CN109700765A - 一种靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，脂质体的活性成分为2‑硝基咪唑类前药，脂质体含有活性成分、卵磷脂、胆固醇、标靶分子和光敏剂；卵磷脂和胆固醇形成纳米球，活性成分和光敏剂被包裹在纳米球的内侧，标靶分子连接在纳米球外侧。本发明的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，具有粒径均一、包封率高、稳定性良好的优点，并且具有特异性靶向治疗的作用，提高了药物进入细胞的能力，使药物可以特异性的聚集在肿瘤部位发挥杀伤肿瘤的作用，而不对正常组织有毒副作用，并且可以利用光动力治疗与乏氧激活化疗药物激活的互补治疗，为临床应用研究提供可靠的实验研究数据及理论基础。
Description
技术领域
本发明涉及脂质体技术领域，特别是涉及一种靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体。
背景技术
乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，并且呈上升趋势，然而其死亡率则缓慢下降，越来越多的病人在合理治疗的情况下长期存活。但是，乳腺癌是一种异质性很强的疾病，其中占比约20％的三阴性乳腺癌由于其高侵袭、易复发、转移等恶性生物学行为以及缺乏有效治疗靶点而在各个亚型里预后最差，极大地影响了乳腺癌总体预后。因此寻找适宜的三阴性乳腺癌治疗靶点，探索新的三阴性乳腺癌治疗的方法是目前研究的热点。
肿瘤干细胞CD44+CD24-/low被认为是经典的乳腺癌干细胞标记物之一。因此，可以通过靶向CD44对三阴性乳腺癌干细胞进行杀伤。然而，CD44分子是一种广泛分布于细胞表面的跨膜糖蛋白，正常组织表面存在的CD44蛋白会极大影响靶向效率与治疗效果。
近年光动力是治疗肿瘤的一种有效手段。光动力治疗(PhotodynamicTherapy，PDT)因其独特的抗肿瘤作用已经开始应用于临床肿瘤治疗。与传统的化疗、手术治疗和放疗相比，PDT有以下潜在优势：相对的非侵入治疗；无总剂量限制可以重复给药；整个治疗过程不会或只带来很小的疤痕；操作相对方便并且副作用小等等。PDT需由光敏剂、光、氧三种因素共同参与才能产生起治疗作用的活性氧或自由基，因此，足够浓度的组织氧是PDT所必须的。而肿瘤组织微环境中散布着低氧区和常氧区。在肿瘤深部低氧区，氧分压限制了有效的光敏反应并影响了PDT总体治疗效果；在常氧区，从PDT对组织微脉管系统起作用的瞬间，就有可能因为光动力学反应消耗大量氧而产生氧压迅速和显著下降，从而影响PDT效果。
TH-302即是具高细胞毒性的选择性低氧激活型DNA烷化剂，可在肿瘤低氧区活化而转化为具有抗肿瘤活性的二溴异磷酞胺氮芥，被激活后还可以进入常氧区进一步杀灭肿瘤细胞。但TH-302的作用存在一定局限性：①在富氧环境下易失活，从而难以成为一个稳定的抗肿瘤药物；②由于缺乏靶向性，易诱发皮肤、黏膜毒性及骨髓抑制。这些都是限制其临床应用的关键问题。
发明内容
针对上述不足之处，本发明的目的在于提供一种靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其具有靶向性强、治疗效果好、毒副作用小的优点。
本发明的技术方案概述如下：
一种靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其中，所述脂质体的活性成分为2-硝基咪唑类前药，所述脂质体含有活性成分、卵磷脂、胆固醇、标靶分子和光敏剂；所述卵磷脂和胆固醇形成纳米球，所述活性成分和光敏剂被包裹在所述纳米球的内侧，所以标靶分子连接在纳米球外侧。
优选的是，所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其中，所述标靶分子为壳寡糖。
优选的是，所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其中，所述光敏剂为Ce6。
优选的是，所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其中，所述活性成分为2-硝基咪唑类前药TH302。
优选的是，所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其中，所述靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体通过以下步骤实现：
1)将EDC、NHS溶解于甲醇，然后加入油酸混合搅拌10～30min，得到第一混合溶液；
2)将壳寡糖溶解于1％醋酸溶液中，得到第二混合溶液；
3)将所述第一混合溶液滴加到第二混合溶液中，室温搅拌24～48h，得到第三混合溶液；
4)将微量氨水加入第三混合溶液析出沉淀，离心、洗涤、透析、冻干得到油酸-壳寡糖；
5)将卵磷脂、胆固醇、Ce6、TH302和油酸-壳寡糖溶解于混合溶剂中，得到第四混合溶液；
6)将第四混合溶液置于旋转蒸发仪上，进行旋转蒸发，得到脂质薄膜；
7)将脂质薄膜加入到PBS缓冲液中，水化1～3h，至薄膜脱落，放入高压均质机中反复挤压，得到靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体。
优选的是，所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其中，所述EDC和NHS的质量比为1～2：1。
优选的是，所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其中，所述油酸和甲醇的体积比为1：200～300。
优选的是，所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其中，所述透析所用溶剂为蒸馏水，透析时间为24～48h，每隔4h更换一次蒸馏水。
优选的是，所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其中，所述卵磷脂、胆固醇、Ce6、TH302和油酸-壳寡糖的质量比为36～40：4～6：1～3：0.5～1：4～6。
优选的是，所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其中，所述混合溶剂包括氯仿和甲醇，氯仿和甲醇的体积比为3：2。
本发明的有益效果是：
(1)本发明的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，具有粒径均一、包封率高、稳定性良好的优点，并且可以精确定位目标肿瘤组织：标靶分子壳寡糖可以与三阴性乳腺癌中过表达CD44的肿瘤干细胞特异性结合，并且与正常组织表达的CD44结合能力较弱甚至不结合，可以有效地增加肿瘤的治疗效果并且减少对正常器官的影响。
(2)本发明的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体可以联合PDT和低氧激活型抗肿瘤药TH302进行优势互补发挥抗肿瘤作用，TH302既能杀灭PDT不能有效治疗的低氧微环境的肿瘤，也可在PDT治疗后的“空窗期”(缺氧组织再氧化的过程)发挥抗肿瘤作用，缓解了乏氧不能有效进行光动力治疗的以及TH302在富氧区失活的尴尬。
(3)本发明的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，具有靶向治疗的作用，使TH302可以特异性的聚集在肿瘤部位发挥杀伤肿瘤的，解决了现有的化疗毒副作用大、非特异性吸收的缺点，，可以有效地增加肿瘤的治疗效果并且减少对正常器官的影响。
附图说明
图1为靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体TEM检测结果图；
图2为靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体粒度测试结果图；
图3为实施例3的各组细胞增殖抑制率测试结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
本发明公开了一种靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，脂质体的活性成分为2-硝基咪唑类前药，脂质体含有活性成分、卵磷脂、胆固醇、标靶分子和光敏剂；卵磷脂和胆固醇形成纳米球，活性成分和光敏剂被包裹在所述纳米球的内侧，所以标靶分子连接在纳米球外侧。
作为本案又一实施例，其中，标靶分子为壳寡糖。
作为本案又一实施例，其中，光敏剂为Ce6。
作为本案又一实施例，其中，活性成分为2-硝基咪唑类前药TH302。
作为本案又一实施例，其中，靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体通过以下步骤实现：
1)将EDC、NHS溶解于甲醇，然后加入油酸混合搅拌10～30min，得到第一混合溶液，其中，EDC和NHS的质量比为1～2：1，油酸和甲醇的体积比为1：200～300；
2)将壳寡糖溶解于1％醋酸溶液中，得到第二混合溶液；
3)将所述第一混合溶液滴加到第二混合溶液中，室温搅拌24～48h，得到第三混合溶液；
4)将微量氨水加入第三混合溶液析出沉淀，离心、洗涤、透析、冻干得到油酸-壳寡糖，其中透析所用溶剂为蒸馏水，透析时间为24～48h，每隔4h更换一次蒸馏水；
5)将卵磷脂、胆固醇、Ce6、TH302和油酸-壳寡糖溶解于混合溶剂中，得到第四混合溶液，其中，卵磷脂、胆固醇、Ce6、TH302和油酸-壳寡糖的质量比为36～40：4～6：1～3：0.5～1：4～6；混合溶剂包括氯仿和甲醇，氯仿和甲醇的体积比为3：2；
6)将第四混合溶液置于旋转蒸发仪上，进行旋转蒸发，得到脂质薄膜；
7)将脂质薄膜加入到PBS缓冲液中，水化1～3h，至薄膜脱落，放入高压均质机中反复挤压，得到靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体。
实施例1：靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体的制备方法包括以下步骤：
(1)量取80mL甲醇在搅拌条件下加入EDC 0.065g和NHS O.039g，然后加入O.3mL油酸，充分搅拌30min，得到第一混合溶液；
(2)称取壳寡糖1g，溶解于100mL 1％醋酸溶液中，得到第二混合溶液；
(3)将第一混合溶液逐滴加入到第二混合溶液中，室温搅拌反应48h，得到第三混合溶液；
(4)将微量氨水加入第三混合溶液析出沉淀，离心分离，离心速度为3000rmp，离心时间为5min，用甲醇彻底洗涤，蒸馏水中透析48h，每隔4h更换透析用的蒸馏水，冻干；得到油酸-壳寡糖；
(5)将卵磷脂、胆固醇、Ce6、TH302和油酸-壳寡糖溶解于混合溶剂中，得到第四混合溶液中，卵磷脂、胆固醇、Ce6、TH302和油酸-壳寡糖质量比为40：4：1：4：4；混合溶剂为氯仿和甲醇，氯仿和甲醇的体积比为3：2；
(6)将第四混合溶液置于旋转蒸发仪上，进行旋转蒸发，使其中的有机溶剂充分挥发，得到脂质薄膜；
(7)将脂质薄膜加入到PH＝7.2的PBS缓冲液中，水化2h，至薄膜脱落，放入高压均质机中反复挤压，得到靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体。
实施例2：靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体的表征
1)TEM检测：
取靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，滴在铜网上，干燥后在TEM下观察。
2)纳米粒粒度分析：
取靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体置于比色皿中，通过纳米粒子测定仪测定粒径。
3)靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体包封率检测
采用紫外-可见光分光光度计测定：①配置TH302及Ce6的标准溶液，在波长为330nm及500nm处检测不同浓度TH302及Ce6的OD值；②将靶向光敏纳米脂质冷冻干燥后用甲醇溶解，离心取上清后330nm及500nm处检测OD值；③由标准曲线，根据测出的未知样品的OD值，即可查出样品的药物含量，经过换算后得到样品的浓度。
4)结果分析：
TEM测试结构如图1所示；
靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体粒度测试结果如图2所示，制备的脂质体粒径约为146nm±70.2nm；
制备的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体中TH302的包封率约为54％，Ce6的包封率约为91％。
实施例3：靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体的体外治疗
1)CCK8实验
①将细胞分为培养液组、单纯化疗组(载Ce6和TH302光敏脂质体不加辐照)、单纯PDT组(载Ce6脂质体加辐照)、靶向PDT组(壳寡糖修饰载Ce6脂质体)、靶向化疗组(壳寡糖修饰载TH302脂质体)、化疗+PDT组(载Ce6和TH302光敏脂质体加辐照)，靶向化疗+PDT组(壳寡糖修饰载Ce6和TH302脂质体加辐照)，设定PDT治疗功率为50mW，30min；②治疗结束后，离心弃去上清液体，10μlCCK8，继续孵育4h后离心弃去液体，用酶标仪检测细胞的OD值，计算细胞增殖抑制率。
2)结果分析
用CCK8法分析各实验组对CD44+CD24-乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖抑制作用，结果见图3，结果显示(i)光动力治疗联合化疗组有较好的杀伤效果，Ce6-TH302/Lipo+Light组细胞抑制率高达92.32±1.93％；(ii)靶向组较非靶向组有很明显的细胞增殖抑制效应，COS-TH302/Lipo组、COS-Ce6/Lipo+Light组、COS-Ce6-TH302/Lipo+Light组细胞抑制率分别为41.65±6.84％、94.57±1.85％、97.28±0.20％，明显高于对应的TH302/Lipo组、Ce6/Lipo+Light组、Ce6-TH302/Lipo+Light组的21.09±6.25％、84.86±0.53％、92.31±1.92％，具有明显的细胞杀伤作用；(iii)而空白脂质体对细胞无明显抑制作用，抑制率仅为5.72±0.62％，说明载体无明显细胞毒性，结果均具有统计学意义(P<0.05)。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。
Claims (10)
1.一种靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其特征在于，所述脂质体的活性成分为2-硝基咪唑类前药，所述脂质体含有活性成分、卵磷脂、胆固醇、标靶分子和光敏剂；所述卵磷脂和胆固醇形成纳米球，所述活性成分和光敏剂被包裹在所述纳米球的内侧，所以标靶分子连接在纳米球外侧。
2.根据权利要求1所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其特征在于，所述标靶分子为壳寡糖。
3.根据权利要求1所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其特征在于，所述光敏剂为Ce6。
4.根据权利要求1所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其特征在于，所述活性成分为2-硝基咪唑类前药TH302。
5.根据权利要求1～4任一项所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其特征在于，所述靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体通过以下步骤实现：
1)将EDC、NHS溶解于甲醇，然后加入油酸混合搅拌10～30min，得到第一混合溶液；
2)将壳寡糖溶解于1％醋酸溶液中，得到第二混合溶液；
3)将所述第一混合溶液滴加到第二混合溶液中，室温搅拌24～48h，得到第三混合溶液；
4)将微量氨水加入第三混合溶液析出沉淀，离心、洗涤、透析、冻干得到油酸-壳寡糖；
5)将卵磷脂、胆固醇、Ce6、TH302和油酸-壳寡糖溶解于混合溶剂中，得到第四混合溶液；
6)将第四混合溶液置于旋转蒸发仪上，进行旋转蒸发，得到脂质薄膜；
7)将脂质薄膜加入到PBS缓冲液中，水化1～3h，至薄膜脱落，放入高压均质机中反复挤压，得到靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体。
6.根据权利要求5所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其特征在于，所述EDC和NHS的质量比为1～2：1。
7.根据权利要求5所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其特征在于，所述油酸和甲醇的体积比为1：200～300。
8.根据权利要求5所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其特征在于，所述透析所用溶剂为蒸馏水，透析时间为24～48h，每隔4h更换一次蒸馏水。
9.根据权利要求5所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其特征在于，所述卵磷脂、胆固醇、Ce6、TH302和油酸-壳寡糖的质量比为36～40：4～6：1～3：0.5～1：4～6。
10.根据权利要求5所述的靶向三阴性乳腺癌干细胞的光敏纳米脂质体，其特征在于，所述混合溶剂包括氯仿和甲醇，氯仿和甲醇的体积比为3：2。
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