KR20140045931A - 경구 투여를 위한 단위투여량 형태 - Google Patents

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KR20140045931A
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도날드 정
마크 마테우치
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쓰레솔드 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

경구투여에 적절한 TH-302 및 다른 저산소증 활성화 전구약물들의 제형들 및 단위투여량 형태들이 암의 치료에 유용하다.

Description

경구 투여를 위한 단위투여량 형태{UNIT DOSE FORM FOR ORAL ADMINISTRATION}
연관된 출원의 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C. 119(e)의 조항 하에서 2011년 4월 15일자로 출원된 미합중국 가특허출원 제61/475,844호의 우선권을 주장하며, 그의 내용들은 본 출원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 암을 치료하기 위한 경구 투여(oral administration)에 적절한 저산소증 활성화 전구약물(hypoxia activated prodrugs)의 약제학적 제형(pharmaceutical formulations) 및 단위투여량 형태(unit dose forms) 및 이러한 제형 및 단위투여량 형태를 투여하는 것에 의하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 의약(medicine) 및 약리학(pharmacology)에 연관된다.
TH-302는 암의 치료를 위한 임상시험(clinical testing)에서 저산소증 활성화 전구약물이며, 여기에서 이는 정맥내(intravenous ; IV) 주입(infusion)으로 투여되고 그리고 뛰어난 임상적인 활성을 나타낸다. TH-302는 하기의 구조를 갖는 이소포스포르아미드 머스타드(isophosphoramide mustard ; IPM)의 브롬화 버전(brominated version ; Br-IPM)의 니트로이미다졸-결합 전구약물이다(TH-302의 Br-IBM으로의 전환은 혈중 산소 감소 조건(hypoxic conditions) 하에서 일어난다):
Figure pct00001
TH-302의 합성 방법 및 용도들은 국제공개특허공보 제WO 2007/002931호; 동 제WO 2008/083101호; 동 제WO 2010/048330호; 동 제WO 2012/006032호; 및 동 제WO 2012/009288호; 및 국제특허출원 제PCT/US2012/031677호에 기술되어 있으며, 이들 각각은 본 출원에 참조로 포함된다.
TH-302 및 다른 저산소증 활성화 전구약물들의 경구투여에 대한 요구가 있으며; 본 발명은 이러한 요구를 만족한다.
하나의 관점에 있어서, 본 발명은 TH-302 또는 하기 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제(excipients)를 포함하거나 또는 이들로 필수적으로 이루어지는 경구투여, 바람직하게는 조절된 방출 제형(modified release formulation)를 제공한다. 본 출원에서 사용된 바와 같이, 상기 부형제는 인간 암 환자들에 투여하기에 적절한 것이다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 제형은 고형 제형(solid formulation)이며, 일부 구체예들에 있어서, 이들은 정제(tablet) 또는 캡슐(capsule) 등과 같은 단위투여량 형태로 제공된다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 제형은 액체 제형(liquid formulation)이다.
경구투여가 보다 낮은 의료비용(hospitalization costs) 및 보다 용이한 투여 등과 같은 잇점들을 제공함에도 불구하고, TH-302 등과 같은 항암제(anti-cancer agents)는 이들의 독성, 용량(size) 및/또는 대체로 낮은 경구 생체이용율(oral bioavailability)으로 인하여 전형적으로 정맥내 주입에 의하여 투입되었다. TH-302는 전구약물이며, 그의 독성은 이 약물이 포함하는 독소(toxin)가, 예를 들면, 저산소증 하에서, 드러날 때(unmasked) 까지는 실질적으로는 드러나지 않는다. 더욱이, 본 출원에서 기술되는 연구들에 의하여 입증된 바와 같이, TH-302는 놀랍게도 높은 생체이용율을 갖는다. 따라서, 본 발명에 의하여 제공되는 TH-302의 경구제형(oral formulations)들은 정맥내 주입에 적절한 그의 액체 제형들에 비하여 특정의 잇점들을 제공한다. TH-302의 반감기를 고려하여 볼 때, 본 발명에 의하여 제공되는 TH-302의 조절된 방출 경구 제형(modified release oral formulations)들은 또한 치료학적으로 이로운 응용예들을 갖는다. 따라서, 본 출원에서 제공되는 바와 같은 다른 저산소증 활성화 전구약물들의 경구제형들은 또한 치료학적으로 이롭다.
여러 구체예들에 있어서, 본 발명의 제형들 및 단위투여량 형태들 내에 존재하는 상기 저산소증 활성화 전구약물은 하기 화학식 1의 화합물이다:
Figure pct00002
여기에서 Y2는 O, S, NR6, NCOR6 또는 NSO2R6이고, 여기에서 R6는 탄소수 1 내지 6의 알킬(C1-C6 alkyl), 탄소수 1 내지 6의 헤테로알킬(C1-C6 heteroalkyl), 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)이고; R3 및 R4들은 독립적으로 2-할로알킬(2-haloalkyl), 2-알킬설포닐옥시알킬(2-alkylsulfonyloxyalkyl), 2-헤테로알킬설포닐옥시알킬(2-heteroalkylsulfonyloxyalkyl), 2-아릴설포닐옥시알킬(2-arylsulfonyloxyalkyl) 및 2-헤테로알킬설포닐옥시알킬(2-heteroalkylsulfonyloxyalkyl)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이고; R1은 화학식 L-Z3을 갖고; L은 C(Z1)2이고; 각 Z1은 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬(cycloalkyl), 헤테로시클릴(heterocyclyl), 탄소수 1 내지 6의 아실(acyl), 탄소수 1 내지 6의 헤테로아실(heteroacyl), 아로일(aroyl) 또는 헤테로아로일(heteroaroyl)이고; 또는 L이:
Figure pct00003
이고, Z3이
Figure pct00004
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 생체환원기(bioreductive group)이고:
여기에서 각 X1이 독립적으로 N 또는 CR8이고; X2가 NR7, S 또는 O이고; 각 R7이 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 그리고 R8이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노(cyano), CHF2, CF3, CO2H, 아미노(amino), 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 헤테로알킬, 탄소수 1 내지 6의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노(dialkylamino), 아릴, CON(R7)2, 탄소수 1 내지 6의 아실, 탄소수 1 내지 6의 헤테로아실, 아로일 또는 헤테로아로일이거나; 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염이다. 여러 구체예들에 있어서, 본 발명의 상기 경구제형 및 방법들에서 활용되는 상기 화합물은 TH-281, TH-302 및 TH-308(이하에서 제공되는 구조들)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 1의 화합물이다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 저산소증 활성화 전구약물은 TH-302이다.
다른 구체예에 있어서, 상기 경구제형은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함하는 정제 또는 캡슐 제형을 포함하나 이들로 제한되지 않는 속방출형 제형(immediate release formulation)이다.
다른 구체예에 있어서, 상기 경구제형은 조절된 방출 제형이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 정제 또는 캡슐이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함하거나 또는 이들로 필수적으로 이루어지는 마이크로입자(microparticles) 또는 나노입자(nanoparticles)를 포함하거나 또는 이들로 필수적으로 이루어진다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 조절된 방출 매트릭스(controlled release matrix)를 포함하거나 또는 이들로 필수적으로 이루어진다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함하거나 또는 이들로 필수적으로 이루어지는 코어(core)를 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 피복(coat)을 더 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 피복은 제어된 방출 피복(controlled releasing coat)이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 피복은 수분 장벽 피복(moisture barrier coat)이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 하기의 것들 즉, 상기 제형(즉, 이러한 제형을 포함하는 상기 단위투여량 형태) 내로의 물의 침투(water penetrating)를 용이하게 하는 첨가제(additive), 결합제(binder), 희석제(diluent), 활주제(glidant), 윤활제(lubricant), 가소제(plasticizer), 가용화제(solubilizer) 및/또는 팽윤강화제(swelling enhancer)들 중의 하나 또는 그 이상을 더 포함하거나 또는 이들로 필수적으로 이루어진다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 방출에 대하여 박동성 방출 프로파일(pulsatile release profile)을 갖는다.
다른 관점에 있어서, 본 발명은 본 출원에서 제공되는 제형 또는 단위투여량 형태의 치료학적으로 유효한 양을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법들에는 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함하는 단독요법(monotherapy) 또는 조합요법(combination therapies)들이 포함된다. 여러 구체예들에 있어서, 상기 방법들은 국제공개특허공보 제WO 2007/002931호; 동 제WO 2008/083101호; 동 제WO 2010/048330호; 동 제WO 2012/006032호; 및 동 제WO 2012/009288호; 및 국제특허출원 제PCT/US2012/031677호에서 기술된 방법들과 유사하며, 이들에 기술된 TH-302의 정맥내 투여량 대신에 본 출원에서 기술되는 바와 같이 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 적절하게 등가량의 투여량(equivalent dose)이 사용되는 것을 제외하고는 이들 각각이 본 출원에 참조로 포함된다.
도 1은 TH-302의 단일의 정맥내 또는 경구(PO ; per/oral) 투여량에 따르는 스프라그-도우리 집쥐(Sprague-Dawley rats)들에서의 TH-302에 대한 혈장 농도 대 시간의 데이터를 그래프로 나타내는 도면이고, 여기에서 상기 정맥내 투여량들에 따르는 값들은 각 투여량 수준에서의 3개체의 집쥐들로부터의 평균(±표준편차) 농도들을 나타내고, 상기 경구 투여량에 따르는 값들은 서로 다른 셋트들의 동물들로부터의 조합이고 그리고 시간점(time point) 마다에서의 3개체의 집쥐들로부터의 평균(±표준편차) 농도들을 나타낸다.
본 상세한 설명은 전적으로 독자의 편의를 위하여 절들로 구분되어 있으며, 어느 하나의 절 내에서 발견되는 상세한 설명은 임의의 다른 절 내의 상세한 설명에 적용이 가능하고 그리고 연관된다.
정의
범위들을 포함하여 모든 숫자적인 표시(numerical designations)들, 예를 들면, pH, 온도, 시간, 농도 및 중량들은 전형적으로 적절하게 0.1, 1.0, 10.0 또는 100.0의 증분(increments)들로 (+) 또는 (-)로 변경될 수 있는 근사치들이다. 비록 항상 명백하게 언급되지는 않음에도 불구하고 모든 숫자적인 표시들은 용어 "약(about)"이 선행되는 것은 이해되어져야 한다.
상세한 설명 및 특허청구범위들에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "어느(a)", "한(an)" 및 "그(the)"는 문맥에서 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 언급(plural references)들을 포함한다.
화학식 1과 연관되는 특정의 용어들이 이하에서 정의된다.
"아실(Acyl)"은 -CO-알킬(-CO-alkyl)을 의미하며, 여기에서 알킬은 본 출원에서 정의되는 바와 같다.
"아로일(Aroyl)" 은 -CO-아릴을 의미하며, 여기에서 아릴은 본 출원에서 정의되는 바와 같다.
"알콕시(Alkoxy)"는 -O-알킬을 의미하며, 여기에서 알킬은 본 출원에서 정의되는 바와 같다.
"알케닐(Alkenyl)"은 접두사(prefix)로 표시되는 탄소원자들의 수를 갖고 그리고 적어도 하나의 이중결합을 포함하나, 3개 이하의 이중결합들을 갖는 선형의 1가 탄화수소 라디칼(linear monovalent hydrocarbon radical) 또는 분지된 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, (C2-C6)알케닐에는 에테닐(ethenyl), 프로페닐(propenyl), 1,3-부타디에닐(1,3-butadienyl) 등이 포함된다. 알케닐은, 예를 들면, 중수소(deuterium ; "D"), 하이드록실(hydroxyl), 아미노(amino), 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노(di(C1-C6)alkyl amino), 할로(halo), C2-C6 알케닐에테르(C2-C6 alkenyl ether), 시아노(cyano), 니트로(nitro), 에티닐(ethynyl), C1-C6 알콕시(C1-C6 alkoxy), C1-C6 알킬티오(C1-C6 alkylthio), -COOH, -CONH2, 모노(C1-C6)알킬카르복사미도, 디(C1-C6)알킬카르복사미도(di(C1-C6)alkylcarboxamido), -SO2NH2, -OSO2-(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬설폰아미도, 디(C1-C6)알킬설폰아미도(di(C1-C6)alkylsulfonamido), 아릴(aryl), 헤테로아릴(heteroaryl), 알킬 또는 헤테로알킬설포닐옥시(heteroalkylsulfonyloxy) 및 아릴 또는 헤테로아릴설포닐옥시(heteroarylsulfonyloxy)를 포함하는 치환체(substituents)들로 선택적으로 치환될 수 있다.
"알킬"은 접두사에서 표시되는 탄소원자들의 수를 갖는 선형의, 포화 1가 탄화수소 라디칼(linear saturated monovalent hydrocarbon radical) 또는 분지의(branched), 포화 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. (C1-C6)알킬은, 예를 들면, 중수소("D"), 하이드록실, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 할로, C2-C6 알케닐에테르, 시아노, 니트로, 에테닐, 에티닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, -COOH, -CONH2, 모노(C1-C6)알킬카르복사미도, 디(C1-C6)알킬카르복사미도, -SO2NH2, -OSO2-(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬설폰아미도, 디(C1-C6)알킬설폰아미도, 아릴, 헤테로아릴, 알킬설포닐옥시, 헤테로알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시 또는 헤테로아릴설포닐옥시를 포함하는 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있다.
접두사 (C1-Cqq), C1-qq 및 C1-Cqq들은 동일한 의미를 가지며, 여기에서 qq는 2 내지 20의 정수이다. 예를 들면, (C1-C6)알킬, C1-6 알킬 또는 C1-C6 알킬에는 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, n-부틸, 2-부틸, 3차-부틸, 펜틸 등이 포함된다. 본 출원에서의 각 정의들에 대하여는(예를 들면, 알킬, 알케닐, 알콕시 등), 알킬부위(alkyl portion) 내의 주쇄 탄소원자들(main chain carbon atoms)의 수를 나타내는 접두사가 포함되지 않는 경우, 그의 라디칼 또는 부위은 6개 또는 그 이하의 주쇄 탄소원자들을 가질 수 있다.
"알킬아미노" 또는 모노-알킬아미노는 -NH-알킬을 의미하며, 여기에서 알킬은 본 출원에서 정의된 바와 같다.
"알키닐(Alkynyl)"은 접두사에서 표시되는 탄소원자들의 수를 가지고 그리고 적어도 하나의 3중결합(triple bond)를 포함하나, 그러나 2개 이상의 3중결합을 갖지 않는 선형의, 1가 탄화수소 라디칼 또는 분지의, 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 예를 들면, (C2-C6)알키닐에는 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl) 등이 포함된다. 알키닐은, 예를 들면, 중수소("D"), 하이드록실, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노 또는 디(C1-C6)알킬아미노, 할로, C2-C6 알케닐에테르, 시아노, 니트로, 에테닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, -COOH, -CONH2, 모노(C1-C6)알킬카르복사미도, 디(C1-C6)알킬카르복사미도, -SO2NH2, -OSO2-(C1-C6)알킬, 모노(C1-C6)알킬설폰아미도, 디(C1-C6)알킬설폰아미도, 아릴, 헤테로아릴, 알킬 또는 헤테로알킬설포닐옥시, 및 아릴 또는 헤테로아릴설포닐옥시를 포함하는 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 원자(ring atoms)들의 1가의 단원(monocyclic) 또는 이원(bicyclic)의 방향족 탄화수소 라디칼을 의미하며 이는 독립적으로 중수소("D"), 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬(cycloalkylalkyl), 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 아실아미노(acylamino), 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시(haloalkoxy), 헤테로알킬, COR(여기에서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬), -(CR'R")n-COOR(여기에서 n은 0 내지 5로부터의 정수, R' 및 R"들은 독립적으로 수소 또는 알킬, 그리고 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬) 또는 -(CR'R")n-CONRxRy(여기에서 n은 0 내지 5로부터의 정수, R' 및 R"들은 독립적으로 수소 또는 알킬 그리고 Rx 및 Ry들은 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬로부터 선택됨)로부터 선택되는 1 내지 8개의 치환체들, 예를 들면, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체(one, two, three, four of five substituents)들로 치환된다. 하나의 구체예에 있어서, Rx 및 Ry들은 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴(heterocyclyl)이다. 특히, 용어 아릴에는 페닐(phenyl), 비페닐(biphenyl), 1-나프틸(1-naphthyl) 및 2-나프틸(2-naphthyl) 및 이들의 치환된 형태들이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"시클로알킬"은 3 내지 7개의 고리 원자들의 1가의 고리 탄화수소 라디칼(monovalent cyclic hydrocarbon radical)을 의미한다. 상기 시클로알킬기는 하나 또는 그 이상의 이중결합들을 가질 수 있으며, 또한 독립적으로 알킬, 선택적으로 치환된 페닐 또는 -C(O)Rz(여기에서 Rz는 수소, 알킬, 할로알킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 선택적으로 치환된 페닐)로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있다. 특히, 용어 시클로알킬에는, 예를 들면, 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로헥세닐(cyclohexenyl), 페닐시클로헥실(phenylcyclohexyl), 4-카르복시시클로헥실(4-carboxycyclohexyl), 2-카르복사미도시클로헥세닐(2-carboxamidocyclohexenyl), 2-디메틸아미노카르보닐-시클로헥실(2-dimethylaminocarbonyl-cyclohexyl) 등이 포함된다.
"디알킬아미노" 또는 디-알킬아미노는 -N(알킬)2(-N(alkyl)2)를 의미하며, 여기에서 알킬은 본 출원에서 정의되는 바와 같다.
"헤테로알킬"은 헤테로알킬 라디칼의 부착의 지점이 상기 헤테로알킬 라디칼의 탄소 원자를 통하는 것이라는 점을 포함해서, 시아노, -ORw, -NRxRy 및 -S(O)pRz(여기에서 p는 0 내지 2로부터의 정수)로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체들을 갖는 본 출원에서 정의되는 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. Rw는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아랄킬(aralkyl), 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르복사미도 또는 모노-알킬카르바모일 또는 디-알킬카르바모일이다. Rx는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴 또는 아랄킬(araalkyl)이다. Ry는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아랄킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르복사미도, 모노-알킬카르바모일 또는 디-알킬카르바모일 또는 알킬설포닐이다. Rz는 수소(p가 0이라고 가정하면), 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아랄킬, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 또는 히드록시알킬이다. 대표적인 예들에는, 예를 들면, 2-히드록시에틸(2-hydroxyethyl), 2,3-디히드록시프로필(2,3-dihydroxypropyl), 2-메톡시에틸(2-methoxyethyl), 벤질옥시메틸(benzyloxymethyl), 2-시아노에틸(2-cyanoethyl) 및 2-메틸설포닐-에틸(2-methylsulfonyl-ethyl)들이 포함된다. 상기한 것들 각각에 대하여, Rw, Rx, Ry 및 Rz들은 아미노, 할로, 플루오로, 알킬아미노, 디-알킬아미노, OH 또는 알콕시로 더 치환될 수 있다. 게다가, 탄소 원자들의 수를 나타내는 접두사(예를 들면, C1-C10)는 시아노, -ORw, -NRxRy 또는 -S(O)pRz 부분들을 제외한 상기 헤테로알킬기의 부분 내의 탄소 원자들의 총 수를 의미한다. 하나의 구체예에 있어서, Rx 및 Ry는 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다.
"헤테로아릴"은 헤테로아릴 라디칼의 부착의 지점이 방향족 고리 상이 될 것이라는 점을 포함해서, 잔여의 고리 원자들이 C이며, N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자(heteroatoms)들을 포함하는 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 5 내지 12개의 고리 원자들의 1가의, 단원, 이원 또는 삼원(tricyclic) 라디칼을 의미한다. 상기 헤테로아릴 고리는 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR(여기에서 R은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬, -(CR'R")n-COOR(여기에서 n은 0 내지 5로부터의 정수, R' 및 R"들은 독립적으로 수소 또는 알킬, 그리고 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬) 또는 -(CR'R")n-CONRxRy(여기에서 n은 0 내지 5로부터의 정수, R' 및 R"들은 독립적으로 수소 또는 알킬, 그리고 Rx 및 Ry들은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 페닐 또는 페닐알킬)로부터 선택되는 1 내지 8개의 치환체들, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 선택적으로 치환된다. 하나의 구체예에 있어서, Rx 및 Ry들은 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다. 특히 용어 헤테로아릴에는 피리딜(pyridyl), 푸라닐(furanyl), 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl), 이소티아졸릴(isothiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 테트라하이드로벤조푸라노닐(tetrahydrobenzofuranyl), 이소벤조푸라닐(isobenzofuranyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조이소티아졸릴(benzoisothiazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 벤즈옥사졸릴(benzoxazolyl), 퀴놀릴(quinolyl), 테트라하이드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤즈이속사졸릴(benzisoxazolyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 인다졸릴(indazolyl), 피롤로피리미디닐(pyrrolopyrymidinyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 피라졸로피리디닐(pyrazolopyridinyl), 트리아졸로피리디닐(triazolopyridinyl), 피라졸로피리미디닐(pyrazolopyrimidinyl), 트리아졸로피리미디닐(triazolopyrimidinyl), 피롤로트리아지닐(pyrrolotriazinyl), 피라졸로트리아지닐(pyrazolotriazinyl), 트리아졸로트리아지닐(triazolotriazinyl), 피라졸로테트라지닐(pyrazolotetrazinyl), 헥사아조-인데닐(hexaaza-indenly) 및 헵타아조-인데닐(heptaaza-indenyl) 및 이들의 유도체들이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 달리 표시하지 않는 한, 상기 고리 내의 상기 헤테로원자들의 배열은 구성 고리 원소들의 결합 특성(bonding characteristics)들에 의하여 허용되는 임의의 배열이 될 수 있다.
"헤테로시클릴" 또는 "시클로헤테로알킬(cyclohetero alkyl)"은 잔여의 고리 원자들이 C이고, 1 내지 4개의 고리 원자들이 O, NR(여기에서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬), P(=O)ORw 또는 S(O)p(여기에서 p는 0 내지 2로부터의 정수)로부터 선택되는 헤테로원자들인 3 내지 8개의 고리 원자들의 포화 또는 불포화된, 비-방향족 고리 라디칼(non-aromatic cyclic radical)을 의미하며, 여기에서 1 또는 2개의 C 원자들이 선택적으로 카르보닐기로 치환될 수 있다. 상기 헤테로시클릴 고리는 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 할로, 니트로, 시아노, 하이드록실, 알콕시, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, -COR(여기에서 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬), -(CR'R")n-COOR(n은 0 내지 5로부터의 정수, R' 및 R"들은 독립적으로 수소 또는 알킬, 그리고 R은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬) 또는 -(CR'R")n-CONRxRy(여기에서 n은 0 내지 5로부터의 정수, R' 및 R"들은 독립적으로 수소 또는 알킬, Rx 및 Ry들은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬)로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체들로 선택적으로 치환될 수 있다. 특히 용어 헤테로시클릴에는 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), N-메틸피페리딘-3-일(N-methylpiperidin-3-yl), N-메틸피롤리딘-3-일(N-methylpyrrolidin-3-yl), 2-피롤리돈-1-일(2-pyrrolidon-1-yl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 몰포리닐(morpholinyl), 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로티오푸라닐(tetrahydrothiofuranyl), 1,1-디옥소-헥사하이드로-1Δ6-티오피란-4-일(1,1-dioxo-hexahydro-1Δ6-thiopyran-4-yl), 테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리디닐(tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 피페라지닐(piperazinyl) 및 피페리딘-2-일(piperidin-2-yl) 및 이들의 유도체들이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 탄소 원자들의 수를 나타내는 접두사(예를 들면, C3-C10)는 헤테로원자들의 수를 제외한 시클로헤테로알킬 또는 헤테로시클릴기의 부분 내의 탄소 원자들의 총 수를 의미한다.
"헤테로아실"은 -CO-헤테로알킬을 의미하며, 여기에서 헤테로알킬은 본 출원에서 정의되는 바와 같다.
"헤테로아로일(Heteroaroyl)"은 -CO-헤테로아릴을 의미하며, 여기에서 헤테로아릴은 본 출원에서 정의되는 바와 같다.
"Rsul 설포닐옥시(Rsul sulfonyloxy)"는 Rsul-S(=O)2-O-를 의미하며, 알킬설포닐옥시(alkylsulfonyloxy), 헤테로알킬설포닐옥시(heteroakylsulfonyloxy), 시클로알킬설포닐옥시(cycloalkylsulfonyloxy), 헤테로시클릴설포닐옥시(heterocyclylsulfonyloxy), 아릴설포닐옥시(arylsulfonyloxy) 및 헤테로아릴설포닐옥시(heteroarylsulfonyloxy)를 포함하며, 여기에서 Rsul은 각각 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이고 그리고 여기에서 알킬, 헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴들은 본 출원에서 정의되는 바와 같다. 알킬설포닐옥시의 예들에는 Me-S(=O)2-O-, Et-S(=O)2-O-, CF3-S(=O)2-O- 등이 포함되고, 그리고 아릴설포닐옥시의 예들에는
Figure pct00005
이 포함되며, 여기에서 Rar은 H, 메틸 또는 브로모이다.
"치환체들"은 상기 기들의 각각의 정의에서 특별히 기술된 치환체들과 함께 상기 라디칼들에 대하여 0 내지 나머지 전자가(open valences)들의 총 수까지의 범위 이내의 수의 중수소, -할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"',-OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN, -NO2, -R', -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시(perfluoro(C1-C4)alkoxy) 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬(perfluoro(C1-C4)alkyl)들로부터 선택되는 것들을 의미하며, 여기에서 R', R" 및 R'"들은 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C3-6 시클로알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 미치환 아릴(unsubstituted aryl) 및 헤테로아릴, (미치환 아릴)-C1-8 알킬 및 미치환 아릴옥시-C1-4 알킬, 1 내지 3개의 할로겐들로 치환된 아릴, 미치환 C1-8 알킬, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시기 또는 미치환 아릴-C1-4 알킬기들로부터 선택된다. R' 및 R"들이 동일한 질소 원자에 결합되는 경우, 이들은 상기 질소 원자와 결합되어 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원고리(7-membered ring)를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R"는 1-피롤리디닐(1-pyrrolidinyl) 및 4-몰포리닐(4-morpholinyl)을 포함하는 것을 의미한다. 다른 적절한 치환체들에는 상기 아릴 치환체들 1 내지 4개의 탄소 원자들의 알킬렌쇄(alkylene tether)에 의하여 고리 원자에 결합되는 상기 아릴 치환체들 각각이 포함된다. 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접하는 원자들 상의 2개의 치환체들은 선택적으로 식 -T2-C(O)-(CH2)q-U3-의 치환체로 치환될 수 있으며, 여기에서 T2 및 U3들은 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일결합이고, 그리고 q는 0 내지 2로부터의 정수이다. 달리, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접하는 원자들 상의 치환체들 중의 2개는 선택적으로 식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 치환될 수 있으며, 여기에서 A 및 B들은 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일결합이고, 그리고 r은 1 내지 3으로부터의 정수이다. 이렇게 형성되는 새로운 고리의 단일결합들 중의 하나는 선택적으로 이중결합으로 치환될 수 있다. 달리, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접하는 원자들 상의 치환체들 중의 2개는 식 -(CH2)s-X5-(CH2)t-의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기에서 s 및 t들은 독립적으로 0 내지 3으로부터의 정수들이고, 그리고 X5는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'- 내의 상기 치환체 R'는 수소 또는 미치환 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본 출원에서 활용되는 특정의 화합물들은 비대칭 탄소 원자(asymmetric carbon atoms)들(광학 중심(optical centers)) 또는 이중결합들을 보유하며; 라세미체들(racemates), 부분입체이성질체들(diastereomers), 기하학적 이성질체들(geometric isomers), 구조이성질체들(regioisomers) 및 개별 이성질체들(individual isomers)(예를 들면, 개별 거울상 이성질체들(separate enantiomers))이 모두 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 상기 화합물들은 또한 이러한 화합물들을 구성하는 원자들 중의 하나 또는 그 이상에서 비정상적인 비율의 원자 동위원소(atomic isotopes)들을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물들은, 예를 들면, 제한없이 3중수소(tritium(3H)), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C) 등과 같은 방사성 동위원소들로 방사성표지화(radiolabeled)될 수 있다. 본 발명의 상기 화합물들의 모든 동위원소의 변이(isotopic variations)들은, 방사성이든 아니든, 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
본 발명과 연관되는 다른 용어들을 이하에서 정의한다.
"투여하는(Administering)" 또는 환자에의 약물의 "투여(administration of)"(및 이러한 문구의 문법적 등가물들)는 직접 투여(direct administration)를 의미하며, 이는 전문 의료진(medical professional)에 의하여 환자에게 투여될 수 있거나 또는 자가-투여(self-administration)될 수 있거나 및/또는 간접 투여(indirect administration)될 수 있으며, 이는 약물(drug)을 처방(prescribing)하는 행위가 될 수 있다. 예를 들면, 환자에게 약물을 자기-관리(self-administer)하도록 지시하거나 및/또는 환자에게 약물에 대한 처방을 제공하는 내과의(physician)는 상기 환자에게 약물을 투여하는 것이다.
"암(Cancer)"은 골수(bone marrow) 내의 암줄기세포(cancer stem cells)들로부터 유래될 수 있는 각종의 혈액암(blood cancers)들과 마찬가지로 잠재적으로 무제한 성장하는 악성의 고형종양(malignant solid tumors)을 의미하며, 이들은 침습(invasion)에 의하여 국부적으로(locally) 또는 전이(metastasis)에 의하여 전신적으로(systemically) 확장될 수 있다. 암들의 예들에는 부신(adrenal gland), 골(bone), 뇌(brain), 유방(breast), 기관지(bronchi), 결장(colon) 및/또는 직장(rectum), 담낭(gallbladder), 위장관(gastrointestinal tract), 두경부(head and neck), 신장(kidneys), 후두(larynx), 간(liver), 폐(lung), 신경조직(neural tissue), 췌장(pancreas), 전립선(prostate), 부갑상선(parathyroid), 피부(skin), 위장(stomach) 및 갑상선(thyroid)의 암들이 포함되나 이들로 제한되는 것은 아니다. 암들의 다른 예들에는 선암(adenocarcinoma), 선종(adenoma), 기저세포암(basal cell carcinoma), 자궁경부 이형상피증(cervical dysplasia) 및 그 자리에서의 암종(in situ carcinoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 표피암(epidermoid carcinomas), 거세포증(giant cell tumor), 다형 교모세포종(glioblastoma multiforma), 털모양 세포 종양(hairy-cell tumor), 장신경절신경증(intestinal ganglioneuroma), 과형성성 각막 신경 종양(hyperplastic corneal nerve tumor), 섬세포암(islet cell carcinoma), 카포시 육종, 자궁근종(leiomyoma), 백혈병(leukemias), 림프종(lymphomas), 악성유암종(malignant carcinoid), 악성 흑색종(malignant melanomas), 악성 고칼슘혈증(malignant hypercalcemia), 마르파노이드 체형 종양(marfanoid habitus tumor), 수질암종(medullary carcinoma), 전이피부암종(metastatic skin carcinoma), 점막신경종(mucosal neuroma), 골수이형성 증후군(myelodisplastic syndrome), 골수종(myeloma), 균상 식육종(mycosis fungoides), 신경아세포종(neuroblastoma), 골육종(osteosarcoma), 골원성 및 다른 육종(osteogenic and other sarcoma), 난소종양(ovarian tumor), 갈색세포종(pheochromocytoma), 적혈구증가증(polycythermia vera), 원발성 뇌종양(primary brain tumor), 소-세포 폐종양(small-cell lung tumor), 궤양성(ulcerating) 및 유두형(papillary type) 둘 다의 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 정상피종(seminoma), 연부조직육종(soft tissue sarcoma), 망막아세포종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 신세포종양(renal cell tumor) 또는 신세포암(renal cell carcinoma), 베티쿨럼 세포 육종(veticulum cell sarcoma) 및 빌름스 종양(Wilm's tumor)들이 포함된다. 암들의 예들에는 또한 성상세포종(astrocytoma), 위장관기질종양(gastrointestinal stromal tumor ; GIST), 신경교종(glioma) 또는 교모세포종(glioblastoma), 신세포암종(renal cell carcinoma ; RCC), 간세포암종(hepatocellular carcinoma ; HCC) 및 췌장 신경내분비종양(pancreatic neuroendocrine cancer)들이 포함된다. 혈액암들의 예들에는 제한없이 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia ; AML), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia ; ALL), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia ; CML), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia ; CLL), 만성 골수단구성 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia ; CMML), 골수이형성 증후군(MDS), 골수섬유증(myelofibrosis ; MF), 다발성 골수종(multiple myeloma ; MM), 의미불명의 단클론감마병증(monoclonal gammopathy of undetermined significance ; MGUS), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma ; MCL), 미만성 큰B세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma ; DLCBL), 버킷림프종(Burkitt lymphoma), 간비T세포림프종(hepatosplenic T cell lymphoma), 출아형 자연살해세포 림프종(blastic NK cell lymphoma), 피부T세포 림프종(cutaneous T cell lymphoma ; CTCL), 역형성대세포림프종(anaplastic large cell lymphoma), 및 호지킨림프종(Hodgkin lymphoma)들이 포함된다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는(comprising)"은 임의의 언급된 구성성분들이 필수적으로 포함되고 그리고 다른 구성성분들이 선택적으로 포함될 수 있다는 것을 의미한다. "으로 필수적으로 이루어지는(consisting essentially of)"은 임의의 언급된 구성성분들이 필수적으로 포함되고, 기재된 구성성분들의 기본적이고 그리고 신규한 특성들에 물질적으로 영향을 주는 구성성분들이 배제되고, 그리고 다른 구성성분들이 선택적으로 포함될 수 있다는 것을 의미한다. "으로 이루어지는(consisting of)"은 기재된 구성성분들 이외의 모든 구성성분들이 배제되는 것을 의미한다. 이들 용어들 각각에 의해 정의되는 구체예들이 본 발명의 범주 내에 속하는 것이다.
"조합요법(combination therapy)" 또는 "조합치료(combination treatment)"는 치료요법에서 2 또는 그 이상의 약물들의 사용, 즉, 암 치료에 대하여 다른 항암제(들)과 함께 본 출원에서 기술되는 저산소증 활성화 전구약물의 사용을 의미한다. 이러한 다른 항암제들의 예들에는 비 제한적으로 페메트렉시드(pemetrexed), mTOR 억제제(mTOR inhibitors), HDR 억제제(HDR inhibitors), 젬시타빈(gemcitabine), 독소루비신(doxorubicin), 도세탁셀(docetaxel) 및 혈관생성억제제(angiogenesis inhibitors)들이 포함된다. "조합"으로의 투여는 2 또는 그 이상의 약제들(예를 들면, 저산소증 활성화 전구약물 및 암을 치료하기 위한 하나 또는 그 이상의 항암제)을 둘 다의 약리작용(pharmacological effects)들이 동시에 환자에서 분명히 나타나는 임의의 방법으로 투여되는 것을 의미한다. 따라서, 조합으로의 투여는 두 약제들의 투여를 위하여 단일의 약제학적 조성물, 동일한 투여량 형태(dosage form) 또는 동일한 투여의 경로가 사용되는 것 또는 두 약제들이 정확하게 동일한 시간에 투여되는 것을 요구하지는 않는다.
"제어방출코팅(Control releasing coat)" 또는 "제어된 방출코팅(controlled release coat)"은, 예를 들면, pH 비의존성(pH independent) 또는 pH 의존성(pH dependent)(장용 또는 역장용형(enteric or reverse enteric types) 중합체, 가용성 또는 불용성 중합체, 지질 또는 지질 물질(lipidic materials)들 또는 이들의 조합 중의 적어도 하나를 포함하는 기능성 코팅(functional coat)을 의미하며, 이들은 제형 상에 적용되는 경우, TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 방출의 속도를 늦추거나(예를 들면, 즉시 방출 제형(immediate release formulation) 또는 정상 방출 기질 제형(normal release matrix formulation)에 적용되는 경우), 더 늦추거나(예를 들면, 제어된 방출 기질 제형(controlled release matrix formulation)에 적용되는 경우) 또는 변경시킨다.
"제어방출기질(Control releasing matrix)" 또는 "제어된 방출기질(controlled release matrix)"은 그 안의 상기 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물이 기질(matrix) 내에 포함되고, 이 기질이 불용성(insoluble)이거나, 난용성(sparingly soluble)이거나, 가용성(soluble)이거나 또는 부분적으로 가용성(partly soluble)인 제형을 의미한다. 불용성 형태의 제어된 방출기질 제형들은 또한 상기 기질을 구성하는 구성성분들에 따라 불용성 중합체 기질(insoluble polymer matrices)들, 팽윤성 기질(swellable matrices)들 또는 액체 기질(lipid matrices)들로 언급되기도 한다. 가용성 형태의 제어된 방출기질 제형들은 또한 친수성 콜로이드 기질(hydrophilic colloid matrices)들, 침식성 기질(erodible matrices)들 또는 저장고 시스템(reservoir systems)들로 언급되기도 한다. 본 발명의 제어된 방출기질 제형들은 방출의 속도가 미코팅된 비-기질(uncoated non-matrix), 즉시 방출 제형들 또는 미코팅된 정상 방출 기질 제형(uncoated normal release matrix formulations)들의 방출 속도 보다 더 느린 불용성 기질(insoluble matrix), 가용성 기질(soluble matrix) 또는 불용성 및 가용성 기질들의 조합을 포함하는 제형들을 의미한다. 제어된 방출 기질 제형들은 제어 방출 코팅으로 코팅되어 상기 제어된 방출 기질 제형으로부터의 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 방출을 더 늦추도록 할 수 있다. 이러한 코팅된, 제어된 방출 기질 제형들은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 조절된-방출(modified-release), 제어된-방출(controlled-release), 보류된-방출(sustained-release), 확장된-방출(extended-release), 연장된-방출(prolonged-release), 지연된-방출(delayed-release) 또는 이들의 조합을 나타낼 수 있다.
"코어(core)"는 벽(wall), 막(membrane) 또는 코팅(coating)으로 둘러싸여지는 구조를 의미한다. 상기 벽, 막 또는 코팅은 기능성 코팅(functional coating)이거나 또는 비-기능성 코팅(non-functional coating)이 될 수 있다.
"엘릭서제(elixir)"는 활성제(active agent)의 불쾌한 맛을 가리기 위하여 첨가되는 제한없이 시럽(syrup), 글리세린(glycerine) 또는 알코올을 포함하는 액체 제형을 의미한다.
"향상된 흡수 제형(enhanced absorption formulation)"은 같은 조건들에 노출되는 경우, 향상된 흡수(enhanced absorption)를 제공하는 부형제(excipients)들을 포함하지 않는 동일하거나 또는 더 많은 양의 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 갖는 즉시 방출 제형과 비교하여 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 더 높은 방출 및/또는 더 많은 흡수를 나타낼 수 있도록 하는 것과 같이 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 향상된 흡수를 나타내는 제형을 의미한다. 예를 들면, 대응하는 즉시 방출 형태와 비교하여 향상된 흡수 제형 내의 더 적은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물로도 동일한 치료효과(therapeutic effect)가 달성될 수 있다.
"장용 코팅"은 경구 제형(oral formulation)에 적용되어 상기 경구 제형의 내용물들이 흡수되는 소화기계(digestive system) 내에서의 위치를 조절하는 장벽을 의미한다. 예를 들면, 장용 코팅들은 이들이 소장(small intestine)에 도달하기 이전에는 상기 내용물들의 방출을 방지한다.
"장용 중합체(enteric polymer)"는 산성 위장 pH(acidic stomach pH)에서 안정하나, 그러나 더 약한 산성(상대적으로 보다 염기성인) pH에서 붕괴되는 표면을 제공하는 중합체를 의미한다. 예를 들면, 이러한 중합체는 상기 위장의 산성 주스(acidic juices)(pH 약 3) 내에서는 용해되지 않거나 또는 단지 부분적으로 용해될 수 있으나, 그러나 이들은 상기 소장 내에 존재하는 염기성(pH 7 내지 9) 환경 내에서는 용해될 수 있다. 장용 중합체들은 수분 장벽(moisture barriers)들 및/또는 장용 코팅들에서 사용하기에 적절하다.
"부형제(excipient)"는 어느 한 제형의 상기 활성제들 또는 약물들과 함께 사용되는 약리학적으로 비활성이고, 약제학적으로 수용가능한 물질을 의미한다. 부형제들은 또한 매우 강력한 활성성분들을 포함하는 제형들의 부피를 증가시켜 상기 단위 투여 형태(unit dose form) 내에서 편리하고 그리고 정확한 투여량(dosage)을 허용하도록 하는 데 사용된다. 상기 단위 투여 형태들에서의 이들의 사용에 더하여 부형제들은 연관된 상기 활성물질(active substance)의 취급을 돕기 위하여 제조 공정에서 사용될 수 있다. 투여의 경로 및 약물(medication)의 형태에 따라, 서로 다른 부형제들이 사용될 수 있다. 부형제들의 예들에는 제한없이 하기의 것들 즉, 첨가제(additive), 소포제(anti-foaming agent), 결합제(binder), 화학적 안정화제(chemical stabilizer), 착색제(coloring agent), 희석제(diluent), 붕해제(disintegrating agent), 에멀젼화제(emulsifying agent), 충진제(filler), 방향제(flavoring agents), 활주제(glidant), 윤활제(lubricant), pH 조절제(pH modifier), 가소제(plasticizer), 가용화제(solubilizer), 팽윤강화제(swelling enhancer), 구형화조제(spheronization aid), 용해도향상제(solubility enhancer) 및 현탁제(suspending agent) 중의 하나 또는 그 이상을 포함한다.
"확장되거나 또는 보류된 방출 제형(extended or sustained release formulation)"은 예를 들어 제한없이 매일 1회 또는 2회 투여되는 경우, 제형이 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 늦게 방출하여 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물이 확장된 기간의 시간에 걸쳐 치료학적 수준(therapeutic level)의 혈장 농도(plasma concentrations)들이 유지되도록 하여 즉시 방출 제형에 비하여 TH-302 또는 화학식 1의 저산소증 활성화 전구약물의 확장되거나 또는 보류된 방출을 나타내는 제형을 의미한다.
"저산소증 활성화 전구약물(hypoxia activated prodrug"은 저산소증 또는 무산소증(anoxia) 하에서 보다 정상산소증(normoxia) 하에서 덜 활성이거나 또는 비활성인 약물을 의미한다. 저산소증 활성화 전구약물들에는 예를 들어 제한없이 단전자 전달 효소(single electron transferring enzymes)들(시토크롬 피450 환원효소(cytochrome P450 reductases)들 등과 같은) 및 2전자 전달(two electron transferring ; 또는 수소화물 전달(hydride transferring)) 효소들을 포함하여 다양한 환원제(reducing agents)들 및 환원효소(reducing enzymes)들에 의하여 활성화되는 약물들이 포함된다(문헌 미합중국 공개특허 제2005/0256191호, 동제2007/0032455호 및 동 제2009/0136521호 및 국제공개특허공보 제2000/064864호, 동 제2004/087075호 및 동 제2007/002931호들을 참조, 이들 각각은 본 출원에 참조로 포함됨). 본 발명의 경구 제형들 및 방법들에서 사용하기에 유용한 상기 저산소증 활성화 전구약물들에는 그 식에 의하여 정의되는 바와 같이 Z3가 2-니트로이미다졸 부위(2-nitroimidazole moiety)인 화합물들을 포함하나 이들로 제한되지 않는 화학식 1의 화합물들이 포함된다. 본 발명의 상기 방법들에서 유용한 특정한 저산소증 활성화 전구약물들의 예들에는 제한없이 TH-281, TH-302 및 TH-308들이 포함된다. 화학식 1의 TH-302 및 다른 화합물들의 합성방법, 제형화 방법 및 사용방법들은 국제공개특허공보 제WO 2007/002931호; 동 제WO 2008/083101호; 동 제WO 2010/048330호; 동 제WO 2012/006032호; 및 동 제WO 2012/009288호; 국제특허출원 제PCT/US2012/031677호들에서 기술되며, 이들 각각은 본 출원에 참조로 포함된다.
"과증식 질환(hyperproliferative disease)"은 세포 과증식(cellular hyperproliferation)(예를 들면, 비정상적으로 증가된 속도 및 양의 세포 증식)으로 특징지워지는 질환을 의미한다. 암은 일종의 과증식 질환이다. 암 이외의 과증식 질환의 예들에는 알러지성 혈관염 및 육아종증(allergic angiitis and granulomatosis ; 처그-스트라우스 질환(Churg-Strauss disease)), 석면증(asbestosis), 천식(asthma), 위축성 위염(atrophic gastritis), 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 수포성 유창포창(bullous pemphigoid), 만성 소화 장애증(coeliac disease), 만성 기관지염(chronic bronchitis) 및 만성 폐쇄성 기도 질환(chronic obstructive airway disease), 만성 부비동염(chronic sinusitis), 크론씨병(Crohn's disease), 탈수초성 신경장해(demyelinating neuropathies), 피부근염(dermatomyositis), 아토피 피부염(atopic dermatitis)을 포함하여 습진(eczema), 유스타키오관 질환(eustachean tube diseases), 거대세포 동맥염(giant cell arteritis), 이식거부(graft rejection), 과민성 폐렴(hypersensitivity pneumonitis), 과민성 맥관염(hypersensitivity vasculitis ; 헤노호스콘레인 자반병(Henoch-Schonlein purpura)), 자극피부염(irritant dermatitis), 염증성 용혈성 빈혈(inflammatory hemolytic anemia), 염증성 호중구감소증(inflammatory neutropenia), 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 가와사키병(Kawasaki's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 심근염(myocarditis), 근염(myositis), 비용종(nasal polyps), 비루관 질환(nasolacrimal duct diseases), 종양 혈관염(neoplastic vasculitis), 췌장염(pancreatitis), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 원발성 사구체신염(primary glomerulonephritis), 건선(psoriasis), 치주질환(periodontal disease), 다낭포성 신장질환(polycystic kidney disease), 결절성 다발성동맥염(polyarteritis nodosa), 다혈관염 중첩 증후군(polyangitis overlap syndrome), 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 혈청병(serum sickness), 외과적 유착(surgical adhesions), 협착증(stenosis) 또는 재협착증(restenosis), 공막염(scleritis), 경피증(scleroderma), 담관의 협착(strictures of bile ducts), 십이지장, 소장 및 결장의 협착, 규폐증(silicosis) 및 진폐증(pneumoconiosis)의 다른 형태들, 제1형 당뇨병(type I diabetes), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 궤양성 직장염(ulcerative proctitis), 결합조직 장애(connective tissue disorders)와 연관되는 혈관염(vasculitis), 보체계(complement system)의 선천성 결핍(congenital deficiencies)과 연관되는 혈관염, 중추신경계(central nervous system)의 혈관염 및 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)들이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"즉시 방출 제형"은 그로부터 상기 약물이 임의의 실질적인 지연(delay) 없이 그리고 실질적으로 즉시로 방출되는 제형을 의미한다.
"마이크로입자" 또는 "나노입자"는 이산 입자 형태의 약물 제형을 의미하며, 비록 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 명백할 수 있는 바와 같이 나노입자들이 전형적으로 마이크로입자들 보다 약 10배 내지 약 1000배 더 작음에도 불구하고, 이는 "마이크로구(microspheres)", "구형 입자(spherical particles)", "마이크로캡슐(microcapsules)", "입자(particles)", "다입자(multiparticulates)", "과립(granules)", "구체(spheroids)", "비드(beads)" 및 "펠릿(pellets)" 등과 같은 용어들과 상호호환적(interchangeable)이다.
"조절된 방출 제형"은 즉시 방출 또는 미코팅된 정상 기질 제형들로는 제공되지 않는 치료적인 목적 또는 편의적인 목적들을 달성하는 시간 과정(time course) 및/또는 위치(location)의 약물 방출 특성을 갖는 제형을 의미한다. 예를 들면, 각각이 본 출원에 참조로 포함되는 미합중국 특허 제6,245,357호 및 동 제7,968,120호들을 참조하시오. 활성 약물(active drug)의 방출의 속도는 생리적(physiologic) 또는 환경적인 조건들 단독에 의한 것이라기 보다는 상기 제형의 특징들 및/또는 생리적 또는 환경적 조건들과의 조합에 의하여 조절된다. 상기 약물의 신체 내로의 신속한 흡수로 인하여 전형적으로 최대 및 최소 혈장 약물 농도들(Cmax 및 Cmin) 사이의 큰 차이들을 생성하는 즉시 방출 또는 미코팅된 정상 기질 제형들과는 대조적으로, 조절된 방출 제형으로부터의 상기 활성 약물의 방출의 속도는 보다 작은 차이들을 생성한다. 즉시 방출 또는 미코팅된 정상 기질 제형들에 있어서, 상기 약물 내용물(drug content)은 짧은 기간의 시간 내에 위장관 내로 방출되고 그리고 혈장 약물 수준들이 투여 이후 신속하게 최대에 달한다. 즉시 방출 또는 미코팅된 정상 기질 제형들의 설계는 일반적으로는 약물 방출의 가장 빠른 가능한 속도를 얻는데 기초한다. 조절된 방출 제형들에는 즉시 방출 제형 보다 더 느리게 상기 약물(또는 상기 투여량 형태 내의 상기 약물의 일부분)을 방출하는 것들이 포함된다.
"수분 장벽"은 생체 내에서 또는 유사한 조건들 하에서 제형에 의하여 수분의 흡수를 방해하거나 또는 지연시키는 장벽을 의미한다. 여러 구체예들에 있어서, 상기 수분 장벽은 장용 중합체 및/또는 아크릴 중합체(acrylic polymer)로 이루어지며, 선택적으로 가소제(plasticizer) 및/또는 침투증강제(permeation enhancer)를 포함할 수 있다.
"단독요법" 또는 "단일 약제 요법(single agent therapy)"은 질병의 치료를 위하여 단일의 약물을 사용, 즉, 예를 들면, 암을 치료하기 위한 유일한 화학작용제(chemical agent)로서 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물 등과 같은 저산소증 활성화 전구약물을 사용하는 것을 의미한다. 상기 질환을 직접적으로 치료하기 위한 것 이외의 목적을 위하여 투여되는 완화제(palliatives) 및/또는 비타민(vitamins) 및/또는 다른 약제들의 투여는 단독요법에 대하여 투여될 수 있다. 단독요법을 수행하는 환자는 또한 방사선요법(radiation therapy) 및/또는 외과수술(surgery)을 수행할 수 있다.
"환자(patient)" 또는 "대상체(subject)"는 포유동물, 특히 인간을 의미하며, 또한 암 또는 다른 과증식 질환을 앓는 원숭이(simians), 소(cattle), 말(horses), 개(dogs), 고양이(cats) 및 설치류(rodents) 등과 같은 가축 및 연구용 동물들도 포함한다.
"침투증강제"는 제형 상의 코팅의 일부로서 적용되는 경우, 상기 코팅의 실질적인 물리적 붕괴(physical disruption) 없이 상기 제형으로 물이 들어가는 것을 허용하는 친수성 물질(hydrophilic substance)을 의미한다.
"약제학적으로 수용가능한(pharmaceutically acceptable)"은 안전하고, 무-독성인 조성물을 의미하며, 환자에의 투여에 적절한 것이다.
"약제학적으로 수용가능한 염"은 단지 실시예로서 나트륨(sodium), 칼륨(potassium), 칼슘(calcium), 마그네슘(magnesium), 암모늄(ammonium) 및 테트라알킬암모늄(tetraalkylammonium)을 포함하여 그리고 분자가 염기성 기능성(basic functionality)을 포함하는 경우, 염산염(hydrochloride), 브롬산염(hydrobromide), 타르타르산염(tartrate), 메실산염(mesylate), 아세트산염(acetate), 말레인산염(maleate) 및 옥살산염(oxalate) 등과 같은 유기산 또는 무기산들의 염들을 포함하여 당해 기술분야에서 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 반대이온(counter ions)들로부터 유도되는 약제학적으로 수용가능한 염들을 의미한다. 적절한 염들에는 본 출원에 참조로 포함되는 문헌 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use, 2002에 기술된 것들이 포함된다.
"가소제"는 중합체 또는 결합제를 가소(plasticizing) 또는 연화(softening)할 수 있는 화합물을 의미한다. 가소제들은 이들이 포함되는 중합체의 평균분자량을 넓히고 그에 의하여 그의 유리전이온도(glass transition temperature) 또는 연화점(softening point)을 낮출 수 있다. 가소제들은 또한 중합체의 점성을 감소시킬 수 있다. 가소제들은 제형 내에 포함되어 상기 제형의 코팅(들) 및/또는 코어의 제조 동안의 가공을 편리하게 하기 위하여 상기 제형의 코팅(들) 또는 코어에서 사용된 중합체들의 속성(properties)들 및 특성(characteristics)들을 변성시킬 수 있다. 상기 코팅(들) 및/또는 코어의 제조 동안, 상기 가소제는 상기 중합체 또는 결합제의 용융온도 또는 유리전이온도(연화점 온도)를 낮출 수 있다. 일단 상기 코팅(들) 및/또는 코어가 제조되면, 특정의 가소제들은 사용의 환경에서 상기 제형의 상기 코팅(들) 및/또는 코어의 친수성(hydrophilicity)을 증가시키도록 기능할 수 있다. 상기 코팅(들) 및/또는 코어의 제조 동안, 상기 가소제는 상기 중합체 또는 결합제의 용융온도 또는 유리전이온도(연화점 온도)를 낮출 수 있다.
"고체 제형(solid formulation)"은 액체 또는 기체들 중의 어느 것도 아닌 제형을 의미한다. 고체 제형들에는 제한없이 정제, 분말, 마이크로입자 및 나노입자 등과 같은 입자, 캡슐, 기질 형태, 좌제(suppositories), 사체(sachets), 트로키(troches), 패치(patches) 및 로젠지(lozenges)들이 포함된다. 캡슐들의 형태 내의 고체 제형들은 젤라틴(gelatin) 또는 다른 캡슐화 재료(encapsulating material)로 만들어질 수 있는 캡슐 내에 고체 조성물을 포함한다. 액체제형들에는 제한없이 액체 현탁액(liquid suspensions), 용액(solutions) 및 엘릭서(elixirs)들이 포함된다.
"팽윤강화제"는 신속하게 팽윤하여 정제 등과 같은 고체 제형의 크기에서의 증가를 야기하는 부형제를 의미한다. 낮은 농도들에서, 이들 부형제들은 초붕괴제(super disintegrants)들로서 사용될 수 있으나; 그러나 높은 농도들에서, 예를 들면, 약 5중량% 이상에서, 이들 부형제들은 팽윤강화제로서 기능하고 그리고 기질 제형의 크기를 증가시킨다.
TH302 또는 TH-302는 하기 식의 화합물을 의미하며:
Figure pct00006
이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함한다.
TH281 또는 TH-281은 하기 식의 화합물을 의미하며:
Figure pct00007
및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함한다.
TH308 또는 TH-308은 하기 식의 화합물을 의미하며:
Figure pct00008
및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염을 포함한다.
"치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)"은 암 또는 다른 과증식 질환을 앓는 환자에 투여되는 경우, 환자에서 목적하는 치료 효과(therapeutic effect), 예를 들면, 암 또는 다른 과증식 질환의 하나 또는 그 이상의 징후(manifestations)들의 완화(alleviation), 개선(amelioration), 경감(palliation) 또는 제거(elimination)를 가질 수 있는 상기 약물의 양을 의미한다. 치료 효과는 1 투여량(one dose)의 투여에 의하여 일어날 필요는 없으며, 단지 일련의 투여량들의 투여 이후에 일어날 수 있다. 전형적으로, 항암제들은 반복 시리즈(repeating series)의 투여량들로 투여되며, 특정의 경우들에 있어서는, 각 시리즈는 요법의 "사이클(cycle)"로서 언급될 수 있다. 따라서, 치료학적으로 유효한 양은 하나 또는 그 이상의 투여들로 투여될 수 있다.
"치료하는(treating)" 또는 상태 또는 환자"의 치료(treatment of)"는 임상적인 결과들을 포함하여 이롭거나 또는 원하는 결과들을 얻기 위하여 취하는 단계들을 의미한다. 본 발명의 목적을 위하여는, 이롭거나 또는 원하는 임상적인 결과들에는 조건부의 생존(conditional survival) 및 암의 부하(load) 또는 용적의 감소; 질환의 정도의 축소(diminishment); 질환 진전(disease progression)의 지연 또는 늦춤; 질환 상태(disease state)의 개선, 경감 또는 안정화; 또는 다른 이로운 결과들을 포함하여 암(또는 다른 과증식 질환)의 하나 또는 그 이상의 증후군들의 완화 또는 개선들이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
TH-302 및 다른 저산소증 활성화 전구약물들의 경구 제형들
수컷 스프라그-도우리 집쥐(male Sprague-Dawley rats)들에 생리식염수(normal saline) 내의 100㎎/㎏의 TH-302의 단일 경구 투여량을 투여한 경우, TH-302는 신속하게 흡수되었고, 그리고 처음(0.25시간) 샘플채취 시점(sampling time point)에서 평균 최대 혈장 농도(mean peak plasma concentration)(15.8㎍/㎖)에 도달하였다. 대응하는 평균 농도 곡선하 면적(mean area under the concentration curve ; AUC) 및 반감기는 13.1㎍-h/㎖ 및 1.6시간이었다. 30분의 정맥내(IV) 주입에 의하여 동일한 양(100㎎/㎏)의 투여에 후속하여, 주입의 말단에서의 평균 최대 혈장 농도는 30.9㎍/㎖이었으며, 각각 17.1㎍-h/㎖ 및 0.27시간의 평균 농도 곡선하 면적과 반감기를 가졌다. 이들 두 시험들에 기초하여, TH-302의 절대 생체이용율(absolute bioavailability)은 대략 77%가 되는 것으로 결정되었으며, TH-302가 경구 투여에 적절하다는 것을 입증하고 있다.
본 발명의 이전에, TH-302는 240㎎/㎡ 또는 340㎎/㎡ 또는 575㎎/㎡ 등과 같이 약 100㎎/㎡(여기에서 "㎡"은 치료되어야 할 환자의 체표면적을 의미한다) 내지 약 700㎎/㎡의 투여량들로 인간들에 정맥내(IV)로 투여되어 왔다. 전형적으로, 이러한 투여량들은 종종 주 1회 처방(once-weekly regimen)으로 투여되었다. 이는 또한 진행성 백혈병 환자(advanced leukemia patients)들에 대하여, 예를 들면, 주 5일에 약 450㎎/㎡의 투여량으로 투여되었다. 처방의 준수를 이유로, 본 발명의 즉시 방출 제형의 최적의 경구 투여량은 1일 1회(QD), 1일 2회(BID) 또는 1일 3회(TID)로 투여될 수 있고, 그리고 연속적인 매일 투여가 많은 설정들에서 채용될 수 있다. 이러한 연속적인 매일 투여량 투여에 대하여, 상기 경구 매일 투여량은 일반적으로 상기 주당 투여량(weekly dose)의 약 1/4 내지 약 1/2의 범위 이내, 즉 상기 주당 투여량의 약 1/3이 될 수 있다. 본 출원에서 기술되는 집쥐 기반 시험들로부터 예측될 수 있는 인간에서의 100% 경구 생체이용율(예를 들면, 인간에서의 약 70% 내지 약 80%의 경구 생체이용율)을 가정하면, 치료되어야 할 암의 속성 및 별도의 화학요법제들이 공동-투여(co-administered)되는 지(전형적으로, TH-302 단독요법에 대하여 반대로 낮은 투여량들의 TH-302가 조합요법에서 사용될 수 있다)의 여부에 따라, 상기 경구 매일 투여량은, 예를 들면, 약 50㎎/㎡ 내지 약 900㎎/㎡, 약 100㎎/㎡ 내지 약 800㎎/㎡, 약 200㎎/㎡ 내지 약 700㎎/㎡, 약 50㎎/㎡ 내지 약 200㎎/㎡ 또는 약 700㎎/㎡ 내지 약 900㎎/㎡이 될 수 있을 것으로 고려된다. 하나의 예식적인 실시예에 있어서, 상기 경구 매일 투여량은 약 150㎎/㎡이다.
전형적인 성인 인간 체표면적(body surface area ; BSA)을 약 1.73㎡으로 가정하면, 본 발명의 경구 제형의 상기 전형적인 매일 투여량은 약 100㎎ 내지 약 1600㎎, 약 200㎎ 내지 약 1500㎎, 약 300㎎ 내지 약 1400㎎, 약 100㎎ 내지 약 200㎎ 또는 약 1200㎎ 내지 약 1600㎎의 범위 이내가 될 수 있다.
하나의 구체예에 있어서, 경구 제형의 상기 매일 투여량은, 특히 TH-302의 투여량은 500㎎, 550㎎ 또는 600㎎ 등과 같이 약 520㎎ 내지 약 590㎎이다. 하나의 구체예에 있어서, 경구 제형의 상기 매일 투여량은 700㎎, 750㎎, 800㎎ 또는 850㎎ 등과 같이 약 735㎎ 내지 약 840㎎이다. 이러한 매일 투여량은 특히 주 1회 투여에 적절하다. 이들 투여량들의 1/5 또는 1/7 등과 같은 보다 적은 양들이 매일 상기 저산소증 활성화 전구약물을 투여하기에 적절하다. 이러한 보다 적은 매일의 양들에는 100㎎ 내지 170㎎의 양들이 포함된다.
그러나, 본 상세한 설명으로부터 자명할 수 있는 바와 같이, 본 발명은 TH-302 또는 다른 저산소증 활성화 전구약물 요법을 경구적으로 투여하기 위한 다양한 제형들 및 단위 투여량 형태들 및 투여 처방들을 제공한다. 제한없이, 예를 들면, 즉시 방출 제형의 임의의 1일 2회(BID) 또는 1일 3회(TID) 투여에 대하여 등가로서의 1일 1회(QD) 투여를 허용하는 보류되고 그리고 박동성 방출 제형들을 포함하여 조절된 방출 제형들이 제공된다. 유사하게, 연속적인 매일 투여 이외의 투여량 처방들이 제공되며, 예를 들면, 매일 x 5일(daily x 5 days) 및 매일 x 3일의 투여(예를 들면, 매주마다 또는 3주마다의 요법에 후속하여 1주 요법 중단) 및 주당 1회(once per week) 투여가 포함된다.
비록 경구 투여가 보다 낮은 의료비용 및 보다 편리한 투여 등과 같은 잇점들을 제공함에도 불구하고, TH-302 등과 같은 항암제들은 그들의 독성, 크기 및 일반적으로 낮은 생체이용율로 인하여 전형적으로 정맥내 주입에 의하여 투여된다. TH-302 및 화학식 1의 다른 화합물들은 전구약물들이고, 그리고 이들의 독성은, 예를 들면, 저산소증 하에서 독소가 드러날 때까지는 실질적으로 드러나지 않는다. 더욱이, 본 출원에서 기술되는 연구들에 의하여 입증된 바와 같이, TH-302 및 화학식 1의 다른 화합물들은 놀랍게도 높은 생체이용율을 갖는다. 따라서, 본 발명에 의하여 제공되는 TH-302 및 화학식 1의 다른 화합물들의 경구 제형들은 정맥내 주입에 적절한 그의 액체 제형들에 비하여 특정의 잇점들을 제공한다. TH-302 및 화학식 1의 다른 화합물들의 반감기가 주어지는 경우, 본 발명에 의하여 제공되는 상기 조절된 방출 경구 제형들은 또한 치료학적으로 이로운 응용예를 갖는다.
하나의 관점에 있어서, 본 발명은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물 및 선택적으로 부형제를 포함하거나 또는 이들로 필수적으로 이루어지는 경구 제형을 제공한다. 본 출원에서 사용되는 바와 같이, 비록 본 발명의 상기 제형들 및 투여량 형태들이 마찬가지로 가축 응용예들을 가짐에도 불구하고, 상기 부형제는 전형적으로 인간 환자들인 암 환자들에게 투여하기에 적절하다. 특정의 구체예들에 있어서, TH-302 이외의 화학식 1의 저산소증 활성화 전구약물들의 경구 제형들이 제공된다. 이들 구체예들은 특히 본 출원에서 기술된 TH-302가 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물로 대체된 상기 TH-302 제형들로 보여질 수 있다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 경구 제형은 고체 제형이다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 경구 제형은 즉시 방출 제형이다. 이러한 구체예들에는 제한없이 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함하거나 또는 이들로 필수적으로 이루어지는 젤라틴 캡슐 또는 정제 제형이 포함된다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 경구 제형은 조절된 방출 제형이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 정제이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함하거나 또는 이들로 필수적으로 이루어지는 마이크로입자 또는 나노입자들을 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 제어된 방출 기질을 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함하거나 또는 이들로 필수적으로 이루어지는 코어를 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 즉시 방출 성분을 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 코팅을 더 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 코팅은 조절된 방출 코팅이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 코팅은 수분 장벽 코팅이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 상기 제형 내로 물이 침투하는 것을 용이하게 하는 첨가제, 결합제, 희석제, 활주제, 윤활제, 가소제, 가용화제 및/또는 팽윤강화제들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 첨가제를 더 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 박동성 방출 프로파일을 갖는다.
즉시 방출 제형
하나의 구체예에 있어서, 본 발명의 상기 제형은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함하거나 또는 이들로 필수적으로 이루어지는 즉시 방출 제형이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 즉시 방출 제형은 미코팅된 정상 기질 제형이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 즉시 방출 제형은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제이다. 상기 젤라틴 캡슐 내에 포함되는 상기 TH-302 또는 다른 저산소증 활성화 전구약물은 여러 구체예들에 있어서 분말, 과립상 물질(granular substance) 또는 실질적으로 구형 마이크로 입자이다. 본 발명의 젤라틴 캡슐은 항암 알킬화제(anti cancer alkylator) 이포스파미드(ifosfamide)의 서로 다른 형태에 대한 젤라틴 캡슐을 제조하기 위한 것으로 보고된 방법들을 적용하는 것에 의하여 제조될 수 있다. 본 출원에 참조로 포함되는 문헌 Manegold et al., Ann Oncol. 1996; 7(6):637-9를 참조하시오. 즉시 방출 제형은 일반적으로 빠른 속도의 약물 방출 및/또는 높은 Cmax를 제공한다. 본 출원의 상세한 설명의 관점에서 본 발명의 즉시 방출 제형들을 제조하기 위하여 적용될 수 있는 다른 즉시 방출 제형들을 제조하는 여러 방법들이 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 잘 알려져 있으며 본 발명의 상기 제형들 및 투여량 형태들을 제조하는 데 채용될 수 있다.
조절된 방출 제형
하나의 구체예에 있어서, 본 발명의 상기 제형은 조절된 방출 제형이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 일체형 제형(monolithic formulation)이다. 본 출원에서 사용되는 바와 같이, 일체형 제형은 다입자 제형(multiparticulate formulations)과는 반대로 단일 단위(single unit) 또는 정제를 의미한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 다입자 제형이다. 조절된 방출 제형들의 예들이 미합중국 특허 제5,591,452호 및 동 제5,965,161호들에서 기술되어 있으며, 이러한 예들은 본 상세한 설명에 따라 본 발명의 조절된 방출 제형들을 제조하도록 변경될 수 있다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 제형은 코팅된 것이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 코팅은 기능성 코팅이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 기능성 코팅에는 하기의 것들: 즉, 중합체성 코팅(polymeric coating), 수분 장벽 코팅(moisture barrier coating), 장용 중합체성 코팅(enteric polymeric coating) 및 이들의 혼합물들 중의 하나 또는 그 이상을 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 상기 코팅은 비기능성 코팅(non functional coating) 이다. 상기 비기능성 코팅은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 방출에 실질적으로 영향을 주지 않을 수 있으나, 그러나 대신에 제한없이 상기 제형 또는 투여량 형태의 화학적, 생물학적 또는 물리적 안정성을 향상시키는 것을 포함하여 상기 제형의 다른 특성들에 영향을 줄 수 있다.
중합체성의 조절된 방출 코팅(Polymeric Controlled Releasing Coat)
하나의 구체예에 있어서, 상기 기능성 코팅은 중합체성 코팅이다. 일반적으로, 중합체를 포함하는 반응성 아민(reactive amine)은 TH-302에 대하여 사용되는 중합체성 코팅에서는 회피된다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 중합체성 코팅은 제어 방출 코팅이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 제어 방출 코팅은 아크릴 중합체(acrylic polymer)를 포함한다. 적절한 아크릴 중합체에는 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 시아노에틸메타크릴레이트(cynaoethyl methacrylate), 에톡시에틸메타크릴레이트(ethoxyethyl methacrylates), 글리시딜메타크릴레이트(glycidyl methacrylate copolymers), 메틸메타크릴레이트 공중합체(methyl methacrylate copolymers), 폴리(아크릴산)(poly(acrylic acid)), 폴리아크릴아미드(polyacrylamide), 폴리(메타크릴산)(poly(methacrylic acid)), 폴리(메틸메타크릴레이트(poly(methyl methacrylate)) 및 폴리(메타크릴산무수물)(poly(methacrylic acid anhydride))들이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 아크릴 중합체는 중합가능한 4차 암모늄 화합물(polymerizable quaternary ammonium compound)이다. 이러한 중합가능한 4차 암모늄 화합물들의 비제한적인 예들에는 4차화된 아미노알킬에스테르(quaternized aminoalkyl esters) 및 아크릴산 및 메타크릴산의 아미노알킬아미드(aminoalkyl amides)들, 예를 들면, β-메타크릴-옥시에틸-트리메틸-암모늄메토설페이트(β-methacryl-oxyethyl-trimethyl-ammonium methosulfate), β-아크릴옥시-프로필-트리메틸-암모늄클로라이드(β-acryloxy-propyl-trimethyl-ammonium chloride) 및 트리메틸아미노메틸-메타크릴아미드메토설페이트(trimethylaminomethyl-methacrylamide methosulfate)들이 포함된다. 상기 4차 암모늄은 또한 메타크릴옥시에틸메틸-몰포리니옴클로라이드(methacryloxyethylmethyl-morpholiniom chloride) 또는 대응하는 피페리디늄염(piperidinium salt) 내에서와 같은 헤테로고리(heterocycle)의 일부가 될 수 있거나, 또는 이는 폴리글리콜에테르기(polyglycol ether group) 등과 같은 헤테로 원자들을 포함하는 기를 거쳐 아크릴산기 또는 메타크릴산기에 결합될 수 있다. 다른 적절한 중합가능한 4차 암모늄 화합물들에는 제한없이 메틸-비닐피리디늄염(methyl-vinyl pyridinium salts), 4차화된 아미노카르복실산(quaternized amino carboxylic acids)의 비닐에스테르, 스티릴트리알킬 암모늄염(styryltrialkyl ammonium salts) 등과 같은 4차화된 비닐-치환 질소 헤테로고리(quaternized vinyl-substituted nitrogen heterocycles) 들이 포함된다. 여전히 다른 중합가능한 4차 암모늄 화합물들에는 제한없이 아크릴-옥시에틸트리메틸-암모늄클로라이드(acryl-oxyethyltrimethyl-ammonium chloride), 메타크릴-옥시에틸트리메틸-암모늄클로라이드(methacryl-oxyethyltrimethyl-ammonium chloride), 벤질디메틸암모늄에틸-메타크릴레이트클로라이드(benzyldimethylammoniumethyl-methacrylate chloride), 디에틸메틸암모늄에틸-아크릴레이트(diethylmethylammoniumethyl-acrylate), N-트리메틸암모늄프로필메타크릴아미드클로라이드(N-trimethylammoniumpropylmethacrylamide chloride) 및 N-트리메틸암모늄-2,2-디메틸프로필-1-1메타크릴레이트클로라이드(N-trimethylammonium-2,2-dimethylpropyl-l-methacrylate chloride)들이 포함된다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 중합체성 제어 방출 코팅은 아크릴 중합체 및 중합가능한 3차 암모늄 화합물을 포함하거나 또는 이들로 필수적으로 이루어진다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 제어 방출 코팅에는 그의 침투가능성(permeability)이 메타크릴산 및 메타크릴산메틸에스테르로부터 합성되는 음이온성 중합체 등과 같은 pH 의존적인 중합체가 더 포함된다, 일부 구체예들에 있어서, 상기 중합체는 산 및 순수(pure water) 중에서는 불용성이고 그리고 수불침투성(water impermeable)이나, 그러나 pH 5.0 내지 pH 7.0 이상에서는 수침투성(water permeable)이 증가하게 된다. 이러한 소수성 아크릴 중합체(hydrophobic acrylic polymer)에는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트(dimethylaminoethyl methacrylate)에 기초하는 양이온성 중합체 및 중성 메타크릴산(neutral methacrylic acid)이 포함될 수 있다. 본 발명에서 활용되는 상기 소수성 아크릴 중합체 코팅에는 물과 소화액(digestive fluids)에서는 불용이나, 그러나 수투과성이고 그리고 수팽윤성(water swellable)인 폴리(메트)아크릴레이트에 기초하는 중성 공중합체 또는 라커 필름(lacquer films)들이 포함될 수 있다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 제어 방출 코팅은 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 및 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate)로 안정화된 폴리비닐아세테이트(polyvinyl acetate)를 포함하거나 또는 이것으로 필수적으로 이루어진다. 이러한 코팅의 용해 프로파일(dissolution profile)은 상기 코팅 내에 포함되는 다른 아크릴 수지 라커(acrylic resin lacquers)의 상대적인 양을 변화시키는 것에 의하여 변경될 수 있다. 또한, 상기 중성 (메트)아크릴에스테르에 대한 중합가능한 투과성-향상제(permeability-enhancing agent)(예를 들면, 상기 4차 암모늄 화합물들)의 몰비(molar ratio)를 변화시키는 것에 의하여, 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 잘 알려진 바와 같이, 그 결과의 코팅의 투과성 특성(permeability properties)들(및 그에 따른 용해 프로파일)이 변화될 수 있다.
상기 조절 방출 코팅에서 사용될 수 있는 중합체들의 다른 예들에는 한천(agar)(예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose) 등과 같이 한천과 셀룰로오스의 팽윤가능한 혼합물을 포함); 알긴산염(alginates)(예를 들면, 암모니아, 칼슘, 나트륨, 칼륨 알지네이트 및 프로필렌글리콜 알지네이트(propylene glycol alginates)), 카르복시비닐 중합체(carboxyvinyl polymers), 카제인(casein), 셀룰로오스(즉, 칼슘카르복시메틸셀룰로오스(calcium carboxymethyl cellulose), 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 셀룰로오스아세테이트(cellulose acetate), 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(cellulose acetate phthalate), 셀룰로오스아세테이트트리말리테이트(cellulose acetate trimaletate), 가교화의 정도가 낮아 물의 흡수 및 중합체 기질(polymer matrix)의 팽창을 용이하게 하는 셀룰로오스 기반 가교화 공중합체(cellulose based cross-linked polymers), 셀룰로오스부티레이트(cellulose butyrate), 셀룰로오스에테르(cellulose ethers), 셀룰로오스프로피오네이트(cellulose propionate), 키틴(chitin), 콜라겐(collagen), 말레산 무수물(maleic anhydride)과 스티렌, 에틸렌, 프로필렌 및 이소부틸렌의 공중합체들, 가교화된 폴리비닐알코올 및 폴리 N-비닐-2-피롤리돈(poly N-vinyl-2-pyrrolidone ; 폴리비닐피롤리돈(PVP)), 폴리글루칸의 디에스테르, 에틸셀룰로오스(ethyl cellulose), 에틸히드록시에틸셀룰로오스(ethylhydroxy ethylcellulose), 젤라틴(gelatin), 글리세롤지방산에스테르(glycerol fatty acid esters), 검(gums)(예를 들면, 아라비아검(arabic), 카라야검(karaya), 로커스트빈검(locust bean), 트라가칸트검(tragacanth), 카라긴검(carrageens), 구아검(guar), 잔탄검(xanthan), 스클레로글루칸검(scleroglucan) 및 이들의 혼합물(mixtures) 및 블렌드(blends), 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(hydroxypropyl methylcellulose phthalate), 하이드로겔(hydrogels)(음이온성 및 양이온성 하이드로겔들을 포함) 및 겔-형성 물질(gel-forming materials)들, 친수성 중합체, 레시틴(lecithins), 말토덱스트린(maltodextrin), 메틸셀룰로오스(methyl cellulose), 메틸에틸셀룰로오스(methyl ethyl cellulose), 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 니트로셀룰로오스(nitro cellulose), 펙틴(pectin ; 예를 들면, (e.g. 분자량(mol. wt.) 30 내지 300킬로달톤(kD)), 10 내지 360킬로달톤의 범위 이내의 분자량의 폴리비닐피롤리돈을 포함하여 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴아미드(polyacrylamides), 폴리아크릴산(polyacrylic acid), 폴리아미드(polyamides), 폴리에틸렌옥사이드(polyethylene oxides ; 예를 들면, 100킬로달톤 내지 5000킬로달톤(100k to 5000k), 폴리(히드록시알킬메타크릴레이트(poly(hydroxyalkyl methacrylate) ; 예를 들면, 5 내지 5000킬로달톤의 분자량), 폴리사카라이드(polysaccharides ; 예를 들면, 아카시아(acacia) 및 알긴(algins)), 폴리비닐아세테이트(polyvinyl acetate), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol ; PVA, 낮은 잔류 아세테이트를 갖는 PVA를 포함), 플루란(pullulan), 폴리비닐아세테이트프탈레이트(polyvinyl acetate phthalate), 폴리비닐알코올프탈레이트(polyvinyl alcohol phthalate), 셸락(shellac), 소듐카르복시메틸셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 가교화된 녹말을 포함하여 녹말(starch), 팽윤가능한 친수성 중합체들 및 제인(zein)의 하나 또는 그 이상이 포함된다. 다른 중합체들에는 알긴산나트륨(sodium alginate), 소듐카멜로오스(sodium carmellose), 칼슘카멜로오스(calcium carmellose) 및 소듐카르복시메틸녹말(sodium carboxymethyl starch)들이 포함된다.
여러 구체예들에 있어서, TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 제형은 중합체로 코팅되어 위장관 내에서의 점막부착성(mucoadhesion)을 용이하게 한다. 점막부착성을 위하여 사용될 수 있는 중합체들의 비제한적인 예들에는 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 젤라틴 및 다른 천연 또는 합성 중합체 들이 포함된다.
정제
하나의 구체예에 있어서, TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 조절된 방출 제형이 정제로서 단일 투여량 형태로 제공된다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 정제는 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함하는 코어 및 부형제를 포함한다. 이러한 부형제와 혼합되는 경우, 상기 코어는 즉시 방출 제형이 될 수 있다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 코어는 TH-302 및 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 방출을 제어하는 제어 방출 코팅으로 감싸여질 수 있다. 여러 구체예들에 있어서, 수분 장벽이 상기 제어 방출 코팅을 감싼다. 만일 존재하는 경우, 상기 수분 장벽 코팅은 수분이 상기 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물과 접촉하는 것을 지연시킨다. 선택적으로, 이 정제는 상기 코어, 수분 장벽 및/또는 조절 방출 코팅을 감싸는 하나 또는 그 이상의 부가의 기능성 또는 비기능성 코팅을 더 포함하거나 또는 이들로 필수적으로 이루어질 수 있다.
확장된 방출 정제(Extended Release Tablets)
하나의 구체예에 있어서, 본 발명에 의하여 제공된 상기 정제는 확장된 방출 정제이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 정제는 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함하는 코어 및 하나 또는 그 이상의 부형제들을 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 코어는 조절 방출 코팅으로 감싸여지며, 이는 상기 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 방출을 조절한다. 상기 정제는 상기 코어 또는 조절 방출 코팅을 감싸는 하나 또는 그 이상의 기능성 또는 비기능성 코팅을 선택적으로 포함할 수 있다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 확장된 방출 정제의 상기 코어는 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물, 결합제 및 윤활제를 포함하고 그리고 선택적으로 다른 비활성 부형제(inert excipients)들을 포함한다. 본 제형들에 따라 유용한 여러 결합제, 윤활제, 활주제 및 다른 비활성 부형제들은 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 공지된 것들이며, 본 상세한 설명의 관점에서 용이하게 선택될 수 있다. 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게 잘 알려진 부가의 비활성 부형제들은 관련 문헌에서, 예를 들면, 본 출원에서 참조로 포함되는 문헌 Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Edited by Raymond C. Rowe et al.에서 찾을 수 있다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 확장된 방출 제형의 상기 코어는 미코팅된 방출 제형 또는 정상 방출 기질 제형이다.
본 상세한 설명에 따라 활용되는 이들 및 다른 정제 코어들은 당해 기술분야에서 잘 알려진 습식 및 건식 과립화(granulation), 직접 압축(direct compression), 압출(extrusion), 구형화(spheronization), 용융 과립화(melt granulation) 및 회전 과립화(rotary granulation) 공정들에 의하여 제조될 수 있다.
코팅
하나의 구체예에 있어서, 상기 정제 코어는 확장된 방출, 조절 방출 코팅으로 코팅된다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 정제 코어는 임의의 기능기들이 없는 중성 에스테르 공중합체의 수성 분산을 포함하거나 또는 이것으로 필수적으로 이루어지는 수성 조절 방출 코팅으로 코팅된다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 정제는 수분 장벽을 더 포함한다. 상기 조절 방출 코팅 및 상기 수분 장벽은 2단계들로 적용될 수 있다. 상기 조절 방출 코팅은 상기 정제 코어의 표면 상으로 직접적으로 적용될 수 있으며 일차적으로 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 방출을 조절하도록 기능한다. 상기 수분 장벽은 상기 조절 방출 코팅의 표면 상으로 직접적으로 적용되어 상기 정제에 의한 수분의 흡수를 방지(impede) 또는 지연(retard)시킨다.
확장된 방출 조절 방출 코팅(The Extended Release Control Releasing Coat)
하나의 구체예에 있어서, 상기 정제는 확장된 방출 조절 방출 코팅을 포함한다. 상기 확장된 방출 조절 방출 코팅은 수불용성의, 수투과성막-형성 중합체(water insoluble, water-permeable film-forming polymer), 선택적으로 수용성 중합체 및 여전히 선택적으로 가소제를 포함하는 반투과성 코팅(semi permeable coat)이다. 상기 확장된 방출 조절 방출 코팅에 유용한 수불용성의, 수투과성막-형성 중합체들의 비제한적인 예들에는 셀룰로오스에테르, 셀룰로오스에스테르 및 폴리비닐알코올이 포함된다. 상기 확장된 방출 조절 방출 코팅에 유용한 수용성 중합체들의 다른 비제한적인 예들에는 제한없이 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다.
특정의 구체예들에 있어서, 상기 확장된 방출 조절 방출 코팅은 가소제를 더 포함한다. 상기 조절 방출 코팅에 유용한 가소제들의 비제한적인 예들에는 제한없이 아세틸화 모노글리세리드(acetylated monoglycerides), 아세틸트리부틸시트레이트(acetyltributyl citrate), 아세틸트리에틸시트레이트(acetyltriethyl citrate), 부틸프탈릴부틸글리콜레이트(butyl phthalyl butyl glycolate), 부틸옥틸프탈레이트(butyl octyl phthalate), 캐스터오일(castor oil), 다이아세틴(diacetin), 디벤질프탈레이트(dibenzyl phthalate), 디부틸타르트레이트(dibutyl tartrate), 디부틸프탈레이트(dibutyl phthalate), 디에틸프탈레이트(diethyl phthalate), 디에틸헥실프탈레이트(diethylhexyl phthalate), 디-노말-옥틸프탈레이트(di-n-octyl phthalate), 디-이소-옥틸프탈레이트(di-i-octyl phthalate), 디-이소-데실프탈레이트(di-i-decyl phthalate), 디-노말-운데실프탈레이트(di-n-undecyl phthalate), 디-노말-트리데실프탈레이트(di-n-tridecyl phthalate), 디헥실프탈레이트(dihexyl phthalate), 디메틸프탈레이트(dimethyl phthalate), 디옥틸아젤레이트(dioctyl azelate), 디이소노닐프탈레이트(diisononyl phthalate), 디-2-에틸헥실아디페이트(di-2-ethylhexyl adipate), 디-2-에틸헥실세바케이트(di-2-ethylhexyl sebacate), 디-2-에틸헥실아젤레이트(di-2-ethylhexyl azelate), 디부틸세바케이트(dibutyl sebacate), 디에틸옥살레이트(diethyloxalate), 디에틸말레이트(diethylmalate), 디에틸푸마레이트(diethylfumerate), 디부틸숙시네이트(dibutylsuccinate), 디에틸말로네이트(diethylmalonate), 디부틸세바케이트(dibutylsebacate), 에폭시화 탈레이트(epoxidized tallate), 에틸프탈릴에틸글리콜레이트(ethyl phthalyl ethyl glycolate), 글리세린(glycerin), 글리세린소르비톨(glycerin sorbitol), 글리세롤트리아세테이트(gylcerol triacetate), 글리세롤트리부티레이트(glyceroltributyrate), 올리브오일(olive oil), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycols), 다가알코올(polyhydric alcohols), 프로필렌글리콜(propylene glycol), 평지씨유(rape seed oil), 참기름(sesame oil), 트리아세틴(triacetin), 트리프로피오인(tripropioin), 트리에틸시트레이트(triethyl citrate), 트리-2-에틸헥실트리멜리테이트(tri-2-ethylhexyl trimellitate) 및 트리이소옥틸트리멜리테이트(triisoctyl trimellitate)가 포함된다.
수분 장벽 코팅
특정의 구체예들에 있어서, 수분 장벽이 본 발명의 단일 투여량 형태의 상기 조절 방출 코팅과 직접 접촉된다. 여러 구체예들에 있어서, 적절한 장벽들에는 장용 중합체, 투과향상제(permeation enhancer) 및 선택적으로 가소제가 포함된다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 장용 중합체는 아크릴 중합체이다. 예를 들면, 그리고 제한없이, 상기 아크릴 중합체는 약 1:1의 폴리-메타크릴산-메틸메타크릴레이트를 포함하는 메타크릴산 공중합체가 될 수 있다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 투과향상제에는 제한없이 셀룰로오스에테르, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 이들 중합체들의 단백질-유도 물질(protein-derived materials)이 포함된다. 다른 구체예에 있어서, 상기 투과향상제는 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐피롤리돈 및 수용성 폴리덱스트로오스(water-soluble polydextrose), 사카라이드(saccharides) 및 플루란(pullulan), 덱스트란(dextran), 슈크로스(sucrose), 글루코스(glucose), 락토오스(lactose), 프룩토스(fructose), 만니톨(mannitol), 만노오스(mannose), 갈락토오스(galactose), 소르비톨(sorbitol) 등과 같은 폴리사카라이드(polysaccharides) 등이다. 투과향상제의 다른 비제한적인 예들에는 탄산리튬(lithium carbonate), 염화칼륨(potassium chloride), 황산칼륨(potassium sulfate), 인산칼륨(potassium phosphate), 아세트산나트륨(sodium acetate), 브롬화나트륨(sodium bromide), 염화나트륨(sodium chloride), 시트르산나트륨(sodium citrate) 등과 같은 알칼리금속염 등이 포함된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 투과향상제는 기공형성고체(pore forming solid)이다. 기공형성고체의 예들에는 제한없이 디올, 폴리올, 다가알코올, 폴리알킬렌글리콜, 폴리글리콜, 폴리(a-w)알킬렌디올(poly(a-w)alkylenediols) 등이 포함된다. 본 발명의 상기 제형들 및 단일 투여량 형태들에서 유용할 수 있는 다른 투과향상제에는 녹말, 변성 녹말(modified starch) 및 녹말 유도체(starch derivatives), 제한없이 한천, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 알긴산 및 다른 알긴산염, 아라비노갈락틴, 생합성 검(biosynthetic gum), 카라기난, 카파-카라기난(kappa-carrageenan), 람다-카라기난(lambda-carrageenan)을 포함하여 검(gums), 벤토나이트(bentonite), 가교화된 폴리비닐피롤리돈, 덱스트란, 덱스트린, 아마씨 검(flax seed gum), 구아검, 아라비아검(gum arabic), 카라야검(gum karaya), 포타슘폴리메타크릴레이트(potassium polymethacrylate) 등과 같은 이온교환수지, 로커스트빈검, 오크라검(okra gum), 펙틴(pectin), 퀸스 실리움(quince psyllium), 스클레로글루칸검, 트라가칸트, 비검(veegum) 및 잔탄검이 포함된다. 또 다른 기공형성고체에는 아세탈 중합체(acetal polymers), 비대칭의 다공성 중합체(asymmetric porous polymers), 콜로디온(collodion), 콜로이드실리카(colloidal silica), 감소된 겉보기 밀도(bulk density)를 갖는 공중합체 또는 인터폴리머(interpolymers) 및 다른 유사한 물질, 가교화된 올레핀 중합체, 가교화된 쇄-연장 폴리(우레탄)(cross-linked chain-extended poly(urethane)), 친수성 미세기공 호모중합체, 할로겐화 폴리(비닐리덴)(halogenated poly(vinylidene)), 비스페놀 등과 같은 미세기공 물질, 미세기공 폴리(염화비닐), 미세기공 폴리아미드, 미세기공 모다크릴 공중합체(microporous modacrylic copolymers), 미세기공 스티렌-아크릴 및 그의 공중합체, 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 중합체쇄(polymer chain) 내에서 카보네이트기들이 재발생되는 카르본산의 선형 폴리에스테르로 이루어지는 폴리카보네이트, 다공성 폴리설폰(porous polysulfones), 폴리클로로에테르(polychloroethers), 디카르복실산 또는 무수물과 알킬렌폴리올(alkylene polyol)의 에스테르화에 의하여 제조되는 폴리에스테르, 폴리(알킬렌설파이드)(poly(alkylenesulfides)), 페놀(phenolics), 폴리에스테르, 폴리(우레탄), 폴리(이미드)(poly(imides)), 폴리(벤즈이미다졸)(poly(benzimidazoles)), 재생 단백질(regenerated proteins), 반-고체의, 가교화된 폴리(비닐피롤리돈)(semi-solid cross-linked poly(vinylpyrrolidone)), 이산화규소(silicon dioxide) 및 이들의 임의의 조합 등과 같이 사용의 환경에서 미세기공층(microporous lamina)을 형성하는 데 유용한 물질들이 포함된다.
본 발명에 따라 활용되는 이들 및 다른 코팅들은 제한없이 분무코팅(spray coating)을 포함하여 다른 적용예들로부터 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 잘 알려진 여러 방법들에 의하여 적용될 수 있다. 다른 응용예들에 대하여 당해 기술분야에서 잘 알려진 정제코팅기(tablet coater), 유동상 장치(fluidized bed apparatus) 또는 다른 적절한 코팅장치를 사용하여 분무코팅이 수행된다.
강화된 흡수 정제(Enhanced Absorption Tablets)
하나의 구체예에 있어서, 상기 정제는 강화된 흡수 정제이다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 강화된 흡수 정제는 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함하는 코어 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제를 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 코어는 향상된 흡수 코팅으로 감싸여지며, 이는 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 방출을 조절한다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 강화된 흡수 코팅은 하나의 코팅으로 이루어진다. 강화된 흡수 정제의 잇점들에는 정제 또는 투여량 형태의 특정한 다른 형태들에 비하여 약물의 양을 낮추는 것이 포함되며, 이는 부작용들의 감소 및/또는 생산비용의 감소를 야기할 수 있다.
상기 강화된 흡수 정제의 코어는 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물, 결합제 및 윤활제를 포함하고 그리고 다른 약제학적으로 수용가능한 부형제들을 포함할 수 있다. 본 제형들에 따라 유용한 여러 결합제, 윤활제, 활주제 및 다른 비활성 부형제들은 당해 기술분야에서 숙련된 자에게는 잘 알려진 것이다. 별도의 비활성 부형제들은 다른 응용예들로부터 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게는 잘 알려져 있으며, 관련 문헌에서, 예를 들면, 상기한 문헌 Handbook of Pharmaceutical Excipients에서 찾을 수 있다.
상기 강화된 흡수 정제는 코팅을 더 포함할 수 있다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 코팅은 수불용성의, 수투과성막-형성 중합체 및 선택적으로 수용성 중합체 및 여전히 선택적으로 가소제를 포함하는 반투과성 코팅이다. 특정의 구체예들에 있어서, 수분 장벽이 상기 조절 방출 코팅 상에 직접적으로 적용된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 수분 장벽은 장용 중합체(예를 들면, 아크릴 중합체), 투과향상제 및 선택적으로 가소제를 포함하거나 또는 이들로 필수적으로 이루어질 수 있다. 본 발명의 상기 확장된 방출 정제들에 대하여 유용한 여러 장용 중합체, 가소제, 투과향상제, 수불용성, 수투과성막-형성 중합체 및 수용성 중합체들이 또한 본 발명의 상기 향상된 흡수 정제들에서 유용하다.
조절된 방출 기질(Controlled Release Matrix)
하나의 구체예에 있어서, 본 발명에 의하여 제공되는 상기 제형은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함하는 조절된 방출 기질이다. 상기 기질 코어(matrix core)로부터의 약물 방출의 동력학(kinetics)은 적어도 부분적으로는 상기 제형 내에서의 부형제들의 확산(diffusion) 및/또는 침식(erosion) 특성들에 의존적이다. 이러한 조절된 방출 매트릭스들에서 사용하기에 적절한 부형제 물질들에는, 예시적인 방법으로, 소수성 중합체, 친수성 중합체, 친유성 물질(lipophilic materials) 및 이들의 혼합물 등과 같은 방출-저항성(release-resistant) 또는 조절된 방출 물질들이 포함된다.
소수성 또는 친유성 구성성분들의 비제한적인 예들에는 글리세릴모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 글리세릴모노스테아레이트와 글리세릴모노팔미테이트(glyceryl monopalmitate)의 혼합물, 글리세릴모노올레이트(glycerylmonooleate), 모노-글리세리드, 디-글리세리드 및 트리-글리세리드의 혼합물, 글리세릴모노라우레이트(glycerylmonolaurate), 파라핀(paraffin), 백랍(white wax), 장쇄 카르복실 또는 지방산, 장쇄 카르복실산에스테르, 장쇄 지방 또는 카르복실산 알코올 및 이들의 혼합물들이 포함된다. 일부 구체예들에 있어서, 상기 장쇄 카르복실산은 6 내지 30개의 탄소원자; 특정한 구체예들에 있어서는 적어도 12개의 탄소원자들, 그리고 다른 구체예들에 있어서는 12 내지 22개의 탄소원자들을 포함한다. 일부 구체예들에 있어서, 이러한 탄소쇄(carbon chain)은 완전히 포화되고 그리고 미분지화된(unbranched) 것인 한편으로 다른 것들은 하나 또는 그 이상의 이중결합들을 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 상기 장쇄 카르복실산은 3-탄소 고리(3-carbon rings)들 또는 히드록실기들을 포함한다.
포화 직쇄 산(saturated straight chain acids)들의 비제한적인 예들에는 제한없이 아라키딘산(arachidic acid), 베헨산(behenic acid), 카프로산(caproic acid), 카프릴산(caprylic acid), 카프르산(capric acid), 라우르산(lauric acid), 몬탄산(montanic acid), 멜리스산(melissic acid) 미리스트산(myristic acid), 노말-도데칸산(n-dodecanoic acid), 노말-헥사데카논산(n-hexadecanoic acid), 노말-테트라데카논산(n-tetradecanoic acid), 팔미트산(palmitic acid) 및 스테아르산(stearic acid)이 포함된다. 불포화 모노올레핀 직쇄 모노카르복실산(unsaturated monoolefinic straight chain monocarboxylic acids)들이 또한 유용하다. 이들의 비제한적인 예들에는 에루스산(erucic acid), 가돌레산(gadoleic acid) 및 올레산(oleic acid)이 포함된다. 폴리올레핀 직쇄 모노카르복실산(polyolefinic straight chain monocaboxyic acids)들이 또한 유용하다. 이들의 비제한적인 예들에는 아라키돈산(arachidonic acid), 베헤논산(behenolic acid), 리놀레산(linoleic acid) 및 리놀렌산(linolenic acid)이 포함된다. 유용한 분지된 산(branched acids)들에는, 예를 들면, 디아세틸타르타르산(diacetyl tartaric acid)이 포함된다. 장쇄 카르복실산에스테르의 비제한적인 예들에는 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴모노팔미테이트, 글리세릴모노스테아레이트와 글리세릴모노팔미테이트의 혼합물, 글리세릴모노올레이트, 글리세릴모노팔미테이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴모노올레이트 및 글리세릴모노리놀리에이트의 혼합물, 글리세릴모노리놀리네이트, 글리세릴모노가돌리에이트(glyceryl monogadoleate), 글리세릴모노팔미테이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴모노올레이트, 글리세릴모노리놀리에이트, 글리세릴모노리놀리네이트 및 글리세릴모노가돌리에이트의 혼합물, 증류된 아세틸화 모노글리세리드 등과 같은 아세틸화 글리세리드(acetylated glycerides), 프로필렌글리콜모노에스테르들의 혼합물들, 증류된 모노글리세리드, 소듐스테아로일락틸레이트 및 이산화규소의 혼합물, 프로필렌글리콜모노에스테르, 증류된 모노글리세리드, 소듐스테아릴락틸레이트 및 이산화규소의 혼합물, d-α 토코페롤폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트(d-α tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate), 아트물 모노- 및 디글리세리드 유화제들(Atmul mono-and diglyceride emulsifiers) 등과 같은 모노- 및 디글리세리드에스테르들의 혼합물, 칼슘스테아로일락틸레이트(calcium stearoyl lactylate), 에톡실화 모노- 및 디-글리세리드, 락테이트화 모노- 및 디-글리세리드(lactated mono- and di-glycerides), 글리세롤 및 프로필렌글리콜의 락틸화 카르복실산에스테르, 장쇄 카르복실산의 락틸에스테르(lactylic esters of long chain carboxylic acids), 장쇄 카르복실산의 폴리글리세롤에스테르(polyglycerol esters of long chain carboxylic acids), 장쇄 카르복실산의 프로필렌글리콜 모노- 및 디-에스테르, 소듐스테아릴락틸레이트(sodium stearoyl lactylate), 소르비탄모노스테아레이트(sorbitan monostearate), 소르비탄모노올레이트(sorbitan monooleate), 장쇄 카르복실산의 다른 소르비탄에스테르, 숙시닐화 모노글리세리드(succinylated monoglycerides), 스테아릴모노글리세릴시트레이트(stearyl monoglyceryl citrate), 스테아릴헵타노에이트(stearyl heptanoate), 왁스의 세틸에스테르(cetyl esters of waxes), 세테아릴옥타노에이트(cetearyl octanoate), 탄소수 10 내지 30의 콜레스테롤/라보스테롤에스테르(C10-C30 cholesterol/lavosterol esters), 슈크로사 장쇄 카르복실산에스테르(sucrose long chain carboxylic acid esters) 및 이들의 혼합물들이 포함된다.
상기 조절된 방출 기질 제형의 특정의 구체예들에서 사용될 수 있는 친수성 중합체들의 비제한적인 예들에는 제한없이 폴리아크릴산 등과 같은 아크릴산 유도체들, 알긴산, 카르보폴(carbopol), 카르복시메틸셀룰로오스 또는 다른 셀룰로오스에테르, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸메타크릴산 중합체(hydroxymethyl methacrylic acid polymer), 메타크릴산 중합체 등과 같은 폴리메타크릴레이트 중합체, 히드록시에틸메타크릴산 중합체, 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌옥사이드 또는 폴리에틸렌글리콜이 포함된다.
하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 기질 제형은 하나 또는 그 이상의 윤활제, 결합제 또는 가소제를 더 포함한다. 하나의 구체예에 있어서, 상기 조절된 방출 기질 제형은 하나 또는 그 이상의 희석제, 가용화제, 팽윤강화제 또는 물이 상기 제형의 상기 코어 내로 침투하도록 허용하는 첨가제를 더 포함한다.
희석제의 비제한적인 예들에는 칼슘하이드록실-아파타이트(calcium hydroxyl-apatite), 인산칼슘(calcium phosphates), 황산칼슘(calcium sulfate), 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체들, 덱스트린 또는 다른 다당류, 인산이칼슘(dicalcium phosphate), 건조 녹말(dry starch), 마그네슘스테아레이트 등과 같은 지방산염들, 글루코스 또는 다른 단당류, 이노시톨, 카올린, 락토오스 또는 슈크로스 또는 다른 이당류, 만니톨, 소르비톨 및 수크랄페이트(sucralfate)가 포함된다.
상기 가용화제는 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 즉시 가용성(instantaneous solubility)을 증가시키도록 작용할 수 있으며, 친수성 계면활성제, 친유성 계면활성제 또는 이들의 혼합물들로부터 선택될 수 있다. 상기 계면활성제들은 음이온성, 비이온성, 양이온성 및 양성(zwitterionic) 계면활성제들이 될 수 있다.
상기 친수성 비이온성 계면활성제들에는 제한없이 수소화 식물유(hydrogenated vegetable oils), d-α-토코페릴폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트, 트리글리세리드 및 식물유, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄지방산에스테르들로부터의 군의 적어도 하나의 성분을 갖는 폴리올의 친수성 트랜스에스테르화 생성물(hydrophilic transesterification products)들이 포함된다.
상기 이온성 계면활성제들에는 제한없이 아실락틸레이트(acyl lactylates), 알킬암모늄염(alkylammonium salts), 모노- 및 디-글리세리드의 시트르산에스테르, 카르니틴지방산에스테르염(carnitine fatty acid ester salts), 아미노산의 지방산 유도체들(fatty acid derivatives of amino acids), 지방산염, 푸시딘산염(fusidic acid salts), 아미노산의 글리세리드 유도체들, 레시틴 및 수소화 레시틴, 리소레시틴(lysolecithins) 및 수소화 리소레시틴, 리소인지질(lysophospholipids) 및 이들의 유도체들, 모노- 및 디-글리세리드의 모노- 및 디-아세틸화 타르타르산에스테르, 올리고펩티드, 폴리펩티드, 인지질 및 이들의 유도체들, 알킬설페이트의 염들, 도큐세이트 나트륨(sodium docusate), 숙시닐화 모노- 및 디-글리세리드 및 이들의 혼합물들이 포함된다.
상기 친유성 계면활성제들에는 제한없이 아세틸화 글리세롤지방산에스테르, 지방알코올, 글리세롤지방산에스테르, 폴리올과 글리세리드, 식물유, 수소화 식물유, 지방산 및 스테롤 들로부터의 군의 적어도 하나의 성분의 소수성 트랜스에스테르화 생성물, 모노- 및 디-글리세리드들의 젖산 유도체들, 저급알코올 지방산에스테르(lower alcohol fatty acids esters), 유용성 비타민/비타민 유도체들(oil-soluble vitamins/vitamin derivatives), 폴리에틸렌글리콜소르비탄지방산에스테르(PEG sorbitan fatty acid esters), 폴리에틸렌글리콜글리세롤지방산에스테르(PEG glycerol fatty acid esters), 폴리글리세릴화 지방산(polyglycerized fatty acid), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸화스테롤 및 스테롤 유도체들, 폴리에틸렌글리콜알킬에테르, 소르비탄지방산에스테르, 스테롤 및 스테롤 유도체들, 당에스테르(sugar esters), 당에테르(sugar ethers) 및 이들의 혼합물들이 포함된다.
다른 구체예에 있어서, 상기 가용화제에는 제한없이 베타인(betains), 디옥틸설포숙시네이트(dioctyl sulfosuccinate), 글리세릴모노올레이트, 글리세롤모노리놀리에이트, 글리세롤모노스테아레이트, L-히드록시프로필셀룰로오스(L-hydroxypropyl cellulose), 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 라우릴마크로겔-32 글리세리드(lauryl macrogol-32 glyceride), 폴리에틸렌글리콜-20-글리세릴스테아레이트(PEG-20-glyceryl stearate), 폴리에틸렌글리콜-40 수소화 캐스터오일(PEG-40 hydrogenated castor oil), 폴리에틸렌글리콜 6 옥수수유(PEG 6 corn oil), 폴리글리세릴-10 모노 디올레이트(polyglyceryl-10 mono dioleate), 프로필렌글리콜올레이트(propylene glycol oleate), 프로필렌글리콜알지네이트(propylene glycol alginate), 프로필렌글리콜디옥타노에이트(propylene glycol dioctanoate), 프로필렌글리콜카프릴레이트/카프레이트(propylene glycol caprylate/caprate), 폴리에틸렌글리콜-20 소르비탄모노라우레이트(PEG-20 sorbitan monolaurate), 폴리에틸렌글리콜-4 라우릴에테르(PEG-4 lauryl ether), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체, 폴리에틸렌글리콜 660 히드록시스테아레이트(polyethylene glycol 660 hydroxystearate), 폴리에틸렌글리콜, 소듐라우릴설페이트, 소듐도데실설페이트, 소듐타우로콜레이트(sodium taurocholate), 소듐글리코콜레이트(sodium glycocholate), 소듐디옥시콜레이트(sodium deoxycholate), 스테아로일마크로겔글리세리드(stearoyl macrogol glyceride), 슈크로스디스테아레이트(sucrose distearate), 슈크로스모노팔미테이트(sucrose monopalmitate), d-α-토코페릴폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트(d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate) 및 이들의 혼합물들이 포함된다. 다른 구체예에 있어서, 상기 가용화제에는 제한없이 라우릴마크로겔-32 글리세리드(lauryl macrogol-32 glyceride) 스테아로일마크로겔 글리세리드(stearoyl macrogol glyceride), 폴리에틸렌글리콜-40 수소화 캐스터오일, 폴리에틸렌글리콜-20 소르비탄모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜-4 라우릴에테르, 폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록공중합체, 소듐라우릴설페이트, 소듐도데실설페이트 및 이들의 혼합물들이 포함된다.
팽윤강화제의 예들에는 제한없이 알지네이트, 콜로이드성 마그네슘-알루미늄실리케이트(colloidal magnesium-aluminum silicate), 옥수수 녹말 과립(corn starch granules), 가교화 소듐 또는 칼슘카르복시메틸셀룰로오스(cross-linked sodium or calcium carboxymethyl cellulose), 셀룰로오스 섬유(cellulose fiber), 가교화 폴리비닐피롤리돈, 가교화 폴리아크릴산, 가교화 앰버라이트 수지(cross-linked Amberlite resin), 저-치환 히드록시프로필셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose), 미결정 셀룰로오스, 감자 녹말 과립(potato starch granules), 예비젤라틴화 녹말(pregelatinised starch), 쌀 녹말 과립(rice starch granules), 소듐카르복시메틸 녹말(sodium carboxymethyl starch) 및 이들의 혼합물들이 포함된다.
첨가제들에는 제한없이 폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 친수성 중합체들, D-소르비톨, 자일리톨 등과 같은 당, 무수 말토오스, D-프룩토스, 덱스트란(예를 들면, 덱스트란 40), 글루코스, 슈크로스 등의 당, 폴리옥시에틸렌-수소화 캐스터오일, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌글리콜, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 고분자량 지방산에스테르 등과 같은 계면활성제, 염화마그네슘, 염화나트륨 등과 같은 염, 시트르산, 타르타르산 등과 같은 유기산, β-알라닌, 글리신, 리신 염산염 등과 같은 아미노산 및 메글루민(meglumine) 등과 같은 아미노당(amino sugars)들이 포함된다.
예를 들어 상기 기질 제형들에서 사용되기 위한 붕해제들의 비제한적인 예들에는 제한없이 알긴산, 소듐크로스카멜로스(croscamellose sodium), 크로스포비돈(crospovidone), 메타크릴산 DVB(methacrylic acid DVB), 가교화 폴리비닐피롤리돈(cross-linked PVP), 미결정 셀룰로오스, 칼륨폴아크릴린(polacrilin potassium), 예비젤라틴화 녹말, 소듐알지네이트, 소듐스타치글리콜레이트(sodium starch glycolate), 녹말 등이 포함된다. 다른 구체예에 있어서, 상기 붕해제들에는 제한없이 가교화 폴리비닐피롤리돈, 가교화 소듐카르복시메틸셀룰로오스, 가교화, 포름알데히드-카제인(formaldehyde-casein), 소듐스타치글리콜레이트 또는 녹말과의 조합들 등과 같은 녹말 또는 녹말 유도체들, 앰버라이트 아이알피 88(Amberlite IRP 88) 등과 같은 팽윤가능한 이온교환수지 및 이들의 혼합물들이 포함된다.
다른 구체예에 있어서, 팽윤가능한 기질 제형이 제공되며, 여기에서 상기 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물이 단순히 친수성이라기 보다는 오히려 수-팽윤성이고, 그리고 그의 팽윤 속도보다 더 느린 침식속도를 가지고, 그리고 실질적으로 확산에 의하여 상기 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 방출하는 중합체성 기질 내에 포함된다. 상기 팽윤가능한 기질에서 사용하기에 적절한 중합체들의 비제한적인 예들에는 예를 들면 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 미결정 셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 중합체들 및 그들의 유도체들, 키토산, 가교화 폴리아크릴산 및 그들의 유도체들, 말레산 무수물 공중합체, 다당류 및 그들의 유도체들, 폴리알킬렌옥사이드, 폴리에틸렌글리콜, 폴리(비닐알코올), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(에틸렌이민), 폴리우라텐 하이드로겔, 녹말 및 녹말-기반 중합체들, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린)(poly(2-ethyl-2-oxazoline)), 잔탄검 및 이들의 혼합물들이 포함된다.
당해 기술분야에서 숙련된 자들에게는 잘 알려진 조절된 방출 기질들의 제조방법들에는 습식 과립화, 건식 과립화(예를 들면, 슬러깅(slugging), 롤러 압축(roller compaction)), 직접 압축, 용융 과립화, 용융 압출(melt extrusion) 및 회전 과립화들이 포함된다. 압축되거나 또는 캡슐 내에 위치될 수 있는 조절된 방출 기질들에서 활용되는 조절된 방출 입자들은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 소수성 융합가능 성분(hydrophobic fusible component) 및/또는 희석제를 결합시키는 것에 의하여 생산될 수 있다. 조절된 방출 기질들은 또한 응집물(aglomerates)들을 생산하는 혼합조건들 하에서 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물, 소수성 융합가능한 성분 및 선택적으로 수용성의 융합가능한 물질 도는 입자화 물질(particulate material)을 포함하여 방출성분의 혼합물을 기계적으로 작업하고, 상기 응집물을 파괴하여 소정의 방출 특성들을 갖는 조절된 방출 시드(controlled release seeds)를 생산하고, 그리고 선택적으로 다른 담체(carrier) 또는 희석제를 첨가하고 그리고 소정의 방출 특성들을 갖는 조절된 방출 시드ef이 수득될 때가지 혼합단계들을 반복하는 것에 의하여 생산될 수 있다. 이들 입자들은 또한 크기분리(size separated ; 예를 들면, 체질에 의하여(by sieving)) 하고 그리고 기질로 압축되거나 또는 심지어 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다.
마이크로입자
하나의 구체예에 있어서, TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물은 다입자 시스템(multiparticulate system)이고, 이는 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함하는 다중 마이크로입자(multiple microparticles) 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제들을 포함한다. 상기 마이크로입자는 캡슐 내에 포함되거나 또는 섭취(ingestion)에 의하여 다중 아립자(multiple sub-units)들로 용해되는 기질 또는 정제로 압축될 수 있으며, 여기에서 상기 아립자들 또는 펠릿(pellets)들은 상기 제형의 소정의 조절된 방출 특성들을 보유한다. 상기 다입자들 또는 상기 다중 단위(multiple unit) 제형들은 하나 또는 그 이상의 코팅들로 감싸여질 수 있다. 이러한 코팅들의 예들에는 제한없이 중합체성의 조절된 방출 코팅, 지연된 방출 코팅, 장용 코팅, 즉시 방출 코팅, 맛-차폐 코팅(taste-masking coatings), 확장된 방출 코팅 및 비기능 코팅들이 포함된다. 상기 부형제에는 제한없이 하나 또는 그 이상의 소포제, 결합제, 화학적 안정화제, 착색제, 희석제, 붕해제, 에멀젼화제, 충진제, 방향제, 활주제, 윤활제, pH 조절제(pH modifiers), 구형화조제, 용해도향상제 및 현탁제들이 포함된다.
용해도향상제들은 약제학적 조성물들 내에서 사용하기에 적절한 임의의 계면활성제가 될 수 있으며, 이는 음이온성, 양이온성, 양성 또는 비이온성 계면활성제들이 될 수 있다. 본 출원에서 제공되는 상기 마이크로입자들은 조절 방출 코팅으로 코팅되는 것에 의하여 더 변성될 수 있다.
TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 마이크로입자들은 분무건조(spray drying), 유동상 기반 과립화/펠릿화 공정(fluidized bed based granulation/pelletization process), 구형화 공정 등과 같은 다수의 서로 다른 절차들에 의하여 제조될 수 있으며, 이들은 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게는 잘 알려져 있다.
약물층화입자들(Drug Layered Particles)
하나의 구체예에 있어서, 상기 마이크로입자 제형은 층화 마이크로입자(layered microparticles)이다. 이러한 층화 마이크로입자는 당으로 된 구(sugar sphere) 등과 같은 입자 또는 코어를 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물 및 선택적으로 중합체성 결합제로 코팅하는 것에 의하여 만들어질 수 있다. 여러 구체예들에 잇어서, 상기 입자 또는 코어는 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물 중의 어느 하나를 포함하거나 또는 비활성(임의의 전구약물을 포함하지 않는)이다. 특정의 구체예들에 있어서, 상기 비활성 코어들은 셀룰로오스 구(cellulose spheres) 또는 이산화규소 등과 같은 수불용성 물질을 포함하거나 또는 이들로 이루어진다. 다른 구체예들에 있어서, 상기 비활성 코어는 녹말, 염 또는 당으로 된 구를 포함하거나 또는 이들로 이루어진다.
나노입자
하나의 구체예에 있어서, TH302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 상기 제형은 나노입자를 포함한다. 본 출원에서 사용되는 바와 같은 나노입자들은 콜로이드성 입자 등과 같은 서브미크론(submicron)(예를 들면, 또한 제한 없이, 1㎛ 미만(<1㎛) 입자이다. 이는 상기 약물이 상기 입자 또는 구 및 나노캡슐들을 통하여 흡수되거나, 용해되거나 또는 달리 포함되는 나노입자 또는 나노구를 포함하며, 여기에서 상기 약물은 쉘-형 벽(shell-like wall)에 의하여 감싸여지는 수성 또는 유성 코어에 구속된다.
나노입자는 천연(예를 들면, 젤라틴, 알부민) 또는 합성(예를 들면, 폴리락타이드, 폴리알킬시아노아크릴레이트) 또는 고체 지질(solid lipids) 등과 같은 생체적합성이고 그리고 생분해성인 물질들 중의 하나 도는 그 이상으로부터 만들어질 수 있다. 신체 내에서, 상기 약물(전구약물)은 대개 확산, 팽윤, 침식 또는 분해 중의 하나 또는 그 이상에 의하여 상기 나노입자로부터 방출된다. 본 발명에서 유용한 나노입자는 또한 상기 나노입자로부터 조절되거나 및/또는 지연된 약물 방출을 제공하는 것들이 포함된다. 본 출원에서 제공되는 정보 및 현존하는 기술들을 사용하여, 당해 기술분야에서 숙련된 자는 약물 제형에 적절한 나노입자를 제조할 수 있다. 예를 들면, 각각이 본 출원에서 참조로 포함되는 문헌들 Bala et al. PLGA Nanoparticles In Drug Delivery: The State Of The Art, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2004, 21 :387-422; Vauthier et al, Poly(alkylcyanoacrylates) As Biodegradable Materials For Biomedical Applications, Adv. Drug Deliv. Rev. 2003, 55:519-548; Couvreur et al, Nanocapsule Technology: A Review, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 2002, 19:99-134를 참조하시오.
박동성 방출 제형
하나의 구체예에 있어서, 본 발명의 상기 제형은 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 박동성 방출을 제공한다. 박동성 방출은 하나 또는 그 이상의 시간 간격들에서의 약물 방출, 예를 들면, 초기 속방출(initial quick release)에 후속하여 상기 약물의 서방출(slow release) 또는 초기 속방출에 후속항 일정한 시간의 기간, 대개 1 내지 4시간 후, 다른 속방출로의 약물 방출을 의미한다. 예를 들면, 각각이 본 출원에서 참조로 포함되는 문헌 미합중국 특허 제5,011,692호 및 동 제5,980,508호들을 참조하시오. 예를 들면, 그리고 제한없이, 미코팅되거나, 맛-차폐되거나 또는 장용코팅된 마이크로입자들을 지연되거나 또는 보류된 마이크로입자들과 결합시키는 것에 의하여, 박동성 약물 방출 프로파일 또는 시간주기 프로파일(chronotherapeutic profile)이 달성될 수 있다. 예를 들면, 그리고 제한없이, 본 발명의 박동성 방출 제형들에 적절한 부형제에는 콜라겐, 아텔로콜라겐(atelocollagen)이 포함된다.
단위 투여량 제형들 및 치료방법들
하나의 구체예에 있어서, 본 발명은 본 출원에서 제공되는 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물의 경구 제형들의 단위 투여량 형태들을 제공한다. 여러 구체예들에 있어서, 상기 단위 투여량 형태는 약 25㎎ 내지 약 1000㎎, 약 50㎎ 내지 약 900㎎, 약 75㎎ 내지 약 700㎎, 약 100㎎ 내지 약 600㎎, 약 25㎎ 내지 약 100㎎ 또는 약 700㎎ 내지 약 1000㎎의 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함한다.
약 50㎎, 약 75㎎, 약 100㎎, 약 150㎎, 약 200㎎ 또는 약 250㎎의 TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물을 포함하는 본 발명의 즉시 방출을 위하여 제형화된 단위 투여량 형태들이 특히 유용하며, 여기에서 이러한 단위 투여량들은 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회로 편리하게 투여될 수 있고, 그리고 체표면적 및 투여 빈도에 따라, 이러한 하나 또는 하나 이상의 단위 투여량이 매 투여 마다 투여될 수 있다. 여러 구체예들에 있어서, 상기 단위 투여량 형태들은 밝게 착색되거나 또는 두드러지게 패턴화하거나(strikingly patterned) 또는 둘 다를 수행하여 용이한 식별(easy identification)을 허용하거나 또는 다른 약물들과의 혼동의 가능성을 감소시키도록 한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 본 출원에서 제공되는 제형을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다. 하나의 구체예에 있어서, TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물은 단독의 항암제(단독요법)로서 투여된다. 하나의 구체예에 있어서, TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물이 다른 항암제(조합요법) 또는 항암요법(anti cancer therapy)와 함께 투여된다. TH-302 또는 화학식 1의 다른 저산소증 활성화 전구약물들에 의하여 암을 치료하는 방법, 이러한 치료들을 위하여 활용되는 전구약물의 치료학적으로 유효한 양들, 투여의 빈도 및 다른 항암제와 조합하여 투여되는 경우 투여의 순서 및 공동투여(coadministration)에 적절한 이러한 다른 항암제들은 각각이 본 출원에 참조로 포함되는 국제공개특허 제WO 2007/002931호; 동 제WO 2008/083101호; 동 제WO 2010/048330호; 동 제WO 2012/006032호; 및 동 제WO 2012/009288호; 및 국제특허출원 제PCT/US2012/031677호들에 기술되어 있고, 그리고 본 상세한 설명에 따라 본 치료 방법들을 실행하는 데 적용될 수 있다.
하나의 구체예에 있어서, 치료되는 상기 환자의 암은 전이암 또는 1선 치료, 2선 치료 또는 3선 치료로 난치인 난치성 및/또는 재발성 암(refractory and/or relapsed cancer)이다. 다른 구체예에 있어서, 상기 치료는 1선 치료, 2선 치료 또는 3선 치료이다. 본 출원에서 사용되는 바와 같이, 문구 "1선(first line)" 또는 "2선(second line)" 또는 "3선(third line)"은 환자에 의하여 수령된 치료의 순서를 의미한다. 1선 치료 처방들은 첫 번째로 주어지는 치료인 반면에, 2선 치료 또는 3선 치료는 각각 상기 1선 치료 이후 또는 상기 2선 치료 후에 주어진다. 따라서, 1선 치료는 질환 또는 상태에 대한 첫 번째의 치료이다. 암을 앓는 환자들에 있어서, 초기 치료(primary treatment)는 수술, 화학요법(chemotherapy), 방사선요법 또는 이들 요법들의 조합이 될 수 있다. 1선 치료는 또한 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게는 초기 요법(primary therapy) 또는 초기 치료로서 언급된다. 전형적으로, 상기 환자가 상기 1선 요법에 대하여 긍정적인 임상적인 반응을 나타내지 않거나 또는 단지 잠재성의 반응(sub-clinical response)을 나타내기 때문에 환자에게 후속하는 화학요법이 주어지거나 또는 상기 1선 치료가 중단된다.
여러 구체예들에 있어서, 치료되는 상기 암은 항문암(anal cancer), 유방암, 식도암(esophageal cancer), 폐암(소세포암(small cell) 및 비-소세포(non-small cell) 둘 다), 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종(sarcoma), 연조직 육종(soft tissue sarcoma) 및 임의의 고형종양암(solid tumor cancer)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
여러 다른 구체예들에 있어서, 치료되는 상기 암은 비제한적인 예들의 여러 백혈병들을 포함하는 혈액암(blood cancer)으로부터 선택된다. 암 이외의 다른 과증식성 질환들의 치료가 또한 본 발명에 따라 고려된다. 요약에서 그리고 상세한 설명에서 기술되는 본 발명은 이하의 실시예들로 설명되나 이들로 제한되는 것은 아니다.
실시예들
실시예 1
본 실시예는 TH-302의 놀랍게도 높은 경구 생체이용율을 입증한다. 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography ; HPLC) 분석에 기초하여 약 96%의 순도인 TH-302(1-메틸-2-니트로-1H-이미다졸-5-일) N,N'-비스(2-브로모에틸 디아미도포스페이트((1-methyl-2-nitro-lH-imidazole-5-yl) N,N'-bis(2-bromoethyl) diamidophosphate, 분자량 = 449)가 사용되었다. 수컷 스프라그-도우리 집쥐들(시점 마다 n = 3)을 100㎎/㎏ TH-302의 단일 경구 투여량을 투여하였다(표 1(집쥐들에서의 TH-302의 약동학(평균±표준편차(S.D))) 및 도 1 참조). TH-302는 빠르게 그리고 잘 흡수되어 15분의 첫 번째 샘플 시간점(first sampled time point)에서 평균 최대 혈장 농도에 그리고 77.3%의 절대 경구 생체이용율에 도달하였다. 대응하는 평균 곡선하면적(AUC) 및 반감기는 각각 13.1㎍-h/㎖ 및 1.6시간이었다. 30분의 정맥내 주입에 의한 100㎎/㎏의 동일한 투여량에 후속하여, 주입의 끝에서 평균 최대 혈장 농도는 각각 17.1㎍-h/㎖ 및 0.27시간의 평균 곡선하면적 및 반감기로 30.9㎍/㎖이었다. 이 실시예는 TH-302 및 이러한 다른 약물들이 경구 제형으로서 투여에 적절하다는 것을 입증하고 있다. 표 2는 집쥐a들에서의 TH-302의 정맥내 주입 30분 후 TH-302의 단일 투여량 약동학적 변수들을 나타낸다.
변수 단위 집쥐(n = 3)
경로 IV IVb IV IV POa
투여량 ㎎/㎏ 1 5 20 50 100
Tmax 시간 0.033±0.00 0.033±0.00 0.033±0.00 0.033±0.00 0.25
Cmax ㎍/m 0.802±0.165 3.82± 13.5±1.52 35.5±3.01 15.8
AUC ㎍- 0.221±0.054 0.826± 3.30±0.36 8.47±0.02 13.1
CI L/h/㎏ 4.69±1.05 6.14±0.99 6.09±0.68 5.91±0.25 --
Vss L/㎏ 2.05±0.69 5.09±3.66 2.29±0.61 1.67±0.04 --
t1/2 시간 2.03±0.24 3.75±3.58 4.37±0.42 1.32±0.80 1.59
경구 제형 % -- -- -- -- 77.3
a복합데이터, 매 시점 당 n = 3
bn = 2
AUC: 0에서 무한까지의 농도-시간 곡선 하의 총면적; IV: 정맥내; PO: 경구
성별 투여량 Tmax Cmax AUC 반감기 CI Vss
(㎎/㎏) (시간) (㎍/㎖) (㎍-h/㎖) (시간) (L/h/㎏) (L/㎏)
암컷 50 0.517 14.1 7.33 0.319 6.87 2.81
100 0.500 30.0 16.1 0.286 6.16 2.59
200 0.683 71.1 40.6 0.390 4.84 2.35
수컷 50 0.517 15.6 7.94 0.333 6.27 2.57
100 0.550 30.9 17.0 0.268 5.90 2.59
200 0.550 62.5 37.6 0.323 5.38 2.51
an = 매 시점마다 3개체의 집쥐들
bn = 2
하기 실시예 2는 본 발명의 즉시 방출 경구 제형들을 제공한다. 본 출원에서 사용되는 바와 같이, "활성제(active agent)"는 TH-302 또는 화학식 1의 다른 화합물을 의미한다.
실시예 2
상기 활성제(약 100㎎ 내지 약 500㎎)의 결정 형태가 젤라틴 캡슐 내에 매입되어 여러 단위 투여량 형태들의 상기 활성제의 즉시 방출 제형을 제공하였다. 달리, 약 100㎎ 내지 약 500㎎의 상기 활성제 및 락토오스, 슈크로오스 또는 다른 당을 포함하는 마이크로입자 제형들이 젤라팀 캡슐 내에 매입되어 여러 단위 투여량 형태들의 상기 활성제의 속방출 제형을 제공하였다.
하기 실시예 3 내지 7들은 활성제의 조절된 방출 경구 제형들을 제공한다.
실시예 3
상기 활성제 약 500g, 약 100,000 분자량을 갖는 폴리(에틸렌옥사이드) 약 600g 및 약 40,000의 평균분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈 약 50g을 믹싱볼(mixing bowl)에 첨가하고 그리고 상기 성분들을 10분 동안 건식 혼합시켰다. 계속해서, 연속적인 10분 동안의 혼합과 함께 약 300g의 무수 에탄올을 첨가하여 과립화 혼합물(granulation mixture)을 제조하였다. 새로이 제조된 과립화 혼합물을 20메쉬(mesh)의 스크린(screen)을 통과시키고, 약 20시간 동안 25℃에서 건조되도록 하고, 계속해서 16메쉬의 스크린을 통과시켰다. 다음, 상기 과립화 혼합물을 혼합기(mixer)에로 전달하고, 약 10g의 마그네슘스테아레이트로 윤활시켜 본 발명의 경구 제형을 제조하였다. 상기 제형을 압력 하에서, 예를 들면, 약 100㎎ 내지 약 500㎎의 상기 활성제를 포함하는 정제로 압축시켰다.
실시예 4
본 발명의 경구 제형들을 실시예 3의 절차에 따라 제조하여 (i) 약 50㎎ 내지 약 500㎎의 활성제; (ii) 약 100,000 내지 약 500,000의 분자량의 폴리(알킬렌옥사이드) 중합체 약 10㎎ 내지 약 500㎎, 예를 들면, 폴리(에틸렌옥사이드), 폴리(프로필렌옥사이드), 폴리(이소프로필렌옥사이드) 및 폴리(부틸렌옥사이드); 또는 알칼리금속카르복시메틸셀룰로오스(alkali carboxymethylcellulose) 및 알칼리토금속카르복시메틸셀룰로오스(alkaline earth carboxymethylcellulose)로부터 선택되는 약 7,500 내지 325,000의 분자량의 중합체 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈; 비닐피롤리돈과하나 또는 그 이상의 비닐아세테이트, 비닐클로라이드, 비닐플루오라이드, 비닐부티레이트, 비닐라우레이트 및 비닐스테아레이트의 공중합체들 약 10㎎ 내지 약 500㎎; (iii) 약 5,000 내지 약 300,000의 분자량의 폴리(비닐) 중합체 약 0.5㎎ 내지 약 50㎎; 및 (iv) 폴리에틸렌글리콜, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 올레인산칼륨, 스테아린산나트륨, 스테아린산 및 팔미트산나트륨들로부터 선택되는 윤활제 약 7.5㎎까지를 포함하는 단위 투여량 형태들을 제공하였다. 본 발명의 다른 경구 제형들에는 다른 부형제들, 예를 들면, 착색제, 미결정 셀룰로오스 등과 같은 압축조제(compression aids) 및 녹말 등과 같은 결합제들을 더 포함할 수 있다. 상기 제형은 1/8 내지 3톤-힘(1/8 to 3 ton-force)로 압축되어 경구적으로 투여가능한 정제로 수득되었다.
실시예 5
실시예 3 및 4의 정제들을 코팅시켜 본 발명에 따른 단위 투여량 형태들이 다음과 같이 제공되었다. 먼저, 친수성 또는 소수성일 수 있는 코팅용액이 제조되었다. 약 220,000의 분자량 및 약 50중량%의 에톡실 함량을 갖는 에틸셀룰로오스(약 154g), 약 80,000의 분자량 및 3의 몰 치환(molar susstitution)의 히드록시프로필셀룰로오스 약 112g 및 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트 약 15g을 dir 3,700g의 무수 에탄올 내에 교반하면서 용해시켰다. 그 결과의 용액을 3일간 교반없이 방치하여 코팅 조성물-1을 제조하였다.
약 40중량%의 아세틸 함량 및 약 40,000의 분자량을 갖는 셀룰로오스아세테이트 약 160g 및 약 8,400의 분자량 및 약 80중량%의 에틸렌옥사이드 함량의 에틸렌옥사이드-프로필렌옥사이드-에틸렌옥사이드 3원블록 공중합체(triblock copolymer) 약 90g을 교반 및 필요한 경우 26℃까지의 약간의 가온과 함께 약 4,700g의 무수 아세톤에 용해시키는 것에 의하여 다른 형태의 코팅용액을 제조하였다. 그 결과의 혼합물을 실온에서 1일 동안 방치하여 코팅 조성물-2를 제조하였다.
다음으로, 상기 활성제-정제들을 팬코터(pan coater) 내로 위치시켰다. 상기 코팅조성물들을 온풍(warm air)의 흐름 내에서 소정의 두께를 갖는 코팅이 상기 정제들에 적용될 때까지 상기 정제들 상으로 분무시켰다. 상기 코팅된 정제들을 강제통풍오븐(forced air oven) 내에서, 예를 들면, 40℃에서 24시간 동안 또는 상기 제형화된활성제의 안정성에 따라서는 보다 낮은 온도에서 건조시켰다.
실시예 6
시간에 걸쳐 상기 활성제를 천천히 방출할 수 있는 조절된 방출 마이크로입자 제형이 다음과 같이 제조되었다. 미결정 셀룰로오스(약 160g), 락토오스(약 75g), 시트르산(약 40g까지) 및 활성제(약 100g)를 혼합하고 그리고 자전공전식 믹서(planetary mixer) 내에서 물을 사용하여 반죽하여 습윤 덩어리(wet mass)를 형성하였다. 상기 습윤 덩어리를 니카 이140 압출기(Nica E140 extruder)를 통과시켜 압출물(약 1㎜ 직경)을 형성시켰다. 계속해서 상기 압출물을 니카 구형화기(Nica spheronizer)에 통과시켜 마이크로구를 형성하고, 계속해서 이를 선반건조오븐(tray drying oven) 또는 유동층건조기(fluid bed dryer) 내에서 건조시켜 본 발명의 마이크로입자 제형을 수득하였다. 이를 본 출원에서 기술된 바와 같이 소프트쉘(soft shell)의 약제학적 캡슐 내에 충진하거나, 또는 코팅하거나, 또는 층화(layered)시켜 본 발명의 다른 경구 제형들을 수득하였다.
실시예 7
이 실시예에서는, 상기한 바와 같은 마이크로입자들을 다음과 같은 2단계 공정을 통하여 코팅시켰다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스(약 7.5중량%) 및 폴리에틸렌글리콜(약 2.5중량%)의 수용액을 준비하고 상기 마이크로입자 상으로 분무시켜 밀봉코팅(seal coat)을 형성시켰다. 계속해서 상기 밀봉코팅된 마이크로입자를 아세틸화 모노글리세리드(약 9.5중량%)와 혼합된, 상용적으로 획득가능한 에틸셀룰로오스의 수성 분산액(예를 들면, 아쿠아코트®(Aquacoat®) 30중량%)을 사용하여 장벽코팅으로 코팅시켰다. 상기 코팅된 마이크로입자는 본 출원에서 기술되는 바와 같이 하드쉘(hard shell)의 약제학적 캡슐 내에 충진하거나, 또는 층화시켜 본 발명의 다른 경구 제형들을 수득하였다.
하기 실시예 8은 상기 활성제의 박동성 방출을 제공하는 본 발명의 경구 제형들을 기술한다.
실시예 8
약 15㎎의 아텔로콜라겐(atelocollagen) 및 1㎎의 활성제의 혼합물을 정제화기계(tableting machine)(400㎏/㎠) 상에서 압축-주조(compression-molded)하고 그리고 다시 35㎎의 아텔로콜라겐을 그 위에 압축-주조하였다. 그에 따라 활성제를 포함하는 콜라겐층 및 무-활성제 콜라겐 층(active agent free collagen layer)이 생성되었다. 상기한 절차를 3회 더 반복하여 각 층의 4개의 층들을 형성시켰다. 그에 따라 약 1.5㎜의 두께, 약 10㎜의 직경 및 약 200㎎의 중량을 갖는 원통형 펠릿(cylindrical pellet)이 생성되었다. 별도로, 약 10g의 실라스틱® 382(Silastic® 382) 실리콘 베이스(silicone base) 및 약 2방울의 스태노우스옥토에이트(stannous octoate)를 함께 빠르게 혼합시켰다. 상기 혼합물을 15㎜의 직경 및 5㎜의 깊이를 갖는 용기(vessel) 내에 위치시켰다. 상기 적층된 원통형 펠릿(laminated cylindrical pellet)을 상단(활성제-함유 콜라겐층)이 공기와 접촉하도록 하여 상기 혼합물 내로 함침시켰다. 그 안에 함침된 상기 펠릿과 함께 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 방치시키는 것에 의하여 상기 실리콘 중합체를 경화시켰다. 그 후, 상기 제형을 상기 용기로부터 인출시켰다. 실온에서 생리식염수를 사용하고, 그리고 고성능 액체 크로마토그래피에 의하여 단위 시간 내에 방출된 활성제의 양을 결정하기 위한 정해진 시간 간격(timed intervals)에서 상기 염수의 샘플을 취하는 것에 의하여 그에 따라 수득된 상기 코팅된 약제학적 제제로부터의 상기 활성제의 용해를 결정하였다.
앞서 예시한 바와 같은 상기 활성제의 마이크로입자 또는 즉시 방출 코어 및 선택적으로 즉시 방출 코팅을 포함하는 것들을 이 실시예에서 기술되는 바와 같이 아텔로콜라겐 내에 매립시켜 본 발명의 박동성 방출 경구 제형들을 제조할 수 있다.
비록 본 발명이 특별히 특정의 관점(aspects)들, 구체예(embodiments)들 및 선택적인 특징(optional features)들로 기술되었음에도 불구하고, 이러한 관점들, 구체예들 및 선택적인 특징들의 변경(modification), 개량(improvement) 및 변화(variation)들이 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게는 기대될 수 있으며, 이러한 변경, 개량 및 변화들은 이러한 상세한 설명의 관점 내에 속하는 것으로 고려되어야 한다는 것은 이해되어야 한다.
본 발명들은 본 출원에서 광범위하게 그리고 총칭적으로 기술되었다. 상기 총칭적인 기술 내에 속하는 보다 좁은 종(species)들 및 아속(subgeneric)의 그룹화들 각각이 또한 본 발명의 일부를 구성한다. 게다가, 본 발명의 특징들 또는 관점들이 마쿠시 그룹(Markush groups)의 개념들로 기술되는 경우, 당해 기술분야에서 숙련된 자들은 또한 그에 의하여 상기 마쿠시 그룹의 임의의 개별 구성요소 또는 아군(subgroup)의 개념들로 기술된다는 것을 인식할 수 있을 것이다.
본 출원에서 언급된 모든 문헌들, 특허출원들, 특허들 및 다른 참조문헌들은 명확히 그들의 전체로서 각각이 개별적으로 참조로 포함되는 경우와 같은 정도로 참조로 포함된다. 충돌이 있는 경우, 정의들을 포함하여 본 상세한 설명이 조절할 수 있는 것이다.

Claims (19)

  1. 화학식 1의 저산소증 활성화 전구약물을 포함하는 경구 제형,
    Figure pct00009

    여기에서
    Y2는 O, S, NR6, NCOR6 또는 NSO2R6이고,
    R6는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3 및 R4들은 독립적으로 2-할로알킬, 2-알킬설포닐옥시알킬, 2-헤테로알킬설포닐옥시알킬, 2-아릴설포닐옥시알킬 및 2-헤테로알킬설포닐옥시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이고;
    R1은 화학식 L-Z3을 갖고;
    L은 C(Z1)2이고;
    각 Z1은 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 탄소수 1 내지 6의 아실, 탄소수 1 내지 6의 헤테로아실, 아로일 또는 헤테로아로일이고;
    또는 L이:
    Figure pct00010

    이고,
    Z3이
    Figure pct00011

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 생체환원기이고:
    각 X1이 독립적으로 N 또는 CR8이고;
    X2가 NR7, S 또는 O이고;
    각 R7이 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    그리고 R8이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, CHF2, CF3, CO2H, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 헤테로알킬, 탄소수 1 내지 6의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노, 아릴, CON(R7)2, 탄소수 1 내지 6의 아실, 탄소수 1 내지 6의 헤테로아실, 아로일 또는 헤테로아로일이거나;
    또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염이고;
    여기에서 상기 경구 제형이 조절된 방출 제형임.
  2. 제 1 항에 있어서,
    정제인 조절된 방출 제형.
  3. 제 1 항에 있어서,
    마이크로입자를 포함하는 조절된 방출 제형.
  4. 제 1 항에 있어서,
    조절된 방출 기질을 포함하는 조절된 방출 제형.
  5. 제 1 항에 있어서,
    코어를 더 포함하는 조절된 방출 제형.
  6. 제 1 항에 있어서,
    코팅을 더 포함하는 조절된 방출 제형.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 코팅이 조절된 방출 코팅인 조절된 방출 제형.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 코팅이 수분 장벽 코팅인 조절된 방출 제형.
  9. 제 1 항에 있어서, 나노입자를 포함하는 조절된 방출 제형.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    첨가제, 소포제, 결합제, 화학적 안정화제, 착색제, 희석제, 붕해제, 에멀젼화제, 충진제, 방향제, 활주제, 윤활제, pH 조절제, 가소제, 가용화제, 팽윤강화제, 구형화조제, 용해도향상제 및 현탁제 중의 하나 또는 그 이상을 더 포함하는 조절된 방출 제형.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 저산소증 활성화 전구약물의 박동성 방출 프로파일을 나타내는 조절된 방출 제형.
  12. 화학식 1의 저산소증 활성화 전구약물 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는 경구, 즉시 방출, 마이크로입자 또는 나노입자 경구 제형,
    Figure pct00012

    여기에서
    Y2는 O, S, NR6, NCOR6 또는 NSO2R6이고,
    R6는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3 및 R4들은 독립적으로 2-할로알킬, 2-알킬설포닐옥시알킬, 2-헤테로알킬설포닐옥시알킬, 2-아릴설포닐옥시알킬 및 2-헤테로알킬설포닐옥시알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이고;
    R1은 화학식 L-Z3을 갖고;
    L은 C(Z1)2이고;
    각 Z1은 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 탄소수 1 내지 6의 아실, 탄소수 1 내지 6의 헤테로아실, 아로일 또는 헤테로아로일이고;
    또는 L이:
    Figure pct00013

    이고,
    Z3이
    Figure pct00014

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 생체환원기이고:
    각 X1이 독립적으로 N 또는 CR8이고;
    X2가 NR7, S 또는 O이고;
    각 R7이 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    그리고 R8이 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, CHF2, CF3, CO2H, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 헤테로알킬, 탄소수 1 내지 6의 시클로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, 탄소수 1 내지 6의 디알킬아미노, 아릴, CON(R7)2, 탄소수 1 내지 6의 아실, 탄소수 1 내지 6의 헤테로아실, 아로일 또는 헤테로아로일이거나;
    또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염임.
  13. 제 12 항의 상기 즉시 방출 제형을 포함하는 젤라틴 캡슐 또는 정제 제형.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항들 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 저산소증 활성화 전구약물이 TH-302인 상기 경구 제형.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항들 중의 어느 한 항의 상기 경구 제형의 단위 투여량.
  16. 제 15 항에 있어서,
    약 25㎎ 내지 약 1000㎎의 TH-302를 포함하는 상기 단위 투여량.
  17. 제 16 항에 있어서,
    약 50㎎ 내지 약 500㎎의 TH-302를 포함하는 상기 단위 투여량.
  18. 제 17 항에 있어서,
    약 75㎎의 TH-302를 포함하는 상기 단위 투여량.
  19. 치료를 필요로 하는 환자에게 청구항 제 1 항 내지 제 14 항들 중의 어느 한 항의 상기 제형 또는 청구항 제 15 항 내지 제 18 항들 중의 어느 한 항에 따른 상기 단위 투여량의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법.
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