KR20140082451A - ＰＰＡＲδ 활성물질의 항생제, 화상 및 창상 치료제, 당뇨성 족부궤양 치료제로서의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 피피에이알 델타(PPARδ) 활성물질(agonist)의 새로운 용도에 관한 것으로, 구체적으로는 PPARδ 활성물질의 감염치료(antibacterial activities), 당뇨성 족부궤양 치료 및 예방 효능과 창상 및 화상 치료 효능에 대한 것이다. 본 발명에 따르면, 피피에이알 델타(PPARδ) 활성물질(agonist)은 메치실린 및 벤코마이신 저항성 세균에 대한 항균활성이 우수하여 다제약물 내성 세균성 감염의 예방 또는 치료제로 이용 가능하며, 인체 표피세포(epidermal keratinocytes)의 세포 이동 및 증식을 통한 상처치료 효능 및 당뇨궤양 질환동물 모델에서의 궤양 치료 효능이 뛰어나 창상 및 화상치료와 당뇨합병증으로 인한 족부 궤양 치료에 우수한 효능이 있다.
Description
본 발명은 피피에이알 델타(PPARδ) 활성물질(agonist)의 세균성 감염(bacterial infections), 당뇨성 족부 궤양(diabetic ulcers), 창상, 화상(burns) 및 상처(wounds) 치료 효능에 관한 PPARδ 활성물질의 새로운 용도에 관한 것이다.
항생제는 세균성 감염과 질병 치료에 중요한 역할을 해오고 있음에도 불구하고 항생제의 남용 및 같은 항생제의 반복적인 사용으로 인해서 항생제에 내성을 가지는 박테리아가 출현하였다. 따라서 새로이 출현한 항생제 내성균 감염을 치료하기 위해서는 기존 항생제와 전혀 다른 화학구조를 가진 새로운 항생물질의 개발이 절실한 실정이다.
항생제가 작용하는 메카니즘에는 세포벽 생성, 단백질 합성, 박테리아 DNA 및 RNA 합성, 마이콜릭산 (mycolic acid) 및 엽산 (folic acid) 생산을 방해하는 기작으로 크게 나눌 수 있다. 기존의 항생제들은 작용하는 메카니즘에 따라 화학구조적인 특징을 가진다. 대표적인 화학구조로는 페니실린 (베타락탐)계, 세팔로스포린계, 아미노글리코사이드계, 매크롤라이드계, 술폰아마이드계, 퀴놀론계, 테트라사이클린계, 폴리펩타이드 등으로 나눌 수 있다[Nature Reviews 2010, 8, 423]. 본 발명자들은 기존 항생제의 작용 메커니즘 및 화학구조적인 클래스와는 전혀 다르지만, 강력한 항균활성을 나타내는 PPARδ 활성 화합물을 개발하여 본 발명을 완성하였다. PPARδ 활성 화합물들의 항균활성에 대한 보고는 본 발명이 최초이다. 또한, 이 화합물들은 기존 항생제 클래스를 벗어나는 새로운 항생 작용 메카니즘 및 화학구조의 신규성을 가지므로 차세대 항생제로 개발될 가능성이 아주 높다.
당뇨병은 유병기간이 길어질수록 만성 합병증에 의한 실명, 말기 신부전증, 신경질환, 및 감염질환 등이 급증하게 된다. 특히 당뇨 합병증으로서 많이 발병하는 족부 궤양은 당뇨와 더불어 복합적인 심혈관 질환과 감각신경, 운동신경 및 자율신경 등의 문제에 의해서 유발된다. 혈액순환에 문제가 있을 때는 혈관벽이 좁아져 혈류가 감소하여 궤양이 발행한다. 신경계의 문제는 발의 감각저하에 따른 보호감각의 소실에 동반된 외상에 의해 상처가 유발된다. 적절한 시기에 질환을 알아내지 못하면 부위를 절단하게 되어 개인의 삶의 질 저하뿐만 아니라 막대한 사회경제적인 손실을 초래하고 있다. 본 발명에서는 피피에이알델타(PPARδ) 리간드(agonists)가 또한 우수한 당뇨성 족부궤양 치료 효능을 가짐을 최초로 밝혔다. 따라서 본 발명에서는 이들 화합물이 기존에 보고된 대사성질환 치료 효능 외에도 우수한 항균 효능(antibacterial activities)과 상처(창상 및 화상) 및 당뇨성 족부궤양에 탁월한 치료 효능이 있음을 확인하였다.
Nature Reviews 2010, 8, 423
본 발명은 PPARδ 활성물질(agonists)의 세균성 감염 치료 및 예방에 대한 우수한 효능에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 PPARδ 활성물질(agonists)의 상처(창상 및 화상)의 치료 효능에 관한 것이다. 또한 본 발명은 PPARδ 활성물질(agonists)의 당뇨성 족부궤양 치료의 우수한 효능에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 PPARδ 활성물질(agonists)을 포함하는 세균성 감염질환(bacterial infections) 또는 족부궤양 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는데 목적이 있다.
또한, 본 발명은 PPARδ 활성물질(agonists)을 포함하는 창상 또는 화상 치료용 약제학적 조성물을 제공하는데 다른 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 유효성분으로서 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 δ(peroxisome proliferator activated receptor δ, PPARδ) 활성제(agonist)가 세균 감염 치료 및 예방에 우수할 뿐만 아니라 인간 표피세포(epidermal keratinocytes)의 이동과 증식에 효과적이고, 당뇨궤양 질환동물모델에서 궤양 치료에 우수한 효능을 가짐으로써 당뇨성 궤양과 상처(화상 및 창상) 치료에 우수한 효능을 가짐을 밝힌 것이다.
본 발명자들은 in vitro 및 in vivo 수준에서 PPARδ 활성물질(agonists)을 투여하여 항균 활성, 족부궤양 및 상처 치료 효능을 검증하였다. 하지만 본 발명은 본 발명에 사용된 활성물질[CMDD6111~6135 및 CMDD6201~6240]에 한정된 것이 아니며, 사용된 물질뿐만 아니라 PPARδ 활성을 갖는 모든 물질을 유효성분으로 하는 것을 모두 포함한다.
즉, 본 발명은 유효성분으로서 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 델타 (peroxisome proliferator activated receptor δ, PPARδ) 활성제(agonist)를 포함하는, 세균성 감염질환(bacterial infections) 또는 족부궤양 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 유효성분으로서 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 델타 (peroxisome proliferator activated receptor δ, PPARδ) 활성제(agonist)를 포함하는, 창상 또는 화상 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 말하는 PPARδ 활성물질(agonists)을 예시하면 아래와 같다, 하지만, 본 발명은 이하 예시된 물질에만 국한되지 않으며, 모든 PPARδ 활성물질에 적용된다[기존 PPARδ 활성물질 예시: Wo 2010/073235, Wo 2011/084459, Wo 2011/84453, Wo 2011/020001, WO 2010/039789, WO 2010/028761, WO 2010/023572, WO 2010/009215, WO 2010/009212, WO 2010/009210, WO 2010/008299, WO 2009/155709, WO 2009/140342, WO 2009/136290, WO 2009/114173, WO 2009/098000, WO 2009/097999, WO 2009/097998, WO 2009/097997, WO 2009/097995, WO 2009/091550, WO 2009/078981, WO 2009/039944, WO 2009/039943, WO 2009/039942, WO 2009/027785, WO 2009/024287, WO 2009/016216, WO 2009/006483, WO 2008/144925, WO 2008/135141, WO 2008/122014, WO 2008/115574, WO 2008/104557, WO 2008/089892, WO 2008/085316, WO 2008/079293, WO 2008/070150, WO 2008/060476, WO 2008/058631, WO 2008/058630, WO 2008/058629, WO 2008/058628, WO 2008/052658, WO 2008/017381, WO 2008/000484, WO 2007/131622, WO 2007/131621, WO 2007/131620, WO 2007/131619, WO 2007/130075, WO 2007/121432, WO 2007/110216, WO 2007/110215, WO 2007/107869, WO 2007/105050, WO 2007/105049, WO 2007/089857, WO 2007/089667, WO 2007/087448, WO 2007/087204, WO 2007/059871, WO 2007/056496, WO 2007/056210, WO 2007/047432, WO 2007/033231, WO 2007/016538, WO 2006/137796, WO 2006/137795, WO 2006/124490, WO 2006/123185, WO 2006/123184, WO 2006/123183, WO 2006/123182, WO 2006/113919, WO 2006/111321, WO 2006/111261, WO 2006/104826, WO 2006/102067, WO 2006/098912, WO 2006/097220, WO 2006/092507, WO 2006/091506, WO 2006/087630, WO 2006/084176, WO 2006/083645, WO 2006/078605, WO 2006/078575, WO 2006/076681, WO 2006/056854, WO 2006/055187, WO/2006/041197, WO 2006/040002, WO 2006/034128, WO 2006/033004, WO 2006/033062, WO 2006/032987, WO 2006/032384, WO 2006/032023, WO 2006/031969, WO 2006/018174, WO 2006/017055, WO 2005/115983, WO 2005/113506, WO 2005/105754, WO 2005/105736, WO 2005/105726, WO 2005/103022, WO 2005/097784, WO 2005/092317, WO 2005/092316, WO 2005/091857, WO 2005/077925, WO 2005/066136, WO 2005/065683, WO 2005/063762, WO 2005/063761, WO 2005/060958, WO 2005/041959, WO 2005/037763, WO 2005/037199, WO 2005/030694, WO 2005/007628, WO 2005/007111, WO 2004/101752, WO 2004/096137, WO 2004/093799, WO 2004/092117, WO 2004/073606, WO 2004/067482, WO 2004/066929, WO 2004/063184, WO 2004/063166, WO 2004/063165, WO 2004/063155, WO 2004/033438, WO 2004/033416, WO 2004/018421, WO 2004/007430, WO 2003/094845, WO 2003/074495, WO 2003/072100, WO 2003/048108, WO 2002/102813, WO 2002/092590, WO 2001/070754, WO 2001/070753, WO 1998/049555, WO 1998/27974, WO 1997/28149, WO 1997/28115, WO 1997/27857, WO 1997/27847, WO 1997/28137, WO 1996/001317 등].
상기 PPARδ 활성물질 중 일부는 하기 화학식 I으로 표시된다.
[화학식 I]
[상기 화학식 I에서 A는 산소(O), 질소(NH), 황(S) 또는 셀레늄(Se)이고; B는 
이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R1은 하기 구조로부터 선택되며,
R'는 수소 또는 C1-C5 알킬기이고;
R2는 수소, C1-C5 알킬기, 
또는 하기 구조로부터 선택되며;
R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
E는 0 내지 9의 정수이고;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Y는 탄소(CH) 또는 질소(N)이며;
R3는 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C8의 알킬이며;
R6은 수소, C1-C8의 알킬, C2-C7의 알케닐, 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 유기산이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8의 알킬 또는 C1-C8의 알콕시이며;
R21은 수소, 할로겐, C1-C7의 알킬, 헤테로고리기, C1-C7의 알콕시, 할로겐이 치환된 C1-C5의 알킬 또는 할로겐이 치환된 페닐이며;
m은 1-3의 정수이며;
n은 1-4의 정수이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
r은 1-3의 정수이고;
s는 1-5의 정수이고;
상기 R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12 및 R21의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.]
상기 PPARδ 활성물질 중 일부는 하기 화학식 II로 표시된다.
[화학식 II]
[상기 화학식 II에서 A는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이고; B는 
이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R1은 하기 구조로부터 선택되며;
R'는 수소 또는 C1-C5 알킬기이고;
R2는 수소, C1-C5 알킬기, 
또는 하기 구조로부터 선택되며;
R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
E는 0 내지 9의 정수이고;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Y는 탄소(CH) 또는 질소(N)이며;
R3는 수소, C1-C5의 알킬 또는 할로겐이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C5의 알킬이며;
R6은 수소, C1-C5의 알킬, C2-C5의 알케닐, 알칼리금속 또는 알칼리토금속이고;
R11은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시이며;
R21은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬, 헤테로고리기, C1-C5의 알콕시, 할로겐이 치환된 C1-C5의 알킬 또는 할로겐이 치환된 페닐이며;
m은 1-3의 정수이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
s는 1-5의 정수이고;
상기 R2, R3, R4, R5, R6, R11 및 R21의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.]
상기 PPARδ 활성물질 중 일부는 하기 화학식 III로 표시된다.
[화학식 III]
[상기 화학식 III 에서 A는 각각 독립적으로 황(S) 또는 셀레늄(Se)이고 B는 
이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R'는 수소 또는 C1-C5 알킬기이고;
R2은 수소, C1-C5 알킬기, 
또는 하기 구조로부터 선택되며;
R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
E는 0 내지 9의 정수이고;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Y는 탄소(CH) 또는 질소(N)이며;
R3는 수소, C1-C5의 알킬 또는 할로겐이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C5의 알킬이며;
R6은 수소, C1-C5의 알킬, C2-C5의 알케닐, 알칼리금속 또는 알칼리토금속이고;
R11은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시이며;
R21은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬, 헤테로고리기, C1-C5의 알콕시, 할로겐이 치환된 C1-C5의 알킬 또는 할로겐이 치환된 페닐이며;
m은 1-3의 정수이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
s는 1-5의 정수이고;
상기 R2, R3, R4, R5, R6, R11 및 R21의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.]
상기 PPARδ 활성물질 중 일부는 하기 화학식 IV로 표시된다.
[화학식 IV]
[상기 화학식 IV에서 A는 각각 독립적으로 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R2은 수소, C1-C5 알킬기, 
또는 하기 구조로부터 선택되며;
R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
E는 0 내지 9의 정수이고;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Y는 탄소(CH) 또는 질소(N)이며;
R11은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시이며;
R21은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬, 헤테로고리기, C1-C5의 알콕시, 할로겐이 치환된 C1-C5의 알킬 또는 할로겐이 치환된 페닐이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
s는 1-5의 정수이고;
상기 R11 및 R21의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.]
상기 PPARδ 활성물질 중 일부는 하기 화학식 V로 표시된다.
[화학식 V]
[상기 화학식 V에서 A는 각각 독립적으로 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R'는 수소 또는 C1-C5 알킬기이고;
R2은 하기 구조로부터 선택되며;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
R11은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
상기 R11의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.]
상기 PPARδ 활성물질 중 일부는 하기 화학식 VI로 표시된다.
[화학식 VI]
[상기 화학식 VI에서 A는 각각 독립적으로 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R'는 수소 또는 C1-C5 알킬기이고;
R2은 하기 구조로부터 선택되며;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
R11은 수소, C1-C3의 알킬 또는 할로겐이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
상기 R11의 알킬은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.]
상기 PPARδ 활성물질은 하기 구조의 화합물들로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 따른 치료학적 효과를 달성하는데 사용되는 PPARδ 활성물질의 양은 물론 특정 화합물, 투여 방법, 치료할 대상, 및 치료할 질환에 따라 달라지나, 통상적인 의약의 투여량에 의존하며, 보다 바람직하게는 상기 PPARδ 활성물질의 유효투입량은 1 내지 100 ㎎/㎏(몸무게)/1일 범위 내에서 투여된다. 그리고, 1일 유효투입량 범위 내에서 하루에 한번 또는 하루에 여러 번 나누어 투입한다. 또한, 제형에 따라 경구투여, 정맥투여 또는 국소 투여용 모두 가능하다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 경구투여 경우 기존의 모든 다양한 형태로 제조가능하며 예를 들어 정제, 분말제, 건조시럽, 씹을 수 있는 정제, 과립제, 츄잉정, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제, 드링크제, 설하정 등의 여러 가지 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 정제는 유효량으로 생체이용성이 있는 임의의 형태 또는 방식, 즉, 경구경로로 환자에게 투여될 수 있으며, 치료 또는 예방하려는 질병 상태의 특성, 질병의 단계, 및 그 밖의 관련 사정에 따라 적합한 투여 형태 또는 방식을 용이하게 선택할 수 있으며, 본 발명에 따른 조성물이 정제인 경우 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 이러한 부형제의 비율 및 성질은 선택된 정제의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여경로 및 표준 약제 실무에 의해 결정될 수 있다. 또한 주사제로 만들어질 수 있다.
본 발명에 따르면, PPARδ 활성물질은 감염성 세균에 대하여 매우 우수한 항균활성을 가지므로, 세균성 감염의 치료 및 예방을 위한 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다. 또한 PPARδ 활성물질은 인간 표피세포(epidermal keratinocytes)의 이동과 증식을 촉진시켜 상처(창상 및 화상)를 치료하는데 효과적임을 확인하여 상처(창상) 및 화상치료를 위한 약제학적 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다. 또한 PPARδ 활성물질은 질환동물 모델에서 당뇨성 궤양 및 당뇨병 치료에 매우 효과적이므로 당뇨합병증으로 인한 족부궤양 치료를 위한 약제학적 조성물의 유효성분으로 이용할 수 있다.
도 1은 PPARδ 활성 화합물에 의한 인간 표피세포(epidermal keratinocytes)의 이동 및 증식을 나타낸 사진(A)과 그래프(B)이며,
도 2는 당뇨 db/db 마우스에서 PPARδ 활성 화합물에 의한 궤양치료 경과를 나타낸 사진이다.
도 2는 당뇨 db/db 마우스에서 PPARδ 활성 화합물에 의한 궤양치료 경과를 나타낸 사진이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 항생제 비내성균에 대한 PPARδ 활성물질의 항균 활성
미국 미생물보존센터(American Type Culture Collection, Maryland)로부터 얻어진 다음 7 가지 미생물을 항균 활성 검증에 사용하였다: Staphylococcus aureus ATCC 6538, Micrococcus lutes ATCC 9341, Staphylococcus epidermidis ATCC12228, Bacillus subtilis ATCC 6633, Escherichia coli ATCC 11775, Salmonella typhimurium ATCC 14028, Klebsiella pneumoniae ATCC 4352. 항균력은 2-배 microtiter 액체배지 희석법으로 결정되었다. 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해된 테스트 화합물의 희석은 Nutrient Broth (Difco, final 0.64% DMSO)의 고정된 부피를 함유하는 96-웰 microtiter 플레이트의 각 웰에 첨가되었다. 각 웰에 박테리아(5 * 105 CFU/mL) 를 접종한 후 37℃에서 24시간 동안 배양시켰다. 최소발육저지농도(minimum inhibitory concentration, MIC)는 어떠한 성장도 관찰되지 않을 때의 농도를 의미한다. MIC 값으로 표현되는 테스트된 화합물의 억제 효능은 하기 표 1에 나타내었다. 본 발명에서 사용된 대부분의 화합물은 그람-양성균에 강력한 항균활성을 보였으며 그 중 몇 가지 화합물은 비교물질로 사용한 젠타마이신과 비슷한 정도의 아주 강한 항균 활성을 보였다.
| 항균력 (MIC ㎍/mL) | ||||
| Staphylococcus aureus | Staphylococcus epidermidis | Micrococcus lutes | Bacillus subtilis | |
| ATCC 6538 | ATCC 12228 | ATCC 9341 | ATCC 6633 | |
| CMDD6223 | 4 | 4 | 4 | 2 |
| CMDD6224 | 4 | 2 | 2 | 1 |
| CMDD6225 | 4 | 2 | 2 | 1 |
| CMDD6228 | 4 | 4 | 4 | 2 |
| CMDD6229 | 4 | 4 | 2 | 1 |
| CMDD6230 | 8 | 2 | 2 | 2 |
| Gentamycin | <0.125 | <0.125 | 1.6 | 0.05 |
<실시예 2> 항생제 내성균에 대한 항균 활성
한국의 과학재단 지정 특수소재은행에 속해있는 항생제 내성균주 은행(Culture Collection Of Microbial Resistant Microbes, Seoul Women's University)으로부터 얻어진 다음 8 가지 미생물을 항균 활성 검증에 사용하였다 : Staphylococcus aureus CCARM 0027, Staphylococcus aureus CCARM 0205, Staphylococcus aureus CCARM 3640, Staphylococcus aureus CCARM 3089, Staphylococcus aureus CCARM 3090, Staphylococcus aureus CCARM 3634, Staphylococcus aureus CCARM 3635, Staphylococcus aureus CCARM 3635. 항균력은 2-배 microtiter 액체배지 희석법으로 결정되었다. 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해된 테스트 화합물의 희석은 Mueller Hinton Broth (MHB, Difco, final 0.64% DMSO)의 고정된 부피를 함유하는 96-웰 microtiter 플레이트의 각 웰에 첨가되었다. 각 웰에 박테리아(5 * 105 CFU/mL)를 접종한 후 37℃ 에서 24시간동안 배양시켰다. 최소발육저지농도(minimum inhibitory concentration, MIC)는 어떠한 성장도 관찰되지 않을 때의 농도를 의미한다. MIC 값으로 표현되는 테스트된 화합물의 억제 효능은 하기 표 2에 나타내었다. 본 발명에서 사용된 대부분의 화합물은 항생제 내성균주에 강력한 항균활성을 보였으며 그 중 일부 화합물은 비교물질로 사용한 몇 가지 항생제와 비슷한 정도의 아주 강한 항균 활성을 보였다.
| 항균력 (MIC ㎍/mL)· | ||||||||
| Staphylococcus aureus | ||||||||
| MSSA | MRSA | |||||||
| CCARM 0027 | CCARM 0204 | CCARM 0205 | CCARM 3640 | CCARM 3089 | CCARM 3090 | CCARM 3634 | CCARM 3635 | |
| CMDD6111 | 8 | 4 | 8 | 16 | 16 | 16 | 8 | 8 |
| CMDD6113 | 2 | 2 | 1 | 4 | 4 | 4 | 4 | 2 |
| CMDD6114 | 4 | 2 | 2 | 4 | 8 | 8 | 8 | 4 |
| CMDD6115 | 1 | 1 | 1 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| CMDD6116 | 2 | 1 | 1 | 4 | 4 | 4 | 4 | 2 |
| CMDD6117 | 2 | 1 | 2 | 4 | 4 | 4 | 4 | 2 |
| CMDD6119 | 2 | 0.5 | 0.5 | 2 | 4 | 4 | 4 | 1 |
| CMDD6120 | 4 | 2 | 2 | 8 | 8 | 8 | 8 | 4 |
| CMDD6121 | 4 | 1 | 1 | 4 | 8 | 4 | 4 | 2 |
| CMDD6122 | 2 | 0.5 | 1 | 4 | 8 | 4 | 8 | 2 |
| CMDD6123 | 4 | 1 | 2 | 8 | 4 | 8 | 4 | 4 |
| CMDD6124 | 16 | 8 | 16 | 32 | 16 | 32 | 16 | 16 |
| CMDD6126 | 16 | 4 | 4 | 16 | 32 | 16 | 16 | 8 |
| CMDD6127 | 8 | 2 | 8 | 16 | 16 | 16 | 8 | 8 |
| CMDD6128 | 8 | 4 | 8 | 8 | 16 | 16 | 16 | 8 |
| CMDD6129 | 8 | 2 | 4 | 8 | 16 | 16 | 8 | 8 |
| CMDD6130 | 4 | 0.5 | 2 | 4 | 8 | 4 | 8 | 4 |
| CMDD6132 | 4 | 2 | 1 | 4 | 4 | 4 | 4 | 2 |
| CMDD6133 | 4 | 2 | 4 | 16 | 8 | 8 | 8 | 4 |
| CMDD6135 | 32 | 16 | 16 | 32 | 32 | 64 | 16 | 32 |
| CMDD6202 | 4 | 2 | 2 | 16 | 4 | 8 | 4 | 2 |
| CMDD6203 | 4 | 4 | 2 | 8 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| CMDD6204 | 4 | 2 | 2 | 4 | 4 | 4 | 2 | 2 |
| CMDD6206 | 4 | 2 | 2 | 16 | 4 | 16 | 4 | 2 |
| CMDD6208 | 4 | 4 | 4 | 8 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| CMDD6209 | 4 | 2 | 2 | 4 | 4 | 4 | 2 | 4 |
| CMDD6210 | 2 | 1 | 1 | 2 | 4 | 4 | 2 | 2 |
| CMDD6211 | 32 | 8 | 2 | 32 | 16 | 32 | 16 | 16 |
| CMDD6213 | 2 | 1 | 0.5 | 2 | 4 | 4 | 2 | 2 |
| CMDD6214 | 2 | 1 | 1 | 2 | 4 | 8 | 2 | 2 |
| CMDD6215 | 2 | 0.5 | 0.5 | 2 | 2 | 4 | 1 | 1 |
| CMDD6216 | 4 | 2 | 1 | 16 | 4 | 16 | 4 | 4 |
| CMDD6218 | 2 | 1 | 1 | 4 | 2 | 2 | 2 | 1 |
| CMDD6219 | 4 | 2 | 2 | 4 | 4 | 4 | 4 | 2 |
| CMDD6220 | 4 | 2 | 1 | 4 | 4 | 8 | 4 | 4 |
| CMDD6223 | 1 | 1 | 1 | 2 | 4 | 4 | 2 | 2 |
| CMDD6224 | 1 | 0.5 | 1 | 4 | 4 | 4 | 2 | 1 |
| CMDD6225 | 2 | 1 | 1 | 4 | 16 | 4 | 2 | 1 |
| CMDD6228 | 1 | 1 | 1 | 4 | 4 | 4 | 2 | 2 |
| CMDD6229 | 2 | 1 | 2 | 4 | 8 | 4 | 2 | 2 |
| CMDD6232 | 4 | 2 | 1 | 8 | 4 | 8 | 4 | 4 |
| GW501516 | 4 | 2 | 4 | 4 | 8 | 8 | 4 | 4 |
| Vancomycin | 0.4 | 0.1 | 0.1 | 0.2 | 0.4 | 0.8 | 0.2 | 0.8 |
| Linezolid | 1.6 | 1.6 | 1.6 | 1.6 | 0.8 | 1.6 | 0.8 | 0.8 |
<실시예 3> 인간 표피세포 (Human epidermal keratinocytes)를 이용한 PPARδ 활성 화합물의 상처 치료 능력 평가
본 실시예에서는 본 발명에 따른 상기 화합물의 상처치유 능력을 평가하기 위해 인간 표피세포를 이용하여 상처 치료 능력을 평가하였다. 세포를 배양용기에 40,000 세포/cm2로 하루 동안 배양 후, 플라스틱 팁을 이용하여 배양용기 표면을 긁어 세포가 없는 일정한 공간을 만들었다. 약물을 처리하기 전에 세포를 2시간 동안 mitomycin을 넣어 세포의 증식과 이동을 잠시 막은 후, 삼일 동안 세포의 이동여부를 현미경으로 관찰하였다. 그 결과 빈 공간에 세포가 이동하여 증식하는 정도는 PPARδ 활성물질(CMDD 6228) 처리군에서 DMSO만을 처리한 대조군에 비해 70% (삼일 후) 이상 더 높았다. 따라서 PPARδ 활성 화합물은 상처부위나 화상부위에 투여 시, 인간 표피세포(epidermal keratinocytes)의 이동 및 증식을 촉진하여 상처나 화상을 빠르게 치료할 수 있다[도 1].
<실시예 4> 당뇨궤양 모델을 이용한 PPARδ 활성 화합물의 궤양 치료 효능 평가
본 실시예에서는 본 발명에서 사용된 상기 화합물의 당뇨궤양 치료 효능 검증을 위해 인슐린 비의존성 당뇨모델 동물인 BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb(db/db) 마우스를 이용하였다. 본 연구의 동물모델로 사용한 db/db 마우스는 leptin receptor가 결핍되어 당뇨가 유발된 형질전환 동물모델이다. 따라서 db/db 마우스는 식욕항진이상 (hyperphagia)을 보이며 이로 인해 비만(obese), 고혈당증, 고인슐린혈증 및 인슐린 저항성 현상이 나타난다. 또한 당뇨합병증으로 상처부위가 속히 아물지 않고 궤양으로 진행하는 특징을 가지는 모델이다. 이하 실시예에서는 상기 화합물을 상처에 도포하여 투여군과 대조군 사이의 궤양이 치료되는 효능을 검증 하였다.
본 실시예에서 사용된 실험동물은 제 2형 당뇨동물모델인 BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb (db/db) (웅성, 9 주령)를 구입하여 사용하였다. 2 주간 펠릿 형태의 일반식이(lab-chow)를 제공하면서 2 주간 실험실 환경에 적응 후, 6 mm의 직경을 가지는 원형의 펀치를 이용하여 생쥐의 등에 상처를 낸 뒤, 5 주간 투여군과 대조군에서 상처의 치료 여부를 관찰하였다. 음성 대조군으로는 바세린만을 상처에 도포한 생쥐가 사용되었으며, 5주간 하루에 1회 마우스 무게에 따라 바세린과 10 mg/Kg의 용량으로 상처에 도포 하였다. 그 결과, 4주와 5주에 걸쳐 PPARδ 활성물질(CMDD6228)을 도포한 생쥐는 상처가 거의 치유된 반면에 음성대조군은 상처가 궤양으로 발전하여 주변조직이 괴사하는 현상을 관찰하였다[도 2].
Claims (16)
- 유효성분으로서 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 델타 (peroxisome proliferator activated receptor δ, PPARδ) 활성제(agonist)를 포함하는, 세균성 감염질환(bacterial infections) 또는 족부궤양 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, PPARδ 활성제가 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염으로 나타내어지는 것인, 세균성 감염질환 또는 족부궤양 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
[화학식 I]
[상기 화학식 I에서 A는 산소(O), 질소(NH), 황(S) 또는 셀레늄(Se)이고; B는이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R1은 하기 구조로부터 선택되며,
R'는 수소 또는 C1-C5 알킬기이고;
R2는 수소, C1-C5 알킬기,또는 하기 구조로부터 선택되며;
R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
E는 0 내지 9의 정수이고;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Y는 탄소(CH) 또는 질소(N)이며;
R3는 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C8의 알킬이며;
R6은 수소, C1-C8의 알킬, C2-C7의 알케닐, 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 유기산이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8의 알킬 또는 C1-C8의 알콕시이며;
R21은 수소, 할로겐, C1-C7의 알킬, 헤테로고리기, C1-C7의 알콕시, 할로겐이 치환된 C1-C5의 알킬 또는 할로겐이 치환된 페닐이며;
m은 1-3의 정수이며;
n은 1-4의 정수이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
r은 1-3의 정수이고;
s는 1-5의 정수이고;
상기 R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12 및 R21의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.] - 제2항에 있어서, PPARδ 활성제가 화학식 II으로 나타내어지는 것인, 세균성 감염질환 또는 족부궤양 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
[화학식 II]
[상기 화학식 II에서 A는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이고; B는이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R1은 하기 구조로부터 선택되며;
R'는 수소 또는 C1-C5 알킬기이고;
R2는 수소, C1-C5 알킬기,또는 하기 구조로부터 선택되며;
R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
E는 0 내지 9의 정수이고;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Y는 탄소(CH) 또는 질소(N)이며;
R3는 수소, C1-C5의 알킬 또는 할로겐이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C5의 알킬이며;
R6은 수소, C1-C5의 알킬, C2-C5의 알케닐, 알칼리금속 또는 알칼리토금속이고;
R11은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시이며;
R21은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬, 헤테로고리기, C1-C5의 알콕시, 할로겐이 치환된 C1-C5의 알킬 또는 할로겐이 치환된 페닐이며;
m은 1-3의 정수이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
s는 1-5의 정수이고;
상기 R2, R3, R4, R5, R6, R11 및 R21의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.] - 제2항에 있어서, PPARδ 활성제가 화학식 III으로 나타내어지는 것인, 세균성 감염질환 또는 족부궤양 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
[화학식 III]
[상기 화학식 III 에서 A는 각각 독립적으로 황(S) 또는 셀레늄(Se)이고 B는이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R'는 수소 또는 C1-C5 알킬기이고;
R2은 수소, C1-C5 알킬기,또는 하기 구조로부터 선택되며;
R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
E는 0 내지 9의 정수이고;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Y는 탄소(CH) 또는 질소(N)이며;
R3는 수소, C1-C5의 알킬 또는 할로겐이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C5의 알킬이며;
R6은 수소, C1-C5의 알킬, C2-C5의 알케닐, 알칼리금속 또는 알칼리토금속이고;
R11은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시이며;
R21은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬, 헤테로고리기, C1-C5의 알콕시, 할로겐이 치환된 C1-C5의 알킬 또는 할로겐이 치환된 페닐이며;
m은 1-3의 정수이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
s는 1-5의 정수이고;
상기 R2, R3, R4, R5, R6, R11 및 R21의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.] - 제2항에 있어서, PPARδ 활성제가 화학식 IV으로 나타내어지는 것인, 세균성 감염질환 또는 족부궤양 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
[화학식 IV]
[상기 화학식 IV에서 A는 각각 독립적으로 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R2은 수소, C1-C5 알킬기,또는 하기 구조로부터 선택되며;
R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
E는 0 내지 9의 정수이고;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Y는 탄소(CH) 또는 질소(N)이며;
R11은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시이며;
R21은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬, 헤테로고리기, C1-C5의 알콕시, 할로겐이 치환된 C1-C5의 알킬 또는 할로겐이 치환된 페닐이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
s는 1-5의 정수이고;
상기 R11 및 R21의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.] - 제2항에 있어서, PPARδ 활성제가 화학식 V으로 나타내어지는 것인, 세균성 감염질환 또는 족부궤양 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
[화학식 V]
[상기 화학식 V에서 A는 각각 독립적으로 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R'는 수소 또는 C1-C5 알킬기이고;
R2은 하기 구조로부터 선택되며;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
R11은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
상기 R11의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.] - 제2항에 있어서, PPARδ 활성제가 화학식 VI으로 나타내어지는 것인, 세균성 감염질환 또는 족부궤양 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
[화학식 VI]
[상기 화학식 VI에서 A는 각각 독립적으로 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R'는 수소 또는 C1-C5 알킬기이고;
R2은 하기 구조로부터 선택되며;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
R11은 수소, C1-C3의 알킬 또는 할로겐이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
상기 R11의 알킬은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.] - 제2항에 있어서, PPARδ 활성제가 하기 구조의 화합물들로부터 선택되는 것인, 세균성 감염질환 또는 족부궤양 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 유효성분으로서 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 델타 (peroxisome proliferator activated receptor δ, PPARδ) 활성제(agonist)를 포함하는, 창상 또는 화상 치료용 약제학적 조성물.
- 제9항에 있어서, PPARδ 활성제가 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 그의 거울상이성질체, 생체 내에서 가수분해 가능한 그의 전구체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염으로 나타내어지는 것인, 창상 또는 화상 치료용 약제학적 조성물.
[화학식 I]
[상기 화학식 I에서 A는 산소(O), 질소(NH), 황(S) 또는 셀레늄(Se)이고; B는이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R1은 하기 구조로부터 선택되며,
R'는 수소 또는 C1-C5 알킬기이고;
R2는 수소, C1-C5 알킬기,또는 하기 구조로부터 선택되며;
R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
E는 0 내지 9의 정수이고;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Y는 탄소(CH) 또는 질소(N)이며;
R3는 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C8의 알킬이며;
R6은 수소, C1-C8의 알킬, C2-C7의 알케닐, 알칼리금속, 알칼리토금속 또는 유기산이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C8의 알킬 또는 C1-C8의 알콕시이며;
R21은 수소, 할로겐, C1-C7의 알킬, 헤테로고리기, C1-C7의 알콕시, 할로겐이 치환된 C1-C5의 알킬 또는 할로겐이 치환된 페닐이며;
m은 1-3의 정수이며;
n은 1-4의 정수이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
r은 1-3의 정수이고;
s는 1-5의 정수이고;
상기 R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12 및 R21의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.] - 제10항에 있어서, PPARδ 활성제가 화학식 II으로 나타내어지는 것인, 창상 또는 화상 치료용 약제학적 조성물.
[화학식 II]
[상기 화학식 II에서 A는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이고; B는이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R1은 하기 구조로부터 선택되며;
R'는 수소 또는 C1-C5 알킬기이고;
R2는 수소, C1-C5 알킬기,또는 하기 구조로부터 선택되며;
R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
E는 0 내지 9의 정수이고;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Y는 탄소(CH) 또는 질소(N)이며;
R3는 수소, C1-C5의 알킬 또는 할로겐이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C5의 알킬이며;
R6은 수소, C1-C5의 알킬, C2-C5의 알케닐, 알칼리금속 또는 알칼리토금속이고;
R11은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시이며;
R21은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬, 헤테로고리기, C1-C5의 알콕시, 할로겐이 치환된 C1-C5의 알킬 또는 할로겐이 치환된 페닐이며;
m은 1-3의 정수이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
s는 1-5의 정수이고;
상기 R2, R3, R4, R5, R6, R11 및 R21의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.] - 제10항에 있어서, PPARδ 활성제가 화학식 III으로 나타내어지는 것인, 창상 또는 화상 치료용 약제학적 조성물.
[화학식 III]
[상기 화학식 III 에서 A는 각각 독립적으로 황(S) 또는 셀레늄(Se)이고 B는이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R'는 수소 또는 C1-C5 알킬기이고;
R2은 수소, C1-C5 알킬기,또는 하기 구조로부터 선택되며;
R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
E는 0 내지 9의 정수이고;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Y는 탄소(CH) 또는 질소(N)이며;
R3는 수소, C1-C5의 알킬 또는 할로겐이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C5의 알킬이며;
R6은 수소, C1-C5의 알킬, C2-C5의 알케닐, 알칼리금속 또는 알칼리토금속이고;
R11은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시이며;
R21은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬, 헤테로고리기, C1-C5의 알콕시, 할로겐이 치환된 C1-C5의 알킬 또는 할로겐이 치환된 페닐이며;
m은 1-3의 정수이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
s는 1-5의 정수이고;
상기 R2, R3, R4, R5, R6, R11 및 R21의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.] - 제10항에 있어서, PPARδ 활성제가 화학식 IV으로 나타내어지는 것인, 창상 또는 화상 치료용 약제학적 조성물.
[화학식 IV]
[상기 화학식 IV에서 A는 각각 독립적으로 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R2은 수소, C1-C5 알킬기,또는 하기 구조로부터 선택되며;
R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
E는 0 내지 9의 정수이고;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Y는 탄소(CH) 또는 질소(N)이며;
R11은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시이며;
R21은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬, 헤테로고리기, C1-C5의 알콕시, 할로겐이 치환된 C1-C5의 알킬 또는 할로겐이 치환된 페닐이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
s는 1-5의 정수이고;
상기 R11 및 R21의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.] - 제10항에 있어서, PPARδ 활성제가 화학식 V으로 나타내어지는 것인, 창상 또는 화상 치료용 약제학적 조성물.
[화학식 V]
[상기 화학식 V에서 A는 각각 독립적으로 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R'는 수소 또는 C1-C5 알킬기이고;
R2은 하기 구조로부터 선택되며;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
R11은 수소, 할로겐, C1-C5의 알킬 또는 C1-C5의 알콕시이며;
p는 1-5의 정수이고;
q는 1-4의 정수이고;
상기 R11의 알킬 및 알콕시는 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.] - 제10항에 있어서, PPARδ 활성제가 화학식 VI으로 나타내어지는 것인, 창상 또는 화상 치료용 약제학적 조성물.
[화학식 VI]
[상기 화학식 VI에서 A는 각각 독립적으로 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
Z는 CR 또는 N이고;
R은 수소, C1-C8의 알킬 또는 할로겐이고;
R'는 수소 또는 C1-C5 알킬기이고;
R2은 하기 구조로부터 선택되며;
X는 황(S) 또는 셀레늄(Se)이며;
R11은 수소, C1-C3의 알킬 또는 할로겐이며;
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상기 R11의 알킬은 하나 이상의 할로겐 또는 C1-C5의 알킬아민이 더 치환될 수 있다.] - 제10항에 있어서, PPARδ 활성제가 하기 구조의 화합물들로부터 선택되는 것인, 창상 또는 화상 치료용 약제학적 조성물.
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