KR20140095169A - 후박 연조엑스를 함유하는 경구용 고형제제 - Google Patents

후박 연조엑스를 함유하는 경구용 고형제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 후박 연조엑스를 높은 함량으로 함유하더라도 제제화 과정에서 발생되는 나쁜 유동성 및 타정장애 없이 제조되어, 일반적인 제조시설로 제제화하는 때에 산업적으로 유용한 크기로 제조 장애 없이 생산이 가능하고, 경도 및 성상의 변화를 일으키지 않아 보관 안정성이 증진되는 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제를 제공한다.

Description

후박 연조엑스를 함유하는 경구용 고형제제 {Solid oral formulation comprising viscous extract of Magnolia cortex}
본 발명은 후박 연조엑스를 함유하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
후박(Magnolia cortex)에는 일본후박나무(Magnolia obovata Thunberg), 중국후박나무(Magnolia officinale Rehder et Wils) 및 왕후박나무(Machilus thunbergii Sieb. et Zucc)가 있으며, 후박나무는 목련과(Magnoliaceae)에 속하는 다년생 초본으로서, 행기조습(行氣燥濕), 항역평천(降逆平喘)의 효능을 가진다고 알려져 있다. 한방에서는 이를 건조하여 건위, 소화, 사하, 지해 거담제로서 방향성 건위 및 복통, 복부팽만, 급성장염, 해수(咳嗽) 등의 치료에 사용하며, 위령탕, 과항정기산, 소승기탕, 박하후박탕, 평위산, 마자인환 등의 제제 성분으로 사용된다.
지금까지 알려져 있는 후박나무의 성분으로는 β-유데스몰(β-eudesmol), 마그놀올(magnolol), 호노키올(honokiol), 마그노쿠라린(magnocurarine), 탄닌(tannin) 등이 있으며, 상기 성분 중 마그놀올(magnolol) 및 호노키올(honokiol)은 클로로헥시딘과 같은 기존의 항생물질보다 더욱 안전하고 뛰어난 항생 효과를 가진다는 사실이 입증된 바 있다(대한민국 특허공개 제1999-1000001호). 전술한 후박의 약리 작용에 기초하여 다양한 연구가 수행되어 왔는데, 대한민국 특허공개 제1999-1000001호에서는 항균제로, 대한민국 특허공개 제2000-61656호에서는 암치료용 조성물의 성분으로, 대한민국 특허공개 제1990-1377호에서는 결핵 치료제 조성물의 성분으로, 대한민국 등록특허 제0919625호에서는 지방간 질환 치료제의 성분으로 사용되었다. 그 밖에도 후천성 면역 결핍증(대한민국 특허공개 제1993-122호), 발모제(대한민국 특허공개 제2001-30194호)로서의 다양한 용도가 알려져 있다.
후박 추출물 또는 후박 추출 정제물로는 후박을 물 또는 C1 내지 C4 저급 알코올로 추출한 후 감압농축하여 제조된 것, 또는 이를 에틸아세테이트 등으로 분배한 것을 사용하고 있으나, 이들 후박 추출물 또는 후박 추출 정제물은 점도와 점착성이 큰 연조엑스(viscous extract)로서, 칭량 및 제조시 기구에 점착되므로 정확한 양으로 제조되기 어려우며, 점착된 원료의 세척에도 많은 노력이 소요되고, 제제화 과정에서 스티킹(sticking), 캡핑(capping), 라미네이팅(laminating) 등의 타정 장애가 발생하고, 원료 배어 나옴 및 코팅시의 커플링(Coupling) 문제가 발생하며, 특히 후박 연조엑스에서는 후박 추출물 또는 후박 추출 정제물 제조시 사용된 알코올이나 에틸아세테이트 등의 유기용매의 제거하는데 한계가 있다는 문제가 있었다.
본 발명은 높은 함량으로 후박 연조엑스를 함유시키더라도 제제화 과정에서 타정 장애, 원료 배어 나옴, 코팅시의 커플링 등의 문제를 발생시키지 않고, 경도 및 성상의 변화를 일으키지 않아 보관 안정성이 증진된 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 후박 연조엑스 100 중량부에 대하여, 규산칼슘 및 이산화규소 중에서 선택되는 흡착물질 10 내지 100 중량부를 함유하는 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제를 제공한다.
본 발명의 후박 연조엑스의 제조에 사용되는 후박은 일본후박나무(Magnolia obovata Thunberg), 중국후박나무(Magnolia officinale Rehder et Wils), 왕후박나무(Machilus thunbergii Sieb. et Zucc)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하며, 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있다.
본 발명의 후박 연조엑스는 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 후박을 추출한 후, 에틸아세테이트로 추출한 에틸아세테이트 분획물인 것이 바람직하다. 상기 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것이 더욱 바람직하며, 에탄올인 것이 가장 바람직하다. 추출시 건조된 후박을 세절한 후 물, 알코올 또는 이의 혼합물을 후박 무게의 2배 내지 10배를 첨가하여 추출하는 것이 바람직하고, 3배 내지 5배를 첨가하여 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 추출온도는 30℃ 내지 100℃인 것이 바람직하며, 80℃ 내지 100℃인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 추출시간은 1시간 내지 5시간인 것이 바람직하며, 2시간 내지 3시간인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 추출방법은 냉침, 초음파 추출 또는 환류 냉각 추출방법이 모두 이용가능하며, 환류 냉각 추출방법을 이용하는 것이 바람직하다. 추출 회수는 1회 내지 5회인 것이 바람직하며, 4회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제는 잔류용매로 상기 알코올 5000 ppm 이하, 바람직하게는 1000 ppm 이하, 더욱 바람직하게는 600 ppm이하를 함유하고, 또한 잔류용매로 에틸아세테이트 5000 ppm 이하, 바람직하게는 500 ppm 이하, 더욱 바람직하게는 200 ppm 이하를 함유한다. 후박 연조엑스 상태에서는 연조엑스 내에서 알코올이나 에틸아세테이트의 잔류용매를 제거 또는 저감시키기 위해 건조시간을 늘리거나, 건조온도를 높이더라도 상기 상한치 이하로 조절하기 매우 어렵다.
본 발명의 후박 연조엑스는 건조고형분 내에 지표성분으로 마그놀롤 및 호노키올을 합하여 10 내지 35 중량%, 바람직하게는 12 내지 34 중량% 포함한다. 또한 본 발명의 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제에는 단위 제형당 10 내지 2000 mg, 바람직하게는 50 내지 600 mg, 더욱 바람직하게는 50 내지 300 mg의 후박 연조엑스를 함유한다.
또한 본 발명의 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제에는 흡착물질을 연조엑스 100 중량부에 대하여 10 내지 100 중량부, 바람직하게는 20 내지 50 중량부, 더욱 바람직하게는 20 내지 30 중량부 함유한다. 상기 하한치 미만에서는 스티킹(sticking), 캡핑(capping), 라미네이팅(laminating) 등의 타정 장애가 발생하고, 원료 배어 나옴 및 코팅시의 커플링(Coupling) 문제가 발생하며, 알코올이나 에틸아세테이트 등의 잔류용매 함량을 5000 ppm 이하로 낮추기 어렵고, 상기 중량부를 초과하더라도 타정 능력이나 원료 배어 나옴을 방지하는 효과는 더 이상 개선되지 않고 제형 제조시 부형제의 사용에 제한을 받게 된다.
흡착물질로는 규산칼슘, 이산화규소, 카올린, 산화알루미늄, 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 애타풀자이트, 벤토나이트, 규산알루미늄마그네슘, 사포나이트 등의 물질을 사용할 수 있으며, 더 바람직 하게는 규산칼슘, 이산화규소 등의 실리카 흡착물질이고, 가장 바람직하게는 규산칼슘을 사용하는 것이 더 낮은 함량으로도 타정 능력 향상 및 원료 배어 나옴 방지 효과를 달성할 수 있고, 유기용매의 제거 효과도 뛰어나다. 한편, 미결정셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 흡착물질 또는 유당, 덱스트린 등의 당류 등은 규산칼슘 또는 이산화규소와 유사한 수준의 타정 능력 향상 및 원료 배어 나옴 방지 효과를 달성하기 위해서는 규산칼슘 또는 이산화규소에 비하여 현저히 많은 양을 사용해야 되므로, 단위 제형당 후박 연조엑스의 사용량에 제한을 받아 유효량을 제형에 첨가하기 어렵거나 제형의 크기를 키워야 하는 문제가 있다.
본 발명은 경구용 고형제제 형태로서 정제, 과립제 및 경질캡슐제로 제제화 할 수 있으며, 바람직하게는 정제 형태로 제제화 할 수 있다. 본 발명에 따른 후박 연조엑스 함유 경구요 고형제제의 제조에 있어서 통상적으로 추가될 수 있는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 희석제, 붕해제, 활택제, 안정화제, 항산화제, 착향제, 방부제, 방향제, 감미료, 색소, pH 조절제, 및 점도 조절제 등을 포함할 수 있다. 상기 추가되는 물질들은 약효에 악영향을 미치지 아니하는 범위 내에서 약학적으로 통상 사용되는 물질일 수 있고, 제제에 대하여 통상으로 사용되는 통상의 사용량으로 첨가하는 것이 바람직하다. 상기 붕해제는 폴리머 및 후박 연조엑스로 인해 붕해가 늦어지는 것을 빠르게 만드는 역할을 수행하며, 알긴산, 칼슘알지네이트등의 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘염, 키토산, 크로스카멜레오스 소디움, 크로스포비돈, 소디움 도큐세이트, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 호화전분, 소디움 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycolate) 등으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는 크로스카멜레오스 소디움, 소디움 스타치 글리콜레이트로 이루어진 군에서 1종 이상 선택될 수 있다.
또한 본 발명은 높은 함량의 후박 연조엑스와 흡착물질을 혼합하여 분말화시킨 후 제제화시키는 경구용 고형제제의 제조방법을 제공한다. 더욱 상세하게는 후박 연조엑스 100 중량부와 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물 20 내지 50 중량부를 혼합하여 후박 연조엑스에 유동성을 부여하는 단계; 상기 유동성이 부여된 후박 연조엑스에 규산칼슘 및 이산화규소 중에서 선택되는 흡착물질 10 내지 100 중량부를 혼합하면서 분말화시키고 30 내지 90 ℃에서 건조하는 단계; 및 상기 건조된 분말을 제제화하는 단계;를 포함한다.
상기 후박 연조엑스는 후박의 에탄올 추출물, 또는 이를 에틸아세테이트로 분배한 에틸아세테이트 분획물이 바람직하고, 상기 유동성을 부여하기 위해 부여하는 용매는 에탄올 또는 에탄올 수용액을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는 후박 연조엑스에 실리카 흡착물질을 혼합한 후 30 내지 90 ℃, 바람직하게는 50 내지 70 ℃에서 건조함으로써 알코올이나 에틸아세테이트와 같은 잔존용매의 함량을 현저히 낮출 수 있다.
상기 건조된 분말을 제제화하는 단계는 습식과립법, 건식과립법, 압출성형법 또는 직타법 등과 같은 일반적인 제조방법이 사용될 수 있다. 경구용 고형제제의 제조에 이용되는 흡착제의 밀도가 높은 경우에는 건식과립법 대신 직타법을 이용하여 제제화 할 수도 있다. 바람직하게는 건식과립법 또는 압출성형법 같은 제조 방법이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제는 경도 및 성상의 변화를 일으키지 않아 보관안정성이 증진되고, 후박 연조엑스를 높은 함량으로 함유하더라도 제제화 과정에서 발생되는 나쁜 유동성 및 타정장애 없이 제조되어, 일반적인 제조시설로 제제화하는 때에 산업적으로 유용한 크기로 제조 장애 없이 생산이 가능하다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
제조예 1: 후박 연조엑스의 제조
경동시장에서 구입한 건조된 후박 1 kg에 에탄올 8 L를 가하고 80 ℃에서 3 시간 환류냉각 추출하였다. 환류냉각 추출물을 여과지(Advantec no. 2 filter paper)를 이용하여 여과한 다음, 여액을 증발기(EYELA사, N-1000, 일본)를 이용하여 감압농축한 다음 건조하여 후박 에탄올 추출물을 제조하였다.
상기 후박 에탄올 추출물을 물에 분산시키고 에틸아세테이트로 분배하여 에틸아세테이트 가용부분을 감압농축하여 후박의 에틸아세테이트 분획물을 얻고, 이를 후박 연조엑스로 이용하였다.
제조예 2: 규산칼슘을 이용한 후박 연조엑스 함유 과립의 제조
상기 제조예 1의 후박 연조엑스 100 g에 에탄올 30 g을 혼합하여 유동성을 가지게 한 후, 규산칼슘(Tomita Pharma, FLORITE R), 이산화규소, 유당 및 미결정셀룰로오스 중의 어느 하나의 흡착물질을 표 1과 같은 함량으로 각각 혼합한 후 20 메쉬망을 이용하여 조립한 다음 60 ℃에서 15 시간 건조하고, 다시 20 메쉬망을 통과시켜 과립을 제조하였다.
구분 중량비
1:0.1 1:0.2 1:0.5 1:1 1:2
후박연조엑스 함량(g) 91 83 71 50 33
흡착물질 함량(g) 9 17 29 50 67
총량 100 100 100 100 100
상기 규산칼슘(Tomita Pharma, FLORITE R)은 Loose Bulk Density가 0.07 g/mL이고, Tapped Bulk Density가 0.11 g/mL이며, 표면적(Surface Area)이 140 m2/g이며, 입자분포(m)가 D10:22, D30:26, D50:28, D70:33, D90:41이고, 5% 탈이온수 희석액의 pH가 9.2인 것을 사용하였다.
실험예 1: 성상 비교
상기 제조예 2에서 제조된 과립의 성상을 육안으로 관찰하여 액상, 반고상, 고상으로 구분하여 표 2에 나타내었다.
구분 중량비
1:0.1 1:0.2 1:0.5 1:1 1:2
규산칼슘 고상 고상 고상 고상 고상
이산화규소 반고상 고상 고상 고상 고상
유당 액상 액상 액상 반고상 고상
미결정셀룰로오스 액상 액상 액상 반고상 고상
상기 제조예 2에서 제조된 과립을 손으로 눌러 후박 연조엑스가 배어나오는 경우(Fail), 배어나오지 않는 경우를 적합(Good)으로 촉각검사 결과를 표 3에 나타내었다.
구분 중량비
1:0.1 1:0.2 1:0.5 1:1 1:2
규산칼슘 Good Good Good Good Good
이산화규소 Fail Good Good Good Good
유당 Fail Fail Fail Fail Good
미결정셀룰로오스 Fail Fail Fail Fail Good
상기 육안검사와 촉각검사 결과 후박 연조엑스 100 중량부에 대해 10 중량부 만을 혼합한 경우에도 규산칼슘에서는 과립이 고형제제의 제조에 적합하고, 이산화규소의 경우에는 20 중량부 이상에서 적합하였으나, 유당과 미결정셀룰로오스의 경우에는 200 중량부 혼합했을 때 비로서 고형제제의 제조에 이용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
실험예 2: 유동성 비교
상기 제조예 2에서 제조된 과립의 유동성을 안식각 측정기(GTB, ERWEKA GmbH)를 사용하여 안식각을 측정하였고, 그 결과는 각도 (°)로 표 4에 나타내었다.
구분 중량비
1:0.1 1:0.2 1:0.5 1:1 1:2
규산칼슘 43 40 39 38 37
이산화규소 55 44 42 39 38
유당 측정불가 측정불가 측정불가 60 47
미결정셀룰로오스 측정불가 측정불가 측정불가 60 48
유동성 측정결과, 후박 연조엑스 100 중량부에 대해 10 중량부 만을 혼합한 경우에도 규산칼슘에서는 과립이 고형제제의 제조에 적합하고, 이산화규소의 경우에는 20 중량부 이상에서 적합하였으나, 유당과 미결정셀룰로오스의 경우에는 200 중량부 혼합했을 때 비로서 고형제제의 제조에 이용될 수 있음을 확인할 수 있었고, 200 중량부 미만에서는 공정상 장애가 발생할 정도로 유동성이 좋지 못함을 확인하였다.
실험예 3: 타정성 비교
상기 제조예 2에서 제조된 과립, 부형제로 유당 및 소량(1 mg/g)의 스테아르산마그네슘을 혼합하여, 후박 연조엑스의 함량이 150 mg이 되도록 500 mg 정제를 제조하였다. 정제를 제조하면서 스티킹, 캡핑, 라미네이팅 등의 타정 장애 발생여부를 확인하여 표 5에 나타내었다.
구분 중량비
1:0.1 1:0.2 1:0.5 1:1 1:2
규산칼슘 없음 없음 없음 없음 없음
이산화규소 없음 없음 없음 없음 없음
유당 타정불가 타정불가 스티킹 스티킹 스티킹
미결정셀룰로오스 타정불가 타정불가 타정불가 스티킹 스티킹
상기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 규산칼슘을 혼합한 경우에는 후박 연조엑스 100 중량부에 대해 10 중량부만을 혼합한 경우에도 타정 장애가 없었으며, 이산화규소의 경우에는 20 중량부 이상에서 타정 장애가 없었으나, 유당 또는 미결정셀룰로오스의 경우에는 100 중량부를 혼합한 경우에도 타정장애가 나타남을 확인할 수 있었다.
실험예 4: 잔존용매 함량 비교
제조예 1의 후박 연조엑스를 60 ℃에서 건조하면서 더 이상 잔존용매 함량이 감소하지 않는 건조 한계치의 시료, 제조예 2의 규산칼슘 또는 이산화규소를 표 1의 함량으로 첨가한 시료의 잔존용매 함량을 측정하여 표 6에 나타내었다. 잔류용매량은 후박 연조엑스 1 g 중의 잔류용매의 양을 ppm으로 나타내었다.
먼저 에탄올 에탄올 500mg 해당량 및 아세트산에틸 500mg 해당량를 정밀하게 달아 N,N-다이메틸폼아마이드에 녹여 100mL하고, 이 액 5mL를 취해 100mL 용량플라스크에 넣고 N,N-다이메틸폼아마이드로 표선하고, 이 액 5mL을 정확히 취해 헤드스페이스용 바이알에 넣고 Septum과 금속캡으로 밀봉하여 표준액을 제조하였다. 또한 시료 약 500 mg을 달아 헤드스페이스용 바이알에 넣고 N,N-다이메틸폼아마이드 5mL을 정확히 취해 바이알에 넣고 Septum과 금속캡으로 밀봉한 후 Sonicate 하여 검액을 제조하고, 상기 검액과 표준액을 가지고 가스크로마토그래피법으로 에탄올 및 에틸아세테이트 함량을 분석하였다.
구분 혼합비율
(후박연조엑스:흡착물질)		 에틸아세테이트
(ppm)		 에탄올
(ppm)
후박연조엑스 1:0 512 10756
후박연조엑스: 규산칼슘 1:0.1 15 994
1:0.2 불검출 583
1:0.5 불검출 489
1:1 불검출 512
1:2 불검출 468
후박연조엑스 : 이산화규소 1:0.1 20 1204
1:0.2 15 896
1:0.5 16 439
1:1 불검출 457
1:2 불검출 508
후박 연조엑스의 경우 60 ℃에서 36 시간까지 건조를 진행하여도 더 이상 잔류용매의 함량은 감소되지 않았으며, 특히 에탄올 함량은 1 중량% 이상 남아있음을 알 수 있었다. 그러나 제조예 2에서와 같이 규산칼슘이나 이산화규소를 후박 연조엑스에 혼합한 후 60 ℃에서 15 시간만 건조한 경우에도 에틸아세테이트나 에탄올 함량이 1/10 내지 1/30 이하로 현저히 감소하였고, 특히 규산칼슘이나 이산화 규소를 후박 연조엑스 100 중량부에 대해 20 중량부 이상 첨가하였을 때 더욱 더 잔류용매량이 감소함을 알 수 있었다.

Claims (8)

  1. 후박 연조엑스 100 중량부에 대하여, 흡착물질 10 내지 100 중량부를 함유하는 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 흡착물질은 규산칼슘, 이산화규소, 카올린, 산화알루미늄, 수산화알루미늄, 인산알루미늄, 애타풀자이트, 벤토나이트, 규산알루미늄마그네슘 및 사포나이트 중에서 선택되는 어느 하나 또는 2 이상의 혼합물 인 것을 특징으로 하는 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 흡착물질은 규산칼슘 및 이산화규소 중에서 선택되는 실리카 흡착물질인 것을 특징으로 하는 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 후박 연조엑스는 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 후박을 추출한 후, 에틸아세테이트로 추출한 에틸아세테이트 분획물인 것을 특징으로 하는 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제.
  5. 제 4 항에 있어서, 잔류용매로 상기 알코올 5000 ppm 이하 및 에틸아세테이트 5000 ppm 이하를 함유하는 것을 특징으로 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 후박 연조엑스를 단위 제형당 10 내지 2000 mg 함유하는 것을 특징으로 하는 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 흡착물질로 규산칼슘 10 내지 100 중량부를 함유하는 것을 특징으로 하는 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제.
  8. 후박 연조엑스 100 중량부와 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물 20 내지 50 중량부를 혼합하여 후박 연조엑스에 유동성을 부여하는 단계;
    상기 유동성이 부여된 후박 연조엑스에 규산칼슘 및 이산화규소 중에서 선택되는 흡착물질 10 내지 100 중량부를 혼합하면서 분말화시키고 30 내지 90 ℃에서 건조하는 단계; 및
    상기 건조된 분말을 제제화하는 단계;를 포함하는 후박 연조엑스 함유 경구용 고형제제의 제조방법.
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