JP6527171B2 - クローン病などの大腸菌誘発性炎症性腸疾患治療用の経口摂取可能な化合物、これを調製するプロセスおよび付着防止薬としての使用 - Google Patents

クローン病などの大腸菌誘発性炎症性腸疾患治療用の経口摂取可能な化合物、これを調製するプロセスおよび付着防止薬としての使用 Download PDF

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Description

本発明はクローン病などの大腸菌誘発性炎症性腸疾患治療用の経口摂取可能な化合物、これを調製するプロセスおよび付着防止薬としての使用に関する。
クローン病は有病率が10万人当たり約100人であり、世界中で4百万人に関わる慢性的な生涯病である。この病気は患者の生活の質に甚大な影響を与え、高齢なるまで継続し、80%が手術を受ける。クローン病は直接的な費用（米国の患者当たり年間18,022〜18,932ドル、出典はK.T. Park, MDとDorsey Bass, MD, IBD 2011の総説「Inflammatory bowel disease-attributable costs and cost-effective strategies in the united states: a review」）および雇用可能性に影響が出るので間接的な費用が発生して、医療システムおよび経済全体への経済的影響が大きい。
クローン病は微生物および／または微生物化合物に応答して遺伝的素因を有する宿主に起こる異常な免疫応答性により特徴付けられる。付着性の侵襲性大腸菌（AIEC）バクテリアは36.4%のクローン病患者の回腸粘膜での異常に関連して認められる。このバクテリアには侵襲性、抗食作用性、炎症誘発性の特性があるために、この所見は細菌付着の阻害において、消化管からAIECバクテリアを根絶させる戦略作成に関して大変重要である。
1型フィムブリエの役割はクローン病に関連する大腸菌株でかなり確立されている。すでにクローン病患者の回腸は1型ピリによる大腸菌付着での受容体として作用する癌胎児性抗原関連細胞接着分子 6(CEACAM6)の過剰発現の結果で、大腸菌細菌により異常にコロニー形成されていることが示された。腸上皮細胞に対するバクテリア付着はバクテリアからの1型ピリの先端へのFimHアドヘシンで媒介される。複数のアミノ酸置換は、せん断力の条件下、種々のマンノース残基に対する1型ピリFimHアドヘシン親和性を変える（Bouckaert, Berglund, Schembri, Christiansen and Klemm, FimH-mediated autoaggregation of Escherichia coli. Mol Microbiol, 2001. 41.1419-30, Sokurenko, Schembri, Trintchina, Kjaergaard, Hasty and Klemm, Valency conversion in the type 1 fimbrial adhesin of Escherichia coli. Mol Microbiol, 2001. 41.675-86）。
AIEC参照株LF82は、クローン病患者の異常に発現したCEACAM6受容体へのバクテリアの結合を有利にしうる4つのアミノ酸置換（V27A ; N70S ; S78N ; T158P）を有する1型ピリ変異体を発現する。クローン病への宿主感受性での宿主‐バクテリアのクロストークはヒトCEACAM6受容体を発現するCEABAC10トランスジェニックマウスを使用して模倣することができる。このモデルにおいてAIEC感染CEABAC10マウスは重症結腸炎を発症し、かつAIECバクテリアが1型ピリを発現する時だけ、細菌により十分にコロニー形成されることが報告された。
FimHレクチンの特異性はBouckaert (Bouckaert, Jらの文献, Mol. Microbiol. 2006, 61(6), 1556-68)およびWellens et al., (Wellens,A.らの文献, PloS One 2008, 3(4), e2040)により確認されている。FimHアドヘシンは構造的および機能的に特徴付けられ、ナノモル親和性を有する一連の阻害剤が開発された（Bouckaert, J., Berglund, J.らの文献. Mol. Microbiol. 2005, 55(2), 441-55; Gouin, S.G.らの文献, ChemMedChem. 2009, 5, 749-755）。アルキルα-D-マノシドがヒト細胞標的に対する大腸菌の結合を効果的に阻害することが示されている（US2008171706号）。現在、 ヘプチルα‐D‐マンノシド（HM）はin vitroにおけるFimHの最善の単量体マンノース系阻害剤の1つである。
しかしながら、生体膜への挿入を可能にする両親媒性に起因すると思われる理由でHMはin vivoでは効果がない。
本発明の目的の1つは1型繊毛のある(fimbriated)大腸菌で誘導される病理、特に炎症性腸疾患、より詳しくはクローン病の治療が対象である単量体マンノース誘導体を提供することである。
本発明の別の目的は炎症性腸疾患に対して、特にクローン病に対してin vivoで活性な単量体マンノース誘導体を提供することである。
本発明の更に別の目的は経口投与できる単量体マンノース誘導体を提供することである。
本発明は、炎症性腸疾患、特にクローン病あるいは潰瘍性結腸炎の治療または予防に使用するための下記の式（I）の化合物に関する：
式中：
XはNH、O、S、CH2を表す；
ｎは3、4、5、6、または7に等しい整数を表し、特にｎは5に等しい；
Yは下記から選択される基を表す：
ZはOまたはSを表し；
Rは下記を表す：
- H
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にメチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H,
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- CF3
- アダマンチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
- シクロデキストリンが特にα‐シクロデキストリン（α‐CD）、β‐シクロデキストリン（β‐CD）、γ‐シクロデキストリン（γ‐CD）およびその誘導体、特にアルキル化α‐シクロデキストリン、アルキル化β‐シクロデキストリン、アルキル化γ‐シクロデキストリンから、より詳しくはシクロデキストリンがβ‐シクロデキストリン、さらにより詳しくは下記の式のβ‐シクロデキストリンから選択されるシクロデキストリン：
前記(C1-C7)-アルキル、(C2-C7)-アルケニル、(C2-C7)-アルキニル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C5-C7)-シクロアルケニル、(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1-C7)-アルキル、CO2-(C1-C7)-アルキル、CONH-(C1-C7)-アルキル、アリール、アリールアルキル、CO-アリール、シクロデキストリンは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CHO
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
- CF3
- Raが下記を表すORa：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- NO2
- CN;
ただしRがCHRa-NH2を表す時には、Yは下記の基（a）のみを表す：
本発明は、炎症性腸疾患、特にクローン病あるいは潰瘍性結腸炎の治療または予防に使用するための下記の式（I）の化合物に関する：
式中、
XはNH、O、S、またはCH2を表す；
ｎは3、4、5、6、または7に等しい整数を表し、特にｎは5に等しい；
Yは下記から選択される基を表す：
ZはO、SまたはNHを表し；
Rは下記を表す：
- H
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にメチル、エチル、イソプロ
ピルまたはイソブチル
- X’がO、SまたはNHを表し、iが1から7の整数であり、かつjが0から
7の整数であり、特にかかる基が-CH2-O-CH3である、式-(CH2)i-
X’-(CH2)j-Hの基
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- CF3
- アダマンチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
- シクロデキストリンが特にα‐シクロデキストリン（α‐CD）、
β‐シクロデキストリン（β‐CD）、γ‐シクロデキストリン
（γ‐CD）およびその誘導体、特にアルキル化α‐シクロデキスト
リン、アルキル化β‐シクロデキストリン、アルキル化γ‐シクロ
デキストリンから、より詳しくはシクロデキストリンがβ‐シクロ
デキストリン、さらにより詳しくは下記の式の1つのシクロデキスト
リンから選択されるシクロデキストリン：
前記(C1-C7)-アルキル、式-(CH2)i-X’-(CH2)j-Hの基、(C2-C7)-アルケニル、(C2-C7)-アルキニル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C5-C7)-シクロアルケニル、(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)- ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1-C7)-アルキル、CO2-(C1-C7)-アルキル、CONH-(C1-C7)-アルキル、アリール、アリールアルキル、CO-アリール、シクロデキストリンは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CHO
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
- CF3
- Raが下記を表すORa：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- NO2
- CN
- SO3Hまたはその塩、特にSO3Na；
およびその薬学的に許容される塩、
ただしRがCHRa-NH2を表す時には、Yは下記の基（a）のみを表す：
ここで線状(C1-C7)-アルキル基とはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチルなどの基という意味である。
ここで分岐アルキル基とは線状アルキル基が分岐になることもある、前記線状アルキル基のリストから選択される置換基を有する前記アルキル基という意味である。
ここで線状(C2-C7)-アルケニルとは1個以上の炭素‐炭素二重結合を有する、2〜7個の炭素原子で構成される線状炭化水素基という意味である。
ここで分岐アルケニル基とは線状アルキル基が分岐になることもある、前記線状アルキル基のリストから選択される置換基を有する前記アルケニル基という意味である。
ここで線状(C2-C7)-アルキニル基とは1個以上の炭素‐炭素三重結合を有する、2〜7個の炭素原子で構成される線状炭化水素基という意味である。
ここで分岐アルキニル基とは線状アルキル基が分岐になることもある、前記線状アルキル基のリストから選択される置換基を有する前記アルキニル基という意味である。
ここで(C3-C7)-シクロアルキル基とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルなどの基という意味である。
ここで(C5-C7)-シクロアルケニルとは1個以上の炭素‐炭素二重結合を有する、5〜7個の炭素原子で構成される環状炭化水素基という意味である。
ここで(C3-C7)-ヘテロシクロアルキルとは環中に少なくとも１個の非炭素原子を有する(C3-C7)-環式基という意味である。
ここで(C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル基とは1個以上の二重結合を有する、5〜7個の炭素原子で構成されるヘテロ環基という意味である。
用語「アリール」は芳香環が6〜16個の炭素原子から成る、単純な芳香環由来の官能基または置換基を言う。
用語「ヘテロ芳香族」は、特に非炭素原子がN、SまたはOである、環中に少なくとも１個の非炭素原子を有する一方で芳香族化合物の特徴がある5〜16個の原子から成る化合物を言う。
ここでアリールアルキル基とはアリール基で置換される、前記の線状または分岐アルキル基という意味である。
ここで
とは、Atがここで表していない別の原子または基に共有結合を介して結合しているという意味である。
例えば、下記の場合を考えてみる：
ここで、
とは酸素原子が前記の酸素原子を含む共有結合を介して別の原子または基に結合しているという意味である。
ここで「タンパク質性アミノ酸」とはアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンなどのタンパク質への前駆体であるアミノ酸という意味である。
ここで「アミノ酸の側鎖」とはH2NCHScCOOHで定義される、Sc基という意味である。
式-CHRa-NH2のアミノ酸残基は立体配置LまたはDのもので、特に立体配置Lのものである。
上記の定義は全文に適用する。
興味深いことに、発明者らは本発明の化合物が尿道上皮細胞に対する細菌結合を阻害するだけでなく、腸上皮細胞に対する細菌結合をも阻害することを見出した。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、特に式（I）の化合物は式（I‐1）であり、式中RはR1であり、R1は下記を表す：
- H
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にイソプロピル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- CF3
- アダマンチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
特にR1は下記を表す：
- -OHおよび／または-NH2基で任意に置換される (C1-C7)-アルキル、より詳
しくはメチル、エチル、プロピル、またはブチル
- 分岐(C3-C7)-アルキル、より詳しくはイソプロピルまたはイソブチル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、より詳しくはピロリジン
- -OH、-NH2、または-SO3Na基で任意に置換されるアリール基が芳香族基また
はヘテロ芳香族基であるアリール、より詳しくはフェニル、ピリジニル、ピ
ロール、またはイミダゾール
- -OHまたは-NH2基で任意に置換されるアリール基が芳香族基またはヘテロ芳
香族基であるアリールアルキル、より詳しくはベンジル、フェネチル、または
イミダゾリルエチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖、特にアラニン、セリン、プロリン、
フェニルアラニン、システイン、またはヒスチジンを表すCHRa-NH2
本発明に従う使用の有利な実施形態では、特に式（I）の化合物は式（I‐1）であり、式中RはR1であり、R1は下記を表す：
- H
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にイソプロピル
- X’がO、SまたはNHを表し、iが1から7の整数であり、かつjが0から
7の整数であり、特にかかる基が-CH2-O-CH3である、式-(CH2)i-X’-
(CH2)j-Hの基
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- CF3
- アダマンチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
特にR1は下記を表す：
- -OHおよび／または-NH2基で任意に置換される線状(C1-C7)-アルキル、より
詳しくはメチル、エチル、プロピル、またはブチル
- ピリジニルで任意に置換される、式-CH2-O-CH3の基
- 分岐(C3-C7)-アルキル、より詳しくはイソプロピルまたはイソブチル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、より詳しくはピロリジン
- -OH、-NH2、または-SO3Na基で任意に置換されるアリール基が芳香族基また
はヘテロ芳香族基であるアリール、より詳しくはフェニル、ピリジニル、ピ
ロール、またはイミダゾール
- -OHまたは-NH2基で任意に置換されるアリール基が芳香族基またはヘテロ芳
香族基であるアリールアルキル、より詳しくはベンジル、フェネチル、または
イミダゾリルエチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖、特にアラニン、セリン、プロリン、
フェニルアラニン、システイン、またはヒスチジンを表すCHRa-NH2
有利な実施形態では、本発明は式（I‐1）の化合物の発明に従う使用に関し、式中Yは下記を表す：
これは下記の式（I- 1a）の部分である：
X、R1、nは上記のように定義され、
特にR1は線状または分岐(C1-C7)-アルキル、より詳しくはイソプロピルを表す。
有利な実施形態では、本発明は式（I‐1）の化合物の発明に従う使用に関し、式中Yは下記を表す：
これは下記の式（I- 1b）の部分である：
X、R1、nは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は式（I‐1）の化合物の発明に従う使用に関し、式中Yは下記を表す：
これは下記の式（I- 1c）の部分である：
X、Z、R1、nは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I）の化合物は特に式（I‐2）であり、ここでRはR2であり、R2はシクロデキストリンが特にα‐シクロデキストリン（α‐CD）、β‐シクロデキストリン（β‐CD）、γ‐シクロデキストリン（γ‐CD）およびその誘導体、特にアルキル化α‐シクロデキストリン、アルキル化β‐シクロデキストリン、アルキル化γ‐シクロデキストリンから、より詳しくはシクロデキストリンがβ‐シクロデキストリン、さらにより詳しくは下記の式のβ‐シクロデキストリンから選択されるシクロデキストリンを表す：
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I）の化合物は特に式（I‐2）であり、ここでRはR2であり、R2はシクロデキストリンが特にα‐シクロデキストリン（α‐CD）、β‐シクロデキストリン（β‐CD）、γ‐シクロデキストリン（γ‐CD）およびその誘導体、特にアルキル化α‐シクロデキストリン、アルキル化β‐シクロデキストリン、アルキル化γ‐シクロデキストリンから、より詳しくはシクロデキストリンがβ‐シクロデキストリン、さらにより詳しくは下記の式のβ‐シクロデキストリンから選択されるシクロデキストリンを表す：
上記に示すように、Rは式（I‐2）の場合はシクロデキストリンである。
有利な実施形態では、本発明は式（I‐2）の化合物の発明に従う使用に関し、式中Yは下記を表す：
これは下記の式（I- 2c）の部分である：
X、R2、n、Zは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、特に式（I）の化合物は式（I‐2c）であり、式中XはOまたはS、特にSを表す：
本発明に従う使用の有利な実施形態では、特に式（I）の化合物は式（I‐2c）であり、式中R2は下記を表す：
本発明に従う使用の有利な実施形態では、特に式（I）の化合物は式（I‐2c）であり、XはOまたはSを、特にSを表し、式中R2は下記を表す：
特にZはOである。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1a-1）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1a-2）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1a-3）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1a-4）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1b-1）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1b-2）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1b-3）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1b-4）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-1）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-2）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-3）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-4）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-5）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-6）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-7）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-8）である：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は式(I-1a-1)、(I-1a-2)、(I-1a-3)、(I-1a-4)、(I-1b-1)、(I-1b-2)、(I-1b-3)、(I-1b-4)、(I-1c-1)、(I-1c-2)、(I-1c-3)、(I-1c-4)、(I-1c-5)、(I-1c-6)、(I-1c-7)、または(I-1c-8)の化合物の発明に従う使用に関し、式中R1は下記を表す：
- -OHおよび／または-NH2基で任意に置換される線状(C1-C7)-アルキル、より
詳しくはメチル、エチル、プロピル、またはブチル
- 分岐(C3-C7)-アルキル、より詳しくはイソプロピルまたはイソブチル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、より詳しくはピロリジン
- -OH、-NH2、または-SO3Na基で任意に置換されるアリール基が芳香族基また
はヘテロ芳香族基であるアリール、より詳しくはフェニル、ピリジニル、ピ
ロール、またはイミダゾール
- -OHまたは-NH2基で任意に置換されるアリール基が芳香族基またはヘテロ芳
香族基であるアリールアルキル、より詳しくはベンジル、フェネチル、または
イミダゾリルエチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖、特にアラニン、セリン、プロリン、
フェニルアラニン、システイン、またはヒスチジンを表すCHRa-NH2
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-1）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2a-2）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2a-3）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2a-4）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2b-1）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2b-2）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2b-3）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2b-4）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-1）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-2）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-3）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-4）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-5）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-6）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-7）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-8）である：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は式(I-1a-1)、(I-1a-2)、(I-1a-3)、(I-1a-4)、(I-1b-1)、(I-1b-2)、(I-1b-3)、(I-1b-4)、(I-1c-1)、(I-1c-2)、(I-1c-3)、(I-1c-4)、(I-1c-5)、(I-1c-6)、(I-1c-7)、(I-1c-8)、(I-2a-1)、(I-2a-2)、(I-2a-3)、(I-2a-4)、(I-2b-1)、(I-2b-2)、(I-2b-3)、(I-2b-4)、(I-2c-1)、(I-2c-2)、(I-2c-3)、(I-2c-4)、(I-2c-5)、(I-2c-6)、(I-2c-7)、または(I-2c-8)の化合物の発明に従う使用に関し、式中nは5に等しい。
有利な実施形態では、本発明は下記の群から選択される式(I)の化合物の発明に従う使用に関する：
およびその薬学的に許容される塩。
本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形態で存在する。用語「薬学的に許容される塩」は式（I）の化合物の生物学的効果および性質を保持する従来の酸付加塩または塩基付加塩を言い、適切な非毒性有機または無機酸、あるいは有機または無機塩基から形成される。例えば、酸付加塩として含まれるものは塩酸、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来の塩など、ならびにp‐トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、1‐ヒドロキシ‐2‐ナフトエ酸、2,2‐ジクロロ酢酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、2‐オキソグルタル酸、4-アセトアミド安息香酸、4‐アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、シュウノウ酸、カンファー‐10‐スルホン酸、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン‐1,2‐二スルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、ナフタレン‐1,5‐ジスルホン酸、ナフタレン‐2‐スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、セバシン酸、ステアリン酸、酒石酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などの有機塩由来の塩である。
塩基付加塩はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、および、例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの水酸化第4級アンモニウム由来の塩を含む。
有利な実施形態では、本発明は下記の式の1つの式（I）の化合物の発明に従う使用に関する：
下記の化合物は炎症性腸疾患、特にクローン病あるいは潰瘍性結腸炎の治療または予防においてヒトで活性であることに注目される。
別の態様では、本発明は下記の式（I‐0）の新規化合物に関する:
式中、
XはNH、O、S、CH2を表す；
ｎは3、4、5、6、または7に等しい整数を表し、特にｎは5に等しい；
Yは下記から選択される基を表す：
ZはOまたはSを表し；
Rは下記を表す：
- H
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にイソプロピル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H,
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- CF3
- アダマンチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
- シクロデキストリンが特にα‐シクロデキストリン（α‐CD）、
β‐シクロデキストリン（β‐CD）、γ‐シクロデキストリン
（γ‐CD）およびその誘導体、特にアルキル化α‐シクロデキスト
リン、アルキル化β‐シクロデキストリン、アルキル化γ‐シクロ
デキストリンから、より詳しくはシクロデキストリンがβ‐シクロ
デキストリン、さらにより詳しくは下記の式のβ‐シクロデキスト
リンから選択されるシクロデキストリン：
前記(C1-C7)-アルキル、(C2-C7)-アルケニル、(C2-C7)-アルキニル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C5-C7)-シクロアルケニル、(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1-C7)-アルキル、CO2-(C1-C7)-アルキル、CONH-(C1-C7)-アルキル、アリール、アリールアルキル、CO-アリール、シクロデキストリンは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CHO
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
-F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
- CF3
- Raが下記を表すORa：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- NO2
- CN;
ただしRがCHRa-NH2を表す時には、Yは下記の基（a）のみを表す：
ただし、かかる化合物は下記の構造ではないことを条件とする：
別の態様では、本発明は下記の式（I‐0）の新規化合物に関する:
式中、
XはNH、O、S、CH2を表す；
ｎは3、4、5、6、または7に等しい整数を表し、特にｎは5に等しい；
Yは下記から選択される基を表す：
ZはO、SまたはNHを表し；
Rは下記を表す：
- H
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にメチル、エチル、イソプロ
ピルまたはイソブチル
- X’がO、SまたはNHを表し、iが1から7の整数であり、かつjが0から
7の整数であり、特にかかる基が-CH2-O-CH3である、式-(CH2)i-X’-
(CH2)j-Hの基
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- CF3
- アダマンチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
- シクロデキストリンが特にα‐シクロデキストリン（α‐CD）、
β‐シクロデキストリン（β‐CD）、γ‐シクロデキストリン
（γ‐CD）およびその誘導体、特にアルキル化α‐シクロデキスト
リン、アルキル化β‐シクロデキストリン、アルキル化γ‐シクロ
デキストリンから、より詳しくはシクロデキストリンがβ‐シクロ
デキストリン、さらにより詳しくは下記の式の1つのシクロデキスト
リンから選択されるシクロデキストリン：
前記(C1-C7)-アルキル、式-(CH2)i-X’-(CH2)j-Hの基、(C2-C7)-アルケニル、(C2-C7)-アルキニル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C5-C7)-シクロアルケニル、(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1-C7)-アルキル、CO2-(C1-C7)-アルキル、CONH-(C1-C7)-アルキル、アリール、アリールアルキル、CO-アリール、シクロデキストリンは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CHO
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
-F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
- CF3
- Raが下記を表すORa：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- NO2
- CN
-SO3Hまたはその塩、特にSO3Na；
およびその薬学的に許容される塩、
ただしRがCHRa-NH2を表す時には、Yは下記の基（a）のみを表す：
ただし、かかる化合物は下記の構造の1つではないことを条件とする：
およびその塩。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1）の新規化合物に関する：
式中、
XはNH、O、S、CH2を表す；
nは3〜7の整数を表し、特にnは5に等しい；
Yは下記から選択される基を表す：
ZはOまたはSを表し；
R1は下記を表す：
- H
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にイソプロピル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- CF3
- アダマンチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
前記(C1-C7)-アルキル、(C2-C7)-アルケニル、(C2-C7)-アルキニル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C5-C7)-シクロアルケニル、(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)-ヘテロシクロアルキル、CO-(C1-C7)-アルキル、CO2-(C1-C7)-アルキル、CONH-(C1-C7)-アルキル、アリール、アリールアルキル、CO-アリールは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CHO
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
- CF3
- Raが下記を表すORa：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- NO2
- CN;
ただしR1がCHRa-NH2を表す時には、Yは下記の基（a）のみを表す：
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1）の新規化合物に関する：
式中、
XはNH、O、S、CH2を表す；
ｎは3、4、5、6、または7に等しい整数を表し、特にｎは5に等しい；
Yは下記から選択される基を表す：
ZはO、SまたはNHを表し；
R1は下記を表す：
- H
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にメチル、エチル、イソプロ
ピルまたはイソブチル
- X’がO、SまたはNHを表し、iが1から7の整数であり、かつjが0から
7の整数であり、特にかかる基が-CH2-O-CH3である、式-(CH2)i-X’-
(CH2)j-Hの基
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- CF3
- アダマンチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
前記(C1-C7)-アルキル、式-(CH2)i-X’-(CH2)j-Hの基、(C2-C7)-アルケニル、(C2-C7)-アルキニル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C5-C7)-シクロアルケニル、(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)-ヘテロシクロアルキル、CO-(C1-C7)-アルキル、CO2-(C1-C7)-アルキル、CONH-(C1-C7)-アルキル、アリール、アリールアルキル、CO-アリールは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CHO
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
- CF3
- Raが下記を表すORa：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、CO-
(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香族基
である、CO-アリール
- RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、CO-
(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香族基
である、CO-アリール
- NO2
- CN
- SO3Hまたはその塩、特にSO3Na；
およびその薬学的に許容される塩、
ただしR1がCHRa-NH2を表す時には、Yは下記の基（a）のみを表す：
ただし、かかる化合物は下記の構造の1つではないことを条件とする：
およびその塩。
有利な実施形態では、本発明は式（I-0）または（I-1）の新規化合物に関し、式中RまたはR1は下記を表す：
- -OHおよび／または-NH2基で任意に置換される線状(C1-C7)-アルキル、より
詳しくはメチル、エチル、プロピル、またはブチル
- 分岐(C3-C7)-アルキル、より詳しくはイソプロピルまたはイソブチル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、より詳しくはピロリジン
- -OH、-NH2、または-SO3Na基で任意に置換されるアリール基が芳香族基また
はヘテロ芳香族基であるアリール、より詳しくはフェニル、ピリジニル、ピ
ロール、またはイミダゾール
- -OHまたは-NH2基で任意に置換されるアリール基が芳香族基またはヘテロ芳
香族基であるアリールアルキル、より詳しくはベンジル、フェネチル、または
イミダゾリルエチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖、特にアラニン、セリン、プロリン、
フェニルアラニン、システイン、またはヒスチジンを表すCHRa-NH2
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-0）に、特に（I-2）の新規化合物に関する：
式中、
XはNH、O、S、CH2を表す；
ｎは3、4、5、6、または7に等しい整数を表し、特にｎは5に等しい；
Yは下記から選択される基を表す：
ZはO、SまたはNHを表し；
R2はシクロデキストリンが特にα‐シクロデキストリン（α‐CD）、β‐シクロデキストリン（β‐CD）、γ‐シクロデキストリン（γ‐CD）およびその誘導体、特にアルキル化α‐シクロデキストリン、アルキル化β‐シクロデキストリン、アルキル化γ‐シクロデキストリンから、より詳しくはシクロデキストリンがβ‐シクロデキストリン、さらにより詳しくは下記の式のβ‐シクロデキストリンから選択されるシクロデキストリンを表し：
かかるシクロデキストリンは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CHO
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
- CF3
- Raが下記を表すORa：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- NO2
- CN;
ただし、かかる化合物は下記の構造ではないことを条件とする：
有利な実施形態では、本発明は式（I-0）または（I‐1）の化合物に関し、式中Yは下記を表す：
これは下記の式（I- 1a）の部分である：
X、R、nは上記のように定義され、
かかる化合物が式（I‐1）である時Rは上記に定義したR1であり、
特にRは線状または分岐(C1-C7)-アルキル、より詳しくはイソプロピルを表す。
有利な実施形態では、本発明は式（I- 1a）の新規化合物に関する：
式中、Xおよびnは上記のように定義され、
R1は下記を表す：
- H
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にメチル、エチル、イソプロ
ピルまたはイソブチル
- X’がO、SまたはNHを表し、iが1から7の整数であり、かつjが0から
7の整数であり、特にかかる基が-CH2-O-CH3である、式-(CH2)i-X’-
(CH2)j-Hの基
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- アダマンチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
前記(C1-C7)-アルキル、式-(CH2)i-X’-(CH2)j-Hの基、(C2-C7)-アルキニル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C5-C7)-シクロアルケニル、(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1-C7)-アルキル、CO2-(C1-C7)-アルキル、CONH-(C1-C7)-アルキル、アリール、アリールアルキル、CO-アリールは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CHO
- CO-(C1-C7)-アルキル
-アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
- CF3
- Raが下記を表すORa：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
少なくともRbとRcの1つがCO-(C1-C7)-アルキルまたはCO-アリールを
表し、
- NO2
- CN
- SO3Hまたはその塩、特にSO3Na
有利な実施形態では、本発明は式（I-0）または（I-1）の新規化合物に関し、式中Yは下記を表す：
これは下記の式（I- 1b）の部分である：
式中、XおよびRは上記のように定義され、
かかる化合物が式（I‐1）である時Rは上記に定義したR1である。
有利な実施形態では、本発明は式（I-0）または（I-1）の新規化合物に関し、式中Yは下記を表す：
式中、Zは上記のように定義され、
これは下記の式（I- 1c）の部分である：
式中、X、n、Z、Rは上記のように定義され、
かかる化合物が式（I‐1）である時Rは上記に定義したR1である。
有利な実施形態では、本発明は式（I-2）の新規化合物に関し、式中Yは下記を表す：
これは下記の式（I- 2c）の部分である：
式中、X、R2、n、Zは上記のように定義される。
有利な実施形態では、特に式（I）の新規化合物は式（I‐2c）であり、式中XはOまたはSを、特にSを表す。
有利な実施形態では、特に式（I）の新規化合物は式（I‐2c）であり、式中R2は下記を表す：
有利な実施形態では、特に式（I）の新規化合物は式（I‐2c）であり、XはOまたはSを、特にSを表し、式中R2は下記を表す：
特にZはOである。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1a-1）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1a-2）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1a-3）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1a-4）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1b-1）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1b-2）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1b-3）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1b-4）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1c-1）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1c-2）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1c-3）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1c-4）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1c-5）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1c-6）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1c-7）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-1c-8）における、式（I- 1）の新規化合物に関する：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は式(I-1a-1)、(I-1a-2)、(I-1a-3)、(I-1a-4)、(I-1b-1)、(I-1b-2)、(I-1b-3)、(I-1b-4)、(I-1c-1)、(I-1c-2)、(I-1c-3)、(I-1c-4)、(I-1c-5)、(I-1c-6)、(I-1c-7)、または(I-1c-8)の化合物の新規化合物に関し、式中R1は下記を表す：
- -OHおよび／または-NH2基で任意に置換される線状(C1-C7)-アルキル、より
詳しくはメチル、エチル、プロピル、またはブチル
- 分岐(C3-C7)-アルキル、より詳しくはイソプロピルまたはイソブチル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、より詳しくはピロリジン
- -OH、-NH2、または-SO3Na基で任意に置換されるアリール基が芳香族基また
はヘテロ芳香族基であるアリール、より詳しくはフェニル、ピリジニル、ピ
ロール、またはイミダゾール
- -OHまたは-NH2基で任意に置換されるアリール基が芳香族基またはヘテロ芳
香族基であるアリールアルキル、より詳しくはベンジル、フェネチル、または
イミダゾリルエチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖、特にアラニン、セリン、プロリン、
フェニルアラニン、システイン、またはヒスチジンを表すCHRa-NH2
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2a-1）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2a-2）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2a-3）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2a-4）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2b-1）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2b-2）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2b-3）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2b-4）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2c-1）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2c-2）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2c-3）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2c-4）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2c-5）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2c-6）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2c-7）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は下記の式（I-2c-8）における、式（I- 2）の新規化合物に関する：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は式(I-1a-1)、(I-1a-2)、(I-1a-3)、(I-1a-4)、(I-1b-1)、(I-1b-2)、(I-1b-3)、(I-1b-4)、(I-1c-1)、(I-1c-2)、(I-1c-3)、(I-1c-4)、(I-1c-5)、(I-1c-6)、(I-1c-7)、(I-1c-8)、(I-2a-1)、(I-2a-2)、(I-2a-3)、(I-2a-4)、(I-2b-1)、(I-2b-2)、(I-2b-3)、(I-2b-4)、(I-2c-1)、(I-2c-2)、(I-2c-3)、(I-2c-4)、(I-2c-5)、(I-2c-6)、(I-2c-7)、または(I-2c-8)の新規化合物に関し、式中nは5に等しい。
有利な実施形態では、本発明は下記から成る群から選択される、式（I- 0）または（I-1 ）の新規化合物に関する：
およびその塩、特にその薬学的に許容される塩。
有利な実施形態では、本発明は下記の式の１つの式（I）の新規化合物に関する：
別の態様では、本発明は薬学的に許容されるビヒクルと共同して活性物質として、式（I‐0）または（I‐1）の化合物を、特に上記の(I-1a-1)、(I-1a-2)、(I-1a-3)、(I-1a-4)、(I-1b-1)、(I-1b-2)、(I-1b-3)、(I-1b-4)、(I-1c-1)、(I-1c-2)、(I-1c-3)、(I-1c-4)、(I-1c-5)、(I-1c-6)、(I-1c-7)、(I-1c-8)、(I-2a-1)、(I-2a-2)、(I-2a-3)、(I-2a-4)、(I-2b-1)、(I-2b-2)、(I-2b-3)、(I-2b-4)、(I-2c-1)、(I-2c-2)、(I-2c-3)、(I-2c-4)、(I-2c-5)、(I-2c-6)、(I-2c-7)、または(I-2c-8)を含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は薬学的に許容されるビヒクルと共同して、下記の式の1つの式（I）の化合物を含む医薬組成物に関する。
「薬学的に許容されるビヒクル」は特にセルロース、澱粉、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、キサンタンガム、グアー、アルギネート、コロイド状シリカを表す。
本発明の組成物は経口、非経口、局所、または直腸経路で、あるいはエアロゾール（aerosol）で使用できる。
経口投与の固形組成物としてはタブレット、ピル、ゼラチンカプセル、パウダー、または顆粒が使用できる。これらの組成物の場合は本発明の有効成分はサッカロース、ラクトースまたは澱粉などの1つ以上の不活性希釈剤またはアジュバントと混合する。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、または放出調節用のコーティングを含む。
経口投与の液体組成物としては、水またはパラフィンオイルなどの不活性希釈剤を含む薬学的に許容される溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ、エリキシル剤が使用できる。また、これらの組成物は例えば湿潤製品、甘味料、香味料などの希釈剤以外の物質をも含む。
非経口投与用の組成物は滅菌溶液または乳濁液である。溶媒またはビヒクルとして水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、特にオリーブ油の植物油、例えばオレイン酸エチルのような注射用有機エステルなどが使用できる。これらの組成物としてはアジュバントをも、特に湿潤剤、等張剤（isotoning agents）、乳化剤、分散剤、安定化剤を含む。
殺菌は複数の方法で実施でき、例えば細菌フィルタを使用して、照射または加熱により実施できる。これらの組成物は滅菌水または他の注射用媒体中で用いられる時に溶解する滅菌固体組成物の形態でも調製できる。
例えば局所投与用の組成物はクリーム、軟膏、ローション、またはエアロゾールである。
直腸投与用の組成物は活性成分に加えてココアバター、半合成グリセリド、またはポリエチレングリコールなどの賦形剤を含む坐剤または直腸カプセルである。
組成物はエアロゾールでもある。液体エアロゾールでの使用の場合、組成物は発熱物質未混入（pyrogen-free）の滅菌水、血清、又はその他の薬学的に許容されるビヒクル中で使用する時に溶解する安定した滅菌溶液または固体組成物である。直接的に吸い込むことが意図される乾燥エアロゾールで使用する場合、有効成分は細分され、かつ例えばデキストラン、マンニトール、ラクトースなどの希釈剤または水溶性固体ビヒクルと組み合わされる。
有利な実施形態では、本発明は医薬組成物に関し、ここで医薬組成物は経口、静脈内、皮下、鼻腔、吸入、筋肉内、腹腔内、坐薬から成る群から選択される少なくとも1つの経路、特に経口または静脈内経路で投与される。
有利な実施形態では、本発明は医薬組成物に関し、約0.1mg／kg〜約100mg／kg体重の用量での経口経路で投与される。
有利な実施形態では、本発明は医薬組成物に関し、経口経路による投与の方法で単位用量5mg〜7500mg、特に10mg〜2000mg、特に50〜1000mgで行う。
かかる医薬組成物は1日1〜4回、好ましくは1日2回または3回投与する。
有利な実施形態では、本発明は医薬組成物に関し、用量を約10μg／kg〜約10mg／kgにして静脈内投与する。
有利な実施形態では、本発明は医薬組成物に関し、静脈内経路による投与の方法で単位用量0.1mg〜1000mg、特に10mg〜1000mg、特に10〜500mg、特に10〜100mgで行う。
かかる医薬組成物は1日1〜4回、好ましくは1日2回または3回投与する。
別の態様では、本発明は薬学的に許容されるアジュバントと共同して活性物質として、式（I-0）または（I-1）の化合物、特に上記の(I-1a-1)、(I-1a-2)、(I-1a-3)、(I-1a-4)、(I-1b-1)、(I-1b-2)、(I-1b-3)、(I-1b-4)、(I-1c-1)、(I-1c-2)、(I-1c-3)、(I-1c-4)、(I-1c-5)、(I-1c-6)、(I-1c-7)、(I-1c-8)、(I-2a-1)、(I-2a-2)、(I-2a-3)、(I-2a-4)、(I-2b-1)、(I-2b-2)、(I-2b-3)、(I-2b-4)、(I-2c-1)、(I-2c-2)、(I-2c-3)、(I-2c-4)、(I-2c-5)、(I-2c-6)、(I-2c-7)、または(I-2c-8)の化合物を含むワクチン組成物に関する。
別の態様では、本発明は薬学的に許容されるアジュバントと共同して活性物質として、次の式の1つの式（I）の化合物を含むワクチン組成物に関する：
ここで「アジュバント」とは抗原に対する免疫応答を高める物質という意味である。本発明に従うワクチン組成物に使用するアジュバントはカルシウムまたはアルミニウム塩などの鉱物塩、鉱油または非鉱油、細菌産物、リポソーム、サポニン、免疫刺激複合体（iscoms）、生分解性微粒子を含有するミネラル化合物を含む。よく知られているアジュバントはQuil A、Marcol 52、Montanide 103、およびL121 (BASF, N.J.)などのプルロニック重合体を含む。
ワクチン組成物は液状のアジュバントを含めた別のアジュバントを含む。使用可能な別のアジュバントはスクアレン、アジュバント65（ピーナッツオイル、モノオレイン酸マンナイド（mannide monooleate）およびモノステアリン酸アルミニウムを含有）、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、リゾレシチン、ジメチルジオクタデシルアンモニウムブロミド（dimethyl dioctadecyl ammonium bromide）、N,N-ジオクタデシル(dioctradecyl)-N,N1-ビス（2‐ヒドロキシエチル）‐プロパンジアミン、メトキシ‐ヘキサデシルグリセロール、多価ポリオールなどの界面活性剤、ピラン、デキストラン硫酸、ポリアクリル酸、カルボポール（carbopol）などのポリ陰イオン、ムラミールジペプチド、ジメチルグリシン、タフトシン、トレハロースジミコレート(trehalose dimycolate)などのペプチドとアミノ酸、Adju-Phos、Algal Glucan、Algammulin、水酸化アルミニウム(Al(OH)3)、リン酸アルミニウム(AlPO4)を含有するアルミニウム塩、Alhydrogel、Antigen Formulation、Avridine、Bay R1005、Calcitriol、Calcium Phosphate、Calcium Phosphate Gel、Cholera Holotoxin (CT) 、Cholera Toxin B Subunit (CTB) 、CRL1005、DDA、DHEA、DMPC、DMPG、DOC/Alum Complex、Gamma Inulin、Gerbu Adjuvant、GMDP、Imiquimod、ImmTher、Interferon-gamma、Iscoprep 7.0.3、Loxoribine、LT-OA、またはLT Oral Adjuvant、MF59、Mannan、MONTANIDE ISA 51、MONTANIDE ISA 720、MPL、MTP-PE、MTP-PE、Murametide、Murapalmitine、D-Murapalmitine、NAGO、Nonionic Surfactant Vesicles、Pleuran、PLGA、PGAおよびPLA、PMMA、PODDS、Poly Ra: Poly rU、Polyphosphazene、Polysorbate 80、Protein Cochleates、QS-21、Rehydragel HPA、Rehydragel LV、S-28463、SAF-1、Sclavo Peptide、Sendai Proteoliposomes、Sendai-Containing Lipid Matrices、Span 85, Specol、Stearyl Tyrosine、Theramide, Threonyl-MDP、Ty Particlesを含む。
別の態様では、本発明は薬学的に許容されるビヒクルと組み合わで、下記を含む医薬組成物に関する：
− 上記の式（I-0）または（I-1）の、特に式(I-1a-1)、(I-1a-2)、(I-1a-3)、(I-1a-4)、(I-1b-1)、(I-1b-2)、(I-1b-3)、(I-1b-4)、(I-1c-1)、(I-1c-2)、(I-1c-3)、(I-1c-4)、(I-1c-5)、(I-1c-6)、(I-1c-7)、(I-1c-8)、(I-2a-1)、(I-2a-2)、(I-2a-3)、(I-2a-4)、(I-2b-1)、(I-2b-2)、(I-2b-3)、(I-2b-4)、(I-2c-1)、(I-2c-2)、(I-2c-3)、(I-2c-4)、(I-2c-5)、(I-2c-6)、(I-2c-7)、または(I-2c-8)少なくとも1つの化合物、および
− 抗生物質、抗炎症性化合物、グルココルチコイド、免疫抑制化合物、抗-TNF-α療法から成る群から選択される少なくとも1つの化合物
かかる医薬組成物は同時の、または別々の、または長い時間かけての使用で炎症性腸疾患、特にクローン病あるいは潰瘍性結腸炎の治療または予防について用いられる。
別の態様では、本発明は薬学的に許容されるビヒクルと組み合わで、下記を含む医薬組成物に関する：
− 下記の式の１つの少なくとも1つの化合物：
− 抗生物質、抗炎症性化合物、グルココルチコイド、免疫抑制化合物、抗-TNF-α療法から成る群から選択される少なくとも1つの化合物
かかる医薬組成物は同時の、または別々の、または長い時間かけての使用で炎症性腸疾患、特にクローン病あるいは潰瘍性結腸炎の治療または予防について用いられる。
別の態様では、本発明は式（I‐1）の化合物の調製プロセスに関する：
式中、
XはNH、O、S、CH2を表す；
ｎは3、4、5、6、または7に等しい整数を表し、特にｎは5に等しい；
Yは下記から選択される基を表す：
ZはOまたはSを表し；
R1は下記を表す：
- H
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にイソプロピル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- CF3
- アダマンチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
前記(C1-C7)-アルキル、(C2-C7)-アルケニル、(C2-C7)-アルキニル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C5-C7)-シクロアルケニル、(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1-C7)-アルキル、CO2-(C1-C7)-アルキル、CONH-(C1-C7)-アルキル、アリール、アリールアルキル、CO-アリールは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CHO
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
- CF3
- Raが下記を表すORa：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- NO2
- CN
ただしR1がCHRa-NH2を表す時には、Yは下記の基（a）のみを表す：
もので、下記のステップを含む：
◆ Yが下記を表す時：
〇 式（1a）の化合物と式（2a）の化合物：
（式中、Rpはアドホックな（ad hoc）ヒドロキシル保護基を表す）
をトリフェニルホスフィン、カップリング剤、および任意に1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）または1‐ヒドロキシ‐7-アザ‐ベンゾトリアゾール（HOAt）の存在下で反応させて、
式（3a）の化合物を得る：
〇 式（3a）の前記化合物のRp保護基を開裂させて、式（I-1）の化合物を得るが、式中Yは下記の式（I-1a）における(a)を表す：
◆ Yが下記を表す時：
〇 式（1b）の化合物と式（2b）の化合物：
を反応させて、
式（3b）の化合物を得る：
〇 式（3b）の前記化合物のRp保護基を開裂させて、式（I-1）の化合物を得るが、式中Yは下記の式（I-1b）における(b)を表す：
◆ Yが下記を表す時：
〇 式（1c）の化合物と式（2c）の化合物：
を反応させて、
式（3b）の化合物を得る：
〇 式（3c）の前記化合物のRp保護基を開裂させて、式（I-1）の化合物を得るが、式中Yは下記の式（I-1c）における(c)を表す：
別の態様では、本発明は式（I‐0）の化合物の調製プロセスに関する：
式中、
XはNH、O、S、CH2を表す；
ｎは3、4、5、6、または7に等しい整数を表し、特にｎは5に等しい；
Yは下記から選択される基を表す：
ZはO、SまたはNHを表し；
Rは下記を表す：
- H
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にメチル、エチル、イソプロ
ピルまたはイソブチル
- X’がO、SまたはNHを表し、iが1から7の整数であり、かつjが0から
7の整数であり、特にかかる基が-CH2-O-CH3である、式-(CH2)i-X’-
(CH2)j-Hの基
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- CF3
- アダマンチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
- シクロデキストリンが特にα‐シクロデキストリン（α‐CD）、
β‐シクロデキストリン（β‐CD）、γ‐シクロデキストリン
（γ‐CD）およびその誘導体、特にアルキル化α‐シクロデキスト
リン、アルキル化β‐シクロデキストリン、アルキル化γ‐シクロデ
キストリンから、より詳しくはシクロデキストリンがβ‐シクロデキ
ストリン、さらにより詳しくは下記の式の1つのシクロデキストリンか
ら選択されるシクロデキストリン：
前記(C1-C7)-アルキル、式-(CH2)i-X’-(CH2)j-Hの基、(C2-C7)-アルケニル、(C2-C7)-アルキニル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C5-C7)-シクロアルケニル、(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1-C7)-アルキル、CO2-(C1-C7)-アルキル、CONH-(C1-C7)-アルキル、アリール、アリールアルキル、CO-アリール、シクロデキストリンは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CHO
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
- CF3
- Raが下記を表すORa：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- NO2
- CN
- SO3Hまたはその塩、特にSO3Na；
およびその薬学的に許容される塩、
ただしRがCHRa-NH2を表す時には、Yは下記の基（a）のみを表す：
ただし、かかる化合物は下記の構造の1つではないことを条件とする：
およびその塩、
もので、
下記のステップを含む：
◆ Yが下記を表す時：
〇 式（1a）の化合物と式（2a）の化合物：
（式中、Rpはアドホックなヒドロキシル保護基を表す）
（式中、R1は1つ以上のアドホックな保護基で任意に保護されるR基である）
をトリフェニルホスフィン、カップリング剤、および任意に1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）または1‐ヒドロキシ‐7-アザ‐ベンゾトリアゾール（HOAt）の存在下で反応させて、
式（3a）の化合物を得る：
〇 Rp保護基および式（3a）の前記化合物でのR1の任意の保護基を開裂させて、式（I-0）の化合物を得るが、式中Yは下記の式（I-0a）における(a)を表す：
◆ Yが下記を表す時：
〇 式（1b）の化合物と式（2b）の化合物：
（式中、R1は1つ以上のアドホックな保護基で任意に保護されるR基である）
を反応させて、
式（3b）の化合物を得る：
〇 Rp保護基および式（3b）の前記化合物でのR1の任意の保護基を開裂させて、式（I-0）の化合物を得るが、式中Yは下記の式（I-0b）における(b)を表す：
◆ Yが下記を表す時：
〇 式（1c）の化合物と式（2b）の化合物：
（式中、R1は1つ以上のアドホックな保護基で任意に保護されるR基である）
を反応させて、
式（3b）の化合物を得る：
〇 Rp保護基および式（3c）の前記化合物でのR1の任意の保護基を開裂させて、式（I-0）の化合物を得るが、式中Yは下記の式（I-0c）における(c)を表す：
ここで「アドホックなヒドロキシル保護基」とは合成の工程で望ましくない反応からヒドロキシル基を保護する基という意味である。一般に使用されるヒドロキシル保護基はGreeneの著書「Protective Groups In Organic Synthesis」(John Wiley & Sons, New York (1981))に記述されている。ヒドロキシル保護基はメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、t‐ブチル基、アリル基、ベンジル基、t‐ブチルジメチルシリル基、t‐ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ピバロイル基、ペンゾイル基を、特にアセチル基を含む。
ここで「カップリング剤」とはアミド結合を形成するためにアミン含有化合物と酸含有化合物とを反応させることができる化合物という意味である。適切なカップリング剤の例は当業者に周知のペプチドカップリング剤であり、特にジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、O‐ベンゾトリアゾリル‐N,N,N’,N’‐テトラメチル‐ウロニウム‐ヘキサフルオロ‐ホスファート（HBTU）、1‐[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]‐1H‐1,2,3‐トリアゾロ[4,5‐b]ピリジニウム3‐オキシド・ヘキサフルオロホスファート（HATU）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TATU）、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（TBTU）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ‐トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（BOP）、（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（PyBOP）、特に好ましい試薬はDICである。
本発明は、下記の病理の治療または予防に使用するための下記の式（I）の化合物に関する：
式中、
XはNH、O、S、CH2を表す；
ｎは3、4、5、6、または7に等しい整数を表し、特にｎは5に等しい；
Yは下記から選択される基を表す：
ZはOまたはSを表し；
Rは下記を表す：
- H
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にメチル、エチル、イソプロ
ピルまたはイソブチル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- CF3
- アダマンチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
- シクロデキストリンが特にα‐シクロデキストリン（α‐CD）、
β‐シクロデキストリン（β‐CD）、γ‐シクロデキストリン
（γ‐CD）およびその誘導体、特にアルキル化α‐シクロデキスト
リン、アルキル化β‐シクロデキストリン、アルキル化γ‐シクロデ
キストリンから、より詳しくはシクロデキストリンがβ‐シクロデキ
ストリン、さらにより詳しくは下記の式のβ‐シクロデキストリンか
ら選択されるシクロデキストリン：
前記(C1-C7)-アルキル、(C2-C7)-アルケニル、(C2-C7)-アルキニル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C5-C7)-シクロアルケニル、(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1-C7)-アルキル、O2-(C1-C7)-アルキル、CONH-(C1-C7)-アルキル、アリール、アリールアルキル、CO-アリール、シクロデキストリンは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CHO
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
- CF3
- Raが下記を表すORa：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- NO2
- CN;
ただしRがCHRa-NH2を表す時には、Yは下記の基（a）のみを表す：
下記から成る群に属する病理の治療または予防に使用する：
- 尿路感染症、特に疼痛性膀胱症候群および膀胱炎、より詳しくは間質性
膀胱炎、および
- アポトーシス増強と相関した代謝性疾患、特に糖尿病患者の尿路感染症
本発明は、下記の病理の治療または予防に使用するための下記の式（I）の化合物にも関する：
式中、
XはNH、O、S、CH2を表す；
ｎは3、4、5、6、または7に等しい整数を表し、特にｎは5に等しい；
Yは下記から選択される基を表す：
ZはO、SまたはNHを表し；
Rは下記を表す：
- H
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にメチル、エチル、イソプロ
ピルまたはイソブチル
- X’がO、SまたはNHを表し、iが1から7の整数であり、かつjが0から
7の整数であり、特にかかる基が-CH2-O-CH3である、式-(CH2)i-X’-
(CH2)j-Hの基
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- CF3
- アダマンチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
- シクロデキストリンが特にα‐シクロデキストリン（α‐CD）、
β‐シクロデキストリン（β‐CD）、γ‐シクロデキストリン
（γ‐CD）およびその誘導体、特にアルキル化α‐シクロデキスト
リン、アルキル化β‐シクロデキストリン、アルキル化γ‐シクロデ
キストリンから、より詳しくはシクロデキストリンがβ‐シクロデキ
ストリン、さらにより詳しくは下記の式の1つのシクロデキストリンか
ら選択されるシクロデキストリン：
前記(C1-C7)-アルキル、式-(CH2)i-X’-(CH2)j-Hの基、(C2-C7)-アルケニル、(C2-C7)-アルキニル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C5-C7)-シクロアルケニル、(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1-C7)-アルキル、CO2-(C1-C7)-アルキル、CONH-(C1-C7)-アルキル、アリール、アリールアルキル、CO-アリール、シクロデキストリンは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CHO
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
- CF3
- Raが下記を表すORa：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
族基である、CO-アリール
- NO2
- CN
- SO3Hまたはその塩、特にSO3Na；
およびその薬学的に許容される塩、
ただしRがCHRa-NH2を表す時には、Yは下記の基（a）のみを表す：
ただし、かかる化合物は下記の構造ではないことを条件とする：
下記から成る群に属する病理の治療または予防に使用する：
- 尿路感染症、特に疼痛性膀胱症候群および膀胱炎、より詳しくは間質性
膀胱炎、および
- アポトーシス増強と相関した代謝性疾患、特の糖尿病患者の尿路感染症
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I）の化合物は特に式（I‐1）であり、式中RはR1であり、R1は下記を表す：
- H
- 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にイソプロピル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
- 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
- (C3-C7)-シクロアルキル
- (C5-C7)-シクロアルケニル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
- (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
- CO-(C1-C7)-アルキル
- アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
- CO2H
- CO2-(C1-C7)-アルキル
- CONH-(C1-C7)-アルキル
- CF3
- アダマンチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
特にR1は下記を表す：
- -OHおよび／または-NH2基で任意に置換される線状(C1-C7)-アルキル、より
詳しくはメチル、エチル、プロピル、またはブチル
- 分岐(C3-C7)-アルキル、より詳しくはイソプロピルまたはイソブチル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、より詳しくはピロリジン
- -OH、-NH2、または-SO3Na基で任意に置換されるアリール基が芳香族基また
はヘテロ芳香族基であるアリール、より詳しくはフェニル、ピリジニル、ピ
ロール、またはイミダゾール
- -OHまたは-NH2基で任意に置換されるアリール基が芳香族基またはヘテロ芳
香族基であるアリールアルキル、より詳しくはベンジル、フェネチル、または
イミダゾリルエチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖、特にアラニン、セリン、プロリン、
フェニルアラニン、システイン、またはヒスチジンを表すCHRa-NH2
有利な実施形態では、本発明は式（I‐1）の化合物の発明に従う使用に関し、式中Yは下記を表す：
これは下記の式（I- 1a）の部分である：
X、R1、nは上記のように定義され、
特にR1は線状または分岐(C1-C7)-アルキル、より詳しくはイソプロピルを表す。
有利な実施形態では、本発明は式（I‐1）の化合物の発明に従う使用に関し、式中Yは下記を表す：
これは下記の式（I- 1b）の部分である：
X、R1、nは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は式（I‐1）の化合物の発明に従う使用に関し、式中Yは下記を表す：
これは下記の式（I- 1c）の部分である：
X、Z、R1、nは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I）の化合物は特に式（I‐2）であり、ここでRはR2であり、R2はシクロデキストリンが特にα‐シクロデキストリン（α‐CD）、β‐シクロデキストリン（β‐CD）、γ‐シクロデキストリン（γ‐CD）およびその誘導体、特にアルキル化α‐シクロデキストリン、アルキル化β‐シクロデキストリン、アルキル化γ‐シクロデキストリンから、より詳しくはシクロデキストリンがβ‐シクロデキストリン、さらにより詳しくは下記の式のβ‐シクロデキストリンから選択されるシクロデキストリンを表す：
有利な実施形態では、本発明は式（I‐2）の化合物の発明に従う使用に関し、式中Yは下記を表す：
これは下記の式（I- 2c）の部分である：
式中、X、R2、n、Zは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1a-1）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1a-2）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1a-3）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1a-4）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1b-1）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1b-2）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1b-3）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1b-4）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-1）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-2）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-3）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-4）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-5）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-6）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-7）である：
R1およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-1）の化合物は下記の式（I‐1c-8）である：
R1およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は式(I-1a-1)、(I-1a-2)、(I-1a-3)、(I-1a-4)、(I-1b-1)、(I-1b-2)、(I-1b-3)、(I-1b-4)、(I-1c-1)、(I-1c-2)、(I-1c-3)、(I-1c-4)、(I-1c-5)、(I-1c-6)、(I-1c-7)、または(I-1c-8)の化合物の発明に従う使用に関し、式中R1は下記を表す：
- -OHおよび／または-NH2基で任意に置換される線状(C1-C7)-アルキル、より
詳しくはメチル、エチル、プロピル、またはブチル
- 分岐(C3-C7)-アルキル、より詳しくはイソプロピルまたはイソブチル
- (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、より詳しくはピロリジン
- -OH、-NH2、または-SO3Na基で任意に置換されるアリール基が芳香族基また
はヘテロ芳香族基であるアリール、より詳しくはフェニル、ピリジニル、ピ
ロール、またはイミダゾール
- -OHまたは-NH2基で任意に置換されるアリール基が芳香族基またはヘテロ芳
香族基であるアリールアルキル、より詳しくはベンジル、フェネチル、または
イミダゾリルエチル
- Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖、特にアラニン、セリン、プロリン、
フェニルアラニン、システイン、またはヒスチジンを表すCHRa-NH2
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2a-1）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2a-2）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2a-3）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2a-4）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2b-1）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2b-2）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2b-3）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2b-4）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-1）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-2）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-3）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-4）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-5）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-6）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-7）である：
R2およびnは上記のように定義される。
本発明に従う使用の有利な実施形態では、式（I-2）の化合物は下記の式（I‐2c-8）である：
R2およびnは上記のように定義される。
有利な実施形態では、本発明は式(I-1a-1)、(I-1a-2)、(I-1a-3)、(I-1a-4)、(I-1b-1)、(I-1b-2)、(I-1b-3)、(I-1b-4)、(I-1c-1)、(I-1c-2)、(I-1c-3、(I-1c-4)、(I-1c-5)、(I-1c-6)、(I-1c-7)、(I-1c-8)、(I-2a-1)、(I-2a-2)、(I-2a-3)、(I-2a-4)、(I-2b-1)、(I-2b-2)、(I-2b-3)、(I-2b-4)、(I-2c-1)、(I-2c-2)、(I-2c-3)、(I-2c-4)、(I-2c-5)、(I-2c-6)、(I-2c-7)、または(I-2c-8)の化合物の発明に従う使用に関し、式中nは5に等しい。
有利な実施形態では、本発明は下記の群から選択される式(I)の化合物の発明に従う使用に関する：
およびその塩、特にその薬学的に許容される塩。
図1は共‐インキュベーション、前-インキュベーション、後-インキュベーションプロトコール（それぞれ、図1A、図1B、図1Cに対応）を用いて、化合物5および10またはD-マンノースの増加する用量の存在下での腸上皮細胞T 84に対する付着性の侵襲性大腸菌株LF82の付着レベルを表す。結果は化合物が存在しない場合のLF82付着レベルを100%と考えて、残留付着のパーセンテージで示す（means ± sem）。*: p<0.05 ; **:p<0.01 ; ***: p<0.001 (t test)。 図2は100μM濃度での化合物10の存在下でCEABAC10マウスからの結腸粘膜への付着性の侵襲性大腸菌株LF82の付着レベルを表す。感染は2.5 x 107 細菌/mLである100μL のAIEC LF82細菌懸濁液で行った。結果は組織のCFU／gで示すが、各点は1つの結腸ループにおけるLF82 付着の結果を表す（水平線＝中央値）。 図3は用量10mg／kgの一価化合物5および10の二回の経口投与後、第0日目における109 AIEC LF82細菌に感染したCEABAC10マウスの体重を表す。各点のはマウスの各群の体重のmean ± semを表す。結果は第0日目（LF82感染）を100%にして計算し、パーセンテージで示す。NI：非感染マウス。a: p<0.001、b: LF82感染マウス（t test）との比較したp<0.01。 図4は糞便中の細菌コロニー形成（図4A、4B、4C）と、第0日に109 AIEC LF82細菌に感染したCEABAC10マウスの感染後に第1日目、第3日目、第4日目におけるそれぞれの疾患活動性インデックススコア（DAI）（D）を表す。一価化合物5および10の二回の経口投与は用量10mg／kgである。図4Aから4Cにある各点は各AIEC LF82マウスの糞便1g当たりのコロニー形成単位（CFU）の数を表す。赤色の水平線は中央値を表す。図4Dはmeans ± sem でのDAIスコアを表す。NI：非感染マウス。*: p<0.05 ; **: p<0.01 ; ***:p<0.001 (t test、LF82の群との比較で) 図5は一価化合物5および10の経口投与後の、AIEC LF82に感染したCEABAC10マウスの回腸（図5A）および結腸（図5B）に関連した細菌の評価を表す（感染して第4日目）。マウスを第0日目（D0）に細菌109細菌で経口感染し、用量10mg／kgの一価化合物を2回、投与した。各点は各AIEC LF82マウスの糞便1g当たりのコロニー形成単位（CFU）の数を表す。赤い水平線は中央値を表す。NI：非感染マウス。 図6は一価化合物5および10の経口投与後、感染して第4日目のAIEC LF82に感染したCEABAC10マウスの脾臓の重さを表す。マウスを第0日目（D0）に細菌109細菌で経口感染して用量10mg／kgの一価化合物を2回、投与した。結果はmeans ± sem で表す。NI：非感染マウス。*: p<0.05 (t test)。 図7は一価化合物5および10の経口投与後、感染して第4日目のAIEC LF82に感染したCEABAC10マウスが結腸粘膜で分泌した炎症誘発性サイトカインKC（図7A）、TNF‐α（図7B）、IL-23（図7C）の含有量を表す。マウスを第0日目（D0）に細菌109細菌で経口感染して用量10mg／kgの一価化合物を2回、投与した。各点はマウス1匹についてpg／mL単位での分泌サイトカインのレベルを表す。水平線は中央値を表す。*: p<0.05 (t test)。 図8は後‐インキュベーションアッセイでのT84 細胞におけるLF82細菌の残留付着を表す。結果は阻害化合物（試験分子）が無い状態のLF82 AIEC付着を100%（感染対照群）としている残留のパーセンテージで示される。抗FimH 分子の種々の濃度を試験した：0.1μM、1μM、5μM、10μM、50μM、100μM。t検定 ＝スチューデント： a: p<0.05, b: p<0.01, c: p<0.001。 図9は感染して第D1、D2、D3、D4日目に測定したAIEC LF82に感染または非感染のCEABAC10遺伝子導入マウスの体重を表す。Non-infected＝非感染マウス（ネガティブコントロール）；LF82＝LF82 AIEC株感染マウス（ポジティブコントロール）；LF82＋10、LF82＋5＝10mg／kgでの試験分子で治療されたLF82 AIEC株感染マウス。図9Bは感染して第D1、D2、D3、D4日目に測定したAIEC LF82に感染または非感染のCEABAC10遺伝子導入マウスの体重を表す。Non-infected＝非感染マウス（ネガティブコントロール）；LF82＝LF82 AIEC株感染マウス（ポジティブコントロール）；LF82＋16’、LF82+22’＝10mg／kgでの試験分子で治療されたLF82 AIEC株感染マウス。 図10 は感染して第D=3 日目に測定したDAI（疾患活動性インデックス）を表す。LF82 ＝LF82 AIEC株感染マウス（ポジティブコントロール）；LF82+16’、LF82+22’、LF82+10、LF82+5＝10mg／kgでの試験分子で治療されたLF82 AIEC株感染マウス。 図11 は第D=1 およびD＝3日目における糞便1g当たりのコロニー形成単位（CFU）を表す。NI：非感染マウス（ネガティブコントロール）；LF82 ＝LF82 AIEC株感染マウス（ポジティブコントロール）；LF82+16’、LF82+22’＝10mg／kgでの試験分子で治療されたLF82 AIEC株感染マウス。水平線は中央値を表す。 図12 は第D=3日目以降の回腸および結腸（粘膜）1 g当たりのコロニー形成単位（CFU）を表す。LF82 ＝LF82 AIEC株感染マウス（ポジティブコントロール）；LF82+16’、LF82+22’＝10mg／kgでの試験分子で治療されたLF82 AIEC株感染マウス。水平線は中央値を表す。 図13はng/mLで測定したCEABAC10マウスの腸組織でのミエロペルオキシダーゼ(MPO)活性評価を表す。LF82＝LF82 AIEC株感染マウス（ポジティブコントロール）；LF82+10、LF82+5、LF82+16’、LF82+22’＝10mg／kgでの試験分子で治療されたLF82 AIEC株感染マウス。水平線は中央値を表す。t検定 ＝スチューデント：*p<0.05, **P<0.01, ***p<0.001。 図14Aはpg/mLで測定したCEABAC10マウスの血液でのIL‐23評価を表す。Non-infected＝非感染マウス（ネガティブコントロール）；LF82 ＝LF82 AIEC株感染マウス（ポジティブコントロール）；LF82+10、LF82+5＝10mg／kgで試験された分子で治療したLF82 AIEC株感染マウス。水平線は中央値を表す。t検定 ＝スチューデント：*p<0.05, **P<0.01, ***p<0.001。図14Bはpg/mLで測定したCEABAC10マウスの血液でのIL‐23評価を表す。Non-infected＝非感染マウス（ネガティブコントロール）；LF82＝LF82 AIEC株感染マウス（ポジティブコントロール）；LF82+16’、LF82+22’＝10mg／kgでの試験分子で治療されたLF82 AIEC株感染マウス。水平線は中央値を表す。t検定 ＝スチューデント：*p<0.05, **P<0.01, ***p<0.001。 図15Aはpg/mLで測定したCEABAC10マウスの血液でのIL‐1β評価を表す。Non-infected＝非感染マウス（ネガティブコントロール）；LF82 ＝LF82 AIEC株感染マウス（ポジティブコントロール）；LF82+10、LF82+5＝10mg／kgでの試験分子で治療されたLF82 AIEC株感染マウス。水平線は中央値を表す。t検定 ＝スチューデント：*p<0.05, **P<0.01, ***p<0.001。図15Bはpg/mLで測定したCEABAC10マウスの血液でのIL‐1β評価を表す。Non-infected＝非感染マウス（ネガティブコントロール）；LF82＝LF82 AIEC株感染マウス（ポジティブコントロール）；LF82+16’、LF82+DA22’＝10mg／kgでの試験分子で治療されたLF82 AIEC株感染マウス。水平線は中央値を表す。t検定 ＝スチューデント：*p<0.05, **P<0.01, ***p<0.001。
A. 一価ヘプチルマンノシドシクロデキストリン化合物の合成
実施例1：化合物5の合成
・8-オキサウンデク-10-イニル2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-マンノピラノシド3
マンノシル ペンタアセテート1 （229 mg、0.587 mmol）、化合物2（150 mg、0.882 mmol）、トリフルオロ酢酸銀（194 mg、0.878 mmol）を乾燥ジクロロメタン（3 mL）に溶解させた。ジクロロメタン中のSnCl4 1M 溶液（585μL）を添加し、混合液をアルゴン雰囲気下で3時間、室温で撹拌した。溶液をジクロロメタン（10mL）中で希釈して、NaHCO3satd. (2 x 10 mL)で洗浄した。有機層は乾燥させ、減圧下濾過し、蒸発させた。残渣は酢酸エチル/シクロヘキサン（2‐8）から（3−7）を用いたシリカゲルでクロマトグラフを行ない、無色のオイル（128mg、44%）の3を得た。分析データは前記と同じであった（Gouin, S.G.; Wellens, A.; Bouckaert, J.; Kovensky, J. ChemMedChem. 2009, 5, 749-755）。
・8-オキサウンデク-10-イニル-α-D-マンノピラノシド4
3（400 mg、800 μmol）をMeOH（10ｍL）に溶解した。メタノール中の新たに調整したナトリウムメタノラート１Mの溶液（500μL）を添加して室温で4時間、撹拌した。Amberlyst IR120 (H+)を添加して混合液をpHが5になるまで撹拌した。樹脂をろ過して溶液を乾燥するまで蒸発させ、無保護生成物4（263mg、99%）を得た。
[α]D= +96 (c= 0.2, MeOH); 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ= 4.76 (1 H, d, J = 1.6 Hz, H-1), 4.14 (2 H, d, J = 2.4 Hz, OCH2C), 3.82-3.80 (2 H, m, H-2, H-3), 3.75-3.69 (3 H, m, H-5, 2 x H-6), 3.64 (1 H, t, J = 9.3 Hz, H-4), 2.84 (1 H, t, CCH), 1.61-1.55 (4 H, br, 2 x CH2), 1.39 (6 H, br, 6 x CH2); 13C NMR (125 MHz, D2O): δ= 102.4 (C1), 76.5 (CCH), 75.5, 73.5, 73.1, 71.8 (C-2, -3,-4, -5), 69.4 (CH2O), 59.6 (CH2CCH), 31.4, 31.3, 31.1, 28.1, 28.0 (CH2); HRMS (ES+): Found 355.1732 C16H28O7Na requires 355.1733.
・化合物5
アルキニル‐単糖類4（50mg、43μmol）およびモノ-6-O-アジド‐6‐デオキシ-β-シクロデキストリン（50mg、43μmol）をDMF／H2O混合液（2／0.5ｍL）中で溶解した。硫酸銅（6.9mg、43μmol）およびアスコルビン酸ナトリウム（17mg、86μmol）を添加して混合液をμW照射して70℃で30分間、撹拌した。エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム（50mg、127μmol）を添加して混合液を室温で10分間、撹拌した。混合液を減圧下で蒸発させて残渣を分取HPLCで精製し、凍結乾燥後に白色粉末の化合物5（33mg、51%）を得た。
[α]D= +130 (c= 0.1, MeOH); Tr = 17 min; 1H NMR (500 MHz, D2O) δ= 8.23 (1 H, s, Hトリアゾール), 5.51, 5.36, 5.30 (7 H, 3s, H-1I-VII), 5.15 (1 H, s, H-1HM), 4.20-3.20 (54 H, br, H-2,-3,-4,-5,-6,I-VII, H-2,-3,-4,-5,-6HM, O-CH2-トリアゾール, 2 x CH2), 1.72, 1.65, 1.47 (10 H, br, ( x CH2), 13C NMR (125 MHz, D2O): δ= 146.1 (C=CHトリアゾール), 123.8 (CH=Cトリアゾール), 102.1, 101.8, 99.9 (C1I-VII, C1HM), 83.1, 81.7, 80.9, 80.3 (C4I-VII), 72.1, 71.0, 70.4, 68.6, 67.0, 66.5, 63.0, 60.7, 59.8, 58.8 (C2,-3,-5I-VII, C6II-VII, C2,-3,-4,-5,-6HM, CH2O), 51.5 (C6I), 29.1, 28.5, 28.0, 25.7, 25.1 (CH2); HRMS (ES+): Found 1514.5564 C58H97N3O41Na requires 1514.5495.
B. マンノシル‐O‐ヘプチルアミドの合成
一般的手順A: 「ワンポット」のStaudinger‐アミドカップリング
アジドにより官能化された炭水化物（1当量）およびカルボン酸（1.8当量）をフラスコ中にてHOBt（1.8当量）と混合し、真空下で1時間を超えて乾燥させた。この混合液を窒素下での乾燥THF（25mL／mmol azide）で溶解して0℃に冷却した。続けてDIC（1.8当量）を添加して溶液を10分間、撹拌したらPh3P（1.8当量）を添加して0℃で1時間、撹拌した。また反応混合物を室温で一晩、撹拌して水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（30mL）で2回、抽出した。一体化された有機相をブラインで洗浄してMgSO4で乾燥したら混合液を濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
実施例2：化合物7
一般的手順Aに従ってマンノシルアジド6（50mg、0.099mmol）、イソ酪酸（16mg、0.178mmol、1.8当量）、HOBt（24mg、0.178mmol、1.8当量）、DIC（28μL、0.178mmol、1.8当量）、Ph3P（47mg、0.178mmol、1.8当量）をTHF（2.5mL）中で反応させた。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/石油エーテル、70：30→EtOAc溶離液として）で精製し、オイル状のアミド7（42mg、0.079mmol、80%）を得た。
[α]D = +71 (c= 0.81 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (6H, d, J = 6.9 Hz, 2 x CH3-イソ酪酸), 1.28-1.59 (10H, m), 1.97 (3H, s, AcO), 2.02 (3H, s, AcO), 2.08 (3H, s, AcO), 2.13 (3H, s, AcO), 2.31 (1H, m, CH, イソ酪酸), 3.21 (2H, m, H-7’), 3.41 (1H, m, H-1’a), 3.65 (1H, m, H-1’b), 3.95 (1H, ddd, J5,4 = 9.5 Hz, J5,6b = 5.3 Hz, J5,6a = 2.5 Hz, H-5), 4.10 (1H, dd, J6a,6b = 12.2 Hz, J6a,5 = 2.5 Hz, H-6a), 4.25 (1H, dd, J6b,6a = 12.2 Hz, J6b,5 = 5.3 Hz, H-6a), 4.77 (1H, d, J1,2 = 1.7 Hz, H-1), 5.20 (1H, dd, J2,3 = 3.3 Hz, J2,1 = 1.7 Hz, H-2), 5.24 (1H, dd, J4,3 = 10.1 Hz, J4,5 = 9.6 Hz, H-4), 5.32 (1H, dd, J3,4 = 10.1 Hz, J3,2 = 3.3 Hz, H-3), 5.60 (1H, bs, NH).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 19.6 (2 x CH3, イソ酪酸), 20.6 (2 x CH3, 2 x AcO), 20.7 (CH3, AcO), 20.8 (CH3, AcO), 25.8 (CH2), 26.6 (CH2), 28.8 (CH2), 29.0 (CH2), 29.5 (CH2), 35.6 (CH, イソ酪酸), 39.2 (CH2, C-7’), 62.5 (CH, C-6), 66.2 (CH), 68.3 (CH, CH2, C-5, C-1’), 69.1 (CH), 69.6 (CH, C-2), 97.5 (CH, C-1), 169.7 (C, AcO), 169.9 (C, AcO), 170.1 (C, AcO), 170.6 (C, AcO), 176.8 (C, アミド).
MS (CI, NH3): m/z 549 [M + NH3]+.
実施例3：化合物8
一般的手順Aに従ってマンノシルアジド6（50mg、0.099mmol）、N-Boc-L-アラニン（34mg、0.178mmol、1.8当量）、HOBt（24mg、0.178mmol、1.8当量）、DIC（28μL、0.178mmol、1.8当量）、Ph3P（47mg、0.178mmol、1.8当量）をTHF（2.5mL）中で反応させた。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/石油エーテル、70：30→EtOAc溶離液として）で精製し、オイル状のアミド8（35mg、0.055mmol、56%）を得た。
[α]D = +54 (c= 0.92 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.33 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3-アラニン), 1.25-1.76 (10H, m), 1.44 (3H, s, N-Boc), 2.00 (3H, s, AcO), 2.05 (3H, s, AcO), 2.10 (3H, s, AcO), 2.16 (3H, s, AcO), 3.24 (2H, t, J = 6.6 Hz, H-7’), 3.43 (1H, m, H-1’a), 3.67 (1H, m, H-1’b), 3.97 (1H, ddd, J5,4 = 8.2 Hz, J5,6b = 5.3 Hz, J5,6a = 2.5 Hz, H-5), 4.11 (1H, dd, J6a,6b = 12.1 Hz, J6a,5 = 2.4 Hz, H-6a), 4.12 (1H, m , CH-アラニン), 4.28 (1H, dd, J6b,6a = 12.1 Hz, J6b,5 = 5.3 Hz, H-6a), 4.79 (1H, d, J1,2 = 1.6 Hz, H-1), 5.03 (1H, bs, NH), 5.22 (1H, dd, J2,3 = 3.1 Hz, J2,1 = 1.6 Hz, H-2), 5.27 (1H, dd, J4,3 = 10.0 Hz, J4,5 = 8.2 Hz, H-4), 5.34 (1H, dd, J3,4 = 10.0 Hz, J3,2 = 3.3 Hz, H-3), 6.19 (1H, bs, NH).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 18.4 (CH3, アラニン), 20.7 (CH3, AcO), 20.72 (2 X CH3, AcO), 20.9 (CH3, AcO), 25.8 (CH2), 26.5 (CH2), 28.3 (3 X CH3, N-Boc), 28.8 (CH2), 29.0 (CH2), 29.3 (CH2), 39.4 (CH2, C-7’), 50.1 (C, N-Boc), 62.5 (CH, C-6), 66.2 (CH, C-1’), 68.4 (2 X CH), 69.1 (CH), 69.7 (CH, C-2), 97.5 (CH, C-1), 155.5 (C, アミド), 169.7 (C, AcO), 170.0 (C, AcO), 170.1 (C, AcO), 170.6 (C, AcO), 172.4 (C, N-Boc).
MS (CI, NH3): m/z 633 [M]+
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C29H48N2O13Na [M + Na]+: 655.3049, found: 655.3026.
実施例4：化合物9
一般的手順Aに従ってマンノシルアジド6（50mg、0.099mmol）、ピコリン酸（22mg、0.178mmol、1.8当量）、HOBt（24mg、0.178mmol、1.8当量）、DIC（28μL、0.178mmol、1.8当量）、Ph3P（47mg、0.178mmol、1.8当量）をTHF（2.5mL）中で反応させた。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/石油エーテル、70：30→EtOAc溶離液として）で精製し、オイル状のアミド9（43mg、0.076mmol、77%）を得た。
[α]D = +61 (c= 1.03 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.30-1.69 (10H, m), 1.98 (3H, s, AcO), 2.03 (3H, s, AcO), 2.09 (3H, s, AcO), 2.14 (3H, s, AcO), 3.39 (1H, m, H-1’a), 3.46 (2H, q, J = 6.8 Hz, H-7’), 3.66 (1H, m, H-1’b), 3.97 (1H, ddd, J5,4 = 9.5 Hz, J5,6b = 5.2 Hz, J5,6a = 2.3 Hz, H-5), 4.09 (1H, dd, J6a,6b = 12.2 Hz, J6a,5 = 2.3 Hz, H-6a), 4.28 (1H, dd, J6b,6a = 12.2 Hz, J6b,5 = 5.2 Hz, H-6a), 4.79 (1H, d, J1,2 = 1.6 Hz, H-1), 5.22 (1H, dd, J2,3 = 3.3 Hz, J2,1 = 1.6 Hz, H-2), 5.26 (1H, dd, J4,3 = 9.8 Hz, J4,5 = 9.6 Hz, H-4), 5.34 (1H, dd, J3,4 = 9.8 Hz, J3,2 = 3.3 Hz, H-3), 7.41 (1H, ddd, J = 7.6 Hz, J = 4.8 Hz, J = 1.3 Hz, ピコリン), 7.84 (1H, ddd, J = 7.6 Hz, J = 7.6 Hz, J = 1.7 Hz, ピコリン), 8.08 (1H, bs, NH), 8.19 (1H, bd, J = 7.8 Hz, ピコリン), 8.54 (1H, ddd, J = 4.7 Hz, J = 1.7 Hz, J = 0.9 Hz, ピコリン).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 20.7 (CH3, AcO), 20.71 (2 X CH3, AcO), 20.9 (CH3, AcO), 26.0 (CH2), 26.8 (CH2), 29.0 (CH2), 29.1 (CH2), 29.5 (CH2), 39.4 (CH2, C-7’), 62.5 (CH, C-6), 66.2 (CH, C-1’), 68.3 (CH), 68.4 (CH), 69.1 (CH), 69.7 (CH, C-2), 97.5 (CH, C-1), 122.3 (CH, ピコリン酸), 126.1 (CH, ピコリン酸), 137.5 (CH, ピコリン酸), 147.8 (CH, ピコリン酸), 149.9 (C, ピコリン酸), 164.0 (C, アミド), 169.7 (C, AcO), 169.9 (C, AcO), 170.1 (C, AcO), 170.6 (C, AcO).
MS (CI, NH3): m/z (%): 567 [M]+
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C27H38N2O11Na [M + Na]+: 598.2368, found: 589.2374.
一般的手順B: Zemplen条件でのO-アセチル脱保護
保護グリコシルアミド（1当量）を乾燥MeOH（30mL）中で溶解してナトリウムメトオキシド（MeOH中の１M溶液、AcO当たり10%）を添加した。混合液を4時間、撹拌してアンバーライトIR120 (H)で中和し、濾過し溶媒を乾燥するまで蒸発させた。基質は水中で溶解して凍結乾燥させた。
一般的手順C: トリフルオロ酢酸を用いたN-Boc脱保護
Boc保護アミンをDCM（2mL/mmol）中で溶解してTFA（2mL/mmol）を0℃で添加した。混合物は1時間、撹拌して乾燥するまで蒸発させ、H2O（3回）と0.5N HC1（3回）で共蒸着させた。基質は水中で溶解して凍結乾燥させた。
実施例5：化合物10
一般的手順Bに従ってアミド7（81mg、0.128mmol）を原料として用い、凍結乾燥後にアモルファスで白色固固体体の誘導体10を得た（41mg、0.113mmol、93%）。
[α]D = +48.1 (c= 1.32 in MeOD).
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ = 1.10 (6H, d, J = 6.9 Hz, 2 x CH3-イソ酪酸), 1.29-1.64 (10H, m), 2.42 (1H, m, CH-イソ酪酸), 3.15 (2H, t, J = 6.9 Hz, C-7’), 3.41 (1H, m, H-1a’), 3.52 (1H, ddd, J5,4 = 9.2 Hz, J5,6b = 5.6 Hz, J5,6a = 2.4 Hz, H-5), 3.61 (1H, dd, J4,3 = 9.4 Hz, J4,5 = 9.2 Hz, H-4), 3.67-3.75 (3H, m), 3.78 (1H, dd, J2,3 = 3.3 Hz, J2,1 = 1.7 Hz, H-2), 3.82 (1H, dd, J6b,6a = 11.9 Hz, J6b,5 = 2.5 Hz, H-6b), 4.73 (1H, d, J1,2 = 1.7 Hz, H-1).
13C NMR (100.6 MHz, MeOD): δ= 20.0 (2 x CH3, 2 x CH3-イソ酪酸), 27.2 (CH2), 27.8 (CH2), 30.1 (CH2), 30.4 (CH2), 30.5 (CH2), 36.3 (CH, CH-イソ酪酸), 40.2 (CH2, C-7’), 62.9 (CH, C-6), 68.5 (CH), 68.6 (CH), 72.2 (CH, C-5), 72.6 (CH, C-1’), 74.6 (CH, C-2), 101.5 (CH, C-1), 180.0 (C,アミド).
MS (CI, NH3): m/z 364 [M + H]+
実施例6：化合物11
一般的手順BおよびCに従ってアミド8（81mg、0.128mmol）を原料として用い凍結乾燥後に塩化アンモニウム塩の形の、アモルファスで白色固体のアラニン誘導体11を得た（41mg、0.102mmol、80%）。
[α]D = +39.6 (c= 1.21 in D2O).
1H NMR (300 MHz, D2O): δ = 1.12-1.48 (10H, m), 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz, CH3-アラニン), 3.08 (2H, m , H-1’), 3.33-3.77 (8H, m), 3.87 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH-アラニン), 4.67 (1H, bs, H-1).
13C NMR (100.6 MHz, D2O): δ = 16.6 (CH3,アラニン), 24.9 (CH2), 25.2 (CH2), 25.9 (CH2), 28.0 (CH2), 31.2 (CH2), 39.5 (CH2, C-7’), 60.9 (CH, C-6), 61.8 (CH, C-1’), 66.8 (CH, アラニン), 67.9 (CH, C-5), 70.1 (CH), 70.7 (CH), 72.7 (CH, C-2), 99.7 (CH, C-1), 170.5 (C,アミド).
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C16H32N2O7Na [M + Na]+: 387.2107, found: 387.2119
実施例7：化合物12
一般的手順Bに従ってアミド9（25mg、0.048mmol）を原料として用い凍結乾燥後にアモルファスで白色固体のピコリン誘導体12を得た（19mg、0.048mmol、定量）。
[α]D = +47.1 (c= 1.81 in MeOH)
1H NMR (300 MHz, MeOD): 1.34-1.68 (10H, m), 3.40 (1H, m, H-1’a), 3.42 (2H, t, J = 7.0 Hz, H-7’), 3.52 (1H, ddd, J5,4 = 9.4 Hz, J5,6b = 5.4 Hz, J5,6a = 2.4 Hz, H-5), 3.62 (1H, dd, J4,3 = 9.4 Hz, J4,5 = 9.2 Hz, H-4), 3.68-3.76 (3H, m, H-3, H-6a, H-1’b), 3.78 (1H, dd, J2,3 = 3.2 Hz, J2,1 = 1.6 Hz, H-2), 3.82 (1H, dd, J6b,6a = 11.8 Hz, J6b,5 = 2.4 Hz, H-6b), 4.73 (1H, d, J1,2 = 1.6 Hz, H-1), 7.41 (1H, ddd, J = 7.6 Hz, J = 4.8 Hz, J = 1.3 Hz, ピコリン), 7.53 (1H, ddd, J = 7.6 Hz, J = 4.8 Hz, J = 1.3 Hz, ピコリン), 7.95 (1H, ddd, J = 7.7 Hz, J = 7.7 Hz, J = 1.7 Hz, ピコリン), 8.08 (1H, ddd, J = 7.8 Hz, J = 1.1 Hz, J = 1.1 Hz, ピコリン), 8.68 (1H, ddd, J = 4.7 Hz, J = 1.7 Hz, J = 1.1 Hz, ピコリン).
13C NMR (100.6 MHz, MeOD): δ= 23.5 (CH2), 27.3 (CH2), 28.0 (CH2), 30.2 (CH2), 30.5 (CH2), 40.4 (CH2, C-7’), 62.9 (CH, C-6), 68.5 (CH, C-1’), 68.6 (CH), 72.2 (CH), 72.6 (CH), 74.5 (CH, C-2), 101.5 (CH, C-1), 123.0 (CH, ピコリン酸)), 127.6 (CH, ピコリン酸)), 138.7 (CH, ピコリン酸)), 149.7 (CH, ピコリン酸)), 151.1 (C, ピコリン酸)), 166.6 (C, アミド).
MS (CI, NH3): m/z 399 [M + H]+
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C42H48O5 [M + Na]+: 421.1945, found: 421.1965.
実施例8：化合物1’
一般的手順Aに従ってマンノシルアジド6（100mg、0.205mmol）、n-酪酸（32 μL, 0.369 mmol, 1.8当量）、HOBt（50mg、0.369mmol、1.8当量）、DIC（57μL、0.369mmol、1.8当量）、Ph3P（97mg、0.369mmol、1.8当量）をDCM（5mL）中で反応させた。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/ジエチルエーテル、80：20溶離液として）で精製し、オイル状のアミド1’（47mg、0.088mmol、43%）を得た。
[α]D = +37.5 (c= 0.62 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH3-酪酸), 1.28-1.61 (10H, m), 1.66 (2H, m, CH2-酪酸), 1.99 (3H, s, AcO), 2.04 (3H, s, AcO), 2.10 (3H, s, AcO), 2.14 (2H, m, CH2-酪酸), 2.15 (3H, s, AcO), 3.24 (2H, m, H-7’), 3.44 (1H, m, H-1’a), 3.67 (1H, m, H-1’b), 3.97 (1H, ddd, J5,4 = 9.5 Hz, J5,6b = 5.4 Hz, J5,6a = 2.5 Hz, H-5), 4.11 (1H, dd, J6a,6b = 12.3 Hz, J6a,5 = 2.5 Hz, H-6a), 4.28 (1H, dd, J6b,6a = 12.3 Hz, J6b,5 = 5.4 Hz, H-6a), 4.79 (1H, d, J1,2 = 1.6 Hz, H-1), 5.22 (1H, dd, J2,3 = 3.2 Hz, J2,1 = 1.7 Hz, H-2), 5.27 (1H, dd, J4,3 = 10.1 Hz, J4,5 = 9.6 Hz, H-4), 5.34 (1H, dd, J3,4 = 10.1 Hz, J3,2 = 3.3 Hz, H-3), 5.55 (1H, bs, NH).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 13.7 (CH3, 酪酸), 19.1 (CH2, 酪酸), 20.61 (2 x CH3, 2 x AcO), 20.66 (CH3, AcO), 20.8 (CH3, AcO), 25.8 (CH2), 26.6 (CH2), 28.8 (CH2), 29.0 (CH2), 29.4 (CH2), 38.7 (CH2, 酪酸), 39.3 (CH2, C-7’), 62.4 (CH, C-6), 66.1 (CH), 68.3 (CH, CH2, C-5, C-1’), 69.1 (CH), 69.6 (CH, C-2), 97.4 (CH, C-1), 169.7 (C, AcO), 169.9 (C, AcO), 170.1 (C, AcO), 170.6 (C, AcO), 172.9 (C,アミド).
MS (CI, NH3): m/z 532 [M + H]+
HRMS (ESI): m/z calcd for C25H41NO11Na [M + Na]+: 554.2577, found: 554.2571.
実施例9：化合物2’
一般的手順Aに従ってマンノシルアジド6（100mg、0.205mmol）、O-アセチル酢酸（81mg、0.615mmol、3当量）、HOBt（83mg、0.615mmol、3当量）、DIC（95μL、0.615mmol、3当量）、Ph3P（97mg、0.615mmol、3当量）をDCM（5.1mL）中で反応させた。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/石油エーテル、80：20→ EtOAc溶離液として）で精製し、無色オイル状のアミド2’（72mg、0.125mmol、61%）を得た。
[α]D = +53.9 (c= 0.52 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.26-1.34 (8H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz, CH3-乳酸), 1.52 (2H, m), 1.95 (3H, s, AcO), 2.00 (3H, s, AcO), 2.06 (3H, s, AcO), 2.10 (3H, s, AcO), 2.12 (3H, s, AcO), 3.23 (2H, q, J = 6.7 Hz, H-7’), 3.40 (1H, m, H-1’a), 3.64 (1H, m, H-1’b), 3.93 (1H, ddd, J5,4 = 9.3 Hz, J5,6b = 5.2 Hz, J5,6a = 2.3 Hz, H-5), 4.07 (1H, dd, J6a,6b = 12.3 Hz, J6a,5 = 2.4 Hz, H-6a), 4.24 (1H, dd, J6b,6a = 12.3 Hz, J6b,5 = 5.3 Hz, H-6a), 4.76 (1H, d, J1,2 = 1.6 Hz, H-1), 5.13 (1H, q, J = 6.7 Hz, CH-乳酸), 5.18 (1H, dd, J2,3 = 3.2 Hz, J2,1 = 1.6 Hz, H-2), 5.23 (1H, dd, J4,3 = 10.0 Hz, J4,5 = 9.3 Hz, H-4), 5.34 (1H, dd, J3,4 = 10.0 Hz, J3,2 = 3.3 Hz, H-3), 6.18 (1H, bs, NH).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 17.8 (CH3, CH3-乳酸), 20.61 (2 x CH3, 2 x AcO), 20.65 (CH3, AcO), 20.8 (CH3, AcO), 21.0 (CH3, AcO), 25.8 (CH2), 26.5 (CH2), 28.8 (CH2), 29.0 (CH2), 29.3 (CH2), 39.1 (CH2, C-7’), 62.4 (CH2, C-6), 66.1 (CH, C-5), 68.3 (CH, CH2, C-3, C-1’), 69.1 (CH, C-4), 69.6 (CH, C-2), 70.6 (CH, CH-乳酸), 97.4 (CH, C-1), 169.4 (C, AcO), 169.7 (C, AcO), 169.9 (C, AcO), 170.0 (C, AcO), 170.2 (C, AcO), 170.6 (C,アミノ).
MS (CI, NH3): m/z 576 [M]+
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C26H41NO13Na [M + Na]+: 598.2470, found: 598.2471.
実施例10：化合物3’
一般的手順Bに従ってアミド1’（47mg、0.088mmol）を原料として用い凍結乾燥後にアモルファスで白色固体の誘導体3’（31mg、0.085mmol、97%）を得た。
[α]D = +59.3 (c= 1.19 in MeOD).
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ = 0.95 (3H, d, J = 7.4 Hz, CH3-酪酸), 1.30-1.70 (12H, m), 2.16 (2H, t, J = 7.4 Hz, CH2-酪酸), 3.17 (2H, t, J = 6.9 Hz, C-7’), 3.43 (1H, m, H-1a’), 3.53 (1H, ddd, J5,4 = 9.3 Hz, J5,6b = 5.8 Hz, J5,6a = 2.4 Hz, H-5), 3.62 (1H, dd, J4,3 = 9.5 Hz, J4,5 = 9.2 Hz, H-4), 3.68-3.76 (3H, m, H-3, H-6a, H-1’b), 3.79 (1H, dd, J2,3 = 3.2 Hz, J2,1 = 1.7 Hz, H-2), 3.82 (1H, dd, J6b,6a = 11.8 Hz, J6b,5 = 2.3 Hz, H-6b), 4.73 (1H, bs, H-1).
13C NMR (100.6 MHz, MeOD): δ= 13.96 (CH3, CH3-酪酸), 20.0 (CH3, CH3-酪酸), 27.2 (CH2), 27.9 (CH2), 30.1 (CH2), 30.4 (CH2), 30.5 (CH2), 39.0 (CH2, CH2-酪酸), 40.3 (CH2, C-7’), 62.9 (CH, C-6), 68.5 (CH, C-1’), 68.6 (CH, C-4), 72.3 (CH, C-5), 72.6 (CH, C-3), 74.6 (CH, C-2), 101.5 (CH, C-1), 176.5 (C,アミド).
MS (CI, NH3): m/z 364 [M + H]+
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C17H33N1O7Na [M + Na]+: 386.2149, found: 386.2151
実施例11：化合物4’
一般的手順Bに従ってアミド2’（42mg、0.073mmol）を原料として用い凍結乾燥後にアモルファスで白色固体の酪酸誘導体4’（28mg、0.069mmol、94%）を得た。
[α]D = +20.7 (c= 0.83 in MeOH).
1H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 1.29-1.41 (8H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.8 Hz, CH3-乳酸), 1.53 (1H, m), 1.59 (1H, m), 3.21 (2H, t, J = 7.1 Hz, H-7’), 3.42 (1H, m, H-1’a), 3.52 (1H, ddd, J5,4 = 9.5 Hz, J5,6b = 5.7 Hz, J5,6a = 2.3 Hz, H-5), 3.61 (1H, dd, J4,5 = 9.5 Hz, J4,3 = 9.5 Hz, H-4), 3.67-3.76 (3H, m, H-1’b, H-3, H-6a), 3.78 (1H, dd, J2,3 = 3.2 Hz, J2,1 = 1.8 Hz, H-2), 3.82 (1H, dd, J6b,6a = 11.8 Hz, J6b,5 = 2.3 Hz, H-6b), 4.10 (1H, q, J = 6.8 Hz, CH-乳酸), 4.73 (1H, d, J1,2 = 1.4 Hz, H-1).
13C NMR (100.6 MHz, MeOD): δ= 21.3 (CH3, CH3-乳酸), 27.2 (CH2), 27.8 (CH2), 30.1 (CH2), 30.4 (CH2), 30.5 (CH2), 39.9 (CH2, C-7’), 62.9 (CH, C-6), 68.5 (CH, C-5), 68.7 (CH, C-1’), 69.1 (CH), 72.3 (CH), 72.7 (CH, C-2), 74.5 (CH, CH-乳酸), 101.5 (CH, C-1), 177.7 (C,アミノ).
MS (CI, NH3): m/z 424 [M + NH3]+
HRMS (ESI): m/z calcd for C16H31NO8Na [M + Na]+: 388,4128, found: 388,4132
実施例12：化合物5’
1,4-ジオキサン-H2Oの3：1混合液（4ml）中のマンノシルアルキン3（100mg、0.200mmol）および(R)-N-Boc-1-アジドプロパン-2-アミン（60mg、0.300mmol）の溶液に対して、CuSO4（6mg、0.040mmol）およびVitC Na（16mg、0.080mmol）を添加して混合液を50℃に加温した。8時間後に混合液を濃縮して、粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/AcOEt: 50/50 → 10/90 溶離液として）で精製し、無色オイル状のトリアゾール7’（128mg、0.183mmol、91%）を得た。
[α]D = +63 (c= 0.68 in CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz, プロピルアミン), 1.24-1.30 (6H, m), 1.34 (9H, s, Boc), 1.52 (4H, m), 1.91 (3H, s, AcO), 1.96 (3H, s, AcO), 2.01 (3H, s, AcO), 2.07 (3H, s, AcO), 3.37 (1H, m, H-1’a), 3.44 (2H, t, J = 6.7 Hz, H-7’), 3.59 (1H, m, H-1’b), 3.90 (1H, ddd, J5,4 = 9.7 Hz, J5,6b = 5.4 Hz, J5,6a = 2.3 Hz, H-5), 3.99 (1H, m, プロピルアミン), 4.03 (1H, dd, J6a,6b = 12.3 Hz, J6a,5 = 2.3 Hz, H-6a), 4.19 (1H, dd, J6b,6a = 12.3 Hz, J6b,5 = 5.4 Hz, H-6a), 4.36 (2H, m, トリアゾール-CH2-プロピルアミン), 4.53 (2H, bs O-CH2-トリアゾール), 4.72 (1H, d, J1,2 = 1.6 Hz, H-1), 4.83 (1H, bs, NH), 5.15 (1H, dd, J2,3 = 3.4 Hz, J2,1 = 1.8 Hz, H-2), 5.19 (1H, dd, J4,3 = 9.9 Hz, J4,5 = 9.9 Hz, H-4), 5.32 (1H, dd, J3,4 = 10.0 Hz, J3,2 = 3.4 Hz, H-3), 7.50 (1H, bs, トリアゾール).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 20.47 (2 x CH3, 2 x AcO), 20.50 (CH3, AcO), 20.7 (CH3, AcO), 25.8 (CH3, プロピルアミン), 28.1 (3 X CH3, N-Boc), 28.6-28.9 (4 x CH2), 29.4 (CH2), 62.5 (CH, C-6), 64.1 (CH2, O-CH2-トリアゾール), 64.3 (CH2, トリアゾール-CH2-プロピルアミン), 68.2 (CH, C-5), 68.3 (CH, C-1’), 68.9 (CH, C-4), 69.5 (CH, C-2), 70.5 (CH, プロピルアミン), 70.8 (CH2, C-7’), 97.3 (CH, C-1), 123.1 (CH, トリアゾール), 145.2 (C, トリアゾール), 154.9 (C, N-Boc), 169.5 (C, AcO), 169.7 (C, AcO), 169.9 (C, AcO), 170.4 (C, AcO).
MS (CI, NH3): m/z 702 [M + H]+
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C32H52N4O13Na [M + Na]+: 723.3423, found: 723.3430.
実施例13：化合物6’
1,4-ジオキサン-H2Oの3：1混合液（4ml）中のマンノシルアルキン3（100mg、0.200mmol）および2-(アジドメチル)ピリジン（40mg、0.300mmol）の溶液に対して、CuSO4（6mg、0.040mmol）およびVitC Na（16mg、0.080mmol）を添加して、混合液を50℃で加温した。8時間後に混合液を濃縮して、粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（DCM → DCM/MeOH: 90/10溶離液として）で精製し、無色オイル状のトリアゾール6’（120mg、0.191mmol、95%）を得た。
[α]D = +51.2 (c= 0.91 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.28-1.35 (8H, m), 1.57 (2H, m), 1.97 (3H, s, AcO), 2.02 (3H, s, AcO), 2.08 (3H, s, AcO), 2.13 (3H, s, AcO), 3.31 (1H, m, H-1’a), 3.49 (2H, t, J = 6.7 Hz, H-7’), 3.64 (1H, m, H-1’b), 3.95 (1H, ddd, J5,4 = 9.5 Hz, J5,6b = 5.3 Hz, J5,6a = 2.4 Hz, H-5), 4.08 (1H, dd, J6a,6b = 12.3 Hz, J6a,5 = 2.3 Hz, H-6a), 4.26 (1H, dd, J6b,6a = 12.3 Hz, J6b,5 = 5.3 Hz, H-6a), 4.59 (2H, s, O-CH2-トリアゾール), 4.67 (1H, d, J1,2 = 1.7 Hz, H-1), 5.21 (1H, dd, J2,3 = 3.3 Hz, J2,1 = 1.7 Hz, H-2), 5.25 (1H, dd, J4,3 = 10.0 Hz, J4,5 = 9.8 Hz, H-4), 5.32 (1H, dd, J3,4 = 10.0 Hz, J3,2 = 3.3 Hz, H-3), 5.68 (2H, s, トリアゾール-CH2-Py), 7.17 (1H, bd, J = 7.8 Hz, Py), 7.25 (1H, ddd, J = 7.6 Hz, J = 4.9 Hz, J = 1.1 Hz, Py), 7.67 (1H, ddd, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz, J = 1.8 Hz, Py), 7.68 (1H, bs, トリアゾール), 8.57 (1H, ddd, J = 4.9 Hz, J = 1.8 Hz, J = 0.9 Hz, Py).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 20.65 (2 x CH3, 2 x AcO), 20.68 (CH3, AcO), 20.9 (CH3, AcO), 25.9-29.5 (5 x CH2), 55.6 (CH2, トリアゾール-CH2-Py), 62.5 (CH, C-6), 64.3 (CH2, O-CH2-トリアゾール), 66.2 (CH, C-4), 68.3 (CH, C-5), 68.4 (CH, C-1’), 69.1 (CH, C-3), 69.7 (CH, C-2), 70.8 (CH2, C-7’), 97.5 (CH2, C-1), 122.4 (CH, Py), 122.9 (CH, トリアゾール), 123.4 (CH, Py), 137.3 (CH, Py), 145.8 (C, トリアゾール), 149.7 (CH, Py), 154.4 (C, Py), 169.7 (C, AcO), 169.8 (C, AcO), 170.0 (C, AcO), 170.6 (C, AcO).
MS (CI, NH3): m/z 635 [M]+
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C30H42N4O11Na [M + Na]+: 657.2742, found: 657.2725.
実施例14：化合物7’
一般的手順BおよびCに従ってトリアゾール5’（253mg、0.361mmol）を原料として用い凍結乾燥後にトリフルオロ酢酸塩の形の、アモルファスで白色固体の誘導体7’を得た（193mg、0.353mmol、98%）。
[α]D = +61.3 (c= 0.31 in MeOH)
1H NMR (300 MHz, MeOD): 1.31-1.66 (13H, m), 3.43 (1H, m, H-1’a), 3.49-3.98 (10H, m), 4.62 (2H, s, O-CH2-トリアゾール), 4.69 (2H, m, トリアゾール-CH2), 4.76 (1H, bs, H-1), 8.09 (1H, bs, トリアゾール).
13C NMR (100.6 MHz, MeOD): δ= 16.36 (CH3, プロピルアミン), 27.1 (CH2), 27.2 (CH2), 30.2 (CH2), 30.4 (CH2), 30.5 (CH2), 53.4 (CH2, O-CH2-トリアゾール), 62.5 (CH, C-6), 64.5 (CH2, トリアゾール-CH2-プロピルアミン), 68.4 (CH), 68.6 (CH2, C-1’), 71.8 (CH), 72.2 (CH), 72.6(CH), 74.4 (CH2, C-7’), 101.5 (CH, C-1), 118.3 (C, q, JC,F = 289.8 Hz, TFA), 126.2 (CH, トリアゾール), 146.6 (C, トリアゾール), 163.1 (C, q, JC,F = 33.7 Hz, TFA),.
MS (CI, NH3): m/z 433 [M - TFA]+
実施例15：化合物8’
一般的手順Bに従ってトリアゾール6’（100mg、0.157mmol）を原料として用い凍結乾燥後に、アモルファスで白色固体のピリジン誘導体8’を得た（72mg、0.154mmol、98%）。
[α]D = +36.3 (c= 0.41 in MeOH)
1H NMR (300 MHz, MeOD): 1.29-1.41 (6H, m), 1.53-1.62 (4H, m), 3.40 (1H, m, H-1’a), 3.50 (2H, t, J = 6.6 Hz, H-7’), 3.54-3.75 (6H, m), 3.81 (1H, bd, J2,3 = 3.8 Hz, H-2), 4.58 (2H, s, O-CH2-トリアゾール), 4.74 (1H, bs, H-1), 4.95 (2H, s, OH), 4.97 (1H, s, OH), 5.72 (2H, s, トリアゾール-CH2-Py), 7.33 (1H, bd, J = 8.0 Hz, Py), 7.38 (1H, dd, J = 7.8 Hz, J = 5.3 Hz, Py), 7.84 (1H, ddd, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, Py), 8.06 (1H, bs, トリアゾール), 8.54 (1H, bd, J = 4.5 Hz, Py).
13C NMR (100.6 MHz, MeOD): δ= 27.1 (CH2), 27.3 (CH2), 30.2 (CH2), 30.5 (CH2), 30.6 (CH2), 56.0 (CH2, トリアゾール-CH2-Py), 62.7 (CH, C-6), 64.6 (CH2, O-CH2-トリアゾール), 68.5 (CH2, C-1’), 68.6 (CH), 71.6 (CH2, C-7’), 72.3 (CH, C-2), 72.7 (CH), 74.5 (CH), 101.6 (CH, C-1), 123.9 (CH, Py), 124.9 (CH, Py), 125.7 (CH,トリアゾール), 139.2 (CH, Py), 146.5 (C, トリアゾール), 150.6 (CH, Py), 155.9 (C, Py).
MS (CI, NH3): m/z 467 [M]+
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C22H34N4O7Na [M + Na]+: 489.2320, found: 489.2314.
実施例16：化合物10’
アルキニル‐単糖類4（87μmol）およびモノ‐7‐アジド‐7‐デオキシ‐ガンマ‐シクロデキストリン（43μmol）をDMF/H2O混合液（2/0.5mL）中で溶解した。硫酸銅（43μmol）およびアスコルビン酸ナトリウム（86μmol）を添加して、混合液をμW照射して70℃で30分間、撹拌した。エチレンジアミン四酢酸三ナトリウム（127μmol）を添加して混合液を室温で10分間、撹拌した。混合液を減圧下で蒸発させ、残渣を分取HPLCで精製し、凍結乾燥後に白色粉末の化合物10’を得た。
実施例18：化合物11’
1,4-ジオキサン-H2Oの混合3：1（4.1ml）でのマンノシルアジド6（100mg、0.205mmol）およびピリジンメチルプロパルギルエーテル（36 mg、0.246 mmol）の溶液に対して、CuSO4（7mg、0.041mmol）およびVitC Na（16mg、0.082mmol）を添加して混合液を65℃で加温した。8時間後に混合液を濃縮して、粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（AcOEt →AcOEt/MeOH: 90/10溶離液として）で精製し、無色オイル状のトリアゾール11’（128mg、0.202mmol、98%）を得た。
[α]D = +37.9 (c= 0.83 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.29-1.41 (6H, m), 1.58 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.99 (3H, s, AcO), 2.04 (3H, s, AcO), 2.09 (3H, s, AcO), 2.15 (3H, s, AcO), 3.42 (1H, m, H-1’a), 3.67 (1H, m, H-1’b), 3.96 (1H, ddd, J5,4 = 9.3 Hz, J5,6b = 5.3 Hz, J5,6a = 2.4 Hz, H-5), 4.10 (1H, dd, J6a,6b = 12.3 Hz, J6a,5 = 2.3 Hz, H-6a), 4.28 (1H, dd, J6b,6a = 12.3 Hz, J6b,5 = 5.3 Hz, H-6a), 4.35 (2H, t, J = 7.3 Hz, H-7’), 4.72 (2H, s, O-CH2-トリアゾール), 4.77 (2H, s, O-CH2-Py), 4.79 (1H, d, J1,2 = 1.7 Hz, H-1), 5.22 (1H, dd, J2,3 = 3.3 Hz, J2,1 = 1.7 Hz, H-2), 5.27 (1H, dd, J4,3 = 10.1 Hz, J4,5 = 9.7 Hz, H-4), 5.34 (1H, dd, J3,4 = 10.1 Hz, J3,2 = 3.3 Hz, H-3), 7.19 (1H, dd, J = 7.4 Hz, J = 5.2 Hz, Py), 7.55 (1H, bd, J = 7.8 Hz, Py), 7.59 (1H, bs, トリアゾール), 7.69 (1H, ddd, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz, J = 1.8 Hz, Py), 8.56 (1H, bd, J = 4.8 Hz, Py).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 20.73-20.88 (4 x CH3, 4 x AcO), 25.9 (CH2), 26.7 (CH2), 28.7 (CH2), 29.1 (CH2), 30.2 (CH2), 50.3 (CH2, C-7’), 62.5 (CH, C-6), 64.4 (CH2, O-CH2-トリアゾール), 66.2 (CH, C-4), 68.35 (CH, C-1’), 68.40 (CH, C-5), 69.1 (CH, C-3), 69.7 (CH, C-2), 73.3 (CH2, O-CH2-Py), 97.5 (CH2, C-1), 121.7 (CH, Py), 122.4 (CH, Py),122.5 (CH, トリアゾール), 136.7 (CH, Py), 144.8 (C, トリアゾール), 149.2 (CH, Py), 157.9 (C, Py), 169.7 (C, AcO), 169.9 (C, AcO), 170.1 (C, AcO), 170.6 (C, AcO).
MS (MALDI): m/z 657 [M + Na]+
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C30H42N4O11 [M]+: 635.2923, found: 635.2944.
実施例19：化合物12’
一般的手順Bに従ってトリアゾール11’（110mg、0.173mmol）を原料として用い凍結乾燥後にアモルファスで白色固体のピリジン誘導体12’を得た（7mg、0.154mmol、98%）。
[α]D = +51.2 (c= 0.49 in MeOH)
1H NMR (300 MHz, MeOD): 1.38 (6H, m), 1.58 (2H, m), 1.93 (2H, m), 1.99 (3H, s, AcO), 3.41 (1H, m, H-1’a), 3.48-3.85 (7H, m), 4.43 (2H, t, J = 7.1 Hz, H-7’), 4.69 (2H, s, O-CH2-トリアゾール), 4.77 (3H, bs, O-CH2-Py, H-1), 7.37 (1H, dd, J = 7.3 Hz, J = 5.1 Hz, Py), 7.56 (1H, bd, J = 7.9 Hz, Py), 7.86 (1H, ddd, J = 7.8 Hz, J = 7.8 Hz, J = 1.8 Hz, Py), 8.06 (1H, s, トリアゾール), 8.50 (1H, bd, J = 4.8 Hz, Py).
13C NMR (100.6 MHz, MeOD): δ= 27.1 (CH2), 27.3 (CH2), 29.8 (CH2), 30.4 (CH2), 31.2 (CH2), 51.3 (CH2, C-7’), 62.8 (CH, C-6), 64.7 (CH2, O-CH2-トリアゾール), 68.4 (CH, C-1’), 68.6 (CH), 72.3 (CH), 72.7 (CH), 73.4 (CH2, O-CH2-Py), 74.6 (CH), 101.5 (CH, C-1), 123.4 (CH, Py), 124.2 (CH, Py),125.2 (CH, Py), 138.9 (CH, トリアゾール), 145.6 (C, トリアゾール), 149.6 (CH, Py), 159.0 (C, Py).
MS (CI, NH3): m/z 467 [M + H]+
C. マンノシル‐S‐ヘプチルアミドの合成
実施例20：化合物14
室温で窒素下での乾燥DMF（150mL）中のアセチル化1‐チオ糖13（1.28g、3.15mmol）および7‐ブロモ‐1‐ヘプタノール（738mg、3.78mmol、1.2当量）の溶液に対して、ジエチルアミン（6.51mL、63.06mmol、20当量）を添加した。8時間、撹拌した後で真空下でジエチルアミンとジメチルホルムアミドを除去した。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、50：50）で精製し、アモルファスで白色固体のアミド14（1.42mg、2.97mmol、94%）を得た。
[α]D = +83.2 (c= 1.13 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.34 (6H, m), 1.62 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.99 (3H, s, AcO), 2.05 (3H, s, AcO), 2.09 (3H, s, AcO), 2.16 (3H, s, AcO), 2.61 (2H, m, H-1’), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz, H-7’), 4.08 (1H, dd, J6a,6b = 11.9 Hz, J6a,5 = 1.9 Hz, H-6a), 4.32 (1H, dd, J6b,6a = 11.9 Hz, J6b,5 = 5.3 Hz, H-6a), 4.38 (1H, m, H-5), 5.25 (1H, d, J1,2 = 1.4 Hz, H-1), 5.24-5.35 (2H, m, H-3, H-4), 5.35 (1H, dd, J2,3 = 2.8 Hz, J2,1 = 1.4 Hz, H-2).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 3.9 (CH3), 58.7 (CH3), 59.2 (CH3), 60.5 (CH3), 60.8 (CH3), 66.2 (CH), 71.3 (CH2), 72.9 (CH), 73.4 (C), 79.4 (CH), 81.0 (CH), 84.5 (CH).
MS (CI, NH3): m/z : [M + NH3]+ 496
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C21H34O10SNa [M + Na]+: 501.1765, found: 501.1785
実施例21：化合物15
0℃に冷却した乾燥DCM（15mL）中の14（1.35g、2.82mmol）および四臭化炭素（1.03g、3.10mmol）の溶液に対してPh3P（812mg、3.10mmol）を激しく撹拌しながら30分間かけて分割添加した。ホスフィンを添加すると、無色の溶液が薄褐色に変り、室温で更に2時間撹拌した。混合液を濃縮して、粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、80:20）で精製し、アモルファスで白色固体の生成物15（1.41g、2.61mmol、93%）を得た。
[α]D = +83.8 (c= 0.79 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.34 (6H, m), 1.62 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.99 (3H, s, AcO), 2.05 (3H, s, AcO), 2.09 (3H, s, AcO), 2.16 (3H, s, AcO), 2.61 (2H, m, H-1’), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz, H-7’), 4.08 (1H, dd, J6a,6b = 11.9 Hz, J6a,5 = 1.9 Hz, H-6a), 4.32 (1H, dd, J6b,6a = 11.9 Hz, J6b,5 = 5.3 Hz, H-6a), 4.38 (1H, m, H-5), 5.25 (1H, d, J1,2 = 1.4 Hz, H-1), 5.24-5.35 (2H, m, H-3, H-4), 5.35 (1H, dd, J2,3 = 2.8 Hz, J2,1 = 1.4 Hz, H-2).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 20.5 (CH3, AcO), 20.6 (CH3, AcO), 20.63 (CH3, AcO), 20.8 (CH3, AcO), 27.9 (CH2), 28.1 (CH2), 28.4 (CH2), 29.1 (CH2), 31.1 (CH2, C-1’), 32.5 (CH2), 33.7 (CH2, C-7’), 62.3 (CH, C-6), 66.2 (CH, C-3 or C-4), 68.8 (CH, C-5), 69.3 (CH, C-3 or C-4), 71.1 (CH, C-2), 82.4 (CH, C-1), 169.6 (C, AcO), 169.7 (C, AcO), 169.9 (C, AcO), 170.5 (C, AcO).
MS (CI, NH3): m/z : [M + NH3]+ 560
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C21H33BrO9SNa [M + Na]+: 563.0921, found: 563.0932
実施例22：化合物16
DMF溶液（10mL）中の15（560mg、1.037mmol）に対してNaN3（135mg、2.074mmol）を添加し、得られた混合液を70℃で一晩撹拌した。混合液はEt2Oで希釈してH２Oとブラインで洗浄した。
粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、70:30）で精製し、無色オイル状のアジド16（498mg、0.990mmol、96%）を得た。
[α]D = +73.3 (c= 0.67 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.25-1.65 (10H, m), 1.99 (3H, s, AcO), 2.05 (3H, s, AcO), 2.09 (3H, s, AcO), 2.16 (3H, s, AcO), 2.60 (2H, m, H-1’), 3.26 (2H, t, J = 6.9 Hz, H-7’), 4.08 (1H, dd, J6a,6b = 11.9 Hz, J6a,5 = 2.0 Hz, H-6a), 4.32 (1H, dd, J6b,6a = 11.9 Hz, J6b,5 = 5.2 Hz, H-6a), 4.38 (1H, m, H-5), 5.23-5.35 (3H, m, H-1, H-3, H-4), 5.33 (1H, dd, J2,3 = 2.9 Hz, J2,1 = 1.5 Hz, H-2).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 20.6 (CH3, AcO), 20.7 (CH3, AcO), 20.73 (CH3, AcO), 20.9 (CH3, AcO), 26.5 (CH2), 28.5 (CH2), 28.6 (CH2), 28.7 (CH2), 29.2 (CH2), 31.2 (CH2, C-1’), 51.3 (CH2, C-7’), 62.4 (CH, C-6), 66.2 (CH, C-3 or C-4), 68.9 (CH, C-5), 69.4 (CH, C-3 or C-4), 71.1 (CH, C-2), 82.4 (CH, C-1), 169.7 (C, AcO), 169.72 (C, AcO), 169.9 (C, AcO), 170.5 (C, AcO).
MS (CI, NH3): m/z : [M + NH3]+ 521
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C21H33N3O9SNa [M + Na]+: 526.1830, found: 526.1836
実施例23：化合物17
一般的手順Aに従ってマンノシルアジド16（50mg、0.096mmol）、酢酸（11mg、0.173mmol、1.8当量）、HOBt（23mg、0.173mmol、1.8当量）、DIC（27μL、0.173mmol、1.8当量）、Ph3P（45mg、0.173mmol、1.8当量）をTHF（2.4mL）中で反応させた。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/石油エーテル、70：30→ EtOAc溶離液として）で精製し、オイル状のアミド17（39mg、0.075mmol、78%）を得た。
[α]D = +69.5 (c= 0.81 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.27-1.65 (10H, m), 1.96 (3H, s, AcO), 1.98 (3H, s, AcO), 2.04 (3H, s, AcO), 2.09 (3H, s, AcO), 2.15 (3H, s, AcO), 2.59 (2H, m, H-1’), 3.21 (2H, q, J = 6.8 Hz, H-7’), 4.08 (1H, dd, J6a,6b = 12.0 Hz, J6a,5 = 2.1 Hz, H-6a), 4.30 (1H, dd, J6b,6a = 12.0 Hz, J6b,5 = 5.1 Hz, H-6a), 4.36 (1H, m, H-5), 5.22-5.34 (3H, m, H-1, H-3, H-4), 5.32 (1H, dd, J2,3 = 3.0 Hz, J2,1 = 1.6 Hz, H-2), 5.57 (1H, bs, NH).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 20.6 (CH3, AcO), 20.70 (CH3, AcO), 20.75 (CH3, AcO), 20.9 (CH3, AcO), 23.3 (CH3, アセトアミド), 26.7 (CH2), 28.5 (CH2), 28.7 (CH2), 29.1 (CH2), 29.5 (CH2), 31.2 (CH2, C-1’), 39.5 (CH2, C-7’), 62.4 (CH, C-6), 66.2 (CH, C-3 or C-4), 68.9 (CH, C-5), 69.4 (CH, C-3 or C-4), 71.2 (CH, C-2), 82.4 (CH, C-1), 169.7 (C, アセトアミド), 169.8 (C, AcO), 169.96 (C, AcO), 169.99 (C, AcO), 170.6 (C, AcO).
MS (CI, NH3): m/z : [M]+ 520
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C27H38N2O10SNa [M + Na]+: 542.2036, found: 542.2028
実施例24：化合物18
一般的手順Aに従ってマンノシルアジド16（150mg、0.289mmol）、N-Boc-L-アラニン（98mg、0.520mmol、1.8当量）、HOBt（70mg、0.520mmol、1.8当量）、DIV（80μL、0.520mmol、1.8当量）、Ph3P（136mg、0.520mmol、1.8当量）をTHF（27.3mL）中で反応させた。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc/石油エーテル、50：50→ EtOAc溶離液として）で精製し、オイル状のアミド18（97mg、0.149mmol、52%）を得た。
[α]D = +39.9 (c= 1.27 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.11-1.63 (10H, m),1.34 (3H, d, J = 7.1 Hz, CH3-アラニン), 1.42 (9H, s, N-Boc), 1.98 (3H, s, AcO), 2.04 (3H, s, AcO), 2.07 (3H, s, AcO), 2.15 (3H, s, AcO), 2.53 (2H, m, H-1’), 2.99 (2H, m, H-7’), 4.04-4.38 (4H, m, H-5, H-6a, H-6b, CH-アラニン), 4.21-4.29 (3H, m, H-1, H-3, H-4), 5.32 (1H, dd, J2,3 = 3.0 Hz, J2,1 = 1.7 Hz, H-2), 5.36 (1H, bs, NH), 5.66 (1H, bs, NH).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 20.5 (CH3, AcO), 20.60 (CH3, AcO), 20.63 (CH3, AcO), 20.8 (CH3, AcO), 26.5 (CH3, アラニン), 28.2 (3 X CH3, N-Boc), 28.5 (CH2), 28.6 (CH2), 29.1 (CH2), 29.3 (CH2), 30.2 (C, N-Boc), 31.1 (CH2), 39.3 (CH2, C-7’), 41.8 (CH2, C-1’), 62.3 (CH, C-6), 68.8 (CH), 69.4 (CH), 71.1 (CH, C-2), 82.4 (CH, C-1), 157.1 (C,アミド), 169.6 (C, AcO), 169.7 (C, AcO), 169.9 (C, AcO), 170.5 (C, AcO), 172.5 (C, N-Boc).
MS (CI, NH3): m/z : [M]+ 649
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C29H48N2O12SNa [M + Na]+: 671.2820, found: 671.2803
実施例25：化合物19
一般的手順Aに従ってマンノシルアジド16（100mg、0.193mmol）、ピコリン酸（43mg、0.347mmol、1.8当量）、HOBt（47mg、0.347mmol、1.8当量）、DIC（54μL、0.347mmol、1.8当量）、Ph3P（91mg、0.347mmol、1.8当量）をDMF溶液（5mL）中で反応させた。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（DCM → DCM/MeOH、90:10溶離液として）で精製し、オイル状のアミド19（83mg、0.142mmol、74%）を得た。
[α]D = +55.7 (c= 1.01 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.36-1.68 (10H, m), 1.98 (3H, s, AcO), 2.04 (3H, s, AcO), 2.09 (3H, s, AcO), 2.16 (3H, s, AcO), 2.60 (2H, m, H-1’), 3.46 (2H, q, J = 6.8 Hz, H-7’), 4.08 (1H, dd, J6a,6b = 11.9 Hz, J6a,5 = 1.9 Hz, H-6a), 4.31 (1H, dd, J6b,6a = 11.9 Hz, J6b,5 = 5.2 Hz, H-6a), 4.37 (1H, m, H-5), 5.23-5.30 (3H, m, H-1, H-3, H-4), 5.33 (1H, dd, J2,3 = 2.8 Hz, J2,1 = 1.6 Hz, H-2), 7.41 (1H, ddd, J = 7.7 Hz, J = 4.9 Hz, J = 1.3 Hz, ピコリン), 7.84 (1H, ddd, J = 7.6 Hz, J = 7.6 Hz, J = 1.7 Hz, ピコリン), 8.05 (1H, bs, NH), 8.19 (1H, bd, J = 7.8 Hz, ピコリン), 8.54 (1H, ddd, J = 4.7 Hz, J = 1.7 Hz, J = 0.9 Hz, ピコリン).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 20.53 (CH3, AcO), 20.60 (CH3, AcO), 20.63 (CH3, AcO), 20.8 (CH3, AcO), 26.7 (CH2), 28.5 (CH2), 28.7 (CH2), 29.2 (CH2), 29.5 (CH2), 31.1 (CH2, C-1’), 39.2 (CH2, C-7’), 62.3 (CH, C-6), 66.2 (CH, C-3 or C-4), 68.8 (CH, C-5), 69.4 (CH, C-3 or C-4), 71.1 (CH, C-2), 82.4 (CH, C-1), 122.1 (CH, ピコリン酸), 126.0 (CH, ピコリン酸), 137.2 (CH, ピコリン酸), 147.9 (CH, ピコリン酸), 149.9 (C, ピコリン酸), 164.1 (C, アミド), 169.6 (C, AcO), 169.7 (C, AcO), 169.9 (C, AcO), 170.5 (C, AcO).
MS (CI, NH3): m/z : [M + NH3]+ 583
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C27H38N2O10SNa [M + Na]+: 605.2139, found: 605.2129
実施例26：化合物20
一般的手順Bに従ってアミド17（20mg、0.038mmol）を原料として用い凍結乾燥後にアモルファスで白色固体の誘導体20を得た（17mg、0.037mmol、98%）。
[α]D = +53.9 (c= 0.69 in MeOD).
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ = 1.29-1.71 (10H, m), 1.92 (3H, s,アセトアミド), 2.64 (2H, m, H-7’), 3.15 (2H, t, J = 6.9 Hz, H-1’), 3.64-3.92 (6H, m), 5.21 (1H, d, J1,2 = 1.3 Hz, H-1).
13C NMR (100.6 MHz, MeOD): δ= 22.5 (CH3, アセトアミド), 27.8 (CH2), 29.7 (CH2), 29.9 (CH2), 30.3 (CH2), 30.6 (CH2), 31.8 (CH2, C-1’), 40.5 (CH2, C-7’), 62.7 (CH, C-6), 68.9 (CH), 73.1 (CH), 73.8 (CH, C-5), 74.9 (CH, C-2), 86.4 (CH, C-1), 173.2 (C, アセトアミド).
MS (CI, NH3): m/z 352 [M + H]+
HRMS (ESI): m/z calcd for C15H29O6NSNa [M + Na]+: 374.1613, found: 374.1615
実施例27：化合物21
一般的手順BおよびCに従ってアミド18（51mg、0.078mmol）を原料として用い凍結乾燥後に塩化アンモニウム塩の形の、アモルファスで白色固体のアラニン誘導体21を得た（31mg、0.074mmol、95%）。
[α]D= +61.3 (c= 0.61 in D2O).
1H NMR (300 MHz, D2O): δ = 1.12-1.48 (10H, m), 1.36 (3H, d, J = 7.1 Hz, CH3-アラニン), 2.63 (2H, m, H-7’), 3.42 (2H, m, H-1’), 3.31-3.87 (7H, m), 4.64 (1H, bs, H-1).
13C NMR (100.6 MHz, D2O): δ = 16.6 (CH3,アラニン), 24.9 (CH2), 25.2 (CH2), 25.9 (CH2), 28.0 (CH2), 31.2 (CH2), 61.8 (CH, C-1’), 39.5 (CH2, C-7’), 60.9 (CH, C-6), 66.8 (CH, アラニン), 67.9 (CH), 70.1 (CH), 70.7 (CH), 72.7 (CH, C-2), 85.9 (CH, C-1), 170.5 (C, アミド).
MS (CI, NH3): m/z 417 [M]+
HRMS (ESI): m/z calcd
実施例28：化合物22
一般的手順Bに従ってアミド19（32mg、0.055mmol）を原料として用い凍結乾燥後にアモルファスで白色固体の誘導体22を得た。
[α]D = +53.9 (c= 0.69 in MeOD).
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ = 1.28-1.69 (10H, m), 2.63 (2H, m, H-7’), 3.42 (2H, m, H-1’), 3.64-3.93 (6H, m), 5.21 (1H, d, J1,2 = 1.0 Hz, H-1), 7.41 (1H, ddd, J = 7.6 Hz, J = 4.8 Hz, J = 1.3 Hz, ピコリン), 7.53 (1H, ddd, J = 7.6 Hz, J = 4.8 Hz, J = 1.3 Hz, ピコリン), 7.95 (1H, ddd, J = 7.7 Hz, J = 7.7 Hz, J = 1.7 Hz, ピコリン), 8.09 (1H, ddd, J = 7.8 Hz, J = 1.1 Hz, J = 1.1 Hz, ピコリン), 8.62 (1H, ddd, J = 4.7 Hz, J = 1.7 Hz, J = 1.1 Hz, ピコリン).
13C NMR (100.6 MHz, MeOD): δ= 27.9 (CH2), 29.7 (CH2), 29.9 (CH2), 30.5 (CH2), 30.6 (CH2), 31.8 (CH2, C-1’), 40.4 (CH2, C-7’), 62.7 (CH, C-6), 68.9 (CH), 73.2 (CH), 73.8 (CH, C-5), 74.9 (CH, C-2), 86.4 (CH, C-1), 123.0 (CH,ピコリン), 127.6 (CH,ピコリン), 138.8 (CH,ピコリン), 149.8 (CH, ピコリン), 151.1 (C, ピコリン), 166.6 (C, アミド).
MS (CI, NH3): m/z 415 [M + H]+
HRMS (ESI): m/z calcd for C19H30N2O6SNa [M + Na]+: 437.1722, found: 437.1735
実施例29：化合物13’
0℃に冷却した乾燥DCM（15mL）中の7-O-プロパルギルヘプタンジオール（500mg、2.941mmol）および四臭化炭素（1.07g、3.235mmol）の溶液に対してPh3P（848mg、3.235mmol）を激しく撹拌しながら30分間かけて分割添加した。ホスフィンを添加すると無色の溶液が薄褐色に変り、室温で更に3 時間撹拌した。混合液を濃縮して、粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/ EtOAc、70:30）で精製し、無色オイル状の生成物13’（625mg、2.682mmol、91%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.30-1.48 (6H, m), 1.59 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.41 (1H, t, J = 2.4 Hz, CH-プロパルギル), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.13 (2H, d, J = 2.4 Hz, CH2-プロパルギル).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 25.9 (CH2), 28.1 (CH2), 28.5 (CH2), 29.4 (CH2), 32.7 (CH2), 33.9 (CH2), 58.0 (CH2, CH2-プロパルギル), 70.1 (CH2), 74.1 (CH, CH-プロパルギル), 77.2 (C, C-プロパルギル).
実施例30：化合物14’
室温で窒素下でのDMF溶液（93mL）中のアセチル化1‐チオ糖13（944mg、2.325mmol）および1‐ブロモ‐7-プロパルギルオキシヘプタン13’（650mg、2.789mmol、1.2当量）の溶液に対して、ジエチルアミン（4.8mL、46.500mmol、20当量）を添加した。8時間、撹拌した後で真空下でジエチルアミンとDMFを除去した。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、80：20）で精製し、無色オイル状の生成物14’（1026mg、1.984mmol、85%）を得た。
[α]D = +47.2 (c= 0.28 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.18-1.36 (8H, m), 1.53 (2H, m), 1.99 (3H, s, AcO), 2.05 (3H, s, AcO), 2.10 (3H, s, AcO), 2.16 (3H, s, AcO), 2.42 (1H, t, J = 2.4 Hz, プロパルギル), 2.60 (2H, m, H-1’), 3.50 (2H, t, J = 3.5 Hz, H-7’), 4.08 (1H, dd, J6a,6b = 11.9 Hz, J6a,5 = 2.0 Hz, H-6a), 4.13 (2H, d, J = 2.4 Hz, プロパルギル), 4.32 (1H, dd, J6b,6a = 11.9 Hz, J6b,5 = 5.3 Hz, H-6b), 4.38 (1H, m, H-5), 5.25 (1H, d, J1,2 = 1.4 Hz, H-1), 5.27-5.34 (3H, m, H-2, H-3, H-4).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 20.4 (CH3, AcO), 20.47 (CH3, AcO), 20.50 (CH3, AcO), 20.7 (CH3, AcO), 25.74 (CH2), 28.5 (CH2), 28.6 (CH2), 29.1 (CH2), 29.2 (CH2), 31.1 (C-1’, CH2), 31.5 (CH2), 57.8 (CH2, CH2-プロパルギル), 62.2 (CH2, C-6), 66.1 (CH, C-3 or C-4), 68.7 (CH, C-5), 69.2 (CH, C-3 or C-4), 69.8 (CH2, C-7’), 70.9 (CH, C-2), 73.9 (CH, CH-プロパルギル), 79.8 (C, C-プロパルギル), 82.3 (CH, C-1), 169.5 (C, AcO), 169.5 (C, AcO), 169.7 (C, AcO), 170.3 (C, AcO).
MS (CI, NH3): m/z : [M + NH3]+ 534
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C24H36O10S [M + Na]+: 539.1921, found: 539.1945.
実施例31：化合物15’
DMF-H2O（3：1、3.8ml）でなる混合液中の6’-アジド-2,3,6-O-アセチル-β-シクロデキストリン（150mg、0.075mmol）および14’（47mg、0.090mmol）の溶液に対してCuSO4 (2 mg、0.015 mmol)および VitC Na (6 mg、0.030 mmol)を添加し、混合液は60℃で温めた。12時間後に水で混合液を希釈し、AcOEtで抽出し、乾燥させ、濃縮して粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（AcOEt →AcOEt/MeOH: 95/5溶離液として）で精製し、無色の一価誘導体15’（128mg、0.051mmol、68%）を得た。
[α]D = +101.7 (c= 0.21 in CHCl3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 1.22-1.44 (6H, m), 1.60 (4H, m), 1.97-2.15 (78H, m, 26 x AcO), 2.59 (2H, m, H-1’), 3.50 (2H, t, J = 6.7 Hz, H-7’), 3.54-3.78 (8H, m), 4.03-4.70 (18H, m), 4.72-4.86 (6H, m, 6 x H-2 CD), 4.94 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 3.6 Hz, H-2 CD), 5.00-5.13 (6H, m, 6 x H-1 CD), 5.15-5.38 (12H, m), 5.64 (1H, d, J = 3.9 Hz, H-1 CD), 7.59 (1H, s, トリアゾール).
13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ = 20.3-20.7 (24 x CH3, AcO), 25.8 (CH2), 28.8 (CH2), 29.9 (CH2), 29.3 (CH2), 29.4 (CH2), 31.2 (CH2, C-1’ チオグリコシド), 50.4 (CH2, C-6 CD), 59.5-82.9 (9CH2, 32CH), 82.6 (CH, C-1チオグリコシド), 96.0-96.6 (7 x CH, C-1 CD), 125.5 (CH, トリアゾール), 145.8 (C,トリアゾール), 169.1-171.2 (24 x C, AcO).
HRMS (ESI): m/z calcd for C106H145N3O64SNa2 [M + 2Na]2+: 1280.8844, found: 1280.8864.
実施例32：化合物16’
一般的手順Bに従って誘導体15’（55mg、0.029mmol）を原料として用い凍結乾燥後にアモルファスで白色固体の導体16’（39mg、0.026mmol、89%）を得た。
[α]D = +161 (c= 1.12, MeOH)
1H NMR (400 MHz, D2O) δ= 1.14-1.74 (10H, m), 2.77 (2H, m, H-1’), 3.15 (1H, bd, J6a,6b= 11.8 Hz, H-6a チオグリコシド), 3.38-4.18 (51H, m), 5.11 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 CD), 5.17 (5H, m, H-1 CD), 5.31 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1 CD), 5.42 (1H, d, J = 1.1 Hz, H-1 チオグリコシド), 8.04 (1H, s, トリアゾール).
13C NMR (125 MHz, D2O): δ= 25.3 (CH2), 27.4 (CH2), 27.5 (CH2), 28.2 (CH2), 28.4 (CH2), 30.5 (CH2, C-1’ チオグリコシド), 51.5 (CH2, C-6 CD), 58.9-83.2 (9CH2, 32CH), 85.2 (CH, C-1 チオグリコシド), 101.9-102.3 (7 x CH, C-1 CD), 123.8 (CH, トリアゾール), 146.2 (C, トリアゾール).
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C58H97N3O40SNa [M + Na]+: 1530.5261, found: 1530.5252.
D.マンノシル‐C‐ヘプチルアミドの合成
アリルトリメチルシラン（ATMS、ステップa））、オレフィンメタセシス（ステップb））、水素化（ステップc））、アジ化ナトリウムを用いたメシラートの置換（ステップd））、Staudinger‐アミドカップリング（ステップe））、脱保護（ステップf））を伴い反応させてマンノシル‐C‐ヘプチルアミドを化合物23から得る。
実施例33：化合物17’
0℃に冷却した乾燥THF（240mL）中の7‐ブロモ‐1‐ヘプタノール（2.00mg、8.439mmol）にtBuOK（2.08g、18.565mmol）を添加した。0℃で30分間撹拌後、10mLのH2Oを添加し、溶媒を真空下で蒸発させた。
乾燥DCM（40ml）中の粗生成物の溶液に対してMsCl (715μl、283 mmol) 、Et3N (1.76 ml、12.659 mmol) 、DMAP (100 mg)を添加した。混合液を室温で3時間撹拌し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し、真空下で濃縮し、粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/ EtOAc、70:30）で精製して無色オイル状の生成物17’（1.35g、7.089mmol、84%）を得た。
H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.43 (4H, m), 1.76 (2H, m), 2.07 (2H, m), 3.00 (3H, s, MsO), 4.22 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.93-5.04 (2H, m, CH2-アルケン), 5.79 (1H, m, CH-アルケン).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 24.8 (CH2), 28.2 (CH2), 28.9 (CH2), 33.4 (CH2), 37.3 (CH2), 70.0 (CH3, MsO), 114.7 (CH2, CH2-アルケン), 138.4 (CH2, CH-アルケン).
MS (CI, NH3): m/z : [M + NH3]+ 210
実施例34：化合物19’
Grubbs第2世代触媒（206mg、0.242mmol、10%mol）をアルゴン雰囲気下で脱酸素化された乾燥DCM（36ml）中の末端アルケン18’（Pawelらの文献、J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 2928-2929; 900 mg、2.421 mmol）および17’（1.15g、6.053mmol）の混合物に添加した。得られた溶液は8時間、還流状態で撹拌した。真空下で溶媒を除去して褐色オイルになるが、これはシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、80：20）で精製し、無色オイル状の生成物19’（703mg、1.304mmol、Z/E:8/2、54%）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 主な異性体1.39 (4H, m), 1.74 (2H, m), 2.02 (3H, s, AcO), 2.06 (3H, s, AcO), 2.08 (2H, m), 2.09 (3H, s, AcO), 2.12 (3H, s, AcO), 2.42 (2H, m), 3.00 (3H, s, MsO), 3.89 (1H, m, H-5), 3.97 (1H, m, H-1), 4.09 (1H, dd, J6a,6b= 12.1 Hz, J6a,5= 2.9 Hz, H-6a), 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz, H-7’), 4.32 (1H, dd, J6b,6a= 12.1 Hz, J6b,5= 6.0 Hz, H-6b), 5.18-5.28 (3H, m), 5.37 (1H, m, アルケン), 5.57 (1H, m, アルケン).
MS (CI, NH3): m/z : [M + NH3]+ 554
HRMS (ESI): m/z calcd for C23H36O12SNa [M + Na]+: 559.1819, found: 539.1807.
実施例35：化合物20’
MeOH（15mL）中のメタセシス生成物19’のZ/E混合物（458mg、0.854mmol）および炭素上の10%パラジウム（80mg）を室温の水素雰囲気（1気圧）下で4時間撹拌した。反応混合物はセライトのパッドで濾過し、溶液は真空下で蒸発させた。
DMF（26mL）中の粗生成物の溶液にNaN3（83mg、1.280mmol）を添加して得られた混合液は70℃で一晩撹拌させた。混合液はEt2Oで希釈してH２Oとブラインで洗浄した。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc、70:30）で精製し、無色オイル状のアジド20’（407mg、0.837mmol、98%）を得た。
[α]D = +86.5 (c= 0.91 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.27-1.46 (10H, m), 1.59 (3H, m), 1.77 (1H, m), 2.02 (3H, s, AcO), 2.05 (3H, s, AcO), 2.10 (3H, s, AcO), 2.13 (3H, s, AcO), 3.26 (2H, t, J = 6.9 Hz, H-8’), 3.84 (1H, ddd, J5,4 = 8.8 Hz, J5,6a = 6.1 Hz, J5,6b = 2.7 Hz, H-5), 3.94 (1H, ddd, J = 10.0 Hz, J = 4.6 Hz, J = 2.6 Hz, H-1), 4.09 (1H, dd, J6a,6b = 12.2 Hz, J6a,5 = 2.8 Hz, H-6a), 4.30 (1H, dd, J6b,6a = 12.2 Hz, J6b,5 = 6.1Hz, H-6a), 5.16-5.26 (3H, m, H-2, H-3, H-4).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 20.3 (CH3, AcO), 20.36 (CH3, AcO), 20.40 (CH3, AcO), 20.44 (CH3, AcO), 25.6 (CH2), 26.8 (CH2), 28.7 (CH2), 28.9 (CH2), 29.1 (CH2), 29.3 (CH2), 29.6 (CH2), 51.3 (CH2, C-8’), 62.7 (CH, C-6), 67.6 (CH), 69.6 (CH), 71.1 (CH), 71.2 (CH), 75.0 (CH, C-1), 169.4 (C, AcO), 169.8 (C, AcO), 169.9 (C, AcO), 170.0 (C, AcO).
MS (CI, NH3): m/z : [M + NH3]+ 503
HRMS (ESI): m/z calcd for C22H35N3O9N3Na [M + Na]+: 508.2265, found: 508.2257
実施例36：化合物21’
MeOH（7mL）中の20’および炭素上の10%パラジウム（35mg）の混合液を室温の水素雰囲気（1気圧）下で10時間撹拌した。反応混合物はセライトのパッドで濾過し、溶液は真空下で蒸発させた。
乾燥DCM（14ml）中のアミン粗生成物の溶液に対してN2雰囲気下での0℃でイソブチルクロリド（114μl、1.080mmol）およびDMAP（264mg、2.160mmol）を添加した。混合液は室温で5時間、撹拌し、真空下で濃縮して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（DCM/MeOH、90:10）で精製し、無色オイル状の生成物21’（253mg、0.477mmol、20’から66%）を得た。
[α]D = +59.2 (c= 0.75 in CHCl3)
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.11 (6H, d, J = 6.9 Hz, 2 x CH3-イソ酪酸), 1.22-1.57 (13H, m), 1.74 (1H, m), 1.98 (3H, s, AcO), 2.02 (3H, s, AcO), 2.06 (3H, s, AcO), 2.10 (3H, s, AcO), 2.29 (1H, m, CH,イソ酪酸), 3.19 (2H, m, H-8’), 3.77 (1H, m, H-5), 3.87 (1H, ddd, J = 10.0 Hz, J = 4.6 Hz, J = 2.6 Hz, H-1), 4.10 (1H, dd, J6a,6b = 12.1 Hz, J6a,5 = 2.6 Hz, H-6a), 4.04 (1H, dd, J6b,6a = 12.1 Hz, J6b,5 = 5.9 Hz, H-6a), 5.09-5.20 (3H, m, H-2, H-3, H-4), 5.53 (1H, bs, NH).
13C NMR (100.6 MHz, CDCl3): δ = 19.6 (2 x CH3, イソ酪酸), 20.2 (CH3, AcO), 20.65 (CH3, AcO), 20.67 (CH3, AcO), 20.9 (CH3, AcO), 25.2 (CH2), 26.7 (CH2), 28.3 (CH2), 28.9 (CH2), 29.0 (CH2), 29.2 (CH2), 29.6 (CH2), 35.6 (CH, イソ酪酸), 39.2 (CH2, C-8’), 62.6 (CH, C-6), 66.8 (CH), 69.0 (CH), 69.9 (CH), 70.8 (CH), 75.2 (CH, C-1), 169.6 (C, AcO), 169.9 (C, AcO), 170.3 (C, AcO), 170.6 (C, AcO), 176.8 (C,アミド).
MS (CI, NH3): m/z : [M + H]+ 530
HRMS (ESI): m/z calcd for C26H44O10N [M + H]+: 530.2959, found: 530.2955.
実施例37：化合物22’
一般的手順Bに従ってアミド21’（50mg、0.094mmol）を原料として用い凍結乾燥後にアモルファスで白色固体の誘導体22’を得た（33mg、0.091mmol、97%）。
[α]D = +26.6 (c= 0.81 in MeOH).
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ = 1.12 (6H, d, J = 6.9 Hz, 2 x CH3-イソ酪酸), 1.31-1.79 (14H, m), 2.44 (1H, m, CH-イソ酪酸), 3.17 (2H, q, J = 6.3 Hz, C-8’), 3.42 (1H, m, H-5), 3.61-3.89 (6H, m), 7.85 (1H, bs, NH).
13C NMR (100.6 MHz, MeOD): δ= 19.9 (2 x CH3, 2 x CH3-イソ酪酸), 26.9-30.5 (7 x CH2), 36.3 (CH, CH-イソ酪酸), 40.2 (CH2, C-8’), 63.1 (CH, C-6), 69.3 (CH), 72.8 (CH), 73.1 (CH), 75.5 (CH), 78.9 (CH, C-1), 179.9 (C,アミド).
MS (CI, NH3): m/z 362 [M + H]+
HRMS (MALDI, DHB): m/z calcd for C18H35O6NaN [M + Na]+: 384.2357, found: 384.2354.
実施例38：一価化合物の存在下での腸上皮細胞に対する付着性の侵襲性大腸菌の付着能：
前-インキュベーション、共‐インキュベーション、後-インキュベーション実験菌株および細胞株
大腸菌株LF82をクローン病（CD）患者の慢性回腸病変から単離した。細菌をLuria-Bertani (LB) 培地中で37℃にして一晩、ごく普通に培養した。10％（v/v）熱不活性化ウシ胎児血清（FCS）、1% L‐グルタミン、100 000 U.l-1ペニシリン、100 mg.l-1ストレプトマイシン、25 μg.l-1アンホテリシンBを添加したDMEM/F12 (50/50)培地中において、結腸腺癌由来の腸上皮細胞T 84 を37℃で5%CO2を含む雰囲気中で維持した。
一価化合物の存在下での腸上皮細胞に対する付着性の侵襲性大腸菌の付着能
ウエル当たり1.5 x 105細胞の濃度で、T 84を 48ウエルプレートに播種して48時間培養した。細胞感染前に一価化合物を添加してAIEC LF82細菌を1時間インキュベーションするか（前- インキュベーションプロトコール）、または熱不活性化ウシ胎児血清（FCS）を含む抗生物質の無い完全培地中の細胞にそれらを同時に添加（共‐インキュベーションプロトコール）する。一価化合物10は100 ; 10 ; 1 (および0.1) μMの用量で試験し、化合物5は500 ; 100 ; 10および1 μMの用量で試験し、D-マンノースは10 000 ; 1 000 ; 100または10 μMで試験した。37℃で3時間、細胞当たり10個の細菌の感染多重度（multiplicity of infection; MOI）で細胞をAIEC LF82細菌で感染させた。
後‐インキュベーションプロトコールでは細菌感染後3時間（前‐および共‐インキュベーションアッセイと同一の用量）、一価化合物を細胞とインキュベーションした。この後‐インキュベーション前に洗浄ステップを実施して非付着性細菌を除去した。
単分子層をリン酸緩衝食塩水中（PBS、pH7.2）で洗浄したら細胞を脱イオン水中の1%トリトンX‐100を用いて溶解した。試料を希釈したらLuria Bertani寒天プレートに固定し、溶解した単分子層から回収したコロニー形成単位（CFU）の数を決定した。マンノシドの治療が無いAIEC LF82の付着レベルを100%として、結果を残留付着の百分率で表した。
結果
D-マンノース、化合物5および10は推定阻害剤として評価して前‐、共‐、後‐インキュベーション実験の3つの異なるプロトコール後にAIEC細菌のアドヘシンFimHを用いて腸上皮細胞T 84で発現されているCEACAM6相互作用に競合させた（図1）。
共‐インキュベーション実験の場合、結果は一価化合物10が一価化合物5と比べて50倍上昇させる効力があり、またD‐マンノースと比べて100倍上昇させる効力の最良の阻害作用を有することを明確に示した。化合物10の場合は細菌付着レベルの有意な低下が10μMで得られ、化合物5の場合は500μMで得られ、D-マンノースの場合は1000μMで得られた。前‐インキュベーションプロトコールを使用してD-マンノースは100μMで細菌付着に対する有意な阻害作用を示す一方で、化合物5および10については共‐インキュベーションプロトコールで観察される作用に類似する結果が得られた。最後に後‐インキュベーション実験では、D-マンノースは10mMの高用量で付着が低下し、化合物5は500μMでも細菌付着が低下することがなく、化合物10は100μMで有意な阻害作用を示した。これらのデータは一価化合物10が100μMの用量で腸上皮細胞に付着する細菌を剥離する優良な阻害剤であることを示した。
実施例39：一価化合物の存在下でCEACAM6を発現するトランスジェニックマウスの腸粘膜に対する付着性の侵襲性大腸菌株の付着能
細菌株とトランスジェニックマウスのモデル
大腸菌株LF82をクローン病（CD）患者の慢性回腸病変から単離した。細菌をLuria-Bertani (LB)培地中で一晩37℃にしてごく普通に培養した。
ヒトCEACAM6蛋白質を発現するトランスジェニックマウスのモデルCEABAC10はClermont-Ferrand 社においてArlette Darfeuille-Michaud教授の指導のもとでUMR Inserm/Universite d’Auvergne 1071で販売している。特にこのモデルはクローン病の回腸粘膜に異常に発現したCEACAM6およびAIECのFimHアドヘシンの相互作用からのAIEC細菌による腸粘膜の異常なコロニー形成を模倣するのに適している。
一価化合物の存在下でのCEABAC10マウスからの結腸ループに対する付着性の侵襲性大腸菌株の付着アッセイ
3つの結腸ループを麻酔CEABAC10マウスで実施した。一価化合物の存在下または非存在下で容積100μlの2.5 x 107細菌/mLを含む細菌懸濁液をループに注入した（ここでは、濃度100μMでの化合物10）。4時間のインキュベーション後にマウスを殺処分し、各ループを縦方向に開き、リン酸緩衝の中で丹念に洗浄し、そして均質化させて付着性LF82細菌を数えた。細菌付着レベルは図2が図示する結腸組織の1g当たりのコロニー形成単位（CFU）として表す（100%はいかなる化合物の非存在であるLF82付着に対応する）。
結果
結腸粘膜に付着するLF82細菌の数の2倍の減少が100μMの濃度での一価化合物10の存在下で認められた（図2）。
実施例40：CEACAM6を発現する付着性の侵襲性大腸菌株LF82感染トランスジェニックマウスに対する経口投与した一価化合物の作用
細菌株とトランスジェニックマウスのモデル
大腸菌株LF82をクローン病（CD）患者の慢性回腸病変から単離した。細菌をLuria-Bertani (LB)培地中で一晩37℃にしてごく普通に培養した。
ヒトCEACAM6蛋白質を発現するトランスジェニックマウスのモデルCEABAC10はClermont-Ferrand社でArlette Darfeuille-Michaud教授の指導のもとでUMR Inserm/Universite d’Auvergne 1071で販売している。特にこのモデルはクローン病の回腸粘膜に異常に発現したCEACAM6およびAIECのFimHアドヘシンの相互作用からのAIEC細菌による腸粘膜の異常なコロニー形成を模倣するのに適している。
一価化合物で治療したCEABAC10マウスにおけるAIECコロニー形成の評価
根治治療を模倣するために、CEABAC10マウスでの事前に設定されたLF82コロニー形成に対する抗付着効果に関して化合物を分析した。CEABAC10マウスに飲料水中の0.5%のDSSを投与した。2日後に、5mg／マウスの硫酸ストレプトマイシンを経口投与した。24時間後に（「0」日目に対応）、LB培地中でAIEC LF82細菌を5時間、培養することで5 x 109 細菌/mLにして、胃液分泌を除去するため50mg／kgのシメチジン胃内投与2時間後に強制経口投与した。1から1000μg／マウス（＝0.04から40mg／kg）の範囲で、一価化合物の経口投与をLF82感染後2時間で実施した。化合物の第2投与は18時時間後に実施した（シメチジンも化合物の投与の2時間前に実施）。体重と結腸炎の症状とを4日間、経過観察した。感染後1日目から4日目までの排泄物を採取して細菌コロニー形成を評価した。4日目にマウスを殺処分して腸全体を採取して腸粘膜に関連するAIEC細菌の数を評価し、炎症誘発性サイトカイン分泌を測定し、腸組織での好中球浸潤のインジケータとしてのミエロペルオキシダーゼ活性を測定し、疾患活動性指数を測定し、粘膜の組織学的損傷を評価した。
類似のプロトコールを化合物の予防的投与の試験において実施した（感染5時間前に一価化合物の同等の用量投与）。用量に依存し、かつ予防的および治癒効果に依存して化合物の有効性について比較した。阻害作用の毒性との関連を分析するために、腸上皮細胞または細菌の細胞死の非存在は各化合物の最高用量で評価した。
CEABAC10マウスを0日目に109個の細菌で感染させ、次に化合物5および10の10mg/kgを用いて経口で2回、投与した（「「根治治療」）。LF82感染前の3日間そして感染して4日目まで体重を経過観察した。疾患活動性指数スコア（DAI）の確立で評価される糞便の中の細菌負荷および結腸炎の症状、ならびに結腸炎の重症度を感染後1日目、3日目、4日目に経過観察した。腸粘膜に関連する細菌の数を感染して4日目に評価した。腸組織をサンプリングして炎症誘発性サイトカインのレベルを測定し、粘膜の損傷を分析した（結腸スライスのHES染色）。最後に脾臓を採取して重さを測った。
結果
非感染群と比較して、LF82感染マウスの平均体重は感染して0日目と4日目の間で大きく低下した。化合物5または10で治療されたLF82感染マウスでは体重の低下が無い（図3）。LF82感染マウスと比較して一価化合物5または10で治療されたLF82感染マウスでは、非感染マウスと類似して、感染から3日目と4日目では非常に低いDAIスコアであった（図4D）。LF82に感染したが治療されていないマウスとの比較において（糞便1g当たり106個を超える細菌）、LF82コロニー形成レベルは化合物5および10で治療されたLF82感染マウスの糞便の中（糞便1g当たり104個より少ない細菌）で大幅に減少した（図4A、4B、4C）。化合物の非存在下、それぞれ5 x 103と1 x 104 CFU/ gである回腸と結腸の組織と比較して回腸と結腸に関わる細菌数については、化合物5および10の存在下で同等のコロニー形成低下（0 CFU／腸組織のg）が認められた（図5）。非感染マウスと比べて脾臓重量の低下がLF82感染マウスで見られた。この低下は一価化合物5と10で治療した時には見られなくなった（図6）。最後に非感染マウスと比べて、感染モデルではLF82は分泌した炎症誘発性サイトカインIL‐23、KC、TNF‐αのレベルを向上させることができた。マウスが一価化合物5と10で治療された時、分泌された炎症誘発性サイトカインのレベルは非治療マウスと比べて低下した。化合物10の存在で3つのIL‐23、KC、TNF‐αサイトカインは有意な低下を示したが、化合物5の存在では示さなかった。（図7）。
実施例41：抗FimH分子のin vitroスクリーニング
腸上皮細胞T 84へのAIEC LF82株の付着に与える阻害作用について分子をスクリーニングした。
試験分子はO‐グリコシド10と5、S-グリコシド16’、およびC-グリコシド22’であった。
未分化T84 細胞を用いた後‐インキュベーションプロトコール
AIEC LF82株をT84 細胞を用いてインキュベーションして試験分子を添加した。
また下記のプロトコールに従う。
-細胞： T84、48ウエルプレートで48時間培養、1.5 X 105細胞／ウエルで
-細菌：AIEC LF82株、培養ON
-母溶液中における阻害化合物（10、20、50、または100mM）
-細菌培養のOD(620)の測定
-DMEM/F12/SVF dec 10%培地中で細菌懸濁液を6 x 10 6細菌／mLで調製
-PBSで細胞層を2回洗浄
-250μl／ウエルの菌懸濁液を添加、id. 1.5 X 106 細菌／ウエル (MOI=10)
-37℃で3時間インキュベーション
-DMEM/F12/SVF dec 10%培地中で希望する最終濃度で阻害化合物を調製し、0.2μlフィルターで濾過
-PBSで細胞層を5回洗浄
-ウエル当たり250μLの阻害化合物を添加
-37℃で3時間インキュベーション
-PBSで細胞層を5回洗浄
-250μLの1%Triton X-100を添加、室温で5分間インキュベーションして各ウエルにTritonを添加
-各ウエルの全内容物を採取して1.5mLのエッペンドルフチューブ（Eppendorf tube）に移動
-生理学的水中で連続希釈；450μlの生理学的水中の50μlの試料
（注記：孤立したコロニー（isolated colonies）取得が困難な場合には生理学的水＋2% D‐マンノースを調製）
-25μlの希釈をLB‐寒天ゲロースに広げる
-37℃で一晩インキュベーション。
この実験では全ての化合物は100μMの最終濃度で試験した。
評価基準：
評価基準は百分率で表す残存付着である（細胞で測定されたコロニー形成／AIECの除菌のレベル）。
結果：異なる濃度での試験分子による投与効果：
前‐インキュベーション実験と後‐インキュベーション実験（図8）の両方とも10/22’および5/16’に関しては一致した結果を示す。
実施例42：CEABAC10マウスでのAIEC LF82コロニー形成に対する分子の抗付着効果のin vivo試験
試験分子： 10（1mg/kgおよび10mg/kg）、22’（10mg/kg）、16’（10mg/kg）、5（10mg/kg）
細菌コロニー形成および関連する結腸炎を低下させる能力を評価することで、AIEC LF82株に感染したCEABAC10マウスへ経口投与する異なる化合物を試験するのが目的である。
プロトコール：
-全実験時間においてCEABAC10マウス（8週齢、雄）に水中の0.5%DSSを与えた。
- 2日後に、（水中で）5mg／マウスで硫酸ストレプトマイシンを経口投与した。
- 最大でDO＝0.5または0.6を得るために、翌日（＝D0）にAIEC LF82のON培養でLB培地を植菌（1/100th）し、37℃で振とう（shaking）しながらインキュベーションした。細菌を1.5 x 1010細菌／mLで濃縮し、胃液分泌を除去するために50mg/kgのシメチジンの経口投与2時間後に0.2mLをマウスに胃内（＝3 x 109細菌／マウス）投与した。
-試験分子を感染した2時間後と18時間後にPBS中で用量250μg／マウス（＝10mg／kg）または25μg／マウス（＝1mg／kg）で2回経口投与した（シメチジンは化合物の各投与の2時間前に投与）。
-体重は3日（ANR5について）から4日（ANR3について）までの間に経過観察した。
-感染後1日目（ANR3とANR5）、3日目（ANR5）、4日目（ANR3 ）に排泄物を採取して細菌コロニー形成を評価した。
-ANR3について4日目に、ANR5について3日目にマウスを殺処分して腸全体を採取して、粘膜（回腸および結腸）での細菌コロニー形成を評価し、分泌された炎症誘発性サイトカインを測定し、組織への好中球浸潤（ミエロペルオキシダーゼ活性）を評価し、疾患活動性指数を評価した。
- ANR3：雄マウスの群（合計32匹）
A. 非感染（NI）マウス；n=8
B. 未治療のLF82感染マウス；n=8
C. LF82感染マウス＋10mg／kgでの10；n=8
D. LF82感染マウス＋10mg／kgでの5；n=8
- ANR5：雄マウスの群（合計48匹）：
E. 非感染（NI）マウス；n=12
F. 未治療のLF82感染マウス；n=12
G. LF82感染マウス＋10mg／kgでの22’；n=12
H. LF82感染マウス＋10mg／kgでの16’；n=12
評価基準：
1. 体重
2. 疾患活動性指数（DAI）
3. 排泄物中の細菌コロニー形成
4. 粘膜での細菌コロニー形成
5. 炎症誘発性サイトカイン分泌
6. 組織への好中球浸潤（ミエロペルオキシダーゼ活性）
結果：
試験をする種々の分子投与後、AIEC LF82に感染または非感染のCEABAC10遺伝子導入マウスの体重の変化を経過観察した（図9）。AIEC LF82に感染したマウスは体重の低下をもたらす。化合物10、22’、16’の投与によりAIEC LF82株の感染で起こる体重減少が防止される（図9Aおよび9B）。この観察はAIEC LF82感染マウスへの分子10、22’、16’投与後、感染して3日目の疾患活動性指数（DAIスコア）低下と相関する（図10）。AIEC株による腸粘膜のコロニー形成を低下させる分子の能力を評価するために、腸粘膜に関するAIEC細菌の量を反映する糞便中のAIEC細菌の量を計測した。対照としては感染後1日目の糞便中のAIEC細菌の量は試験分子の投与に関係なく同等であり、これは実験の全バッチでのコロニー形成レベルが類似していることを示す。興味深いことに、分子22’投与は感染して3日目および4日目で感染マウスの糞便中のAIEC LF82細菌の量を減少させて、マウス小腸におけるAIEC LF82のコロニー形成能力を低下させて、この分子の有効性を示している（図11）。加えて、感染して4日目の回腸または結腸粘膜に関するAIEC LF82細菌の個数が示す事実は、分子22’および16’による回腸および結腸粘膜での非常に効率的なAIEC細菌のコロニー除去（decolonize）である（図12）。種々の炎症性パラメータを感染して3日目または4日目に測定した。第1に、腸粘膜の好中球浸潤を反映するミエロペルオキシダーゼ活性（MPO）を測定した。興味深いことに、分子10、5、22’の投与はMPO活性の低下を誘導した（図13）。加えて、感染マウスの粘膜のレベルで炎症誘発性サイトカインIL23（図14）およびIL‐β（図15）の定量を実施した。分子10、5、16’の投与によりサイトカインIL23レベルが低下し、さらに分子10、5の投与によりIL1‐β放出が低下した。
トランスジェニックマウスのモデルCEABAC10で得たin vivoでの全結果の示す事実は、異なる試験分子が疾患の活性（体重とDAIスコア）、粘膜でのコロニー形成レベル、炎症性パラメータ（MPO活性と、炎症誘発性サイトカインの産生）のいずれかを低下させて、これらの分子がAIEC株によりコロニー形成されたクローン病患者の治療に有益である可能性を示唆する。
実施例43：ex vivoプロトコール
ヒト結腸粘膜からの移植片培養のex vivoモデルを使用し、FimH遮断薬分子（治療）によるAIEC株LF82のヒト結腸粘膜（対照）細胞の相互作用および粘膜細胞からのAIEC除菌を試験する。
ヒト結腸粘膜移植片。粘膜は下層の区画から注意深く剥離する。40mgの切片は、共生細菌を除去するためのゲンタマイシンおよびRPMIで2回洗浄したファンギゾンを添加したRPMI-BSA 0.01%中に培養して一晩、維持し、次に抗生物質を含まない2mlの培地中での細菌培養（LF82‐GFP）の有無に関わらずに4時間インキュベーションする。移植片は低速の揺れる台上（rocking platform）で酸素95%、炭酸ガス5%である湿潤大気中にて37℃で維持する。各実験では少なくとも3つの移植片を条件ごとに培養する。更なる分析のために上清は遠心分離し、アリコートを‐80℃で保存する。
細菌株および培地。プロトタイプAIEC株LF82‐GFPを使用する（UMR 1071 Inserm/Universite d’Auvergne、Clermont-Ferrand、フランス）。株はクライオチューブ（cryotube）で‐20℃で保存する。実験の前に解凍した細菌をTS寒天にて37℃で24時間培養する。各実験では振とう（shaking）しながら37℃で18時間、LB培地中で継体培養する。次に細菌は800gで10分間遠心分離する。ペレットは殺菌したPBSで2回洗浄し、かつ培地（抗生物質を含まないRPMI/BSA 0.01%）中で、懸濁液をミリリットル当たりで0.5X108細菌または0.5X109細菌に調整する。
抗生物質を含む培地中に一晩、安定化させるために静置した移植片培養を抗生物質は使用していないLF82‐緑色蛍光蛋白質（GFP）（移植片当たり108または109の細菌）を用いて4時間、共‐インキュベーションした。パラフィン切片上の抗GFP抗体を使用した免疫ペルオキシダーゼで検出されるLF82細菌は、散乱して時に局所的にクラスター化して、表面および陰窩底部（crypt base）のいくつかの上皮細胞の頂端極（apical pole）へ付着していると認められる。
実施例44：雄スプラーグドーリー(sprague dawley)ラットに対する経口および静脈内投与での2つの化合物投与後の薬物動態研究
これらのin vivoおよび分析実験を下記について実施した：
- 雄スプラーグドーリーラットに対する2つの化合物の経口および静脈内投与後
の血漿濃度レベルの評価
- バイオアベイラビリティ（bioavailability）の計算
- 糞便中の未変化体の量の評価。
2つの物質を試験する（事前に暗所において室温で保存）。
分析のために分子は1mg/mLでDMSOに溶解した。
1. 分析試験
in vivo部の開始前に各化合物についての分析試験を2つのマトリックスで行う。
分子および娘イオンをMS-MSシステムへの直接注入により各化合物について選択する。
分析試験開始前に、蛋白質沈殿後のC18カラムを用いたLC-MS/MSシステムと一致する標準条件を使用して、少なくとも8つの点キャリブレーション標準を運転する。
ペーストを取得するまでブランクラットの糞便を3容積のUHQ水の存在下でホモジネート化する。次に100μLのホモジネートは分子を添加し、300μLのアセトニトリルで沈殿させる。
血漿については300μLのアセトニトリルで沈殿させる前に100μLのブランクラット血漿に化合物を直接添加する。
対応する相関係数（r）を計算し、この係数はin vivo試験で継続するのには0.75より高い値でなくてはならない。
試験した濃度の範囲は下記の通り：
- 血漿については0.5ng/mLから1000ng/mLまで、
- 糞便については1から500ng/mLの糞便ホモジネートに対応する、4から2000ng/g
である。
2. 生存中の部
2.1. 試験用動物の特性、ハウジング、取扱い
週齢が約6から7週の30匹の雄スプラーグドーリーラットを使用する。
受け付け時には試験用動物をステンレスワイヤー蓋付で、留め金付きのMakrolonケージに入れる。各ケージのラベルには受入日、ラット系統、性別、体重が記載されている。
温度と湿度は継続的にモニターする。試験用動物室の条件は下記の通り：
- 温度： 22°C ±2°C.例外的に上限値または下限値も許容される。
- 明暗サイクル：12h/12h (07:00h - 19:00h).
投与後および実験中、試験用動物は代謝ケージ（tecniplast社）に個別に入れておく。
試験用動物は実験中は自由に餌と水が取れる。
2.2. 計画
2.3. サンプリング
各試験物質について
投与後には試験用動物を24時間の糞便試料を採取するために個々の代謝ケージに入れておく。
2.4. 血液サンプリング
所定の時間に血液を採取する。麻酔システムを用いるIsoflurane（登録商標）（Equipement Veterinaire Minervessha社）を使用して血液サンプリング中、試験用動物を短期間麻酔する。
採取位置： キャピラリーチューブを使用して静脈洞の後眼窩
血液採取量： 時間ポイント当たり0.3mL
抗凝血剤： ヘパリンリチウム
正確なサンプリング時間は各血液サンプルについて記録する。
血液サンプルを2500 rpm、+4°C (0℃から9°Cの間)で遠心分離し、血漿は除去して標識を付けたポリプロピレンチューブに入れる。個々の血漿試料は分析するまで‐20℃（目標温度）で冷凍保存する。
3. 分析
3.1. 血漿試料の分析
100μLの血漿試料を採取して300μLのアセトニトリルを添加する。蛋白質沈殿後に、前記分析試験結果を基にして分析をLC‐MS/MS測定を使用して実施する。
3.2. 糞便試料の分析
糞便試料を24時間の実験中に採取する。
この試料を正確に測り、3容積のUHQ水を加える。
混合液はペーストを取得するまでホモジネート化する。
次いで、100μLのホモジネートを採取し、300μLのアセトニトリルで抽出させる。
前記分析試験結果を基にして分析をLC‐MS/MS測定を使用して実施する。
3.3. 濃度の測定
試料の濃度をAnalyst（登録商標）1.5.1での自動積分後のクロマトグラムから直接的に計算してng/mLで表示する。
平均血漿濃度を個々の濃度を使用して計算して、また対応する標準偏差値および変動係数で表示する（計算可能な時、つまりn ≧3）
個々の血漿濃度は各ラットおよびスケジュールサンプリング時間に対して製表する。LLOQより下の濃度はBLQで示す。全BLQ濃度は濃度の記述統計の計算ではゼロで置換する。
4. 結果
結果を血漿と糞便の時間ポイントのそれぞれについての集計濃度結果と併せて血漿濃度／時間曲線で提供する。
PKパラメータ評価をKinetica（登録商標）（Version 4.3 - Thermo Electron Corporation - Philadelphia - USA）を用いて実施する。独立モデル法を使用する。下記のパラメータを評価する：
・Cmax (ng/mL): 最大血漿濃度
・Tmax (h): 初めてCmaxに到達する時間
・AUCt (ng/mL*h): 投与から時間tでの最後の計量可能な濃度までの血漿中濃度-時間曲線下面積
・絶対バイオアベイラビリティ：
実施例45：マンノシダーゼ抵抗性の試験
化合物の分解性についてマンノースとO-結合との破損を優先的に誘導すると知られているマンノシダーゼなどの腸酵素で試験した。かかる分解性を避けるために複数の同族体、例えば22’（10のCH2同族体）、16’（5のS同族体）がデザインされている。
各化合物はマンノシダーゼを用いて、かつマンノシダーゼの阻害剤の有無を用いてインキュベーションする。質量分析実験を実施して本来のおよび分解した化合物を検出する。
実施例46：in vitro毒性の研究
MTSアッセイを使用して正常細胞株に対する化合物10および22’の細胞毒性を測定した。
材料と方法
化合物10および22’は水中の100mMで即座に溶解させ、保存溶液を得た。
化合物10および22’の最終濃度はウエル内で100nM、1μM、10μM、100μM、1mMであった。
使用した細胞株を下記の表に記載する：
4つの細胞株を96‐ウエルプレートにウエル当たり最適な濃度で固定した。薬を使わない培地でプレートを治療前に37℃で24時間インキュベーションした。
次に1：10の希釈段階で化合物10または22’の5つの濃度を用いて細胞株を37℃で96時間インキュベーションした。各濃度で3回実施した。対照細胞はヒヒクルのみ（水）で治療した。
治療の最終段階で化合物10および22’の細胞毒性をMTSアッセイで評価した。
化合物10および22’のin vitroでの細胞毒性はテトラゾリウム化合物（MTS、3‐(4,5‐ジメチルチアゾール‐2‐イル)‐5‐（3‐3‐カルボキシメトキシフェニル）‐2‐(4‐スルホフェニル)‐2H‐テトラゾリウム）およびPMS（フェナジンメソスルファート）と名付けられた電子カップリング試薬を使用してMTSアッセイで明らかにした。
細胞毒性の指数（IC）に対する用量反応は下記の式で表す：
OD値は3つの実験測定の平均である。
IC50は50%の細胞毒性を得るのに必要な薬物濃度を表す。IC50測定値は半対数曲線から計算する。
結果
細胞毒性の研究は化合物10および22’が前記の4つの細胞株に対して急性毒性が無いことを示している。
ドセタキセル（対照化合物）について得た値は固有毒性の既知の値と一致し、それ故にこれらの実験の正当性を立証する。

Claims (15)

  1. 炎症性腸疾患、特にクローン病あるいは潰瘍性結腸炎または尿路感染症の治療または予防のための医薬の製造における、下記の式（I）の化合物の使用、
    式中、
    XはNH、O、S、CH2を表す；
    nは3〜7の整数を表し、特にnは５に等しい；
    Yは下記から選択される基を表す：
    ZはO、SまたはNHを表し；
    Rは下記を表す：
    - H,
    - 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にメチル、エチル、イソプロ
    ピルまたはイソブチル
    - X’がO、SまたはNHを表し、iが1から7の整数であり、かつjが0から
    7の整数であり、特にかかる基が-CH2-O-CH3である、式-(CH2)i-X’-
    (CH2)j-Hの基
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
    - (C3-C7)-シクロアルキル
    - (C5-C7)-シクロアルケニル
    - (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
    - (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
    - CO-(C1-C7)-アルキル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
    - CO2H
    - CO2-(C1-C7)-アルキル
    - CONH-(C1-C7)-アルキル
    - アダマンチル
    - Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
    - シクロデキストリンが特にα‐シクロデキストリン（α‐CD）、
    β‐シクロデキストリン（β‐CD）、γ‐シクロデキストリン
    （γ‐CD）、アルキル化α‐シクロデキストリン、アルキル化β‐
    シクロデキストリンおよびアルキル化γ‐シクロデキストリンから、
    より詳しくはシクロデキストリンがβ‐シクロデキストリン、さらに
    より詳しくは下記の式の1つのシクロデキストリンから選択される
    シクロデキストリン：
    前記(C1-C7)-アルキル、式-(CH2)i-X’-(CH2)j-Hの基、(C2-C7)-アルケニル、(C2-C7)-アルキニル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C5-C7)-シクロアルケニル、(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1-C7)-アルキル、CO2-(C1-C7)-アルキル、CONH-(C1-C7)-アルキル、アリール、アリールアルキル、CO-アリール、シクロデキストリンは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
    - 線状または分岐(C1-C7)-アルキル
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
    - (C3-C7)-シクロアルキル
    - (C5-C7)-シクロアルケニル
    - (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
    - (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
    - CHO
    - CO-(C1-C7)-アルキル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
    - CO2H
    - CO2-(C1-C7)-アルキル
    - CONH-(C1-C7)-アルキル
    - F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
    - CF3,
    - Raが下記を表すORa：
    H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
    CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
    族基である、CO-アリール
    - RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
    H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
    CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
    族基である、CO-アリール
    - NO2
    - CN
    - SO3Hまたはその塩、特にSO3Na；
    およびその薬学的に許容される塩、
    ただしRがCHRa-NH2を表す時には、Yは下記の基（a）のみを表す：
  2. 炎症性腸疾患、特にクローン病あるいは潰瘍性結腸炎または尿路感染症の治療または予防のための医薬の製造における、
    R1が下記を表し、RがR1である、請求項1に記載の化合物の使用：
    - H
    - 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にイソプロピル
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
    -(C3-C7)-シクロアルキル
    -(C5-C7)-シクロアルケニル
    - (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
    -(C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
    - CO-(C1-C7)-アルキル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
    - CO2H
    - CO2-(C1-C7)-アルキル
    - CONH-(C1-C7)-アルキル
    - アダマンチル
    - Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2。
  3. 炎症性腸疾患、特にクローン病あるいは潰瘍性結腸炎または尿路感染症の治療または予防のための医薬の製造における、Yが下記を表す、請求項2に記載の化合物の使用：
    これは下記の式（I- 1a）の部分である：
    Xおよびnは請求項1に定義されたとおりであり、R1は請求項2に定義されている、
    特にR1は線状または分岐(C1-C7)-アルキル、より詳しくはイソプロピルを表す。
  4. 炎症性腸疾患、特にクローン病あるいは潰瘍性結腸炎または尿路感染症の治療または予防のための医薬の製造における、Yが下記を表す、請求項2に記載の化合物の使用：
    これは下記の式（I- 1b）の部分である：
    Xおよびnは請求項1に定義されたとおりであり、R1は請求項2に定義されている。
  5. 炎症性腸疾患、特にクローン病あるいは潰瘍性結腸炎または尿路感染症の治療または予防のための医薬の製造における、Yが下記を表す、請求項2に記載の化合物の使用：
    これは下記の式（I- 1c）の部分である：
    X、Zおよびnは請求項1に定義されたとおりであり、R1は請求項2に定義されている。
  6. 炎症性腸疾患、特にクローン病あるいは潰瘍性結腸炎または尿路感染症の治療または予防のための医薬の製造における、RがR2であり、R2はシクロデキストリンが特にα‐シクロデキストリン（α‐CD）、β‐シクロデキストリン（β‐CD）、γ‐シクロデキストリン（γ‐CD）、アルキル化α‐シクロデキストリン、アルキル化β‐シクロデキストリンおよびアルキル化γ‐シクロデキストリンから、より詳しくはシクロデキストリンがβ‐シクロデキストリン、さらにより詳しくは下記の式のβ‐シクロデキストリンから選択されるシクロデキストリンを表す、請求項1に記載の化合物の使用：
  7. 炎症性腸疾患、特にクローン病あるいは潰瘍性結腸炎または尿路感染症の治療または予防のための医薬の製造における、Yが下記を表す、請求項6に記載の化合物の使用：
    これは下記の式（I- 2c）の部分である：
    X、Zおよびnは請求項1に定義されたとおりであり、R2は請求項6に定義されている。
  8. 炎症性腸疾患、特にクローン病あるいは潰瘍性結腸炎または尿路感染症の治療または予防のための医薬の製造における、下記から成る群から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物の使用：
    およびその薬学的に許容される塩。
  9. 下記の式（I−0）の化合物：
    式中、
    XはNH、O、S、CH2を表す；
    nは3〜7の整数を表し、特にnは５に等しい；
    Yは下記から選択される基を表す：
    ZはO、SまたはNHを表し；
    Rは下記を表す：
    - H
    - 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にメチル、エチル、イソプロ
    ピルまたはイソブチル
    - X’がOまたはNHを表し、iが1から7の整数であり、かつjが0から
    7の整数であり、特にかかる基が-CH2-O-CH3である、式-(CH2)i-X’-
    (CH2)j-Hの基
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
    - (C3-C7)-シクロアルキル
    - (C5-C7)-シクロアルケニル
    -(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
    - (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
    - CO-(C1-C7)-アルキル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
    - CO2H,
    - CO2-(C1-C7)-アルキル
    - CONH-(C1-C7)-アルキル
    - アダマンチル
    - Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
    - シクロデキストリンが特にα‐シクロデキストリン（α‐CD）、
    β‐シクロデキストリン（β‐CD）、γ‐シクロデキストリン
    （γ‐CD）、アルキル化α‐シクロデキストリン、アルキル化β‐
    シクロデキストリンおよびアルキル化γ‐シクロデキストリンから、
    より詳しくはシクロデキストリンがβ‐シクロデキストリン、さらに
    より詳しくは下記の式の1つのシクロデキストリンから選択される
    シクロデキストリン：
    前記(C1-C7)-アルキル、式-(CH2)i-X’-(CH2)j-Hの基、(C2-C7)-アルケニル、(C2-C7)-アルキニル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C5-C7)-シクロアルケニル、(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)- ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1-C7)-アルキル、CO2-(C1-C7)-アルキル、CONH-(C1-C7)-アルキル、アリール、アリールアルキル、CO-アリール、シクロデキストリンは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
    - 線状または分岐(C1-C7)-アルキル
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
    - (C3-C7)-シクロアルキル
    - (C5-C7)-シクロアルケニル
    - (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
    - (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
    - CHO
    - CO-(C1-C7)-アルキル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
    - CO2H
    - CO2-(C1-C7)-アルキル
    - CONH-(C1-C7)-アルキル
    - F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
    - CF3
    - Raが下記を表すORa：
    H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
    CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
    族基である、CO-アリール
    - RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
    H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
    CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
    族基である、CO-アリール
    - NO2
    - CN
    - SO3Hまたはその塩、特にSO3Na；
    およびその薬学的に許容される塩、
    ただしRがCHRa-NH2を表す時には、Yは下記の基（a）のみを表す：
    ただし、かかる化合物は下記の構造ではないことを条件とする：
    およびその塩。
  10. 下記の式（I‐1）の、請求項9に記載の化合物：
    式中、
    XはNH、O、S、CH2を表す；
    nは3〜7の整数を表し、特にnは５に等しい；
    Yは下記から選択される基を表す：
    ZはO、SまたはNHを表し；
    R1は下記を表す：
    - H
    - 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にイソプロピル
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
    -(C3-C7)-シクロアルキル
    -(C5-C7)-シクロアルケニル
    -(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
    -(C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
    - CO-(C1-C7)-アルキル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
    - CO2H
    - CO2-(C1-C7)-アルキル
    - CONH-(C1-C7)-アルキル
    - アダマンチル
    - Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
    前記(C1-C7)-アルキル、(C2-C7)-アルケニル、(C2-C7)-アルキニル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C5-C7)-シクロアルケニル、(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1-C7)-アルキル、CO2-(C1-C7)-アルキル、CONH-(C1-C7)-アルキル、アリール、アリールアルキル、CO-アリールは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
    - 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にイソプロピル
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
    - (C3-C7)-シクロアルキル
    - (C5-C7)-シクロアルケニル
    - (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
    - (C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
    - CHO
    - CO-(C1-C7)-アルキル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
    - CO2H
    - CO2-(C1-C7)-アルキル
    - CONH-(C1-C7)-アルキル
    -F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
    - CF3,
    - Raが下記を表すORa：
    H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
    CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
    族基である、CO-アリール
    -RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
    H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
    CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
    族基である、CO-アリール
    - NO2
    - CN;
    およびその薬学的に許容される塩、
    ただしR1がCHRa-NH2を表す時には、Yは下記の基（a）のみを表す：
  11. Yが下記を表し、
    かかる化合物は下記の式（I-1a）である：
    Xおよびnは請求項9に定義されたとおりであり、R 1 は請求項2に定義されたとおりであり、
    特にR1は線状または分岐(C1-C7)-アルキル、より詳しくはイソプロピルを表すか、
    または
    かかる化合物は下記の式（I-1b）である：
    Xおよびnは請求項9に定義されたとおりであり、R 1 は請求項2に定義されたとおりであるか、
    または
    Zは請求項9に定義されたとおりであり、
    かかる化合物は下記の式（I-1c）である：
    X、nおよびZは請求項9に定義されたとおりであり、R 1 は請求項2に定義されたとおりである、
    請求項9または10に記載の化合物。
  12. 下記から成る群から選択される、請求項9〜11のいずれかに記載の化合物：
    およびその塩、特にその薬学的に許容される塩。
  13. 薬学的に許容されるビヒクルと共同して活性物質として、請求項9〜12のいずれかに記
    載の化合物を含む医薬組成物。
  14. 薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせで、下記を含む医薬組成物：
    - 請求項9〜12のいずれかに記載の少なくとも1つの化合物、および
    - 抗生物質、抗炎症性化合物、グルココルチコイド、免疫抑制化合物、抗-TNF-α療法か
    ら成る群から選択される少なくとも1つの化合物
    かかる医薬組成物は同時の、または別々の、または長い時間をかけての使用で炎症性腸疾患、特にクローン病あるいは潰瘍性結腸炎または尿路感染症の治療または予防について用いられる。
  15. 式（I‐0）の化合物の調製プロセス：
    式中、
    XはNH、O、S、CH2を表す；
    ｎは3、4、5、6、または7に等しい整数を表し、特にｎは5に等しい；
    Yは下記から選択される基を表す：
    ZはO、SまたはNHを表し；
    Rは下記を表す：
    - H
    - 線状または分岐(C1-C7)-アルキル、特にメチル、エチル、イソプロ
    ピルまたはイソブチル
    - X’がOまたはNHを表し、iが1から7の整数であり、かつjが0から
    7の整数であり、特にかかる基が-CH2-O-CH3である、式-(CH2)i-X’-
    (CH2)j-Hの基
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
    - (C3-C7)-シクロアルキル
    - (C5-C7)-シクロアルケニル
    - (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
    -(C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
    - CO-(C1-C7)-アルキル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
    - CO2H
    - CO2-(C1-C7)-アルキル
    - CONH-(C1-C7)-アルキル
    - アダマンチル
    - Raがタンパク質性アミノ酸の側鎖を表すCHRa-NH2
    - シクロデキストリンが特にα‐シクロデキストリン（α‐CD）、
    β‐シクロデキストリン（β‐CD）、γ‐シクロデキストリン
    （γ‐CD）、アルキル化α‐シクロデキストリン、アルキル化β‐
    シクロデキストリンおよびアルキル化γ‐シクロデキストリンから、
    より詳しくはシクロデキストリンがβ‐シクロデキストリン、さらに
    より詳しくは下記の式の1つのシクロデキストリンから選択される
    シクロデキストリン：
    前記(C1-C7)-アルキル、式-(CH2)i-X’-(CH2)j-Hの基、(C2-C7)-アルケニル、(C2-C7)-アルキニル、(C3-C7)-シクロアルキル、(C5-C7)-シクロアルケニル、(C3-C7)-ヘテロシクロアルキル、(C5-C7)- ヘテロシクロアルケニル、CO-(C1-C7)-アルキル、CO2-(C1-C7)-アルキル、CONH-(C1-C7)-アルキル、アリール、アリールアルキル、CO-アリール、シクロデキストリンは1つ以上の置換基により置換または無置換され、下記からそれぞれ独立して選択される：
    - 線状または分岐(C1-C7)-アルキル
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルケニル
    - 線状または分岐(C2-C7)-アルキニル
    -(C3-C7)-シクロアルキル
    - (C5-C7)-シクロアルケニル
    - (C3-C7)-ヘテロシクロアルキル
    -(C5-C7)-ヘテロシクロアルケニル
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリール
    - アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるアリールアルキル
    - CHO
    - CO-(C1-C7)-アルキル
    -アリール基が芳香族基またはヘテロ芳香族基であるCO-アリール
    - CO2H
    - CO2-(C1-C7)-アルキル
    - CONH-(C1-C7)-アルキル
    - F、Cl、Br、Iから成る基から選択されるハロゲン
    - CF3
    - Raが下記を表すORa：
    H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
    CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
    族基である、CO-アリール
    - RbおよびRcが互いに独立して下記を表すNRbRc：
    H、線状または分岐(C1-C7)-アルキル、(C3-C7)-シクロアルキル、
    CO-(C1-C7)-アルキル、またはアリールが芳香族基またはヘテロ芳香
    族基である、CO-アリール
    - NO2
    - CN
    - SO3Hまたはその塩、特にSO3Na；
    およびその薬学的に許容される塩、
    ただしRがCHRa-NH2を表す時には、Yは下記の基（a）のみを表す：
    ただし、かかる化合物は下記の構造の1つではないことを条件とする：
    およびその塩、
    であって、
    下記のステップを含む：
    ◆ Yが下記を表す時：
    〇 式（1a）の化合物と式（2a）の化合物：
    （式中、Rpはアドホックなヒドロキシル保護基を表す）
    （式中、R1は1つ以上のアドホックな保護基で任意に保護されるR基である）
    をトリフェニルホスフィン、カップリング剤、および任意に1‐ヒドロキシベンゾトリア
    ゾール（HOBt）または1‐ヒドロキシ‐7-アザ‐ベンゾトリアゾール（HOAt）の存在下で
    反応させて、
    式（3a）の化合物を得る：
    〇 式（3a）の前記化合物のRp保護基およびR1の任意の保護基を開裂させて、式（I-0）の化合物を得るが、式中Yは下記の式（I-0a）における(a)を表す：
    ◆ Yが下記を表す時：
    〇 式（1b）の化合物と式（2b）の化合物：
    （式中、R1は1つ以上のアドホックな保護基で任意に保護されるR基である）
    を反応させて、
    式（3b）の化合物を得る：
    〇 式（3b）の前記化合物のRp保護基およびR1の任意の保護基を開裂させて、式（I-0）の化合物を得るが、式中Yは下記の式（I-0b）における(b)を表す：
    ◆ Yが下記を表す時：
    〇 式（1c）の化合物：
    および、式（2b）の化合物：
    （式中、R1は1つ以上のアドホックな保護基で任意に保護されるR基である）
    を反応させて、
    式（3b）の化合物を得る：
    〇 式（3a）の前記化合物のRp保護基およびR1の任意の保護基を開裂させて、式（I-0）の化合物を得るが、式中Yは下記の式（I-0c）における(c)を表す：
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