KR20140081829A

KR20140081829A - 저용량 라모세트론 함유 구강 내 붕괴정

Info

Publication number: KR20140081829A
Application number: KR1020147010720A
Authority: KR
Inventors: 히로유키 고지마; 다케히코 야스지; 테츠야 타무라; 아츠시 간바야시
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2011-10-28
Filing date: 2012-10-26
Publication date: 2014-07-01
Also published as: WO2013062073A1; JPWO2013062073A1; KR101501889B1; JP5365949B2

Abstract

본 발명은, 저용량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 통상정과 생물학적 동등성을 갖는 구강 내 붕괴정을 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명에 따르면, 0.001mg 이상 0.05mg 이하의 염산라모세트론과 등몰량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 한천 및/또는 한천 분말을 함유하는 구강 내 붕괴정이 제공된다.

Description

저용량 라모세트론 함유 구강 내 붕괴정{ORALLY DISINTEGRATING TABLET CONTAINING LOW-DOSE RAMOSETRON}

본 발명은, 저용량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 구강 내 붕괴정에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 저용량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 과민성 장 증후군 치료를 위한 흡수성이 개선된 구강 내 붕괴정에 관한 것이다.

라모세트론은, 화학명을 (-)-(R)-5-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸이라 칭한다.

특허문헌 1에는, 라모세트론 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 일련의 테트라히드로벤즈이미다졸 유도체가 5HT₃ 수용체 길항 작용을 갖는 것이 개시되어 있다. 당해 작용에 기초하여 시스플라틴 등의 제암제 및 방사선에 의한 구토의 억제 등의 예방ㆍ치료의 가능성이 시사되어 있으며, 임상적 투여량은 통상 성인 1일당 정맥 주사로 0.1mg 이상 10mg 이하, 경구로 0.5mg 이상 50mg 이하이고, 이것을 1회에 또는 수회로 나누어서 투여하는 것이 기재되어 있다.

비특허문헌 1 및 2에는, 항악성 종양제(시스플라틴 등) 투여에 동반되는 소화기 증상(메스꺼움, 구토)을 효능ㆍ효과로 한, 염산라모세트론을 0.1mg 포함하는 구강 내 붕괴정이 「나제아(등록 상표) OD정 0.1mg」로서 일본에서 판매되고 있는 것이 기재되어 있다. 상기 구강 내 붕괴정은, 염산라모세트론 이외에 유당 수화물, D-만니톨, 아스파탐, 한천 분말, 황색 삼이산화철 및 삼이산화철을 함유한다.

특허문헌 2에는, 활성 성분과 유당 및/또는 D-만니톨을 포함하는 당류와, 고형 성분에 대하여 0.12w/w％ 이상 1.2w/w％ 이하의 한천을 포함하는 밀도가 400mg/ml 내지 1000mg/ml인 제제 취급상 충분한 강도를 갖는 구강 내 붕괴성의 고형 제제에 관한 발명이 개시되어 있으며, 그의 청구항 4에는 활성 성분으로서 (R)-5-[(1-메틸-3-인돌릴)카르보닐]-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸하이드로클로라이드(염산라모세트론)를 포함하는 구강 내 붕괴성의 고형 제제에 관한 발명이 기재되어 있다. 상기 고형 제제는 당을 주체로 하는 구조체를 갖고 있으며, 구강 내에서 급속하게 타액에 의해 취약화되고, 점차 붕괴 또는 용해된다. 한편, 당 이외의 첨가제인 한천은, 제조 공정에 있어서 제제의 취급을 용이하게 함과 함께, 함량 균일성을 담보하고, 형상의 무너짐도 없고, 취급상 충분한 강도를 갖는 구강 내 붕괴성의 고형 제제를 제공하기 위해 첨가되고 있다.

특허문헌 3에는, 0.002mg 이상 0.02mg 이하의 염산라모세트론, 또는 0.002mg 이상 0.02mg 이하의 염산라모세트론과 등몰량의 라모세트론 또는 제약학적으로 허용되는 그 밖의 염을 함유하는 제제가 설사형 과민성 장 증후군의 치료제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다. 또한, 특허문헌 3의 실시예 2 등에는, 염산라모세트론을 함유하는 구강 내 붕괴정이 기재되어 있다.

비특허문헌 3 및 4에는, 설사형 과민성 장 증후군을 효능ㆍ효과로 한 염산라모세트론을 2.5μg 또는 5μg 포함하는 정제가 「이리보(등록 상표)정 2.5μg」, 「이리보(등록 상표)정 5μg」으로서 판매되고 있는 것이 기재되어 있다.

일본 특허 공고 (평)6-25153호 일본 특허 제2807346호 일본 특허 제3763360호

나제아 OD 의약품 첨부 문서 나제아 OD 의약품 인터뷰 폼 이리보정 의약품 첨부 문서 이리보정 의약품 인터뷰 폼

본 발명의 목적은, 저용량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 구강 내 붕괴정을 제공하는 데 있다.

본 발명의 다른 목적은, 저용량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 설사형 과민성 장 증후군 치료제로서 유용한 구강 내 붕괴정을 제공하는 데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은, 저용량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 이리보(등록 상표)정(통상정)과 생물학적 동등성을 갖는 구강 내 붕괴정을 제공하는 데 있다.

비특허문헌 3에 기재되어 있는 바와 같이, 2.5μg 또는 5μg의 염산라모세트론을 함유하는 이리보(등록 상표)정(통상정)이 설사형 과민성 장 증후군에 대하여 사용되고 있다.

그러나, 최근 구강 내 붕괴정은 물 없이도 복용할 수 있으며, 연하(嚥下) 곤란한 환자여도 복용이 비교적 용이하기 때문에, 환자가 약을 복용할 때의 편리성을 높인 제형으로서 주목받고 있다.

이미 고용량의 라모세트론을 함유하는 구강 내 붕괴정(나제아 OD)에서는, 통상정과의 생물학적 동등성(BE)이 성립된다는 지식을 얻었다. 나제아 OD는 특허문헌 2에 개시된 구강 내 붕괴정이지만, 그 후 대량 생산을 고려한 보다 간편한 제조 방법이 선택되어, 다른 약제의 구강 내 붕괴정이 출시되어 있다. 그러나, 설사형 과민성 장 증후군의 치료에 있어서는, 나제아 OD보다도 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양이 적어, 안정성이 저하되는 것이 염려된다.

그 때문에, 본 발명자들은 저용량의 라모세트론을 함유하는 구강 내 붕괴정을 개발하기 위해, 우선은 제제 중에 있어서의 저용량의 염산라모세트론(라모세트론으로서 20μg)을 포함하고, 안정성을 고려하여, 이리보(등록 상표)정에 포함되는 동일한 안정화제를 포함하는 기지된 처방(후술하는 제조예 1)을 포함하는 구강 내 붕괴정(구강 내 붕괴정의 제조 방법에 대해서는 일본 특허 제3689104호를 참조)을 제조하여 인간에게 투여한 바, 의외로 통상정(후술하는 제조예 2와 동일 처방)에 비해 BE가 성립하지 않는 것을 알 수 있었다.

상기 BE 불성립의 원인을 연구하기 위해, 투여 방법의 영향에 대하여 검토를 행하였다.

구체적으로는, 기지된 처방(후술하는 제조예 1)을 포함하는 구강 내 붕괴정을 개에게 경구 투여(소화관 이동으로서는 위내에서 붕괴ㆍ용해되어 소장으로 이동하는 경구 위내 강제 투여)하고, 상기 구강 내 붕괴정을 물에 분산시킨 현탁액을 개에게 경구 투여(소화관 이동으로서는 구강 내에서 붕괴ㆍ용해되어, 식도를 통과하여 위 및 소장으로 이동하는 구강 내 투여)하여, 통상정과의 약물동태학 파라미터(Pharmacokinetics Parameters)를 비교 검토하였다.

그 결과, Cmax는 통상정과 구강 내 붕괴정을 경구 투여(경구 위내 강제 투여)한 방법에서는 동등하며, 구강 내 붕괴정을 현탁액으로서 경구 투여(구강 내 투여)한 방법에서는 통상정에 비해 저하되는 것을 알 수 있었다.

한편, 방사성 물질(¹¹¹In-DTPA)을 함유하는 상기 구강 내 붕괴정을 사용하여 인간 구강 내로부터의 상기 물질의 소실 클리어런스를 평가한 바, 구강 내 붕괴정이 붕괴된 후에도 성분은 구강 내에 잔존하는 경향도 관찰되었다.

상기 상황하에 본 발명자들은, 저용량의 라모세트론 구강 내 붕괴정을 구강 내 투여했을 때에, 라모세트론의 Cmax를 통상정에 비해 저하시키지 않는 효과에 착안하여 예의 검토를 행한 결과, 의외로 나제아 OD정(고용량의 라모세트론 함유 구강 내 붕괴정)에 현탁화제로서 첨가하고 있었던 한천 분말에 상기 작용이 있는 것을 발견하였다. 또한, 저용량의 염산라모세트론 및 한천 분말을 함유하는 구강 내 붕괴정은, 인간에서 통상정과 BE가 성립하는 것을 지견하였다. 본 발명자들은 더욱 검토를 계속한 결과, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

즉, 본 발명은,

[1] (a) 0.001mg 이상 0.05mg 이하의 염산라모세트론, 또는 (b) 0.001mg 이상 0.05mg 이하의 염산라모세트론과 등몰량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 한천 및/또는 한천 분말을 함유하는 구강 내 붕괴정,

[2] (a) 0.00125mg 이상 0.025mg 이하의 염산라모세트론, 또는 (b) 0.00125mg 이상 0.025mg 이하의 염산라모세트론과 등몰량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, [1]에 기재된 구강 내 붕괴정,

[3] 한천 및/또는 한천 분말의 양이 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 대하여 10중량％ 이상 500000중량％ 이하인, [1] 또는 [2]에 기재된 구강 내 붕괴정,

[4] 한천 및/또는 한천 분말의 양이 단위 제제당 0.001중량％ 이상 70중량％ 이하인, [1] 또는 [2]에 기재된 구강 내 붕괴정,

[5] 설사형 과민성 장 증후군의 치료를 위한, [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 구강 내 붕괴정,

[6] 이리보(등록 상표)정 2.5μg 또는 이리보(등록 상표)정 5μg과 생물학적으로 동등한, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 구강 내 붕괴정,

[7] 안정화제를 더 포함하는, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 구강 내 붕괴정,

[8] 안정화제가 히드록시카르복실산인, [7]에 기재된 구강 내 붕괴정,

[9] 히드록시카르복실산이 타르타르산, 말산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인, [8]에 기재된 구강 내 붕괴정,

[10] 광 안정화제를 더 포함하는, [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 구강 내 붕괴정,

[11] 광 안정화제가 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 및 산화티타늄으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인, [10]에 기재된 구강 내 붕괴정,

[12] 당류를 더 포함하는, [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재된 구강 내 붕괴정,

[13] 당류가 성형성이 높은 당류 및/또는 성형성이 낮은 당류인, [12]에 기재된 구강 내 붕괴정,

[14] 성형성이 높은 당류가 말토오스, 말티톨, 소르비톨 및 트레할로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인, [13]에 기재된 구강 내 붕괴정,

[15] 성형성이 낮은 당류가 유당, D-만니톨, 포도당, 백당, 크실리톨 및 에리트리톨로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인, [13]에 기재된 구강 내 붕괴정,

[16] (a) 0.001mg 이상 0.05mg 이하의 염산라모세트론, 또는 (b) 0.001mg 이상 0.05mg 이하의 염산라모세트론과 등몰량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 이리보(등록 상표)정 2.5μg 또는 이리보(등록 상표)정 5μg과 생물학적 동등성을 갖는 구강 내 붕괴정의 제조를 위한 한천 및/또는 한천 분말의 사용,

[17] 성인 1인당 1일량으로서 0.00125mg 이상 0.025mg 이하의 염산라모세트론을 투여하여 설사형 과민성 장 증후군을 치료하기 위해 사용되는 구강 내 붕괴정이며,

단위 제제당 0.00125mg 이상 0.025mg 이하의 염산라모세트론, 한천 및/또는 한천 분말, D-만니톨 및 말토오스를 적어도 함유하는 구강 내 붕괴정

을 제공한다.

본 발명은, 저용량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 설사형 과민성 장 증후군 치료제로서 유용한 구강 내 붕괴정을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명은, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 염산라모세트론을 함유하는 통상정과 생물학적 동등성을 갖는 구강 내 붕괴정을 제공할 수 있다는 등의 효과를 발휘한다.

이하, 본 발명의 실시 형태에 대하여 상세하게 설명한다.

본 명세서에 있어서 「저용량」이란, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하고, 용량이 낮은(작은) 것을 의미한다. 구체적으로는, 나제아의 용량인 0.1mg보다 낮은(작은) 것을 의미한다.

본 명세서에 있어서 「구강 내 붕괴정」이란, 구강 내에서 붕괴 또는 붕괴ㆍ용해되는 정제를 의미한다. 구강 내 붕괴 시간으로서, 예를 들면 물을 섭취하지 않고 정제를 복용한 경우, 구강 내에서 실질적으로 타액에 의해서만 3분 이내, 다른 형태로서 2분 이내, 다른 형태로서 1분 이내, 또 다른 형태로서 45초 이내에 붕괴되는 정제 또는 기타 정제에 비슷한 제제로 규정된다. 또한, 「구강 내 붕괴정」에는, 실제로는 「구강 내 붕괴정」이지만, 용법으로서 경구 투여라고 기재되는 정제도 포함된다. 실시 형태로서 경구 위내 강제 투여라고 기재되는 정제도 포함된다.

본 명세서에 있어서 「통상정」이란, 소화관 이동으로서는, 예를 들면 물 등의 액체와 함께 경구 투여한 후에 위에서 붕괴ㆍ용출되는 정제를 의미한다. 또한, 염산라모세트론을 2.5μg 또는 5μg 함유하는 「이리보(등록 상표)정」은 「통상정」이다.

본 명세서에 있어서 「생물학적 동등」이란, 생체 내(in vivo) 시험에 있어서 피시험 제제의 대조 제제(예를 들면 통상정)에 대한 라모세트론의 AUC 및 Cmax의 기하학 평균값의 비가 각각 0.80 이상 1.25 이하(80％ 이상 125％ 이하)라고 규정한다.

라모세트론 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 특허문헌 1에 기재된 제법에 의해, 또는 그에 준하여 용이하게 입수 가능하다.

라모세트론의 제약학적으로 허용되는 염으로서는, 구체적으로는 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등과의 무기산염, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말레산, 말산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄술폰산 등의 유기산과의 염, 글루탐산, 아스파라긴산 등의 산성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 이 중에서도, 시판되어 있는 염산라모세트론이 바람직하다. 이들의 염은, 1종 또는 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 구강 내 붕괴정은, 1정(단위 제제)당 0.001mg 이상 0.05mg 이하, 또는 0.00125mg 이상 0.025mg 이하, 또는 0.00125mg 이상 0.005mg 이하, 또는 0.002mg 이상 0.005mg 이하, 또는 0.00125mg, 또는 0.0025mg, 또는 0.005mg, 또는 0.0226mg의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 또는, 단위 제제당의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 함유량을 0.0001중량％ 이상 0.01중량％ 이하로 할 수 있다.

라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 투여량은, 투여 루트, 질환의 증상, 투여 대상의 연령, 인종, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절히 결정된다.

설사형 과민성 장 증후군의 치료를 위해서는, 본 발명의 구강 내 붕괴정을 사용하여 1일당 0.001mg 이상 0.05mg 이하의 염산라모세트론과 등몰량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여할 수 있다. 염산라모세트론에서는, 성인 1인당 1일량으로서 0.001mg 이상 0.05mg 이하, 바람직하게는 0.00125mg 이상 0.025mg 이하, 또는 0.0025mg 이상 0.01mg 이하, 또는 0.005mg 이상 0.01mg 이하를 투여할 수 있다. 1일 1회 식후에 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 구강 내 붕괴정은, 한천 및/또는 한천 분말을 함유한다.

한천(寒天)은 갈락토오스를 기본 골격으로 하는 다당류를 포함하고, 중성의 겔화능이 풍부한 아가로오스와 이온성의 겔화능을 갖지 않는 아가로펙틴으로 분류된다. 아가로오스의 반복 단위인 아가로비오스의 구조는 1, 3 위치에서 결합한 β-D-갈락토피라노오스와 1, 4 위치에서 결합한 3, 6 안히드로-α-L-갈락토피라노오스를 포함한다. 아가로펙틴은 한천 및/또는 한천 분말 중의 아가로오스 이외의 이온성의 다당류를 모두 포함하고, 그의 구조는 아가로오스와 동일한 결합 양식을 하고 있지만, 부분적으로 황산에스테르, 메톡실기, 피루브산기, 카르복실기를 포함한다. 한천 및/또는 한천 분말의 분자량은 해조로부터 추출될 때의 가수분해의 정도 에 따라 상이하지만, 일반적으로는 몇천 이상 몇만 이하이다.

한천 분말은 한천을 분말화한 것이며, 형상, 입경 등 특별히 제한되지 않는다.

본 발명에 사용되는 한천 및/또는 한천 분말은, 1종 또는 2종 조합하여 사용할 수 있다.

본 발명의 구강 내 붕괴정에 있어서의 한천 및/또는 한천 분말의 함유량으로서는, 제약학적으로 첨가할 수 있는 양이면 특별히 제한은 없다. 예를 들면, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 중량에 대하여 10중량％ 이상 500000중량％ 이하, 다른 형태로서 100중량％ 이상 36000중량％ 이하, 또 다른 형태로서 200중량％ 이상 18000중량％ 이하, 또는 1000중량％ 이상 5000중량％ 이하의 한천 및/또는 한천 분말을 사용할 수 있다. 다른 형태로서, 한천 및/또는 한천 분말의 함유량을 단위 제제당 0.001중량％ 이상 70중량％ 이하, 기타 형태로서 0.01중량％ 이상 30중량％ 이하, 또 다른 형태로서 0.05중량％ 이상 10중량％ 이하로 할 수 있다.

본 발명의 구강 내 붕괴정에는, 목적에 따라 각종 의약 첨가제가 적절히 더 배합되어, 제제화된다. 이러한 의약 첨가제로서는, 제약적으로 허용되면서도 약리적으로 허용되는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들면 부형제, 안정화제, 결합제, 붕괴제, 산미료, 발포제, 인공 감미료, 향료, 활택제, 착색제, 완충제, 항산화제, 계면활성제 등을 들 수 있다.

부형제로서는, 예를 들면 D-만니톨, 유당 수화물 등을 들 수 있다.

안정화제로서는, 예를 들면 카르보닐기를 갖는 화합물이며, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 안정화시키는 것이다. 카르보닐기를 갖는 화합물로서 구체적으로는, 지방족 카르복실산(상세하게는, 포화 또는 불포화이며, 직쇄상 또는 분지상의 지방족 모노-, 디- 또는 트리-카르복실산, 특히 탄소수가 3 내지 36인 지방족 카르복실산) 또는 그의 에스테르, 히드록시카르복실산(상세하게는, 포화 또는 불포화이며, 직쇄상 또는 분지상의 지방족 히드록시 모노-, 디- 또는 트리-카르복실산, 특히 탄소수가 3 내지 36인 히드록시카르복실산) 또는 그의 에스테르, 산성 아미노산, 에놀산, 방향족 카르복실 화합물(상세하게는, 탄소수 1 내지 4개의 알킬기나 히드록시기가 치환되어 있을 수도 있는 방향족 모노-, 디- 또는 트리- 카르복실산, 특히 탄소수가 7 내지 20인 방향족 카르복실산) 또는 그의 에스테르, 카르복실기를 갖는 고분자 물질을 들 수 있고, 이들 화합물은 1종 또는 2종이상 조합하여 적절히 사용할 수 있다. 특히, 카르보닐기를 갖는 특정한 화합물로서는 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르, 카르복실기를 갖는 고분자 물질, 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르나 에놀산이 바람직하고, 특히 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르, 카르복실기를 갖는 고분자 물질이나, 방향족 카르복실 화합물 또는 그의 에스테르가 적합하고, 최적으로는 히드록시카르복실산 또는 그의 에스테르, 카르복실기를 갖는 고분자 물질이 보다 바람직하다. 지방족 카르복실산으로서 바람직하게는 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산이다. 히드록시카르복실산으로서 바람직하게는 타르타르산, 말산, 시트르산이며, 더욱 바람직하게는 타르타르산, 시트르산이다. 더욱 바람직하게는 시트르산이다. 산성 아미노산으로서 바람직하게는 글루탐산이나 아스파라긴산이다. 방향족 카르복실 화합물로서 바람직하게는 프탈산, 갈산프로필이며, 더욱 바람직하게는 갈산프로필이다. 카르복실기를 갖는 고분자 물질로서 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스나 알긴산이며, 더욱 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스이다. 또한, 에놀산으로서 바람직하게는 아스코르브산이나 에리토르브산이며, 더욱 바람직하게는 아스코르브산이다. 상기한 카르보닐 화합물에는, 시트르산 수화물 또는 시트르산 무수물과 같이 수화물이나 결정수를 갖지 않는 무수물도 본 발명의 안정화 효과를 발휘하는 것이 해명되어 있으며, 수화물, 무수물, 또는 이들의 혼합물이 모두 포함된다. 또한, 고분자 물질의 중합도, 분자량 등은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 카르복시메틸셀룰로오스에서는 특히 중량 평균 분자량이 약 11만 정도, 알긴산에서는 약 20만 정도인 것이 바람직하다.

결합제로서는, 예를 들면 아라비아 고무, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 말토오스 등을 들 수 있다.

붕괴제로서는, 예를 들면 옥수수 전분, 감자 전분, 카르멜로오스칼슘, 카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.

산미료로서는, 예를 들면 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.

발포제로서는, 예를 들면 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다.

인공 감미료로서는, 예를 들면 사카린 나트륨, 글리시리진이칼륨, 아스파탐, 스테비아, 토마틴 등을 들 수 있다.

향료로서는, 예를 들면 레몬, 레몬 라임, 오렌지, 멘톨 등을 들 수 있다.

활택제로서는, 예를 들면 경질 무수 규산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 자당 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 스테아르산 등을 들 수 있다.

착색제로서는, 예를 들면 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철, 흑색 산화철, 산화티타늄, 식용 황색 4호, 5호, 식용 적색 3호, 102호, 식용 청색 3호 등을 들 수 있다. 이 중에서도 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철, 흑색 산화철, 산화티타늄은 광 안정화제로서도 거동한다. 바람직한 광 안정화제는, 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철이다.

완충제로서는, 시트르산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산 또는 그의 염류, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 아스파라긴산, 알라닌, 아르기닌 또는 그의 염류, 산화마그네슘, 산화아연, 수산화마그네슘, 인산, 붕산 또는 그의 염류 등을 들 수 있다.

항산화제로서는, 예를 들면 아스코르브산, 디부틸히드록시톨루엔, 갈산프로필 등을 들 수 있다.

계면활성제로서는, 예를 들면 폴리솔베이트 80, 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.

의약 첨가제는, 1종 또는 2종 이상 조합하여 적절히 적당량 첨가할 수 있다.

안정화제의 배합량은, 라모세트론 또는 제약학적으로 허용되는 염을 안정화시키는 양이면 제한되지 않는다. 예를 들면, 단위 제제당 0.01중량％ 이상 90중량％ 이하이고, 바람직하게는 0.01중량％ 이상 50중량％이고, 더욱 바람직하게는 0.1중량％ 이상 10중량％ 이하이다.

광 안정화제의 배합량은, 착색제의 종류나 첨가 방법에 따라 적당량 결정한다. 예를 들면, 조성물 전체에 대하여 통상 0.1 내지 20중량％이고, 적합하게는 0.2 내지 10중량％이고, 더욱 적합하게는 0.2 내지 5중량％이다.

다른 첨가제에 대해서도, 본 발명이 원하는 효과가 달성되는 양으로 사용된다.

구강 내 붕괴정은, 일반적으로 주형 타입, 습제 타입, 통상 타정 타입으로 크게 구별되지만, 본 발명의 구강 내 붕괴정은 어떠한 타입이어도 상관없다. 주형 타입의 구강 내 붕괴정은, 예를 들면 일본 특허 제2807346호 명세서(미국 대응 특허 제5466464호 명세서)에도 개시되어 있는 바와 같이, 부형제 등의 용액 또는 현탁액을 주형에 충전하고, 건조하여 제조할 수 있다.

주형 타입의 구강 내 붕괴정은, 예를 들면 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 한천 또는 한천 분말, 및 필요에 따라 배합되는 각종 의약 첨가제를 포함하는 용액 또는 현탁액을 PTP 포켓에 충전한 후, 동결 건조, 감압 건조, 저온 건조 등의 방법에 의해 수분을 제거하여 제조할 수 있다.

습제 타입의 구강 내 붕괴정은 일본 특허 3069458호 명세서(미국 대응 특허 제5501861호 명세서, 미국 대응 특허 제5720974호 명세서)에 개시되어 있는 바와 같이, 당류 등의 부형제를 습윤시키고, 저압으로 타정한 후, 건조하여 제조하는 것이다. 따라서, 예를 들면 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 당류등의 부형제, 및 한천 및/또는 한천 분말을 소량의 물 또는 물과 알코올의 혼합액으로 습윤시키고, 이 습윤 혼합물을 낮은 압력으로 성형한 후, 건조시켜 제조할 수 있다.

통상 타정 타입의 경우에는, 국제 공개 제WO95/20380호 팸플릿(미국 대응 특허 제5576014호 명세서), 국제 공개 제WO2002/92057호 팸플릿(미국 대응 특허 출원 공개 제2003/099701호 명세서), 일본 특허 공개 (평)10-182436호 공보(미국 대응 특허 제5958453호 명세서), 일본 특허 공개 (평)9-48726호 공보, 일본 특허 공개 (평)8-19589호 공보(미국 대응 특허 제5672364호 명세서), 일본 특허 2919771호, 일본 특허 3069458호(미국 대응 특허 제5501861호 명세서, 미국 대응 특허 제5720974호 명세서), 국제 공개 제WO2008/032767호 팸플릿(미국 대응 특허 출원 공개 제2008/0085309호 명세서)에 개시되어 있는 바와 같이, 통상의 타정 공정을 거쳐서 제조하는 것이다.

통상 타정 타입의 구강 내 붕괴정을 제조하기 위해서는, 예를 들면 국제 공개 제WO95/20380호 팸플릿(미국 대응 특허 제5576014호 명세서), 일본 특허 2919771호 명세서에 개시되어 있는 바와 같이, 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 한천 및/또는 한천 분말, 및 성형성이 낮은 당류 등의 부형제를 성형성이 높은 당류 또는 수용성 고분자의 용액 또는 현탁액을 사용하여 조립한 후, 이 조립물을 압축 성형하여 압축 성형물로 하거나, 나아가 상기 압축 성형물을 가습 건조하여 구강 내 붕괴정을 제조할 수 있다. 또한, 국제 공개 제WO99/47124호 팸플릿(미국 대응 특허 제6589554호 명세서)에 개시되어 있는 바와 같은 통상 타정 타입의 구강 내 붕괴정을 제조하기 위해서는, 예를 들면 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 한천 및/또는 한천 분말, 및 D-만니톨, 말티톨, 에리트리톨, 크실리톨 등의 당류와, 비정질의 당류를 사용하여 압축 성형한 후, 가습 건조하여 구강 내 붕괴정을 제조할 수 있다. 또한, 국제 공개 제WO2002/92057호 팸플릿(미국 대응 특허 출원 공개 제2003/099701호 명세서)에 개시되어 있는 바와 같은 통상 타정 타입의 구강 내 붕괴정을 제조하기 위해서는, 예를 들면 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 한천 및/또는 한천 분말, 및 부형제와, 상기 부형제 등보다도 상대적으로 「융점이 낮은 당류」의 혼합물을 압축 성형한 후, 가열하여, 융점이 낮은 당류가 용융하여 고화됨으로써 가교를 형성하여 구강 내 붕괴정을 제조할 수 있다. 이러한 가습 건조 또는 가열 처리에 의해, 구강 내 붕괴정의 정제 강도를 향상시킬 수 있다. 또한, 국제 공개 제WO2008/032767호 팸플릿(미국 대응 특허 출원 공개 제2008/0085309호 명세서)에 개시되어 있는 바와 같은 통상 타정 타입의 구강 내 붕괴정을 제조하기 위해서는, 예를 들면 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 한천 및/또는 한천 분말, 및 부형제와, α화도가 30％ 이상 60％ 이하인 가공한 전분류와의 혼합물을 압축 성형하여 구강 내 붕괴정을 제조할 수 있다.

본 발명의 구강 내 붕괴정에 사용되는 부형제로서는, 일반적인 부형제도 사용할 수 있지만, 특히 제약학적으로 허용되는 당류를 사용하는 것이 바람직하고, 당류의 성형성을 이용하는 기술에 있어서는 성형성이 낮은 당류, 당류의 결정/비정질성과 가습 건조에 의한 정제 강도의 향상 기술을 사용할 때에는 결정성의 당류, 당류의 용융 고화물에 의한 가교화 기술을 사용하는 경우에는 일반적인 부형제 이외에, 융점이 높은 당류를 사용할 수 있다.

여기서 「성형성이 낮은 당류」란, 예를 들면 당류 150mg을 직경 8mm의 레버를 사용하여 타정압 10kg/cm² 이상 50kg/cm² 이하로 타정했을 때 정제의 경도가 0kp 이상 2kp 이하를 나타내는 것을 의미하고, 「성형성이 높은 당류」란 동일한 방법에 의한 경도가 2kp 이상을 나타내는 것을 의미한다. 성형성이 낮은 당류는 의약적으로 허용되는 것이며, 예를 들면 유당, D-만니톨, 포도당, 백당, 크실리톨, 에리트리톨 등을 들 수 있다. 이들 중 1종 또는 2종 이상을 적절히 조합하여 사용하는 것도 가능하다. 성형성이 높은 당류는 의약적으로 허용되는 것이며, 예를 들면 말토오스, 말티톨, 소르비톨, 올리고당, 트레할로오스 등을 들 수 있다. 이러한 당류에 대해서도, 1종 또는 2종 이상을 적절히 조합하여 사용하는 것도 가능하다.

「비정질의 당류」는 의약적으로 허용되는 것이며, 예를 들면 락토오스, 백당, 포도당, 소르비톨, 말토오스, 트레할로오스 등을 들 수 있고, 이들 당류도 1종 또는 2종 이상을 적절히 조합하여 사용하는 것도 가능하다.

또한, 「융점이 낮은 당류」는 의약적으로 허용되는 것이며, 예를 들면 크실리톨, 트레할로오스 등을 들 수 있다. 이러한 당류에 대해서도, 1종 또는 2종 이상을 적절히 조합하여 사용하는 것도 가능하다. 구강 내 붕괴정용 결합제로서는, 말티톨, 코폴리비돈 등을 들 수 있다. 이러한 결합제에 대해서도, 1종 또는 2종 이상을 적절히 조합하여 사용하는 것도 가능하다.

성형성이 높은 당류 대신에 수용성 고분자를 사용할 때에는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐알코올, 아라비아 고무 분말, 젤라틴, 풀루란 등이 적합하다.

또한, 「α화」란, 전분에 물리적 처리를 가함으로써 분자간에 물이 인입하여 팽윤화(호화: 糊化)되는 것을 의미하고, α화도가 증가하면 α화가 진행되게 된다. 가공한 전분으로서, 예를 들면 옥수수 전분, 소맥 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 타피오카 전분 등을 들 수 있다.

본 발명의 구강 내 붕괴정에 사용되는 부형제의 배합량은 적절히 조정되지만, 예를 들면 통상 1정당 20mg 이상 1000mg 이하, 다른 형태로서 50mg 이상 900mg 이하, 또 다른 형태로서 70mg 이상 800mg 이하, 또 다른 형태로서 35mg 이상 400mg 이하이다.

또한, 성형성이 높은 당류, 수용성 고분자, 비정질의 당류, 융점이 낮은 당류의 배합량은 개개의 기술에 따라 상이점은 있지만, 부형제의 중량에 대하여 0.5중량％ 이상 40중량％ 이하가 바람직하고, 다른 형태로서 2중량％ 이상 30중량％ 이하이며, 또 다른 형태로서 5중량％ 이상 20중량％ 이하이지만, 제제 전체에 대하여 1중량％ 이상 20중량％ 이하가 적합하다.

이하에 본 발명의 구강 내 붕괴정의 제조 방법에 대하여 설명한다.

한천 및/또는 한천 분말의 첨가 타이밍에 대해서는, 본 발명의 원하는 효과가 달성되는 제제를 제조할 수 있는 타이밍이면 특별히 제한되지 않는다. 적합하게는 분쇄 공정, 혼합 공정 또는 조립 공정이다.

분쇄 공정

분쇄 방법으로서는, 통상 제약학적으로 분쇄하는 방법이면, 장치ㆍ수단 모두 특별히 제한되지 않는다. 분쇄 장치로서는, 예를 들면 해머 밀, 볼 밀, 제트 밀 등을 들 수 있다. 분쇄 조건은 적절히 선택되면 특별히 제한되지 않는다.

혼합 공정

혼합 방법으로서는, 통상 제약학적으로 각 성분을 균일하게 혼합하는 방법이면, 장치ㆍ수단 모두 특별히 제한되지 않는다. 혼합 장치로서는, 예를 들면 V형 혼합기, 리본형 혼합기, 컨테이너 믹서, 고속 교반 혼합기 등을 들 수 있다. 혼합 조건은 적절히 선택되면 특별히 제한되지 않는다.

조립 공정

조립기로서, 예를 들면 유동층 조립기 등을 들 수 있다. 조립 방법으로서, 예를 들면 유동층 조립법, 용융 조립법, 고속 교반 조립법, 해쇄(분쇄) 조립법, 압출 조립법, 전동 조립법, 분무 조립법, 건식 조립법 등을 들 수 있다. 다른 형태로서 유동층 조립법이다.

라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 양이 미량이기 때문에, 결합제 액에 약물을 용해시켜 분무하는 방법을 채용할 수도 있다. 예를 들면, 당해 방법으로서는, 약물 안정화를 위해 시트르산을 결합제 액에 용해시키는 방법 등을 들 수 있다(시트르산에 의한 라모세트론의 안정화에 대해서는 WO2004/066998을 참조).

결합제 액은, 결합제를 물, 에탄올, 메탄올 등의 용매에 용해 또는 분산시켜 제조된다. 또한, 이들 용매를 적절히 혼합하여 사용하는 것도 가능하다.

분무액의 제조 조건은 적절히 선택되면 특별히 제한되지 않는다.

조립 후에 건조할 수도 있다. 건조 방법은, 통상 제약학적으로 건조하는 방법이면 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 통풍 건조나 감압 건조를 들 수 있다.

성형 공정

성형 공정에서는, 조립품 또는 조립품에 각종 의약 첨가제를 혼합한 혼합품을 캡슐에 충전하여 캡슐제로 하거나, 회전식 타정기를 사용하여 압축 성형하여 정제로 할 수 있다.

압축 공정으로서는, 본 발명의 의약 조성물을 성형하는 방법이면 장치, 수단 모두 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로는, 예를 들면 약물과 적당한 의약 첨가제를 혼합한 후에 압축 성형하여 정제를 얻는 직접 타정법, 조립품에 활택제를 더 혼합한 후에 압축 성형하여 정제를 제조하는 방법을 들 수 있다.

타정 장치로서는, 예를 들면 회전식 타정기, 단발 타정기, 오일 프레스 등을 들 수 있다. 타정압 등의 타정 조건으로서 정제를 성형할 수 있으며, 제조 공정 중에 정제가 파손되지 않는 타정압이면 특별히 제한되지 않는다.

가습, 건조 공정

국제 공개 제WO95/20380호 팸플릿(미국 대응 특허 제5576014호 명세서)에 기재된 바와 같이, 성형성이 낮은 당류를 사용하여 구강 내 붕괴정을 제조한 경우, 제조한 성형물의 경도를 높이기 위해 가습, 건조의 공정을 채용할 수 있다. 「가습」은, 포함되는 당류의 외관의 임계 상대 습도에 따라 결정되지만, 통상 그의 임계 상대 습도 이상으로 가습한다. 예를 들면, 습도로서 30RH％ 이상 100RH％ 이하이고, 다른 형태로서 50RH％ 이상 90RH％ 이하이다. 이때의 온도는 15℃ 이상 50℃ 이하인 것이 바람직하고, 다른 형태로서 20℃ 이상 40℃ 이하이다. 처리 시간은 1시간 이상 36시간 이하이고, 다른 형태로서 12시간 이상 24시간 이하이다. 「건조」는, 가습에 의해 흡수한 수분을 제거하는 공정이면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면 건조의 온도 조건으로서 10℃ 이상 100℃ 이하를 설정할 수 있고, 다른 형태로서 20℃ 이상 60℃ 이하, 또 다른 형태로서 25℃ 이상 40℃ 이하를 설정할 수 있다. 처리 시간은 0.5시간 이상 6시간 이하로 할 수 있고, 다른 형태로서 1시간 이상 4시간 이하로 할 수 있다.

또한, 예를 들면 국제 공개 제WO2002/92057호 팸플릿(미국 대응 특허 출원 공개 제2003/099701호 명세서)에 기재된 바와 같이, 융점이 높은 부형제와 낮은 당류를 사용하여 구강 내 붕괴정을 제조한 경우, 제조한 성형물의 경도를 높이기 위해 가열의 공정을 채용할 수도 있다. 「가열」은, 포함되는 융점이 낮은 당류의 융점에 따라 결정되지만, 통상 융점이 낮은 당류의 융점 이상에서 융점이 높은 부형제의 융점 미만의 온도로 가열한다. 처리 시간은 0.5분 이상 120분 이하로 할 수 있고, 다른 형태로서 1분 이상 60분 이하로 할 수 있다.

본 발명의 구강 내 붕괴정에서는, 한천 및/또는 한천 분말이 사용된다. 이에 따라, 통상정과 생물학적 동등성을 갖는 구강 내 붕괴정을 제공할 수 있다. 이것은, 한천 및/또는 한천 분말이 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 구강 내 또는 식도에 있어서의 이동 속도 지연이나 흡수 지연을 억제하는 기능을 갖기 때문이라고 생각된다.

실시예

이하, 제조예 및 실험예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

라모세트론은, 일본 특허 공고 (평)6-25153호 실시예 44 등에 기재된 방법에 의해 제조한 것을 사용하였다.

<제제의 제조>

제조예 1

염산라모세트론 0.01883부(0.0226mg)

D-만니톨 87.8부(105.3374mg)

무수 시트르산 0.2부(0.24mg)

말토오스 10부(12.0mg)

적색 삼이산화철 1부(1.20mg)

스테아르산마그네슘 1부(1.20mg)

6,000정 제조하기 위해, 말토오스(선말트 S, 산와 덴뿐 고교 제조, 이하 특별히 기재가 없는 경우에는 동일한 것을 사용하였음) 7부, 염산라모세트론 0.01883부 및 무수 시트르산(일본 약전 시트르산, 고마츠야 가가꾸 제조, 이하 특별히 기재가 없는 경우에는 동일한 것을 사용하였음) 0.2부를 물 40부에 자석 교반기를 사용하여 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서 D-만니톨(펄리톨(Pearlitol) 50C, 로켓 제조, 이하 특별히 기재가 없는 경우에는 동일한 것을 사용하였음) 8부, 말토오스 3부, 적색 삼이산화철(삼이산화철 S, 키시 가세이 제조, 이하 특별히 기재가 없는 경우에는 동일한 것을 사용하였음) 1부를 혼합 분쇄한 후, D-만니톨 79.8부와 함께 유동층 조립기(플로 코터(FLOW COATER), 프로인트 제조)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 유동층 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 제품 온도가 40℃가 될 때까지 건조한 후, 스테아르산마그네슘(파텍(Parteck) LUB MST, 머크(Merck) 제조, 이하 특별히 기재가 없는 경우에는 동일한 것을 사용하였음) 1부를 혼합하였다. 상기 혼합 분말을 로터리 타정기(X-20, 하타 뎃꼬죠 제조)를 사용하여 1정당 120mg으로 타정하여, 초기 경도 약 10N을 갖는 정제로 하였다. 상기 정제를 25℃, 상대 습도 62％에서 15시간 보존한 후, 30℃에서 3시간 보존하여, 비교예의 염산라모세트론 22.6μg 함유 구강 내 붕괴정을 얻었다.

제조예 2

염산라모세트론 0.0226부(0.0226mg)

무수 시트르산 0.5부(0.5mg)

히드록시프로필셀룰로오스 3부(3.0mg)

결정 셀룰로오스 86부(86.0mg)

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 10부(10.0mg)

스테아르산마그네슘 0.5부(0.5mg)

6,000정 제조하기 위해, 염산라모세트론 0.0226부, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-SL, 닛본 소다제, 이하 특별히 기재가 없는 경우에는 동일한 것을 사용하였음) 3부 및 무수 시트르산 0.5부를 물 27부에 자석 교반기를 사용하여 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서 결정 셀룰로오스(세올러스 PH302, 아사히 가세이 제조, 이하 특별히 기재가 없는 경우에는 동일한 것을 사용하였음) 86부, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC, LH31, 신에쯔 가가꾸 고교 제조, 이하 특별히 기재가 없는 경우에는 동일한 것을 사용하였음) 10부를 유동층 조립기(플로 코터, 프로인트 제조)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 유동층 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 건조한 후, 스테아르산마그네슘 0.5부를 혼합하였다. 상기 혼합 분말을 로터리 타정기(X-20, 하타 뎃꼬죠 제조)를 사용하여 1정당 100mg으로 타정하여, 비교예의 염산라모세트론 22.6μg 함유 통상정을 얻었다.

제조예 3

염산라모세트론 0.0028부(0.005mg)

D-만니톨 87.9부(158.215mg)

무수 시트르산 0.2부(0.36mg)

말토오스 10부(18.0mg)

한천 분말 0.1부(0.18mg)

적색 삼이산화철 0.8부(1.44mg)

스테아르산마그네슘 1부(1.80mg)

100,000정 제조하기 위해, 말토오스 7부, 염산라모세트론 0.0028부 및 무수 시트르산 0.2부를 물 28부에 자석 교반기를 사용하여 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서 D-만니톨 8부, 말토오스 3부, 적색 삼이산화철 0.8부, 한천(울트라 한천 AX200F, 이나 쇼꾸힌 고교, 이하 특별히 기재가 없는 경우에는 동일한 것을 사용하였음) 분말 0.1부를 샘플 밀(호소까와 마이크론 제조)에 의해 혼합 분쇄한 후, D-만니톨 79.9부와 함께 유동층 조립기(GPCG15, 글라트 제조)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 유동층 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 제품 온도가 40℃가 될 때까지 건조한 후, 스테아르산마그네슘 1부를 혼합하였다. 상기 혼합 분말을 로터리 타정기(X-20, 하타 뎃꼬죠 제조)를 사용하여 1정당 180mg으로 타정하여, 초기 경도 약 10N을 갖는 정제로 하였다. 상기 정제를 25℃, 상대 습도 62％에서 15시간 보존한 후, 30℃에서 3시간 보존하여, 본 발명의 염산라모세트론 5μg 함유 구강 내 붕괴정을 얻었다.

제조예 4

염산라모세트론 0.005부(0.005mg)

무수 시트르산 0.5부(0.5mg)

히드록시프로필셀룰로오스 3부(3.0mg)

결정 셀룰로오스 86부(86.0mg)

저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 10부(10.0mg)

스테아르산마그네슘 0.5부(0.5mg)

6,000정 제조하기 위해, 염산라모세트론 0.005부, 히드록시프로필셀룰로오스 3부 및 무수 시트르산 0.5부를 물 27부에 자석 교반기를 사용하여 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서 결정 셀룰로오스 86부, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 10부를 유동층 조립기(플로 코터, 프로인트 제조)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 유동층 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 건조한 후, 스테아르산마그네슘 0.5부를 혼합하였다. 상기 혼합 분말을 로터리 타정기(X-20, 하타 뎃꼬죠 제조)를 사용하여 1정당 100mg으로 타정하여, 비교예의 염산라모세트론 5μg 함유 통상정을 얻었다.

제조예 5

염산라모세트론 0.0028부(0.005mg)

D-만니톨 87.9부(158.215mg)

무수 시트르산 0.2부(0.36mg)

말토오스 10부(18.0mg)

한천 분말 0.1부(0.18mg)

적색 삼이산화철 0.5부(0.90mg)

황색 삼이산화철 0.3부(0.54mg)

스테아르산마그네슘 1부(1.80 mg)

170,000정 제조하기 위해, 말토오스 7부, 염산라모세트론 0.0028부 및 무수 시트르산 0.2부를 물 28부에 자석 교반기를 사용하여 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서 D-만니톨 8부, 말토오스 3부, 적색 삼이산화철 0.5부, 황색 삼이산화철(황색 삼이산화철 S, 키시 가세이 제조, 이하 특별히 기재가 없는 경우에는 동일한 것을 사용하였음) 0.3부, 한천 분말 0.1부를 샘플 밀(호소까와 마이크론 제조)에 의해 혼합 분쇄한 후, D-만니톨 79.9부와 함께 유동층 조립기(GPCG30, 글라트 제조)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 유동층 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 제품 온도가 40℃가 될 때까지 건조한 후, 스테아르산마그네슘 1부를 혼합하였다. 상기 혼합 분말을 로터리 타정기(X-20, 하타 뎃꼬죠 제조)를 사용하여 1정당 180mg으로 타정하여, 초기 경도 약 10N을 갖는 정제로 하였다. 상기 정제를 25℃, 상대 습도 62％에서 15시간 보존한 후, 30℃에서 3시간 보존하여, 본 발명의 염산라모세트론 5μg 함유 구강 내 붕괴정을 얻었다.

제조예 6

제조예 3의 혼합 분말을 로터리 타정기(X-20, 하타 뎃꼬죠 제조)를 사용하여 1정당 90mg으로 타정하여, 초기 경도 약 10N을 갖는 정제로 하였다. 상기 정제를 25℃, 상대 습도 62％에서 15시간 보존한 후, 30℃에서 3시간 보존하여, 본 발명의 염산라모세트론 2.5μg 함유 구강 내 붕괴정을 얻었다.

제조예 7

염산라모세트론 0.00139부(0.00125mg)

D-만니톨 87.9부(79.1088mg)

무수 시트르산 0.2부(0.18mg)

말토오스 10부(9.0mg)

한천 분말 0.1부(0.09mg)

적색 삼이산화철 0.5부(0.45mg)

황색 삼이산화철 0.3부(0.27mg)

스테아르산마그네슘 1부(0.90mg)

200,000정 제조하기 위해, 말토오스 7부, 염산라모세트론 0.00139부 및 무수 시트르산 0.2부를 물 28부에 자석 교반기를 사용하여 교반 용해하여 분무액을 제조하였다. 이어서 D-만니톨 8부, 말토오스 3부, 적색 삼이산화철 0.5부, 황색 삼이산화철 0.3부, 한천 분말 0.1부를 샘플 밀(호소까와 마이크론 제조)에 의해 혼합 분쇄한 후, D-만니톨 79.9부와 함께 유동층 조립기(GPCG15, 글라트 제조)에 투입하고, 상기 분무액을 분무함으로써 유동층 조립하였다. 조립 후, 이 조립물을 제품 온도가 40℃가 될 때까지 건조한 후, 스테아르산마그네슘 1부를 혼합하였다. 상기 혼합 분말을 로터리 타정기(X-20, 하타 뎃꼬죠 제조)를 사용하여 1정당 90mg으로 타정하여, 초기 경도 약 10N을 갖는 정제로 하였다. 상기 정제를 25℃, 상대 습도 62％에서 15시간 보존한 후, 30℃에서 3시간 보존하여, 본 발명의 염산라모세트론 1.25μg 함유 구강 내 붕괴정을 얻었다.

<평가>

실험예 1

제조예 2에서 제조한 염산라모세트론 22.6μg 함유 통상정을 물 50mL와 함께 18시간 이상 절식한 비글견에게 경구 위내 강제 투여하였다. 또한, 정제의 경구 위내 강제 투여 30분 전, 30분 및 90분 후에 펜타가스트린(0.015 mg/kg)을 정맥 내 투여하고, 비글견의 위내 pH가 산성이 되도록 처치하였다. 경구 위내 강제 투여 후, 경시적으로 채혈하여 원심 분리에 의해 얻어진 혈장 중 라모세트론 농도를 측정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

실험예 2

제조예 1에서 제조한 염산라모세트론 22.6μg 함유 구강 내 붕괴정을 물 50mL와 함께 18시간 이상 절식한 비글견에게 경구 위내 강제 투여하였다. 또한, 정제의 경구 위내 강제 투여 30분 전, 30분 및 90분 후에 펜타가스트린(0.015 mg/kg)을 정맥 내 투여하고, 비글견의 위내 pH가 산성이 되도록 처치하였다. 경구 위내 강제 투여 후, 경시적으로 채혈하여 원심 분리에 의해 얻어진 혈장 중 라모세트론 농도를 측정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

실험예 3

제조예 1에서 제조한 염산라모세트론 22.6μg 함유 구강 내 붕괴정을 주사용 시린지에 물 2mL와 함께 넣은 후, 펌핑에 의해 균일하게 분산시켰다. 상기 현탁액을 18시간 이상 절식한 비글견에게 구강 내 투여하였다. 또한, 정제의 구강 내 투여 30분 전, 30분 및 90분 후에 펜타가스트린(0.015 mg/kg)을 정맥 내 투여하고, 비글견의 위내 pH가 산성이 되도록 처치하였다. 구강 내 투여 후, 경시적으로 채혈하여 원심 분리에 의해 얻어진 혈장 중 라모세트론 농도를 측정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

실험예 4

한천 분말 현탁액(0.05mg/mL)을 제조하였다. 이어서 제조예 1에서 제조한 염산라모세트론 22.6μg 함유 구강 내 붕괴정을 주사용 시린지에 상기 한천 분말 현탁액 2mL와 함께 넣은 후, 펌핑에 의해 균일하게 분산시켰다. 상기 현탁액을 18시간 이상 절식한 비글견에게 구강 내 투여하였다. 또한, 정제의 구강 내 투여 30분 전, 30분 및 90분 후에 펜타가스트린(0.015 mg/kg)을 정맥 내 투여하고, 비글견의 위내 pH가 산성이 되도록 처치하였다. 구강 내 투여 후, 경시적으로 채혈하여 원심 분리에 의해 얻어진 혈장 중 라모세트론 농도를 측정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

실험예 1에서는 AUC가 323±92pgㆍh/mL, Cmax가 156±51pg/mL였다.

실험예 2에서는 AUC가 338±66, Cmax가 153±53이 되고, 각각의 기하학 평균값의 비(GMR, 실험예 1을 비교 대조)는 0.98(98％), 1.07(107％)로 BE의 크라이테리어를 만족하였다.

실험예 3에서는 AUC가 262±57, Cmax가 116±28이 되고, 각각의 기하학 평균값의 비(GMR, 실험예 1을 비교 대조)는 0.77(77％), 0.82(82％)로 BE의 크라이테리어를 만족하지 않았다.

실험예 4에서는 AUC가 319±37, Cmax가 139±20이 되고, 각각의 기하학 평균값의 비(GMR, 실험예 1을 비교 대조)는 0.94(94％), 1.02(102％)로 BE의 크라이테리어를 만족하였다.

실험예 2에 있어서, 구강 내 붕괴정을 개에게 경구 위내 강제 투여했을 때의 AUC, Cmax는 모두 실험예 1의 AUC, Cmax와 동등하며, 생물학적으로 동등하였다. 한편, 실험예 3에 있어서, 제조예 1에서 제조한 구강 내 붕괴정을 물에 분산시킨 현탁액을 개에게 구강 내 투여한 결과, AUC는 통상정보다도 저하되어 생물학적 동등성의 크라이테리어를 만족하지 않았다. 실험예 3에서는, 라모세트론의 이동 경로로서 구강 내, 식도가 포함되어 있다는 점에서 실험예 2와 상이하기 때문에, 구강 내 또는 식도에 있어서의 라모세트론의 이동 속도 지연이나 흡수 저하에 영향을 끼쳤다고 생각된다. 한편, 실험예 4에 의해 한천 분말 함유 구강 내 붕괴정을 구강 내 투여했을 때의 AUC 및 Cmax는, 통상정과 동등하였다. 이것은, 한천 분말이 구강 내 또는 식도에 있어서의 라모세트론의 이동 속도 지연이나 흡수 저하를 억제했기 때문이라고 생각된다.

실험예 5

제조예 4에서 제조한 염산라모세트론 5μg 함유 통상정을 물 50mL와 함께 18시간 이상 절식한 비글견에게 경구 위내 강제 투여하였다. 또한, 정제의 구강 내 투여 30분 전, 30분 및 90분 후에 펜타가스트린(0.015 mg/kg)을 정맥 내 투여하고, 비글견의 위내 pH가 산성이 되도록 처치하였다. 경구 위내 강제 투여 후, 경시적으로 채혈하여 원심 분리에 의해 얻어진 혈장 중 라모세트론 농도를 측정하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

실험예 6

제조예 3에서 제조한 한천 분말 함유 염산라모세트론 5μg 함유 구강 내 붕괴정을 주사용 시린지에 물 2mL와 함께 넣은 후, 펌핑에 의해 균일하게 분산시켰다. 상기 현탁액을 18시간 이상 절식한 비글견에게 구강 내 투여하였다. 또한, 정제의 구강 내 투여 30분 전, 30분 및 90분 후에 펜타가스트린(0.015 mg/kg)을 정맥 내 투여하고, 비글견의 위내 pH가 산성이 되도록 처치하였다. 구강 내 투여 후, 경시적으로 채혈하여 원심 분리에 의해 얻어진 혈장 중 라모세트론 농도를 측정하였다. 결과를 표 2에 나타낸다.

실험예 5에서는 AUC가 30.3± 15.7pgㆍh/mL, Cmax가 17.1± 6.0pg/mL였다.

실험예 6에서는 AUC가 30.0± 7.5, Cmax가 14.7± 3.4가 되고, 각각의 기하학 평균값의 비(GMR, 실험예 5를 비교 대조)는 0.89(89％), 1.12(112％)로 BE의 크라이테리어를 만족하였다.

이상으로부터, 한천 분말을 포함함으로써 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 구강 내 붕괴정은 통상정과의 BE를 달성하였다.

실험예 7

제조예 5에서 제조한 한천 분말 함유 염산라모세트론 5μg 함유 구강 내 붕괴정 및 이리보정 5μg(시판품, 통상정)을 인간에게 구강 내 투여한 바, AUC, Cmax의 기하학 평균값의 비는 80％ 이상 125％ 이하가 되었다. 이상으로부터, 제조예 5에서 제조한 구강 내 붕괴정은 통상정과 BE를 달성하였다.

본 발명에 따르면, 저용량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하여 이루어지는 흡수성이 개선되고, 통상정과 생물학적 동등성을 갖는 구강 내 붕괴정을 제공할 수 있다.

Claims

(a) 0.001mg 이상 0.05mg 이하의 염산라모세트론, 또는 (b) 0.001mg 이상 0.05mg 이하의 염산라모세트론과 등몰량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 한천 및/또는 한천 분말을 함유하는 구강 내 붕괴정.
제1항에 있어서, (a) 0.00125mg 이상 0.025mg 이하의 염산라모세트론, 또는 (b) 0.00125mg 이상 0.025mg 이하의 염산라모세트론과 등몰량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 구강 내 붕괴정.
제1항 또는 제2항에 있어서, 한천 및/또는 한천 분말의 양이 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 대하여 10중량％ 이상 500000중량％ 이하인, 구강 내 붕괴정.
제1항 또는 제2항에 있어서, 한천 및/또는 한천 분말의 양이 단위 제제당 0.001중량％ 이상 70중량％ 이하인, 구강 내 붕괴정.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 설사형 과민성 장 증후군의 치료를 위한, 구강 내 붕괴정.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 이리보(등록 상표)정 2.5μg 또는 이리보(등록 상표)정 5μg과 생물학적으로 동등한, 구강 내 붕괴정.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화제를 더 포함하는, 구강 내 붕괴정.
제7항에 있어서, 안정화제가 히드록시카르복실산인, 구강 내 붕괴정.
제8항에 있어서, 히드록시카르복실산이 타르타르산, 말산 및 시트르산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인, 구강 내 붕괴정.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 광 안정화제를 더 포함하는, 구강 내 붕괴정.
제10항에 있어서, 광 안정화제가 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철 및 산화티타늄으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인, 구강 내 붕괴정.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 당류를 더 포함하는, 구강 내 붕괴정.
제12항에 있어서, 당류가 성형성이 높은 당류 및/또는 성형성이 낮은 당류인, 구강 내 붕괴정.
제13항에 있어서, 성형성이 높은 당류가 말토오스, 말티톨, 소르비톨 및 트레할로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인, 구강 내 붕괴정.
제13항에 잇어서, 성형성이 낮은 당류가 유당, D-만니톨, 포도당, 백당, 크실리톨 및 에리트리톨로 이루어지는 군으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 물질인, 구강 내 붕괴정.
(a) 0.001mg 이상 0.05mg 이하의 염산라모세트론, 또는 (b) 0.001mg 이상 0.05mg 이하의 염산라모세트론과 등몰량의 라모세트론 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 이리보(등록 상표)정 2.5μg 또는 이리보(등록 상표)정 5μg과 생물학적 동등성을 갖는 구강 내 붕괴정의 제조를 위한 한천 및/또는 한천 분말의 사용.
성인 1인당 1일량으로서 0.00125mg 이상 0.025mg 이하의 염산라모세트론을 투여하여 설사형 과민성 장 증후군을 치료하기 위해 사용되는 구강 내 붕괴정이며,
단위 제제당 0.00125mg 이상 0.025mg 이하의 염산라모세트론, 한천 및/또는 한천 분말, D-만니톨 및 말토오스를 적어도 함유하는, 구강 내 붕괴정.