TW202342062A - 濱及西屈嘧啶(cedazuridine)之組合調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明大體上係關於包含阿札胞苷(azacitidine)及濱及西屈嘧啶(cedazuridine)之醫藥劑型。

Description

濱及西屈嘧啶(cedazuridine)之組合調配物
本發明係關於組合調配物,其包含阿札胞苷(azacitidine)或其醫藥上可接受之鹽、及濱及西屈嘧啶(cedazuridine)或其醫藥上可接受之鹽。
癌症係一個全球性健康問題;世界衛生組織(World Health Organization)估計,在2020年,癌症佔全球近1千萬例死亡。每種癌症類型均需要特定治療方案且有時癌症獲得對某些治療之抗性。組合療法可減少抗性之發展且改良總存活期(OS)及/或延遲疾病進展(無疾病進展存活期(PFS))。
已顯示,獲得對胞苷類似物藥物之抗性之癌症經常過度表現胞苷脫胺酶(CDA) (Leuk. Res. 1990,14,751-754)。表現高程度之CDA之白血病細胞可變成對胞嘧啶抗代謝物之抗性且藉此限制此類療法之抗腫瘤活性(Biochem. Pharmacol. 1993,45,1857-1861)。CDA之抑制劑可用於涉及胞苷類似物藥物之組合化學療法方案中。
已發現,當阿札胞苷(一種胞苷類似物藥物)經口投與(8 mg/kg)至經反復放血之佛猴(PCV小於20%)時,胎兒血紅素含量(Hb F)未升高,這指示極低口服生物可用率(DeSimone等人(1985) Amer. J. of Hem. 18:283-288)。據推測,胞苷類似物之不良生物可用率係歸因於胞苷脫胺酶降解胞苷類似物以及其在酸性胃環境中之固有化學不穩定性。迄今,僅一種經口投與之阿札胞苷產品已獲批准,且提供相對於皮下投與約11%之平均口服生物可用率。需要胞苷類似物之調配物,諸如阿札胞苷,其可增加阿札胞苷之生物可用率。
固定劑量組合(FDC)調配物亦係所需的,因為其可減少針對經歷組合化學療法的患者之丸劑負擔(pill burden)且改良治療方案之患者順服性。需要包含胞苷類似物及CDA抑制劑之組合之FDC調配物。
據報導,某些胞苷類似物(例如5-氮雜胞苷)係酸不穩定且已引入此類藥物之腸溶包衣。參見,例如,US2004/0162263。現已發現,腸溶釋放阿札胞苷增加阿札胞苷之生物可用率及與濱及西屈嘧啶(一種CDA抑制劑)之共同投與進一步增加阿札胞苷之生物可用率。濱及西屈嘧啶之胃釋放進一步增強增加阿札胞苷之吸收之效應且可減少口服阿札胞苷之量。本發明提供一種固定劑量組合(FDC)調配物,其使濱及西屈嘧啶能即時釋放及阿札胞苷能延遲、腸溶釋放,藉此利用減少量之阿札胞苷達成所需程度之阿札胞苷生物可用率。
本發明在一個實施例中提供一種醫藥劑型,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放;該阿札胞苷之至少一部分經調配成用於經修飾釋放且呈腸溶包衣小錠劑或丸粒提供。在一些實施例中,該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放。在一些實施例中,實質上所有阿札胞苷經結構設計成於胃外釋放。
本文提供一種醫藥劑型,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放;及該阿札胞苷經調配成具有腸溶包衣之經修飾釋放型小錠劑。在一些實施例中,該濱及西屈嘧啶呈無包衣小錠劑、丸粒或粉末提供。
本文提供一種膠囊,其包含一或多種經調配成用於經修飾釋放之阿札胞苷小錠劑及呈無包衣粉末或小錠劑之形式之即時釋放型濱及西屈嘧啶。該等阿札胞苷小錠劑包含阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之賦形劑及腸溶包衣。該即時釋放型濱及西屈嘧啶包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
本文提供一種治療患者之癌症之方法,其包括投與醫藥劑型。本文亦提供用於治療癌症、或用於製造用於治療癌症之藥物之醫藥劑型。本文亦提供一種醫藥劑型於治療癌症、或於製造用於治療癌症之藥物之用途。
相關申請案之交叉參考
本申請案依35 U.S.C. §119(e)主張2022年2月22日申請之美國臨時申請案第63/312,712號、2022年2月22日申請之美國臨時申請案第63/312,714號、及2022年9月27日申請之美國臨時申請案第63/377,312號之權益,其等均以其全文引用方式併入本文中。
增加胞嘧啶類似物之生物可用率之努力已描述於例如美國專利申請公開案第2004/0162263號(Sands等人)中。在該公開案中,揭示地西他濱(decitabine)含在腸溶包衣調配物中之遞送,使得該藥物較佳地在小腸的上部區域(諸如空腸)中被吸收。美國專利申請公開案第2008/0057086號(Pharmion)描述將阿札胞苷至大腸的上部區域之遞送。相對於SC給藥,3名患者中80 mg口服劑量之生物可用率改良6.3%、24%及22%。接受80 mg劑量的3名個體之T max發生在給藥後1.5、2.0及1.0小時時。
胃係高酸度的區域(約pH 1至3)。排空進入至小腸中之特定腺體及器官將離開胃之材料之pH提高至約pH 6.0至6.5。大腸及結腸通常在約pH 6.4至7.0。穿過小腸之渡越時間(transit time)為約三小時。相反地,穿過大腸之渡越時間為約35小時。胃酸被認為會降解阿札胞苷。此外,在大腸中更長之渡越時間可導致阿札胞苷之更高酶促降解及後續不良生物可用率。因此,期望阿札胞苷於胃外之釋放及吸收以達成更高生物可用率。在一些實施例中,濱及西屈嘧啶(一種胞苷脫胺酶抑制劑)之共同投與可降低阿札胞苷之酶促降解。在一些實施例中,在小腸之近側區域中在約6.8之pH下釋放阿札胞苷可增加阿札胞苷之吸收。
在一些實施例中,本文所述的組合物增強阿札胞苷之生物可用率,不論阿札胞苷在腸中之釋放之位置如何。在一些此類實施例中,濱及西屈嘧啶係與阿札胞苷共同投與及/或共同調配。此外,濱及西屈嘧啶之釋放之位置影響阿札胞苷之生物可用率之增強。在一些實施例中,當濱及西屈嘧啶及阿札胞苷以本文所述的固定劑量組合物投與時,與濱及西屈嘧啶之延遲釋放相比,胃中濱及西屈嘧啶之即時釋放在更大程度上增強阿札胞苷之生物可用率。
阿札胞苷生物可用率進一步藉由本文所述的阿札胞苷之經修飾釋放型劑型增強。此外,藥物暴露之可變性降低。在一些實施例中,該阿札胞苷在pH > 3下釋放。在一些實施例中,該阿札胞苷係於胃外釋放。在一些實施例中,阿札胞苷之增強之吸收及/或生物可用率可在濱及西屈嘧啶經共同投與且在釋放阿札胞苷之前釋放時發生。例如,濱及西屈嘧啶可於胃中釋放及阿札胞苷可於胃外釋放,藉此改良阿札胞苷之吸收及/或生物可用率。 定義
以下描述陳述本技術之示例性實施例。然而,應認識到,此種描述並非意欲作為於本發明之範疇上的限制而是以示例性實施例之描述提供。
如本說明書中所使用,以下詞語、片語及符號一般意欲具有如下文所陳述的含義,除非在使用其之上下文中另有指示之程度上。
本文中對「約」某一值或參數的提及包括(且描述)指向該值或參數本身之實施例。在某些實施例中,術語「約」包括指定量 ± 10%。在其他實施例中,術語「約」包括指定量 ± 5%。在某些其他實施例中,術語「約」包括指定量 ± 1%。術語「約X」包括對「X」之描述。
除非上下文清楚地另作指示,否則單數形式「一」與「該」包括複數個指示物。因此,例如,對「劑型」的提及包括複數個此種劑型。
術語「可選」或「視情況」意指隨後描述的事件或情境可發生或可不發生,及該描述包括其中事件或情境發生之情況及其中該事件或情境不發生之情況。
術語「聚合物」係指由透過聚合製程產生之重複結構單元組成之化學化合物或化合物之混合物。整篇描述可用於本劑型中之適宜聚合物。
「摻合物」係指固體形式,其中將活性劑與另外賦形劑(包括但不限於增量填料(bulk filler)、滑動劑及/或潤滑劑)混合。活性劑與賦形劑之比可改變且取決於活性劑之性質。通常,摻合物呈粉末之形式。
在一些實施例中,「顆粒」係具有不規則形狀之粒子。在一些實施例中,「顆粒」係粉末顆粒之固體聚結物。
「丸粒」係包含活性劑及/或另外填料之固體塊(solid mass)。丸粒包括但不限於圓盤、珠粒、長球體(prolate spheroids)、扁球體(oblate spheroids)、球體、圓柱體及類似者。「小錠劑」係具有小於錠劑之直徑(亦即等於或小於6 mm直徑)之圓形壓縮固體劑型、包含活性劑及/或另外填料之經壓縮固體塊。在一些實施例中,「丸粒」包括「小錠劑」或反之亦然。在一些實施例中,「丸粒」及「小錠劑」可互換使用。「丸粒」及/或「小錠劑」可指單位醫藥劑型(諸如膠囊或錠劑)之次單位。
在一些實施例中,「錠劑」係壓縮固體塊圓柱體,且通常,該圓柱體之高度小於或等於圓柱體之直徑。在一些實施例中,「錠劑」可指醫藥劑型,其可包含一或多個次單位,諸如丸粒、小錠劑、顆粒或粉末。
「FDC」或「固定劑量組合」係指含有包含在單一劑型(諸如膠囊或錠劑)中之兩種或更多種藥物之醫藥劑型。
「經修飾釋放」係指實質上發生於胃外之藥物之釋放。在一些實施例中,經修飾釋放對發生於胃外之pH變化不敏感。僅舉例而言,羥丙基甲基纖維素塗層對胃外pH變化實質上不敏感且經修飾釋放可發生在高於胃中pH之任何pH下。在一些實施例中,經修飾釋放係pH敏感性的且藉由使用適宜塗層來達成在所需pH下之釋放。僅舉例而言,聚甲基丙烯酸酯聚合物塗層(諸如Eudragit®)係可調的且可改良成在pH > 5.5 (靶向十二指腸)下;在pH 6至7 (空腸)下;或在pH > 7 (迴腸及結腸)下發生。
「腸溶釋放」係指實質上在腸中釋放藥物以防止藥物由於胃中酸催化水解而降解。「腸溶包衣」或「腸溶塗層」係指允許藥物實質上在腸中釋放之塗層。在一些實施例中,腸溶釋放係「延遲釋放」或「定時釋放」,其係pH敏感的且在pH > 5.5 (靶向十二指腸)下;在pH 6至7 (空腸)下;或在pH > 7 (迴腸及結腸)下發生。「延遲釋放塗層」或「延遲釋放包衣」係指對腸中之pH變化敏感之塗層且藥物之釋放延遲直至標靶pH環境可用。在一些實施例中,腸溶塗層係延遲釋放型塗層。
「密封包衣」係指在將其用腸溶包衣塗覆之前層化至無包衣丸粒上之塗層。該密封包衣形成中間層且防止包含活性劑之核與腸溶包衣之間之相互作用。在一些實施例中,該密封包衣包含允許中間釋放之聚合物。
組分之術語「% w/w」如本文所用係指基於包含組分之劑型之總重量計之組分重量。例如,若組分A以50% w/w之量存在於100 mg劑型中,則組分A以50 mg之量存在。
術語「增量填料」係指用於稀釋所關注化合物之化學化合物。增量填料亦可用於穩定化合物。增量填料之非限制性實例包括澱粉、醣、二醣、蔗糖、乳糖、多醣、纖維素、纖維素醚、羥丙基纖維素、糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、微晶纖維素、碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖單水合物、磷酸二鈣、纖維素、可壓縮糖、磷酸氫鈣脫水物、甘露醇、微晶纖維素及磷酸三鈣。
術語「滑動劑」係指用於藉由減少顆粒間摩擦及內聚來促進粉末流動之賦形劑。滑動劑可改良錠劑壓縮期間之流動性質且產生抗結塊效應。滑動劑之非限制性實例包括膠態二氧化矽、滑石、發煙二氧化矽、澱粉、澱粉衍生物、碳酸鎂及膨潤土。滑動劑通常與潤滑劑結合使用。
術語「潤滑劑」係指添加至粉末摻合物以防止經壓實粉末塊在加工期間黏附至設備之賦形劑。其有助於經壓實固體塊從模具彈出,且可改良粉末流動。潤滑劑之非限制性實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽、脂肪、硬脂酸鈣、聚乙二醇、硬脂富馬酸鈉、滑石及增溶劑(諸如脂肪酸,包括月桂酸、油酸及C8/C10脂肪酸)。
「實質上」所有的阿札胞苷意指大於70%;或大於75%;或大於80%;或大於85%,或大於90%;或大於95%;或大於99%之阿札胞苷。於胃外「實質上」釋放藥物意指大於70%;或大於75%;或大於80%;或大於85%,或大於90%;或大於95%;或大於99%之藥物於胃外釋放。
「腸中之pH變化」係指自胃至直腸中腸腔內之pH變化。例如,十二指腸中之pH為約5.5或更高;空腸中之pH為約6至7;迴腸及結腸中之pH為約7或更高;盲腸中之pH為約5.7;直腸中之pH為約6.7。
「對pH不敏感」的腸溶包衣係指可允許發生於胃外之在任何pH下之藥物之釋放之塗層。「對pH敏感」的腸溶包衣可允許在標靶pH (例如腸腔內的標靶區域)下釋放藥物。
如本文所用,「羥丙基甲基纖維素」與「HPMC」及/或「羥丙基甲基纖維素」可互換使用。「HPMC」包括乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素酯(HPMCAS)及/或可商購獲得的HPMCAS等級。
如本文所用,Eudragit®係指基於聚甲基丙烯酸酯之共聚物之類別。其包括基於甲基丙烯酸及甲基丙烯酸/丙烯酸酯或其衍生物之陰離子、陽離子及/或中性共聚物。各種等級之聚合物可商購獲得,包括(但不限於)L 30 D-55、FS 30 D及FL 30 D-55。陰離子Eudragit® L在pH > 6下溶解且用於腸溶塗層,而在pH > 7下可溶之Eudragit® S用於結腸靶向。Eudragit® S及Eudragit® L之組合可提供在pH < 7下之藥物釋放。具有四級銨基之Eudragit® RL及RS係非水溶性的但為適合於持續釋放型膜包衣應用的可溶脹/可滲透聚合物。
「濱及西屈嘧啶」包括濱及西屈嘧啶之差向異構物且不限於本文中所繪的異構體。
「胺基酸鹽」在緩衝劑之上下文中係指包含一或多個胺基酸(例如組胺酸、甘胺酸或熟習此項技術者已知的任何其他胺基酸)之緩衝鹽。胺基酸含有帶正電荷之胺基及帶負電荷之羧基。此等分子之帶電荷之區域可結合氫離子及羥基離子,且因此充當緩衝劑。
在許多情況下,本發明之化合物藉由胺基及/或羧基或類似於其之基團之存在而能夠形成酸及/或鹼鹽。
亦提供本文所述的化合物之醫藥上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前藥。「醫藥上可接受」或「生理上可接受」係指可用於製備適合於獸醫或人類醫藥用途之醫藥組合物之化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。
術語給定化合物之「醫藥上可接受之鹽」係指保留給定化合物之生物有效性及性質且並非生物學上或在其他方面非所欲之鹽。「醫藥上可接受之鹽」或「生理上可接受之鹽」包括(例如)與無機酸之鹽及與有機酸之鹽。此外,若本文所述的化合物以酸加成鹽獲得,則可藉由使酸鹽之溶液鹼化而獲得游離鹼。相反地,若該產品係游離鹼,則可藉由根據用於自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序將游離鹼溶解於適宜有機溶劑中且用酸處理該溶液來製備加成鹽(特別是醫藥上可接受之加成鹽)。熟習此項技術者將認識到可用於製備非毒性醫藥上可接受之加成鹽之各種合成方法。可自無機酸及有機酸製備醫藥上可接受之酸加成鹽。衍生自無機酸之鹽包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者。衍生自有機酸之鹽包括(例如)乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸及類似者。同樣地,醫藥上可接受之鹼加成鹽可自無機鹼及有機鹼基製備。衍生自無機鹼之鹽包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鋰、鋁、銨、鈣及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於) NH 3、或一級、二級、三級胺之鹽,諸如衍生自含N雜環、含N雜芳基、或衍生自式N(R N) 3之胺(例如HN +(R N) 3或(烷基)N +(R N) 3)之鹽,其中各R N獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基,其中各者係視需要諸如經一或多個(例如1至5或1至3)取代基(例如鹵基、氰基、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基)取代。適宜胺之特定實例包括(僅舉例而言)異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及類似者。
「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和烴鏈。如本文所用,烷基具有1至20個碳原子(亦即C 1-20烷基)、1至8個碳原子(亦即C 1-8烷基)、1至6個碳原子(亦即C 1-6烷基)、或1至4個碳原子(亦即C 1-4烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-甲基及3-甲基戊基。當具有特定數目之碳之烷基殘基以化學名稱命名或以分子式識別時,可涵蓋具有該數目之碳之所有位置異構體;因此,例如,「丁基」包括正丁基 (亦即-(CH 2) 3CH 3)、第二丁基(亦即-CH(CH 3)CH 2CH 3)、異丁基(亦即-CH 2CH(CH 3) 2)及第三丁基(亦即-C(CH 3) 3);及「丙基」包括正丙基(亦即-(CH 2) 2CH 3)及異丙基(亦即-CH(CH 3) 2)。
「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子之烷基(亦即C 2-20烯基)、2至8個碳原子(亦即C 2-8烯基)、2至6個碳原子(亦即C 2-6烯基)、或2至4個碳原子(亦即C 2-4烯基)。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
「炔基」係指含有至少一個碳-碳三鍵且具有2至20個碳原子(亦即C 2-20炔基)、2至8個碳原子(亦即C 2-8炔基)、2至6個碳原子(亦即C 2-6炔基)、或2至4個碳原子(亦即C 2-4炔基)之烷基。術語「炔基」亦包括彼等具有一個三鍵及一個雙鍵之基團。
「烷氧基」係指「烷基-O-」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。
「鹵烷基」係指如上所定義的烷基及「鹵烷氧基」係指如上所定義的烷氧基,其中該烷基或烷氧基之一或多個氫原子係經鹵素置換。
如本文所用,術語「胺基」係指式-N(R N) 2之胺,其中各R N獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基,其中各者係視需要諸如經一或多個(例如1至5或1至3)取代基(例如鹵基、氰基、羥基、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基或鹵烷氧基)取代。
「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如二環或三環)之芳族碳環基,包括稠合體系。如本文所用,芳基具有6至20個環碳原子(亦即C 6-20芳基)、6至12個環碳原子(亦即C 6-12芳基)、或6至10個環碳原子(亦即C 6-10芳基)。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基及蒽基。然而,芳基不包含下文所定義的雜芳基或以任何方式與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合,則所得環體系係雜芳基。若一或多個芳基與雜環基稠合,則所得環體系係雜環基。
「環烷基」係指具有單個環或多個環之飽和或部分不飽和環狀烷基,包括稠合、橋接及螺旋環體系。術語「環烷基」包括環烯基(亦即,具有至少一個雙鍵之環狀基團)。如本文所用,環烷基具有3至20個環碳原子(亦即C 3-20環烷基)、3至12個環碳原子(亦即C 3-12環烷基)、3至10個環碳原子(亦即C 3-10環烷基)、3至8個環碳原子(亦即C 3-8環烷基)、或3至6個個環碳原子(亦即C 3-6環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「鹵素」或「鹵基」包括氟、氯、溴及碘。
「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠合環之芳族基團,其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文所用,雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即C 1-20雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即C 3-12雜芳基)、或3至8個環碳原子(亦即C 3-8雜芳基);及1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子、或1個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。雜芳基之實例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基及吡唑基。稠合雜芳基環之實例包括(但不限於)苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶,其中該雜芳基可經由稠合體系之任一環結合。具有單個或多環稠合環之含有至少一個雜原子之任何芳族環被認為係雜芳基,不論對分子之其餘部分之連接(亦即,透過稠合環中之任一者)。雜芳基不包含如上所定義的芳基或與其重疊。
「雜環基」係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子之飽和或不飽和環狀烷基。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋接雜環基、稠合雜環基及螺雜環基。雜環基可係單個環或多個環,其中該等多個環可係稠合、橋接或螺旋。含有至少一個雜原子之任何非芳族環被認為係雜環基,不論連接(亦即,可透過碳原子或雜原子結合)。此外,術語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳族環,該環可稠合至芳基或雜芳基環,不論對分子之其餘部分之連接。如本文所用,雜環基具有2至20個環碳原子(亦即C 2-20雜環基)、2至12個環碳原子(亦即C 2-12雜環基)、2至10個環碳原子(亦即C 2-10雜環基)、2至8個環碳原子(亦即C 2-8雜環基)、3至12個環碳原子(亦即C 3-12雜環基)、3至8個環碳原子(亦即C 3-8雜環基)、或3至6個環碳原子(亦即C 3-6雜環基);具有獨立地選自氮、硫或氧之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子、或1個環雜原子。雜環基之實例包括吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、吖丁啶基及嗎啉基。如本文所用,術語「橋接雜環基」係指在雜環基之兩個非相鄰原子處與一或多個(例如1或2個)具有至少一個雜原子之四員至十員環狀部分連接之四員至十員環狀部分,其中每個雜原子係獨立地選自氮、氧及硫。如本文所用,橋接雜環基包括二環及三環體系。亦如本文所用,術語「螺雜環基」係指其中三員至十員雜環基具有一或多個另外環之環體系,其中該一或多個另外環係三員至十員環烷基或三員至十員雜環基,其中該一或多個另外環之單個原子亦係該三員至十員雜環基之原子。螺雜環基環之實例包括二環及三環體系,諸如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基。稠合雜環基環之實例包括(但不限於) 1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基,其中該雜環基可經由稠合體系之任一環結合。
「羥基(Hydroxy)」或「羥基(hydroxyl)」係指基團-OH。
如本文所用,「醫藥上可接受之載劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及類似者。此項技術中熟知此類介質及試劑用於醫藥活性物質之用途。除非任何習知介質或試劑與活性成分不相容,否則考慮將其用於治療組合物中。亦可將補充活性成分併入至組合物中。
「溶劑合物」藉由溶劑與化合物之相互作用來形成。亦提供本文所述的化合物之鹽之溶劑合物。亦提供本文所述的化合物之水合物。
如本文所提及的「藥劑(Medicament)」或「藥劑(medicaments)」可藉由習知製程(包括一或多種根據本發明之化合物及醫藥上可接受之載劑之組合)來製備。例如,在本發明之上下文中,藥劑可包括阿札胞苷及濱及西屈嘧啶。 阿札胞苷及濱及西屈嘧啶之組合
在一個實施例中,本文提供一種醫藥劑型或包含阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽之組合物。該醫藥劑型或組合物可進一步包括CDA抑制劑(諸如濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽)使得增強阿札胞苷之生物可用率。
在一個實施例中,本文提供一種包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽之固定劑量組合、醫藥劑型或組合物。濱及西屈嘧啶及阿札胞苷二者之化學結構如下所示。 濱及西屈嘧啶                 阿札胞苷 阿札胞苷之釋放曲線
現已發現,與胃釋放相比,腸中阿札胞苷之腸溶釋放對於阿札胞苷之生物可用率更有利,且醫藥劑型或組合物中阿札胞苷之至少一部分可經調配成使得其於腸中釋放,而不是於胃中釋放。在一個實施例中,固定劑量組合、醫藥劑型或組合物包含阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該阿札胞苷之至少一部分經調配成用於經修飾釋放。例如,約5%、10%、15%、20%、25%、30%、33.3%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之阿札胞苷(以重量計)可經調配成用於經修飾釋放。在一些實施例中,約1/3或2/3之阿札胞苷(以基於錠劑或膠囊中阿札胞苷之總重量之重量計)可經調配成用於經修飾釋放。在一些實施例中,無阿札胞苷經調配成用於即時釋放(例如於胃中釋放)及該阿札胞苷經調配成用於經修飾釋放。在一些此類實施例中,該調配成用於經修飾釋放之阿札胞苷係經包衣。在一些實施例中,該包衣阿札胞苷係呈丸粒之形式。在一些實施例中,該包衣阿札胞苷係呈小錠劑之形式。
在醫藥劑型之一些實施例中,經調配成用於經修飾釋放之阿札胞苷之該部分經調配成用於腸溶釋放。在一些此類實施例中,經調配成用於經修飾釋放之阿札胞苷之該部分經調配成用於腸溶釋放,其係在靶向pH (例如十二指腸、空腸、迴腸或結腸之pH)下之延遲釋放。在醫藥劑型之一些實施例中,經調配成用於即時釋放之阿札胞苷之該部分係以無包衣小錠劑或丸粒提供。此類無包衣小錠劑或丸粒形成視情況塗覆有釋放改良塗層之核。在醫藥劑型之一些實施例中,經調配成用於經修飾釋放之阿札胞苷之該部分係以腸溶包衣小錠劑或丸粒提供。在一些實施例中,該腸溶包衣或釋放改良塗層係pH敏感的。
在一些實施例中,該阿札胞苷之至少一部分係經調配成用於即時釋放(例如於胃中釋放)。例如,約5%、10%、15%、20%、25%、30%、33.3%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之阿札胞苷(以重量計)可經調配成用於即時釋放。在一些實施例中,約1/3或2/3之阿札胞苷(以重量計)可經調配成用於即時釋放。在一些此類實施例中,該調配成用於即時釋放之阿札胞苷係無包衣。在一些實施例中,該無包衣阿札胞苷係粉末。在一些實施例中,該無包衣阿札胞苷係摻合物(例如粉末摻合物)。在一些實施例中,該無包衣阿札胞苷係呈顆粒之形式。在一些實施例中,該無包衣阿札胞苷係呈丸粒之形式。在一些實施例中,該無包衣阿札胞苷係呈小錠劑之形式。
在醫藥劑型之一些實施例中,約0%至約60%之阿札胞苷係以無包衣小錠劑或丸粒提供及約100%至約50%之阿札胞苷係以經修飾釋放型無包衣小錠劑或丸粒提供。在醫藥劑型之一些實施例中,約0%至約70%之阿札胞苷係以無包衣小錠劑或丸粒提供及約100%至約30%之阿札胞苷係以經修飾釋放型無包衣小錠劑或丸粒提供。在醫藥劑型之一些實施例中,約10%至約65%之阿札胞苷係以無包衣小錠劑或丸粒提供及約90%至約35%之阿札胞苷係以經修飾釋放型無包衣小錠劑或丸粒提供。在醫藥劑型之一些實施例中,約20%至約60%之阿札胞苷係以無包衣小錠劑或丸粒提供及約80%至約40%之阿札胞苷係以經修飾釋放型無包衣小錠劑或丸粒提供。在醫藥劑型之一些實施例中,約30%至約65%之阿札胞苷係以無包衣小錠劑或丸粒提供及約70%至約35%之阿札胞苷係以經修飾釋放型無包衣小錠劑或丸粒提供。在醫藥劑型之一些實施例中,約30%至約60%之阿札胞苷係以無包衣小錠劑或丸粒提供及約70%至約40%之阿札胞苷係以經修飾釋放型無包衣小錠劑或丸粒提供。在醫藥劑型之一些實施例中,約37%至約60%之阿札胞苷係以無包衣小錠劑或丸粒提供及約40%至約63%之阿札胞苷係以經修飾釋放型無包衣小錠劑或丸粒提供。
在醫藥劑型之一些實施例中,所有阿札胞苷經調配成用於經修飾釋放。在醫藥劑型之一些實施例中,無阿札胞苷經調配成用於即時釋放。在醫藥劑型之一些實施例中,實質上所有阿札胞苷經調配成用於經修飾釋放。在一些此類實施例中,實質上所有阿札胞苷係於胃外釋放(例如腸中)。 濱及西屈嘧啶之釋放曲線
雖然濱及西屈嘧啶增強阿札胞苷之生物可用率,但濱及西屈嘧啶之釋放之位置影響阿札胞苷之生物可用率之增強,且已發現濱及西屈嘧啶之即時釋放(於胃中釋放)進一步有助於阿札胞苷之生物可用率之增強。
在一個實施例中,固定劑量組合、醫藥劑型或組合物包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶之至少一部分經調配成用於即時釋放。在一些實施例中,該濱及西屈嘧啶之一部分經調配成用於即時釋放,及該濱及西屈嘧啶之其餘部分經調配成用於經修飾釋放。例如,約5%、10%、15%、20%、25%、30%、33.3%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之濱及西屈嘧啶(以重量計)可經調配成用於即時釋放。在一些實施例中,約1/3或2/3之濱及西屈嘧啶(以重量計)可經調配成用於即時釋放。在一些實施例中,該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放,及無濱及西屈嘧啶經調配成用於經修飾釋放。在一些實施例中,實質上所有濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放。在一些此類實施例中,該調配成用於即時釋放之濱及西屈嘧啶係無包衣。在一些實施例中,該無包衣濱及西屈嘧啶係粉末。在一些實施例中,該無包衣濱及西屈嘧啶係摻合物(例如粉末摻合物)。在一些實施例中,該無包衣濱及西屈嘧啶係呈顆粒之形式。在一些實施例中,該無包衣濱及西屈嘧啶係呈丸粒之形式。在一些實施例中,該無包衣濱及西屈嘧啶係呈小錠劑之形式。在醫藥劑型之一些實施例中,經調配成用於經修飾釋放之濱及西屈嘧啶之該部分經調配成用於腸溶釋放。在醫藥劑型之一些實施例中,調配成用於即時釋放之濱及西屈嘧啶之該部分係以無包衣小錠劑或丸粒提供。此類無包衣小錠劑或丸粒形成視情況塗覆有釋放改良塗層之核。 固定劑量組合 ( 即時釋放型濱及西屈嘧啶 + 經修飾釋放型阿札胞苷 )
在一些實施例中,固定劑量組合、醫藥劑型或組合物包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該阿札胞苷之至少一部分經調配成用於經修飾釋放及該濱及西屈嘧啶之至少一部分經調配成用於即時釋放。在一些實施例中,固定劑量組合、醫藥劑型或組合物包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該阿札胞苷之至少一部分經調配成用於經修飾釋放及所有或實質上所有濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放。在一些實施例中,固定劑量組合、醫藥劑型或組合物包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中所有或實質上所有阿札胞苷經調配成用於經修飾釋放及該濱及西屈嘧啶之至少一部分經調配成用於即時釋放。
在一些實施例中,固定劑量組合、醫藥劑型或組合物包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該阿札胞苷經調配成用於經修飾釋放及該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放。經調配成用於經修飾釋放之阿札胞苷可經塗覆。在一些實施例中,該包衣阿札胞苷係呈丸粒或小錠劑之形式。在一些此類實施例中,該調配成用於即時釋放之濱及西屈嘧啶係無包衣。在一些實施例中,該無包衣濱及西屈嘧啶係粉末。在一些實施例中,該無包衣濱及西屈嘧啶係摻合物(例如粉末摻合物)。在一些實施例中,該無包衣濱及西屈嘧啶係呈顆粒之形式。在一些實施例中,該無包衣濱及西屈嘧啶係呈丸粒之形式。在一些實施例中,該無包衣濱及西屈嘧啶係呈小錠劑之形式。該濱及西屈嘧啶及阿札胞苷中之各者可根據以下描述來調配。例如,該固定劑量組合、醫藥劑型或組合物包括呈本文所述的無包衣小錠劑或丸粒之形式之濱及西屈嘧啶、及呈本文所述的經塗覆以用於經修飾釋放之小錠劑或丸粒之形式之阿札胞苷。該固定劑量組合可以膠囊之形式提供。 濱及西屈嘧啶調配物
固定劑量組合、醫藥劑型或組合物中之濱及西屈嘧啶可經調配成使得達成增強阿札胞苷生物可用率之效應。該固定劑量組合、醫藥劑型或組合物中之濱及西屈嘧啶可呈小錠劑、錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒之形式,且可進一步包括乳糖單水合物、填料、黏結劑、崩解劑、滑動劑及/或潤滑劑。在一些實施例中,濱及西屈嘧啶之醫藥劑型(亦即濱及西屈嘧啶小錠劑、錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒)包含約10%至90% w/w、約10%至80% w/w、約10%至60% w/w、或約10%至40% w/w之濱及西屈嘧啶、約50%至90% w/w之濱及西屈嘧啶、約60%至90% w/w之濱及西屈嘧啶、約50%至85% w/w之濱及西屈嘧啶、約60%至85% w/w之濱及西屈嘧啶、約70%至90% w/w之濱及西屈嘧啶、約70%至85% w/w之濱及西屈嘧啶、約75%至85% w/w之濱及西屈嘧啶、約75%至80% w/w之濱及西屈嘧啶、約80%至85% w/w之濱及西屈嘧啶、約80%至90% w/w之濱及西屈嘧啶、或約70%至80% w/w之濱及西屈嘧啶、約15%至40% w/w之濱及西屈嘧啶、約25%至40% w/w之濱及西屈嘧啶、約20%至40% w/w之濱及西屈嘧啶、約30%至40% w/w之濱及西屈嘧啶、約15%至35% w/w之濱及西屈嘧啶、約15%至30% w/w之濱及西屈嘧啶、或約20%至30% w/w之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶小錠劑、錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒之總重量計。
在一些實施例中,該濱及西屈嘧啶係呈一或多個錠劑、小錠劑或丸粒之形式。例如,該固定劑量組合、醫藥劑型或組合物可包含阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽、及濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶係呈一或多個錠劑、小錠劑或丸粒之形式,且濱及西屈嘧啶錠劑、小錠劑或丸粒可包含約10%至40% w/w之濱及西屈嘧啶、約10%至30% w/w、約15%至40% w/w、約15%至30% w/w、或約15%至25% w/w之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶錠劑、小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該等濱及西屈嘧啶錠劑、小錠劑或丸粒進一步包含約40%至80% w/w之乳糖單水合物、約0.5至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至3% w/w之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶錠劑、小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該濱及西屈嘧啶丸粒或小錠劑包含約10%至30% w/w之濱及西屈嘧啶、40%至80% w/w之乳糖單水合物、約0.5至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至3% w/w之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶錠劑、小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該等濱及西屈嘧啶錠劑、小錠劑或丸粒包含約20% w/w之濱及西屈嘧啶、約71.5% w/w之乳糖單水合物、約2% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約5% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約1.0% w/w之二氧化矽、及約0.5% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶錠劑、小錠劑或丸粒之總重量計。
在一些實施例中,該濱及西屈嘧啶係呈粉末、摻合物或顆粒之形式。例如,該固定劑量組合、醫藥劑型或組合物可包含阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽、及濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶係呈粉末或顆粒之形式,及該濱及西屈嘧啶粉末或顆粒可包含約70%至90% w/w之濱及西屈嘧啶、約70%至85% w/w之濱及西屈嘧啶、約75%至90% w/w之濱及西屈嘧啶、或約75%至85% w/w之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶粉末或顆粒之總重量計。該濱及西屈嘧啶粉末或顆粒可進一步包含約10%至20% w/w之乳糖單水合物、約1%至10.5% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至3% w/w之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶粉末或顆粒之總重量計。在一些實施例中,該濱及西屈嘧啶粉末或顆粒包含約80% w/w之濱及西屈嘧啶、13.5% w/w之乳糖單水合物、約5% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約1.0% w/w之二氧化矽、及約0.5% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶粉末或顆粒之總重量計。 阿札胞苷調配物
固定劑量組合、醫藥劑型或組合物中之阿札胞苷可經調配成使得增強阿札胞苷生物可用率。在固定劑量組合、醫藥劑型或藥物組合物之一些實施例中,該阿札胞苷以小錠劑或丸粒提供。無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒形成視情況塗覆有釋放改良塗層之核。在醫藥劑型之一些實施例中,調配成用於經修飾釋放之阿札胞苷之該部分以腸溶包衣小錠劑或丸粒提供。在一些實施例中,該腸溶包衣或該釋放改良塗層係pH敏感的。
該等阿札胞苷小錠劑或丸粒包括阿札胞苷及一或多種醫藥上可接受之賦形劑,諸如乳糖單水合物、填料、黏結劑、崩解劑、滑動劑及/或潤滑劑。該等阿札胞苷小錠劑或阿札胞苷之丸粒可包含約10%至70% w/w、約10%至60% w/w、約10%至50% w/w、約10%至40% w/w、約15%至40% w/w、約20%至40% w/w、約25%至40% w/w、約30%至40% w/w、約20%至60% w/w、約25%至50% w/w、約25%至45% w/w、約30%至45% w/w、約20%至60% w/w、約20%至50% w/w、約30%至50% w/w、或約35%至45% w/w之阿札胞苷,其中該重量百分比係相對於無包衣小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該等阿札胞苷小錠劑或丸粒包含約40% w/w之阿札胞苷,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。
在一些實施例中,該醫藥劑型包含約10%至60% w/w之乳糖單水合物,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該醫藥劑型包含約10%至50% w/w、約10%至40% w/w、約10%至30% w/w、或約10%至20% w/w之乳糖單水合物,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該醫藥劑型包含約10%至60% w/w之微晶纖維素,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該醫藥劑型包含約10%至50% w/w、約20%至40% w/w、或約20%至30% w/w之微晶纖維素,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該醫藥劑型包含約0.5至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC),其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該醫藥劑型包含約0.5至8% w/w、約0.5至6% w/w、約0.5至4% w/w、或約1至4% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC),其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該醫藥劑型包含約1%至10% w/w之交联羧甲纤维素钠,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該醫藥劑型包含約1%至8% w/w、約2%至8% w/w、或約3%至6% w/w之交联羧甲纤维素钠,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該醫藥劑型包含約0.1%至3% w/w之二氧化矽,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該醫藥劑型包含約0.1%至2% w/w、或約0.5%至2% w/w之二氧化矽,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該醫藥劑型包含約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該醫藥劑型包含約0.1%至2% w/w、或約0.1%至1%之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。
在一些實施例中,該等阿札胞苷小錠劑或丸粒包含約20%至50% w/w之阿札胞苷小錠劑或丸粒、約10%至60% w/w之乳糖單水合物、約2%至50% w/w之微晶纖維素、約1%至10% w/w之交联羧甲纤维素钠、約0.5%至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約0.1%至4% w/w/之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該等阿札胞苷小錠劑或丸粒包含約40% w/w之阿札胞苷、約19.7% w/w之乳糖單水合物、約30% w/w之微晶纖維素、約5% w/w之交联羧甲纤维素钠、約2% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約2.1% w/w之二氧化矽、及約1.2% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。
在固定劑量組合、醫藥劑型或組合物之一些實施例中,該阿札胞苷無包衣小錠劑或丸粒包括一或多個層。例如,該等阿札胞苷無包衣小錠劑或丸粒包括一或多個層,可包括顆粒內層及顆粒外層。
在一些實施例中,該顆粒內層包含約70%至92% w/w之阿札胞苷小錠劑或丸粒,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約70%至95% w/w、約75%至95% w/w、約80%至95% w/w、約85%至95% w/w、或約90%至92%之阿札胞苷小錠劑或丸粒,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約90.5% w/w之阿札胞苷小錠劑或丸粒,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。
在一些實施例中,在每個無包衣小錠劑或丸粒中,該顆粒內層包含約20%至50% w/w之阿札胞苷,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約20%至60% w/w、約25%至50% w/w、約25%至45% w/w、約30%至45% w/w、或約35%至45% w/w之阿札胞苷,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約10%至60% w/w之乳糖單水合物,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約10%至40% w/w、約10%至30% w/w、或約15%至25% w/w之乳糖單水合物,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約2%至50% w/w之微晶纖維素,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約2%至40% w/w、約5%至40% w/w、約10%至40% w/w、約15%至30% w/w或約20%至30% w/w之微晶纖維素,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約1%至10% w/w、約1%至8% w/w、約1%至6% w/w、或約1%至4% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約0.5%至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC),其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約0.5%至8% w/w、約0.5%至6% w/w、約0.5%至4% w/w、或約1%至4% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC),其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約0.1%至3% w/w之二氧化矽,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約0.1%至2% w/w、或約0.1%至1% w/w之二氧化矽,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約0.1%至2% w/w、或約0.1%至1% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。
在一些實施例中,該顆粒內層包含約20%至50% w/w之阿札胞苷、約10%至60% w/w之乳糖單水合物、約2%至50% w/w之微晶纖維素、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.5%至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約0.1%至3% w/w/之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約40% w/w之阿札胞苷、約19.7% w/w之乳糖單水合物、約25% w/w之微晶纖維素、約2.5% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約2% w/w之HPMC、約0.5% w/w/之二氧化矽、及約0.8% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。
在一些實施例中,該顆粒外層包含約1%至60% w/w之微晶纖維素,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒外層包含約1%至50% w/w、約1%至40% w/w、約1%至30%、約1%至20% w/w、或約1%至10% w/w之微晶纖維素,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒外層包含約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉,該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒外層包含約1%至8% w/w、約1%至6% w/w、約1%至4% w/w或約2%至4% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒外層包含約0.1%至3% w/w之二氧化矽,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒外層包含約0.1%至2% w/w之二氧化矽,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒外層包含約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒外層包含約0.1%至2% w/w、或約0.1%至1% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。
在一些實施例中,該顆粒外層包含約1%至60% w/w之微晶纖維素、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至3% w/w之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒外層包含約5% w/w之微晶纖維素、約2.5% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約1.6% w/w之二氧化矽、及約0.4% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。
在固定劑量組合、醫藥劑型或組合物之一些實施例中,該阿札胞苷無包衣小錠劑或丸粒包含顆粒外層及顆粒內層,其中該顆粒內層包含約20%至50% w/w之阿札胞苷、約10%至60% w/w之乳糖單水合物、約2%至50% w/w之微晶纖維素、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.5%至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約0.1%至3% w/w/之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,且其中該顆粒外層包含約1%至60% w/w之微晶纖維素、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至3% w/w之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層包含約40% w/w之阿札胞苷、約19.7% w/w之乳糖單水合物、約25% w/w之微晶纖維素、約2.5% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約2% w/w之HPMC、約0.5% w/w/之二氧化矽、及約0.8% w/w之硬脂酸鎂,及該顆粒外層包含約5% w/w之微晶纖維素、約2.5% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約1.6% w/w之二氧化矽、及約0.4% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。
在固定劑量組合、醫藥劑型或組合物之一些實施例中,該等無包衣阿札胞苷之小錠劑或丸粒包括顆粒外層及顆粒內層,其中該顆粒內層包含約20%至50% w/w之阿札胞苷、約10%至30% w/w之乳糖單水合物、約2%至50% w/w之微晶纖維素、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.5%至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約0.1%至3% w/w/之二氧化矽、約0.5%至5% w/w之黏結劑(例如Kollidon VA64)、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,且其中該顆粒外層包含約1%至60% w/w之微晶纖維素、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至3% w/w之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。該顆粒外層包含約2%至10% w/w之微晶纖維素、約1%至5% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至1% w/w之硬脂酸鎂、及約1%至5%之黏結劑(例如Kollidon VA64)。
在一些實施例中,該阿札胞苷小錠劑或丸粒未分離為兩層,且包含約2%至10% w/w之阿札胞苷、約50%至90% w/w之乳糖單水合物、約2%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約1至5% w/w之HPMC、約0.1%至3%之膠態二氧化矽、及約0.1%至3%之硬脂酸鎂。
在固定劑量組合、醫藥劑型或組合物之一些實施例中,經調配成用於經修飾釋放之阿札胞苷包含本文所述的阿札胞苷小錠劑或丸粒,其塗覆有一或多個層以實現腸溶釋放。在固定劑量組合、醫藥劑型或組合物之一些實施例中,經調配成用於經修飾釋放之該阿札胞苷包含本文所述的塗覆有一或多個密封包衣層之阿札胞苷無包衣小錠劑或丸粒。在一些實施例中,塗覆有密封包衣小錠劑或丸粒進一步塗覆有第二密封包衣或中間包衣。在一些實施例中,該等塗覆密封包衣及第二密封包衣小錠劑或丸粒進一步塗覆有腸溶包衣、經修飾釋放型包衣、或延遲釋放型包衣,提供3層塗層。僅舉例而言,實例4及5說明此一實施例。在固定劑量組合之一些實施例中,該等小錠劑或丸粒可塗覆有密封包衣、及腸溶包衣或經修飾釋放型包衣,提供2層塗層。
在一些實施例中,該密封包衣或該第二密封包衣包含保護核之成分,諸如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、氧化鎂或適合於藥物之密封包衣之其他成分。
該腸溶包衣或經修飾釋放型包衣包含透過胃之酸度保護核小錠劑或丸粒且允許於小腸中釋放之成分。在一些實施例中,該延遲釋放型包衣包含乙基纖維素、或基於乙基纖維素之聚合物。例如,該延遲釋放型包衣包含Surelease® E-7-19040。在一些實施例中,該延遲釋放型包衣對腸中之pH變化敏感。在一些此類實施例中,該阿札胞苷於胃外釋放。
在固定劑量組合、醫藥劑型或組合物之一些實施例中,該腸溶或延遲釋放型包衣包含基於甲基丙烯酸酯之聚合物。在一些實施例中,該腸溶或延遲釋放型包衣可包含Eudragit® L30D 55、FS 30 D、FL 30 D-55或L100。在一些實施例中,該腸溶或延遲釋放型包衣可包含甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素酯、乙酸琥珀酸纖維素酯、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯或其共聚物。該腸溶或延遲釋放型包衣可進一步包含檸檬酸三乙酯及/或滑石。在一些實施例中,該腸溶延遲釋放型包衣對腸中之pH變化敏感。在一些此類實施例中,取決於存在於塗層中之聚合物,該腸溶或延遲釋放型包衣經選擇以在十二指腸、空腸、迴腸或結腸中提供釋放。在一些此類實施例中,該阿札胞苷於胃外釋放。僅舉例而言,實例6說明此一實施例。
用於阿札胞苷小錠劑或丸粒之塗層可以適合於提供所需釋放曲線之量施覆。在一些實施例中,與無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒相比,阿札胞苷小錠劑或丸粒之總塗層可具有約5至25%、約10至25%、約15至25%、約20至25%、約5至20%、約10至20%、約15至20%、約5至15%、約10至15%、或約5至10%之增重。在一些實施例中,與無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒相比,阿札胞苷小錠劑或丸粒之腸溶或延遲釋放塗層可具有約3至15%、約3至12%、約3至10%、約4至10%、或約4至7%之增重。 實施例
在一些或任何前述實施例中,本文提供一種固定劑量組合、醫藥劑型或醫藥組合物,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放且以粉末、顆粒、丸粒或小錠劑提供;及所有該阿札胞苷經調配成用於經修飾釋放且以腸溶包衣小錠劑或丸粒提供。該固定劑量組合可以膠囊提供。
在一些此類實施例中,該等阿札胞苷小錠劑或丸粒包含顆粒內層及顆粒外層。該顆粒內層包含約20%至50% w/w之阿札胞苷、約10%至60% w/w之乳糖單水合物、約2%至50% w/w之微晶纖維素、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.5%至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約0.1%至3% w/w/之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂。該顆粒外層包含約1%至60% w/w之微晶纖維素、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至3% w/w之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些此類實施例中,該顆粒內層包含約40% w/w之阿札胞苷、約19.7% w/w之乳糖單水合物、約25% w/w之微晶纖維素、約2.5% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約2% w/w之HPMC、約0.5% w/w/之二氧化矽、及約0.8% w/w之硬脂酸鎂,及該顆粒外層包含約5% w/w之微晶纖維素、約2.5% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約1.6% w/w之二氧化矽、及約0.4% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑或丸粒之總重量計。在一些此類實施例中,該等阿札胞苷小錠劑或丸粒經塗覆密封包衣及腸溶或經修飾釋放型包衣。該腸溶或經修飾釋放型包衣包含基於聚甲基丙烯酸酯之聚合物,且對腸中之pH敏感。該阿札胞苷實質上於胃外釋放。
在一些此類實施例中,該濱及西屈嘧啶係以丸粒或小錠劑提供及該等濱及西屈嘧啶丸粒或小錠劑包含約10%至30% w/w之濱及西屈嘧啶、40%至80% w/w之乳糖單水合物、約0.5至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至3% w/w之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶錠劑、小錠劑或丸粒之總重量計。在一些此類實施例中,該等濱及西屈嘧啶錠劑、小錠劑或丸粒包含約20% w/w之濱及西屈嘧啶、約71.5% w/w之乳糖單水合物、約2% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約5% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約1.0% w/w之二氧化矽、及約0.5% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶錠劑、小錠劑或丸粒之總重量計。
在其他此類實施例中,該濱及西屈嘧啶係呈粉末之形式,及該濱及西屈嘧啶粉末可包含約70%至90% w/w之濱及西屈嘧啶、約10%至20% w/w之乳糖單水合物、約1%至10.5% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至3% w/w之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶粉末或顆粒之總重量計。在一些實施例中,該濱及西屈嘧啶粉末或顆粒包含約80% w/w之濱及西屈嘧啶、13.5% w/w之乳糖單水合物、約5% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約1.0% w/w之二氧化矽、及約0.5% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶粉末或顆粒之總重量計。
在一些或任何前述實施例中,本文提供一種醫藥劑型,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放;該阿札胞苷之至少一部分經調配成用於即時釋放且以無包衣小錠劑或丸粒提供,及該阿札胞苷之其餘部分經調配成用於經修飾釋放且以腸溶包衣小錠劑或丸粒提供。在一些此類實施例中,該等阿札胞苷小錠劑或丸粒係均勻的(亦即,不包含顆粒內層及顆粒外層)。在一些其他此類實施例中,該等阿札胞苷小錠劑或丸粒包含顆粒內層及顆粒外層。
在一些或任何前述實施例中,本文提供一種醫藥劑型,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放;及所有該阿札胞苷經調配成用於經修飾釋放且以延遲釋放型小錠劑或丸粒提供。在一些此類實施例中,該等阿札胞苷丸粒包含顆粒內層及顆粒外層。在一些此類實施例中,該等阿札胞苷丸粒係均勻的(亦即,不包含顆粒內層及顆粒外層)。 固定劑量組合 —— 錠劑
在一些實施例中,本文提供一種固定劑量組合(fixed dose combination;FDC)醫藥劑型,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶及阿札胞苷經調配成用於即時釋放。在一些此類實施例中,該劑型係錠劑。在一些實施例中,該錠劑係無包衣錠劑,諸如實例12之FDC錠劑。
在一些實施例中,該FDC錠劑包含顆粒內層及顆粒外層。在一些實施例中,該顆粒內層佔該FDC錠劑的約50%至90% w/w,其中該重量百分比係相對於FDC錠劑之總重量計。在一些實施例中,該顆粒外層佔該FDC錠劑的約10%至50% w/w,其中該重量百分比係相對於FDC錠劑之總重量計。在一些實施例中,該顆粒內層佔該FDC錠劑的約80% w/w,及該顆粒外層佔該FDC錠劑的約20% w/w,其中該重量百分比係相對於FDC錠劑之總重量計。
在一些實施例中,該FDC錠劑之該顆粒內層包含約1%至10% w/w之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於FDC錠劑之總重量計。在一些實施例中,該FDC錠劑之該顆粒內層包含約1至10% w/w之阿札胞苷,其中該重量百分比係相對於FDC錠劑之總重量計。在一些實施例中,該FDC錠劑之該顆粒內層包含約10%至60% w/w之乳糖單水合物,其中該重量百分比係相對於FDC錠劑之總重量計。在一些實施例中,該FDC錠劑之該顆粒內層包含約10%至50% w/w之微晶纖維素,其中該重量百分比係相對於FDC錠劑之總重量計。在一些實施例中,該FDC錠劑之該顆粒內層包含約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉,其中該重量百分比係相對於FDC錠劑之總重量計。在一些實施例中,該FDC錠劑之該顆粒內層包含約1%至10% w/w之HPMC,其中該重量百分比係相對於FDC錠劑之總重量計。在一些實施例中,該FDC錠劑之該顆粒內層包含約0.1%至5% w/w之二氧化矽,其中該重量百分比係相對於FDC錠劑之總重量計。在一些實施例中,該FDC錠劑之該顆粒內層包含約0.1%至5% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於FDC錠劑之總重量計。
在一些實施例中,該FDC錠劑之該顆粒外層包含約5%至30% w/w之微晶纖維素,其中該重量百分比係相對於FDC錠劑之總重量計。在一些實施例中,該FDC錠劑之該顆粒外層包含約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉,其中該重量百分比係相對於FDC錠劑之總重量計。在一些實施例中,該FDC錠劑之該顆粒外層包含約1%至5% w/w之二氧化矽,其中該重量百分比係相對於FDC錠劑之總重量計。在一些實施例中,該FDC錠劑之該顆粒內層包含約0.1%至5% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於FDC錠劑之總重量計。
在一些實施例中,本文提供一種固定劑量組合醫藥劑型,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶及阿札胞苷經調配成用於即時釋放,且該劑型進一步塗覆有腸溶包衣。在一些此類實施例中,該劑型係錠劑。在一些實施例中,該錠劑係包衣錠劑,諸如實例1之包衣FDC錠劑。在一些實施例中,該錠劑塗覆有密封包衣,且然後塗覆有腸溶包衣。 固定劑量組合 —— 腸溶膠囊
在一些實施例中,本文提供一種固定劑量組合醫藥劑型,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶及阿札胞苷經調配成用於即時釋放,且該劑型係膠囊。在一些實施例中,該膠囊可經塗覆以提供腸溶膠囊。
在一個實施例中,本文提供一種包含阿札胞苷之膠囊,其中該膠囊包含腸溶膠囊殼。在一些實施例中,該膠囊進一步包含濱及西屈嘧啶。在一些此類實施例中,該阿札胞苷及/或濱及西屈嘧啶可併與另外賦形劑填充於膠囊中。在一些實施例中,填充於該膠囊中之該阿札胞苷及/或濱及西屈嘧啶可呈粉末、摻合物、顆粒、丸粒、小錠劑或其組合之形式。
在一些實施例中,該膠囊殼係腸溶膠囊殼,其包含羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)及/或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在一些實施例中,該膠囊殼係Capsugel® Vcaps®腸溶膠囊。Vcaps®腸溶膠囊係用醫藥級纖維素腸溶衍生物(例如HPMCAS、HPMC)製備。在一些實施例中,該膠囊進一步包含膠凝劑及水。在一些實施例中,該等膠囊進一步包含至少一種能夠中和HPMCAS上的琥珀酸基之鹼性化合物或鹼性組合物,包括(但不限於)鹼性氫氧化物化合物,諸如氫氧化鉀(KOH)、氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鈣(Ca(OH)2)或其他鹼性化合物或組合物,例如氫氧化銨、陽離子聚合物(諸如EUDRAGIT® E PO)及其混合物。在一些實施例中,此一腸溶膠囊殼允許阿札胞苷及/或濱及西屈嘧啶實質上於胃外釋放。在一些實施例中,此一腸溶膠囊殼允許腸溶釋放阿札胞苷。在一些實施例中,該腸溶釋放係延遲釋放,其對腸中之pH變化敏感。
在一些實施例中,該腸溶膠囊殼包含填充於該腸溶膠囊殼中之固體。在一些實施例中,填充於該腸溶膠囊殼中之該固體包含阿札胞苷及另外賦形劑。在一些實施例中,填充於該腸溶膠囊殼中之該固體包含阿札胞苷及另外賦形劑,且進一步包含濱及西屈嘧啶及另外賦形劑。
在一些實施例中,該膠囊在其中包含緩衝鹽。在一些實施例中,該緩衝鹽選自磷酸鈉(包括磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉)、磷酸鉀、2-胺基-2-羥基甲基-丙-1,3-二醇(tris)、氫氧化鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、檸檬酸及檸檬酸鈉或檸檬酸鉀、胺基酸鹽、蘋果酸及蘋果酸鈉或蘋果酸鉀、酒石酸及酒石酸鉀或酒石酸鈉、麩胺酸及麩胺酸鈉或麩胺酸鉀及碳酸鈉。
在一些實施例中,該膠囊進一步包含約10%至50% w/w、約10%至40% w/w、約10%至30% w/w、或約10%至20% w/w之乳糖單水合物,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊進一步包含約26.2% w/w之乳糖單水合物,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊進一步包含約10%至50% w/w、約10%至40% w/w、約10%至30% w/w、或約20%至30% w/w之微晶纖維素,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊進一步包含約25.7% w/w之微晶纖維素,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊進一步包含約1%至25% w/w、約1%至20% w/w、約5%至20% w/w、約5%至15% w/w、或約5%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊進一步包含約8% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊進一步包含約1%至10% w/w、約1%至8% w/w、約1%至6% w/w、或約1%至4% w/w之HPMC,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊進一步包含約2% w/w之HPMC,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊進一步包含約1%至10% w/w、約1%至8% w/w、約1%至6% w/w、或約1%至4% w/w之二氧化矽,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊進一步包含約2.1% w/w之二氧化矽,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊進一步包含約0.1至10% w/w、約0.1至8% w/w、約0.1至5% w/w、約0.1至2% w/w、或約0.1至1% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊進一步包含約1% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。
在一些實施例中,該膠囊進一步包含約10%至50% w/w之乳糖單水合物、約10%至50% w/w之微晶纖維素、約1%至20% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約1%至10% w/w之HPMC、約1%至10% w/w之二氧化矽、及約0.1%至5% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊進一步包含約26.2% w/w之乳糖單水合物、約25.7% w/w之微晶纖維素、約8% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約2% w/w之HPMC、約2.1% w/w之二氧化矽、及約1% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。
在一些實施例中,該膠囊包含約5%至40% w/w之阿札胞苷,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約5%至30% w/w、約5%至25% w/w、約5%至20% w/w、或約5%至15% w/w之阿札胞苷,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約10% w/w之阿札胞苷,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。
在一些實施例中,該膠囊包含約5%至40% w/w之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約5%至30% w/w、約5%至25% w/w、約5%至20% w/w、或約5%至15% w/w之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約10 % w/w之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。
在一些實施例中,該膠囊進一步包含約5%至25% w/w之磷酸鈉,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊進一步包含約1%至30% w/w、約1%至25% w/w、約1%至20% w/w、約1%至10% w/w、約5%至20% w/w、或約5%至10% w/w之磷酸鈉,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊進一步包含約15% w/w之磷酸鈉,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在任何此等實施例中,該磷酸鈉係無水磷酸氫二鈉。
在一些實施例中,該膠囊包含約2%至20% w/w之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約2%至20%之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約1%至40% w/w之乳糖單水合物,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約1%至40% w/w之微晶纖維素(例如Avicel PH102、Avicel PH200),其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約5%至25% w/w之磷酸鈉,其中該重量百分比係填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些此類實施例中,該磷酸鈉係磷酸氫二鈉。在一些此類實施例中,該磷酸鈉係無水的。在一些其他實施例中,該膠囊不包含任何磷酸鈉。在一些實施例中,該膠囊包含約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約0%至15%之HPMC (本文中亦稱為羥丙基甲基纖維素)。在一些實施例中,該膠囊不包含任何HPMC。在一些實施例中,該膠囊包含約1%至4%之膠態二氧化矽,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約0.25%至4%之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。
在一些實施例中,該膠囊包含約8至10% w/w之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約8%至10%之阿札胞苷,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約25%至35% w/w之乳糖單水合物,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約22%至26% w/w之微晶纖維素(例如Avicel PH102、Avicel PH200),其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約15% w/w之磷酸鈉,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些此類實施例中,該磷酸鈉係磷酸氫二鈉,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些此類實施例中,該磷酸鈉係無水的。在一些其他實施例中,該膠囊不包含任何磷酸鈉。在一些實施例中,該膠囊包含約8% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約2%之HPMC (本文中亦稱為羥丙基甲基纖維素),其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊不包含任何HPMC,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約2%至2.5%之膠態二氧化矽,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。在一些實施例中,該膠囊包含約1%至1.5%之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於填充於膠囊殼中之固體之總重量計。 劑量
在一些實施例中,該醫藥劑型包含約5至約200 mg、約10至約300 mg、約20至約300 mg、約20至約200 mg、約20至約100 mg、約5至約100 mg、約5至約80 mg、約20至約80 mg、約5至約60 mg、約20至約60 mg、約5至約50 mg、約30至約50 mg、約10至約30 mg、約30至約300 mg、約40至約300 mg、約50至約300 mg、約50至約250 mg、約50至約200 mg、約60至約150 mg、約70至約150 mg、約70至約140 mg、約80至約130 mg、約90至約120 mg、約90至約110 mg、約10至約100 mg、約10至約70 mg、約20至約50 mg之濱及西屈嘧啶作為活性醫藥成分。在一些實施例中,該醫藥劑型包含約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190或200 mg之濱及西屈嘧啶作為活性醫藥成分。
在一些實施例中,該醫藥劑型包含約5至約100 mg、約20至約120 mg、約40至約120 mg、約60至約120 mg、約80至約120 mg、約100至約120 mg、約5至約80 mg、約10至約80 mg、約10至約70 mg、約20至約70 mg、約20至約65 mg、約25至約65 mg、約25至約60 mg、約30至約55 mg、約30至約50 mg、約35至約50 mg、或約35至約45 mg之阿札胞苷作為活性醫藥成分。在一些實施例中,該醫藥劑型包含約4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116或120 mg之阿札胞苷作為活性醫藥成分。
本文所述的阿札胞苷及濱及西屈嘧啶之含量之任何適宜組合可包括在固定劑量組合劑型中。例如,該固定劑量組合可包含約5至約200 mg之濱及西屈嘧啶及約20至約160 mg之阿札胞苷。在一些此類實施例中,該固定劑量組合可包含約5至約100 mg之濱及西屈嘧啶及約20至約140 mg之阿札胞苷。在一些此類實施例中,該固定劑量組合可包含約5至約80 mg之濱及西屈嘧啶及約40至約140 mg之阿札胞苷。在一些此類實施例中,該固定劑量組合可包含約5至約60 mg之濱及西屈嘧啶及約60至約140 mg之阿札胞苷、約5至約40 mg之濱及西屈嘧啶及約60至約120 mg之阿札胞苷、或約10至約40 mg之濱及西屈嘧啶及約80至約120 mg之阿札胞苷。在一些實施例中,該固定劑量組合可包含約20 mg之濱及西屈嘧啶及約80 mg之阿札胞苷。在一些實施例中,該固定劑量組合可包含約20 mg之濱及西屈嘧啶及約84 mg之阿札胞苷。在一些實施例中,該固定劑量組合可包含約20 mg之濱及西屈嘧啶及約88 mg之阿札胞苷。在一些實施例中,該固定劑量組合可包含約20 mg之濱及西屈嘧啶及約92 mg之阿札胞苷。在一些實施例中,該固定劑量組合可包含約20 mg之濱及西屈嘧啶及約96 mg之阿札胞苷。在一些實施例中,該固定劑量組合可包含約20 mg之濱及西屈嘧啶及約100 mg之阿札胞苷。在一些實施例中,該固定劑量組合可包含約20 mg之濱及西屈嘧啶及約104 mg之阿札胞苷。在一些實施例中,該固定劑量組合可包含約20 mg之濱及西屈嘧啶及約108 mg之阿札胞苷。在一些實施例中,該固定劑量組合可包含約20 mg之濱及西屈嘧啶及約112 mg之阿札胞苷。在一些實施例中,該固定劑量組合可包含約20 mg之濱及西屈嘧啶及約120 mg之阿札胞苷。在一些實施例中,該固定劑量組合可包含約100 mg之濱及西屈嘧啶及約40 mg之阿札胞苷。在一些實施例中,該固定劑量組合可包含約20 mg之濱及西屈嘧啶及約40 mg之阿札胞苷。在一些實施例中,該固定劑量組合可包含約40 mg之濱及西屈嘧啶及約100 mg之阿札胞苷。在一些實施例中,該固定劑量組合可包含約40 mg之濱及西屈嘧啶及約80 mg之阿札胞苷、約40 mg之濱及西屈嘧啶及約84 mg之阿札胞苷、約40 mg之濱及西屈嘧啶及約88 mg之阿札胞苷、約40 mg之濱及西屈嘧啶及約92 mg之阿札胞苷、或約40 mg之濱及西屈嘧啶及約96 mg之阿札胞苷。
在一些實施例中,該醫藥劑型或該固定劑量組合可以按重量計約1:20至約10:1、約1:10至約10:1、約1:8至約1:1、約1:8至約1:2、約1:8至約1:4、約1:6至約1:1、約1:6至約1:2、約1:6至約1:3、約1:6至約1:4、約1:6至約1:5、約1:5至約5:1、約1:5至約1:1、約1:5至1:2、約1:5至1:3、約1:5至1:4、約1:4至約4:1、約1:4至約1:1、約1:3至約3:1、約1:2至約2:1、約1:1至約1:5、約1:1至約1:4、約1:1至約1:3、或約1:1至約1:2之濱及西屈嘧啶及阿札胞苷之比包含濱及西屈嘧啶及阿札胞苷。在一些實施例中,該固定劑量組合可以按重量計約1:1、約1:1.5、約1:2、約1:2.5、約3:4、約3:5、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1.5:1、約2:1、約2.5:1、約4:3、約4:1或約5:3之濱及西屈嘧啶及阿札胞苷之比包含濱及西屈嘧啶及阿札胞苷。
本申請案之組合物針對於任何特定個體之特定劑量水平將取決於多種因素,包括所採用的特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與時間、投與途徑、及排泄率、藥物組合及經歷療法的個體中之特定疾病之嚴重度。例如,劑量可表示為每公斤個體體重本文所述的化合物的毫克數(mg/kg)。濱及西屈嘧啶及/或阿札胞苷之在約0.1至150 mg/kg之間之劑量可係適合的。在一些實施例中,約0.1及100 mg/kg可係適合的。在其他實施例中,在0.5至60 mg/kg之間之劑量可係適合的。在調整寬泛不均等體型之個體間之劑量時,根據個體體重之正規化特別有用,諸如在兒童及成年人類中使用該藥物時或在非人類的個體(諸如狗)中將有效劑量轉化為適合於人類個體之劑量時發生。
每日劑量亦可描述為每個劑量或每日投與的濱及西屈嘧啶及/或阿札胞苷之總量。濱及西屈嘧啶及/或阿札胞苷之每日劑量可在約1 mg至4,000 mg之間、在約2,000至4,000 mg/天之間、在約1至2,000 mg/天之間、在約1至1,000 mg/天之間、在約10至500 mg/天之間、在約20至500 mg/天之間、在約50至300 mg/天之間、在約75至200 mg/天之間、或在約15至150 mg/天之間。
當經口投與時,針對於人類個體之總每日劑量可在1 mg至1,000 mg之間、在約1,000至2,000 mg/天之間、在約10至500 mg/天之間、在約50至300 mg/天之間、在約75至200 mg/day之間、或在約100至150 mg/天之間。
本申請案之組合物可使用上述任何適宜模式每天一次、兩次、三次或四次投與。此外,投與化合物或用化合物治療可持續數天;例如,通常,治療將持續至少7天、14天或28天,持續一個治療週期。在癌症化學療法中熟知治療週期,且頻繁地週期期間交替約1至28天,通常約7天或約14天之休息時間。在其他實施例中,該等治療週期亦可係連續的。 治療方法及用途
「治療(Treatment)」或「治療(treating)」係用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。有益或所需臨床結果可包括以下中之一者或多者:a)抑制疾病或病狀(例如降低由於疾病或病狀所致之一或多種症狀、及/或消除疾病或病狀之程度);b)減慢或遏制與疾病或病狀相關聯之一或多種臨床症狀之發展(例如穩定疾病或病狀、防止或延遲疾病或病狀之惡化或進展、及/或防止或延遲疾病或病狀之擴散(例如轉移));及/或c)緩解疾病,亦即,引起臨床症狀之消退(例如,改善疾病狀態、提供疾病或病狀之部分或完全消退、增強另一藥療之效應、延遲疾病之進展、增加生命品質、及/或延長存活期。
「預防(Prevention)」或「預防(preventing)」意指引起疾病或病狀之臨床症狀之疾病或病狀不發展之任何治療。在一些實施例中,化合物可投與至處於疾病或病狀家族病史風險中或具有疾病或病狀家族病史之個體(包括人類)。
「個體」係指動物,諸如哺乳動物(包括人類),其已或將成為治療、觀察或實驗之目標。本文所述的方法可用於人類療法及/或獸醫應用。在一些實施例中,該個體為哺乳動物。在一個實施例中,該個體為人類。
本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體之混合物、前藥或氘化類似物之術語「治療有效量」或「有效量」意指當投與至個體時足以實現治療以提供治療益處(諸如改善症狀或減慢疾病進展)之量。例如,治療有效量可係足以減少癌症之症狀之量。該治療有效量可根據個體、及所治療的疾病或病狀、個體的體重及年齡、疾病或病狀之嚴重度、及投與方式而改變,其可由一般技術者容易地確定。
本文提供一種治療患者之癌症之方法,其包括對有需要的個體投與本文所述的任何劑型。在一些實施例中,該癌症選自血液性癌症及實體癌症。在其他實施例中,該血液性癌症選自骨髓化生不良症候群(MDS)及白血病。在其他實施例中,該實體癌症選自胰臟癌、卵巢癌、前列腺癌、腹膜癌、非小細胞肺癌及乳癌。又在其他實施例中,該白血病係急性骨髓性白血病(AML)或慢性骨髓性白血病(CML)。在一些實施例中,該AML係復發性或難治性AML。在一些實施例中,該AML可在造血細胞移植之前或之後。在一些實施例中,該癌症係黏膜黑色素瘤。在一些實施例中,該白血病係復發性或難治性急性雙表型白血病。在一些實施例中,該等AML患者可在強化誘導化學療法後已達成第一次完全緩解(CR)或完全緩解伴不完全血液計數恢復(CRi)且無法完成強化治癒性療法。
在一些實施例中,該癌症選自先前經治療或未經治療原發或繼發性骨髓化生不良症候群(MDS)、先前治療或未治療原發或繼發性慢性骨髓單球性白血病(CMML或CMMoL)、先前經治療或未經治療原發或繼發性慢性骨髓性白血病(CML)、及先前經治療或未經治療原發或繼發性幼年型骨髓單核球白血病(JMML)。在一些實施例中,該MDS可係併與中間-1、中間-2及高風險國際預後評分系統組(International Prognostic Scoring System groups)。
在一些實施例中,該癌症係與難治性貧血(RA)、難治性貧血伴環狀含鐵胚血球(RARS)、難治性貧血伴過量母細胞(RAEB)、難治性貧血伴轉形中之過量母細胞(RAEB-T)相關聯。
在一些實施例中,該癌症選自惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、神經癌、乳癌、激素受體陽性腫瘤、頭頸癌、原發性中心軟骨肉瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)、復發性B細胞非霍奇金氏(non-Hodgkin)淋巴瘤、復發性瀰漫性大B細胞淋巴瘤、復發性霍奇金氏淋巴瘤、復發性/難治性多發性骨髓瘤(RRMM)、轉移性結腸直腸癌(mCRC)、轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)及肺癌。
在一些實施例中,該患者具有中度或嚴重肝損傷。在一些實施例中,該患者具有正常肝功能。
在一些實施例中,該患者具有中度或嚴重腎損傷。在一些實施例中,該患者具有正常腎功能。
在一些實施例中,本文所述的醫藥劑型可經口投與。在一些實施例中,本文所述的醫藥劑型可每天一次、兩次或三次投與。在一些實施例中,本文所述的醫藥劑型可每天一次、或在2、3、4、5、6或7天內一次投與。在一些實施例中,本文所述的醫藥劑型可依週期投與。例如,本文所述的醫藥劑型可在每個週期中投與2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12天。
亦提供一種本文所述的用於治療癌症之醫藥劑型。 組合療法
在一個實施例中,本文所揭示的化合物、醫藥組合物及/或劑型可與一或多種正在使用及/或開發以治療癌症、T細胞淋巴瘤之另外治療劑組合使用(諸如骨髓/幹細胞移植及/或CAR T細胞療法)。在一些實施例中,本文所述的醫藥組合物或劑型可包含除了阿札胞苷及濱及西屈嘧啶以外之一或多種抗癌劑。
該等不同藥劑可連續地或同時地(含在分開組合物中或含在相同組合物中)投與。用於組合療法之藥劑之有用類別包括(但不限於)激酶抑制劑、CDA抑制劑、抗-PD-1單株抗體。
在一些實施例中,該一或多種另外治療劑可係托利那特(tolinapant)或維奈托克(venetoclax)。在一些實施例中,劑型除了阿札胞苷及濱及西屈嘧啶以外可包含托利那特及/或維奈托克。
在一些實施例中,該包含阿札胞苷及濱及西屈嘧啶之醫藥組合物可與其他治療劑組合投與。在一些實施例中,該其他治療劑可選自由以下組成之群:ADI-PEG 20、AMG-176、APG-115、APR-246、阿維單抗(avelumab)、苯達莫司汀(bendamustine)、比生群(bisantrene)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、卡培他濱(capecitabine)、CB-839、順鉑、CS-01、庫沙珠單抗(cusatuzumab)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、DCLL9718S、地西他濱、去鐵斯若(deferasirox)、地塞米松(dexamethasone)、度伐魯單抗(durvalumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、伊那尼布(enasidenib)、恩替司他(entinostat)、恩崔替尼(entrectinib)、恩雜魯胺(enzalutamide)、艾卡哚司他(epacadostat)、紅血球生成素(erythropoetin)、依託泊苷(etoposide)、依沃帕西普(evorpacept)、非格司亭(filgrastim)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、氟馬替尼(flumatinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、吉列替尼(gilteritinib)、GM-CSF、GSK2879552、HMPL-523、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、IBI188、依布魯替尼(ibrutinib)、伊達比星(idarubicin)、伊他替尼(itacitinib)、艾伏尼布(ivosidenib)、雅克替尼(jaktinib)、KPT-8602、LDE255、來那度胺(lenalidomide)、利麗單抗(lirilumab)、LP-108、馬格利單抗(magrolimab)、MAX-40279、米托蒽醌(mitoxantrone)、米托蒽醌脂質體、莫塞替司他(mocetinostat)、莫西沙星(moxifloxacin)、納武單抗(nivolumab)、奧盧司他尼(olutasidenib)、奧馬他辛(omacetaxine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕姆單抗(pembrolizumab)、派伏司他(pevonedistat)、皮諾斯塔(pinometostat)、普雷司他(pracinostat)、奎扎替尼(quizartinib)、內夫立米(revlimid)、林菲培(rigosertib)、利妥昔單抗(rituximab)、羅咪酯肽(romidepsin)、RP7214、S64315、S65487、薩巴托利單抗(sabatolimab)、塞利得司他(seclidemstat)、司美替尼(selumetinib)/西瑞馬林(siremadlin)、西羅莫司(sirolimus)、SL-401、SNDX-5613、索拉非尼(sorafenib)、他拉柔帕瑞(talazoparib)、他米巴羅汀(tamibarotene)、托利那特、曲妥珠單抗(trastuzumab)、妥西司他(tucidinostat)、酪胺酸激酶抑制劑、普羅色蘭鈉(uproleselan)、維卡德(velcade)、維奈托克、長春新鹼(vincristine)、維西珠單抗(visilizumab)、伏立諾他(vorinostat)及沃扎若辛(vosaroxin)。在本文所述的任何病狀之治療中,本文所述的醫藥組合物或劑型可與非化療治療(諸如鐵、全反式視黃酸、同種異體幹細胞移植及/或血小板輸注)組合投與。 套組
本文提供包括本發明劑型及適宜包裝之套組。在一個實施例中,套組進一步包括在治療適應症(包括本文所述的疾病或病狀)中使用劑型之標籤及/或說明書。 劑型及賦形劑
本文所述的口服劑型以醫藥技術中熟知的方式進行製備。參見,例如,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia, Pa.第17版(1985);及Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker, Inc.,第3版 (G.S. Banker及C.T. Rhodes編)。
本文所述的一些實施例可經改性以包括任何另外適宜賦形劑。適宜賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包含潤滑劑,諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油;潤濕劑;乳化劑及懸浮劑;防腐劑,諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯;甜味劑;及矯味劑。
為了製備固體組合物(諸如錠劑或膠囊),可將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本文所述的化合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、立體異構體、立體異構體之混合物、前藥或氘化類似物之均相混合物之固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均相時,該活性成分可均勻地分散於整個組合物中使得該組合物可容易地細分為同等有效之單位劑型,諸如錠劑、丸粒及膠囊。
本文所述的化合物之錠劑或丸粒可經調配成提供賦予長時間作用優點或保護免受胃之酸條件影響之劑型。例如,該錠劑或丸粒可包含內部劑量及外部劑量組分,後者係呈前者上之外殼或包衣之形式。該兩種組分可經密封包衣層分開,其用於抗胃中之崩解且允許內部組分完整地進入至十二指腸中或延遲釋放。多種材料可用於此類腸溶層或塗層,此類材料包括許多聚合物酸及聚合物酸與諸如蟲膠、鯨臘醇及乙酸纖維素之此類材料之混合物。
在一些實施例中,本文所述的丸粒及/或錠劑進一步包含例如用於限制光解降解之膜塗層。藉由市售製劑之例行篩選來選擇適宜膜塗層。在一個實施例中,該膜塗層可係基於聚乙烯醇之塗層。在一些實施例中,如本文所述的醫藥組合物經調配成單位劑型或醫藥劑型。術語「單位劑型」或「醫藥劑型」係指適合作為人類患者及其他哺乳動物之單位劑量之物理離散單位,每個單位含有經計算以產生所需治療效應之預定量之活性材料與適宜醫藥賦形劑之結合且例如以膠囊提供。該等劑型一般以醫藥有效量投與。在一些實施例中,該等劑型係放置/儲存在鋁帶包裝、水分障壁泡殼箔或瓶包裝中。 實施例
實施例1.  一種醫藥劑型,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該阿札胞苷之至少一部分經調配成用於經修飾釋放。
實施例2.如實施例1之劑型,其中該阿札胞苷之至少一部分經調配成用於即時釋放。
實施例3.  如實施例1或實施例2之劑型,其中該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放。
實施例4.  如實施例3之劑型,其中該濱及西屈嘧啶係無包衣且呈小錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒之形式。
實施例5.  如前述實施例中任一項之劑型,其包含約10%至40% w/w之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶小錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒之總重量計。
實施例6.  如實施例5之劑型,其包含約20 % w/w之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶小錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒之總重量計。
實施例7.  如前述實施例中任一項之劑型,其進一步包含約40%至80% w/w之乳糖單水合物、約0.5至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至3% w/w之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶小錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒之總重量計。
實施例8.  如實施例7之劑型,其進一步包含約71.5% w/w之乳糖單水合物、約2% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約5% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約1% w/w之二氧化矽、及約0.5% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶小錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒之總重量計。
實施例9.  如前述實施例中任一項之劑型,其中該濱及西屈嘧啶係呈小錠劑或丸粒之形式。
實施例10. 如前述實施例中任一項之劑型,其中經調配成用於經修飾釋放之該阿札胞苷之該部分經調配成用於腸溶釋放。
實施例11. 如前述實施例中任一項之劑型,其中經調配成用於即時釋放之該阿札胞苷之該部分係以無包衣小錠劑提供。
實施例12. 如實施例1之劑型,其中經調配成用於經修飾釋放之阿札胞苷之該部分係以腸溶包衣小錠劑提供。
實施例13. 如前述實施例中任一項之劑型,其包含約20%至60% w/w之阿札胞苷,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑之總重量計。
實施例14. 如前述實施例中任一項之劑型,其包含約40% w/w之阿札胞苷,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑之總重量計。
實施例15. 如前述實施例中任一項之劑型,其進一步包含乳糖單水合物、填料、黏結劑、崩解劑、滑動劑及潤滑劑。
實施例16. 如前述實施例中任一項之劑型,其進一步包含約10%至60% w/w之乳糖單水合物、約10%至60% w/w之微晶纖維素、約0.5至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至3% w/w之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑之總重量計。
實施例17. 如前述實施例中任一項之劑型,其進一步包含約48.5% w/w之乳糖單水合物、約25% w/w之微晶纖維素、約2% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約5% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約1% w/w之二氧化矽、及約0.5% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑之總重量計。
實施例18. 如實施例11之劑型,其中該等阿札胞苷無包衣小錠劑包括顆粒內層及顆粒外層。
實施例19. 如實施例18之劑型,其中該顆粒內層包含約20%至50% w/w之阿札胞苷、約10%至60% w/w之乳糖單水合物、約2%至60% w/w之微晶纖維素、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.5%至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約0.1%至3% w/w/之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑之總重量計。
實施例20. 如實施例18或19之劑型,其中該顆粒外層包含約1%至60% w/w之微晶纖維素、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至3% w/w之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑之總重量計。
實施例21. 如前述實施例中任一實施例之劑型,其中經調配成用於腸溶釋放之阿札胞苷之該部分包含塗覆有密封包衣之阿札胞苷無包衣小錠劑。
實施例22. 如實施例21之劑型,其中該密封包衣包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
實施例23. 如實施例21或22之劑型,其中該等塗覆有密封包衣之小錠劑進一步塗覆有腸溶包衣。
實施例24. 如實施例23之劑型,其中該腸溶包衣包含乙基纖維素。
實施例25. 如實施例23或24之劑型,其中該腸溶包衣對腸中之pH變化不敏感。
實施例26. 如實施例23之劑型,其中該腸溶包衣包含聚甲基丙烯酸酯或其共聚物。
實施例27. 如實施例23或26之劑型,其中該腸溶包衣對腸中之pH變化敏感。
實施例28. 如前述實施例中任一項之劑型,其中該阿札胞苷之約0%至約60%係以無包衣小錠劑提供及該阿札胞苷之約100%至約50%係以經修飾釋放型包衣小錠劑提供。
實施例29. 如實施例1至27中任一項之劑型,其中該阿札胞苷之約37%至約60%係以無包衣小錠劑提供及該阿札胞苷之約40%至約63%係以經修飾釋放型包衣小錠劑提供。
實施例30. 如實施例1、3至28中任一項之劑型,其中所有阿札胞苷係調配成用於經修飾釋放。
實施例31. 如實施例1、3至28中任一項之劑型,其中實質上所有阿札胞苷均於胃外釋放。
實施例32. 一種醫藥劑型,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放;該阿札胞苷之至少一部分經調配成用於即時釋放且以無包衣小錠劑提供,及該阿札胞苷之其餘部分經調配成用於經修飾釋放且以腸溶包衣小錠劑提供。
實施例33. 一種醫藥劑型,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放;及該阿札胞苷經調配成用於經修飾釋放且以腸溶包衣小錠劑提供。
實施例34. 如實施例32或如實施例33之劑型,其中該阿札胞苷小錠劑包含顆粒內層及顆粒外層。
實施例35. 一種醫藥劑型,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放;及該阿札胞苷經調配成用於經修飾釋放且以延遲釋放型小錠劑提供。
實施例36. 如如實施例35之劑型,其中該阿札胞苷小錠劑包含顆粒內層及顆粒外層。
實施例37. 如實施例32至36中任一項之劑型,其中該濱及西屈嘧啶係無包衣且呈小錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒之形式。
實施例38. 如實施例37之劑型,其包含約20% w/w之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶小錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒之總重量計。
實施例39. 如實施例32至38中任一項之劑型,其包含約40% w/w之阿札胞苷,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑之總重量計。
實施例40. 如前述實施例中任一項之劑型,其中該劑型係包含一或多個濱及西屈嘧啶小錠劑及一或多個阿札胞苷小錠劑之膠囊。
實施例41. 一種固定劑量組合醫藥劑型,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶及阿札胞苷經調配成用於即時釋放。
實施例42. 如實施例41之劑型,其中該劑型係錠劑。
實施例43. 一種固定劑量組合醫藥劑型,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶及阿札胞苷經調配成用於即時釋放,且該劑型進一步塗覆有腸溶包衣。
實施例44. 如實施例43之劑型,其中該劑型係錠劑。
實施例45. 一種醫藥劑型,其包含:濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽;及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其呈一或多個阿札胞苷小錠劑之形式。
實施例46. 如實施例45之醫藥劑型,其中每個阿札胞苷小錠劑塗覆有腸溶包衣。
實施例47. 如實施例46之醫藥劑型,其中該腸溶包衣包含聚甲基丙烯酸酯或其共聚物。
實施例48. 如實施例46或47之醫藥劑型,其中該腸溶包衣對腸中之pH變化敏感。
實施例49. 如實施例46至48中任一實施例之醫藥劑型,其中每個阿札胞苷小錠劑進一步包含密封包衣。
實施例50. 如實施例49之醫藥劑型,其中該密封包衣包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
實施例51. 如實施例45至50中任一項之醫藥劑型,其中每個阿札胞苷小錠劑包含約20%至50% w/w之阿札胞苷,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑之總重量計。
實施例52. 如實施例45至51中任一項之醫藥劑型,其中該等阿札胞苷小錠劑中之各者包含顆粒內層及顆粒外層。
實施例53. 如實施例52之劑型,其中該顆粒內層包含約20%至50% w/w之阿札胞苷、約10%至60% w/w之乳糖單水合物、約2%至60% w/w之微晶纖維素、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.5%至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約0.1%至3% w/w/之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑之總重量計。
實施例54. 如實施例52或53之醫藥劑型,其中該顆粒外層包含約1%至60% w/w之微晶纖維素、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至3% w/w之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑之總重量計。
實施例55. 如實施例45至54中任一項之醫藥劑型,其中每個阿札胞苷小錠劑包含約4 mg之阿札胞苷。
實施例56. 如實施例45至65中任一項之醫藥劑型,其包含8、9或10個阿札胞苷小錠劑。
實施例57. 如實施例45至56中任一項之醫藥劑型,其包含約32 mg、36 mg或40 mg之阿札胞苷。
實施例58. 如實施例45至57中任一項之醫藥劑型,其中該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放。
實施例59. 如實施例45至58中任一項之醫藥劑型,其中該濱及西屈嘧啶係呈無包衣小錠劑、丸粒或粉末之形式。
實施例60. 如實施例45至59中任一項之醫藥劑型,其中該濱及西屈嘧啶小錠劑包含約10%至40% w/w之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶小錠劑之總重量計。
實施例61. 如實施例60之劑型,其包含約20% w/w之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶小錠劑之總重量計。
實施例62. 如實施例60或61之劑型,其進一步包含約40%至80% w/w之乳糖單水合物、約0.5至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至3% w/w之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣濱及西屈嘧啶小錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒之總重量計。
實施例63. 如實施例45至62中任一項之醫藥劑型,其包含約100 mg之濱及西屈嘧啶。
實施例64. 如實施例51至63中任一項之醫藥劑型,其進一步包含維奈托克(venetoclax)。
實施例65.  一種膠囊,其包含如實施例32至40之醫藥劑型。
實施例66. 一種包含阿札胞苷及濱及西屈嘧啶之膠囊,其中該膠囊包含腸溶膠囊殼。
實施例67. 如實施例65或66之膠囊,其中該腸溶膠囊殼包含羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)及/或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
實施例68. 如實施例65至67中任一項之膠囊,其中該腸溶膠囊殼包含填充於該腸溶膠囊殼中之固體。
實施例69. 如實施例65至68中任一項之膠囊,其進一步包含緩衝鹽。
實施例70. 如實施例69之膠囊,其中該緩衝鹽選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、2-胺基-2-羥基甲基-丙-1,3-二醇(tris)、氫氧化鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、檸檬酸及檸檬酸鈉或檸檬酸鉀、胺基酸鹽、蘋果酸及蘋果酸鈉或蘋果酸鉀、酒石酸及酒石酸鉀或酒石酸鈉、麩胺酸及麩胺酸鈉或麩胺酸鉀及碳酸鈉。
實施例71. 如實施例65至70中任一項之膠囊,其進一步包含約10%至50% w/w之乳糖單水合物、約10%至50% w/w之微晶纖維素、約1%至20% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約1%至10% w/w之HPMC、約1%至10% w/w之二氧化矽、及約0.1%至5% w/w之硬脂酸鎂。
實施例72. 如實施例65至71中任一項之膠囊,其進一步包含約26.2% w/w之乳糖單水合物、約25.7% w/w之微晶纖維素、約8% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約2% w/w之HPMC、約2.1% w/w之二氧化矽及約1% w/w之硬脂酸鎂。
實施例73. 如實施例65至72中任一項之膠囊,其包含約5%至40% w/w之阿札胞苷。
實施例74. 如實施例65至73中任一項之膠囊,其包含約10% w/w之阿札胞苷。
實施例75. 如實施例66至74中任一項之膠囊,其包含約5%至40% w/w之阿札胞苷。
實施例76. 如實施例66至75中任一項之膠囊,其包含約10% w/w之阿札胞苷。
實施例77. 如實施例65至76中任一項之膠囊,其進一步包含約5%至25% w/w之磷酸鈉。
實施例78. 如實施例65至77中任一項之膠囊,其進一步包含約15% w/w之磷酸鈉。
實施例79. 一種治療患者之癌症之方法,其包括對有需要的患者投與如實施例1至64中任一項之劑型或如實施例65至78中任一項之膠囊。
實施例80.     如實施例79之方法,其中該癌症係白血病。
實施例81.     如實施例79之方法,其中該癌症選自先前經治療或未經治療原發或繼發性骨髓化生不良症候群(MDS)、先前經治療或未經治療原發或繼發性慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、急性骨髓性白血病(AML)及慢性骨髓性白血病(CML)、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、神經癌、乳癌、激素受體陽性腫瘤、頭頸癌、原發性中心軟骨肉瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)、復發性B-細胞非霍奇金氏淋巴瘤、復發性彌漫性大B-細胞淋巴瘤、復發性霍奇金氏淋巴瘤、復發性/難治性多發性骨髓瘤(RRMM)、轉移性結腸直腸癌(mCRC)、轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)及肺癌。
實施例82. 如實施例79至81中任一項之方法,其中該癌症選自先前經治療或未經治療原發或繼發性骨髓化生不良症候群(MDS)、先前經治療或未經治療原發或繼發性慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、急性骨髓性白血病(AML)及慢性骨髓性白血病(CML)。
實施例83. 如實施例79至82中任一項之方法,其中該癌症係與難治型貧血、難治型貧血伴環狀含鐵胚血球或難治型貧血伴過多母細胞相關聯。
實施例84. 如實施例79至83中任一項之方法,其進一步包含另一治療劑。
實施例85. 如實施例84之方法,其中該另一治療劑係選自由以下組成之群之清單之一或多者:ADI-PEG 20、AMG-176、APG-115、APR-246、阿維單抗、苯達莫司汀、比生群、貝倫妥單抗維多汀、卡培他濱、CB-839、順鉑、CS-01、庫沙珠單抗、環磷醯胺、阿糖胞苷、達沙替尼、道諾黴素、DCLL9718S、地西他濱、去鐵斯若、地塞米松、度伐魯單抗、艾曲波帕、伊那尼布、恩替司他、恩崔替尼、恩雜魯胺、艾卡哚司他、紅血球生成素、依託泊苷、依沃帕西普、非格司亭、磷酸氟達拉濱、氟馬替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗奧唑米星、吉列替尼、GM-CSF、GSK2879552、HMPL-523、高三尖杉酯鹼、IBI188、依布魯替尼、伊達比星、伊他替尼、艾伏尼布、雅克替尼、KPT-8602、LDE255、來那度胺、利麗單抗、LP-108、馬格利單抗、MAX-40279、米托蒽醌、米托蒽醌脂質體、莫塞替司他、莫西沙星、納武單抗、奧盧司他尼、奧馬他辛、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕姆單抗、派伏司他、皮諾斯塔、普雷司他、奎扎替尼、內夫立米、林菲培、利妥昔單抗、羅咪酯肽、RP7214、S64315、S65487、薩巴托利單抗、塞利得司他、司美替尼/西瑞馬林、西羅莫司、SL-401、SNDX-5613、索拉非尼、他拉柔帕瑞、他米巴羅汀、托利那特、曲妥珠單抗、妥西司他、酪胺酸激酶抑制劑、普羅色蘭鈉、維卡德、維奈托克、長春新鹼、維西珠單抗、伏立諾他及沃扎若辛。
實施例86. 如實施例1至64中任一者之劑型或如實施例65至78中任一者之膠囊,其用於治療癌症。
實施例87. 如實施例1至64中任一者之劑型或如實施例65至78中任一者之膠囊,其用於製造用於治療癌症之藥物。
實施例88. 如實施例87之劑型,其中該癌症係白血病。
實施例89. 如實施例87之劑型,其中該癌症選自先前經治療或未經治療原發或繼發性骨髓化生不良症候群(MDS)、先前經治療或未經治療原發或繼發性慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、急性骨髓性白血病(AML)及慢性骨髓性白血病(CML)、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、神經癌、乳癌、激素受體陽性腫瘤、頭頸癌、原發性中心軟骨肉瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)、復發性B-細胞非霍奇金氏淋巴瘤、復發性彌漫性大B-細胞淋巴瘤、復發性霍奇金氏淋巴瘤、復發性/難治性多發性骨髓瘤(RRMM)、轉移性結腸直腸癌(mCRC)、轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)及肺癌。
實施例90. 如實施例86至89中任一項之劑型,其中該癌症選自先前經治療或未經治療原發或繼發性骨髓化生不良症候群(MDS)、先前經治療或未經治療原發或繼發性慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、急性骨髓性白血病(AML)及慢性骨髓性白血病(CML)。
實施例91. 如實施例86至90中任一項之劑型,其中該癌症係與難治型貧血、難治型貧血伴環狀含鐵胚血球或難治型貧血伴過多母細胞相關聯。
實施例92. 一種如實施例1至64中任一項之劑型或如實施例65至78中任一項之膠囊於治療癌症之用途。
實施例93. 一種如實施例1至64中任一項之劑型或如實施例65至78中任一項之膠囊於製造用於治療癌症之藥物之用途。
實施例94.  如實施例92或93之用途,其中該癌症係白血病。
實施例95. 如實施例92或93之用途,其中該癌症選自先前經治療或未經治療原發或繼發性骨髓化生不良症候群(MDS)、先前經治療或未經治療原發或繼發性慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、急性骨髓性白血病(AML)及慢性骨髓性白血病(CML)、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、神經癌、乳癌、激素受體陽性腫瘤、頭頸癌、原發性中心軟骨肉瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)、復發性B-細胞非霍奇金氏淋巴瘤、復發性彌漫性大B-細胞淋巴瘤、復發性霍奇金氏淋巴瘤、復發性/難治性多發性骨髓瘤(RRMM)、轉移性結腸直腸癌(mCRC)、轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)及肺癌。
實施例96. 如實施例92至95中任一項之用途,其中該癌症選自先前經治療或未經治療原發或繼發性骨髓化生不良症候群(MDS)、及先前經治療或未經治療原發或繼發性慢性骨髓單核球性白血病(CMML)。
實施例97. 如實施例92至96中任一項之用途,其中該癌症係與難治型貧血、難治型貧血伴環狀含鐵胚血球或難治型貧血伴過多母細胞相關聯。
實施例98.     一種用於治療癌症之組合,其中該組合包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽;及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放;及該阿札胞苷經調配用於經修飾釋放且以延遲釋放型小錠劑提供。
實施例99.     一種包含阿札胞苷之膠囊,其中該膠囊包含腸溶膠囊殼。
實施例100.    如實施例99之膠囊,該膠囊進一步包含濱及西屈嘧啶。
實施例101.    如實施例99或100之膠囊,其中該腸溶膠囊殼包含乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素酯(HPMCAS)及/或羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
實施例102.    如實施例99至101之膠囊,其中該腸溶膠囊殼包含填充於該腸溶膠囊殼中之固體。
實施例103.    如實施例99至102之膠囊,該膠囊進一步包含緩衝鹽。
實施例104.    如實施例103之膠囊,其中該緩衝鹽選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、2-胺基-2-羥基甲基-丙-1,3-二醇(tris)、氫氧化鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、檸檬酸及檸檬酸鈉或檸檬酸鉀、胺基酸鹽、蘋果酸及蘋果酸鈉或蘋果酸鉀、酒石酸及酒石酸鉀或酒石酸鈉、麩胺酸及麩胺酸鈉或麩胺酸鉀及碳酸鈉。
實施例105.    如實施例99至104之膠囊,其進一步包含約10%至50% w/w之乳糖單水合物、約10%至50% w/w之微晶纖維素、約1%至20% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約1%至10% w/w之HPMC、約1%至10% w/w之二氧化矽、及約0.1%至5% w/w之硬脂酸鎂。
實施例106.    如實施例99至105之膠囊,其進一步包含約10%至50% w/w之乳糖單水合物、約10%至50% w/w之微晶纖維素、約1%至20% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約1%至10% w/w之HPMC、約1%至10% w/w之二氧化矽、及約0.1%至5% w/w之硬脂酸鎂。
實施例107.    如實施例99至106之膠囊,其包含約5%至40% w/w之阿札胞苷。
實施例108.    如實施例99至107之膠囊,其包含約10% w/w之阿札胞苷。
實施例109.    如實施例100至108之膠囊,其包含約5%至40% w/w之濱及西屈嘧啶。
實施例110.    如實施例100至109之膠囊,其包含約10% w/w之濱及西屈嘧啶。
實施例111.    如實施例99至110之膠囊,其進一步包含約5%至25% w/w之磷酸鈉。
實施例112.    如實施例99至111之膠囊,其進一步包含約15% w/w之磷酸鈉。
實施例113.    一種治療患者中之癌症之方法,其包括對有需要的患者投與如實施例99至113中任一項之膠囊。
實施例114.    如實施例113之方法,其中該癌症選自先前經治療或未經治療原發或繼發性骨髓化生不良症候群(MDS)、及先前經治療或未經治療原發或繼發性慢性骨髓單核球性白血病(CMML)。
實施例115.    如實施例113或114之方法,其中該癌症係與難治型貧血、難治型貧血伴環狀含鐵胚血球或難治型貧血伴過多母細胞相關聯。
實施例116.     如實施例99至113之膠囊,其用於治療癌症。 實例
包括以下實例以證實本發明之特定實施例。熟習此項技術者應明瞭,揭示於隨後實例中之技術代表在本發明之實務中可良好運轉之技術,且因此可被視為構成其實務之特定模式。然而,根據本發明,熟習此項技術者應明瞭,可在不脫離本發明之精神及範疇下在所揭示的特定實施例中做出許多改變且仍達成類似或相似結果。 實例1:包衣FDC濱及西屈嘧啶及阿札胞苷錠劑
阿札胞苷及濱及西屈嘧啶均經調配成用於經修飾釋放。首先密封包衣具有核錠劑重量500 mg (表1)之20 mg阿札胞苷及濱及西屈嘧啶固定劑量組合(FDC)楕圓形錠劑,接著塗覆以70/30比之Surelease®:HPMC成孔劑作為功能性塗層達成12%及15%塗層增重。密封包衣及Surelease®包衣之組成分別在表1-2及1-3中。針對12%及15%增重經修飾釋放型錠劑進行PK研究。 表1-1:含有20 mg濱及西屈嘧啶及20 mg阿札胞苷之橢圓形FDC錠劑之組成
核錠劑組
成分 阿札胞苷 20 mg/ 濱及西屈嘧啶 20 mg
mg/ 錠劑 %
顆粒內
阿札胞苷 20.0 4.0
濱及西屈嘧啶 20.0 4.0
乳糖單水合物(FlowLac® 90) 206.6 41.3
MCC (Avicel® PH-102) 128.4 25.7
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol® SD-711) 12.5 2.5
羥丙基甲基纖維素E5 2910 10.0 2.0
膠態二氧化矽 2.7 0.54
硬脂酸鎂(Hyqual®、Vegetal) 4.0 0.8
顆粒內總 404.2 80.8
顆粒外
MCC (Avicel® PH-200) 74.0 14.8
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol® SD-711) 12.5 2.5
膠態二氧化矽 8.0 1.6
硬脂酸鎂(Hyqual®、Vegetal) 1.3 0.26
顆粒外總 95.8 19.2
核錠劑總計,橢圓形 500.0 100.0
1-2 :密封包衣組 (200 mL 製劑, 10% 固體 )
材料 理論量 (g)
Opadry®完全膜塗覆體系YS-1-1-19025-A-Clear 20
180
表1-3:70: 30 Surelease®組成(2000 mL製劑,10%固體)
材料 理論量 (g)
Opadry®完全膜塗覆體系YS-1-1-19025-A-Clear (成孔劑) 63
Surelease®* 588
1449
*Surelease分散體,以25%固體 製造製程
將阿札胞苷、濱及西屈嘧啶及所有顆粒內賦形劑分配至個別容器中且手動篩選通過30網目。將除硬脂酸鎂之外之經篩分之阿札胞苷、濱及西屈嘧啶及顆粒內賦形劑添加至具有適宜容量之Turbula T2摻合器中且在25 rpm下混合15分鐘。然後,篩分顆粒內硬脂酸鎂且將其添加至摻合物,且在Turbula T2混合器摻合器中在25 rpm下進行潤滑摻合3分鐘。
然後將該顆粒內摻合物輥壓實成帶狀物且將帶狀物碾磨成顆粒。將經碾磨之顆粒與經篩選之顆粒外賦形劑摻合以製成最終摻合物。在Ronchi單偏心壓錠機中使用楕圓形工具將該最終摻合物壓縮成錠劑。該等錠劑之標靶重量為500 mg ± 10%。
該等無包衣錠劑以1%增重進行密封包衣,接著是Surelease之功能性塗層以調節溶解曲線。來自Coloron (Opadry®完全塗覆體系YS-1-19025-A-Clear)之HPMC既用於密封包衣又用作乙基纖維素分散體(Surelease®)中之成孔劑用於功能性包衣。該等密封包衣錠劑用Surelease®:成孔劑以12%及15%增重塗覆。在平盤塗佈機(pan coater)中進行塗覆。 溶解曲線
在37℃浴溫下利用75 rpm之攪拌速度在籃中測試該等包衣FDC錠劑(具有12%及15%增重)之在500 mL、pH 6.8、50 mM磷酸鈉緩衝液中之溶解。在30、60、90、120、180、300分鐘時及無窮大在315分鐘時以250 rpm速度收集藥物釋放數據。阿札胞苷之藥物釋放曲線示於 1中。 實例2:無包衣濱及西屈嘧啶20mg錠劑及包衣/無包衣阿札胞苷5 mg小錠劑 製造製程
將阿札胞苷及濱及西屈嘧啶通過30網目進行篩選且與列於 2-1 2-2中之除硬脂酸鎂外的所有賦形劑預先摻合。然後,篩分硬脂酸鎂,且添加至摻合物,並進行摻合。藉由直接壓縮將該最終摻合物壓縮成0.25英寸圓形小錠劑。該等小錠劑之標靶重量為100 mg ± 7.5 mg。 2-1 :濱及西屈嘧啶 20 mg 無包衣錠劑
成分 mg %
濱及西屈嘧啶 20.0 20.0
乳糖單水合物(FlowLac 90) 71.5 71.5
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol SD-711) 5.0 5.0
羥丙基甲基纖維素E5 2910 2.0 2.0
膠態二氧化矽 1.0 1.0
硬脂酸鎂(Hyqual、Vegetal) 0.5 0.5
總計 100 100
表2-2:阿札胞苷5 mg小錠劑
成分 mg %
阿札胞苷 5.0 5.0
乳糖單水合物(FlowLac 90) 86.0 86.0
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol SD-711) 5.0 5.0
羥丙基甲基纖維素E5 2910 2.0 2.0
膠態二氧化矽 1.0 1.0
硬脂酸鎂(Hyqual、Vegetal) 1.0 1.0
總計 100 100
首先以2%增重密封包衣該等阿札胞苷小錠劑之一部分接著以70:30之比塗覆Surelease®與成孔劑之功能性包衣。來自Colorcon之Opadry完全塗覆體系YS-1-19025-A-Clear既用於密封包衣又用作乙基纖維素分散體(Surelease)中之成孔劑用於功能性包衣。經密封包衣之阿札胞苷小錠劑進一步以12%增重Surelease/HPMC成孔劑塗覆腸溶包衣。在平盤塗佈機中進行該塗覆。密封包衣及腸溶包衣之組成列於 2-32-4中。 2-3 :用於阿札胞苷小錠劑之密封 包衣
成分 %
Opadry® Clear,YS-1-19025-A (基於HPMC) 10
Milli-Q水 90
2-4 :阿札胞苷小錠劑之腸溶包衣 (pH 不敏感 )
成分 %
Opadry® Clear,YS-1-19025-A (基於HPMC) 3
Surelease® E-7-19040 (基於乙基纖維素) 7
Milli-Q水 90
阿札胞苷之溶解曲線
測試包衣及無包衣阿札胞苷小錠劑以進行溶解測試。藉由將四(4)個包衣或無包衣阿札胞苷小錠劑(5 mg)置於尺寸0的HPMC膠囊(Vcap plus)中來收集溶解數據。在500 mL、pH 6.8、50 mM磷酸鈉緩衝液中在37℃浴溫下在籃中以75 rpm之攪拌速度進行溶解測試。在15、30、45、60、90、105及120分鐘(視為無窮大)時以250 rpm速度收集藥物釋放數據。阿札胞苷之釋放數據在 2中。
2中所示,該等無包衣4個阿札胞苷小錠劑(總計20 mg)顯示即時釋放,在30分鐘內>85%釋放,而包衣阿札胞苷小錠劑具有30分鐘之滯後時間,接著在90分鐘時完全釋放。
對於膠囊中之包衣及無包衣阿札胞苷錠劑之組合,在相同條件下測試2個無包衣阿札胞苷小錠劑及其餘2個包衣阿札胞苷小錠劑之組合之溶解曲線。在15、30、45、60、90及105分鐘時收集藥物釋放數據。阿札胞苷之釋放數據顯示於 3中。
4顯示阿札胞苷自以1:1及1:2 (無包衣:包衣)之比包含包衣及無包衣阿札胞苷小錠劑之劑型在pH 6.8下之溶解釋放曲線。如 4中所顯示,具有更多包衣阿札胞苷小錠劑之劑型展現阿札胞苷之更多延遲釋放。 實例 3 :無包衣濱及西屈嘧啶 20 mg 錠劑4 mg 阿札胞苷 ( 顆粒內層及顆粒外層 ) 小錠劑 製造製程
藉由直接壓縮來製備20 mg濱及西屈嘧啶圓形錠劑。濱及西屈嘧啶核之組成呈現於 3-1中。將個別賦形劑及除硬脂酸鎂外的濱及西屈嘧啶通過30網目進行篩選且在25 rpm下在1.5 L V-摻合器中摻合15分鐘。然後,將經摻合之濱及西屈嘧啶及賦形劑與手動篩選的硬脂酸鎂混合且在25 rpm下再次摻合3分鐘。在Korsch XL-100壓製機上藉由直接壓縮將該最終摻合物壓縮成圓形(0.25”英寸)錠劑。濱及西屈嘧啶錠劑無包衣且用作即時釋放型小錠劑。 表3-1:20 mg濱及西屈嘧啶錠劑組成
成分 濱及西屈嘧啶20 mg
mg/錠劑 %
濱及西屈嘧啶 20.0 20.0
乳糖單水合物(FlowLac® 90) 71.5 71.5
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol® SD-711) 5.0 5.0
羥丙基甲基纖維素E5 2910 2.0 2.0
膠態二氧化矽 1.0 1.0
硬脂酸鎂(Hyqual®、Vegetal) 0.5 0.5
核錠劑總計,橢圓形 100 mg 100
製備具有顆粒內層及顆粒外層(其具有 3-2之兩種不同組成) (「核1」及「核2」)之阿札胞苷小錠劑。將阿札胞苷及所有顆粒內賦形劑分配至個別容器中且通過30網目進行篩選。將除了硬脂酸鎂以外之經篩分之阿札胞苷及顆粒內賦形劑添加至具有適宜容量之摻合器中且在25 rpm下以預定持續時間混合。然後,用於顆粒內層之硬脂酸鎂經篩分且添加至該摻合物,且進行潤滑摻合。然後將該顆粒內摻合物輥壓實成帶狀物且將帶狀物碾磨成顆粒。將經碾磨之顆粒與經篩選之額外顆粒賦形劑混合以製成最終摻合物。使用2.5-mm圓形平面工具將該最終摻合物壓縮成小錠劑錠。該等錠劑之標靶重量係10 mg ± 10%及標靶硬度範圍在1至3 kp之間。 3-2 4 mg 阿札胞苷小錠劑核組
1 2
成分 mg/錠劑 % mg/錠劑 %
顆粒內
阿札胞苷 4.0 40.0 4.03 40.0
MCC (PH 102) 2.5 25.0 2.50 25.0
乳糖單水合物(Flow Lac 90) 1.99 19.9 1.94 19.4
交聯羧甲基纖維素鈉 0.25 2.5 0.25 2.5
羥丙基甲基纖維素E6 - - 0.20 2.0
Kollidone VA64 0.2 2.0 - -
Aerosil 200或CabOsil (膠態二氧化矽) 0.05 0.5 0.05 0.5
硬脂酸鎂 0.08 0.8 0.08 0.8
顆粒外
Avicel PH200 (微晶纖維素) - - 0.50 5.0
Avicel PH102 (微晶纖維素) 0.4 4.0      
交聯羧甲基纖維素鈉 0.25 2.5 0.25 2.5
膠態二氧化矽 0.05 0.5 0.16 1.6
硬脂酸鎂 0.02 0.2 0.04 0.4
Kollidon VA64 0.21 2.1 - -
核小錠劑總計,小錠劑(2 mm) 10.0 mg 100 10.0 mg 100
該等無包衣錠劑以5%增重進行密封包衣,接著是Surelease之功能性包衣以調節溶解曲線。來自Coloron (Opadry®完全塗覆體系YS-1-19025-A-Clear)之HPMC既用於密封包衣又用作乙基纖維素分散體(Surelease)中之成孔劑用於功能性包衣。「核1」小錠劑以20%增重塗覆75:25 (Surelease®:成孔劑)及「核2」小錠劑以15%增重塗覆80:20 Surelease:成孔劑塗層。塗層之組成列於 3-33-4中。小錠劑之密封包衣及功能性塗覆均在Wuster塗佈機中進行。 3-3 :密封包衣組成 (200 mL 製劑, 10% 固體 )
材料 理論量 (g)
Opadry®完全膜塗覆體系YS-1-1-19025-A-Clear 20
180
3-4 Surelease 組成 (500 mL 製劑, 10% 固體 )
材料 75/25 (Surelease: 成孔劑 ) 之理論量 (g) 80/20 (Surelease: 成孔劑 ) 之理論量 (g)
Opadry®完全膜塗覆體系YS-1-1-19025-A-Clear 12.5 10.0
Surelease®* 150.0 160 .0
337.5 330.0
*Surelease分散體,以25%固體 溶解曲線
對於溶解測試,將五(5)個包衣或無包衣阿札胞苷小錠劑在每種增重(15%及20%)下置於尺寸0、VCAPS Plus膠囊中達成20 mg之總劑量且測試溶解。在500 mL、pH 6.8、50 mM磷酸鈉緩衝液中在37℃浴溫下在籃中以75 rpm之攪拌速度進行溶解測試。在0、30、45、60、90、120、180分鐘時及在195分鐘(視為無窮大)時以250 rpm速度收集藥物釋放數據。所有3個組之釋放曲線呈現於 6中。
6中所顯示,該等溶解結果顯示,無包衣阿札胞苷小錠劑在30分鐘內釋放阿札胞苷,接著以80/20 Surelease:成孔劑比之15%包衣阿札胞苷小錠劑且然後以75/25 Surelease:成孔劑比之20%包衣阿札胞苷小錠劑。15%及20%包衣小錠劑之藥物釋放分別延長至90分鐘及120分鐘。 實例4:無包衣濱及西屈嘧啶20mg錠劑及3層包衣4 mg阿札胞苷(顆粒內層及顆粒外層)小錠劑 製造方法
使用描述於實例3中之方法來製備無包衣濱及西屈嘧啶20 mg小錠劑及無包衣阿札胞苷4 mg小錠劑。濱及西屈嘧啶及阿札胞苷小錠劑之組成顯示於表4-1及4-2中。 4-1 20 mg 濱及西屈嘧啶錠劑組成
成分 濱及西屈嘧啶20 mg
mg/錠劑 %
濱及西屈嘧啶 20.0 20.0
乳糖單水合物(FlowLac® 90) 71.5 71.5
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol® SD-711) 5.0 5.0
羥丙基甲基纖維素E5 2910 2.0 2.0
膠態二氧化矽 1.0 1.0
硬脂酸鎂(Hyqual®、Vegetal) 0.5 0.5
核小錠劑總計,橢圓形 100 mg 100
表4-2:4 mg阿札胞苷小錠劑之調配物組成
材料 功能 % w/w 單位劑量 mg/ 錠劑
阿札胞苷 API 40.0 4.0
乳糖單水合物,Flowlac 90 稀釋劑 19.9 1.99
微晶纖維素,PH102 稀釋劑 25.0 2.5
交聯羧甲基纖維素鈉,AcDiSol SD-711 崩解劑 2.5 0.25
Kollidon VA 64 黏結劑 2.0 0.2
膠態二氧化矽 滑動劑 0.5 0.05
硬脂酸鎂,Emprove,蔬菜 潤滑劑 0.8 0.08
顆粒內總計 90.7 9.07
顆粒外
微晶纖維素,PH200 稀釋劑 4.0 0.4
交聯羧甲基纖維素鈉,AcDiSol SD-711 崩解劑 2.5 0.25
Kollidon VA 64 黏結劑 2.1 0.21
膠態二氧化矽,Aerosil 200 Glidant 0.5 0.05
硬脂酸鎂,Emprove,蔬菜 潤滑劑 0.2 0.02
顆粒外總計 9.3 0.93
核小錠劑總計,圓形 100 10
該等無包衣阿札胞苷小錠劑以2%增重進行密封包衣,接著是以20%增重之中間塗覆、及以5.3%之兩種聚合物增重之Eudragit®聚合物之最終包衣,對應於8.5%總增重。
小錠劑之密封包衣及功能性塗覆均在Wuster塗佈機中進行。密封包衣、中間包衣及功能性包衣之組成分別呈現於 4-34-44-5中。 表4-3:2%增重之密封包衣之組成
成分 HPMC E3
(g) %
HPMC E3 (JRS Pharma) 6.0 6.82
PEG 600 (TCI) 0.6 0.68
純水 81.4 92.5
總計 88.0 100.0
固體含量 7.5
表4-4:20%增重之中間包衣之組成
成分 HPMC E3
(g) %
HPMC E3 (JRS Pharma) 30.0 7.1
輕質氧化鎂 30.0 7.1
PEG 600 (TCI) 3.0 0.7
純化水 357.0 85.0
總計 420.0 100.0
固體含量 15.0
表4-5:腸溶功能性包衣之組成
成分 (g) %
Eudragit® L30D-55 (Evonik) 75.0 (22.5 g固體) 12.5 (以固體計)
檸檬酸三乙酯 2.25 1.25
滑石 11.25 6.25
純水 91.5 50.8
總計 180.0 100.0
固體含量 20.0
溶解測試
對於溶解測試,將五(5)個在5.3%聚合物增重下之包衣阿札胞苷小錠劑置於尺寸1、VCAPS plus膠囊中達成20 mg之總劑量且測試溶解。
分兩個階段(酸階段,pH 1.2、0.1N HCl及緩衝液階段,pH 6.8、50 mM磷酸鹽緩衝液)在37℃浴溫下在籃及500 mL溶解介質中以75 rpm之攪拌速度進行溶解測試。塗覆Eudragit®聚合物之小錠劑防止阿札胞苷在酸階段中釋放,接著在120分鐘時之介質切換之後在緩衝液階段6.8 pH中快速釋放( 7)。如 7中所顯示,阿札胞苷前2小時在酸性條件中沒有釋放,而阿札胞苷大多數在到達pH 6.8之後釋放,證實Eudragit® L30D塗層之pH敏感性。此外,5.3%增重之Eudragit®包衣小錠劑在酸階段中提供足夠的保護,接著在緩衝液階段中在pH 6.8下在120分鐘時之介質切換之後快速釋放。 實例 5-1 :無包衣濱及西屈嘧啶 20mg 錠劑及 2 包衣 4 mg 阿札胞苷 ( 顆粒內層及顆粒外層 ) 小錠劑
提供實例4之無包衣濱及西屈嘧啶20 mg錠劑。將列於 5-1中之阿札胞苷及除硬脂酸鎂外的所有顆粒內賦形劑分配至配備在PK摻合器上的8 Qt. V Shell中且在25 rpm下混合10分鐘。將預摻合物透過配備032R篩及圓形葉輪之Quadro Comil型號U3在速度4500 +/- 100 rpm下進行篩選。將經篩選之材料轉移回至該摻合器且在25 rpm下再次混合10分鐘。將硬脂酸鎂通過30網目手動篩選且添加至摻合器中並在25 rpm下混合10分鐘。在4.0 rpm之輥速度、4.0 KN/cm之壓實力及20 rpm之進料螺桿速度下將該顆粒內摻合物輥壓實於Alexanderwerk輥壓實機上。將該等帶狀物在速度100 rpm下配備有0.80 mm篩之造粒機上進行碾磨。基於顆粒內碾磨顆粒之產率來調整顆粒外賦形劑量。顆粒外賦形劑通過30網目手動篩選。將顆粒內碾磨顆粒及除硬脂酸鎂外的的顆粒外賦形劑轉移至摻合器中且在25 rpm下混合10分鐘。將經篩選之硬脂酸鎂添加至經摻合之材料且在25 rpm下混合3分鐘。在Natoli RD30壓製機上使用2.5 mm直徑之圓形工具將該最終摻合物壓縮成小錠劑。該等小錠劑之標靶重量係10 mg ± 1.0 mg及硬度為1至3 KP,在由Scotax之硬度試驗器(Testor)上測定。 表5-1:阿札胞苷4 mg無包衣小錠劑
成分 mg %
顆粒內
阿札胞苷 4.0 40.0
乳糖單水合物 1.97 19.7
MCC (Avicel® PH-102) 2.50 25.0
交聯羧甲基纖維素鈉 0.25 2.5
羥丙基甲基纖維素 0.20 2.0
膠態二氧化矽 0.05 0.5
硬脂酸鎂 0.08 0.8
顆粒內總計 9.05 90.5
顆粒外
MCC (Avicel® PH-102) 0.5 5.0
交聯羧甲基纖維素鈉 0.25 2.5
膠態二氧化矽 0.16 1.6
硬脂酸鎂 0.04 0.4
顆粒外總計 0.95 9.5
核小錠劑總計 10.0 100.0
使用描述於實例2中之方法,使用列於 5-25-3中之成分來塗覆該等無包衣阿札胞苷4 mg小錠劑。採用15%或20%之增重。 表5-2:密封包衣組成
成分 %
Opadry Clear,YS-1-19025-A (基於HPMC) 10
純水 90
表5-3:調節釋放之包衣
成分 %
Opadry clear,YS-1-19025-A (基於HPMC) 2.0至2.5
Surelease® E-7-19040 (基於乙基纖維素) 7.5至8.0
Milli-Q水 90
使用描述於實例2中之方法測量包衣阿札胞苷小錠劑(15%及20%增重)之溶解曲線。在0、30、45、60、90、120、180分鐘時及在195分鐘(視為無窮大)時收集藥物釋放數據。 5顯示阿札胞苷在pH 6.8下之溶解釋放曲線。 實例 5-2 :無包衣濱及西屈嘧啶 20 mg 錠劑及 3 包衣 4mg 阿札胞苷 ( 顆粒內層及顆粒外層 ) 小錠劑
代替如實例5-1中所述的塗層,使用列於 5-4(第一層)及 5-5(第二層)中之成分將包含顆粒內層及顆粒外層之無包衣阿札胞苷4 mg小錠劑以兩個層密封包衣。該等密封包衣阿札胞苷丸粒使用列於 5-6中之成分來進一步塗覆延遲釋放包衣。 表5-4:密封包衣第一層
成分 %
HPMC E5 7.5
純水 92.5
表5-5:密封包衣第二層
成分 %
HPMC E3 7.5
輕質氧化鎂 7.5
純水 85
表5-6:延遲釋放包衣
成分 %
Eudragit® L30D-55 41.7
檸檬酸三乙酯 1.25
滑石 6.25
純水 50.8
實例 6 :無包衣濱及西屈嘧啶 20 mg 錠劑及 2 包衣 4 mg 阿札胞苷 ( 顆粒內層及顆粒外層 ) 小錠劑 製造製程
藉由直接壓縮來製備20 mg濱及西屈嘧啶圓形錠劑。濱及西屈嘧啶核錠劑之組成列於 6-1中。將個別賦形劑及除硬脂酸鎂外的濱及西屈嘧啶通過30網目進行篩選且在1.5 L V-摻合器中摻合15至20分鐘。然後,將經摻合之濱及西屈嘧啶及賦形劑與經篩選之硬脂酸鎂混合且在V-摻合器中再次摻合5分鐘。在Korsch XL-100壓製機上藉由直接壓縮將濱及西屈嘧啶錠劑壓縮成圓形(0.25”英寸)錠劑。 6-1 20 mg 濱及西屈嘧啶錠劑組成
成分 濱及西屈嘧啶20 mg
mg/錠劑 %
濱及西屈嘧啶 20.0 20.0
乳糖單水合物(FlowLac® 90) 71.5 71.5
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol® SD-711) 5.0 5.0
羥丙基甲基纖維素E5 2910 2.0 2.0
膠態二氧化矽 1.0 1.0
硬脂酸鎂(Hyqual®、Vegetal) 0.5 0.5
核錠劑總計,橢圓形 100 mg 100
阿札胞苷及所有顆粒內賦形劑分配至個別容器中且通過30網目進行篩選。阿札胞苷核錠劑之組成列於 6-2中。將經篩分之阿札胞苷及除硬脂酸鎂外的顆粒內賦形劑添加至5 L Bohle摻合器中且在25 rpm下混合10分鐘。然後,硬脂酸鎂經篩分,且添加至該摻合物,且在5 L Bohle摻合器中在25 rpm下進行潤滑摻合3分鐘。在Gereteis FMX1064上將該顆粒內摻合物輥壓實成帶狀物且將帶狀物碾磨成顆粒。將經碾磨之顆粒與除硬脂酸鎂外的經篩選之顆粒外賦形劑在相同5L Bohle摻合器中在25 rpm下摻合10分鐘。將經篩選之硬脂酸鎂添加至摻合器之其餘部分且在25 rpm下再次混合3分鐘。使用2.5-mm圓形平面工具將該最終摻合物壓縮成小錠劑。該等錠劑之標靶重量係10 mg ± 10%及標靶硬度範圍在1至3 kp之間。 6-2 :阿札胞苷 4 mg 無包衣小錠劑
成分 mg %
顆粒內
阿札胞苷 4.0 40.0
乳糖單水合物(FlowLac 90) 1.97 19.7
MCC (Avicel® PH-102) 2.50 25.0
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol SD-711) 0.25 2.5
羥丙基甲基纖維素E5 0.20 2.0
膠態二氧化矽 0.05 0.5
硬脂酸鎂(Emprove、蔬菜) 0.08 0.8
顆粒內總計 9.05 90.5
顆粒外
MCC (Avicel® PH-200) 0.5 5.0
交聯羧甲基纖維素鈉(AcDiSol SD-711) 0.25 2.5
膠態二氧化矽(Aerosil 200) 0.16 1.6
硬脂酸鎂、Emprove、蔬菜 0.04 0.4
顆粒外總計 0.95 9.5
核小錠劑總計 10.0 100.0
該等無包衣錠劑以2%增重進行密封包衣,接著是利用Eudragit®聚合物(L30D-55)在聚合物增重4.0%下之功能性包衣。在3L Wurster塗佈機GPCG2中進行小錠劑之密封及功能性塗覆。密封包衣及腸溶包衣之組成呈現於表38及40中,及製程參數在 6-3 6-4中。 6-3 :阿札胞苷密封包衣組成
成分 供應商 (g)
HPMC E3 Viva Pharma 12
PEG 600 TCI 12
純水    162.8
總分散體    176.8
6-4 :阿札胞苷功能性包衣組成
成分 供應商 (g)
Eudragit® L30 D-55 Evonik 150
檸檬酸三乙酯 Spectrum 4.5
滑石 Spectrum 22.5
純水    183
總分散體    360
溶解測試
對於溶解測試,將五(5)個在4.0%聚合物增重下之包衣阿札胞苷小錠劑置於尺寸1、VCAP plus膠囊中達成20 mg之總劑量且測試溶解。分兩個階段(酸階段,pH 1.2、0.1N HCl及緩衝液階段,pH 6.8、50 mM磷酸鹽緩衝液),在37℃浴溫下在籃及500 mL溶解介質中以75 rpm之攪拌速度進行溶解測試。如 8中所顯示,塗覆Eudragit®聚合物之小錠劑防止阿札胞苷在酸階段中釋放,接著在120分鐘時之介質切換之後在緩衝液階段6.8 pH中快速釋放。 實例7:無包衣濱及西屈嘧啶100 mg錠劑及包衣阿札胞苷4 mg小錠劑
使用描述於實例6中之方法,使用列於 7-1中之成分來製備無包衣濱及西屈嘧啶100 mg錠劑。使用列於 7-2中之成分來製備Eudragit®塗覆阿札胞苷4 mg小錠劑。 7-1 :濱及西屈嘧啶 100 mg 無包衣錠劑
成分 mg %
濱及西屈嘧啶 100.00 20.00
乳糖單水合物 357.50 71.50
交聯羧甲基纖維素鈉 25.00 5.00
羥丙基甲基纖維素 10.00 2.00
膠態二氧化矽 5.00 1.00
硬脂酸鎂 2.50 0.50
總計 500.00 100.00
7-2 :具有 包衣 4 mg 阿札胞苷小錠劑組成
成分 mg/錠劑 (%)
錠劑核:顆粒內
阿札胞苷 4.0 36.24
微晶纖維素(PH-102) 2.50 22.65
乳糖單水合物 1.97 17.85
交聯羧甲基纖維素鈉 0.25 2.27
羥基丙基甲基纖維素2910 0.20 1.81
膠態二氧化矽 0.05 0.45
硬脂酸鎂 0.08 0.73
顆粒內總計 9.05 82.00
錠劑核:顆粒外
微晶纖維素(PH-200) 0.50 4.53
交聯羧甲基纖維素鈉 0.25 2.26
膠態二氧化矽 0.16 1.45
硬脂酸鎂 0.04 0.36
顆粒外總計 0.95 8.60
錠劑核總計 10.00 90.60
密封包衣 ( 施覆於小錠劑上 )
羥丙基甲基纖維素 0.20 1.81
聚乙二醇600 0.02 0.18
密封包衣總計 0.22 1.99
腸溶包衣 ( 施覆於小錠劑上 )
Eudragit® L30D 55 0.51 4.63
檸檬酸三乙酯 0.05 0.46
滑石 0.26 2.32
腸溶包衣總計 0.82 7.41
包衣小錠劑總計 11.04 100.00
對於溶解測試,將100 mg無包衣濱及西屈嘧啶錠劑置於尺寸0、Vcaps® Plus膠囊中且測試溶解。溶解測試在37℃浴溫下分兩個階段(酸階段pH 1.2,0.1N HCl及緩衝液階段pH 6.8,50mM磷酸鹽緩衝液),利用75 rpm之攪拌速度在籃及900 mL溶解介質中進行,其中該切換係在120分鐘時發生。該藥物釋放數據係在0、15、30、60、90、120時及在135分鐘(視為無窮大)時收集。該釋放曲線呈現於 9 中。 9中所示,將無包衣濱及西屈嘧啶錠劑在酸階段中在約30分鐘內在介質切換之前全部溶解。
對於溶解測試,將五(5)個腸溶包衣阿札胞苷小錠劑置於尺寸0、Vcaps® Plus膠囊中且測試溶解。分兩個階段(酸階段,pH 1.2、0.1N HCl及緩衝液階段,pH 6.8、50 mM磷酸鹽緩衝液),在37℃浴溫下在籃及500 mL溶解介質中以75 rpm之攪拌速度進行溶解測試。該等塗覆有Eudragit®聚合物之小錠劑防止阿札胞苷在酸階段中釋放,接著在120分鐘時之介質切換之後在緩衝液階段6.8 pH中快速釋放。在0、60、120、135、150、165、180分鐘時及在195分鐘(視為無窮大)時收集藥物釋放數據。該釋放曲線呈現於 10 中。 10中所顯示,塗覆有Eudragit®聚合物之小錠劑防止阿札胞苷在酸階段中釋放接著在120分鐘時之介質切換之後在緩衝液階段6.8 pH中快速釋放。
為了測試腸溶包衣阿札胞苷小錠劑在各種pH下之溶解,將五(5)個腸溶包衣阿札胞苷小錠劑置於尺寸0、Vcaps® Plus膠囊中且測試溶解。在pH 2.3、3.0、4.5、5.2、5.5及6.0緩衝液中之各者中,在37℃浴溫下在籃中以75 rpm之攪拌速度以6個組進行溶解測試。在0、15、30、45、60、90及120分鐘(視為無窮大)時以250 rpm速度收集藥物釋放數據。所有6個組之釋放曲線呈現於 11中。如 11中所示, 實例8:經摻合之濱及西屈嘧啶粉末之製備
製備具有 8-1之組成之濱及西屈嘧啶摻合粉末且可視情況用於膠囊而非無包衣濱及西屈嘧啶錠劑中。將濱及西屈嘧啶及除硬脂酸鎂外的所有其他賦形劑通過30網目手動篩選且轉移至5L Bohle摻合器並在25 rpm下混合10分鐘。將硬脂酸鎂通過30網目手動篩選且轉移至摻合器並在25 rpm下與藥物及其他賦形劑混合3分鐘。可將濱及西屈嘧啶粉末摻合物調配物填充於膠囊中。 表8-1
材料名稱 % w/w固體 mg/膠囊
濱及西屈嘧啶 80.0 100.000
乳糖單水合物(FloLac® 90) 13.5 16.875
交聯羧甲基纖維素鈉 5.0 6.250
二氧化矽(Aerosil® 200) 1.0 1.250
硬脂酸鎂 0.5 0.625
ConiCap HG膠囊殼尺寸1 (可選)    1 EA
總計 100 125
實例 9 :包含實例 7 之組合之膠囊之製備
將無包衣100 mg濱及西屈嘧啶錠劑(來自於實例7)及十個4 mg阿札胞苷包衣小錠劑(來自於實例7)置於Vcaps® Plus膠囊中。所得膠囊具有列於 9中之組成。 9 :阿札胞苷 40 mg/ 濱及西屈嘧啶 100 mg 膠囊組成
成分 阿札胞苷 40 mg/ 濱及西屈嘧啶 100 mg 膠囊
mg/ 膠囊 %w/w
濱及西屈嘧啶 100.0 16.4
阿札胞苷 40.0 6.6
乳糖單水合物 377.2 61.8
MCC (Avicel PH102) 25.0 4.1
MCC (Avicel PH200) 5.0 0.8
交聯羧甲基纖維素鈉 30.0 4.9
羥丙基甲基纖維素 14.0 2.3
膠態二氧化矽 7.1 1.2
硬脂酸鎂 3.7 0.6
聚乙二醇600 0.2 0.03
Eudragit® L30D 55 5.1 0.84
檸檬酸三乙酯 0.5 0.08
滑石 2.6 0.43
總計 610.4 100
實例 10 :包含濱及西屈嘧啶粉末及包衣阿札胞苷小錠劑之膠囊之製備
將100 mg實例8之濱及西屈嘧啶粉末及十個實例7之包衣4 mg阿札胞苷小錠劑置於Vcaps® Plus膠囊中。對於溶解測試,將100 mg濱及西屈嘧啶粉末置於尺寸0、Vcaps® Plus膠囊中且測試溶解。溶解測試在37℃浴溫下分兩個階段(酸階段pH 1.2,0.1N HCl及緩衝液階段pH 6.8,50mM磷酸鹽緩衝液)利用75 rpm之攪拌速度在籃及900 mL溶解介質中進行,其中該切換係在120分鐘時發生。該藥物釋放數據係在0、30、45、60、90、120、180分鐘時及在195分鐘(視為無窮大)時收集。
對於溶解測試,將該等腸溶包衣阿札胞苷小錠劑置於尺寸0、Vcaps® Plus膠囊中且測試溶解。溶解測試在37℃浴溫下分兩個階段(酸階段pH 1.2,0.1N HCl及緩衝液階段pH 6.8,50mM磷酸鹽緩衝液)利用75 rpm之攪拌速度在籃及500 mL溶解介質中進行。在0、30、45、60、90、120、180分鐘時及在195分鐘(視為無窮大)時收集藥物釋放數據。 實例 11 :填充 阿札胞苷及濱及西屈嘧啶之腸溶膠囊
製備約8至10克批次之濱及西屈嘧啶及阿札胞苷粉末混合物且填充於膠囊殼中。該等粉末之組成提供於下表中。
呈粉末形式之濱及西屈嘧啶及阿札胞苷、一半乳糖單水合物、一半Avicel® PH-102及除硬脂酸鎂以外的剩餘賦形劑分別通過0.6-mm篩進行篩選且轉移至8-oz容器中。
剩餘的乳糖單水合物及Avicel® PH-102分別用於乾式洗滌濱及西屈嘧啶及地西他濱之容器。列於下表中之Avicel® PH-102及乳糖單水合物之總量的一半用於乾式洗滌。在乾式洗滌之後,兩種賦形劑均通過0.6-mm篩進行篩選且添加至摻合物容器。在Turbula振盪器中在25 rpm下進行混合物之預摻合15分鐘,接著通過0.6-mm篩篩分,且在25 rpm下進一步摻合15分鐘。稱重所得摻合物之重量且用於調整硬脂酸鎂之量,將其手動篩分通過0.6-mm篩。然後,將經篩分之硬脂酸鎂添加至摻合物,且在25 rpm下進行摻合3分鐘。
將最終摻合物以每個膠囊200 mg ± 3 mg之預定填充重量手動填充至Vcaps®腸溶膠囊殼(購自Capsugel)中。
將該等膠囊每瓶8個計數包裝於具有2 x 1-g乾燥劑罐(desiccant canister)之30-cc白色HDPE瓶中。該等瓶蓋有28-mm兒童安全蓋(child-resistance closure)且感應密封。
包含20 mg阿札胞苷及20 mg濱及西屈嘧啶之膠囊之成分及重量比例提供於下 11中。 11 20 mg 阿札胞苷 /20 mg 濱及西屈嘧啶 FDC 膠囊
成分 供應商 mg/ 膠囊 % w/w mg/8 g 摻合物
阿札胞苷 n/a 20.0 10.0 800.0
濱及西屈嘧啶 n/a 20.0 10.0 800.0
無水磷酸鈉 Sigma Aldrich 30.0 15.0 2092.3
乳糖單水合物(FlowLac® 90) Meggle Pharma 52.4 26.2 1302.0
MCC (Avicel® PH-102) Dupont 32.6 16.3 749.8
MCC (Avicel® PH-200) Dupont 18.8 9.4 1200.0
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol®) Dupont 16.0 8.0 640.0
羥丙基甲基纖維素E6 (VIVAPHARM®) JRS Pharma 4.0 2.0 160.0
膠態二氧化矽(Aerosil® 200) Evonik 4.2 2.1 168.0
實例12:FDC濱及西屈嘧啶及阿札胞苷錠劑
阿札胞苷及濱及西屈嘧啶均調配成用於即時釋放。使用描述於實例1中之方法,20 mg阿札胞苷及濱及西屈嘧啶固定劑量組合(FDC)橢圓形錠劑,具有核錠劑重量500 mg (表12)。 12 :含有 20 mg 濱及西屈嘧啶及 20 mg 阿札胞苷之橢圓形 FDC 錠劑之組成
核錠劑組成
成分 阿札胞苷 20 mg/ 濱及西屈嘧啶 20 mg
mg/ 錠劑 %
顆粒內
阿札胞苷 20.0 4.0
濱及西屈嘧啶 20.0 4.0
乳糖單水合物(FlowLac® 90) 206.6 41.3
MCC (Avicel® PH-102) 128.4 25.7
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol® SD-711) 12.5 2.5
羥丙基甲基纖維素E5 2910 10.0 2.0
膠態二氧化矽 2.7 0.54
硬脂酸鎂(Hyqual®、Vegetal) 4.0 0.8
顆粒內總計 404.2 80.8
顆粒外
MCC (Avicel® PH-200) 74.0 14.8
交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol® SD-711) 12.5 2.5
膠態二氧化矽 8.0 1.6
硬脂酸鎂(Hyqual®、Vegetal) 1.3 0.26
顆粒外總計 95.8 19.2
橢圓形核錠劑總計 500.0 100.0
實例 13 :使用實例 1 之劑型 猴中之藥物動力學 (PK) 研究
將十二隻猴分為三個組,每組4隻猴,且給藥以下:組1——無包衣20 mg濱及西屈嘧啶/20 mg阿札胞苷錠劑作為對照;組2——12%增重包衣錠劑;及組3-15%增重包衣錠劑,經口透過強飼管(gavage tube)進入至胃中,每天一次。給藥前及第1天及第2天給藥後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8小時收集血液樣品(約0.8 mL)。評估所收集的血液樣品之PK數據。 阿札胞苷之PK數據呈現於 13-113-2 12中。 13-1 :阿札胞苷 AUC 0-inf
第1天
處理組 % 包衣 AUCinf (ng*hr/mL) SD CV%
無包衣 0 118.8 38.7 33
包衣FDC-A 12 134.1 95.0 71
包衣FDC-B 15 NA NA NA
              
第2天
無包衣 0 417.9 237.3 57
包衣FDC-A 12 147.5 NA NA
包衣FDC-B 15 NA NA NA
13-2 :阿札胞苷 C max 數據
第1天
處理組 % 包衣 C max SD % CV
無包衣 0 90.5 14.8 16
包衣FDC-A 12 50.4 44.6 88
包衣FDC-B 15 4.01 NA (n=1) NA
              
第2天
無包衣 0 202.8 97.0 48
包衣FDC-A 12 54.3 72.4 133
包衣FDC-B 15 118 NA (n=2) NA
該數據顯示,具有成孔劑之Surelease® (乙基纖維素)包衣可用於改良阿札胞苷之釋放曲線。如 12中所顯示,具有12%及15%增重之包衣錠劑分別導致30分鐘至1.5小時之滯後時間。12至15%包衣錠劑之藥物釋放延長至4至5小時相對於無包衣錠劑的30分鐘。12%及15%之包衣錠劑在PK研究中之表現不及無包衣錠劑。如 13-1 13-2中所示,該等15%增重錠劑表現比12%差。AUC及C max之下降可係12%及15%之包衣錠劑之4至5小時之較長滯後時間及延長釋放之結果。 實例14:使用實例2之組合於猴中之藥物動力學(PK)研究
在猴中測試兩種不同劑量之阿札胞苷20 mg及30 mg以評估藥物動力學(PK),其中10 mg以即時釋放遞送且其餘的阿札胞苷劑量以延遲釋放遞送。
於在阿札胞苷之兩種不同劑量水平——20 mg及30 mg下之12%增重包衣小錠劑、以及無包衣濱及西屈嘧啶小錠劑上收集於猴中之PK數據。總阿札胞苷劑量的50%或33%以即時釋放給出及剩餘劑量以延遲釋放給出。對照組1含有在20 mg劑量下無包衣阿札胞苷及濱及西屈嘧啶。該PK研究之給藥組如下:
1 ( 對照 ) 20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,即時釋放。 2 20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 10 mg阿札胞苷,即時釋放 + 10 mg阿札胞苷,經修飾釋放: 3 20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 10 mg阿札胞苷,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,經修飾釋放: 14-1顯示給藥方案。 表14-1:用於PK研究之給藥組
描述 1 2 3
   無包衣濱及西屈嘧啶及阿札胞苷固定劑量即時釋放型錠劑 濱及西屈嘧啶:即時釋放 阿札胞苷:50%劑量即時釋放(無包衣) + 50%劑量經修飾釋放(12%增重,包衣) 濱及西屈嘧啶:即時釋放 阿札胞苷:33%劑量即時釋放(無包衣) + 67%劑量經修飾釋放(12%增重,包衣)
組分 無包衣FDC錠劑 濱及西屈嘧啶膠囊 阿札胞苷膠囊 濱及西屈嘧啶膠囊 阿札胞苷膠囊
單位劑量 1個無包衣FDC錠劑,其含有阿札胞苷及濱及西屈嘧啶 一(1)個橙色尺寸0的VCAPS Plus膠囊,其含有一(1)個無包衣20 mg濱及西屈嘧啶錠劑 一(1)個白色尺寸0的VCAPS Plus膠囊,其含有兩(2)個無包衣及兩(2)個包衣5 mg阿札胞苷小錠劑 一(1)個橙色尺寸0的VCAPS Plus膠囊,其含有一(1)個無包衣20 mg濱及西屈嘧啶錠劑 一(1)個白色尺寸0的VCAPS Plus膠囊,其含有兩(2)個無包衣及四(4)個包衣5 mg阿札胞苷小錠劑
濱及西屈嘧啶劑量(mg) 20 20 - 20 -
阿札胞苷劑量(mg) 20 - 20 - 30
14-214-3提供該研究在第1天及第2天之數據。 14-2 :阿札胞苷 AUC 0-inf
1
處理組 AUCinf (ng*hr/mL) SD CV%
1 ( 對照 ) 20 mg無包衣阿札胞苷 + 濱及西屈嘧啶 74 49 67
2:20 mg無包衣濱及西屈嘧啶 + 10 mg無包衣阿札胞苷 + 10 mg包衣阿札胞苷 31 NA (n=2) NA
3:20 mg無包衣濱及西屈嘧啶 + 10 mg無包衣阿札胞苷 + 20 mg包衣阿札胞苷 64 (n=3) 117* 31 157* 49 134%*
2
1 ( 對照 ) 20 mg無包衣阿札胞苷 + 濱及西屈嘧啶 238 142 59
2:20 mg無包衣濱及西屈嘧啶 + 10 mg無包衣阿札胞苷 + 10 mg包衣阿札胞苷 132 75 57
3:20 mg無包衣濱及西屈嘧啶 + 10 mg無包衣阿札胞苷 + 20 mg包衣阿札胞苷 304 (n=3) 478* 70 352* 23 74*
*包括離群點 14-3 :阿札胞苷 C max 數據
處理組 C max SD CV%
1
1 ( 對照 ) 20 mg無包衣阿札胞苷 + 濱及西屈嘧啶 43 25 58
2:20 mg無包衣濱及西屈嘧啶 + 10 mg無包衣阿札胞苷 + 10 mg包衣阿札胞苷 18.8 NA NA
3:20 mg無包衣濱及西屈嘧啶 + 10 mg無包衣阿札胞苷 + 20 mg包衣阿札胞苷 23.8 (n=3) 96* 21 145* 89 151*
第2天
1 ( 對照 ) 20 mg無包衣阿札胞苷 + 濱及西屈嘧啶 144 79 55
2:20 mg無包衣濱及西屈嘧啶 + 10 mg無包衣阿札胞苷 + 10 mg包衣阿札胞苷 63.3 37 58
3:20 mg無包衣濱及西屈嘧啶 + 10 mg無包衣阿札胞苷 + 20 mg包衣阿札胞苷 144 (n=3) 223* 10 157* 7 70*
*包括一個離群點
13顯示第1天及第2天時三個組之濱及西屈嘧啶平均濃度時間曲線。 14顯示第1天及第2天時三個組之阿札胞苷平均濃度時間曲線。塗覆有12%增重Surelease®: 成孔劑(70:30)之含有5 mg阿札胞苷之阿札胞苷圓形小錠劑延長藥物之釋放至90分鐘。以即時釋放遞送濱及西屈嘧啶及以即時釋放及經修飾釋放之組合遞送阿札胞苷可改良生物可用率及暴露。在第2天,與對照組中阿札胞苷之阿札胞苷血漿濃度相比,組2之血漿濃度略低,其中20 mg阿札胞苷劑量以50%即時釋放及50%經修飾釋放遞送。然而,與對照組相比,組3、30 mg阿札胞苷劑量之血漿濃度具有更高血漿濃度,其中該阿札胞苷劑量的33%以即時釋放遞送及該阿札胞苷劑量的67%以經修飾釋放遞送。 實例15:使用實例3之組合於猴中之藥物動力學(PK)研究
在該研究中,僅在三種不同劑量水平20 mg、32 mg及40 mg及兩(2)種不同包衣增重(15%、20%)下以延遲釋放遞送阿札胞苷。在所有組中濱及西屈嘧啶劑量保持恆定於20 mg且如實例3中所述以即時釋放遞送。在本輪PK研究中,阿札胞苷以含在HPMC膠囊中之小錠劑之形式遞送。每個小錠劑含有4 mg描述於實例3中之阿札胞苷。將該PK研究分為兩個部分以適應3種不同阿札胞苷劑量及兩種不同包衣增重。 PK 研究之給藥組
該PK研究之不同給藥組之結構設計概述於下文及 15-1中。基於兩種不同包衣增重之藥物釋放數據將該PK研究分為兩個部分。組間阿札胞苷劑量自20 mg逐漸增加至40 mg。濱及西屈嘧啶在20 mg劑量下以即時釋放遞送。 PK 研究之第 1 部分,總共 4 個組 ( 快釋放 )
組1 (對照):20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,即時釋放。組2:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,以15%增重80/20塗覆。組3:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 32 mg阿札胞苷,以15% 增重80/20塗覆。組4:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 40 mg阿札胞苷,以15% 增重80/20塗覆。 PK 研究之第 2 部分,總共 4 個組 ( 慢釋放 )
組1 (對照):20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,即時釋放。組5:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,以20% 增重75/25塗覆。組6:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 32 mg阿札胞苷,以20% 增重75/25塗覆。組7:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 40 mg阿札胞苷,以20% 增重75/25塗覆。 15-1 :第 1 部分及第 2 部分 PK 研究之給藥組
參數 對照 較快 釋放 ( 1 部分 ) 較慢 釋放 ( 2 部分 )
組號 1 2 3 4 5 6 7
描述 FDC錠劑,橢圓形,未包衣 含有濱及西屈嘧啶無包衣圓形錠劑/包衣阿札胞苷小錠劑的尺寸1 Vcaps Plus白色膠囊殼   
包衣 Surelease/成孔劑 NA 80 / 20 75 / 25
包衣阿札胞苷小錠劑之增重 NA 15% 20%
強度 濱及西屈嘧啶 20 mg
阿札胞苷 20 mg 20 mg 32mg 40mg 20 mg 32mg 40mg
每個膠囊之小錠劑之數量 濱及西屈嘧啶,20 mg,圓形,無包衣 NA 1 1 1 1 1 1
阿札胞苷,4 mg,無包衣小錠劑 NA 5 8 10 5 8 10
1 部分 PK 研究
針對於阿札胞苷20 mg、32 mg及40 mg之三種不同劑量水平之15%及20%包衣小錠劑、以及無包衣濱及西屈嘧啶錠劑收集於猴中之PK數據。對照組1含有在20 mg劑量下無包衣阿札胞苷及濱及西屈嘧啶。利用15%增重包衣小錠劑進行該PK研究之第1部分。該研究之第1部分之PK數據在 15-215-3 15中。基於該研究之第1部分之所蒐集的PK數據,組2之平均暴露等效於相同劑量之阿札胞苷之對照組1,然而,3隻動物中的2隻顯示低得多的暴露量。30 mg及40 mg之更高劑量有助於補償包衣小錠劑之吸收之損失。 表15-2:在80/20比下之15%增重包衣小錠劑之阿札胞苷AUC 0-inf(第1部分PK研究)
處理組 1 天,阿札胞苷
AUC inf(ng*hr/mL) SD CV%
1 ( 對照 ) 20 mg無包衣阿札胞苷 + 濱及西屈嘧啶 232 90 39
2:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,以15%增重80/20塗覆 213 255 120
3:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 32 mg阿札胞苷,以15%增重80/20塗覆 273 147 54
4:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 40 mg阿札胞苷,以15%增重80/20塗覆 595 435 73
2 天,阿札胞苷
1 ( 對照 ) 20 mg無包衣阿札胞苷 + 濱及西屈嘧啶 145 82 56
2:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,以15%增重80/20塗覆 142 122 86
3:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 32 mg阿札胞苷,以15%增重80/20塗覆 568 311 55
4:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 40 mg阿札胞苷,以15%增重80/20塗覆 647 700 108
表15-3:在80/20比下之15%增重包衣小錠劑之阿札胞苷C max數據(第1部分PK研究)
處理組 1 天,阿札胞苷
C max SD CV%
1 ( 對照 ) 20 mg無包衣阿札胞苷 + 濱及西屈嘧啶 114 48 42
2:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,以15%增重80/20塗覆 120 131 109
3:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 32 mg阿札胞苷,以15%增重80/20塗覆 146 49 33
4:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 40 mg阿札胞苷,以15%增重80/20塗覆 219 167 76
2 天,阿札胞苷
1 ( 對照 ) 20 mg無包衣阿札胞苷 + 濱及西屈嘧啶 132 99 75
2:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,以15%增重80/20塗覆 85 58 69
3:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 32 mg阿札胞苷,以15%增重80/20塗覆 358 241 67
4:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 40 mg阿札胞苷,以15%增重80/20塗覆 247 165 67
2 部分 PK 研究
20%增重包衣小錠劑用於PK研究之第2部分中。該研究之第2部分之PK數據在 15-415-5中。 16顯示在75/25比下之20%增重包衣小錠劑之阿札胞苷平均濃度曲線。對於組5,其中以延遲釋放方式提供相同劑量之阿札胞苷20 mg,第2天之AUC 0-inf自265 ng*hr/mL減少至229 ng*hr/mL。然而,在第2天組6及7表現優於對照組1且暴露程度類似於或高於對照組。 表15-4:在75/25比下之20%增重包衣小錠劑之阿札胞苷AUC 0-inf(第2部分PK研究)
處理組 1 天,阿札胞苷
AUC inf(ng*hr/mL) SD CV%
1 ( 對照 ) 20 mg無包衣阿札胞苷 + 濱及西屈嘧啶 108 39 36
5:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,以20%增重75/25塗覆 66 55 83
6:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 32 mg阿札胞苷,以20%增重75/25塗覆 248 124 50
7:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 40 mg阿札胞苷,以20%增重75/25塗覆 274 121 44
2 天,阿札胞苷
1 ( 對照 ) 20 mg無包衣阿札胞苷 + 濱及西屈嘧啶 265 128 48
5:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,以20%增重75/25塗覆 229 84 37
6:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 32 mg阿札胞苷,以20%增重75/25塗覆 648 593 92
7:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 40 mg阿札胞苷,以20%增重75/25塗覆 302 116 38
15-5 :在 75/25 比下之 20% 增重包衣小錠劑之阿札胞苷 C max 數據 ( 2 部分 PK 研究 )
處理組 1 天,阿札胞苷
C max SD CV%
1 ( 對照 ) 20 mg無包衣阿札胞苷 + 濱及西屈嘧啶 66 28 43
5:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,以20%增重75/25塗覆 48 47 97
6:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 32 mg阿札胞苷,以20%增重75/25塗覆 143 88 62
7:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 40 mg阿札胞苷,以20%增重75/25塗覆 111 29 26
2 天,阿札胞苷
1 ( 對照 ) 20 mg無包衣阿札胞苷 + 濱及西屈嘧啶 156 91 58
5:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,以20%增重75/25塗覆 141 54 38
6:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 32 mg阿札胞苷,以20%增重75/25塗覆 404 432 107
7:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 40 mg阿札胞苷,以20%增重75/25塗覆 135 26 19
15 16中所示,塗覆有在15%增重下之Surelease:成孔劑(80:20)之阿札胞苷20 mg小錠劑延長阿札胞苷之釋放至90分鐘及塗覆有在20%增重下之Surelease: 成孔劑(75:25)之小錠劑延長阿札胞苷之釋放至120分鐘。
15-2 15-4中所顯示,基於第2天阿札胞苷數據,來自組2及5以經修飾釋放遞送之20 mg阿札胞苷劑量之AUC 0-last與對照組中之阿札胞苷AUC相比略低,該對照組中阿札胞苷以即時釋放遞送。然而,對於所有其他組,組3及6 (32 mg劑量)及組4及7 (40 mg劑量),與對照組之AUC相比,阿札胞苷暴露更高。 實例16:使用實例4之組合於猴中之藥物動力學(PK)研究
在該研究中,在兩種不同劑量水平20 mg及40 mg下在5.3%腸溶包衣增重下以延遲釋放遞送阿札胞苷。在所有組中濱及西屈嘧啶劑量保持恆定於20 mg且以即時釋放遞送。在PK研究中,阿札胞苷以含在HPMC膠囊中之小錠劑之形式遞送。每個小錠劑含有4 mg阿札胞苷。阿札胞苷小錠劑經塗覆有Eudragit®腸溶包衣,其係3層腸溶包衣,其防止藥物在酸階段(pH 1.2)中釋放,接著在緩衝階段中在pH 6.8下快速釋放。最內層係密封包衣接著係含有鹼性劑之中間包衣及具有Eudragit®聚合物之最終外部腸溶包衣。Eudragit® L30-D55聚合物用於提供於阿札胞苷小錠劑上之腸溶包衣。 PK 研究
用於該研究中之PK給藥組如下:組1 (對照):20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,即時釋放;組2:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,5.3% Eudragit®塗層;組3:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 40 mg阿札胞苷,5.3% Eudragit®塗層。
於在阿札胞苷之兩種不同劑量水平20 mg及40 mg下之5.3%包衣小錠劑、以及無包衣濱及西屈嘧啶錠劑上收集於猴中之PK數據。對照組1含有在20 mg劑量下無包衣之阿札胞苷及濱及西屈嘧啶。給藥組列於 16-1中。 表16-1:Eudragit®包衣小錠劑之給藥組
參數 對照
1 2 3
描述 FDC錠劑,橢圓形,無包衣 尺寸1 Vcaps Plus白色膠囊殼,其含有濱及西屈嘧啶圓形錠劑 + 包衣阿札胞苷小錠劑
   塗層 NA Eudragit ®
增重 NA 5.3%
強度 濱及西屈嘧啶 20 mg
阿札胞苷 20 mg 20 mg 40 mg
每個膠囊之小錠劑之數量 濱及西屈嘧啶,20 mg,圓形,無包衣 NA 1 1
阿札胞苷,4 mg,包衣小錠劑 NA 5 10
5.3%聚合物增重Eudragit®包衣小錠劑之PK數據呈現於 17中且列表於 16-2 16-3中。將五(5)個小錠劑或十個小錠劑(10)置於基於尺寸1 HPMC之膠囊(Vcaps Plus)中用於PK研究。與對照組相比,第2天組2之阿札胞苷之暴露程度略低。然而,與對照組相比,較高劑量(40 mg劑量)之暴露程度更高。較高阿札胞苷劑量補償由於延遲釋放所致之暴露損失。 表16-2:阿札胞苷AUC 0-last
處理組 1 2
AUC inf(ng*hr/mL) SD CV% AUC inf(ng*hr/mL) SD CV%
1-無包衣FDC (20 +20 mg) 201 82 41 240 200 84
2-封裝小錠劑(20 mg無包衣濱及西屈嘧啶 + 20 mg包衣阿札胞苷,5.3%增重) 121 47 38 222 207 93
3-封裝小錠劑(20 mg無包衣濱及西屈嘧啶 + 40 mg包衣阿札胞苷,5.3%增重) 354 243 69 341 235 69
表16-3:阿札胞苷C max
處理組 1 2
Cmax (ng/mL) SD % CV Cmax (ng/mL) SD % CV
1-無包衣FDC (20 +20 mg) 133 69 52 158 117 74
2-封裝小錠劑(20 mg無包衣濱及西屈嘧啶 + 20 mg包衣阿札胞苷,5.3%增重) 47 25 53 107 99 93
3-封裝小錠劑(20 mg無包衣濱及西屈嘧啶 + 40 mg包衣阿札胞苷,5.3%增重) 202 155 77 156 75 48
以固定劑量組合作為即時釋放型組分遞送濱及西屈嘧啶可改良阿札胞苷生物可用率及暴露。基於第2天阿札胞苷數據,以延遲釋放遞送之組2 20 mg阿札胞苷劑量之暴露與對照組之阿札胞苷暴露相比略低,其中阿札胞苷以即時釋放遞送。然而,對於組3 (40 mg劑量),與對照組相比,阿札胞苷暴露更高。在即時釋放型膠囊中之具有無包衣濱及西屈嘧啶之pH敏感性包衣阿札胞苷達成類似於無包衣阿札胞苷之暴露但可能需要更高劑量。 實例17:使用實例6之組合於猴中之藥物動力學(PK)研究
對於該研究,在4.0%腸溶包衣增重下以延遲釋放遞送20 mg阿札胞苷,如實例6中所述。在所有組中濱及西屈嘧啶劑量保持恆定於20 mg且以即時釋放遞送。在PK研究中,阿札胞苷以含在HPMC膠囊中之小錠劑之形式遞送。每個小錠劑含有如實例6中所述的4 mg之阿札胞苷。該最內層係密封包衣接著係具有Eudragit®聚合物之最終外部腸溶包衣。本輪PK研究沒有在阿札胞苷小錠劑上施覆中間塗層。Eudragit® L30-D55聚合物用於提供於阿札胞苷小錠劑上之腸溶包衣。 PK 研究
用於該研究中之PK給藥組如下:組1 (對照):20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,即時釋放;組2:20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,4.0% Eudragit®塗層。
總共四隻猴在第1天、第2天給藥組2組合物(20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,4.0% Eudragit®塗層);及在第8天、第9天給藥組1組合物(對照,20 mg濱及西屈嘧啶,即時釋放 + 20 mg阿札胞苷,即時釋放),經口透過強飼管進入至胃中,每天一次。對於第1天、第8天(第一給藥日)在給藥前及給藥後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8小時、及對於第2天、第9天(第二給藥日)在給藥前、給藥後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8及24小時,收集血液樣品(約0.8 mL)。評估所收集的血液樣品之PK數據。 17-1 :利用 4.0% Eudragit® L30-D-55 塗層之 PK 研究之給藥組
濱及西屈嘧啶即時釋放 阿札胞苷
1 (對照) 20 mg 20 mg (無包衣)
2 20 mg 20 mg (包衣)
4.0%聚合物增重Eudragit®包衣阿札胞苷小錠劑之PK數據呈現於 17-2中。如 17-2中所示,包衣阿札胞苷小錠劑在相同劑量下遞送更高AUC及C max,此乃因阿札胞苷之吸收延遲而濱及西屈嘧啶吸收沒有延遲。 17-2 :利用 4.0% Eudragit® L30-D-55 塗層之研究之 PK 數據
處理組 C max (ng*hr/mL) SD AUC (ng*hr/mL) SD
1-無包衣FDC (20 +20 mg) 160 119 301 253
2- 20 mg無包衣濱及西屈嘧啶 + 20 mg包衣阿札胞苷4.0%增重) 258 157 554 386
實例18:FDC膠囊之溶解研究
提交膠囊1之六個膠囊樣品及膠囊2之六個樣品(如下文所述),按照針對於延遲釋放型劑型之USP <711>溶解-方法A,進行溶解測試。 18-1
成分 20 mg 阿札胞苷 20 mg/ 濱及西屈嘧啶 尺寸 00 阿札胞苷 20 mg/ 濱及西屈嘧啶 20 mg 尺寸 00
膠囊 1 ( 無緩衝液 ) 62% 填充容量 膠囊 2 ( 具有緩衝液 ) 50% 填充容量
% mg/ 膠囊 10 g 摻合物之量 (mg) % mg/ 膠囊 8 g 摻合物之量 (mg)
濱及西屈嘧啶 8.0 20.0 800.0 10.0 20.0 800.0
阿札胞苷 8.0 20.0 800.0 10.0 20.0 800.0
乳糖單水合物 35.8 89.4 3574.6 26.2 52.4 2092.3
MCC (Avicel® PH-102) 22.2 55.6 2224.4 16.3 32.6 1302.0
MCC (Avicel® PH-200) 12.8 32.0 1281.0 9.4 18.8 749.8
無水磷酸鈉 0.0 0.0 0.0 15.0 30.0 1200.0
交聯羧甲基纖維素鈉 8.0 20.0 800.0 8.0 16.0 640.0
羥丙基甲基纖維素 2.0 5.0 200.0 2.0 4.0 160.0
膠態二氧化矽 2.1 5.4 214.0 2.1 4.2 168.0
硬脂酸鎂 1.1 2.7 106.0 1.1 2.2 88.0
總計 100.0 250.0 10000.0 100.0 200.2 8000.0
由於腸溶膠囊之溶解係pH依賴性,因此進行兩階段溶解,其中酸階段接著緩衝液階段。該溶解方法使用在75 rpm下操作的USP 1型籃設備。該溶解介質係維持在37℃下之500 mL 0.1N HCl。將該等膠囊樣品用螺旋沉降器CAPWHT-XS封閉且下降進入至該溶解容器中。該酸階段之持續時間係2小時,其中在30、60、90及120分鐘時拉出溶解樣品用於分析。在該酸階段結束時,將該溶解介質切換至pH 6.8之50mM磷酸鹽緩衝液,在37℃下預熱。於緩衝液階段中之溶解再繼續90分鐘,其中在135、150、165、180、210分鐘時間點拉出溶解樣品用於分析。亦以250 rpm再進行無限旋轉15分鐘。所有溶解測試均在USP設備1中進行。在稱為無限的最後一個時間點,在溶解介質中,該籃之旋轉自75 rpm增加至250 rpm。藉由反相HPLC法,比較溶解樣品之反應與參考標準(購自Shilpa Chemicals)之反應,來確定所釋放的濱及西屈嘧啶及阿札胞苷之量。
該等HPLC條件如下。流動相A (M.P.A.):含在水中之10 mM磷酸鈉緩衝液,pH 6.8。流動相B (M.P.B.):含在水中之50/50 (v/v) 10 mM磷酸鈉緩衝液,pH 6.8/ACN。管柱:X select CSH phenyl-hexyl2.5 um,4.6 x 75mm,P/N 186006134。HPLC系統:waters Alliance system。稀釋劑:含在水中之0.1N HCl及50 mM 10 mM磷酸鈉緩衝液,pH 6.8。HPLC條件:管柱溫度:23 C,注入體積:10 uL。12分鐘從98:2 M.P.A : M.P.B至80:20 M.P.A:M.P.B至98:2 M.P.A : M.P.B,梯度,流速0.7 ml/min。
由於阿札胞苷在溶解介質中在跨生理pH範圍之不穩定性,因此主要降解產物亦包括在總溶解的阿札胞苷之量中。濱及西屈嘧啶在酸階段中降解。因此,濱及西屈嘧啶之大多數降解產物及其差向異構物亦包括在酸階段中總溶解的濱及西屈嘧啶之量中。在緩衝液階段中,濱及西屈嘧啶降解最小化且僅濱及西屈嘧啶峰值包括在濱及西屈嘧啶之量中。所報告的總溶解包括酸階段及緩衝液階段之溶解%總數。
18A 18B分別顯示濱及西屈嘧啶及阿札胞苷之溶解曲線。如 18A 18B中所示,阿札胞苷及濱及西屈嘧啶在酸階段中緩慢釋放,而在緩衝液階段中快速釋放。 實例19:膠囊調配物於食蟹獼猴中之生物等效性
使用3至6 kg體重的雄性食蟹獼猴。總共12隻動物指派給該研究。如下表中所示,在第1天及第2天對動物給藥錠劑/膠囊。該劑量水平為每隻動物20 mg阿札胞苷及20 mg濱及西屈嘧啶。經口投與測試錠劑(實例12)/膠囊(實例11)。 19-1
調配物 參考 膠囊 -1 膠囊 -2
描述 FDC參考錠劑:無塗層 新膠囊-1 (不具有緩衝液之腸溶膠囊) 新膠囊-2 (具有緩衝液之腸溶膠囊)
組分 阿札胞苷及濱及西屈嘧啶錠劑 阿札胞苷及濱及西屈嘧啶膠囊 阿札胞苷及濱及西屈嘧啶膠囊
組成 每個FDC錠劑20 mg阿札胞苷及20 mg濱及西屈嘧啶 每個膠囊20 mg阿札胞苷及20 mg濱及西屈嘧啶 每個膠囊20 mg阿札胞苷及20 mg濱及西屈嘧啶
血漿之血液樣品收集如下:給藥前(0)、第1天給藥後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6及8小時;第2天給藥前(第1天給藥後24小時)、第2天給藥後0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8及24小時。在設計的時間點經由頭靜脈或適宜靜脈收集血液樣品。將標靶0.8 mL之血液收集至含K2EDTA管中,該管預先外加20 μL之0.4 mg/mL (四氫尿苷) THU。
在適應期(給藥日前約4天)及在第9天評估每隻動物之血液學一次。
19-2 19-3顯示上述實驗之數據。 19顯示使用實例17之膠囊於猴中濱及西屈嘧啶之血漿暴露。 20顯示使用實例17之膠囊於猴中阿札胞苷之血漿暴露。 表19-2
1 —— 濱及西屈嘧啶
處理組 AUC last(ng*hr/mL) SD CV%
1 - 無包衣FDC 739 231 31
2 - 腸溶包衣FDC膠囊1 821 491 60
3 - 腸溶包衣FDC膠囊2 (緩衝鹽) 1965 1525 78
2 —— 濱及西屈嘧啶
處理組 AUC last(ng*hr/mL) SD CV%
1 - 無包衣FDC 1778 609 34
2 - 腸溶包衣FDC膠囊1 1365 799 59
3 - 腸溶包衣FDC膠囊2 (緩衝鹽) 2630 283 11
表19-3
1 —— 阿札胞苷
處理組 AUC last(ng*hr/mL) SD CV%
1 - 無包衣FDC 139 103 74
2 - 腸溶包衣FDC膠囊1 119 86 73
3 - 腸溶包衣FDC膠囊2 (緩衝鹽) 199 118 59
2 —— 阿札胞苷
處理組 AUC last(ng*hr/mL) SD CV%
1 - 無包衣FDC 281 66 23
2 - 腸溶包衣FDC膠囊1 185 152 82
3 - 腸溶包衣FDC膠囊2 (緩衝鹽) 351 188 54
實例 20 :使用實例 6 之組合之臨床資料
對於該研究,在4.0%腸溶包衣增重下以延遲釋放遞送20 mg阿札胞苷,如實例6中所述。在所有組中濱及西屈嘧啶劑量保持恆定於20 mg且以即時釋放遞送。在PK研究中,阿札胞苷以含在HPMC膠囊中之小錠劑之形式遞送。每個小錠劑含有如實例6中所述的4 mg之阿札胞苷。該最內層係密封包衣,接著係具有Eudragit®聚合物之最終外部腸溶包衣。本輪PK研究沒有在阿札胞苷小錠劑上施覆中間塗層。Eudragit® L30-D55聚合物用於提供於阿札胞苷小錠劑上之腸溶包衣。
人類個體(n=6)經投與阿札胞苷,用於該研究中之PK給藥組如下:組1:60 mg皮下注射阿札胞苷,75 mg/m 2;組2:僅60 mg口服阿札胞苷(4.0% Eudragit®塗覆),每天一次;組3:60 mg無包衣濱及西屈嘧啶,口服 + 60 mg阿札胞苷(4.0% Eudragit®塗覆),口服,每天一次。
人類個體(n=6)在第-3天(在第1天之前)給藥組2組合物(僅口服阿札胞苷) (「C1D-3」);在第1天給藥組1組合物(皮下) (「C1D1」);且在第2天至第7天給藥組3組合物 (「C1D2」-「C1D7」),每天一次。給藥前及給藥後0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、7、9及24小時收集血液樣品。評估所收集的血液樣品之PK數據。
該阿札胞苷PK數據示於 20-1中。如 20-1中所示,與濱及西屈嘧啶之共同投與可增加阿札胞苷之T max、C max及AUC,指示即時釋放型濱及西屈嘧啶增加延遲釋放型阿札胞苷之生物可用率。此外,與阿札胞苷之皮下投與相比,阿札胞苷及濱及西屈嘧啶之口服投與顯示阿札胞苷之更穩定的延長釋放。 20-1
處理組 T max(h) C max(ng/mL) AUC 0-24(ng*hr/mL)
組1 (阿札胞苷,SQ) 0.6 384 761
組2 (阿札胞苷,DR,單獨PO) 1.0 14 30
組3 (阿札胞苷DR,PO與濱及西屈嘧啶) 2.0 219 726
* *   *
除非另有定義,否則本文所使用的所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同的含義。
本文例示性描述之發明可在不存在本文未具體揭示之任何要素、限制下適當實施。因此,例如,術語「包含(comprising)」、「包括(including)」、「含有(containing)」等應廣泛且不受限制地閱讀。另外,本文所採用的術語及表述已用作描述術語而不是限制術語,且在使用此類術語及表述時無意排除所顯示及所描述特徵或其部分之任何等效物,但應認識到各種修改在所主張發明之範疇內係可行的。
本文提及的所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻以其全文引用方式明確地併入,其程度如同各案以個別引用方式併入般。若發生衝突,則以本說明書(包括定義)為準。
應理解,雖然本發明已結合上述實施例進行描述,但前述描述及實例意欲說明而非限制本發明之範疇。熟習本發明所屬技術者當明瞭在本發明範疇內的其他態樣、優點及修改。
1顯示根據一個實施例之在pH 6.8下阿札胞苷自包含具有12%或15% (塗層)增重之濱及西屈嘧啶及阿札胞苷之包衣FDC錠劑的溶解釋放曲線。
2顯示根據一個實施例之在pH 6.8下阿札胞苷自包含無包衣或包衣阿札胞苷小錠劑之膠囊的溶解釋放曲線。
3顯示根據一個實施例之在pH 6.8下阿札胞苷自包含阿札胞苷小錠劑之膠囊的溶解曲線,其中50%的阿札胞苷(10 mg)係無包衣(即時釋放)及50%阿札胞苷(10 mg)係經包衣(延遲釋放)。
4顯示根據一個實施例之在pH 6.8下阿札胞苷自包含阿札胞苷小錠劑之膠囊之溶解曲線,其中無包衣及包衣阿札胞苷小錠劑係以1:1或1:2之比。
5顯示根據一個實施例之在pH 6.8下阿札胞苷自包含具有15%或20% (塗層)增重之阿札胞苷小錠劑之膠囊的溶解曲線。
6顯示根據一個實施例之在pH 6.8下阿札胞苷自包含無包衣濱及西屈嘧啶小錠劑及75:25及80:20乙基纖維素包衣阿札胞苷小錠劑之膠囊(包括顆粒內層及顆粒外層)之溶解釋放曲線。(w.g.係指塗層之增重)。
7顯示根據一個實施例之自pH 1至pH 6.8之包衣阿札胞苷小錠劑之溶解數據。
8顯示根據一個實施例之自pH 1至pH 6.8之包衣阿札胞苷小錠劑之溶解數據。
9顯示根據一個實施例之自pH 1至pH 6.8之即時釋放型濱及西屈嘧啶小錠劑之溶解曲線。
10顯示根據一個實施例之自pH 1至pH 6.8之包衣阿札胞苷小錠劑之溶解曲線。
11顯示根據一個實施例之在pH 2.3、3.0、4.5、5.2、5.5及6.0下之包衣阿札胞苷小錠劑之溶解曲線。
12顯示在猴藥物動力學(PK)研究中的第1天及第2天三個組之阿札胞苷平均濃度時間曲線。
13顯示在猴藥物動力學(PK)研究中的第1天及第2天三個組之濱及西屈嘧啶平均濃度時間曲線。
14顯示在猴藥物動力學(PK)研究中的第1天及第2天三個組之阿札胞苷平均濃度時間曲線。
15顯示第1部分PK研究之在80/20比下之15%增重包衣小錠劑之阿札胞苷平均濃度曲線。
16顯示第2部分PK研究之在75/25比下之20%增重包衣小錠劑之阿札胞苷平均濃度曲線。
17顯示猴PK研究之5.3% Eudragit®包衣阿札胞苷小錠劑之阿札胞苷平均濃度曲線。
18A顯示根據一個實施例之濱及西屈嘧啶自膠囊之溶解曲線。
18B顯示根據一個實施例之阿札胞苷自膠囊之溶解曲線。
19顯示猴中藥物動力學(PK)研究之濱及西屈嘧啶之血漿暴露。
20顯示猴中PK研究之阿札胞苷之血漿暴露。
將認識到,一些或全部圖均為出於說明之目的之示意圖。

Claims (50)

  1. 一種醫藥劑型,其包含濱及西屈嘧啶(cedazuridine)或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷(azacitidine)或其醫藥上可接受之鹽,其中該阿札胞苷至少一部分經調配成用於經修飾釋放。
  2. 如請求項1之醫藥劑型,其中該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放。
  3. 如請求項1或2之醫藥劑型,其中經調配成用於經修飾釋放之該阿札胞苷之該部分經調配成用於腸溶釋放。
  4. 如前述請求項中任一項之醫藥劑型,其中經調配成用於經修飾釋放之該阿札胞苷之該部分係以包含腸溶包衣之小錠劑提供。
  5. 如請求項4之醫藥劑型,每個阿札胞苷小錠劑包含: 約20%至60% w/w之阿札胞苷,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑之總重量計;及 一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  6. 如請求項5之醫藥劑型,其中該一或多種醫藥上可接受之賦形劑選自由乳糖單水合物、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose;HPMC)、交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽及硬脂酸鎂組成之群。
  7. 如請求項4至6中任一項之醫藥劑型,其中該腸溶包衣包含聚甲基丙烯酸酯或其共聚物。
  8. 如請求項4至7中任一項之醫藥劑型,其中該腸溶包衣對腸中之pH變化敏感。
  9. 如請求項4至8中任一項之醫藥劑型,其中每個阿札胞苷小錠劑進一步包含在該腸溶包衣下方之密封包衣。
  10. 如請求項9之醫藥劑型,其中該密封包衣包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
  11. 如前述請求項中任一項之醫藥劑型,其中該阿札胞苷經調配用於經修飾釋放且以包含腸溶包衣之小錠劑提供。
  12. 如前述請求項中任一項之醫藥劑型,其中實質上所有該阿札胞苷均經結構設計成於胃外釋放。
  13. 如前述請求項中任一項之醫藥劑型,其中該濱及西屈嘧啶係無包衣且呈小錠劑、錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒之形式。
  14. 如請求項13之醫藥劑型,其中該無包衣小錠劑、錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒包含約10%至40% w/w之濱及西屈嘧啶。
  15. 一種醫藥劑型,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽、及阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽,其中: 該濱及西屈嘧啶經調配成用於即時釋放;及 該阿札胞苷經調配成包含腸溶包衣之經修飾釋放型小錠劑。
  16. 如請求項15之醫藥劑型,其中每個阿札胞苷小錠劑包含約20%至50% w/w之阿札胞苷,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑之重量計。
  17. 如請求項15或16之醫藥劑型,其中該等阿札胞苷小錠劑之各者包含顆粒內層及顆粒外層。
  18. 如請求項17之醫藥劑型,其中該顆粒內層包含約20%至50% w/w之阿札胞苷、約10%至60% w/w之乳糖單水合物、約2%至60% w/w之微晶纖維素、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.5%至10% w/w之羥丙基甲基纖維素(HPMC)、約0.1%至3% w/w/之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑之總重量計。
  19. 如請求項17或18之醫藥劑型,其中該顆粒外層包含約1%至60% w/w之微晶纖維素、約1%至10% w/w之交聯羧甲基纖維素鈉、約0.1%至3% w/w之二氧化矽、及約0.1%至3% w/w之硬脂酸鎂,其中該重量百分比係相對於無包衣阿札胞苷小錠劑之總重量計。
  20. 如請求項15至19中任一項之醫藥劑型,其中該腸溶包衣包含聚甲基丙烯酸酯或其共聚物。
  21. 如請求項15至20中任一項之醫藥劑型,其中該腸溶包衣對腸中之pH變化敏感。
  22. 如請求項15至21中任一項之醫藥劑型,其中每個阿札胞苷小錠劑進一步包含密封包衣。
  23. 如請求項22之醫藥劑型,其中該密封包衣包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
  24. 如請求項15至23中任一項之醫藥劑型,其包含約1:1至約1:3重量比之阿札胞苷及濱及西屈嘧啶。
  25. 如請求項15至24中任一項之醫藥劑型,其包含約60 mg至100 mg之阿札胞苷。
  26. 如請求項15至25中任一項之醫藥劑型,其中該濱及西屈嘧啶係呈無包衣小錠劑、錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒之形式。
  27. 如請求項26之醫藥劑型,其中該濱及西屈嘧啶小錠劑、錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒包含約10%至90% w/w之濱及西屈嘧啶,其中該重量百分比係相對於濱及西屈嘧啶無包衣小錠劑、錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒之總重量計。
  28. 如請求項26或27之醫藥劑型,其中該濱及西屈嘧啶小錠劑、錠劑、粉末、摻合物、顆粒或丸粒進一步包含選自由以下組成之群之約一者或多者:乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽及硬脂酸鎂。
  29. 如請求項15至28中任一項之醫藥劑型,其包含約5 mg至60 mg之濱及西屈嘧啶。
  30. 一種膠囊,其包含如請求項1至29中任一項之醫藥劑型。
  31. 一種膠囊,其包含: 一或多個經調配成用於經修飾釋放之阿札胞苷小錠劑,其包含阿札胞苷或其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之賦形劑及腸溶包衣;及 呈無包衣粉末或摻合物之形式之即時釋放型濱及西屈嘧啶,其包含濱及西屈嘧啶或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
  32. 一種治療患者中癌症之方法,其包括對有需要的患者投與如請求項1至29中任一項之劑型或如請求項30或31之膠囊。
  33. 如請求項32之方法,其中該癌症係白血病。
  34. 如實施例32之方法,其中該癌症選自由先前經治療或未經治療原發或繼發性骨髓化生不良症候群(myelodysplastic syndrome;MDS)、先前經治療或未經治療原發或繼發性慢性骨髓單核球性白血病(chronic myelomonocytic leukemia;CMML)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia;AML)及慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia;CML)、惡性周邊神經鞘腫瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor;MPNST)、神經癌、乳癌、激素受體陽性腫瘤、頭頸癌、原發性中心軟骨肉瘤、骨髓增生性腫瘤(myeloproliferative neoplasm;MPN)、復發性B-細胞非霍奇金氏(non-Hodgkin)淋巴瘤、復發性彌漫性大B-細胞淋巴瘤、復發性霍奇金氏淋巴瘤、復發性/難治性多發性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma;RRMM)、轉移性結腸直腸癌(metastatic colorectal cancer;mCRC)、轉移性去勢抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer;mCRPC)及肺癌組成之群。
  35. 如請求項32至34中任一項之方法,其中該癌症選自由先前經治療或未經治療原發或繼發性骨髓化生不良症候群(MDS)、先前經治療或未經治療原發或繼發性慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、急性骨髓性白血病(AML)及慢性骨髓性白血病(CML)組成之群。
  36. 如請求項32至35中任一項之方法,其中該癌症係與難治型貧血、難治型貧血伴環狀含鐵胚血球,或難治型貧血伴過多母細胞相關聯。
  37. 如請求項32至36中任一項之方法,其進一步包括投與另一種治療劑。
  38. 如請求項37之方法,其中該另一治療劑選自由以下組成之群之清單之一者或多者:ADI-PEG 20、AMG-176、APG-115、APR-246、阿維單抗(avelumab)、苯達莫司汀(bendamustine)、比生群(bisantrene)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、卡培他濱(capecitabine)、CB-839、順鉑、CS-01、庫沙珠單抗(cusatuzumab)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、DCLL9718S、地西他濱(decitabine)、去鐵斯若(deferasirox)、地塞米松(dexamethasone)、度伐魯單抗(durvalumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、伊那尼布(enasidenib)、恩替司他(entinostat)、恩崔替尼(entrectinib)、恩雜魯胺(enzalutamide)、艾卡哚司他(epacadostat)、紅血球生成素(erythropoetin)、依託泊苷(etoposide)、依沃帕西普(evorpacept)、非格司亭(filgrastim)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、氟馬替尼(flumatinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、吉列替尼(gilteritinib)、GM-CSF、GSK2879552、HMPL-523、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、IBI188、依布魯替尼(ibrutinib)、伊達比星(idarubicin)、伊他替尼(itacitinib)、艾伏尼布(ivosidenib)、雅克替尼(jaktinib)、KPT-8602、LDE255、來那度胺(lenalidomide)、利麗單抗(lirilumab)、LP-108、馬格利單抗(magrolimab)、MAX-40279、米托蒽醌(mitoxantrone)、米托蒽醌脂質體、莫塞替司他(mocetinostat)、莫西沙星(moxifloxacin)、納武單抗(nivolumab)、奧盧司他尼(olutasidenib)、奧馬他辛(omacetaxine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕姆單抗(pembrolizumab)、派伏司他(pevonedistat)、皮諾斯塔(pinometostat)、普雷司他(pracinostat)、奎扎替尼(quizartinib)、內夫立米(revlimid)、林菲培(rigosertib)、利妥昔單抗(rituximab)、羅咪酯肽(romidepsin)、RP7214、S64315、S65487、薩巴托利單抗(sabatolimab)、塞利得司他(seclidemstat)、司美替尼(selumetinib)/西瑞馬林(siremadlin)、西羅莫司(sirolimus)、SL-401、SNDX-5613、索拉非尼(sorafenib)、他拉柔帕瑞(talazoparib)、他米巴羅汀(tamibarotene)、托利那特(tolinapant)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、妥西司他(tucidinostat)、酪胺酸激酶抑制劑、普羅色蘭鈉(uproleselan)、維卡德(velcade)、維奈托克(venetoclax)、長春新鹼(vincristine)、維西珠單抗(visilizumab)、伏立諾他(vorinostat)及沃扎若辛(vosaroxin)。
  39. 一種如請求項1至29中任一項之醫藥劑型或如請求項30或31之膠囊,其用於治療癌症。
  40. 一種如請求項1至29中任一項之醫藥劑型或如請求項30或31之膠囊,其用於製造用於治療癌症之藥物。
  41. 如請求項39或40使用之醫藥劑型或膠囊,其中該癌症係白血病。
  42. 如請求項39或40使用之醫藥劑型或膠囊,其中該癌症選自先前經治療或未經治療原發或繼發性骨髓化生不良症候群(MDS)、先前經治療或未經治療原發或繼發性慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、急性骨髓性白血病(AML)及慢性骨髓性白血病(CML)、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)神經癌、乳癌、激素受體陽性腫瘤、頭頸癌、原發性中心軟骨肉瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)、復發性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤、復發性瀰漫性大B細胞淋巴瘤、復發性霍奇金氏淋巴瘤、復發性/難治性多發性骨髓瘤(RRMM)、轉移性結腸直腸癌(mCRC)、轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)及肺癌。
  43. 如請求項39至42使用之醫藥劑型或膠囊,其中該癌症選自先前經治療或未經治療原發或繼發性骨髓化生不良症候群(MDS)、先前經治療或未經治療原發或繼發性慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、急性骨髓性白血病(AML)及慢性骨髓性白血病(CML)。
  44. 如請求項39至43使用之醫藥劑型或膠囊,其中該癌症係與難治型貧血、難治型貧血伴環狀含鐵胚血球,或難治型貧血伴過多母細胞相關聯。
  45. 一種如請求項1至29中任一項之醫藥劑型或如請求項30或31之膠囊於治療癌症之用途。
  46. 一種如請求項1至29中任一項之醫藥劑型或如請求項30或31之膠囊於製造用於治療癌症之藥物之用途。
  47. 如請求項45或46之用途,其中該癌症係白血病。
  48. 如實施例45或46之用途,其中該癌症選自先前經治療或未經治療原發或繼發性骨髓化生不良症候群(MDS)、先前經治療或未經治療原發或繼發性慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、急性骨髓性白血病(AML)及慢性骨髓性白血病(CML)、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、神經癌、乳癌、激素受體陽性腫瘤、頭頸癌、原發性中心軟骨肉瘤、骨髓增生性腫瘤(MPN)、復發性B-細胞非霍奇金氏淋巴瘤、復發性彌漫性大B-細胞淋巴瘤、復發性霍奇金氏淋巴瘤、復發性/難治性多發性骨髓瘤(RRMM)、轉移性結腸直腸癌(mCRC)、轉移性去勢抗性前列腺癌(mCRPC)及肺癌。
  49. 如請求項45至48中任一項之用途,其中該癌症選自先前經治療或未經治療原發或繼發性骨髓化生不良症候群(MDS)、及先前經治療或未經治療原發或繼發性慢性骨髓單核球性白血病(CMML)。
  50. 如請求項45至49中任一項之用途,其中該癌症係與難治型貧血、難治型貧血伴環狀含鐵胚血球,或難治型貧血伴過多母細胞相關聯。
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