도로서의 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 화합물, 제11항의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 제12항 또는 제13항의 조성물.
  16. 박테리아 감염의 치료용인 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 화합물, 제11항의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 제12항 또는 제13항의 조성물.
  17. 그람 양성 박테리아 또는 그람 음성 박테리아에 의해 야기되는 박테리아 감염의 치료용인 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 화합물, 제11항의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 제12항 또는 제13항의 조성물.
  18. 약물 내성 박테리아를 포함하는 박테리아 감염의 치료용인 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 화합물, 제11항의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 제12항 또는 제13항의 조성물.
  19. 반코마이신 내성 박테리아 또는 메티실린 내성 박테리아를 포함하는 박테리아 감염의 치료용인 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 화합물, 제11항의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 제12항 또는 제13항의 조성물.
  20. 반코마이신 내성 황색 포도상구균, 반코마이신 내성 엔테로코커스 패슘 또는 메티실린 내성 황색 포도상구균을 포함하는 박테리아 감염의 치료용인 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 화합물, 제11항의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 제12항 또는 제13항의 조성물.
  21. 대장균 감염의 치료용인 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 화합물, 제11항의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 제12항 또는 제13항의 조성물.
  22. 대상의 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 화합물, 제11항의 약학적으로 수용 가능한 염 또는 제12항 또는 제13항의 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 그람 양성 박테리아 또는 그람 음성 박테리아에 의한 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 약물 내성 박테리아에 의한 감염을 포함하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 약물 내성 박테리아는 반코마이신 내성 박테리아 또는 메티실린 내성 박테리아인 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 박테리아는 반코마이신 내성 황색 포도상구균, 반코마이신 내성 엔테로코커스 페슘 또는 매티실린 내성 황색 포도상구균을 포함하는 것인 방법.
  27. 제22항에 있어서, 상기 박테리아 감염은 대장균에 의한 감염을 포함하는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 화합물 또는 제11항의 약학적으로 수용 가능한 염을 포함하는 조성물을 포함하는 제품.
  29. 기질을 포함하는 제품으로서, 상기 기질은 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항의 화합물 또는 제11항의 약학적으로 수용 가능한 염을 포함하는 조성물로 코팅되거나 침지된 것인 제품.
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