KR20140095551A - 인산칼슘의 표면 층을 갖는 금속 재료들, 및 이의 제조방법 - Google Patents

인산칼슘의 표면 층을 갖는 금속 재료들, 및 이의 제조방법 Download PDF

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쌩뜨레 나티오날 데 라 르세르쉬 생띠끄 (씨. 엔. 알. 에스)
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Abstract

본 발명은 금속 또는 금속 합금을 포함하는, 적어도 하나의 세라믹 또는 결정성, 또는 부분 결정성 구조를 포함하고, 세포 나노미터 구조를 갖는 인산칼슘의 층으로 코팅되어 있는 중간 층으로 코팅되는 금속 또는 금속 합금 기판을 포함하는 다층 재료, 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 세포 나노미터 표면 구조를 포함하는 인산칼슘의 층을 자기촉매적 증착시킴으로써 이러한 재료를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

인산칼슘의 표면 층을 갖는 금속 재료들, 및 이의 제조방법 {METAL MATERIALS PRESENTING A SUPERFICIAL LAYER OF CALCIUM PHOSPHATE, AND METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 금속 또는 금속 합금 기판(metal alloy substrate)을 포함하는 다층 재료에 관한 것이며, 당해 금속 또는 합금 기판은 금속 또는 금속 합금을 포함하는, 적어도 하나의 세라믹 또는 결정성, 또는 부분 결정성 구조를 포함하는 중간 층으로 코팅되어 있고, 당해 중간 층은 세포 나노미터 구조(cellular nanometric structure)를 갖는 인산칼슘의 층으로 코팅되어 있다.
본 발명은 또한 인삼칼슘의 층의 자기촉매적 증착(autocatalytic deposition)에 이어, 임의로 인산칼슘 층의 성장 상(growth phase)을 포함하는, 이러한 재료를 제조하는 방법들에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 의학적 삽입물들(또는 의학 보철물들), 및 특히 골 이식물들의 분야에 관한 것이다.
의학 삽입물들은 일반적으로 인간 신체와 화합성인 금속 또는 합금으로 제조된다. 그러나, 이러한 화합성(compatibility)은 골과의 이의 화합성 측면에서 개선을 필요로하며, 특히 적어도 이식물/골 계면에서 골아세포 성장을 개선시키는 것을 필요로 한다.
기판의 기계적 특성들 및 층의 생물활성을 조합시킬 목적으로 인간들내에 이식하도록 의도된 금속 또는 비금속 기판들 위의 생물활성 증착물의 형성에 있어 고려할만한 작업이 이루어져 왔다. 티탄 및 이의 합금들은 고 기계적 강도, 저 탄성 모듈러스(elasticity modulus), 이들의 고 내부식성 및 탁월한 생체적합성으로 인하여, 치과 및 정형외과 수술 적용들용으로 탁월한 의학 재료들이다. 하이드록시아파타이트(HA)는 골과 화학적으로 결합할 수 있기 때문에, 생물활성 층으로서 일반적으로 사용되는 세라믹이다. 따라서, 이는, 티탄 또는 이의 합금들의 기재(base)와 이식물들이 보다 더 화합성이도록 하여 골아세포 성장을 개선시킨다.
하이드록시아파타이트를 생산하기 위하여, 상기 이식물들을 제조하기 위해 사용된 금속 물질들은 욕(bath) 속에 침지시킨다. 수개의 욕들이 시험되어 왔지만, 결과들이 항상 일치하지는 않는다. 이들 처리들 중에서, 알칼리 처리가 가장 일반적이고 가장 효과적인 것으로 여겨지고 있다. 보다 최근에, 다케우치(Takeuchi) 등[참조: Acid pretreatment of titanium implants , Biomaterials 24 (2003) 1821-1827] 및 조나소바(Jonasova) 등[참조: Biomimetic apatite formation on chemically treated titanium , Biomaterials 25 (2004) 1187-1194]은, 산과 알칼리 처리들의 조합이, 기판을 모의 체액(simulated body fluid: SBF)의 용액 속에 침지시키는 경우 티탄의 표면 위에 골 아파타이트와 유사한 층을 형성시키는데 있어 보다 효과적일 수 있었음을 제시하고 있다.
현재, 골 보철물들은 두꺼운 하이드록시아파타이트 층을 수득하기 위하여 플라즈마 토치(plasma torch)로 제조된다. 그러나, 이들 보철물들은 하이드록시아파타이트 층의 스트리핑(stripping) 문제를 겪는다.
더욱이, 자기촉매적 증착은 생물재료들의 경우에 수행될 수 있음이 또한 알려져 있다. 그러나, 당해 기술은 중합체-계 생물물질들(polymer-based biomaterials) 위에서만 사용되어 왔지만, 금속성 또는 금속 합금들의 경우에는 그렇지 않았다(참조: Leonor and Reis , An innovative autocatalytic deposition route to produce calcium - phosphate coatings on polymeric biomaterials , J. Material Science : Materials in Medicine , 2003, 14, 135). 따라서, 금속들 또는 합금들 위에서의 이러한 자기촉매적 증착들을, 특히 의학적 용도를 위해 수행할 가능성에 대한 교시는 존재하지 않는다.
이제, 인간 이식물들 및 골에 대해 금속들 또는 금속 합금들 사이의 화합성을 개선시키기 위해 사용된 기술들은 개선되어야 한다.
따라서, 본 발명은 특히, 티탄 또는 티탄 합금을 포함하는 경우, 금속들 또는 합금들과 골의 화합성을 개선시키는 신규 물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 의약들(항세균제들, 성장 인자 등)에 의해 함침될 수 있는 다공성 코팅을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 골과의 우수한 화합성을 필요로하는 이식 재료들의 제제를 개선시키는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 이식물들 또는 보철물들과 같은 의학 분야에서 이용가능한 재료들의 기계적 특성들을 개선시키고, 이들의 표면들의 생물활성을 개선시키는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 또한 이러한 재료들의 수명을 개선시키는 것을 목표로 한다.
본 발명은 또한 산업적 규모로 이용가능한 저렴하고, 신뢰할 수 있는 해결책을 제공하는 것을 목표로 한다.
따라서, 본 발명은, 예를 들면, 금속 또는 합금의 산화물 또는 질화물과 같은, 금속 또는 금속 합금을 포함하는, 적어도 하나의 세라믹 또는 하나의 결정성, 또는 부분 결정성 구조를 포함하는 중간 층으로 코팅되어 있는 금속 기판 또는 금속 합금을 포함하는 다층 재료에 관한 것이며, 상기 중간 층은 표면 위에 세포 나노미터 구조를 포함하는 인산칼슘의 층으로 코팅되어 있다.
"세포 나노미터 구조"는, 평균 직경이 1 ㎛보다 작은 가시적인 표면 공극들(주사 전자 현미경을 사용하여 관찰함)을 갖는 구조를 말한다. 이들 공극들은 골 해면질의 천연 구조와 유사한 셀들을 조악하게 형성한다. 이들 셀들은 비교적 얇고 편평한 벽들을 포함한다. 골의 구조를 참조하는 경우, 본 발명자들은 특히 골 해면질의 구조를 언급한다. 실시예들 및 도면들로부터 드러나는 바와 같이, 나노미터 셀 표면 구조를 갖는 본 발명에 따른 재료는 모의 체액(SBF)의 존재하에서 인산칼슘의 층의 성장 처리 없이, 또는 이러한 성장 처리 전에 수득된다. 따라서, 본 발명에 따른 재료는 SBF의 존재하에서 인산칼슘의 층의 추가의 성장 처리없이 골 해면질("골-유사")의 천연 구조와 비교가능한 세포 나노미터 구조를 가지므로, 매우 유리하다.
금속 또는 합금 기판은 궁극적으로 다른 기판 위의 층이 될 수 있다.
본 발명에서 기판에 사용된 금속들 중 적어도 하나와 동일한 하나 이상의 금속들을, 중간 층용 금속 또는 합금으로서 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 금속들 중에서, 티탄 또는 티탄을 포함하는 합금 중에서 선택된 금속을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 재료들은 전형적으로 의학적 합금들이며, 특히 다음의 합금들이다: Ti6Al4V, NiTi(Nitinol® X2CrNiMo18-15-3, X4CrNiMnMoN21-9-4, 티탄-지르코늄 Ti-6Al-7Nb, Ti-5Al-2.5Fe, Ti-13Nb-13Zr, 및 Ti-15Mo-3Nb, 스테인레스 강, 예를 들면, 316 타입, 316L 타입, 또는 304 타입, 및 특히, X2CrNiMo18-14-3 타입, X2CrNiMo17-12-2 타입, X5CrNiMo17-12-2 타입, 또는 X5CrNi18-10 타입.
바람직하게는, 위에서 언급한 것들과 같은 티탄 또는 티탄을 포함하는 합금, 및 티탄을 포함하는 중간 층을 포함하거나 이로 제조된 기판이 사용된다.
금속 또는 합금 기판은, 유리하게는 조도(roughness)가 800 nm 미만, 및 바람직하게는 500 nm 미만이다.
중간 층의 경우, 티탄을 포함하는, 세라믹 또는 결정성, 또는 부분 결정성 구조를 사용하는 것이 바람직하다.
"금속 또는 금속 합금을 포함하는 세라믹 또는 결정성, 또는 부분 결정성, 구조"는 특히 본 발명에 따른 금속(들) 또는 합금(들)의 산화물들, 질화물들을 말한다.
중간 층은 티탄산나트륨(Na2Ti5O11), 이산화티탄, 질화티탄, 또는 이들의 조합을 포함하거나, 바람직하게는 그것으로 제조된다. 중간 층이 질화티탄을 포함하거나 이로 제조되는 것이 바람직하며, 티탄산나트륨(Na2Ti5O11)을 포함하거나 이로서 제조되는 것이 여전히 보다 바람직하다.
하나의 바람직한 대안에 따라서, 중간 층은 세포 나노미터 구조를 포함한다. 바람직하게는, 당해 구조는, 주사 전자 현미경으로 관찰된 평균 공극 직경들이 100nm 보다 작다.
하나의 대안에 따라서, 중간 층의 두께는 50 nm 내지 10㎛이다. 당해 중간 층은, 직경이 1 내지 3 마이크로미터이지만, 나노미터 층이 영역들에 의해 가시적으로 잔존하는 실질적으로 구형인 응집체들을 임의로 갖는다.
하나의 대안에 따라서, 중간 층은, 두께가 100 내지 500nm이다. 당해 대안에 따라서, 실질적으로 구형인 응집체들은 손실되거나 실질적으로 손실되어 있다. 중간 층은, 금속 기판 또는 금속 합금 기판의 형태를 껴안는 부드러운 표면을 갖는다.
또한, 인산칼슘의 층은, 다공도가 50 내지 400nm(주사 전자 현미경으로 관찰된 평균 공극 직경들)이다. 인산칼슘의 층은, 전형적으로 두께가 100nm 내지 100㎛이고, 바람직하게는 1 내지 50㎛이다.
인산칼슘의 층은 유리하게는 자기촉매적 증착에 이어, 임의로 인산칼슘의 성장 상에 의해 유리하게 수득된다.
다른 측면에 따라서, 본 발명은,
(i) 금속 또는 금속 합금 기판을 기계적 폴리싱(mechanical polishing)하는 단계;
(ii) 화학적 에칭(chemical etching)으로 기판의 어떠한 천연의 표면 산화물들도 제거하는 단계;
(iii) 기판의 표면 위에 금속 또는 금속 합금을 포함하는, 적어도 하나의 세라믹 또는 결정성, 또는 부분 결정성, 구조를 포함하는 중간 층을 제조하는 단계; 및
(iv) 단계 (iii)에서 수득된 재료의 중간 층 위에, 세포 나노미터 표면 구조를 포함하는 인산칼슘의 층을 증착시키는 단계를 포함하여, 금속 또는 금속 합금 기판, 및 예를 들면, 금속 또는 합금의 산화물 또는 질화물과 같은, 금속 또는 금속 합금을 포함하는 세라믹 또는 결정성, 또는 부분 결정성 구조를 포함하는 중간 층을 포함하는 다층 재료를 제조하는 방법에 관한 것이다.
제1의 대안에 따라서, 당해 방법은, 단계들 (ii) 및 (iii)에서,
(a1) 화학적 에칭으로 폴리싱된(polished) 표면을 염산 및 질산의 수용액과 접촉시켜 천연의 표면 산화물들을 제거하는 단계;
(b1) 재료를, 예를 들면, 침지에 의해 알칼리 용액과 접촉시켜서, 기판의 표면 위에, 금속 또는 금속 합금, 및 바람직하게는 티탄을 포함하는 세라믹 또는 결정성, 또는 부분 결정성 구조의 중간 층의 증착물을 생성시킨 후, 바람직하게는 재료를 세척하고 건조시키는 단계; 및
(c1) 재료를 열처리하는 단계를 포함한다.
제2의 대안에 따라서, 당해 방법은, 단계들 (ii) 및 (iii)에서,
(a2) 화학적 에칭으로 천연의 표면 산화물들을 제거하고, 기판의 다공도를 개선(refining)시키고 기판의 표면을 부동태화(passivation)하여, 단계 (b2)용의 기판 표면을 제조하는 단계; 및
(b2) 금속 또는 금속 합금, 및 바람직하게는 티탄을 포함하는, 세라믹 또는 결정성, 또는 부분 결정성 구조의 층을 펄스화된 레이저 증착(pulsed laser deposition: PLD)에 의해 기판의 표면 위에 생성시키는 단계를 포함한다.
폴리싱 - 단계 (i)
단계 (i)에서 기계적 폴리싱은 하나 이상의 연마성 화합물들(abrasive compounds), 예를 들면, 탄화규소를 사용하여 바람직하게 수행함으로써, 기판의 산술 조도(arithmetic roughness: Ra)가 0.5㎛ 미만, 및 바람직하게는 0.2㎛ 이하가 되도록 한다.
본 발명에 따른 기계적 폴리싱 처리는, 선행 기술에서 일반적으로 교시한 것과는 달리, 사용된 금속 또는 합금의 표면 상태의 조도를 감소시키는 것이 가능하도록 한다. 조도가 너무 높은 경우(예를 들면, Ra가 2㎛인 경우), 금속 또는 합금의 특정 부분들은 인산칼슘 증착 후 여전히 가시적일 수 있음이 발견되었다. 본 발명자들은 선행 기술의 이러한 단점을 극복하였다. 특히, 금속 기판의 과도한 조도는 이식물 위의 셀(cell)들의 부착능을 감소시킬 것이다. 그러나, 본 발명은 보다 천연의 이식물 표면을 제공하여 골아세포들의 부착 및 성장을 개선시키는 것을 목적으로 한다.
화학적 에칭 - 단계( ii )
중간 층과 기판 사이의 응집력을 개선시키는 것이 가능하도록 하는 중간 층의 제조[단계 (iii)] 전에, 표면 처리를 기판에 적용하여 기판의 금속 또는 합금의 표면 상태를 개선시킨다. 이러한 처리는 특히 천연의 표면 산화물들을 적어도 부분적으로 제거하는 것을 가능하도록 한다. 단계 (iii)에서 중간 층을 제조하기 위한 본 발명의 대안에 따라서, 기판의 표면 처리는 상이할 수 있다. 따라서, 다음의 처리를 수행하여 중간 층을 화학적 처리로 제조하는 것이 바람직하다:
에칭 - 단계 ( ii )/( a1 )
일반적으로, 화학적 에칭 단계 (a1)은 바람직하게는 8분 보다 더 짧은 기간 및 바람직하게는 5분 보다 더 짧은 기간, 및 여전히 보다 바람직하게는 2 내지 3분 동안 질산과 염산의 조합을 사용함을 포함한다. 바람직하게는, 크롤 시약(Kroll's reagent)을 사용할 것이다.
에칭 - 단계 ( ii )/( a2 )
펄스화된 레이저 증착(pulsed laser deposition: PLD)용 기판의 표면 상태를 제조하기 위하여, 다음의 처리가 바람직하게 수행될 것이다:
화학적 에칭 단계 (a2)는 재료를, 산화제를 포함하는 알칼리 용액, 및 바람직하게는 수산화나트륨 및 과산화수소의 용액과 접촉시킴으로써 유리하게 수행되며, 당해 단계는 바람직하게는 60 내지 100℃를 포함하는 온도에서, 바람직하게는 적어도 5분 동안 수행된다.
단계 (a2)는 유리하게는 생성물을 옥살산 용액과, 바람직하게는 70 내지 100℃를 포함하는 온도에서, 바람직하게는 적어도 10분 동안 접촉시켜 미공성 표면(microporous surface)을 생산함을 포함한다.
단계 (a2)는 바람직하게는 기판의 표면을 질산을 사용하여 부동태화함을 포함한다.
바람직하게는 상기 처리들 중 3개 모두(에칭, 옥살산 및 부동태화)는 PLD용 기판을 제조하기 위해 수행될 것이다.
단계(ii)(a1 또는 a2)의 말기에, 물을 사용한 1회 이상의 세척 공정들을 바람직하게 수행한 후, 재료를 건조시킬 것이다.
중간 층의 생산 - 단계 ( iii )
위에서 나타낸 바와 같이, 2개의 대안들, 즉, 화학적 제조(순수하게 화학적) 및 펄스화된 레이저 증착(PLD)를 포함하는 제조가 본 발명에서 바람직하다.
당해 단계는 특히 기판과 인산칼슘의 층 사이의 결합을 개선시키는 것을 목표로 한다. 당해 중간 층은 선행 기술의 스트리핑 단점(stripping drawback)을 갖지 않는, 두께가 만족스러운, 세포 나노미터 인산칼슘 구조를 제조하기에 유리하다. PLD에 의해 티탄 위에 증착된 TiN의 층은 나노미터 결정체 크기 및 이의 원주형 성장에 의해 특징화된다. 이는 제조된 중간 층의 경도(hardness)를 증가시킬 수 있다. 필름들은 접착제 스트립 시험(adhesive strip test)(에폭사이트 유형)을 사용하여 단순히 기판들에 부착시켜 왔다. 증착된 필름들의 경우 플러킹(plucking)[언스티킹(unsticking)] 또는 크래킹(cracking)이 관측되지 않았다. 인산칼슘의 층의 스트리핑의 결여는 주사 전자 현미경에 의해 관찰되었다.
중간 층의 화학적 제조 ( b1 및 c1 )
당해 단계는 바람직하게는 알칼리 용액, 바람직하게는 수산화나트륨을, 바람직하게는 5M 내지 15M, 및 바람직하게는 대략 10M의 농도에서 처리함을 포함한다. 당해 처리는 바람직하게는 40 내지 80℃를 포함하는 온도에서, 바람직하게는 대략 60℃의 온도에서 수행한다. 물질은 전형적으로 알칼리 용액과 1시간 내지 2일 동안 접촉되며, 18 내지 30 시간 동안 접촉되고, 유리하게는 24 시간이 바람직하다.
하나의 대안에 따라서, 당해 층은 티탄산나트륨의 층을 형성하는, 나트륨 및 티탄산염 이온들을 포함한다. 열 처리 단계 (c1)은 바람직하게는 620℃ 내지 650℃, 바람직하게는 625℃ 내지 635℃를 포함하는 온도에서 단계 (iii)에서 최종적으로 수득된 층을 탈수시키고 결정화시키는데 충분한 기간 동안 수행한다. 단계 (b1)에 따른 처리에 이은, 단계 (c1)에 따른 열 처리에 의해, 샘플의 표면 위에, 예를 들면, 티탄산나트륨의 부분 결정성 다공성 층이 형성된다.
수득된 층은, 공극 직경들이 평균 100nm보다 작은 골의 구조와 매우 유사한 셀혀 나노미터 다공성 구조 위에 증착된, 직경이 1 내지 2 마이크론인 구형 응집물들로 제조된 불균일 구조를 갖는다.
PLD ( b2 )에 의한 중간 층의 제조
본 발명의 이러한 대안의 경우, 단계 (b2)는 100 내지 500　nm의 금속 질화물 또는 이산화물, 바람직하게는 질화티탄 또는 이산화티탄의 층을, 펄스화된 레이저 증착(PLD)에 의해 기판의 표면 위에 생산함을 포함한다.
PLD 동안에 재료를 가열하는 것이 바람직하다. 당해 온도는 580℃ 초과, 예를 들면 600℃에서 유지시킬 수 있다.
PLD가 화학적 증착에 바람직한데, 그 이유는, 금속 또는 금속 합금 표면이 화학적 증착에 의한 것 보다 훨씬 더 균일하고, 보다 낮은 표면 조도를 가져서, 결과적으로 인산칼슘의 증착 및 성장[단계 (iv) 및 (v)]가 유리하기 때문이다. 화학적 증착에 의해 관측된 회전타원체들은 PLD에 의해 결손되거나 실질적으로 결손되어 있다. 그러나, PLD 처리 비용은 보다 더 높다.
더욱이, 하나의 대안에 따르면, PLD는 유리한 기계적 특징들을 갖는 이산화티탄 또는 질화티탄의 중간 층을 증착시키는 것을 가능하도록 한다. 특히, 질화티탄은 질화티탄의 층에 대한 이의 부착을 개선시킴으로서 인산칼슘의 층의 기계적 특성들을 개선시키는 것이 가능하도록 한다. 더욱이, 질화티탄의 층은 매우 높은, 강력한 피로 강도(fatigue strength), 경도, 영 모듈러스(Young's modulus), 및 강성(rigidity)을 가지며, 인간 골에 대해 특이적인 것들과 근접하는 낮은 기계적 마모 계수(mechanical wearing coefficient)를 갖는다. 이산화티탄의 층은, 생물활성 특성들이 우수하며 세균 감염을 방지하는 것이 가능하도록 한다.
코쿠보(Kokubo) 등은 문헌[참조: Formation of biologically active bone -like apatite on metals and polymers by a biomimetic process , Thermochimica Acta, 280/281 (1996) 479-490]에서 금속 또는 중합체들 위에 아파타이트를 성장시키기 위한 생물모사 방법(biomimetic method)을 기술하고 있다. 수득된 증착물은 골의 세포들에 의해 용이하게 대사된다. 당해 증착물은, 골의 천연의 표면과는 상이한, 직경이 수 마이크론들, 및 전형적으로 5 내지 10 마이크론들인 구형 표면을 생성한다. 그러나, 본 발명은, 구조가 골의 천연 구조와 근접한 재료를 제공하는 것을 목표로 한다.
본 발명에 의해, 자기촉매적 욕에 의해 금속 또는 합금의 중간 층 위에 인산칼슘을 선행 기술의 증착을 수행함으로써, 인산칼슘 층의 구조를 개선시켜 골의 천연 구조를 모사함으로써, 골내로 통합시키기 위해 금속 이식물들의 구조를 개선시키는 것이 가능함이 밝혀졌다.
인산칼슘 증착 - 단계들 ( iv )
유리하게는, 단계 (iv)는 재료를, 중간 층 속에 자기촉매적 증착을 위한 칼슘 및 인산염 이온들을 포함하는 용액 속에, 바람직하게는 침지에 의해, 표면 위에 세포 나노미터 구조를 포함하는 인산칼슘 층과 접촉하도록 위치시킴으로써 수행하거나; 중간 층 위에 인산칼슘 졸형 겔(sol gel)을 증착시켜 표면 위에 세포 나노미터 구조를 포함하는 인산칼슘 층을 수득함으로써 수행한다.
(a) 자기촉매적 욕에 의한 증착 - 단계들 ( iv )
하나의 특수한 양태에 따라서, 자기촉매적 욕은 산화 욕, 산 욕 또는 알칼리 욕을 포함한다.
유리하게는, 단계 (iv)는 50℃ 내지 100℃를 포함하는 온도, 및 바람직하게는 60℃ 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
단계 (iv)는 바람직하게는 (a) 50℃ 내지 70℃를 포함하는 온도, 및 바람직하게는 대략 60℃의 온도에서, 알칼리 욕 속에서, 바람직하게는 8 내지 10을 포함하는 pH, 및 바람직하게는 약 9.2의 pH에서; 또는 (b) 60℃ 내지 80℃, 및 바람직하게는 대략 70℃에서, 산화 욕 속에서, 바람직하게는 약 7의 pH에서; 또는 (c) 70℃ 내지 90℃, 및 바람직하게는 약 80℃의 온도에서, 산 욕 속에서, 바람직하게는 4 내지 6을 포함하는 pH, 및 바람직하게는 약 5.3의 pH에서 수행된다.
자기촉매적 욕에 의한 인산칼슘의 증착은 인산칼슘 층의 성장을 개선시키고, 특히 골의 구조와 매우 유사한 구조를 갖는 층을 생산하는 것을 가능하도록 한다. 이는 예를 들면, 도 7, 8 및 9에서 찾을 수 있다.
사용된 자기촉매적 욕에 따라 구조가 상이한 층의 성장이 관찰된다. 알칼리 및 산화 욕들은 이에 대해 직경(주사 전자 현미경에 의해 수득된 영상들에 대해 측정된 평균 직경)이 골의 다공성 구조와 유사한, 바람직하게는 100 내지 200nm를 포함하는 공극들을 갖는 유사한 구조들을 생성한다. 산화용 자기촉매적 욕은 바람직하게는 칼슘, 피로포스페이트, 및 산화제를 함유한다. 알칼리 자기촉매적 욕은 바람직하게는 피로포스페이트, 하이포포스파이트 및 칼슘을 함유한다.
산 자기촉매욕은 일반적으로 수 마이크론들 부근에서 구형 응집물들을 생성한다. 산 자기촉매적 욕은 바람직하게는 칼슘, 하이포포스파이트 및 유기 산을 함유한다. 유기 산은, 바람직하게는 하나 이상의 작용기들 또는 치환체들을 함유하거나 이들에 의해 치환된, 탄소수가 1 내지 10인 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 갖는 모노, 디 또는 트리-산들 중에서 바람직하게 선택된다.
자기촉매적 욕들은 촉매로서 팔라듐 또는 팔라듐 화합물, 또는 촉매로서 은 또는 은 화합물, 및 예를 들면, 염화팔라듐 또는 염화은을 포함한다.
본 발명의 하나의 대안에 따라서, 산화 욕은 염화칼슘, 피로인산나트륨, 과산화수소, 및 염화팔라듐 또는 염화은을 포함한다. 하나의 대안에 따라서, 산 욕은 염화칼슘, 불화나트륨, 석신산, 차아인산나트륨, 및 염화팔라듐 또는 염화은을 포함한다.
하나의 대안에 따라서, 알칼리 욕은 염화나트륨, 피로인산나트륨, 차아인산나트륨, 및 염화팔라듐 또는 염화은을 포함한다.
바람직하게는, 염화칼슘 농도는 1 내지 50g/L이다. 바람직하게는, 피로인산나트륨 농도는 1 내지 100g/L이다. 바람직하게는, 과산화수소 농도는 0 내지 50 g/L이다. 바람직하게는, 차아인산나트륨 농도는 10 내지 50g/L이다. 바람직하게는, 유기산 농도는 1 내지 20g/L이다.
(b) 졸형 겔 제조에 의한 증착 - 단계 ( iv )
하나의 대안에 따라서, 인산칼슘의 층은 졸형 겔 공정 또는 방법을 사용하여 수득된 겔을 증착시켜 제조할 수 있다.
인산칼슘 용액으로부터 인삼칼슘 겔을 제조하기 위한 졸형 겔 방법들은 선행 기술에 공지되어 있다.
유동한 방법들은 특히 겔을 단계 (iii) 후에 수득된 기판 위에서 스핀 코팅(spin coating)에 의한, 또는 침지 코팅(dip coating)에 의한 겔의 증착을 포함한다.
본 발명의 당해 대안(졸형 겔)에 따른 증착은 일반적으로 500nm 내지 50㎛인 인산칼슘의 층을 수득하는 것을 가능하도록 한다. 보다 구체적으로, 스핀 코팅에 의해 겔을 증착시키는 것은, 일반적으로 0.5 내지 10㎛를 포함하는 인산칼슘 두께를 수득하는 것이 가능하도록 하며; 침지 코팅에 의한 겔의 증착은, 일반적으로 0.5 내지 20㎛를 포함하는 인산칼슘 두께를 수득하는 것이 가능하도록 한다. 스핀 코팅에 의해 형성된 층의 두께를 조절하는 것이 보다 용이한 반면, 침치 코팅에 의해 수득된 층은 보다 더 두껍다.
인산칼슘 층의 성장 - 단계들 (v)
유리하게는, 당해 방법은 재료를 모의 체액(SBF)과 접촉시켜서 인산칼슘 층을 성장시키기 위한 단계 (v)를 포함한다. 하나의 대안에 따라서, 모의 체액은 인간 혈액 혈장(인간 혈액 혈장의 이온 농도들과 대략적으로 동등한 이온 농도를 지님)을 재생산(시험관내에서)하여 기판 위의 인산칼슘의 층의 생물활성을 측정할 수 있다.
모의 체액은 유리하게는 다음 이온들을 포함한다: 나트륨, 탄산염, 인산염, 마그네슘, 염화물, 칼슘 및 황산염.
접촉 시 배치는 바람직하게는 적어도 1일, 및 바람직하게는 4 내지 15일 동안 수행한다.
인산칼슘 층은, 바람직하게는 두께가 100nm 내지 100㎛이고, 여전히 보다 바람직하게는 10 내지 100㎛이다.
유리하게는, 인산칼슘 층의 다공도는 50 내지 100nm이며, 단계 (iv)의 다공도와 비교하여 감소되어 있다.
인산염 및 탄산염 형성이 관찰된다(적외선 분광법으로 관찰). SBF 용액의 칼슘 및 인산염 농도는 처음 2일 동안 증가한다. 7 내지 14일 후, SBF 용액의 칼슘 및 인 농도는 감소하며, 이는 이들 양이온들이 기판내로 흡수됨을 나타낸다.
자기촉매적 욕[단계 (iv)]에 의한 처리 후, SBF의 존재하에서[단계 (v)], 수백 나노미터들 내지 수천 마이크론들에 이를 수 있는 인산칼슘 층의 성장이 관찰된다. 이들 증착물들을 위한 형성 공정은 골의 천연적인 형성을 초래하는 것과 매우 유사하다. 따라서, 이는 본 발명의 매우 유의적인 장점이다. 유의적인 두께가 특히 복합 샘플 기하학들(이식물들, 보철물들 또는 기타들)에 대해 채택된 저렴한 방법을 사용하여 수득된다. 이러한 성장은 골 성장의 생체모방(biomimetism)에 의해 수행된다. 인산칼슘 층의 형태학은 활성제들에 의한 세포 성장 및 함침에 대해 채택된다. 골아세포들이 표면에 보다 잘 부착하여 성장하도록 하기 위해, 인산칼슘의 층은 세포 부착 및/또는 세포 성장을 개선시키는 화학적 성분들을 함유할 수 있다. 따라서, 하나의 대안에 따라서, 인산칼슘의 층은 골아세포들의 부착 및/또는 성장을 개선시키는 하나 이상의 화합물들을 포함한다.
본 발명에 따라 수득된 인산칼슘의 층은 이러한 화합물들에 의해 함침되도록 한다. 이들 화합물들은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다. 이들은 특히 스타필로코쿠스 에피데르미드(Staphylococcus epidermis) 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)에 대한 하나 이상의 항세균제들(예를 들면, 은 이온들 Ag+(참조: W. Chen et al. In vitro antibacterial and biological properties of magnetron co-sputtered silver-containing hydroxyapatite coating, Biomaterials, 27, 32, 2006, pp 5512-5517), 푸라논(참조: J.K. Baveja et al. Furanones as potential antibacterial coatings on biomaterials, Biomaterials, 25, 20, September 2004, pp 5003-5012) 및/또는 하나 이상의 성장 호르몬들[형질전환 성장 인자(TGF-β1), 부갑상선 호르몬(PTH) 및 프로스타글란딘 E2(PGE2)(참조: K. Anselme Osteoblast adhesion on biomaterials, Biomaterials, 21, 7, 2000, pp 667-681)과 같은 활성제들이다. 본 발명은 또한 활성제들을 의약들(항생제들 등)과 같은 인산칼슘 층내로 혼입시켜 예를 들면 감염들과 싸우도록 할 수 있다. 이들 의약들은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있다.
또한, 본 발명은 인산칼슘 층의 스트리핑 문제를 피하는 것이 가능한 반면, 인산칼슘 층의 두께는 만족스럽다. 본 발명에 따른 재료는 플라즈마 토치(plasma torch)에 의해 형성된 하이드록시아파타이트의 두꺼운 층보다 더 낮은 결정화도를 지니며, 이는 골아세포 부착, 증식 및 주변 매질과의 교환들에 대해 보다 유리하도록 한다. 당해 층은, (1) 증착물들이 저온에서 수행되었고, (2) 열 처리들에 의한 어떠한 재결정화도 일어나지 않았으므로 부분적으로 무정형이다.
본 발명에 따른 인산칼슘의 층은 예를 들면, 특히 하이드록시아파타이트와 연합된 탄산칼슘(CaCO3), 인산일칼슘 Ca(H2PO4)2, 또는 인산이칼슘(CaHPO4)을 포함한다.
본 발명은 또한 이들의 어떠한 조합들을 포함하는, 대안들 및 구현예들 중 어느 하나에 따른, 본 발명의 방법을 사용하여 수득될 수 있는 다층 재료에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 기재내용에서 정의한 바와 같은 재료를 포함하는 골 구조를 위한 이식물 또는 보형물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 골 이식물, 또는 치과 이식물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 설명에 정의된 바와 같은 다층 재료를 사용하여 골 또는 치과 구조물용 이식물 또는 보철물을 제조하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 설명에서 정의한 바와 같은 다층 재료를 포함하거나 이러한 재료로 제조되고, 특히 인간의 외과적 치료에서 사용될 골 구조물용 이식 조성물에 관한 것이다.
유리하게는, 상기 조성물을 사용하여, 예를 들면, 엉덩이, 무릎, 어깨, 팔꿈치, 발목, 손목, 손가락들 및/또는 발가락에서 골 수술을 위한, 또는 치과 수술을 위한 관절뼈 말단을 교체한다.
도면들에서:
- 도 1은 본 발명의 방법의 2개의 대안들을 도해적으로 나타내고;
- 도 2는 본 발명의 재료의 층들을 도해적으로 나타내며;
- 도 3은 기판의 화학적 에칭 후 FESEM[필드 방사 주사 전자 현미경법(Field Emission Scanning Electron Microscopy)]에 의한 사진들을 나타내고;
- 도 4는 본 발명의 하나의 대안에 따른 알칼리 처리 및 열 처리용 장치의 도해적 모습을 나타내며;
- 도 5는 본 발명의 하나의 대안에 따른 알칼리 화학물질 및 열 처리 후 FESEM에 의한 중간 층의 사진들을 나타내고;
- 도 6은 본 발명의 하나의 대안에 따른 자기촉매적 욕에 의한 증착용 장치의 도해적 모습을 나타내며;
- 도 7은 화학적 처리 후 상이한 자기촉매적 욕들에 의해 수득된 인산칼슘 층들의 FESEM 사진들을 나타내고;
- 도 8은, PLD가 증착된 질화티탄의 층에 증착된 상이한 자기촉매적 욕들에 의해 수득된 인산칼슘 층들의 FESEM 사진들을 나타내며;
- 도 9는, PLD가 증착된 이산화티탄의 층 위에 참착된 상이한 자기촉매적 욕들에 의해 수득된 인산칼슘 층들의 FESEM 사진들을 나타내고;
- 도 10은 스핀 코팅에 의해 수득된 인산칼슘 층의 FESEM 사진(상단) 및 EDS-X 분석[에너지 분산형 분석(energy-dispersive analysis)]에 의해 수득된 그래프(하단)을 나타내고;
- 도 11은 침지 코팅에 의해 수득된 인산칼슘 층의 FESEM 사진(상단) 및 EDS-X 분석으로 수득된 그래프(하단)을 나타내며;
- 도 12 및 도 13은 촉매로서 PdCl2(도 12)를 사용한 자기촉매적 욕들(3시간) 및 촉매로서 AgCl(도 13)을 시용한 자기촉매적 욕들(2시간)로 처리된 Ti6Al4V(시판됨)로부터 제조된 기판들 위에서의 세포 생존능을 나타낸다.
본 발명의 다른 목표들, 특징들 및 장점들은 당해 분야의 숙련가에게, 나열로서 단독으로 제공되며 본 발명의 영역을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는 실시예들을 참조하여 수행된 다음의 설명적 기술을 판독한 후 명백해질 것이다.
실시예들은 본 발명의 구성 요소이며, 실시예들을 포함하는, 이의 전체 기술로부터 당해 분야의 어떠한 선행 상태와 비교하여 신규한 것으로 여겨지는 어떠한 특징도 이의 작용 및 일반론의 측면에서 본 발명의 구성 요소이다.
따라서, 각각의 실시예는 일반적인 영역을 갖는다.
더욱이, 실시예들에서, 퍼센트들 모두는 달리 나타내지 않는 한 중량 기준이고, 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨로 표시되며, 압력은 달리 나타내지 않는 한 대기압이다.
도 1은 본 발명의 2개의 대안들의 블록 선도(block diagram)를 도해적으로 나타낸다.
도 2는 인산칼슘의 층(21), 질화티탄(22) 또는 산화티탄(24)의 중간 층, 및 티탄 또는 티탄 합금 기판의 층(23)을 포함하는 본 발명에 따른 2개의 3층 재료들을 도해적으로 나타낸다.
실시예 1: 화학적 처리에 의한 본 발명에 따른 재료의 제조
당해 실시예들을 위해, 티탄, 특히, Ti6Al4V 합금을 사용하였다. 다른 금속들 또는 합금들은 기판으로 사용될 수 있다.
제조는 4개의 주요 단계들, 즉:
- 변형된 크롤 시약(modified Kroll's reagent)을 사용한 기계적 폴리싱, 화학적 에칭하는 단계(표 1);
- 다음에, 기판을 알칼리 용액(NaOH)으로 전처리하는 단계; 이후에
- 열 처리를 수행하는 단계; 마지막으로
- 전처리된 재료를 산화, 알칼리 또는 산 자기촉매적 욕 속에 2시간 동안 규정된 온도 및 pH 조건들하에 침지시키는 단계(표 2)를 포함한다.
당해 원리는 도 1(a)에 나타낸다.
기계적 폴리싱
치과적 적용을 위해 원통형 바아(bar) 형태인 티탄 함량이 높은 시판되는 티탄 합금(Ti6Al4V)을 작은 블럭들 (Φ 20mm, 높이 2mm)로 절단하였다. 티탄 샘플들을 자동 폴리싱 장치를 사용하여 워터 제트(water jet)하에 마모시켜 폴리싱하였다. 장치의 폴리싱 디스크를 10N 내지 20N의 폴리싱 압력을 사용하여 분당 250 회전들(revolutions)로 행성 회전(planetary rotation)하에 두었다. 따라서, 티탄 합금 슬러그(slug)는 폴리싱 디스크 위에서 250rpm으로 이동하였다. 일련의 폴리싱 단계들을, 그릿(grit)(그릿 1000, 1200, 2500, 4000)을 2분 동안 제련(refining)함으로써 수행한다. 폴리싱을 위한 무정형의 콜로이드성 실리카(제조원: 미국 일리노이주 부흘러 소재의 MasterMet 2)의 현탁액을 티탄 합금 샘플들의 최종의 폴리싱을 위해 사용하였다. 마지막으로, 재료들을 아세톤에 이어, 에탄올 70% 속에서 연속적인 15분 초음파 처리들에 이어, 각각 15분 지속하는 증류수를 사용한 2회 처리들에 의해 별도로 세정하였다. 기판의 산술 평균 조도 Ra(㎛)는 0.16이었고 최대 조도 Rmax(㎛)는 0.73이었다.
화학적 에칭
샘플들 모두를 에칭하여 표면으로부터 천연의 산화물들을 제거하였다. 재료들을 2 내지 5분 동안 크롤 시약[1000mL의 탈이온수 중 2mL의 불화수소산(HF, 40%), 4mL의 질산(HNO3, 66%)의 혼합물]과 접촉시킨 후 증류수로 2회 세정하였다. 당해 단계 후 수득된 표면 상태를 필드 방사 주사 전자 현미경(FESEM)으로 관찰하였고 도 3에 나타낸다: (a)는 처리 후 표면 상태를 나타내고, (b)는 도 3(b)에 나타낸, 바나듐 섬들(vanadium islands; 35)을 지닌 미세한-교차-연결 구조(micro-cross-linked structure) 배경을 나타낸다.
[표 1]
크롤 시약의 조성
Figure pct00001
알칼리 및 열 전처리
티탄 합금 재료들을 10mL의 NaOH의 알칼리 용액 속에서 60℃에서 24시간 동안 Teflon® 바이알(vial) 속에서 전처리한다. 도 4는 당해 처리를 위해 사용된 장치를 도해적으로 나타낸다.
다음에 샘플들을 증류 수로 2회 세척한 후 건조시킨다.
이어서, 샘플들은 10℃/분의 온도 램프(temperature ramp)로 630℃의 온도에서 열처리하고, 630℃에서 1시간 동안 유지한다. 재료들을 다음에 노(furnace) 속에서 주위 온도(약 20℃)로 냉각시킨 후, 제거하여 건조기 속에 이후 분석을 위해 유지시킨다.
도 5는, 크기가 상이하지만, 가시적인 세포 나노미터 구조(a)가 남아있는 샘플들의 표면 상태를 나타낸다. 고도로 나노-교차-연결된 구조는 도 4(b)에서 가시적이다. 도 4(c)는 50°각도에서 시험하여 세포 나노미터 층의 두께를 나타내는 샘플을 나타낸다.
따라서, 코팅은, 골의 구조(공극 직경 <100nm)(도 5b)와 유사한 나노-다공성 구조 위에 증착된 대략적인 직경이 1 내지 2㎛인 구형 응집체들(도 5a)의 불균일 표면으로 이루어진다. 화학적 및 열 처리는, Na+ 및 Ti4 + 이온들을 함유함으로써 티탄산나트륨(Na2Ti5O11)의 층을 형성하는 하는 두께가 대략 1.8㎛인 층이 형성되도록 한다.
당해 처리는 수산화나트륨 용액으로 전처리된 티탄에 있어서의 하이드록시아파타이트 핵형성(nucleation) 및 성장을 허용한다.
자기촉매적 증착들
인산칼슘의 층을 생산하기 위하여, 상이한 욕들을 사용하여 왔다: 1회의 산화, 다른 산, 이후에 다른 알칼리.
각각의 처리는 상이한 기간 동안 수행하였다: 2시간, 8시간, 16시간 및 21시간. 화학적 조성은 표 2에 보고한다.
염화칼슘은 칼슘 및 피로포스페이트를 제공하는 것을 가능하게 하고/하거나 차아인산나트륨은 인을 제공한다. 더욱이, 나트륨, 피로포스페이트 및 차아인산나트륨은 산화 또는 산 매질 속에서 각각 환원제들이다. 산 매질 속에서, 석신산은 반응 가속화제로 작용하는 반면, 불화나트륨은 에칭제이다. 욕들에 사용된 촉매는 염화팔라듐(PdCl2) 또는 염화은(AgCl)이다.
도 6은 자기촉매적 증착에 사용된 장치를 나타낸다.
[표 2]
자기촉매적 증착을 위한 화학 조성
Figure pct00002
샘플들의 표면 형태학은, 탄소 필름이 표면에 증착된 후 FESEM으로 관찰하였다.
전자(주사 전자 현미경)-재료(분석될 표면) 반응은 표면 위에 전하 축적 효과들을 가져온다. 이러한 전하들은 전도성 샘플의 경우에 지면을 향하여 방출된다. 그러나, 절연체(예를 들면, 본 발명에 따른 중간 층)의 경우에, 이들의 축적은 전자 빔(electron beam)을 변형시키고 이의 유효한 에너지를 개질시킨다: 따라서 얇은 금속화 층을 표면(또는 탄소) 위에 증착시키는 것이 필수적이다. 탄소는 선택되어졌다. 따라서, 당해 층은 SEM(FESEM) 관찰 목적들을 위해서만 증착된다.
도 7은 산화(Ox), 산(Ac), 또는 알칼리(Al) 욕 속에서 처리 2시간 후 형성된 증착물 예를 나타낸다. 산화 및 알칼리화 욕들에서 증착물들은 알칼리 화학 및 열 처리에 의해 관찰된 것들과 유사한 구조들을 갖는 표면들을 가지며(도 5), 이는, 회복 또는 수술 후 치유를 개선시키는데 유리한, 구조에 있어서 단백질들 및 항생제들을 유지시키는 잠재능을 나타낸다. 알칼리 욕에 의해 수득된 표면들은 금속 기판(50nm보다 더 작은 직경) 위에 형성된 작은 타원체들의 층 위에 증착된 넓은 구형 응집체들을 가져서, 더 조밀한 구조를 제안하게 된다.
에너지-분산형 분광분석기(EDS-X)로 분석된, 형성된 층들의 화학 조성은 칼슘 및 인의 존재를 나타낸다. 이들은 욕들의 조성에 의해 생성된다. 추가로, 산 자기촉매적 욕의 사용으로 검출된 불소는 골 부위 위에 이식되는 경우 계면에서 골의 형성을 개선시켜야 한다.
도 7은 산화(a), 산(b), 또는 알칼리(c) 욕에서 처리 2시간 후 FESEM으로 관찰된 표면들을 나타낸다.
실시예 2: PLD 에 의한 본 발명에 따른 재료의 제조
PLD 물리적 증착에 이어서, 자기촉매적 증착에 의한 화학적 증착의 원리는 다음과 같이 요약될 수 있는, 4개의 주요 단계들을 포함한다:
- 기계적 폴리싱(실시예 1의 폴리싱 단계에 따름)
- 화학적 에칭 및 이온 세정
- PLD 증착
- 자기촉매적 욕에서 재료들의 침지(실시예 1에 따름).
당해 원리는 도 1(b)에 나타낸다.
화학적 에칭
실험적 화학 처리는 다음으로 이루어진다:
- 수산화나트륨(NaOH) 및 과산화산소(H2O2) 용액 속에서 75℃로 10 내지 30분 동안 침지시킴에 의한 샘플들의 임의의 전처리로 어떠한 코팅 입자들 및 기계 가공 불순물들의 티탄 합금 표면을 세정하고 오염 제거함;
- 옥살산 속에서 85℃로 30분 동안 처리하여 미세다공성 표면을 생산;
- 질산 용액 속에서 임의로 최종 부동태화;
- 이온들을 사용한 최종 세정.
PLD 증착
300nm의 이산화티탄 층(TiO2) 또는 300nm의 질화티탄 층(TiN)을 PLD로 티탄 합금들 위에 증착시켜 재료의 부착 및 항미생물 특성들을 개선시킨다.
당해 목적을 달성하기 위해, Quantel YAG 레이저(λ= 355　nm)로 생성된 펄스들에 의해 증착들을 수행하였다. 레이저 공급원을 방사선 챔버 외부에 두었다. 조사 점(radiation spot)의 크기는 약 2 mm2이었고 입사 크리프(incident creep)는 1.5 J/cm2이었다.
티탄 합금 샘플을 다중 펄스 레이저 방사선의 적용 동안 회전시키고/시키거나 해독시켜서 피어싱(piercing)을 방지하고 새로운 영역을 지속적으로 레이저 노출시킬 수 있는 특수한 홀더(special holder) 위에 올려둔다. 노출 동안, 티탄 합금 기판을 약 600℃의 온도에서 유지시켰다.
외부 매개변수들은 표 3에 요약한다.
[표 3]
TiN 또는 TiO 2 필름들의 증착을 위한 실험적 PLD 조건들
Figure pct00003
MW(극초단파) + 플라즈마: 극초단파(MW)를 사용한 열 처리 및 플라즈마를 상요한 "세정"으로 어떠한 유기 잔사들의 표면도 탈기시킨다.
자기촉매적 욕에 의한 증착
실시예 1의 공정과 동일한 공정을 수행하였다. 인산칼슘 층들을 생산하기 위하여, 샘플들을 표 2에 요약한 상이한 조성들의 자기촉매적 욕들 속에 침지시켰다. 도 8은 질화티탄의 중간 층을 나타내고, 도 9는 FESEM에 의해 관찰된 이산화티탄의 중간 층을 나타낸다.
Al: 알칼리 욕(a)을 사용한 처리에 의해 수득된 표면;
Ac: 산 욕(b)을 사용한 처리에 의해 수득된 표면;
Ox: 산화 욕(c)를 사용한 처리로 수득된 표면.
침지는 2시간 동안 수행하였다.
중간 층의 칼슘 및 인산칼슘의 이질성 구조를 EDS-X/FESEM(주사 전자 현미경과 커플링된 에너지-분산형 분석)으로 알칼리 욕(도 8a, 9a) 및 산 욕(도 8a, 9a)으로 TiO2 및 TiN 위에서 처리한 후 관찰하였다. 산화 욕을 사용한 처리는 인산칼슘의 조밀하고 균일한 층을 수득할 수 있도록 한다(도 8c, 9c).
EDS-X 분석 스펙트럼들이 수득되며, 이들은 산 및 알칼리 욕에 대한 O, Na Ca, P의 존재, 및 산화 욕에 대한 Cl의 존재 및 Na의 부재를 나타낸다.
실시예 3: 졸형 겔에 의해 인산칼슘 층을 전개시킴에 의한 본 발명에 따른 재료의 제조
졸형 겔 방법을 사용한 증착의 원리는 다음과 같이 요약될 수 있는 4개의 주요 단계들을 포함한다:
- 기계적 폴리싱,
- 화학적 에칭,
- 인산칼슘 겔의 제조; 및
- 에칭된 기판 위에서 겔의 증착.
기판은 실시예 1의 단계들 (i), (ii) 및 (iii)에 따라 제조한다.
인산칼슘의 졸형 겔 현탁액을 다음 조건들(참조: C. Wen , W. Xu , W. Hu , and P. Hodgson , " Hydroxyapatite / titania sol - gel coatings on titanium - zirconium alloy for biomedical applications ," Acta Biomaterialia , vol . 3, no . 3, pp . 403-410, May 2007) 하에 제조한다:
다음 성분들을 20℃ 내지 100℃를 포함하는 온도에서 혼합한다:
- 질산칼슘 사수화물(Ca(NO3)2·4H2O)
- 트리에틸 포스파이트(P(C2H5O)3)
- 에탄올
- 증류수
Ca / P 몰 비는 1.67과 동일하다.
농도가 1.8M인 트리에틸 포스파이트 용액을 무수 에탄올 속에서 제조한다. 1 내지 6, 바람직하게는 3 내지 4를 포함하는 물/포스파이트 몰 비에 상응하는 증류수의 양을 가한다. 전체를 24시간 동안 바람직하게는 테플론으로부터 제조된, 비티커 속에서 교반하고 밀폐시킨다.
농도가 2 내지 4M인 무수 에탄올 속의 질화칼슘 사수화물의 용액을 한방울씩 앞서의 용액에 가한다.
혼합물을 3분 내지 1시간 동안 교반하고 주위 온도에서 3일 이하 동안 에이징(ageing)한다.
실시예 3.1 스핀 코팅(spin coating)에 의한 증착:
앞서의 혼합물을 스핀 피복에 의해 분당 3000회 회전들의 속도로 15초 내지 2분 동안, 바람직하게는 15 내지 40초 동안 증착시킨다. 다음에, 기판을 400℃ 내지 700℃에서 5분 내지 1시간 동안, 바람직하게는 500℃ 내지 630℃에서 20분 동안 아르곤/공기 대기 속에서 처리한다. 수득된 인산칼슘의 층의 두께는 약 1㎛이다. 당해 방법을 수회 반복하여 인산칼슘의 보다 두꺼운 층을 수득할 수 있다.
기판들을 다음에 아세톤 속에서, 이어서 에탄올 속에서, 이후 증류수 속에서 초음파로 세정한다. 인산칼슘의 조밀한 층은 도 10에서 FESEM에 의해서 및 또한 EDS-X 조성 분석에 의해서 관찰될 수 있다.
실시예 3.2 침지 코팅에 의한 증착
기판을 앞서의 혼합물 속에 1 내지 20　cm/분(바람직하게는 3 내지 10 cm/분)을 포함하는 속도에서 침지한 후 400℃ 내지 700℃에서 5분 내지 1시간 동안, 바람직하게는 500℃ 내지 630℃에서 20분 동안, 아르곤/공기 대기 중에서 처리한다. 수득된 인산칼슘 층의 두께는 수 마이크로미터들이다. 당해 방법을 수회 반복하여 인산칼슘의 보다 두꺼운 층을 수득할 수 있다.
기판들을 다음에 아세톤 속에서, 이어서 에탄올 속에서, 이후에 증류수 속에서 초음파로 세정한다. 인산칼슘의 조밀한 층은 도 11에서 FESEM에 의해서 및 또한 EDS-X 조성 분석에 의해서 관찰될 수 있다.
실시예 4 - 골아세포 생존능 연구
생존능 연구를 하기 표 4에서와 같이 전개된 샘플들 위에서 골아세포들에 대해 수행하였다:
대조군(100%)은 세포 성장에 사용된 전통적인 플라스틱 및 세포 성장에 이상적인 표면적 위에서 배양된 세포들의 미토콘드리아 데하이드로게나제의 활성에 상응한다.
세포 배양물
인간 골육종 세포들(인간 골육종 세포들; MG63, ATCC: CRL-1427)을 37℃에서, 변형 최소 필수 배지[둘베코 변형 최소 필수 배지(Dulbecco's modification minimal essential medium) 속에서 5% CO2; DMEM, 제조원: 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich] 속에서 태아 소 혈청(10% 태아 소 혈청; 제조원: 스위스 바젤 소재의 Lonza) 및 1% 항생제들(페니실린-스트렙토마이신)의 존재하에 배양하였다. 세포들이 85 내지 90%의 합치율(confluence)에 이르면, 이들을 트립신(제조원: 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich)으로 탈착시키고, 수집하여 세포독성 평가들을 위해 사용하였다. 샘플들과 인산칼슘의 층을 70% 에탄올 속에 12시간 동안 침지시켜 멸균하고 다음에 멸균 챔버 속에서 건조시키고 UV 광 노출로 45분 동안 방사하였다.
세포독성 평가
샘플들을 24-웰 플레이트들(CellStar, 제조원: 이탈리아 밀란 소재의 PBI International)의 웰들 속에 증착시켰다. 세포들을 샘플들의 표면 위에 정의된 수(5000개의 세포들/샘플)로 직접 접종하고 48시간 및 72 시간 동안 배양하였다. 폴리스티렌 위에 접종된 세포들을 대조군으로서 사용하였다.
세포 생존능은 MTT(3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2.5-디페닐-2H-테트라졸리움 브로마이드 검정(MTT, 제조원: 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 Sigma-Aldrich)을 사용한 처리로 평가하였다. 요약하면, 20mL의 MTT 용액(PBS 중 1 mg/ml)을 각각의 샘플 및 각각의 플레이트에 가하고, 4시간 동안 어두운 장소에서 항온처리하였다. 이후에, 상층액을 흡인하고 포르마잔 결정들을 100mL의 디메틸설폭사이드(DMSO, 제조원: Sigma-Aldrich)로 용해하였다. 50mL를 수집하고, 5분 동안 원심분리(12,000 rpm)하여 어떠한 부스러기도 제거하였다. 광학 밀도를 570nm의 파장에서 분광광도계(제조원: 미국 팩카드 벨 소재의 Spectra Count)로 측정하였다. 대조군 샘플들의 광학 밀도는 100%의 세포 생존능의 값에 상응한다.
[표 4]
Figure pct00004
TAV: Ti6-Al-V4의 합금.
도 12 및 13은 촉매로서 PdCl2를 사용하여 3시간 지속하고(도 12) 촉매로서 AgCl을 사용하여 2시간 지속한(도 13) 자기촉매적 욕들에 의해 처리된 TAV(시판) 기판들 위에서의 세포 생존능을 나타낸다.
100%를 초과하는 값들은, 세포들이 플라스틱보다 "이식물" 위에서 우수하게 느껴짐을 의미한다.
매우 양호한 골아세포 성장이 본 발명의 복합체 재료들의 표면 위에서 관측된다. 우수한 성장은 사용된 촉매와는 독립적으로 산 자기촉매적 욕의 사용 동안에 주목된다. AgCl 유형의 촉매는, 우수한 성장 결과들을 수득할 수 있도록 함이 또한 주목될 것이다.

Claims (18)

  1. 금속 또는 금속 합금 기판을 다층 재료로서,
    상기 금속 또는 금속 합금 기판은 금속 또는 금속 합금을 포함하는, 적어도 하나의 세라믹 또는 결정성, 또는 부분 결정성 구조를 포함하는 중간 층으로 코팅되고, 상기 중간 층은 세포 나노미터 구조(cellular nanometric structure)를 갖는 인산칼슘의 층으로 코팅되는 다층 재료.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 금속 또는 금속 합금 기판의 조도(roughness)가 800 nm 미만, 및 바람직하게는 500 nm 미만인 재료.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 중간 층이 티탄산나트륨(Na2Ti5O11), 이산화티탄, 및/또는 질화티탄을 포함하거나, 이들로 제조된 재료.
  4. 청구항 3에 있어서, 상기 중간 층의 두께가 50 나노미터 내지 10 마이크로미터인 재료.
  5. 청구항 3에 있어서, 상기 중간 층의 두께가 100 내지 500nm인 재료.
  6. 금속 또는 금속 합금 기판, 및 금속 또는 금속 합금을 포함하는, 세라믹 또는 결정성, 또는 부분 결정성 구조를 포함하는 중간 층을 포함하는 다층 재료를 제조하는 방법으로서,
    (i) 금속 또는 금속 합금 기판의 기계적 폴리싱 단계;
    (ii) 화학적 에칭으로 기판의 어떠한 천연의 표면 산화물들도 제거하는 단계;
    (iii) 금속 또는 금속 합금을 포함하는, 적어도 하나의 세라믹 또는 결정성, 또는 부분 결정성 구조를 포함하는 중간 층을 기판의 표면 위에 생산하는 단계; 및
    (iv) 단계 (iii)에서 수득된 재료의 중간 층 위에 세포 나노미터 표면 구조를 포함하는 인산칼슘의 층을 증착시키는 단계를 포함하는 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 단계들 (ii) 및 (iii)에서:
    (a1) 화학적 에칭으로 폴리싱된 표면이 염산 및 질산의 수용액과 접촉되도록 함으로써 천연의 표면 산화물들을 제거하는 단계;
    (b1) 재료를, 예를 들면, 침지에 의해, 알칼리 용액과 접촉시켜서, 기재의 표면 위에, 금속 또는 금속 합금, 및 바람직하게는 티탄을 포함하는 세라믹 또는 결정성, 또는 부분 결정성 구조의 중간 층의 증착물을 생성시킨 후, 재료를 바람직하게는 세척하고 건조시키는 단계; 및
    (c1) 재료를 열 처리하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 청구항 6에 있어서, 단계들 (ii) 및 (iii)에서,
    (a2) 화학적 에칭으로 천연의 표면 산화물들을 제거하고, 기판의 다공도를 개선(refining)시키고 기판의 표면을 부동태화하여, 단계 (b2)용의 기판 표면을 제조하는 단계; 및
    (b2) 금속 또는 금속 합금, 및 바람직하게는 티탄을 포함하는, 세라믹 또는 결정성, 또는 부분 결정성 구조의 층을 펄스화된 레이저 증착(pulsed laser deposition: PLD)에 의해 기판의 표면 위에 생성시키는 단계를 포함하는 방법.
  9. 청구항 6 내지 청구항 8 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (iv)가 재료를, 표면 위에 세포 나노미터 구조를 포함하는 인산칼슘 층의 중간 층 위에 자기촉매적 증착을 위한 칼슘 및 인산염 이온들을 포함하는 용액 속에, 바람직하게는 침지에 의해 위치시킴으로써 수행하거나; 중간 층 위에 인산칼슘 졸형 겔을 증착시켜 표면 위에 세포 나노미터 구조를 포함하는 인산칼슘 층을 수득함으로써 수행되는 방법.
  10. 청구항 6 내지 청구항 9 중의 어느 한 항에 있어서, 재료를 모의 체액(SBF)과 접촉하도록 위치시킴으로써 인산칼슘 층을 성장시키기 위한 단계 (v)를 포함하는 방법.
  11. 청구항 6 내지 청구항 10 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 자기촉매적 욕이 산화 욕, 산 욕 또는 알칼리 욕을 포함하는 방법.
  12. 청구항 6 내지 청구항 11 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (iv)가,
    (a) 50℃ 내지 70℃를 포함하는 온도, 및 바람직하게는 대략 60℃에서, 알칼리 욕 속에서, 바람직하게는 8 내지 10을 포함하는 pH, 및 바람직하게는 약 9.2의 pH에서; 또는
    (b) 60℃ 내지 80℃, 및 바람직하게는 대략 70℃의 온도에서, 산화 욕 속에서, 바람직하게는 약 7의 pH에서; 또는
    (c) 70℃ 내지 90℃, 및 바람직하게는 약 80℃의 온도에서, 산욕 속에서, 바람직하게는 4 내지 6을 포함하는 pH, 및 바람직하게는 약 5.3의 pH에서 수행되는 방법.
  13. 청구항 8에 있어서, 상기 단계 (b2)가 기판의 표면 위에 펄스화된 레이저 증착(PLD)에 의해 금속 질화물 또는 금속 이산화물, 바람직하게는 질화티탄 또는 이산화티탄의 100 내지 500nm의 층의 생산을 포함하는 방법.
  14. 청구항 6 내지 청구항 13 중의 어느 한 항에 기재된 방법에 따라 수득될 수 있는 다층 재료.
  15. 청구항 1 내지 청구항 5 및 청구항 14 중의 어느 한 항에서 정의된 재료를 포함하는, 골 또는 치과 구조물용 이식물 또는 보철물.
  16. 골 구조물용 이식물 또는 보철물을 제조하는데 사용되는, 청구항 1 내지 청구항 5 및 청구항 14 중의 어느 한 항에 정의된 다층 재료.
  17. 청구항 1 내지 청구항 5 및 청구항 14 중의 어느 한 항에 정의되고, 특히 인간의 외과 치료 시 사용될 다층 재료를 포함하거나, 당해 재료로 제조되는, 골 구조물용 이식 조성물.
  18. 청구항 17에 있어서, 예를 들면, 엉덩이, 무릎, 어깨, 팔꿈치, 발목, 손목, 손가락들 및/또는 발가락에서 골 수술을 위한, 또는 치과 수술을 위한, 관절뼈 말단을 교체하는데 사용되는 이식 조성물.
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