KR20140031897A - 극저온 에너지를 사용하는 플라크 안정화 - Google Patents

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Abstract

혈관 내의 플라크에 극저온 에너지를 공급하는 방법이 제공된다. 본 방법은 혈관 내의 플라크와 열 접촉하도록 배치된 카테터 장치의 팽창식 멤브레인을 5 ATM(507 kPa) 미만의 압력으로 팽창시키는 단계를 포함한다. 또한, 본 방법은 팽창식 멤브레인과 혈관의 계면에 +15℃(288K)와 -35℃(238K) 사이의 온도를 확립하는 단계를 포함한다. 시스템과 카테터 장치도 제공된다.

Description

극저온 에너지를 사용하는 플라크 안정화{PLAQUE STABILISATION USING CRYOENERGY}
예컨대, 심부정맥을 외과적으로 치료하기 위해 극저온 에너지를 사용한 1977년을 기점으로 1970년대 후반부터 극저온 에너지(cryoenergy)가 심혈관계에 사용되었다. 그 후, 몇 년에 걸쳐 극저온 에너지가 심장 질환을 다룰 때 선택 가능한 에너지원이라는 인식이 광범위하게 자리 잡았다. 외과의가 방실 결절(A-V node), 폐정맥, 좌심방 조직 등의 섬세한 심장 구조를 혈전증, 천공 또는 여타의 부작용에 대한 우려 없이 제거할 수 있었기 때문에 그 안정성과 효능은 타의 추종을 불허하는 것이었다.
보다 최근에, 연구자들은 석회화 플라크(calcified plaque)를 치료하는 방법으로서 혈관계에 극저온 에너지를 사용하는 연구에 착수했다. Laird 등에 의해 간행된 임상 데이터인 "대퇴슬와부 동맥 질환의 치료를 위한 극저온성형술: 연장 후속 성과(Cryoplasty for the Treatment of Femoropopliteal Arterial Disease: Extended Follow-up Results)"(J ENDOVASC THE 2006; 13(보충판 Ⅱ): Ⅱ-52~Ⅱ-59)는 극저온 에너지가 주변 혈관계의 고도 협착 혈관에 사용될 때 우수한 임상 결과를 달성한다는 것을 보여준다.
이전의 많은 연구의 목적은 약물, 풍선 혈관성형술, 스텐트 또는 종래 사용된 요법에 대한 대안으로서, 석회화 고도 협착(>70% 협착)혈관을 가진 환자의 석회화 플라크를 치료법을 찾는 것이었다.
극저온 에너지는 냉매가 풍선을 팽창시켜 표적과 접촉시키기 위해 사용되는 풍선 기반 카테터(catheter)를 사용하여 통상적으로 혈관에 인가된다. 이런 석회화 고도 협착 혈관 치료에 사용되는 온도는 -10℃ 내지 -20℃(263K 내지 253K)의 범위이며 일반적으로 냉매의 온도가 -70℃(203K)보다 낮은 제거 분야에 사용되는 온도(부정맥 치료나 암종양 제거 등에 사용되는 온도)보다 높다. 치료의 목적이 임계 협착 석회화 혈관을 강제로 개방하는 것이기 때문에 통상적으로 풍선의 압력은 5 기압(ATM), 즉 507 kPa보다 높다.
예를 들어, 미국특허 제6,673,066호, 제6,602,246호 및 제6,955,174호에서와 같이, 소위 취약성 또는 불안정한 플라크를 대표하는 비임계 협착 플라크에 극저온 에너지를 사용하는 것도 어느 정도 관심사였다. 취약성 플라크 또는 불안정한 플라크는 얇은 덮개 섬유죽종(thin cap fibroatheroma)을 갖는 지질이 풍부한 혈류 비제한적 플라크로 정의될 수 있다. 본 문서의 목적상 취약성 플라크와 불안정한 플라크는 호환 사용된다.
이런 플라크가 파열되면 혈전이 형성되어 심장 마비를 일으킨다. 이런 유형의 플라크에 대한 논의, 설명 및 특징은 Libby의 "죽상경화층: 새로운 비전(Atherosclerosis: The New View)"(Scientific American, 2002년 5월, 47 페이지)에서 검토하고 있다. 몇몇 초기 연구에서는, 예컨대 극저온 요법이 "혈관 내로의 보유 유체의 방출을 억제하는" 것이라고 설명하는 미국특허 제6,955,174호에서와 같이 생물학적 효과에 대한 이해가 부족하고 제대로 된 설명이 이루어지지 않았다. 현재는 이 메커니즘은 틀린 것이며 파열된 플라크는 혈류 내로 물질을 방출하는 것이 아니라 파열 부위에 혈전 형성을 초래하는 것으로 여겨지고 있다. 이 메커니즘은 Muller의 "심혈관 재생 요법의 소개(Presentation at Cardiovascular Revascularization Therapies)"(2005년 3월 28~31일, 워싱턴 DC)와 Fuster 등의 "죽상혈전증과 고위험 플라크"(Journal of American College of Cardiology, 2005년 46권, 제6호, 937~54 페이지)에 설명되어 있다.
현재로서는 파열되었거나 파열 가능성이 큰 불안정한 플라크를 치료하는 효과적인 극저온 에너지 기반 방법이 존재하지 않는다.
공지된 극저온카테터 중 다수는 안전성에 한계가 있다. 통상적으로, 카테터는 액체 냉매가 카테터의 풍선을 팽창시키는 가스로 변형되는 상 변화 주울-톰슨 냉각 시스템(Joule Thomson refrigerant system)을 사용한다. 본 시스템은 색전으로 인해 심각한 손상이나 사망에 이르게 하는 고유한 가스 누설 위험을 수반한다. 이런 고유한 위험을 지닌 통상적인 장치는 미국특허 제6,908,462호에 설명되어 있다.
또한, 다수의 장치의 카테터는 보다 작은 구성에 비해 부피와 직경을 증가시키는 이중 풍선 구조를 채택한다. 미국특허 제6,514,255호에 설명된 바와 같이 이중 풍선 구조는 정확한 표적 온도를 달성하기 위해 풍선 사이에 단열체를 배치하기 위해 사용된다. 이중 풍선 구조는 위에서 설명한 바와 같은 가스 누설로 인해 야기되는 안전성 우려를 완화하기 위해 사용될 수도 있다. 부피와 직경이 증가하면 이중 풍선 유형의 구성은 카테터의 조종이 어려운 관상 동맥이나 보다 작은 주변 혈관계 등의 소직경 동맥에 맞는 임상적으로 허용 가능한 구성으로 발전하기가 더욱 어려워진다.
위에 설명한 바와 같이, 심혈관 질환을 위한 종래의 극저온 치료는 혈관의 재협착을 방지하거나 심방 세동을 치료하는 극저온성형술을 목적으로 한다. 이들 방법은 통상적으로 고압에서 이중벽 풍선을 사용하여 대개 표적 혈관을 팽창시킨다. N2O가 상 변화를 겪는 냉매로서 통상적으로 사용된다. 고압은 혈관을 팽창시키는 역할을 하는데, 압력은 내측 풍선 내부에 들어있는 냉매의 비등점을 제어하고 이로써 N2O의 온도를 제어하기도 한다. 현재로서는 파열되었거나 파열 가능성이 큰 불안정한 플라크를 치료하기 위한 효과적인 극저온 에너지 기반 방법이 존재하지 않는다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 혈관 내의 플라크에 극저온 에너지를 공급하는 방법으로서, 혈관 내의 플라크와 열 접촉하도록 배치된 카테터 장치의 팽창식 멤브레인을 5 ATM(507 kPa) 미만의 압력으로 팽창시키는 단계; 및, 팽창식 멤브레인과 혈관의 계면에 +15℃(288K)와 -35℃(238K) 사이의 온도를 확립하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명은 플라크의 구조를 변경하기 위해, 즉 치유에 도움이 돕거나 관련 혈전 형성 위험이 최소화되거나 제거되도록 플라크의 형태를 불안정한 상태에서 보다 안정적인 상태로 변화시키기 위해 혈관의 표면에서 파열되었거나 파열 가능성이 큰 취약성 플라크에 극저온 에너지를 전달한다.
협착성 혈관을 치료하기 위해 종래의 극저온 카테터에 사용되는 압력은 통상 5 ATM(507 kPa)보다 높아서 사용하기에 위험할 수 있다. 불안정한 플라크에 고압의 극저온 에너지를 인가하면 세포 과형성 반응이 유발될 수 있는데, 이는 후속 협착으로 이어지고 단기적으로는 바람직하지 않고 잠재적으로 위험한 폐색을 초래한다. 본 발명은 저압을 사용함으로써, 극저온 요법의 위험을 완화하며 플라크를 형태를 변화시켜 치유를 돕는다.
세포의 제거가 목적인 다수의 종래 극저온 카테터 시스템과 달리, 본 발명에 활용되는 온도 범위는 시술 중에 세포 제거가 완화되도록 한다. 이 온도 범위는 효과적인 형태상의 변화가 일어나도록 충분한 양의 극저온 에너지가 플라크에 전달되도록 하는 동시에 제거가 완화되도록 보장한다.
본 카테터 장치는 하나의 팽창식 멤브레인을 가질 수 있다. 따라서, 본 카테터 장치는 다수의 멤브레인을 가지는 공지된 카테터보다 방향 조정이 현저히 용이하고 간소한 구성을 취하면서도 임의의 액체 냉매로 인한 안전성의 훼손 없이 실제로 카테터의 안정성을 높인다. 또한, 누설 위험을 완화하기 위해 이중 풍선 시스템을 채택하는 종래의 구성 또는 동일한 의도를 갖는 어떤 다른 구성보다 간단한 본 카테터 구성은 본질적으로 보다 간단하며 따라서 비용 및 제조의 복잡성을 저감하기 때문에 특히 유리하다.
배치시 취약성 플라크에 대한 손상이 최소화되고 효과적인 열 전달 및 플라크 주위의 보다 균일한 온도 분포를 위해 표적 영역과의 양호한 합치가 보장되도록 팽창식 멤브레인은 혈관에 순응성(compliant)일 수 있다. 팽창식 멤브레인은 요구되는 적용례에 따라 반순응성(semi-compliant)이거나 비순응성(non-compliant)일 수 있다. 팽창식 멤브레인은 긴밀한 접촉을 제공하여 열전달 특성을 더욱 향상시키도록 실질적으로 평활한 외면을 가질 수 있다.
본 방법은 또한 카테터 장치가 마련된 센서를 사용하여 팽창식 멤브레인의 특성을 판정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 예컨대, 온도, 압력 또는 이 둘 모두와 같은 팽창식 멤브레인의 특성을 모니터할 수 있다.
본 방법은 카테터 장치를 촬상하는 단계를 추가로 포함할 수 있되, 팽창식 멤브레인은 방사선 비투과성 물질을 포함한다. 따라서, 예컨대, 혈관 내에 카테터를 효과적으로 배치하고 안전도를 모니터하기 위해 카테터 장치를 촬상하고 추적할 수 있다.
팽창식 멤브레인은 바람직하게는 4 ATM(405 kPa) 미만의 압력, 보다 바람직하게는 3 ATM(304 kPa) 미만의 압력, 훨씬 더 바람직하게는 2 ATM(203 kPa) 미만의 압력으로 팽창되며, 대안으로서 대략 1 ATM(101 kPa) 이하의 압력으로 팽창된다. 이로써 극저온 에너지가 취약성 플라크에 인가될 때 플라크의 파열 및 후속 협착의 위험성이 현저히 감소하면서도 극저온 에너지의 공급을 통해 플라크 구조가 효과적으로 변경되어 플라크가 안정화되거나 제거된다.
팽창식 멤브레인은 냉매를 포함하도록 구성될 수 있으며, 온도의 확립 단계는 팽창식 멤브레인에 냉매를 공급하는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 팽창식 멤브레인 내부의 냉매는 액체 상태로 유지될 수 있고, 따라서 냉매는 상 변화 또는 팽창을 겪지 않는다. 즉, 흡열성 증발 또는 주울-톰슨 효과가 일어나지 않는다. 이는 장치의 가스 누설 위험을 완화한다.
플라크의 형태상의 변화가 일어나기 위해 필요할 열을 취약성 플라크로부터 안전하고 효과적으로 전달하기 위해 팽창식 멤브레인 내부의 냉매 및/또는 여타의 물질, 예컨대, 여타의 냉각 성분은 25℃(248K)와 -55℃(218K) 사이의 온도로 유지될 수 있다.
또한, 냉매는 퍼플루오로카본을 포함할 수 있다. 이로써, 본 방법의 안전성이 향상된다. 퍼플루오로카본은 +37℃ 내지 -85℃의 온도 범위에 걸쳐 비교적 낮은 점도의 액체 상태, 바람직하게는 10 cSt 미만의 액체 상태를 유지한다. 이로 인해 냉온에서의 펌핑이 보다 용이해진다. 또한, 냉매가 액체 상태로 유지되기 때문에 냉매가 증발하여 혈류에 가스 색전을 초래하는 일이 생기지 않으므로 카테터 장치에 누설이 발생하더라도 본질적으로 보다 안전하다. 또한, 냉매는 누설에 대비하여 생체적합성이다.
본 방법은 또한 카테터 장치에 마련된 센서를 사용하여 냉매의 특성을 판정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 냉매의 특성, 예컨대 압력, 온도 또는 이 둘 모두가 모니터될 수 있다.
본 방법은 또한 카테터 장치에 마련된 온도 센서를 사용하여 혈관 폐색의 상태를 판정하는 단계를 포함할 수 있다. 팽창식 멤브레인의 표면에 두 개 이상의 온도 센서가 마련될 수 있다. 이로써 팽창식 멤브레인 주위의 온도 프로필 또는 온도 맵이 판정될 수 있다. 이는 냉매 유량 제어에 사용될 수 있는 '열점' 또는 '냉점'을 판정하는 데 유용할 수 있다. 또한, 팽창식 부재와 혈관 벽 사이의 혈류 상태를 판정하기 위해 공간 또는 시간상으로 1회 이상의 온도 판독이 사용될 수 있다. 폐색이 발생하면 혈류가 멎어 온도가 보다 급속히 강하하기 때문에 열 부하가 크게 감소하는 것으로 공지되어 있다. 폐색 시간은 의사에게 중요한 파라미터이고 냉매의 유량이 일정할 때의 온도 강하 속도를 통해 폐색 여부를 알 수 있기 때문에, 온도 강하 속도는 폐색이 발생한 시점이나 아니면 반대로 극저온 요법의 시행 후에 혈관이 다시 개방된 시점을 나타내는 유용한 특징일 수 있다.
본 방법은 또한 냉매를 촬상하는 단계를 추가로 포함할 수 있되, 냉매는 방사선 비투과성 물질을 포함한다. 따라서, 예컨대 혈관 내에 카테터를 효과적으로 배치하고 안전도를 모니터하기 위해 냉매를 촬상하고 추적할 수 있다.
대안으로서, 온도의 확립 단계는 흡열 반응을 활성화하고, 따라서 냉매의 필요성을 제거하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 흡열 반응은 팽창식 부재에 압력을 가함으로써 활성화될 수 있다. 흡열 반응은 팽창식 부재를 팽창시킴으로써 활성화될 수 있다.
또한, 흡열 반응은 물과 질산암모늄, 물과 염화암모늄, 수산화바륨 8수화물 결정과 드라이 염화암모늄, 물과 염화암모늄, 염화티오닐과 황산코발트(Ⅱ) 7수화물, 물과 염화칼륨, 물과 티오시안산 암모늄, 에탄산과 탄산나트륨 및 이들의 조합을 포함하는 화합물 쌍 중 하나 이상의 쌍 사이의 반응일 수 있다.
대안으로서, 팽창식 멤브레인 내부의 온도는 팽창식 멤브레인에 근접하게 배치되는 냉각 요소에 의해 유지될 수 있으며, 따라서 냉매의 필요성을 제거할 수 있다. 또한, 냉각 요소는 열전 냉각 요소를 포함한다. 냉각 요소는 펠티어 구성요소를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 팽창식 멤브레인을 구비한 카테터 장치; 팽창식 멤브레인이 5 ATM(507 kPa) 미만의 압력으로 팽창되게 팽창식 멤브레인의 팽창을 조절하도록 구성되는 압력 조절기; 및, 카테터 장치가 혈관에 배치되었을 때 팽창식 멤브레인과 혈관 사이의 계면에 +15℃(288K)와 -35℃(238K) 사이의 온도를 확립하도록 구성되는 냉각 요소를 포함하는 시스템이 제공된다. 냉각 요소는 냉매, 흡열 반응 성분, 펠티어 요소와 같은 열전 냉각 요소 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다. 온도 센서를 포함하는 제어기와 같은 온도 제어기가 폐쇄 루프의 온도를 모니터하기 위해 포함될 수 있되, 제어기는 온도를 모니터하고 상기 냉각 요소를 조절하여 +15℃(288K)와 -35℃(238K) 사이의 계면 온도를 유지하도록 구성된다.
또한, 팽창식 멤브레인은 유체를 포함하도록 구성되고 본 시스템은 팽창식 멤브레인에 유체를 공급하는 유체 공급기를 추가로 포함하며, 압력 조절기는 팽창식 멤브레인이 5 ATM(507 kPa) 미만의 압력으로 팽창되도록 유체 공급기의 압력을 조절하도록 구성된다. 유체는 식염수, 냉매 또는 멤브레인을 팽창시키는 데 적절한 다른 유체일 수 있다.
본 시스템은 팽창식 멤브레인과 유체 용기 사이의 복귀 라인에 배치되는 진공 펌프를 추가로 포함할 수 있다. 본 시스템은 유체 공급기에서 나오는 별도의 냉매 라인에 의해 냉매 공급 라인을 냉각하도록 적합화된 연결 장치를 추가로 포함할 수도 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 혈관 내의 플라크의 구조를 변경하는 방법으로서, 혈관 내의 플라크에 근접하게 카테터 장치를 배치하는 단계; 카테터 장치의 팽창식 멤브레인을 5 ATM(507 kPa) 미만의 압력으로 팽창시키는 단계; 및, 팽창식 멤브레인과 혈관의 계면에 +15℃(288K)와 -35℃(238K) 사이의 온도를 확립하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
일반적으로, 카테터 장치는 복수의 동축 루멘(co-axial lumen)을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 카테터 장치는 혈관 개입에 적절한 표준 혈관성형술 가이드 와이어에 장착되도록 적합화된 중앙 루멘을 포함한다. 본 장치는 바람직하게는 신속 교체형 또는 모노레일형 시스템을 기반으로 하지만 오버더와이어(over-the wire) 기술도 감안한다. 바람직하게는, 중앙 루멘의 외측에는 유입 루멘과 복귀 루멘이 배치된다. 대안으로서, 복귀 루멘은 중앙 루멘일 수 있다. 바람직하게는, 중간 루멘의 외측에는 외피(sheath)라고도 칭할 수 있는 외장(external) 루멘이 장착된다. 본 장치의 원위 선단부에는 가이드 부재가 마련될 수 있다. 다른 루멘이 존재할 수 있으며 모든 루멘은 자체 내에 또는 인접 루멘과의 사이에 구성요소를 내장할 수 있다.
본 방법의 다양한 단계를 모니터하고 가동하기 위해 컴퓨터 프로그램 제품이 마련되어 카테터 장치로부터의 신호나 화상을 수신하고 자동으로 또는 사용자 입력에 응답하여 시스템을 조절할 수 있다.
추가 양태에 따르면, 콜라겐의 레벨을 증가시키고 플라크가 안정화되도록 5 ATM(507 kPa) 미만의 압력까지 혈관 내의 플라크에 극저온 에너지를 공급하고, +15℃(288K)와 -35℃(238K) 사이의 온도까지 혈관 내 플라크에 극저온 에너지를 공급하는 방법이 제공될 수 있다.
추가 양태에 따르면, 액체 냉매를 사용하되, 액체에 부유 기포가 주입되고 기포가 열전달 섹션에서 팽창하고 파열되어 주울-톰슨 효과를 일으키고 이에 따라 액체 냉매 내부에서 냉각이 실현되는 극저온의학적 냉각 시스템이 제공될 수 있다.
이하 첨부도면을 참조하여 본 발명의 예를 상세히 설명한다.
도 1은 혈관의 표적부에 극저온 에너지를 공급하는 시스템을 도시한다.
도 2는 본 시스템의 열교환기를 도시한다.
도 3은 유입 루멘과 복귀 루멘을 포함하는 시스템의 섹션을 도시한다.
도 4는 혈관의 표적부에 극저온 에너지를 공급하는 방법을 도시한다.
도 5는 혈관의 표적부에 극저온 에너지를 공급하는 카테터 장치를 도시한다.
도 6a와 도 6b는 혈관의 표적부에 극저온 에너지를 공급하는 흡열 반응 요소를 포함하는 카테터 장치를 도시하는데, 멤브레인은 미팽창 상태와 팽창 상태로 각각 도시되어 있다.
도 7은 혈관의 표적부에 극저온 에너지를 공급하기 위한 열전 냉각기를 포함하는 카테터 장치를 도시하는데, 멤브레인은 팽창 상태로 도시되어 있다.
도 8은 예시적인 커넥터 조립체 장치를 도시한다.
도 9는 유형 1 콜라겐의 정규화된 수치 데이터를 나타내는 도표이다.
도 10은 평활근 세포의 정규화된 수치 데이터를 나타내는 도표이다.
도 1은 혈관의 표적부에 극저온 에너지를 공급하는 예시적인 시스템의 예시이다. 물론 설명하는 구성요소 중 몇몇은 시스템의 작동에 필수적인 것은 아니며 전후 관계상 기술된다. 기능적으로 유사하거나 대등한 적절한 구성요소가 교체 사용 가능하다. 본 설명 전반에 걸쳐 모든 압력은 계기 압력, 즉 대기압과의 차압으로서 제시된다는 것에 유의해야 한다.
본 시스템(1)은 시스템에 압력을 제공하는 압력원(10)과, 냉매를 저장하는 유체 용기(11)와, 가압 냉매를 냉각하는 열교환기(17)와, 표적에 극저온 에너지를 공급하기 위해 혈관에 삽입되는 카테터(19)를 포함한다. 냉매를 사용하지 않고 혈관에 극저온 에너지를 공급하는 대안적인 방법이 고려되며 이는 도 6a, 도 6b 및 도 7을 참조하여 후술한다. 이 방법은 흡열 반응을 활성화하는 것과 펠티어 요소와 같은 열전 냉각 조립체를 제어하는 것을 포함한다.
예시된 시스템(1)에서, 압력원(10)은 유체 용기(11)에 연결되는 가스압 탱크이다. 압력원(10)은 냉매의 열교환기(17)로의 이동을 위해 용기(11)에 가압 가스를 제공하여 용기(11)에 저장된 냉매의 압력을 증가시킨다. 압력원(10)은 수동 제어형 감압 조절기(13)에 결합되는 고압 호스에 의해 유체 용기(11)에 연결되며, 감압 조절기는 다음으로 추기 밸브(bleed valve)(14)에 결합된다. 추기 밸브(14)는 정상 작동 중에는 대개 폐쇄되며 시스템으로부터 초과 압력을 내보내기 위해 사용될 수 있다.
대안으로서, 본 시스템의 압력원은 전기 펌프와 같은 펌핑 장치일 수 있다. 이 경우, 유체 용기로부터의 압력으로 펌프가 열교환기로 냉매를 직접 공급하도록 유체 용기는 가압되지 않을 수 있다. 용기 전의 복귀 라인에 전기 진공 펌프를 구비하는 것도 가능하다. 이는 가압 펌프를 통해 유입 라인을 제어하고 진공 펌프를 통해 복귀 라인을 제어함으로써 팽창식 멤브레인의 압력을 보다 신속하고 양호하게 제어할 수 있도록 한다.
압력원은 통상 0 psi 내지 2000 psi(13790 kPa) 범위, 바람직하게는 100 psi 내지 1000 psi(690 kPa 내지 6900 kPa)의 압력을 시스템에 제공한다. 요구되는 압력은 시스템(1)과 카테터(19)의 크기와 구성요소에 따라 달라진다. 압력은 표준 기어나 피스톤 펌프나 가스압 용기에 의해 공급될 수 있다.
유체 용기(11)는 냉매를 저장하며 상술한 바와 같이 가압될 수도 있고 가압되지 않을 수도 있다. 예시된 시스템(1)에서, 유체 용기(11)는 냉매 재충전 포트(15)와 차단 밸브(16)를 포함한다. 냉매 재충전 포트(15)에는 냉매의 누출을 방지하는 마개가 마련된다. 유체 용기(11)에 냉매를 전달하는 종래의 설비는 도시되어 있지 않다.
칠러(chiller) 또는 열교환기(17)가 유체 용기(11)에 연결된다. 열교환기(17)는 액체가 카테터(19)에 공급되기 전에 바람직한 온도까지 액체를 냉각한다. 열교환기(17)는 시스템(1)의 열 손실, 특히 열교환기(17)와 카테터(19) 사이의 연결부에서 생기는 열 손실을 보상하기에 충분한 냉온까지 통과 냉매를 냉각한다.
도 2에 도시된 바와 같이, 열교환기(17)는 냉매의 온도를 낮추는 코일 열교환기와 알코올/드라이 아이스 혼합물로 구성될 수 있다. 컨테이너(25)는 알코올과 드라이 아이스의 혼합물을 저장하며, 코일형 튜브 세트(26)는 컨테이너를 통과하여 냉매의 냉각이 이루어지는 혼합물을 통해 냉매를 수송한다.
물론 냉매의 온도를 낮추는 데 사용 가능한 다수의 가능한 실행 방식이 존재한다. 예컨대, 일반적인 방법은 필요한 온도를 달성하기 위해 이중 또는 삼중 캐스케이드에서 표준 압축-팽창 냉각 기술을 사용하는 것이다. 대안으로서, 스털링 사이클(Stirling cycle) 장치가 사용될 수 있다.
도 1을 다시 참조하면, 열교환기(17)는 압력 트랜스듀서(18)에 결합되며, 압력 트랜스듀서는 카테터(19)에 결합된다. 압력 트랜스듀서(18)는 냉매가 카테터(19)에 공급되기 전에 냉매의 압력을 측정한다. 압력 트랜스듀서(18)에는 도시 안 된 와이어, 전원 공급기 및 계량기가 마련된다.
도 3에 도시된 바와 같이, 카테터(19)는 유입 루멘(27)과 복귀 루멘(28)을 가진다. 이들 루멘은 외장 루멘(29)에 내장된다. 루멘(27, 28, 29) 각각의 크기는 특정한 풍선의 압력과 온도를 달성하기 위해 필요한 특정 요망 압력과 유량에 따라 달라진다. 복귀 유동이 외장 루멘에 의해 운반되도록 루멘(28, 29)은 공통 루멘을 형성할 수 있다. 커넥터(30, 31)는 수거 컨테이너(22)로 냉매를 환송하는 튜브에 카테터의 루멘을 연결하는 역할을 한다.
다시 도 1을 참조하면, 카테터로부터 복귀하는 냉매의 압력을 측정하는 제2 압력 트랜스듀서(20)가 보다 상세히 후술하는 카테터(19)의 복귀 도관에 결합된다. 다음으로, 제2 압력 트랜스듀서는 계량 밸브(21)에 결합되어 복귀 유체 경로를 형성한다. 계량 밸브 또는 배압 제어 밸브(21)는 카테터 내의 냉매의 압력을 직접 제어할 수 있도록 한다. 냉매는 카테터(19)로 펌핑되며, 카테터(19)의 압력 증가가 이루어지도록 밸브(21)의 제어에 의해 해당 유동이 허용되거나 제한된다.
수거 컨테이너(22)는 계량 밸브(21)에 결합되어 카테터로부터 복귀하는 냉매를 저장하거나 수거한다.
도 4는 통상 70% 미만의 의심(suspected) 취약성 플라크나 여타의 비임계(non-critically) 협착 플라크를 갖는 표적 혈관에 극저온 에너지를 공급하기 위해 수행되는 단계를 도시하는 순서도이다. 혈관은 심장, 뇌, 신장, 다리, 팔 또는 목과 같은 임의의 신체 부위의 동맥이나 정맥일 수 있다. 카테터(19)는 혈관의 취약성 플라크의 영역 바로 옆에 배치된다(단계 40). 카테터는 상세히 후술하는 풍선 등의 신축성 열전달 요소를 포함한다. 냉매는 시스템(1)으로부터 유입 루멘(27)을 통해, 팽창하여 취약성 플라크와 열 접촉하는 풍선에 공급될 수 있다(단계 41). 대안으로서, 팽창식 멤브레인에 근접한 곳에서 일어나는 흡열 반응이나 열전 냉각기에 의해 제공되는 냉각과 같은 국부 냉각이 풍선 또는 여타의 팽창식 멤브레인에 제공될 수 있다. 풍선의 압력, 예컨대, 풍선 내부의 냉매나 풍선 내부의 다른 팽창 유체의 압력은 5 ATM(507 kPa) 미만으로 유지되지만, 바람직하게는 3 ATM(304 kPa) 또는 1 ATM(101 kPa)만큼 낮을 수 있다. 풍선 표면의 온도는 +15℃(288K)와 -35℃(238K) 사이, 바람직하게는 0℃와 -30℃(273K와 243K) 사이로 유지된다(단계 42). 온도는 요구되는 적용례에 따라 달라질 수 있다.
냉매가 풍선을 팽창시키고 혈관에 극저온 에너지를 공급하기 위해 사용되는 경우, 풍선 내부의 냉매의 온도는 -10℃(263K)와 -60℃(213K) 사이, 바람직하게는 -25℃(248K)와 -55℃(218K) 사이로 유지된다. 풍선 내부의 온도는 요망 표면 온도와 풍선의 기하구조에 따라 달라진다.
열 부하에 따라, 냉매의 온도, 즉 풍선 내부의 온도가 -10℃(263K)와 -60℃(213K) 사이의 온도로 유지될 때 풍선 계면의 온도가 +15℃(288K)와 -35℃(238K) 사이가 되도록 풍선 내부의 온도와 외부의 온도 간에는 약 10℃ 내지 약 25℃의 온도 차가 존재한다. 마찬가지로 풍선 내부의 냉매 또는 여타의 냉각 요소의 온도(즉, 풍선 내부의 온도)가 -25℃(248K)와 -55℃(218K) 사이로 유지될 때 풍선-조직 계면의 온도는 0℃(273K)와 -30℃(243K) 사이가 된다.
풍선은 팽창하여 제한된 기간 동안, 바람직하게는 240초 미만, 보다 바람직하게는 180초 미만의 기간 동안 플라크와 열 접촉하는 것으로 예상한다. 혈관 폐색을 억제하기 위해 상기 총 접촉 시간은 다수의 적용례에 걸쳐 적용될 수 있다. 요망 시간이 경과한 후에는 극저온 에너지의 전달이 중단된다. 예컨대, 냉매가 풍선에서 제거되고 열전 구성요소에 대한 전원 공급이 중지되고/되거나 흡열 반응이 종료될 수 있다. 풍선이 함몰되고 카테터가 혈관으로부터 제거될 수 있다(단계 43, 44).
시스템 내부의 두 개의 제어가능 변수는 풍선의 압력과 냉각 요소의 온도 및 이에 따른 조직 계면의 온도이다. 풍선의 압력은 5 ATM(507 kPa) 미만으로 유지된다. 효과적인 치료를 위해 재협착 또는 폐색으로 이어지는 반응이 혈관 내에서 일어날 위험성을 완화하려면 풍선의 압력은 최대한 낮은 것이 바람직할 수 있다. 고압 극저온 에너지에 대한 단기 반응으로는 흔히 평활근 세포의 증식을 들 수 있는데, 이는 잠재적으로 위험하다. 세포의 현저한 제거 없이 플라크와 혈관으로부터 열을 제거하기 위해 조직 계면의 온도는 요망 범위 이내로 유지된다.
바람직하게는, 극저온 치료는 취약성 플라크가 파열되기 전에 예방 조치로서 가해진다. 대안으로서, 극저온 치료는 플라크의 안정화를 도와 병증의 재발 위험을 최소화하고 치유를 돕기 위해 파열 후에 가해질 수도 있다.
플라크에 극저온 치료를 가하면 플라크의 형태가 불안정한 상태에서 안정된 상태로 변화하여 치유에 도움이 되고 파열 및 혈전 (재)발생의 위험이 줄어든다.
Tanguay 등(2004)과 Cheema 등(2003)에 의한 이전의 연구는 혈관내 극저온 에너지가 외탄성판의 긍정적인 개조 및 콜라겐 형성의 증가를 포함하는 일련의 형태학적 변화를 야기한다는 것을 보여준다. 이들 변화는 플라크 안정화라는 목적에는 긍정적일 수 있다. 또한, 이 연구는 극저온 에너지가 부정적인 루멘 제약 및/또는 협착으로 이어질 수 있는 활발한 평활근 세포 증식도 초래한다는 것을 보여준다. 이 연구는 지나치게 높은 투여량(dose)으로 수행되었다. Cheema 등의 연구는 -20C보다 낮은 온도에서 수행되었고 Tanguay 등의 연구는 120초의 지속 기간 동안 수행되었다.
본 발명에 따르면, 플라크 안정화에 이로운 동일한 정도의 콜라겐 형성이 보다 높은 온도/보다 짧은 기간의 투여량에서 실현되는 동시에 평활근 세포 증식이 최소화된다. 본 발명에 따르면, 혈관내 극저온 에너지의 최적 투여량은 60초 1회 또는 두 번의 투여 사이에 적어도 30초의 시간 간격이 있는 60초 2회의 투여가 이루어지는 동안 혈관내 내막 벽의 온도가 -5C와 -20C 사이에 도달할 때의 온도에서 발견되었다.
도 9는 60초 1회 또는 60초 2회의 투여 동안 -10C와 -20C 사이의 온도에서 본 발명에 따른 극저온 치료를 가한 후 4주째의 유형 Ⅰ 콜라겐의 수치를 나타낸 도표로, 해당 콜라겐 수치는 평균적으로 급성 수치의 200%이다. 이런 콜라겐의 증가는 통계학적으로 유의미하며 플라크 안정화 수단으로 유익할 수 있다.
동일한 연구에서 얻어진 도 10은 동일한 극저온 투여량에서 평활근 세포의 수치를 나타낸 도표이다. 극저온 치료를 받은 부분의 4주째의 평활근 세포의 수치는 급성과 동일한 수치를 나타냈다. 이는 본 발명에 따른 -10C 내지 -20C의 온도와 5 ATM(507 kPa) 미만의 압력의 투여량에서 콜라겐 생성과 평활근 세포 증식 사이에 최적 균형이 달성될 수 있다는 것을 입증한다.
도 5는 상술한 냉매 기반 시스템에 사용하기 위한 카테터 장치의 예를 도시한다. 카테터의 원위 단부에는 풍선과 같은 신축성 열 전달 요소 또는 멤브레인(50)이 있다. 풍선(50)은 냉매(51)의 도입에 의해 팽창된다. 표적 혈관에 배치되고 냉매(51)에 의해 팽창되면 풍선은 혈관의 일부로부터 열을 제거한다. 정확히 그리고 상술한 바와 같이, 배치되면, 풍선은 바람직하게 불안정한 플라크로부터 열을 제거하게 된다. 풍선은 다양한 소재로 제조될 수 있으며 취약성 플라크에 대한 손상을 최소화하고 효과적인 열교환 및 보다 균일한 플라크 주위의 온도 분포를 위해 표적 영역과의 양호한 합치를 보장하기 위해 바람직하게는 순응성이거나 반순응성이다. 풍선은 요구되는 적용례에 따라서는 비순응성일 수도 있다. 풍선의 구성 및 구조는 풍선 혈관성형술의 최첨단 기술을 반영한다. 풍선은 순응성 풍선용으로는 실리콘이나 폴리우레탄, 비순응성 풍선용으로는 나일론이나 폴리에스테르 등의 다양한 소재로 제조될 수 있다. 벽 두께도 달성 대상 물성에 따라 달라지며 일반적으로는 5 내지 100 마이크론(0.002" 내지 0.04") 의 범위이다. 불안정한 플라크는 혈관계의 어떤 영역에서든 발생할 수 있어서 풍선의 크기 설정도 이에 따라 달라진다. 관상동맥 혈관계나 무릎 아래의 주변 적용례의 경우 풍선의 직경은 2.0 mm 내지 4.0 mm의 범위이다. 혈관 내의 혈액이 아니라 혈관의 내면의 조직으로부터의 열 전달이 최적화되도록 풍선은 실질적으로 평활한 외면을 가질 수도 있다. 풍선의 소재와 두께는 풍선 표면을 가로질러 열 구배를 최소화되도록 최적화될 수 있다.
외장 루멘(29)은 카테터(50) 내외로 냉매를 수송하는 유입 루멘과 복귀 루멘(27, 28)을 보호한다. 루멘(27, 28)은 풍선에 인접한 곳이나 풍선 내부에서 종단되며, 공간적으로 분리된 것으로 도시되어 있지만 실제로는 동축이거나 여타의 적절한 구성일 수 있다. 외장 루멘(29)과 루멘(27, 28)은 둘 다 혈관 내로의 삽입을 위해 신축성이며 적절한 소재로 제조된다. 예컨대, 외장 루멘은 편조(braided) 또는 비편조 PBAX로 제조될 수 있으며, 루멘(27, 28)은 나일론, 폴리이미드, PBAX 또는 여타의 적절한 소재로 제조될 수 있다. 루멘은 본 설명부 전반에 걸쳐 루멘, 공급 도관 또는 튜브 등의 용어로 교체 사용이 가능하다.
도시되지는 않았지만, 카테터는 중앙 루멘(52)을 통해 연장되는 혈관성형술 가이드 와이어와 카테터의 선단부를 한정하는 가이드 부재(미도시)에 장착된다. 종래의 카테터 시스템에서와 같이, 본 시스템은 '오버더와이어형' 또는 '신속 교체형'일 수 있다.
냉매가 누출되지 않도록 보장하기 위해 플러그(53, 54)가 풍선의 양측 단부에 장착된다. 플러그 중 하나(53)는 외장 루멘의 내부나 원위 단부에 삽입될 수 있다. 효과적인 밀봉이 유지되기만 한다면 풍선(50)은 플러그, 외장 루멘 또는 이 둘 모두에 영구적으로 또는 착탈식으로 부착될 수 있다.
피드백 제어 시스템의 제어 변수를 모니터하기 위해 센서가 풍선(50)의 내부나 표면에 마련된다. 도시된 바와 같이, 열전대(55)가 가이드 와이어 루멘(52)에 고정되어 풍선 내부의 온도를 측정한다. 풍선-조직 계면의 온도를 측정하기 위해 풍선의 외면에 부착되는 제2 열전대(56)가 도시되어 있다. 또한, 풍선(50) 내부의 압력을 정확히 모니터하고 조절하기 위해 압력 센서(57)가 풍선 내부에 배치된다. 도시된 압력 센서(57)는 유동이 없는 개방 유압 튜브이며, 따라서 튜브 내의 유체 압력은 카테터 외부에서 측정된다. 압력 센서는 압전 트랜스듀서, 광섬유 트랜스듀서 또는 다른 유형의 센서일 수도 있다. 온도와 압력 신호 둘 모두는 풍선의 압력과 표면의 온도가 바람직한 범위 내로 유지되도록 냉매의 흐름을 제어하기 위해 사용될 수 있다. 압력 트랜스듀서는 비정상 압력을 감지함으로써 카테터 내부의 임의의 누설을 검출하기 위해 사용될 수도 있다. 온도 센서(들)는 풍선에 의해 혈관 폐색을 검출하기 위해 사용될 수도 있다.
카테터의 근위 단부(미도시)에는 센서의 신호를 데이터로 변환하도록 구성되는 데이터 인터페이스 또는 여타의 신호 처리 유닛(또한 미도시)에 대한 센서용 커넥터가 합체된다. 커넥터는 센서로부터 전송되는 전압 신호의 적절한 전송을 보장하기 위해 암형(female) 플러그를 포함한다. 이들 신호는 센서로부터 와이어를 따라 전송된다. 와이어는 중앙 루멘(52)과 유입 루멘 및 복귀 루멘(27, 28) 사이에서 외장 루멘(29)에 내장된다. 암형 플러그는 센서의 와이어와 공통 접지부에 연결된다.
팽창식 멤브레인의 표면에는 두 개 이상의 온도 센서가 존재할 수 있다. 이로써 팽창식 멤브레인 주위의 온도 프로필 또는 온도 맵이 판정될 수 있다. 이는 냉매의 유량 제어에 사용될 수 있는 '열점' 또는 '냉점'을 판정하는 데 유용하다. 또한, 팽창식 부재와 혈관 벽 사이의 혈류 상태를 판정하기 위해 공간 또는 시간상으로 일 회 이상의 온도 판독이 사용될 수 있다. 폐색이 발생하면 혈류가 멎어 온도가 보다 급속히 강하하기 때문에 열 부하가 크게 감소하는 것으로 공지되어 있다. 폐색 시간은 외과의에게 중요한 파라미터이고 냉매의 유량이 일정할 때의 온도 강하 속도를 통해 폐색 여부를 알 수 있기 때문에, 온도 강하 속도는 폐색이 발생한 시점이나 아니면 반대로 극저온 요법의 시행 후에 혈관이 다시 개방된 시점을 나타내는 유용한 특징일 수 있다.
연장 치료를 지원하는 것이 필요한 경우, 카테터는 치료 중에 혈관 내에 혈액이 흐를 수 있도록 하는 관류(perfusion) 루멘을 추가로 포함하는 것이 바람직할 수 있다.
혈관 조직의 다양한 직경에 맞게 다양한 직경의 카테터와 풍선 길이가 사용될 수 있다. 모든 개입형 혈관 치료에서는 카테터의 직경을 최소화하는 것이 바람직하다.
본 시스템에 사용되는 냉매는 바람직하게는 퍼플루오로카본 족 액체에 속한다. 예컨대 3m Novec HFE-7100 또는 Solvay H-Galden Z130 냉매가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 냉매는 +37℃(체온) 내지 -85℃(대략 칠러의 온도)의 작동 온도 범위에 걸쳐 비교적 낮은 점도, 바람직하게는 10 cSt 미만의 액체 상태로 유지된다. 이로 인해 냉온에서의 펌핑이 보다 용이해진다. 또한, 냉매가 액체 상태로 유지되기 때문에 냉매가 증발하여 혈류에 가스 색전을 초래하는 일이 생기지 않으므로 카테터 장치에 누설이 발생하더라도 본질적으로 보다 안전하다. 또한, 냉매는 누설에 대비하여 무독성이고 생체적합성이다. 예컨대 '플루졸(fluosol)'로 불리는 동일 등급의 퍼플루오로카본 족에 속하는 액체가 합성 혈액 대체물로 사용되었다. 식염수, 알코올 또는 여타의 생체적합성 액체와 같은 다른 냉매가 사용될 수도 있다.
가능한 퍼플루오로카본의 일례는 일반적으로 의학적 적용례에 사용되고 화상 환자의 액체 환기를 위한 액체 산소 수송체로 사용되는 퍼플루오로헥산(C6F14)이다. 다른 가능한 퍼플루오로카본은 혈액 대체물로 사용되는 퍼플루오로데칼린(C10F18)이다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 냉매에는 기포가 주입될 수 있다. 기포는 카테터에 냉매를 투입하기 전에 냉매에 주입될 수 있다. 질소, 아산화질소, 이산화탄소 또는 이미 냉매 장치에 사용되고 있는 다른 유사한 기체 냉매와 같은 여러 가스가 사용될 수 있다. 팽창식 부재 내부의 유입 튜브의 출구에서 압력 해제가 이루어질 때까지 기포는 냉매 내에 부유 상태로 머문다. 압력이 해제되면 기포가 파열되어 가스의 급속 팽창에 따른 주울-톰슨 효과로 인해 마이크로 냉각 효과가 초래된다. 이로써 냉매의 유량이나 압력을 증가시키지 않고 냉매로부터 여분의 영향력이 실현될 수 있다.
체내에서의 촬상 및 추적을 위해 카테터에 방사선 비투과성을 제공하도록 방사선 비투과성 소재가 냉매 또는 여타의 냉각 요소에 첨가될 수 있다. 유사한 효과를 얻기 위해 방사선 비투과성 소재는 풍선이나 여타의 카테터 구성요소에 첨가될 수 있다. 보다 명확한 위치 추적을 제공하기 위해 방사선 비투과성 마커가 사용될 수 있다.
도 6a와 도 6b는 흡열 반응 요소와 멤브레인을 포함하는 카테터 장치의 원위 단부의 두 측단면도로서, 멤브레인은 도 6a와 도 6b에 미팽창 상태와 팽창 상태로 각각 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 카테터(119)는 세장형 샤프트(158), 즉 대개 개입형 카테터에 사용되는 하나 이상의 생체적합성 소재로 구성되는 신축성 튜브를 포함하고 통상 두 개 이상의 루멘을 포함한다. 샤프트(158)는 표준 개입형 오버더와이어 혈관 배치를 가능하게 하도록 구성되는 가이드 와이어 루멘(152)을 포함한다. 대안 또는 추가로서, 샤프트(158)는 도시되지는 않았으나 샤프트(158)의 원위 단부 가까이에 배치되고 신속 교체형 가이드 와이어의 이송을 가능하게 하도록 구성되는 관통 루멘(thru' lumen)을 포함하는 사이드카 또는 모노레일 요소를 포함할 수 있다. 환자의 심혈관계 내부에서의 전진 및 회전을 지원하기 위해 샤프트(158)는 그 길이의 전부 또는 일부를 따라 내부 브레이드(braid)를 가질 수 있다.
카테터(119)의 원위 단부에는 외측 풍선(150a)과 내측 풍선(150b)을 포함하는 적층 구조물을 포함하는 신축성 열전달 요소가 있다. 풍선(150a, 150b) 사이에는 반응 요소(160)가 배치된다. 반응 요소(160)는 서로 혼합될 때 요구에 따른 흡열 반응을 시작하거나 다른 방식으로 해당 반응을 야기하도록 구성되는 둘 이상의 화학물질 또는 여타의 제제를 포함한다. 흡열 반응은 두 개의 별도 화합물이 상호작용하여 열 형태의 에너지를 흡수할 때 일어난다. 흡열 반응을 포함하는 상용 장치의 예로는 물과 질산암모늄과 같은 두 화합물을 혼합하기 위해 회전우력 또는 압축력을 인가함으로써 활성화되는 주문형 아이스 팩이 있다.
반응 요소(160)는 둘 이상의 화학물질 또는 여타의 제제를 밀폐된 환경에 유지하여 이들 화학물질이 환자의 체내로 들어가는 것을 방지하는 신축성 하우징과 같은 하우징을 추가로 포함한다. 대안으로서, 내측 풍선(150b)을 생략하고 단 하나의 풍선(150a)만을 사용할 수 있다.
통상적으로, 반응 요소(160)의 하나 이상의 화학물질 또는 여타의 제제는 예컨대 압력이나 다른 힘에 노출될 때 개방되도록 구성되는 다수의 마이크로캡슐 내에 봉입된다. 흡열 반응은 풍선(150a, 150b)이 예컨대 식염수와 같은 하나 이상의 유체를 팽창 루멘(161)을 통해 도입함으로써 팽창될 때(도 6b에 도시된 팽창 상태) 개시될 수 있다. 팽창 루멘은 카테터(119)의 근위 단부에 배치되는 하나 이상의 액세스 포트, 예컨대 카테터(119)의 근위 단부에 구비된 손잡이의 루어 액세스 포트와 통상적으로 유체 연통된다. 삽입된 유체의 압력 및/또는 풍선(150a, 150b)의 팽창으로 인해 반응 요소(160)에 하나 이상의 압축력, 회전우력 또는 여타의 힘이 가해져서 흡열 반응이 개시된다. 대안 또는 추가로서, 팽창식 케이지와 같은 힘 인가 요소가 반응 요소(160)에 근접하게 배치될 수 있다. 도시 안 된 팽창식 케이지는 카테터(119)의 근위 단부의 트리거 또는 여타의 제어 장치에 동작적으로 연결될 수 있고 반응 요소(160)에 압축력이나 회전우력 등의 힘을 인가하도록 구성될 수 있다.
일 실시예에서는, 장기적인 냉각 효과를 얻을 수 있도록 하나 이상의 화학물질 또는 여타의 제제가 코아세르베이트 또는 용해성 마이크로캡슐 등의 서방형 메커니즘에 포함될 수 있다.
풍선(150a, 150b)이 팽창 루멘(161)을 통한 유체의 도입에 의해 팽창됨에 따라 풍선(150a)은 표적 혈관의 일부와 접촉하며 흡열 반응으로 인해 불안정한 플라크로부터 열이 제거된다. 풍선(150a) 내부의 압력은 5 ATM(507 kPa) 미만, 바람직하게는 4 ATM(405 kPa) 미만, 보다 바람직하게는 3 ATM(304 kPa) 미만, 훨씬 더 바람직하게는 2 ATM(203 kPa) 미만으로 유지된다. 풍선(150a) 내부의 압력은 대략 1 ATM(101 kPa) 이하의 레벨로 유지될 수도 있다. 이와 같이 압력 레벨이 감소하면 극저온 에너지가 취약성 플라크에 인가될 때 플라크 파열 및 후속 협착의 위험성이 현저히 줄어드는 동시에 극저온 에너지의 공급을 통해 플라크의 구조가 변경되어 플라크가 안정화되거나 제거된다. 풍선(150a) 및/또는 풍선(150b)은 도시되지는 않았으나 팽창 루멘(161)과 유체 연통되도록 부착되는 상용 가스주입기(endoflator)를 사용하여 팽창될 수 있다.
다수의 화학물질 쌍 또는 그룹이 서로에 대해 노출될 때 흡열 반응을 야기하기 위해 사용될 수 있다. 반응 요소(160)는 물과 질산암모늄, 물과 염화암모늄, 수산화바륨 8수화물 결정(barium hydroxide octahydrate crystals)과 드라이 염화암모늄, 물과 염화암모늄, 염화티오닐과 황산코발트 7수화물(cobalt(II) sulphate heptahydrate), 물과 염화칼륨, 물과 티오시안산 암모늄, 에탄산과 탄산나트륨 및 이들의 조합을 포함하는 그룹에서 선택되는 흡열 반응 요소의 조합을 포함할 수 있다. 일단 흡열 반응이 개시되고 나면, 앞서 냉매의 사용에 대해 설명한 바와 같이 풍선(150a)에 근접한 영역이 냉각된다. 적절한 화학물질(예컨대 물과 질산암모늄) 간의 흡열 반응은 신속하게 냉각 온도를 달성하도록 구성될 수 있다. 통상적으로, 반응 요소(160)는 물과 질산암모늄 둘 모두를 별도의 튜브에 포함한다. 이들 튜브가 부서지면 물과 질산암모늄이 혼합되어 흡열 반응을 일으키며 물이 동결된다. 물의 동결은 질산암모늄 전부가 물과 즉각적으로 혼합되는 것을 방지한다. 얼음이 녹으면서 물이 질산암모늄과 추가로 혼합되어 추가 흡열 반응을 야기하고 녹은 얼음은 재동결된다. 이 과정으로 인해 반응 요소(160)는 활성화되기 전에 실온 또는 체온에서 유지됨에도 불구하고 동결된 상태로 유지되고 연장된 기간 동안 극저온을 유지하게 된다.
반응 요소(160)와 카테터(119)는 풍선(150a) 외면의 온도를 표적 값 또는 표적 값 범위로 유지하도록 구성된다. 반응 요소(160)와 카테터(119)는 -35℃(238K)와 +15℃(288K), 바람직하게는 -30℃(243K)와 0℃(273K) 사이로 온도를 유지하도록 구성된다.
풍선(150a, 150b)은 상술한 바와 같이 순응성, 반순응성 또는 비순응성 소재로 제작될 수 있다. 풍선(150a)은 혈관 내의 혈액이 아니라 혈관 내면의 조직으로부터의 열 전달이 최적화되도록 실질적으로 평활한 외면을 가질 수 있다.
풍선(150a)에 근접한 곳의 온도를 모니터하기 위해 센서가 풍선(150a), 반응 요소(160) 및/또는 풍선(150b)에 근접하게 마련될 수 있다. 도시된 바와 같이, 열전대(155)가 반응 요소(160) 내부에 배치될 수 있다. 도시 안 된 하나 이상의 추가 열전대가 상이한 위치에 포함될 수 있다. 열전대(155)는 전자 조립체, 즉 도시되지는 않았으나 상술한 바와 같이 열전대(155)로부터 수신한 신호를 토대로 열전대(155)의 온도를 판정하도록 구성되는 데이터 인터페이스에 전기적으로 연결되고 근위에서 이동하는 와이어(159)에 연결된다.
측정된 온도는 시술에 적절한 온도를 확인하고 온도가 소정 범위를 벗어날 경우 경보를 울리기 위해 사용될 수 있다. 대안으로서, 측정된 온도는 예컨대 하나 이상의 화학물질을 포함하는 마이크로캡슐에 다소의 힘을 인가하여 다소의 화학물질이 조합되도록 함으로써 폐쇄 루프 구성에서 흡열 반응을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 풍선(150a 및/또는 150b) 내부의 압력을 정확히 모니터하고 제어하기 위해 도시되지는 않았으나 상술한 압력 센서와 유사한 압력 센서가 풍선(150b) 내부에 배치될 수 있다. 압력 트랜스듀서가 비정상 압력을 감지하여 카테터(119) 내부의 누설을 검출하기 위해 사용될 수 있다.
연장 치료를 지원하는 것이 필요한 경우, 카테터는 치료 중에 혈관 내에 혈액이 흐를 수 있도록 하는 관류 루멘을 추가로 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 혈관 조직의 상이한 직경에 맞게 상이한 직경의 카테터와 풍선 길이가 사용될 수 있다. 카테터(119)의 하나 이상의 부분은 방사선 비투과성이고/이거나 방사선 비투과성 마커를 포함할 수 있다.
카테터(119)는 하나 이상의 조종 장치 및/또는 그래픽 사용자 인터페이스 등의 사용자 인터페이스를 포함하는 핸들을 포함하는 시스템과 같은 시스템(도시 안 된 시스템 구성요소)의 일부일 수 있다. 시스템을 소프트웨어로 제어할 수 있도록 시스템은 컴퓨터를 포함할 수 있다. 시스템은 카테터(119)의 하나 이상의 센서로부터 수신된 신호를 토대로 폐쇄 루프의 온도 및/또는 압력을 모니터하는 것과 같은 폐쇄 루프 요법을 수행하기 위해 사용되는 조립체를 포함할 수 있다.
도 7은 열전 냉각 요소와 멤브레인을 포함하는 카테터 장치의 원위 단부의 측단면도를 도시한다. 멤브레인은 팽창된 상태로 도시되어 있다. 카테터(219)는 세장형 샤프트(258), 즉 하나 이상의 생체적합성 소재로 제작되는 신축성 튜브를 포함하고, 도시된 바와 같은 두 개 이상의 루멘을 통상적으로 포함한다. 샤프트(258)는 표준 개입형 오버더와이어 혈관 배치를 가능하게 하도록 구성되는 가이드 와이어 루멘(252)을 포함한다. 대안 또는 추가로서, 샤프트(258)는 도시되지는 않았으나 샤프트(258)의 원위 단부 가까이에 배치되고 신속 교체형 가이드 와이어의 이송을 가능하게 하도록 구성되는 관통 루멘을 포함하는 사이드카 또는 모노레일 요소를 포함할 수 있다. 샤프트(258)는 그 길이의 전부 또는 일부를 따라 내부 브레이드를 가질 수 있다. 카테터(219)의 원위 단부에는 관상 구조물을 포함하고 풍선(250)의 벽 내부에 배치되는 냉각 요소(260)와 신축성 열 전달 요소가 있다. 냉각 요소(260)는 혈관 벽과 접촉하도록 의도된 풍선(250)의 길이의 상당 부분을 통상적으로 가로지른다. 냉각 요소(260)는 펠티어 냉각기 또는 여타의 적절한 열전 냉각 요소를 통상적으로 포함한다. 펠티어 냉각기는 기술분야의 기술자에게 공지되어 있는 바와 같이 상이한 유형의 두 소재의 접합부 사이에 열속(heat flux)을 창출한다. 냉각 요소(260)는 통상적으로 전기 에너지의 소모에 의해 온도 구배를 거슬러 일측에서 타측으로 열을 전달하는 고체 상태의 능동 열 펌프이다. 냉각 요소(260)는 근위에서 이동하고 통상 핸들을 통해 배터리와 같은 전원 공급기에 연결되는 와이어(259)에 전기적으로 연결된다(핸들과 배터리는 도시 안 됨). 예컨대, 루멘(261)을 통해 풍선(250)에 진공을 인가함으로써 풍선(250)이 수축됨에 따라 냉각 요소(260)가 방사상으로 조밀한 상태로 압박될 수 있도록, 냉각 요소(260)는 다수의 힌지형 강성 섹션을 포함하는 튜브를 포함할 수 있다. 대안으로서, 냉각 요소(260)는 풍선(250)이 수축됨에 따라 방사상으로 압축되도록 구성되는 신축성 소재로 제작될 수 있다.
풍선(250)이 팽창될 때(도 7에 도시된 팽창 상태), 통상적으로 전원은 예컨대 카테터(219)의 조작자에 의해 냉각 요소(260)에 인가될 수 있다. 풍선(250)의 팽창은 식염수와 같은 하나 이상의 유체가 팽창 루멘(261)을 통해 도입됨으로써 이루어진다. 팽창 루멘은 카테터(219)의 근위 단부에 마련된 하나 이상의 액세스 포트, 예컨대 카테터(219)의 근위 단부의 핸들에 마련된 루어 액세스 포트와 통상적으로 유체 연통된다. 카테터(219)는 냉각 요소(260)의 내면으로부터 열을 추출하는 수단을 포함할 수 있다. 열 추출은 냉각 요소(260)의 내면을 지나가도록 유체를 순환시킴으로써, 예컨대 루멘(261)을 통해 풍선(250) 내로 전달되는 팽창 유체를 순환시킴으로써 이루어진다. 냉각 요소(260)의 내면에 근접하게 열 추출 유체의 적절한 흐름을 창출하기 위해 도시 안 된 추가 유체 이송 루멘이 포함될 수 있다.
팽창 루멘(261)을 통한 유체의 도입을 통해 풍선(250)이 팽창됨에 따라, 풍선(250)은 표적 혈관의 일부와 접촉하며 흡열 반응으로 인해 불안정한 플라크로부터 열이 제거된다. 풍선(250) 내부의 압력은 5 ATM(507 kPa) 미만, 바람직하게는 4 ATM(405 kPa) 미만, 보다 바람직하게는 3 ATM(304 kPa) 미만, 훨씬 더 바람직하게는 2 ATM(203 kPa) 미만으로 유지된다. 풍선(250) 내부의 압력은 대략 1 ATM(101 kPa) 이하의 레벨로 유지될 수도 있다. 이와 같이 압력 레벨이 저감되면, 극저온 에너지가 취약성 플라크에 인가될 때 플라크 파열 및 후속 협착의 위험성이 현저히 줄어드는 동시에 극저온 에너지의 공급을 통해 플라크의 구조가 변경되어 플라크가 안정화되거나 제거된다. 풍선(250)은 도시되지는 않았으나 팽창 루멘(261)과 유체 연통되도록 부착되는 상용 가스주입기를 사용하거나 콘솔 내부의 유체 펌프를 제어함으로써 팽창될 수 있다.
풍선(250)은 상술한 바와 같이 순응성, 반순응성 또는 비순응성 소재로 제작될 수 있다. 풍선(250)은 혈관 내의 혈액이 아니라 혈관 내면의 조직으로부터의 열 전달이 최적화되도록 실질적으로 평활한 외면을 가질 수 있다.
풍선(250)에 근접한 곳의 온도를 모니터하기 위해 도시되지는 않았으나 위에서 상세히 설명한 센서가 풍선(250) 및/또는 냉각 요소(260)에 근접하게 마련될 수 있다. 풍선(250)에 근접한 열전대(155)가 전자 조립체, 즉 도시되지는 않았으나 통상적으로 상술한 바와 같은 데이터 인터페이스 또는 센서 모니터링 조립체에 전기적으로 연결된다. 측정된 온도는 시술에 적절한 온도를 확인하고 온도가 소정 범위를 벗어날 경우 경보를 울리기 위해 사용될 수 있다. 대안 또는 추가로서, 측정된 온도는 예컨대 냉각 요소(260)에 전달되는 전력을 변경함으로써 폐쇄 루프 구성에서 냉각 효과 반응을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 풍선(250) 내부의 압력을 정확히 모니터하고/하거나 제어하기 위해 역시 도시되지는 않았으나, 상술한 압력 센서와 유사한 압력 센서가 풍선(250) 내부에 배치될 수 있다. 압력 트랜스듀서가 비정상 압력을 감지하여 카테터(219) 내부의 누설을 검출하기 위해 사용될 수 있다.
연장 치료를 지원하는 것이 필요한 경우, 카테터는 치료 중에 혈관 내에 혈액이 흐를 수 있도록 하는 관류 루멘을 추가로 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 혈관 조직의 상이한 직경에 맞게 상이한 직경의 카테터와 풍선 길이가 사용될 수 있다. 모든 개입형 혈관 치료에서는 카테터의 직경을 최소화하는 것이 바람직하다. 카테터(219)의 하나 이상의 부분은 방사선 비투과성이고/이거나 방사선 비투과성 마커를 포함할 수 있다.
카테터(219)는 하나 이상의 조종 장치 및/또는 그래픽 사용자 인터페이스 등의 사용자 인터페이스를 포함하는 핸들을 포함하는 시스템과 같은 시스템(도시 안 된 시스템 구성요소)의 일부일 수 있다. 시스템을 소프트웨어로 제어할 수 있도록 시스템은 컴퓨터를 포함할 수 있다. 시스템은 카테터(219)의 하나 이상의 센서로부터 수신된 신호를 토대로 폐쇄 루프의 온도 및/또는 압력을 모니터하는 것과 같은 폐쇄 루프 요법을 수행하기 위해 사용되는 조립체를 포함할 수 있다.
도 8은 카테터(81)와 냉매 공급 콘솔(89) 사이의 예시적인 연결 장치를 도시한다. 연결 장치(85)에는 필요한 모든 유압 및 전기 연결부가 합체될 수 있다. 예컨대 본 장치(85)는 온도 센서 및 압력 센서의 와이어(87), 유입 루멘(83) 및 복귀 루멘(84), 그리고 경우에 따라서는 시스템에 통합될 수 있는 여타의 센서의 튜브나 와이어를 포함할 수 있다. 커넥터(82)가 카테터 장치와 연결 장치 사이에 마련될 수 있다. 추가 커넥터(88)가 커넥터 조립체 장치(85)와 극저온 냉매 공급 콘솔(89) 사이에 마련될 수 있다. 일 실시예(미도시)에서는, 유입 라인에서 생기는 열 손실을 최소화하기 위해 연결부의 유입 라인이 복귀 라인의 내측에 동축으로 배치된다. 또한, 도 8에는 커넥터 장치(85)의 열 손실을 최소화하기 위한 방법으로서, 커넥터 장치의 유압 라인을 추가로 냉각하기 위해 사용될 수 있는 것으로 냉매 콘솔에 의해 공급되고 콘솔(89)로 복귀하는 냉매 라인(86)을 갖춘 별도의 열교환기가 도시되어 있다. 열교환기는 독립형 강성 구성요소이거나 연결 장치 내부에 합체되는 신축성 구성요소일 수 있다.
기술분야의 기술자는 명세 사항의 고찰을 통해, 그리고 본 출원에 개시된 실시예의 실행을 통해 본 발명의 다른 실시예를 명백히 알 수 있을 것이다. 명세 사항과 예는 단지 예시로서 간주되도록 의도되었으며 본 발명의 참된 범위와 사상은 하기 특허청구범위에 의해 명시된다. 또한, 본 출원에서는 방법 또는 절차의 단계가 특정한 순서로 열거되었으나 몇몇 단계의 수행 순서를 변경하는 것이 가능하거나 특정한 상황에서는 오히려 적절한 것이 될 수 있는바, 하기 특허청구범위에 기재된 방법 또는 절차의 특정 단계는 그 순서의 특이성이 특허청구범위에 명시적으로 언급되지 않는 한 순서 특이성을 갖는 것으로 해석되어서는 안 된다.

Claims (39)

  1. 팽창식 멤브레인을 구비한 카테터(catheter) 장치;
    상기 팽창식 멤브레인이 5 ATM(507 kPa) 미만의 압력으로 팽창되도록, 상기 팽창식 멤브레인의 팽창을 조절하도록 구성되는 압력 제어 시스템; 및,
    상기 카테터 장치가 혈관에 배치되었을 때, 상기 팽창식 멤브레인과 혈관 사이의 계면에 +15℃(288K)와 -35℃(238K) 사이의 온도를 확립하도록 구성되는 냉각 요소를 포함하는 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 냉각 요소는 냉매, 흡열 반응 성분, 열전 냉각기 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    +15℃(288K)와 -35℃(238K) 사이의 계면 온도를 유지하기 위해 온도를 모니터하고 상기 냉각 요소를 조절하도록 구성되는 온도 제어 시스템을 추가로 포함하는 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 항에 있어서,
    상기 팽창식 멤브레인은 유체를 포함하도록 구성되고, 상기 시스템은 상기 팽창식 멤브레인에 유체를 공급하는 유체 공급기를 추가로 포함하며, 상기 압력 제어 시스템은 상기 팽창식 멤브레인이 5 ATM(507 kPa) 미만의 압력으로 팽창되도록 상기 유체 공급기의 압력을 조절하도록 구성되는 시스템.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 팽창식 멤브레인과 유체 용기 사이의 복귀 라인(return line)에 배치되는 진공 펌프를 추가로 포함하는 시스템.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 유체 공급기에서 나오는 별도의 냉매 라인에 의해 냉매 공급 라인을 냉각하도록 적합화된 연결 장치를 추가로 포함하는 시스템.
  7. 혈관 내의 플라크(plaque)에 극저온 에너지(cryoenergy)를 공급하는 방법으로서,
    혈관 내의 플라크와 열 접촉하도록 배치된 카테터 장치의 팽창식 멤브레인을 5 ATM(507 kPa) 미만의 압력으로 팽창시키는 단계; 및,
    상기 팽창식 멤브레인과 혈관의 계면에 +15℃(288K)와 -35℃(238K) 사이의 온도를 확립하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 혈관 내의 플라크의 구조를 변경하는 방법으로서,
    혈관 내의 플라크에 근접하게 카테터 장치를 배치하는 단계;
    카테터 장치의 팽창식 멤브레인을 5 ATM(507 kPa) 미만의 압력으로 팽창시키는 단계; 및,
    상기 팽창식 멤브레인과 혈관의 계면에 +15℃(288K)와 -35℃(238K) 사이의 온도를 확립하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 카테터 장치는 하나의 팽창식 멤브레인을 가지는 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 항에 있어서,
    상기 팽창식 멤브레인은 혈관에 순응성인(compliant) 방법.
  11. 제7항 내지 제9항 중 어느 항에 있어서,
    상기 팽창식 멤브레인은 혈관에 반순응성인(semi-compliant) 방법.
  12. 제7항 내지 제9항 중 어느 항에 있어서,
    상기 팽창식 멤브레인은 혈관에 비순응성인(non-compliant) 방법.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 항에 있어서,
    상기 팽창식 멤브레인은 실질적으로 평활한 외면(smooth exterior surface)을 가지는 방법.
  14. 제7항 내지 제13항 중 어느 항에 있어서,
    상기 카테터 장치가 마련된 센서를 사용하여 팽창식 멤브레인의 특성을 판정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제7항 내지 제14항 중 어느 항에 있어서,
    상기 카테터 장치를 촬상하는 단계를 추가로 포함하되, 상기 팽창식 멤브레인은 방사선 비투과성(radio opaque) 물질을 포함하는 방법.
  16. 제7항 내지 제15항 중 어느 항에 있어서, 상기 팽창식 멤브레인은 4 ATM(405 kPa) 미만의 압력으로 팽창되는 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 팽창식 멤브레인은 3 ATM(304 kPa) 미만의 압력으로 팽창되는 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 팽창식 멤브레인은 2 ATM(203 kPa) 미만의 압력으로 팽창되는 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 팽창식 멤브레인은 대략 1 ATM(101 kPa) 이하의 압력으로 팽창되는 방법.
  20. 제7항 내지 제19항 중 어느 항에 있어서,
    상기 팽창식 멤브레인은 냉매를 포함하도록 구성되며, 상기 온도 확립 단계는 상기 팽창식 멤브레인에 냉매를 공급하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 팽창식 멤브레인 내부의 냉매는 액체 상태로 유지되는 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 냉매는 대기압에서 +37℃(310K)보다 높은 비등점과, 대기압에서 -85℃(358K)보다 낮은 빙점과, -85℃(188K)에서 10 cSt(10×10-6 ㎡/s)보다 낮은 동적 점도를 가지는 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 항에 있어서,
    상기 팽창식 멤브레인 내부의 냉매는 -25℃(248K)와 -55℃(218K) 사이의 온도로 유지되는 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 항에 있어서,
    상기 냉매는 퍼플루오로카본을 포함하는 방법.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 항에 있어서,
    상기 카테터 장치에 마련된 센서를 사용하여 냉매의 특성을 판정하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중 어느 항에 있어서,
    상기 냉매를 촬상하는 단계를 추가로 포함하되, 상기 냉매는 방사선 비투과성 물질을 포함하는 방법.
  27. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 온도 확립 단계는 흡열 반응을 활성화하는 단계를 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 흡열 반응은 상기 팽창식 멤브레인에 압력을 가함으로써 활성화되는 방법.
  29. 제27항에 있어서,
    상기 흡열 반응은 상기 팽창식 멤브레인을 팽창시킴으로써 활성화되는 방법.
  30. 제27항에 있어서,
    상기 흡열 반응은 물과 질산암모늄, 물과 염화암모늄, 수산화바륨 8수화물 결정과 드라이 염화암모늄, 물과 염화암모늄, 염화티오닐과 황산코발트(Ⅱ) 7수화물, 물과 염화칼륨, 물과 티오시안산 암모늄, 에탄산과 탄산나트륨 및 이들의 조합을 포함하는 화합물 쌍 중 하나 이상 사이의 반응인 방법.
  31. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 팽창식 멤브레인 내부의 온도는 상기 팽창식 멤브레인에 근접하게 배치되는 냉각 요소에 의해 유지되는 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 냉각 요소는 열전 냉각 요소를 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 냉각 요소는 펠티어(Peltier) 구성요소를 포함하는 방법.
  34. 제7항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 카테터 장치에 마련된 온도 센서를 사용하여 혈관 폐색의 상태를 판정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  35. 도면을 참조하여 설명한 바와 같은 취약성 플라크(vulnerable plaque) 치료용 카테터 장치.
  36. 도면을 참조하여 설명한 바와 같은 취약성 플라크 치료 시스템.
  37. 도면을 참조하여 설명한 바와 같은 취약성 플라크 치료 방법.
  38. 콜라겐 수치가 증가하고 플라크가 안정화되도록, 5 ATM(507 kPa) 미만의 압력까지 혈관 내의 플라크에 극저온 에너지를 공급하고 +15℃(288K)와 -35℃(238K) 사이의 온도까지 혈관 내면의 플라크에 극저온 에너지를 공급하는 방법.
  39. 액체 냉매를 사용하되, 상기 액체에 부유 기포가 주입되고 열전달 섹션에서 상기 기포가 팽창 및 파열하여 주울-톰슨 효과(Joule Thomson effect)를 일으킴으로써 상기 액체 냉매 내부에서 냉각이 이루어지는 극저온의학적 냉각 시스템(cryomedical refrigerant system).
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