KR20140034764A - 세푸록심 안전 전달 시스템 - Google Patents

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KR20140034764A
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syringe
sterile
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롤프 쉐페르
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씨아이에스 파르마 에이쥐
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Abstract

본 발명은 백내장 수술 및 기타 다른 안구 수술 이후 적절한 용량의 세푸록심을 전방내 투여하기 위한 안전 전달 시스템에 관한 것이다. 본 발명에 의한 세푸록심 안전 전달 시스템의 바람직한 구체예는 (a) 소정량의 세푸록심이 멸균 충전된 천공 가능한 멸균 바이알, (b) 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 등장 염 용액 0.1㎖가 멸균 충전된, 수형 루어 피팅 및 암형 루어 피팅을 가지는 바이알 어댑터 또는 암형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 바늘을 가지는 재구성 시린지, 및 (c) 수형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 멸균된 전달 시린지로서, 각각의 시린지는 분출 가능한 액체 0.1㎖ 이상을 수용할 수 있고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함할 수 있는 전달 시린지를 포함한다.

Description

세푸록심 안전 전달 시스템{CEFUROXIME SAFETY DELIVERY SYSTEM}
본 발명은 안과 수술, 예를 들어 백내장 수술이 진행중인 환자에 있어서 정확한 양의 세푸록심을 안전하게 전방내 주사하기 유용한 전달 시스템에 관한 것이다.
수술후 발생되는 내안구염은 백내장 수술에서는 비교적 흔치 않은 합병증임에도 불구하고 두려움의 대상이다. 이하에 논의된 2차례의 대규모 연구에서 보고된 발생률은 각각 0.06% 및 0.17%였다. 박테리아(주로 포도상 구균 및 연쇄 구균)에 의한 감염은 법적 맹(legal blindness)을 초래할 수 있다.
188,155명의 환자를 수반한 대규모 연구가 스웨덴에서 수행되었으며, 백내장 수술 동안 항생제의 전방내 주사의 이점에 대한 의문을 다루었다. Wejde et al 2005 Acta Ophthalmol Scand 83: 7-10. 연구 결과로 전방내 항생제를 투여받은 환자들에 있어서 4배 초과로 내안구염이 감소하였음이 밝혀졌다. 사례의 98.5%에서, 사용된 항생제는 세푸록심이었으며, 상기 항생제는 그람 양성 박테리아에 대해 활성적이다. 나머지 1.5%는 겐타마이신과 반코마이신을 투여받았다. 그람 양성 박테리아는 관찰된 내안구염 사례에 있어서 지배적인 병인이었다(84.6%가 배양에 의해 입증됨).
상기 연구에 참여한 환자들 중 98.5%에 사용된 항생제는 세푸록심(즉, 그람-음성 박테리아에 대해 활성을 가지는 항생제)이었다. 나머지 환자들 즉, 전체 환자의 1.5%에는 겐타마이신과 반코마이신이 투여되었다. 그람-양성 박테리아는 관찰된 내안구염 환자에 있어서 주요 병인이었다(배양에 의해 입증된 바에 의하면 84.6%의 환자에 있어서 주요 병인이라고 밝혀짐).
유럽 백내장 굴절 수술 학회(European Society of Cataract & Refractive Surgeons; ESCRS)의 대규모 연구 결과가 2007년에 보고되었다. J Cataract Refract Surg 33: 978-88. 상기 연구는 9개 유럽 국가들의 24개 센터에서 수행되었으며, 안내 수정체를 삽입하는 수정체 유화 백내장 수술이 수행된 16,603명의 환자를 포함하였다. 환자들은 4개의 군으로 나뉘었다. A군은 어떠한 항생제 예방도 투여받지 않았다. B군은 수술의 막바지에 전방내 세푸록심(보통 염수 0.1㎖ 중 1㎎)을 투여받았다. C군은 수술 전과 수술 후에 레보플록사신을 점안 투여받았다. D군은 세푸록심과 레보플록사신을 둘 다 투여받았다. 29명의 환자가 내안구염을 겪었다. 상기 연구로, 세푸록심의 주사가 내안구염에 대한 위험을 거의 5배까지 감소시킴이 밝혀졌다. 레보플록사신의 점안은 본질적으로 효과가 없었다.
이들 연구로 세푸록심의 전방내 주사의 상당한 이점이 명백하게 입증되었다. 비록 세푸록심이 약 10년 동안 안과 처치에 널리 사용되어 왔지만, 안과 용도로 특별히 고안 또는 구성된 제형 및 전달 시스템은 아직 존재하지 않는다. 세푸록심의 수용액 중 안정성은 제한되었는데, 이는 수용액 중에서 세푸록심이 (실온에서) 48시간 이내에 약 10%의 비율로 가수 분해되기 때문이다. 따라서, 실무자들은 현재 벌크 파우더(bulk powder)로서 약물을 구입하여야 하며, 이를 용해시키고 생성된 용액을 즉각적인 전방내 주사에 적절한 농도로 희석하여야 한다. 상기 언급한 ESCRS 연구는 세푸록심 전방내 주사를 준비하기 위한, 16개의 개별 단계를 포함하는 프로토콜을 따랐다. 이러한 “키친 파머시(kitchen pharmacy)” 접근법은 백내장 수술 자체가 단지 약 7.5분 정도 소요되는 것을 고려할 때 시간이 많이 걸리며 매우 불편하다.
본 발명은 세푸록심 안전 전달 시스템을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 대상 발명은 안구의 전방부에서의 백내장 수술 또는 기타 다른 수술 개입 중 또는 이후 안구의 전방에, 또는 안구의 후방부에서의 수술 개입 중 또는 이후 안구의 후방에 항생제인 세푸록심의 주사를 용이하게 하기 위한 세푸록심 안전 전달 시스템에 관한 것이다.
일반적으로 본 발명의 세푸록심 안전 전달 시스템은, (1) 소정량의 세푸록심이 멸균 충전된 천공 가능한 멸균 바이알, (2) 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 멸균 등장 염 용액 0.1㎖, 및 등장 염 용액을 천공 가능한 바이알로 운반하며 상기 천공 가능한 바이알로부터 등장 염 용액 중에 용해된 세푸록심 분취액을 분리하여 전달 시린지로 운반하기 위한 수단을 수용하는 리셉터클, 및 (3) 수형 루어 피팅(male luer fitting)을 가지는 1개 이상의 멸균된 전달 시린지로서, 각각의 전달 시린지는 분출 가능한 액체 0.1㎖ 이상을 수용할 수 있고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피(fill volume)를 나타내는 눈금을 포함할 수 있는 전달 시린지를 포함한다. 따라서, 플런저가 최대 전방 위치까지 밀릴 때, 0.1㎖ 눈금까지 채워진 전달 시린지는 자체의 팁을 통해 0.1㎖의 부피를 분출할 것이다. 환자의 안구에 주사하기 전 세푸록심 용액에서 미세 입자를 제거하기 위하여, 공극 크기가 0.2㎛인 멸균 필터가 전달 시린지와 주사 바늘 사이에 배치될 수 있다. 만일 이와 같은 필터가 사용되어야 한다면, 필터에서 상실된 액체의 임의의 부피가 보충되도록 전달 시린지 상의 0.1㎖ 눈금을 조정할 필요가 있을 수 있다. 유입구 쪽에 암형 루어 피팅(female luer fitting)을 포함하고, 배출구 쪽에 수형 루어 피팅을 포함하는 적당한 멸균 필터는 몇몇 공급처로부터 입수될 수 있다. 예시적인 필터로서는 푸라디스크4(Puradisc4)(와트만(Whatman), 지이 헬스케어(GE Healthcare))가 있다. 본 발명의 전달 시스템의 임의의 부품들, 예를 들어 천공 가능한 바이알과 시린지는 통상적으로 분리 가능한 보호용 커버를 포함한다는 것이 주목된다.
특정 구체예에서, 상기 세푸록심 안전 전달 시스템 발명은, (1) 소정량의 세푸록심이 멸균 충전된 천공 가능한 멸균 바이알, (2) 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 멸균 등장 염 용액 0.1㎖를 수용하는, 수형 루어 피팅 및 암형 루어 피팅을 가지는 바이알 어댑터 또는 암형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 차폐형 보호 바늘을 가지는 멸균 충전된 재구성 시린지, 및 (3) 수형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 멸균된 전달 시린지로서, 각각의 전달 시린지는 분출 가능한 액체 0.1㎖ 이상을 수용할 수 있고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함할 수 있는 전달 시린지를 포함한다. 상기 바이알 어댑터는 바람직하게 세푸록심의 복수회 용량의 인출을 위하여 고안된 시스템 내 소제 가능한(swabable) 복수 용량 어댑터 또는 단일 용량 시스템 내 통기형 바이알 어댑터이다.
다른 특정 구체예에서, 상기 세푸록심 안전 전달 시스템 발명은, (1) 소정량의 세푸록심이 멸균 충전된 천공 가능한 멸균 바이알, (2) 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 멸균 등장 염 용액 0.1㎖를 수용하는, 수형 루어 피팅 및 유량 제어 장치를 가지는 멸균 충전된 재구성 시린지, 및 (3) 분출 가능한 액체 0.1㎖ 이상을 수용할 수 있고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함할 수 있는 수형 루어 피팅을 가지는 멸균된 전달 시린지를 포함한다.
본 대상 발명은 또한 전방내 주사용 세푸록심의 1㎎ 용량의 준비를 위한 상기 특정 세푸록심 안전 전달 시스템의 용도에 관한 것이다. 상기 용량의 준비는 (1) 예비 충전된 재구성 시린지의 전체 내용물을, 세푸록심을 포함하는 천공 가능한 바이알로 운반하는 단계, (2) 상기 바이알을 손으로 흔들어서 밀폐된 바이알의 내용물의 균질 용액을 얻는 단계, 및 (3) 상기 바이알로부터 분출 가능한 용액 0.1㎖를 전달 시린지로 인출시키는 단계를 포함한다.
다른 특정 구현예는, (1) 소정량의 세푸록심이 멸균 충전된 제1 천공 가능한 멸균 바이알, (2) 제1 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 멸균 등장 염 용액 0.1㎖가 멸균 충전되어 있으며, 수형 루어 피팅을 가지고 제2 천공 가능한 바이알 내에 포함된 등장 염 용액을 수용하기에 충분히 큰 충전 부피를 가지는 속이 빈 재구성 시린지, 및 암형 루어 피팅을 가지는 2개의 바이알 어댑터 또는 암형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 차폐형 보호 바늘을 가지는 제2 천공 가능한 바이알, 및 (3) 수형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 멸균된 전달 시린지로서, 각각의 전달 시린지는 분출 가능한 액체 0.1㎖ 이상을 수용할 수 있고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함할 수 있는 전달 시린지를 포함하는 세푸록심 안전 전달 시스템에 관한 것이다. 세푸록심의 복수회 용량의 인출을 위하여 고안된 시스템에서, 바이알 어댑터는 바람직하게 소제 가능한 복수 용량 바이알 어댑터이다. 대안적으로, 제1 천공 가능한 바이알과 결합된 바이알 어댑터는 소제 가능한 복수 용량 바이알 어댑터일 수 있으며, 제2 천공 가능한 바이알과 결합된 바이알 어댑터는 통기형 바이알 어댑터일 수 있다. 세푸록심의 단일 용량의 인출을 위하여 고안된 시스템에서, 바람직하게 통기형 바이알 어댑터가 사용된다.
또 다른 특정 구체예는, (1) 소정량의 세푸록심이 멸균 충전된 제1 천공 가능한 멸균 바이알, (2) 제1 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 멸균 등장 염 용액 0.1㎖가 멸균 충전되어 있으며, 바이알-대-바이알 운반 어댑터, 및 암형 루어 피팅을 가지는 바이알 어댑터 또는 암형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 차폐형 보호 바늘을 가지는 제2 천공 가능한 바이알, 및 (3) 수형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 멸균된 전달 시린지로서, 각각의 전달 시린지는 분출 가능한 액체 0.1㎖ 이상을 수용할 수 있고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함할 수 있는 전달 시린지를 포함하는 세푸록심 안전 전달 시스템에 관한 것이다. 세푸록심의 복수회 용량의 인출을 위하여 고안된 시스템에서, 바이알 어댑터는 바람직하게 소제 가능한 복수 용량 바이알 어댑터이다.
추가의 특정 구체예는, (1) 소정량의 세푸록심이 멸균 충전된 제1 천공 가능한 멸균 바이알, (2) 제1 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 멸균 등장 염 용액 0.1㎖가 멸균 충전되어 있으며, 무바늘 운반 장치를 가지는 제2 천공 가능한 바이알, 및 (3) 분출 가능한 액체 0.1㎖ 이상을 수용할 수 있고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함할 수 있는 수형 루어 피팅을 가지는 멸균된 전달 시린지를 포함하는 세푸록심 안전 전달 시스템에 관한 것이다.
본 대상 발명은 또한 전방내 주사용 세푸록심의 1㎎ 용량의 준비를 위한 상기 3가지 특정 세푸록심 안전 전달 시스템의 용도에 관한 것이다. 상기 용량의 준비는 (1) 제2 천공 가능한 바이알의 전체 내용물을 제1 천공 가능한 바이알로 운반하는 단계, (2) 상기 제1 천공 가능한 바이알을 손으로 흔들어서 상기 바이알의 내용물의 균질 용액을 얻는 단계, 및 (3) 상기 제1 천공 가능한 바이알로부터 분출 가능한 용액 0.1㎖를 전달 시린지로 인출시키는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 (용량이 1㎖ 이하인) 재구성 시린지가 전달 시린지로도 사용되는 단순화된 세푸록심 안전 전달 시스템에 관한 것이다. 일반적으로, 이러한 전달 시스템은 (1) 소정량의 세푸록심이 멸균 충전된 천공 가능한 멸균 바이알, 및 (2) 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 멸균 등장 염 용액 0.1㎖, 및 등장 염 용액을 천공 가능한 바이알로 운반하며 상기 천공 가능한 바이알로부터 0.1㎖ 부피의 주사용 등장 염 용액 중에 용해된 세푸록심 분취액을 분리하여 환자의 안구로 운반하기 위한 수단을 수용하는 리셉터클을 포함한다.
특정 구체예에서, 이러한 유형의 전달 시스템은 (1) 소정량의 세푸록심이 멸균 충전된 천공 가능한 멸균 바이알, 및 (2) 수형 루어 피팅을 가지고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함하며, 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 멸균 등장 염 용액 0.1㎖를 수용하고, 암형 루어 피팅을 가지는 바이알 어댑터(바람직하게는 통기형 바이알 어댑터) 또는 암형 루어 피팅을 가지는 차폐형 보호 바늘을 가지는 멸균 충전된 재구성 시린지를 포함한다.
다른 특정 구체예에서, 이러한 유형의 전달 시스템은 (1) 소정량의 세푸록심이 멸균 충전된 천공 가능한 멸균 바이알, 및 (2) 수형 루어 피팅을 가지고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함하며, 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 멸균 등장 염 용액 0.1㎖를 수용하며, 유량 제어 장치를 가지는 멸균 충전된 재구성 시린지를 포함한다.
본 대상 발명은 또한 전방내 주사용 세푸록심의 1㎎ 용량의 준비를 위한 상기 기술된 특정한 단순화된 세푸록심 안전 전달 시스템의 용도에 관한 것이다. 상기 용량의 준비는 (1) 예비 충전된 재구성 시린지의 전체 내용물을, 세푸록심을 포함하는 천공 가능한 바이알로 운반하는 단계, (2) 상기 바이알을 손으로 흔들어서 밀폐된 바이알의 내용물의 균질 용액을 얻는 단계, 및 (3) 상기 바이알로부터 분출 가능한 용액 0.1㎖를 속이 빈 재구성 시린지로 인출시키는 단계를 포함한다.
또 다른 특정 구체예는, (1) 소정량의 세푸록심이 멸균 충전된 제1 천공 가능한 멸균 바이알, 및 (2) 제1 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 멸균 등장 염 용액 0.1㎖가 멸균 충전되어 있으며, 수형 루어 피팅을 가지고 제2 천공 가능한 바이알 내에 포함된 등장 염 용액을 수용하기에 충분히 큰 충전 부피 및 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 가지는 속이 빈 재구성 시린지, 및 암형 루어 피팅을 가지는 2개의 바이알 어댑터(바람직하게는, 통기형 바이알 어댑터) 또는 암형 루어 피팅을 가지는 차폐형 보호 바늘을 가지는 제2 천공 가능한 바이알을 포함한다. 세푸록심 용액이 바이알 어댑터보다는 바늘을 통해서 인출되는 시스템에서, 암형 루어 피팅을 가지는 추가적인 차폐형 보호 바늘이 포함될 수 있다.
본 대상 발명은 또한 전방내 주사용 세푸록심의 1㎎ 용량의 준비를 위한 상기 세푸록심 안전 전달 시스템의 용도에 관한 것이며, 상기 준비는 (1) 속이 빈 재구성 시린지를 사용하여 제2 천공 가능한 바이알의 전체 내용물을, 제1 천공 가능한 바이알로 운반하는 단계, (2) 제1 천공 가능한 바이알을 손으로 흔들어서 상기 바이알의 내용물의 균질 용액을 얻는 단계, 및 (3) 상기 제1 천공 가능한 바이알로부터 분출 가능한 용액 0.1㎖를 속이 빈 재구성 시린지로 인출시키는 단계를 포함한다.
상기 기술한 전달 시스템 중 임의의 것에 있어서, 천공 가능한 바이알 또는 제1 천공 가능한 바이알은 멸균 조건 하에서 세푸록심이 분말로 충전되었거나, 또는 동결 건조된 멸균 세푸록심 수용액으로 멸균 충전된 것이다.
추가의 전달 시스템은 수형 루어 피팅을 가지며 제1 챔버에 세푸록심 분말 1㎎을 포함하고 제2 챔버에 물 또는 수용액 0.1㎖를 포함하는 멸균 2 챔버 시린지를 포함하는데, 상기 시린지는 제1 챔버와 제2 챔버 간 소통을 가능하게 하여 멸균 세푸록심 용액을 재구성하고 용액을 분출할 수 있게 하는 기구를 포함한다.
다른 세푸록심 안전 전달 시스템은, (1) 수형 루어 피팅을 가지며 제1 챔버에 소정량의 세푸록심 분말을 포함하고 제2 챔버에 제1 챔버 내 세푸록심 1㎎당 등장 염 용액 0.1㎖를 포함하며, 제1 챔버와 제2 챔버 간 소통을 가능하게 하여 멸균 세푸록심 용액을 재구성하고 용액을 분출할 수 있게 하는 기구를 포함하는 멸균 2 챔버 시린지, (2) 상기 2 챔버 시린지로부터 재구성된 세푸록심 용액, 및 암형 루어 피팅을 가지는 바이알 어댑터(바람직하게는, 통기형 바이알 어댑터, 또는 세푸록심의 복수회 용량의 인출이 의도된다면 소제 가능한 복수 용량 바이알 어댑터) 또는 암형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 차폐형 멸균 바늘을 수용할 수 있는 속이 빈 천공 가능한 멸균 바이알, 및 (3) 수형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 멸균된 전달 시린지로서, 각각의 전달 시린지는 분출 가능한 액체 0.1㎖ 이상을 수용할 수 있고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함할 수 있는 전달 시린지를 포함한다.
추가의 세푸록심 안전 전달 시스템은, (1) 한쪽 말단이 천공 가능하게 밀폐되어 있는 멸균 카트리지로서, 상기 카트리지는 2개의 분리된 챔버를 포함하며 상기 챔버 중 하나는 소정량의 세푸록심 분말을 포함하고, 다른 하나는 세푸록심 1㎎당 멸균 등장 염 용액 0.1㎖를 포함하며, 상기 챔버는 칸막이에 의해 분리되어 있고 상기 카트리지는 칸막이를 대신하여 챔버 간의 소통 및 세푸록심 용액의 재구성을 가능하게 하는 기구가 통합되어 있는 멸균 카트리지, (2) 수형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 멸균된 전달 시린지로서, 각각의 전달 시린지는 분출 가능한 액체 0.1㎖ 이상을 수용할 수 있고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함할 수 있는 전달 시린지, 및 (3) 암형 루어 피팅을 가지는 바이알 어댑터(바람직하게는, 통기형 바이알 어댑터, 또는 세푸록심의 복수회 용량의 인출이 의도된다면 소제 가능한 복수 용량 바이알 어댑터) 또는 1개 이상의 차폐형 바늘을 포함한다.
본 발명의 세푸록심 안전 전달 시스템은 밀봉 용기 내에 포장될 수 있으며, 이로써 전달 시스템의 개별적 또는 통합형 부품은 따로따로 멸균 포장된다. 본 발명의 전달 시스템의 모든 부품은 멸균 상태로 사용자에게 제공된다는 것이 절대적으로 이해된다.
본 발명의 세푸록심 안전 전달 시스템들 중 임의의 것은 사용자 정보를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 논의된 바와 같이, 백내장 수술에 있어서 세푸록심에 대한 의학적 용도는 잘 확립되어 있다. 안과 실무자들은 약 10년 이상의 기간 동안 항생제를 사용하여 왔다. 백내장 수술 중 항생제의 전방내 투여의 의학적 이점은 대규모 임상 연구에 의해 확립되었다. 상기 기간 내내 항생제의 투여형은 안과 용도로 개발된 바가 없으며, 이와 같은 투여 형태가 다수의 문헌에서 요구된 사실에도 불구하고 실무자에게 이용가능하지 않았다. 배경 기술 섹션에서 언급된 참고 문헌들 이외에도, 안과용(주로 백내장 수술에 사용) 세푸록심 제형의 산업상 개발은 예를 들어 다음과 같은 문헌들에서 추진되었다: Cimberle in Ocular Surgery News, Europe/Asia-Pacific Edition, January 1, 2008; Daly in Eye World, August 2008; Chang in Cataract and Refractive Surgery Today, May 2006; Cimberle in Ocular Surgery News, U.S. Edition, February 1, 2007; Dalton in Eye World, March 2009; Speaker in Cataract and Refractive Surgery Today, May 2009; survey results published in 2009 in J of Cataract and Refractive Surgery 35: 770-773; Chang et al 2007 J of Cataract and Refractive Surgery 33: 1801-05; Young in Eye World, April 2007, September 2009 & March 2010; Barry in Eye World, May 2007; O’hEineachain in Eurotime, November 2006; Barry in Cataract and Refractive Surgery Today, March 2007 & September 2008; Roach in Eyenet, June 2006; Samaniego in 2009 EyeWorld Asia-Pacific, vol. 5, number 2.
안전하지 못하거나 적절하지 않은 용량의 세푸록심의 오염 및 부주의한 사용에 대한 내재하는 위험이 존재한다. 이러한 잠재적인 위험은 오랫동안 인식되어 왔으며, 예를 들어 문헌[Garcia-Saenz 편저, Arch Soc Esp Ofthalmol 2006; 81: 569-70]에서 건의되었다. 우르셀(Ursell)과 동료들에 의한 백내장 수술에 관한 특집 기사는 “세푸록심의 상업상 예비 포장된 용량(commercial prepackaged doses of cefuroxime)”(Cataract and Refractive Surgery Today Europe, Jan/Feb 2007)(상기 추가적인 참고 문헌 참조)을 요청하였다.
수용액 0.1㎖ 중 세푸록심 1㎎의 전방내 투여의 안전성은 확립된 바 있다(Montan et al 2002 J Cataract Refract Surg 28: 982-7). 그러나, 약물 동태학적 분석은, 세푸록심 투여 직후 이 세푸록심의 전방내 평균 농도가 2.742㎎/㎖임을 제안한다(Montan et al 2002). 이러한 평균 농도는 1시간 후 0.756㎎/㎖로 떨어지고, 이후에는 더 느리게 감소할 것으로 예상된다. 1㎎ 세푸록심에 대한 안전성 한계는 비교적 좁다는 것, 즉 상당한 과다 복용은 위험할 수 있다는 것이 사람의 각막 내피 세포에 대한 연구에 의해 제안되었으며, 이는 2.75㎎/㎖를 초과하는 농도로 세푸록심에 24시간 동안 노출되면 세포의 생존율에서 상당한 감소가 일어난다는 것을 나타낸다(Yoeruek et al 2008 J Cataract Refract Surg 34: 2139-45).
본 발명자들은, 다음과 같은 요구 조건을 바탕으로 하여 최적화된 안과 용도를 위한 세푸록심 안전 전달 시스템을 개발하였다: (1) 멸균성이 보장될 수 있도록 안전 전달 시스템은 “밀폐형 시스템”이어야 한다. (2) 안전 전달 시스템은 사용자가 전방내 주사를 위해서 정확한 용량의 세푸록심을 편리하면서 신뢰성 있게 준비할 수 있도록 하여야 한다. (3) 사용자에 의한 실수의 가능성을 최소로 감소시키도록 사용은 간단하면서 단지 최소한의 수의 단계만을 수반하여야 한다. 전달 시스템의 사용은 또한 병원 약국 도는 실무자에 의한 세푸록심의 적당한 용량의 준비에 있어서 내재하는 시스템 오류를 감소시켜야 한다. (4) 전달 시스템의 사용은 현재 관행과 비교하여 세푸록심 용량의 준비 시간을 단축시켜야 하고, 결과적으로 백내상 수술에 요구되는 전체 시간이 감소되어야 한다. (5) 전달 시스템은 실무자가 이를 이용하는 것을 권장하기 위하여 비교적 저렴해야 하며, 이로써 세푸록심 예방 요법의 안전성을 향상시켜야 한다. 저렴한 전달 시스템의 이용 가능성은 또한 백내장 또는 기타 다른 안과 시술에서 내안구염 발병률을 더 감소시키는 예상되는 이점이 있는 항생제를 포함하기 전에 전방내 세푸록심을 사용하지 않은 실무자를 확신시킬 것으로 예상된다.
본 발명의 바람직한 전달 시스템은 통상적으로 밀봉된 용기 내에 (1) 소정량의 멸균 충전되는 세푸록심을 포함하는 천공 가능한 멸균 바이알, (2) 수형 루어 피팅을 가지고, 통상적으로 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 0.1㎖의 등장 염 용액이 멸균 충전된, 천공 가능한 멸균 바이알 내 세푸록심을 용해시키기 위한 시린지(재구성 시린지), (3) 암형 루어 피팅을 가지는 바이알 어댑터, 및 (4) 적절한 용량의 세푸록심의 전방내 투여를 위한 수형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 시린지(전달 시린지)를 포함한다. 통상적으로, 투여될 세푸록심의 적절한 용량은 1㎎이다. 전달 시스템은 1개 이상의 차폐형 주사 바늘을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 이는 부분적으로 수정되어 본 발명의 기타 다른 전달 시스템에 적용되며, 천공 가능한 멸균 바이알은 적당한 양의 염과 함께 재구성시 등장 용액(통상적으로 세푸록심 농도는 10㎎/㎖이고 NaCl 농도는 9㎎/㎖)을 생성할 수 있는 소정량의 세푸록심, 및 물(주사용 물)로 예비 충전된 재구성 시린지를 포함할 수 있다. 바이알 어댑터는 2개의 면을 가짐을 특징으로 하며, 상기 2개의 면 중 한 면은 암형 루어 피팅(또는 루어 락(luer lock))을 포함하는 포트를 포함하고, 다른 한 면은 천공 가능한 바이알 위로 끼워져 천공 가능한 바이알의 격막을 관통함으로써, 상기 포트에 연결된 시린지 내에 포함된 일정 부피의 액체를 천공 가능한 바이알에 첨가하는 통로를 제공하거나, 또는 천공 가능한 바이알에 포함된 일정 부피를 이와 같은 시린지로 인출시킬 수 있다. 복수 사용을 위하여 고안되거나 통기형일 수 있는 이러한 종류의 바이알 어댑터는 예를 들어 펜실베이니아주 라이온빌 소재 웨스트 파마슈티컬 서비시즈 인코포레이션(West Pharmaceutical Services, Inc.), 오리건주 투알라틴 소재 바이오젝트 메디컬 테크놀로지스 인코포레이션(Bioject Medical Technologies Inc.) 또는 콜로라도주 엥글우드 소재, 박사 코포레이션(Baxa Corp.)으로부터 시판되고 있다. 만일 복수 전달 시린지가 제공되면, 즉 세푸록심 용액의 복수 분취액 또는 용량이 인출되어야 한다면, 바람직하게 밸브에 의해 고정된 복수 사용 바이알 어댑터(웨스트사의 소제 가능한 바이알 어댑터)가 사용된다. 예비 충전된 시린지는 다양한 공급처, 예를 들어 독일 라벤스부르크 소재 베터 파마 인터내셔날 게엠베하(Vetter Pharma International GmbH), 독일 뷘데 소재 게리샤이머 뷘데(Gerresheimer Bunde), 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재 벡톤 딕킨슨(Beckton Dickinson)(예를 들어, BD 하이팩 PRTC 및 SCF 시스템(BD Hypak PRTC and SCF systems)), 일리노이주 라운드 레이크 소재 백스터 헬스케어 코포레이션(Baxter Healthcare Corp.) 및 인도 뭄바이 소재 세와 메디칼스 리미티드(Sewa Medicals Ltd.)로부터 입수될 수 있다. 적당한 전달 시린지는 다양한 제조업체들로부터 입수될 수 있는데, 그 예로서는, 예를 들어 “졸-젝트 자동-기능 정지(Sol-Ject Auto-Disable)” 0.1㎖ 또는 0.5㎖들이 시린지(PR, 저장성 소재 저장 졸-밀레니엄 플라스틱(Zhejiang Sol-Millennium Plastic)) 및 독일 뷘데 소재 게리샤이머 뷘데(“클리어젝트(ClearJect)”)가 있다. 만일 이미 본 발명의 전달 시스템의 부품으로서 제공되지 않는다면, 실무자는 자신이 선호하는 주사 바늘을 선택할 수 있다. 주사 바늘의 예로서는, 예를 들어 플로리다주 세인트피터스버그 소재 루멕스 인터내셔날 코포레이션(Rumex International Co.)에 의해 배급되는 라이크로프트(Rycroft)사 전방 챔버 캐뉼러를 포함한다. 예비 충전된 시린지의 예는 미국 특허 제5,833,653호, 제7,041,087호, 제7,331,941호 및 제7,645,267호에 기술되어 있다. 바이알 어댑터의 예는 미국 특허 제7,326,194호에 기술되어 있다. 본 대상 출원에서 루어 피팅(luer fitting)이 언급될 때마다, 이러한 피팅은 루어-슬립 피팅의 루어 락일 수 있다. 구체적인 양이 지정되지 않는 한, 본 발명의 임의의 전달 시스템의 천공 가능한 바이알(또는 제1 천공 가능한 바이알) 내 건조 세푸록심의 양은 1㎎으로부터 약 100㎎까지의 임의의 양일 수 있다. 상기 바람직한 전달 시스템의 사용자는 우선 세푸록심 함유 바이알 상에 바이알 어댑터를 적재하여, 예비 충전된 재구성 시린지를 상기 바이알 어댑터의 포트에 연결시킬 것이다. 재구성 시린지의 플런저를 전방으로 밀어 줌으로써, 사용자는 시린지의 전체 내용물을 상기 바이알로 주입할 것이다. 그 다음, 사용자는 재구성 시린지를 분리하고, 어댑터 포함 바이알을 가볍게 흔들어 줌으로써 세푸록심을 완전히 용해시킬 것이다. 그 다음, 바이알 어댑터의 포트에 전달 시린지를 적재할 것이다. 상기 바이알을 거꾸로 뒤집은 상태에서, 전달 시린지의 플런저는 사용자에 의해 집어 넣어지게 되어, 적당한 부피(통상적으로 0.1㎖ 초과)의 재구성된 세푸록심 용액을 시린지로 인출할 것이다. 추후, 사용자는 어댑터로부터 전달 시린지를 분리하고, 선택한 주사 바늘을 시린지에 장착하고 나서, 통상적으로 세푸록심 용액 0.1㎖를 환자의 안구에 주입할 것이다.
상기 기술된 바람직한 전달 시스템(이하, 기술된 제1 바람직한 전달 시스템으로 지칭함)의 다른 구체예에서, 예비 충전된 재구성 시린지는 등장 염 용액이 멸균 충전된 제2 천공 가능한 멸균 바이알, 제2 바이알 어댑터 및 미충전된 재구성 시린지, 예를 들어 원젝트(Oneject) 자동-기능 정지형 시린지(인도네시아 보고르 소재, PT 원젝트 인도네시아(PT Oneject Indonesia)사)(허용 용량: 0.5㎖ 내지 5㎖)로 대체된다. 2개의 바이알 어댑터는 바람직하게 통기형 바이알 어댑터이다. 만일 시스템이 세푸록심의 복수회 용량을 제공하는 것으로 의도된다면, 적어도 세푸록심을 포함하는 제1 천공 가능한 바이알 상에 적재되어야 하는 어댑터는 바람직하게 소제 가능한 복수 사용 바이알 어댑터일 것이다. 작동을 용이하게 하기 위해서, 상기 어댑터는 둘 다 소제 가능한 복수 사용 바이알 어댑터일 수 있다. 이러한 전달 시스템의 작동은, 등장 염 용액을 포함하는 바이알로부터 재구성 시린지를 충전하는 추가적인 단계를 제외하고는 상기 기술된 바람직한 전달 시스템의 작동과 매우 유사하다.
기술된 제1 바람직한 전달 시스템의 또 다른 구체예에서, 예비 충전된 재구성 시린지는 등장 염 용액이 멸균 충전된 제2 천공 가능한 멸균 바이알 및 바이알-대-바이알 운반 어댑터로 대체된다. 적당한 바이알-대-바이알 운반 어댑터는 상품명 믹스2바이알(Mix2Vial)로서 웨스트사에 의해 시판된다. 미국 특허 제6,558,365호 및 제6,699,229호. 이러한 전달 시스템의 사용자는 바이알-대-바이알 운반 어댑터에 의해 제1 천공 가능한 바이알과 제2 천공 가능한 바이알을 연결시키고, 제2 천공 가능한 바이알 내 염 용액을 세푸록심을 포함하는 제1 천공 가능한 바이알로 운반할 것이다. 이 조립체를 손으로 흔들어주어 세푸록심의 균질 용액을 얻을 것이다. 그 후, 세푸록심 용액을 포함하는 바이알은 분리될 것이다. 그 다음, 바이알 어댑터는 이 어댑터에 연결된 전달 시린지 및 상기 바이알 상에 적재될 것이다. 그 다음, 적절한 부피의 세푸록심 용액은 상기한 바와 같이 전달 시린지로 인출될 것이다.
추가의 구체예에서, 기술된 제1 바람직한 전달 시스템의 바이알 어댑터와 예비 충전된 재구성 시린지 둘 다(요소 2 및 3)는, 등장 염 용액이 멸균 충전된 제2 천공 가능한 멸균 바이알과 무바늘 운반 장치로 대체된다. 이와 같은 장치는 웨스트사에 의해 시판되고 있으며, 미국 특허 제6,379,340호의 주제이다. 이 전달 시스템의 사용자는 제1 천공 가능한 바이알과 제2 천공 가능한 바이알을 무바늘 운반 장치와 연결시켜, 제2 천공 가능한 바이알의 염 용액을 세푸록심을 포함하는 제1 천공 가능한 바이알로 운반할 것이다. 이 조립체를 가볍게 흔들어 준 후, 전달 시린지는 무바늘 운반 장치의 단일 바늘 포트(암형 루어 피팅)에 연결될 것이고, 적당한 부피의 세푸록심 용액은 환자의 안구 주사용인 전달 시린지로 인출될 것이다.
본 발명의 전달 시스템의 또 다른 구체예는, 통상적으로 밀봉된 용기 내에 (1) 소정량의 멸균 충전되는 세푸록심을 포함하는 천공 가능한 멸균 바이알, (2) 수형 루어 피팅을 포함하고, 통상적으로 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 0.1㎖의 등장 염 용액이 멸균 충전된, 천공 가능한 멸균 바이알 내 세푸록심을 용해시키기 위한 시린지(재구성 시린지), (3) 유량 제어 장치, 및 (4) 적절한 용량의 세푸록심의 전방내 투여를 위한 수형 루어 피팅을 가지는 시린지(전달 시린지)를 포함한다. 전달 시스템은 추가로 유량 제어 장치 상에 이미 적재되어 있거나 또는 별도로 제공되는 차폐형 주사 바늘을 포함할 수 있다. 유량 제어 장치에 관하여는, 예를 들어 미국 특허 제6,379,340호 및 제6,238,372호에 기술되어 있다. 상기 특허에 개시되어 있는 유형의 유량 제어 장치는 웨스트 파마슈티컬 서비스 인코포레이션에 의해 상표명 믹스젝트(MixJect)로 상품화되고 있다. 미국 특허 제7,326,194호. 이러한 유량 제어 장치는 3개의 포트, 즉 예비 충전된 시린지용 제1 포트(암형 루어 피팅을 가짐), 주사 바늘용 제2 포트(수형 루어 피팅을 가짐), 및 바이알 상부에 끼워 맞추어지는 것으로서, 상기 바이알의 격막 또는 마개를 관통하여 개방 통로를 형성하는 제3 포트를 가진다. 본 전달 시스템의 사용자는 예비 충전된 재구성 시린지를 유량 제어 장치의 제1 포트에 연결시킬뿐만 아니라, 세푸록심을 포함하는 바이알을 제3 포트에 적재할 것이다. 재구성 시린지의 플런저를 전방으로 밀어 줌으로써, 사용자는 시린지의 전체 내용물을 상기 바이알로 주입할 것이다. 그 다음, 상기 조립체를 가볍게 흔들어줌으로써 세푸록심 용액은 재구성된다. 그 다음, 사용자는 재구성 시린지를 전달 시린지로 대체한다. 상기 바이알을 거꾸로 뒤집은 상태에서, 플런저는 집어 넣어지게 되어, 적절한 부피의 세푸록심 용액을 시린지 몸체로 인출한다(0.1㎖의 분출 가능한 부피를 보장하기 위하여 통상적으로 0.1㎖를 초과함). 바이알의 분리, 및 (이미 적재되어 있지 않다면) 주사 바늘의 적재 후, 전달 시린지의 플런저의 전방 이동으로 세푸록심 용액이 바늘을 통해 분출될 것이다.
용량이 1㎖ 이하인 재구성 시린지가 사용될 때, 바람직한 전달 시스템은 추가로 단순화될 수 있다. 단순화된 본 발명의 바람직한 전달 시스템은 통상적으로 밀봉된 용기 내에 (1) 소정량의 멸균 충전되는 세푸록심을 포함하는 천공 가능한 멸균 바이알, (2) 수형 루어 피팅, 및 통상적으로 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 0.1㎖의 등장 염 용액이 멸균 충전된, 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 가지는, 천공 가능한 멸균 바이알 내 세푸록심을 용해시키기 위한 시린지(재구성 시린지), 및 (3) 암형 루어 피팅을 가지는 바이알 어댑터를 포함한다. 전달 시스템은 안구로의 주사를 위한 차폐형 바늘을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 바늘은 재구성 시린지 상에 적재될 것이다. 이러한 전달 시스템의 사용자는 우선 세푸록심을 포함하는 바이알 상에 바이알 어댑터를 적재하고, 바이알 어댑터의 포트에 재구성 시린지를 끼울 것이다. 재구성 시린지의 플런저를 전방으로 밀어 줌으로써, 사용자는 시린지의 전체 내용물을 상기 바이알로 주입할 것이다. 그 다음, 사용자는 전체 조립체를 가볍게 흔들어 줌으로써 세푸록심 용액을 재구성할 것이다. 상기 바이알을 거꾸로 뒤집은 상태에서, 재구성 시린지의 플런저는 사용자에 의해 집어 넣어지게 되어, 적당한 부피(0.1㎖ 초과)의 재구성된 세푸록심 용액을 시린지로 인출할 것이다. 추후, 사용자는 어댑터로부터 시린지를 분리하고, 주사 바늘을 장착하고 나서, 세푸록심 용액의 세푸록심 1㎎을 포함하는 일정 부피(통상적으로는 0.1㎖)를 환자의 안구로 주입할 것이다.
본 발명의 다른 단순화된 바람직한 전달 시스템은 통상적으로 밀봉된 용기 내에 (1) 소정량의 멸균 충전되는 세푸록심을 포함하는 천공 가능한 멸균 바이알, (2) 수형 루어 피팅 및 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 가지는 시린지로서, 통상적으로 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 0.1㎖의 등장 염 용액이 멸균 충전된, 천공 가능한 멸균 바이알 내 세푸록심을 용해시키기 위한 시린지(재구성 시린지), 및 (3) 유량 제어 장치, 바람직하게는 웨스트사의 믹스젝트 장치를 포함한다. 전달 시스템은 안구로의 주사를 위한 차폐형 바늘을 추가로 포함할 수 있다. 믹스젝트 장치를 통합하는, 이러한 종류의 전달 시스템의 사용자는, 세푸록심을 포함하는 바이알을 유량 제어 장치의 제3 포트로 도입하고, 예비 충전된 재구성 시린지를 제1 포트와 연결할 것이다. 재구성 시린지의 플런저를 전방으로 밀어 줌으로써, 사용자는 시린지의 전체 내용물을 상기 바이알로 주입할 것이다. 세푸록심 용액은 전체 조립체를 가볍게 흔들어 줌으로써 재구성될 것이다. 상기 바이알을 거꾸로 뒤집은 상태에서, 시린지의 플런저는 집어 넣어지게 되어, 적절한 부피의 세푸록심 용액을 시린지 몸체로 인출할 것이다(0.1㎖ 초과). 바이알의 분리 및 주입 바늘의 적재 후, 시린지의 플런저의 전방 이동으로 세푸록심 용액이 바늘을 통해 분출될 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 전달 시스템은 통상적으로 밀봉된 용기 내에 (1) 소정량의 멸균 충전되는 세푸록심을 포함하는 천공 가능한 멸균 바이알, (2) 수형 루어 피팅을 가지며, 통상적으로 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 0.1㎖의 등장 염 용액이 멸균 충전된, 천공 가능한 멸균 바이알 내 세푸록심을 용해시키기 위한 시린지(재구성 시린지), 및 재구성 시린지 상에 이미 적재되어 있거나 별도로 제공되는 암형 루어 피팅을 가지는 차폐형 바늘, 및 (3) 수형 루어 피팅을 포함하며, 통상적으로 적절한 용량의 세푸록심의 전방내 투여를 위하여 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함하는 1개 이상의 시린지(전달 시린지)를 포함한다. 전달 시스템은 1개 이상의 전달 시린지 상에 적재되어 있거나 별도로 제공되는 암형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 추가적인 바늘을 포함할 수 있다. 용량이 1㎖ 이하인 재구성 시린지가 사용될 때, 전달 시스템은 추가로 단순화될 수 있다. 이와 같이 단순화된 전달 시스템은 통상적으로 밀봉된 용기 내에 (1) 소정량의 멸균 충전되는 세푸록심을 포함하는 천공 가능한 멸균 바이알, 및 (2) 수형 루어 피팅 및 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함하는 시린지로서, 통상적으로 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 0.1㎖의 등장 염 용액이 멸균 충전된, 천공 가능한 멸균 바이알 내 세푸록심을 용해시키기 위한 시린지(재구성 시린지), 및 재구성 시린지 상에 이미 적재되어 있거나 별도로 제공되는 암형 루어 피팅을 가지는 차폐형 바늘을 포함한다. 상기 바늘은 통상적으로 일직선 형태이며, 이는 다수의 실무자가 선호하는 전방 챔버 주사 바늘 또는 캐뉼러의 형태가 아니다. 그러므로 전달 시스템은 환자의 안구로 세푸록심 용액의 주사를 위하여 재구성 시린지 상에 적재될 차폐형 전용 주사 바늘을 추가로 포함할 수 있다. 상기 단순화된 전달 시스템의 사용자는 (바늘이 끼워져 있는) 재구성 시린지의 예비 충전된 내용물을 세푸록심 바이알로 주사하고, 바이알을 흔들어서 세푸록심을 완전히 용해시키며, 적절한 부피의 세푸록심 용액을 재구성 시린지로 인출할 것이다. 그 다음, 재구성 시린지 상의 바늘은 주입 바늘로 대체될 수 있으며, 정확한 용량의 세푸록심(통상적으로, 0.1㎖)이 환자의 안구로 주사된다.
소정량의 세푸록심(C16H16N4O8S; CAS 번호 55268-75-2; 글락소스미스클라인 리미티드(GlaxoSmithKline Ltd.)로부터 시판)과 염을 포함하는 천공 가능한 멸균 바이알을 제조하는 통상적인 방법은 다음과 같다: 증류나 역 삼투압에 의해 정제된 물(주사용 물) 중 10㎎/㎖의 세푸록심과 0.9%의 염화나트륨을 함유하는 벌크 용액(예를 들어, 120리터)이 제조된다. 이러한 용액은 1개 이상의 멸균 필터를 통과하게 되며, 상기 필터는 공극 크기가 통상적으로 약 0.2마이크로미터이고, 적절한 크기의 멸균 바이알은 여과된 세푸록심 용액 0.5㎖가 멸균 충전된다(회분 크기가 200,000개 바이알임). 바이알 내 세푸록심 용액은 멸균 조건 하에서 밤새 동결 건조된다. 마지막으로, 바이알 또는 앰플(호환 사용되는 용어임)을 뚜껑으로 막는다. 상이한 유형의 천공 가능한 앰플이 사용될 수 있다. 통상적으로 격막을 포함하는 상부 주름형 밀봉재에 의해 밀폐된 상부 주름형 바이알(crimp top vial)이 사용된다. 세푸록심 분말의 표면 탈색을 피하기 위해서, 투명한 유리 바이알 또는 앰플보다는 (예를 들어, 호박색으로) 착색되었거나 진한 색으로 표면이 코팅된 바이알 또는 앰플이 바람직하다. 만일 재구성 시린지 내 액체가 등장 염 용액이면, 바이알은 물 중 세푸록심 용액이 멸균 충전됨이 주목된다. 충전 용액 중 세푸록심의 농도는 10㎎/㎖일 필요는 없음이 추가로 주목된다. 사용 가능한 멸균 충전 장치에 따라서, 물 중 20%w/v 이하인 임의의 농도가 사용될 수 있다. 본 발명은 소정량의 건조 세푸록심을 포함하는 앰플 또는 바이알을 제조하는 임의의 특정 방법으로 한정되지 않는다. 동결 건조를 거친 세푸록심을 함유하는 수용액의 전달 대신, 이 바이알은 전달된 분말의 양을 제어할 수 있는 마이크로젯(예를 들어, 독일, 하로 호에플리거, 알머스바흐 임 탈(Harro Hoefliger, Allmersbach im Tal)의“옴니도스(Omnidose)” 소용량 시스템)을 사용하여 분말로 충전될 수 있다. 세푸록심의 무균 분말 충전에 특히 적당한 것은 마이크로필(MICROFILL) 고속 소용량 장치, 구체적으로 마이크로필 시리즈 400 장치(이탈리아 볼로냐 소재, I.M.A.(Industria Macchine Automatiche) 주식회사(S.p.A))가 있다. 가능한 추가의 접근법은 설폭시화 디메틸 중 세푸록심 용액(10%w/v 이하)으로 바이알을 멸균 충전하는 것을 수반할 것이다.
환자의 안구로 주사하기 위한 세푸록심 용액을 제조하기 위해서, 재구성 시린지(또는 제2 천공 가능한 바이알) 내에 포함된 액체의 전체 부피는 세푸록심을 포함하는 (천공 가능한 또는 제1 천공 가능한) 바이알로 운반되고, 이 바이알을 손으로 흔들어 주어 세푸록심 균질 용액을 얻는다. 바람직하게, 항생제는 바이알 내에 10㎎/㎖의 농도로 존재할 것이다. 바람직한 예에 있어서, (제1) 천공 가능한 바이알은 50㎎ 내지 100㎎의 세푸록심을 함유하고, 재구성 시린지 또는 제2 천공 가능한 바이알은 등장 염 용액을 5㎖ 내지 10㎖ 함유하며, 염 용액의 부피는 10㎎/㎖의 세푸록심을 함유하는 용액이 생성되도록 하는 세푸록심의 양으로 조정된다. 그 다음, 세푸록심 용액 분취액은 바이알로부터, 분취액을 수용하기에 적절한 크기를 가지는 전달 시린지로 인출된다. 분출 가능한 부피가 0.1㎖인 전달 시린지가 바람직하다. 전달 시린지 내에 포함되는 세푸록심 용액의 전체 부피는 백내장 시술 또는 기타 다른 안과 수술의 마지막 단계에서 전방내 주사된다. 전달 시린지는 바람직하게 자동-기능 정지 기구를 통합하여, 이 시린지가 단지 단일 주사 시술에 사용될 수 있도록 보장하고, 이로써 시린지의 반복 사용시 내재하는 오염의 위험을 감소시키는 것이 주목된다. 전달 시린지는 또한 피스톤형 뚜껑을 가지는 것을 특징으로 할 수도 있다. 자동-기능 정지 특징은 재구성 시린지에 있어서는 중요한 것으로 보이지 않지만, 본 발명의 전달 시스템의 구체예는 또한 자동-기능 정지 재구성 시린지를 포함할 수도 있다. 크기가 더 큰 분출 가능한 부피를 가지는 전달 시린지가 사용될 수 있지만(약 1㎖ 이하), 다만 0.1㎖ 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함하는 것이 주목된다. 본 발명의 전달 시스템의 단순화된 형태에 있어서, 재구성 시린지는 또한 전달 시린지로도 사용되는 것이 추가로 주목된다. 명백한 이유에서, 이와 같은 전달 시스템 내 재구성 시린지는 자동-기능 정지 기구를 포함하지 않을 것이다.
전달 시스템의 부품은 통상적으로 열가소성 재료로 제조된, 적절한 밀봉 용기 내에 제공된다. 당업계에 널리 공지된 방법과 절차를 사용하여, 멸균 또는 청정 조건 하에서 이와 같은 용기 내에 전달 시스템 부품의 포장이 진행될 수 있다. 사용자 지시 사항은 외부 포장에 제공되거나, 외부 포장의 안쪽에 첨가되거나, 전달 시스템을 포함하는 밀봉 용기상에 인쇄되어 있거나, 또는 용기의 내부에 첨가된다. 사용자 지시 사항은 1회 초과로 표시된다. 전달 시스템의 임의의 구체예는 다수 개의 전달 시린지를 포함한다. 오염 위험이 최소로 유지되도록 하기 위하여 전달 시스템 중 단일(바람직하게는 자동 기능 정지된) 전달 시린지가 바람직하다.
본 발명의 전달 시스템의 상기 기술된 구체예에 있어서, 천공 가능한 바이알 내 세푸록심은 10㎎/㎖의 농도로 용해되며, 안구 내에 바람직한 양(1㎎)의 세푸록심을 침착시키기 위해서 안구에 0.1㎖의 부피가 주사된다. 천공 가능한 바이알 내 세푸록심이 상이한 농도로 용해되되, 다만 약물 물질 1㎎이 침착되도록 안구에 주사되는 부피가 보충될 필요가 있는, 균등한 전달 시스템 또는 거의 균등한 전달 시스템이 생산될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 만일 1㎖의 등장 염 용액을 포함하는 재구성 시린지가 5㎎ 양의 세푸록심을 용해하는데 사용된다면, 부피 0.2㎖의 세푸록심 용액을 안구에 전달할 수 있는 전달 시린지는 합체될 것이다. 이와 같이 균등한 전달 시스템은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 간주된다. 상기 고려 사항은 또한 이하 기술된 균등한 전달 시스템 또는 대안적 전달 시스템에 적용된다.
사용될 때까지 멸균성을 보장하기 위하여 안전 전달 시스템은 “밀폐형” 시스템이다. 전달 시스템의 (멸균된) 부품은 조립되어 밀봉 용기 내에 포장된다. 이는 요구되는 사항은 아니지만, 상기 조립과 포장은 멸균 조건 하에서 수행될 수 있다. 이와 같은 멸균 조립은 다양한 부품들의 멸균 포장을 선택적인 것으로 만든다. 만일 밀봉된 용기 내 조립 및 포장이 멸균 조건 하에서 수행되지 않으면, 전달 시스템 부품들은 개별적으로 (예를 들어, 블리스터 팩에) 멸균 포장된다.
안전 전달 시스템은 사용자가 전방내 주사를 위해서 적절한 용량의 세푸록심을 편리하면서 신뢰성 있게 준비할 수 있게 한다. 적절한 용량은 상기 언급한 대규모 임상 연구에서 사용된 바와 같이 세푸록심 1㎎이다. 보호용 포장, 커버와 바늘 차폐물의 제거, 및 부품의 조립 이외에, 본 발명의 전달 시스템을 사용한 적절한 용량의 세푸록심의 준비는 간단한 3개의 단계를 수반한다. 제1 단계는 세푸록심이 담긴 제1 천공 가능한 바이알의 격막 또는 마개를 통해서, 예비 충전된 재구성 시린지 또는 제2 천공 가능한 바이알 내에 포함된 등장 염 용액의 전체 부피를 도입하는 것이다. 제2 단계는 규정된 횟수 동안 상기 바이알을 손으로 흔들어주어 세푸록심 균질 용액을 만드는 것을 수반한다. 마지막 단계는 세푸록심을 포함하는 바이알로부터 유래하는 규정된 부피의 세푸록심 용액으로 전달 시린지(또는 경우에 따라 속이 빈 재구성 시린지)를 충전하는 것이다.
안전 전달 시스템의 사용은 사용자의 상당한 오류 가능성을 크게 감소시킨다. 재구성 시린지(또는 제2 천공 가능한 바이알) 내에 포함된 액체의 부피는, 약물을 포함하는 바이알 내 10㎎/㎖ 세푸록심 용액을 준비하는데 필요한 부피이다. 따라서, 사용자는 단지 재구성 시린지 또는 제2 천공 가능한 바이알을 세푸록심을 포함하는 바이알로 옮길 필요가 있다. 액체의 분획만이 운반되어야 할 경우에 발생할 수 있는 눈금 판독시 오류는 방지된다. 전달 시린지(또는 단순화된 전달 시스템의 재구성 시린지)에는, 눈금을 잘못 읽음으로 인하여 우발적인 상당한 과충전이 일어나지 않도록 눈금이 표시되어 있다. 이상적으로, 전달 시린지의 치수는 본질적으로 (세푸록심 1㎎을 침착시키기 위해) 전달 시린지의 전체 내용물이 안구에 주사될 수 있을 정도이어야 할 것이다. 임의의 경우, 전달 시린지(또는 단순화된 전달 시스템 내 재구성 시린지) 상의 1개 이하의 눈금은 환자의 안구로의 정확한 약물 용량의 주사를 위하여 준비 중인 실무자에 의해 확인되어야 한다.
전달 시스템은 병원 약국 또는 실무자에 의한 세푸록심의 적절한 용량의 준비에 있어서 내재하는 오류를 상당히 감소시킨다. 앞서 언급된 바와 같이, 세푸록심의 적절한 용량을 준비하기 위해 ESCRS 연구에서 사용된 프로토콜은 16개의 상이한 단계를 포함하였다. 이러한 단계 중 8개에서 우발적인 오류(준비자의 실수) 및 시스템상 오류(피할 수 없는 부정확성으로 인한 미미한 오류)에 대한 가능성이 있다. 약물을 포함하는 바이알 내 세푸록심의 양과 예비 충전된 재구성 시린지(또는 희석제를 포함하는 바이알) 내 액체의 부피가 (제조자에 의한 품질 제어 결과) 정확하다고 가정하면, 단지 2개의 단계에서만 세푸록심 용량을 준비하기 위하여 전달 시스템을 사용할 때 우발적인 오류가 일어날 수 있다. 시스템상 오류는 단지 1개의 단계에서만 일어날 수 있다. 따라서, 전달 시스템의 사용으로, 안구로 전달되는 세푸록심 용량에 영향을 미치는 우발적 오류 및 시스템 오류를 극적으로 감소시킬 것이므로, 예방 요법의 안전성을 증가시킬 것으로 예상된다.
전달 시스템을 취급하는 것은, 실무자 또는 실무자의 실험실이나 약국에 의한 세푸록심의 적절한 용량의 준비에 비하여 간단하다. 상기 논의된 바와 같이, ESCRS 연구에 의해 규정된 16개 단계는 전달 시스템에서 보호용 포장, 커버와 바늘 차폐물의 제거, 및 부품의 조립, 그리고 3가지 용이한 조작으로 대체된다. 이러한 조작의 복잡성에서의 실질적인 감소는 실무자의 작업량을 감소시키고/감소시키거나 약국의 협력 활동에 대한 필요성을 감소시킬 것이다. 시장에서의 세푸록심에 대한 안전 전달 시스템의 유용성은 또한 적절한 용량의 주문품의 준비의 불편함 때문이든 또는 세푸록심 용량의 이와 같은 주문품의 준비할 때 일어날 수 있는 가능한 실수에 대한 우려 때문이든 이전에 세푸록심을 사용하지 않았던 실무자들이 내안구염의 발생률을 감소시키는 것으로 입증되었던 이러한 예방 요법을 이용하도록 유도할 것이다.
세푸록심 안전 전달 시스템은 제조 비용이 저렴하여야 한다. 전달 시스템의 가격이 저렴할수록, 오류의 부수적인 위험성, 오염의 가능한 위험과 환자에의 과다 투여의 가능한 위험(세포 독성 효과 위험) 또는 과소 투여의 가능한 위험(효능 결여; 박테리아 저항성의 발생이 높아질 위험)이 있는 세푸록심 용량 자체의 준비 또는 전술한 세푸록심 예방법 대신에 실무자가 상기 안전 전달 시스템을 이용할 가능성이 커질 것이다. 상기 기술된 바람직한 전달 시스템들 중 몇몇은, 이들 부품이 제조가 비교적 간단하고 공급처들로부터 용이하게 입수가능하기 때문에, 저렴할 뿐만 아니라 효율적인 해결책을 제공한다.
최적의 세푸록심 안전 전달 시스템을 조립함에 있어서의 문제점에 대한 기타 다른 해결책들은 이하에 제공되어 있다. 그러나, 주로 상기 해결책들은 더 복잡하게 만들고, 따라서 일반적으로는 비용이 많이 드는 기술이므로, 이러한 전달 시스템은 상기 기술된 전달 시스템보다 비용 효율성이 떨어질 수 있다. 예를 들어, 2 챔버 시린지 또는 혼합 시린지가 사용될 수 있다. 이와 같은 시린지는 건조 세푸록심 또는 세푸록심을 하나의 챔버에 수용하고, 희석제, 즉 등장 염 용액을 다른 챔버에 수용할 수 있으며, 상기 시린지는 또한 상기 2개의 챔버들의 내용물을 혼합하는 것을 촉발하여 원하는 세푸록심 용액을 생성할 수 있다. 2 챔버 시린지의 예는 미국 특허 제3,327,710호; 제3,380,451호; 제4,581,016호; 제4,874,381호; 제5,779,668호; 제6,419,656호; 제6,770,052호 및 제6,817,987호; 미국 재심사 특허 제35986호; 유럽 특허 출원 제112574호에 기술되어 있다. 수형 루어 피팅을 가지는 2 챔버 시린지는 몇몇 공급처, 예를 들어 베터 파마(라이오-젝트(Lyo-Ject)R)로부터 입수될 수 있다. 특히, 원하는 용량(1㎎)의 세푸록심을 환자의 안구로 투여하기 위한 안전 전달 시스템은 세푸록심 1㎎이 멸균 충전되어 있고, 제2 챔버에는 0.1㎖의 등장 염 용액을 포함하는 2 챔버 시린지를 포함할 수 있다. (사적(dead volume)은 시린지를 약간 과충전함으로써 상쇄될 수 있다.) 시린지는 청결하거나 멸균된 방식으로, 앞서 기술된 바와 같이 바람직한 안전 전달 시스템용 용기 내에 포장될 수 있다. 사용자 지시 사항은 또한 전달 시스템과 함께 제공될 수도 있다. 앞서 기술된 전달 시스템과 같이, 이 전달 시스템은 또한 암형 루어 피팅을 가지는 차폐형 주사 바늘을 포함할 수도 있다.
유사한 안전 전달 시스템은 수형 루어 피팅을 가지는 2 챔버 시린지, 이 2 챔버 시린지가 수용할 수 있는 양 이상의 액체를 수용할 수 있는, 속이 빈 천공 가능한 멸균 바이알 또는 앰플, 및 수형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 0.1㎖들이 전달 시린지를 포함한다. 액체를 멸균 바이알로 운반하거나 액체를 멸균 바이알로부터 운반하기 위한 암형 루어 피팅을 가지는 바이알 어댑터 또는 차폐형 멸균 바늘이 또한 제공된다. 2 챔버 시린지는, 예를 들어 하나의 챔버에 건조 세푸록심 5㎎을, 다른 챔버에 분출 가능한 등장 염 용액 0.5㎖를 포함한다. 시린지 기구를 활성화하면, 상기 2 챔버의 내용물은 혼합되고, 생성된 등장 세푸록심 용액은 속이 빈 멸균 바이알로 운반될 수 있다. 1개 이상의 전달 시린지는 상기 바이알로부터 유래하는 분출 가능한 세푸록심 용액 0.1㎖로 충전될 수 있다. 전달 시린지는 청결하거나 멸균된 방식으로, 앞서 기술된 바와 같이 바람직한 안전 전달 시스템용 용기 내에 포장될 수 있다. 사용자 지시 사항은 또한 전달 시스템과 함께 제공될 수도 있다. 특히, 만일 세푸록심의 복수 용량을 제공하고자 한다면, 전달 시스템은 복수 사용 바이알 어댑터를 포함한다. 바이알 어댑터를 이용하지 않는 시스템은, (바이알로부터 세푸록심 용액을 인출하기 위한) 암형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 추가적인 차폐형 바늘을 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 안전 전달 시스템은 2 챔버의 천공 가능한 바이알을 포함한다. 상기 챔버들 중 하나는 세푸록심 분말(예를 들어, 5㎎)로 멸균 충전되는 반면에, 다른 챔버는 적절한 부피(예를 들어, 0.5㎖)의 등장 염 용액을 수용한다. 작동시 재구성용인 건조 세푸록심 함유 챔버로 염 용액을 방출하는 기구가 바이알에 통합되어 있다. 균질한 세푸록심 용액을 얻기 위해서 손으로 흔든 후, 전달 시린지(들)는 세푸록심 용액 0.1㎖(전방내 주사의 1회 용량에 해당함)를 인출하는데 사용될 것이다. 바이알 어댑터(바람직하게는 밸브를 가지는 바이알 어댑터) 또는 차폐형 바늘(들)은 상기 세푸록심 용액을 전달 시린지(들)로 인출하는데 필요할 것이다. 적당한 2 챔버 바이알 또는 카트리지 시스템이 시판되고 있으며, 그 예로서는 화이자 센터소스(Pfizer CentreSource)(미시건주 칼라마주 소재)의 액트-O-바이알(Act-0-Vial)과, 데질 인터내셔날 코포레이션(Degill International Corp.)(대만 소재)의“이지 퓨젼 투-인-원(EZ Fusion two-in-one)”이 있다. 상기 시스템의 부품들을 나열하자면, 이 전달 시스템은 세푸록심과 등장 염 용액을 포함하는 2 챔버 바이알 또는 카트리지, 수형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 0.1㎖들이 멸균 전달 시린지, 및 바이알로부터 전달 시린지(들)로 액체를 인출하기 위한 암형 루어 피팅을 가지는 바이알 어댑터 또는 1개 이상의 바늘을 포함한다. 전달 시스템은, 앞서 기술된 바와 같이 바람직한 안전 전달 시스템을 위하여 조립되어 용기 내에 포장되고, 사용자 정보를 포함할 것이다. 전달 시스템은 또한 암형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 차폐형 주사 바늘을 포함할 수도 있다.
본원에서 수치 범위의 열거는, 본원에 달리 지정되지 않는 한, 단지 이 범위에 포함되는 각각의 개별 수치를 개별적으로 언급하는 간단한 방법으로서 사용되고자 하는 것이며, 각각의 개별 수치는 마치 이것이 본원에 개별적으로 열거된 것처럼 명세서에 포함된다.
예를 들어 요소 또는 요소들에 대한 언급과 같은 용어들을 사용하는 본 발명의 임의의 양태 또는 구체예에 관한 본원의 상세한 설명은, 내용에 의해 달리 진술되거나 분명하게 모순되지 않는 한, “특정 요소 또는 요소들로 이루어지다”, “본질적으로 특정 요소 또는 요소들로 이루어지다” 또는 “실질적으로 특정 요소 또는 요소들을 포함하다”라고 하는 본 발명의 유사한 양태 또는 구체예에 대한 뒷받침을 제공하고자 하는 것이다(예를 들어, 본원에 특정 요소를 포함하는 것으로 기술된 조성물은 내용에 의해 달리 진술되거나 분명하게 모순되지 않는 한, 또한 상기 요소로 이루어지는 조성물을 기술하는 것으로 이해되어야 한다). “수단”이라는 지시 내용은 임의로 1개 이상의 장치로 특징지어질 수 있다.
본 발명은 해당되는 법에 의해 허용되는 최대 범위까지 본원에 제공된 양태 또는 청구항들에 열거된 주제의 모든 변형예 및 균등물을 포함한다.

Claims (20)

  1. (a) 소정량의 세푸록심이 멸균 충전된 천공 가능한 멸균 바이알,
    (b) 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 멸균 등장 염 용액 0.1㎖, 및 등장 염 용액을 천공 가능한 바이알로 운반하며 천공 가능한 바이알로부터 등장 염 용액 중에 용해된 세푸록심 분취액을 분리하여 전달 시린지로 운반하기 위한 수단을 수용하는 리셉터클, 및
    (c) 수형 루어 피팅(male luer fitting)을 가지는 1개 이상의 멸균된 전달 시린지로서, 각각의 전달 시린지는 분출 가능한 액체 0.1㎖ 이상을 수용할 수 있고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피(fill volume)를 나타내는 눈금을 포함할 수 있는 전달 시린지를 포함하는 세푸록심 안전 전달 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 리셉터클은 수형 루어 피팅을 가지는 멸균 충전된 재구성 시린지이고, 등장 염 용액을 천공 가능한 바이알로 운반하며 천공 가능한 바이알로부터 등장 염 용액 중에 용해된 세푸록심 분취액을 분리하여 전달 시린지로 운반하기 위한 수단은 암형 루어 피팅을 가지는 바이알 어댑터 또는 암형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 바늘인 세푸록심 안전 전달 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 리셉터클은 수형 루어 피팅을 가지는 멸균 충전된 재구성 시린지이고, 등장 염 용액을 천공 가능한 바이알로 운반하며 천공 가능한 바이알로부터 등장 염 용액 중에 용해된 세푸록심 분취액을 분리하여 전달 시린지로 운반하기 위한 수단은 유량 제어 장치인 세푸록심 안전 전달 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 리셉터클은 등장 염 용액이 멸균 충전된 제2 천공 가능한 바이알이고, 등장 염 용액을 제1 천공 가능한 바이알로 운반하며 제1 천공 가능한 바이알로부터 등장 염 용액 중에 용해된 세푸록심 분취액을 분리하여 전달 시린지로 운반하기 위한 수단은 수형 루어 피팅을 가지고 제2 천공 가능한 바이알 내에 포함된 등장 염 용액을 수용하기에 충분히 큰 충전 부피를 가지는 속이 빈 재구성 시린지, 및 암형 루어 피팅을 가지는 2개의 바이알 어댑터 또는 암형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 차폐형 보호 바늘인 세푸록심 안전 전달 시스템.
  5. 제1항에 있어서, 리셉터클은 등장 염 용액이 멸균 충전된 제2 천공 가능한 바이알이고, 등장 염 용액을 제1 천공 가능한 바이알로 운반하며 제1 천공 가능한 바이알로부터 등장 염 용액 중에 용해된 세푸록심 분취액을 분리하여 전달 시린지로 운반하기 위한 수단은 바이알-대-바이알 운반 어댑터, 및 암형 루어 피팅을 가지는 바이알 어댑터 또는 암형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 차폐형 보호 바늘인 세푸록심 안전 전달 시스템.
  6. 제1항에 있어서, 리셉터클은 등장 염 용액이 예비 멸균 충전된 제2 천공 가능한 바이알이고, 등장 염 용액을 제1 천공 가능한 바이알로 운반하며 제1 천공 가능한 바이알로부터 등장 염 용액 중에 용해된 세푸록심 분취액을 분리하여 전달 시린지로 운반하기 위한 수단은 무바늘 운반 장치인 세푸록심 안전 전달 시스템.
  7. (a) 소정량의 세푸록심이 멸균 충전된 천공 가능한 멸균 바이알, 및
    (b) 천공 가능한 바이알 내 세푸록심 1㎎당 멸균 등장 염 용액 0.1㎖, 및 등장 염 용액을 천공 가능한 바이알로 운반하며 상기 천공 가능한 바이알로부터 0.1㎖ 부피의 주사용 등장 염 용액 중에 용해된 세푸록심 분취액을 분리하여 환자의 안구로 운반하기 위한 수단을 수용하는 리셉터클을 포함하는 세푸록심 안전 전달 시스템.
  8. 제7항에 있어서, 리셉터클은 수형 루어 피팅을 가지고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함하는 멸균 충전된 재구성 시린지이며, 등장 염 용액을 천공 가능한 바이알로 운반하고 천공 가능한 바이알로부터 0.1㎖ 부피의 주사용 등장 염 용액 중에 용해된 세푸록심 분취액을 분리하여 환자의 안구로 운반하기 위한 수단은 암형 루어 피팅을 가지는 바이알 어댑터 또는 암형 루어 피팅을 가지는 차폐형 보호 바늘로 이루어진 세푸록심 안전 전달 시스템.
  9. 제7항에 있어서, 리셉터클은 수형 루어 피팅을 가지고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함하는 멸균 충전된 재구성 시린지이며, 등장 염 용액을 천공 가능한 바이알로 운반하고 천공 가능한 바이알로부터 0.1㎖ 부피의 주사용 등장 염 용액 중에 용해된 세푸록심 분취액을 분리하여 환자의 안구로 운반하기 위한 수단은 유량 제어 장치로 이루어진 세푸록심 안전 전달 시스템.
  10. 제7항에 있어서, 리셉터클은 등장 염 용액이 멸균 충전된 제2 천공 가능한 바이알이고, 등장 염 용액을 제1 천공 가능한 바이알로 운반하며 제1 천공 가능한 바이알로부터 0.1㎖ 부피의 주사용 등장 염 용액 중에 용해된 세푸록심 분취액을 분리하여 환자의 안구로 운반하기 위한 수단은 수형 루어 피팅을 가지고 제2 천공 가능한 바이알 내에 포함된 등장 염 용액을 수용하기에 충분히 큰 충전 부피 및 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 가지는 속이 빈 재구성 시린지, 및 암형 루어 피팅을 가지는 2개의 바이알 어댑터 또는 암형 루어 피팅을 가지는 차폐형 보호 바늘로 이루어진 세푸록심 안전 전달 시스템.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 천공 가능한 바이알 또는 제1 천공 가능한 바이알은 멸균 조건 하에서 세푸록심이 분말로 충전되었거나, 또는 동결 건조된 세푸록심의 멸균 수용액으로 멸균 충전된 세푸록심 안전 전달 시스템.
  12. 전방내 주사용 세푸록심의 1㎎ 용량의 준비를 위한 제2항 또는 제3항에 의한 세푸록심 안전 전달 시스템의 용도로서,
    (a) 예비 충전된 재구성 시린지의 전체 내용물을, 세푸록심을 포함하는 천공 가능한 바이알로 운반하는 단계,
    (b) 상기 바이알을 손으로 흔들어서 밀폐된 바이알의 내용물의 균질 용액을 얻는 단계, 및
    (c) 상기 바이알로부터 분출 가능한 용액 0.1㎖를 전달 시린지로 인출시키는 단계를 포함하는 세푸록심 안전 전달 시스템의 용도.
  13. 전방내 주사용 세푸록심의 1㎎ 용량의 준비를 위한 제4항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 의한 세푸록심 안전 전달 시스템의 용도로서,
    (a) 제2 천공 가능한 바이알의 전체 내용물을, 제1 천공 가능한 바이알로 운반하는 단계,
    (b) 제1 천공 가능한 바이알을 손으로 흔들어서 상기 바이알의 내용물의 균질 용액을 얻는 단계, 및
    (c) 제1 천공 가능한 바이알로부터 분출 가능한 용액 0.1㎖를 전달 시린지로 인출시키는 단계를 포함하는 세푸록심 안전 전달 시스템의 용도.
  14. 전방내 주사용 세푸록심의 1㎎ 용량의 준비를 위한 제8항 또는 제9항에 의한 세푸록심 안전 전달 시스템의 용도로서,
    (a) 예비 충전된 재구성 시린지의 전체 내용물을, 세푸록심을 포함하는 천공 가능한 바이알로 운반하는 단계,
    (b) 상기 바이알을 손으로 흔들어서 밀폐된 바이알의 내용물의 균질 용액을 얻는 단계, 및
    (c) 상기 바이알로부터 분출 가능한 용액 0.1㎖를 속이 빈 재구성 시린지로 인출시키는 단계를 포함하는 세푸록심 안전 전달 시스템의 용도.
  15. 전방내 주사용 세푸록심의 1㎎ 용량의 준비를 위한 제10항에 의한 세푸록심 안전 전달 시스템의 용도로서,
    (a) 속이 빈 재구성 시린지를 사용하여 제2 천공 가능한 바이알의 전체 내용물을, 제1 천공 가능한 바이알로 운반하는 단계,
    (b) 제1 천공 가능한 바이알을 손으로 흔들어서 상기 바이알의 내용물의 균질 용액을 얻는 단계, 및
    (c) 제1 천공 가능한 바이알로부터 분출 가능한 용액 0.1㎖를 속이 빈 재구성 시린지로 인출시키는 단계를 포함하는 세푸록심 안전 전달 시스템의 용도.
  16. 수형 루어 피팅을 가지며 제1 챔버에 세푸록심 분말 약 1㎎을 포함하고 제2 챔버에 등장 염 용액 약 0.1㎖를 포함하는 멸균 2 챔버 시린지로서, 상기 시린지는 제1 챔버와 제2 챔버 간 소통을 가능하게 하여 멸균 세푸록심 용액을 재구성하고 용액을 분출할 수 있게 하는 기구를 포함하는 멸균 2 챔버 시린지.
  17. (a) 수형 루어 피팅을 가지며 제1 챔버에 소정량의 세푸록심 분말을 포함하고 제2 챔버에 제1 챔버 내 세푸록심 1㎎당 등장 염 용액 0.1㎖를 포함하며, 제1 챔버와 제2 챔버 간 소통을 가능하게 하여 멸균 세푸록심 용액을 재구성하고 용액을 분출할 수 있게 하는 기구를 포함하는 멸균 2 챔버 시린지,
    (b) 상기 2 챔버 시린지로부터 재구성된 세푸록심 용액, 및 암형 루어 피팅을 가지는 바이알 어댑터 또는 암형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 차폐형 멸균 바늘을 수용할 수 있는 속이 빈 천공 가능한 멸균 바이알, 및
    (c) 수형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 멸균된 전달 시린지로서, 각각의 전달 시린지는 분출 가능한 액체 0.1㎖ 이상을 수용할 수 있고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함할 수 있는 1개 이상의 멸균된 전달 시린지를 포함하는 세푸록심 안전 전달 시스템.
  18. (a) 한쪽 말단이 천공 가능하게 밀폐되어 있는 멸균 바이알 또는 카트리지로서, 상기 카트리지는 2개의 분리된 챔버를 포함하며 상기 챔버 중 하나는 소정량의 세푸록심 분말을 포함하고, 다른 하나는 세푸록심 1㎎당 멸균 등장 염 용액 0.1㎖를 포함하며, 상기 챔버는 칸막이에 의해 분리되어 있고 상기 카트리지는 칸막이를 대신하여 챔버들 간 소통 및 세푸록심 용액의 재구성을 가능하게 하는 기구가 통합되어 있는 멸균 바이알 또는 카트리지,
    (b) 수형 루어 피팅을 가지는 1개 이상의 멸균된 전달 시린지로서, 각각의 전달 시린지는 분출 가능한 액체 0.1㎖ 이상을 수용할 수 있고 분출 가능한 액체 0.1㎖의 충전 부피를 나타내는 눈금을 포함할 수 있는 1개 이상의 멸균된 전달 시린지, 및
    (c) 암형 루어 피팅을 가지는 바이알 어댑터 또는 1개 이상의 차폐형 바늘을 포함하는 세푸록심 안전 전달 시스템.
  19. 제1항 내지 제11항 및 제16항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 밀봉된 용기 내에 포장되어 있어서, 전달 시스템의 개별적 또는 통합형 부품은 따로따로 멸균 포장되는 세푸록심 안전 전달 시스템.
  20. 제1항 내지 제11항 및 제16항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 전달 시스템은 사용자 정보를 추가로 포함하는 세푸록심 안전 전달 시스템.
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